Композиция для лечения анальных трещин


 


Владельцы патента RU 2538079:

Суслина Светлана Николаевна (RU)
Мизина Прасковья Георгиевна (RU)
Лазар Симон (SY)
Стукалова Юлия Сергеевна (RU)
Фило Имад (SY)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для лечения анальных трещин в форме водного геля, содержащую в качестве активного соединения изосорбида динитрат, гелеобразователь, нейтрализующий агент и растворитель, отличающуюся тем, что композиция содержит триэтаноламин в качестве нейтрализующего агента, взятого в равном количестве с гелеобразователем, в качестве которого используют редкосшитый акриловый полимер, а в качестве растворителя используют смесь полиэтиленоксида с этиловым спиртом и водой при соотношении 5-6:1:3-4, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.%. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения и уменьшение сроков лечения. 3 пр., 2 табл.

 

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию, производству и применению средства, содержащего в качестве активного компонента изосорбида динитрата в форме геля, для лечения анальных трещин.

Частота возникновения анальной трещины, по данным обращаемости, составляет 20-23 случая на 1000 взрослого населения, а среди проктологических заболеваний является одним из самых частых и составляет среди них от 10 до 20%, чаще болеют женщины молодого и среднего возраста, более трети больных находятся в трудоспособном возрасте. В отдельных случаях воспаление выражено слабо, но в других наблюдениях воспаление значительно и иногда сопровождается возникновением свищевого хода. Незаживающая рана в анальном канале плохо противостоит вирулентной инфекции содержимого прямой кишки, и может возникать местное или распространяющееся в параректальную клетчатку воспаление.

Этиологический спектр весьма широк, одной из основных причин анальной трещины считают запоры, хотя в ряде случаев пациенты не предъявляют жалобы на затрудненную дефекацию. Провоцировать возникновение анальной трещины также может диарея, воспалительные изменения анального канала различного характера, введение в прямую кишку инородных тел, а также анальный секс. Анальная трещина может сочетаться с геморроем.

Лечебная тактика зависит от стадии заболевания. При острой и подострой анальной трещине назначают комплекс консервативных мероприятий, направленных на устранение болевого синдрома и сфинктероспазма, при неэффективности вышеперечисленного или наличии медицинских показаний лечение хронической трещины, как правило, хирургическое. Несмотря на существование множества консервативных и оперативных методов лечения, частота рецидивов и осложнений остается высокой.

Ключевую роль в патогенезе хронической анальной трещины играет спазмирование внутреннего анального сфинктера. Это приводит к дополнительной травме анальной трещины. Спазм нарушает кровообращение в зоне анальной трещины и как следствие ухудшается заживляемость. Спазмированный сфинктер затрудняет дефекацию и ухудшает условия заживления анальной трещины, усиливая болевые ощущения, при этом спазм усугубляется и таким образом возникает «замкнутый круг».

Известно, что начинать лечение острой анальной трещины, особенно возникшей впервые, следует с консервативных мер.

Среди нехирургических методов лечения анальной трещины наиболее современным является медикаментозная релаксация внутреннего сфинктера прямой кишки различными фармакологическими препаратами. Наибольшее распространение среди них получил нитроглицерин в виде 0,2-0,6% мази. Заживление трещины при лечении нитроглицериновой мазью в течение 6 недель отмечается у 43-85,6% больных. При этом частота рецидивов в сроки до 36 недель составляет 17-45%.

Медикаментозная релаксация внутреннего сфинктера при помощи нитроглицериновой мази не приводит к развитию анального недержания. Между тем при ее применении отмечается достаточно высокая частота рецидивов заболевания, поскольку у многих больных имеются вторичные изменения, обусловленные длительным существованием хронической анальной трещины /. Lund JN, Armitage NC, Scholefield JH. Use of glyceryl trinitrate in the treatment of anal fissure. Br J Surg, 1996, 83:776-777. Watson S.J., Kamm M.A., Nicholls R.J., Phillips RKS. Topical glyceryl trinitrate in the treatment of chronic anal fissure. Br J Surg, 1996, 83: 771-775/.

Выбор препаратов для местной терапии велик (проктоседил, релиф-адванс, ультрапрокт, проктогливенол и др.) - эти препараты оказывают в основном местный обезболивающий эффект, однако ни одни из них не влияют на повышенный тонус внутреннего анального сфинктера - основное звено патогенеза при данном заболевании. Ряд соединений обладают способностью снижать тонус гладкомышечