Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты



Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты
Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты

 


Владельцы патента RU 2537562:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный технологический университет" (СибГТУ) (RU)

Изобретение относится к способу получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты - биологически активных веществ, представляющих большой интерес для медицины. Сульфатирование бетулиновой кислоты проводят в 1,4-диоксане смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 70-75°C в течение 3,0-3,5 часов, а выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта. Предложены разные варианты обработки спиртового экстракта. Технический результат - расширение ассортимента сульфатирующих реагентов для сульфатирования бетулиновой кислоты, улучшение экологичности способа, расширение ассортимента сульфатированных производных бетулиновой кислоты. 3 з.п. ф-лы, 4 пр.

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты формулы (I), используемого в медицине в качестве ингибитора комплемента.

Производные 3-сульфата бетулиновой кислоты - биологически активные вещества являются ингибиторами комплемента и представляют большой интерес для медицины и конкретно иммунологии [Bureeva S., Andia-Pravdivy J., Symon A., Bichucher A., Moskaleva V., Popenko V., Shpak A., Shvets V., Kozlov L., Kaplun A. "Selective inhibition of the interaction of Clq with immunoglobulins and the classical pathway of the complement activation by steroids and triterpenoids sulfates" // J. Bioorganic and medicinal chemistry. - 2007. - Vol.15, №10. - P.3489-3498.].

Известен способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты, описанный в патенте RU 2243233, опубл. 27.12.2004. К смеси серной кислоты и уксусного ангидрида в пиридине при температуре от 18 до 90°C прибавляют бетулиновую кислоту и перемешивают в течение 30-60 минут. Затем реакционную смесь нейтрализуют, осадок неорганических солей отфильтровывают, раствор упаривают досуха. Полученные кристаллы промывают водой и сушат. Выход продуктов 90-97%.

К недостаткам данного способа следует отнести использование токсичных реагентов: пиридина и труднодоступного уксусного ангидрида.

Известен способ получения 3-сульфата бетулиновой кислоты, заключающийся в сульфатировании бетулиновой кислоты в диметилсульфоксиде комплексом, предварительно приготовленным при взаимодействии жидкого SO3 с диметилсульфоксидом при комнатной температуре, разбавлении реакционной массы 10-кратным объемом ледяной воды. 3-Сульфат бетулиновой кислоты извлекают экстрагированием бутанолом. Выделение 3-сульфата бетулиновой кислоты проводят хроматографически на силикагеле L при элюировании смесью хлороформ-этанол (5:1) насыщенной водой [Гришковец В.И. Синтез сульфатов тритерпеноидов с использованием комплекса SO3-диметилсульфоксид // Химия природных соединений. 1999. №1. С.91-93].

Недостатками описанного выше способа являются: сложность технологического исполнения, связанная с получением и использованием жидкого SO3, а также сложный и продолжительный процесс выделения 3-сульфата бетулиновой кислоты, заключающийся в использовании колоночной хроматографии. 3-Сульфат бетулиновой кислоты получен в кислой форме.

Известен способ сульфатирования целлюлозы (Xu Huang, Wei-Dong Zhang, Preparation of cellulose sulphate and evaluation of its properties. Journal of fiber bioengineering and informatics. Vol.3, №1., 2010, p.32-39), заключающийся в сульфатировании целлюлозы сульфаминовой кислотой в присутствии мочевины в диметилформамиде. Сначала готовят гомогенную смесь. Смешивают 150 г сульфаминовой кислоты, 150 г мочевины в диметилформамиде при температуре 80°C, затем добавляют 15 г хлопковой целлюлозы. После перемешивания полученную смесь высушивают при комнатной температуре до полного удаления растворителя, затем спекают в течение 5 мин при температуре 150°C. Продукты реакции промывают водой и высушивают полученный продукт.

Данный способ до настоящего времени использовался только для сульфатирования целлюлозного сырья. Недостатками данного способа являются: большой избыток сульфаминовой кислоты и мочевины, длительность процесса высушивания при комнатной температуре от диметилформамида, высокая температура сульфатирования, что приводит к частичному разложению целевого продукта.

Наиболее близким по технологической сущности и достигаемому результату к предлагаемому изобретению является способ получения производного 3-сульфата бетулиновой кислоты, а именно динатриевой соли, приведенный в патенте RU 2482123, опубл. 20.05.2013. Сульфатирование бетулиновой кислоты проводят комплексом SO3 - диоксан, который готовят перемешиванием в 1,4-диоксане при охлаждении до 5-10°C и добавлении по каплям хлорсульфоновой кислоты. Сульфатирование бетулиновой кислоты проводят в 1,4-диоксане при температуре 30-50°C в течение 4-5 часов, затем реакционную смесь охлаждают до 10-15°C и при перемешивании нейтрализуют до pH 7-8 75%-ным водно-этанольным раствором, содержащим 4% гидроксида натрия, отделяют неорганическую часть, а сульфат бетулиновой кислоты выделяют в виде натриевой соли после упаривания маточного раствора. Выход продукта 95%.

В данном способе сульфат бетулиновой кислоты выделяют только в виде натриевой соли. Недостаток данного способа также в сложности приготовления сульфатирующего комплекса. Так, использование агрессивной хлорсульфоновой кислоты требует наличия кислотостойкого оборудования. Кроме того, в процессе сульфатирования выделяется хлористый водород, который необходимо утилизировать или нейтрализовать.

Задача изобретения - упрощение процесса получения и расширение арсенала сульфатирующих реагентов для синтеза производных 3-сульфата бетулиновой кислоты.

Технический результат изобретения:

- расширен ассортимент сульфатирующих реагентов, пригодных для сульфатирования бетулиновой кислоты;

- улучшена экологичность способа за счет замены агрессивной и токсичной хлорсульфоновой кислоты;

- расширен ассортимент сульфатированных производных бетулиновой кислоты.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты путем взаимодействия бетулиновой кислоты с сульфатирующим агентом в 1,4-диоксане при перемешивании и нагревании с последующим выделением продукта, согласно изобретению, в качестве сульфатирующего агента используют смесь сульфаминовой кислоты и мочевины в 1,4-диоксане, а сульфатирование бетулиновой кислоты проводят при температуре 70-75°C в течение 3,0-3,5 часов, при этом выделение продукта проводят разбавлением реакционной массы водой, экстракцией ее бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта. Кроме того, согласно изобретению, спиртовый экстракт упаривают и выделяют аммонийную соль 3-сульфата бетулиновой кислоты или спиртовый экстракт обрабатывают 10%-ной серной кислотой и выделяют кислую форму 3-сульфата бетулиновой кислоты или спиртовый экстракт обрабатывают 3-5% раствором гидроксида натрия или калия и выделяют 3-сульфат бетулиновой кислоты соответственно в виде натриевой или калиевой соли.

В отличие от прототипа в предлагаемом изобретении в качестве сульфатирующего агента используют смесь сульфаминовой кислоты и мочевины в растворителе. Ранее сульфатирование бетулиновой кислоты сульфаминовой кислотой не проводилось. Сульфаминовая кислота менее агрессивна и удобна в использовании, чем хлорсульфоновая кислота. Отличия от прототипа - в условиях процесса. Сульфатирование проводят при температуре 70-75°C в течение 3,0-3,5 часов, при этом продукт сульфатирования выделяют следующим образом. Реакционную смесь охлаждают до 10-15°C, затем разбавляют водой, экстрагируют бутиловым или изоамиловым спиртом, затем промывают экстракт водой и обрабатывают спиртовый слой с последующим концентрированием и выделением сульфатированного продукта. В зависимости от обработки спиртового слоя можно получить разные сульфатированные производные 3-сульфата бетулиновой кислоты: аммонийную, натриевую, калиевую соли, или кислую форму 3-сульфата бетулиновой кислоты. Благодаря данным отличительным признакам удалось улучшить экологичность способа, а также расширить ассортимент производных 3-сульфата бетулиновой кислоты.

Структурная формула и состав 3-сульфата бетулиновой кислоты подтверждены с использованием элементного анализа, ИК и ЯМР-спектроскопии. В ИК-спектрах всех производных 3-сульфата бетулиновой кислоты присутствуют полосы поглощения в области 836-838 см-1 (SO) и 1222-1224 см-1 (SO2), которые подтверждают введение сульфатной группы в молекулу бетулиновой кислоты. В ЯМР 1H (CD3OD) спектре 3-сульфата бетулиновой кислоты в области 4,72 м.д. и 4,60 м.д. присутствуют сигналы двух протонов концевой двойной связи при C29 атоме углерода. В ЯМР 13C (CD3OD) спектре химический сдвиг атома углерода C3 для 3-сульфата бетулиновой кислоты по сравнению с исходной бетулиновой кислотой смещается в слабое поле от 79,18 к 86,38 м.д.

Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты подтверждается конкретными примерами.

Пример 1. Получение аммонийной соли 3-сульфата бетулиновой кислоты.

В трехгорлую колбу объемом 100 мл, снабженную мешалкой и термометром, загружают 50 мл 1,4-диоксана и при интенсивном перемешивании прибавляют 2,91 г сульфаминовой кислоты, 1,80 г мочевины и 4,56 г (0,01 моль) бетулиновой кислоты. Смесь нагревают на водяной бане до 75°C и поддерживают эту температуру в течение 3,0 часов. Затем реакционную массу охлаждают, разбавляют 100 мл воды, переносят в делительную воронку и экстрагируют 130-150 мл бутанола. Бутанольный экстракт промывают водой и концентрируют под вакуумом до полного удаления растворителя, получают сульфат бетулиновой кислоты в виде аммонийной соли. Выход продукта составляет 5,4 г (95%).

Пример 2. Получение кислой формы 3-сульфата бетулиновой кислоты.

Сульфатирование бетулиновой кислоты проводят аналогично примеру 1, только температура процесса - 70°C, продолжительность 3,5 часа. Отличие также в обработке бутанольного эстракта. После промывки бутанольного экстракта водой его подкисляют 10%-ной серной кислотой до pH 2-3, отделяют бутанольный слой и концентрируют под вакуумом с выделением 3-сульфата бетулиновой кислоты в кислой форме. Выход продукта составляет 5,0 г (93%).

Пример 3. Получение 3-сульфата бетулиновой кислоты в виде калиевой соли.

Сульфатирование 3-сульфата бетулиновой кислоты проводят аналогично примеру 1, температура процесса - 75°C, продолжительность 3,0 часа. Отличие также в обработке бутанольного эстракта. После промывки бутанольного экстракта водой его обрабатывают 4%-ным раствоом гидроксида калия до pH 8-9. Отделяют бутанольный слой и концентрируют под вакуумом с выделением 3-сульфата бетулиновой кислоты в виде калиевой соли. Выход дикалиевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты - 5,6 г (92%).

Пример 4. Получение 3-сульфата бетулиновой кислоты в виде натриевой соли.

Сульфатирование бетулиновой кислоты проводят аналогично примеру 3. Отличие в обработке бутанольного эстракта. После промывки бутанольного экстракта водой его обрабатывают 3%-ным раствором гидроксида калия до pH 8-9. Отделяют бутанольный слой и концентрируют под вакуумом с выделением 3-сульфата бетулиновой кислоты в виде натриевой соли. Выход динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты - 5,4 г (94%).

Таким образом, расширен ассортимент сульфатирующих реагентов для синтеза производных 3-сульфата бетулиновой кислоты. Предлагаемый способ сульфатирования бетулиновой кислоты более удобен и экологичен. Получены производные 3-сульфата бетулиновой кислоты в кислой форме, а также в виде аммонийной, натриевой и калиевой солей.

1. Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты формулы:

путем взаимодействия бетулиновой кислоты с сульфатирующим агентом в 1,4-диоксане при непрерывном перемешивании и нагревании с последующим выделением продукта, отличающийся тем, что в качестве сульфатирующего агента используют смесь сульфаминовой кислоты и мочевины в 1,4-диоксане, причем сульфатирование ведут при температуре 70-75°C в течение 3,0-3,5 часов, а выделение продукта проводят охлаждением, разбавлением ракционной массы водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что спиртовый экстракт упаривают и выделяют аммонийную соль 3-сульфата бетулиновой кислоты.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что спиртовый экстракт обрабатывают 10%-ной серной кислотой и выделяют кислую форму 3-сульфата бетулиновой кислоты.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что спиртовый экстракт обрабатывают 3-5% раствором гидроксида натрия или калия и выделяют соответственно натриевую или калиевую соль 3-сульфата бетулиновой кислоты.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к cпособу получения A-секотритерпеновых C-3(28) моно- и диамидов и их 2,3-секоинтермедиатов путем фрагментации тритерпеновых α-гидроксиоксимов и α-кетоксимов под действием по меньшей мере одного кислотного дегидратирующего агента с хлорирующими свойствами с образованием в реакционной смеси хлорангидрида карбонил(или карбоксил)содержащего 2,3-секоинтермедиата.
Изобретение относится к способу получения бетулина, включающему экстракцию бетулина из бересты с кипячением с помощью органического растворителя в виде бутилового или изобутилового спирта, ограниченно смешивающихся с водой, обработку полученного экстракта щелочью, промывку водой и отделение воды, разделение образующейся двухфазной системы отстаиванием или сепарацией, промывку экстракта, концентрирование экстракта и получение бетулина из очищенного экстракта путем кристаллизации, при этом экстракцию осуществляют кипячением бересты в растворителе до обработки щелочью, после экстракции сливают экстракт с бересты, затем обрабатывают его щелочью, после разделения образующейся двухфазной системы промывают экстракт водой, концентрирование проводят под вакуумом и при медленном охлаждении кристаллизацией из концентрированного экстракта выделяют бетулин.
Изобретение относится к вариантам способа получения бетулина из березовой коры, включающий измельчение коры, разделение ее на бересту и луб, экстракцию бересты толуолом, воздействие на измельченную бересту с толуолом микроволновым излучением в течение 20 минут при температуре кипения смеси либо при температуре 150°C под давлением 0,28 МПа, фильтруют раствор при температуре 60÷70°C, упаривают раствор бетулина в толуоле, кристаллы бетулина промывают этиловым или изопропиловым спиртом, водой и сушат.

Изобретение относится к соединению формулы II, способам получения соединения формулы I и формулы II, фармацевтической композиции и вариантам применения для лечения воспаления и/или поражения печени.

Изобретение относится к способу получения производных 3,28-дисульфата бетулина, обладающего свойством ингибитора комплемента. Сульфатирование бетулина проводят в N,N-диметилформамиде смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 60-70°C в течение 2-3 часов, выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутанолом, промывкой водой, обработкой бутанольного экстракта с последующим концентрированием бутанольного слоя и выделением целевого продукта.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения 3-ацетата-28-сульфата бетулина формулы I - биологически активного вещества, представляющего большой интерес для медицины.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к средству, представляющему собой 3-O- -D-глюкуронопиранозил- -D-глюкуронопиранозид олеан-9(11), 12(13)-диен-30-овой кислоты формулы (1) - аналогу глицирризиновой кислоты (ГК), проявляющему противовирусную активность в отношении вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) активность, и способу его получения.

Изобретение относится к органической химии, а именно к усовершенствованному способу получения мороновой кислоты в три стадии из аллобетулина с выходом 58%. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения 3,28-дисульфата бетулина - биологически активного вещества, являющегося ингибитором комплемента и представляющего большой интерес для медицины.

Изобретение относится к улучшенному способу получения бетулина из бересты (наружного слоя коры березы). .

Изобретение относится к способу получения аллобетулина (19β,28-эпокси-18α-олеанан-3β-ола) путем изомеризации бетулина под действием кислотного агента в органическом растворителе, при чем изомеризацию осуществляют в хлороформе под действием сильнокислотного катионита Амберлист 15, содержащего в своей структуре сильнокислотную сульфогруппу, при 25°C в течение 5 ч.

Изобретение относится к 6-Оксимам 16α,17α-циклогексанопрегненов общей формулы I где X + Y образуют вместе O или X = H, Y = OH; R = H или CH3. Соединения обладают цитотоксической активностью и могут найти применение для лечения злокачественных опухолей.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты. Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты формулы: путем взаимодействия бетулиновой кислоты с сульфатирующим агентом при непрерывном перемешивании и нагревании, где в качестве сульфатирующего агента используют смесь сульфаминовой кислоты и мочевины в N,N-диметилформамиде, сульфатирование ведут при определенных условиях, а выделение продукта проводят охлаждением, разбавлением реакционной массы водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Изобретение относится к cпособу получения A-секотритерпеновых C-3(28) моно- и диамидов и их 2,3-секоинтермедиатов путем фрагментации тритерпеновых α-гидроксиоксимов и α-кетоксимов под действием по меньшей мере одного кислотного дегидратирующего агента с хлорирующими свойствами с образованием в реакционной смеси хлорангидрида карбонил(или карбоксил)содержащего 2,3-секоинтермедиата.
Изобретение относится к способу получения бетулина, включающему экстракцию бетулина из бересты с кипячением с помощью органического растворителя в виде бутилового или изобутилового спирта, ограниченно смешивающихся с водой, обработку полученного экстракта щелочью, промывку водой и отделение воды, разделение образующейся двухфазной системы отстаиванием или сепарацией, промывку экстракта, концентрирование экстракта и получение бетулина из очищенного экстракта путем кристаллизации, при этом экстракцию осуществляют кипячением бересты в растворителе до обработки щелочью, после экстракции сливают экстракт с бересты, затем обрабатывают его щелочью, после разделения образующейся двухфазной системы промывают экстракт водой, концентрирование проводят под вакуумом и при медленном охлаждении кристаллизацией из концентрированного экстракта выделяют бетулин.
Изобретение относится к вариантам способа получения бетулина из березовой коры, включающий измельчение коры, разделение ее на бересту и луб, экстракцию бересты толуолом, воздействие на измельченную бересту с толуолом микроволновым излучением в течение 20 минут при температуре кипения смеси либо при температуре 150°C под давлением 0,28 МПа, фильтруют раствор при температуре 60÷70°C, упаривают раствор бетулина в толуоле, кристаллы бетулина промывают этиловым или изопропиловым спиртом, водой и сушат.

Изобретение относится к соединению формулы II, способам получения соединения формулы I и формулы II, фармацевтической композиции и вариантам применения для лечения воспаления и/или поражения печени.

Изобретение относится к способу получения производных 3,28-дисульфата бетулина, обладающего свойством ингибитора комплемента. Сульфатирование бетулина проводят в N,N-диметилформамиде смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 60-70°C в течение 2-3 часов, выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутанолом, промывкой водой, обработкой бутанольного экстракта с последующим концентрированием бутанольного слоя и выделением целевого продукта.
Изобретение относится к лесохимической, химической и фармацевтической отраслям промышленности, в частности к технологии получения компонентов лекарственных средств, обладающих антисептическими, противовирусными и другими свойствами.

Изобретение относится к А-пентациклическим тритерпеноидам общей формулы: , где R=Н, R1=, или ; R=NH2, R1= или . Соединения обладают противовирусной активностью, в том числе в отношении вируса герпеса простого I типа (ВГП-1, штамм 1 С), ВПГ-1 и ВИЧ-1, а также может быть использовано в качестве интермедиатов для новых биологически активных соединений.

Изобретение относится к средству, представляющему собой бисизоникотиноат бетулина, обладающему низкой токсичностью, выраженной противоязвенной, противовоспалительной и гепатопротекторной активностью. 3 табл., 5 пр.
Наверх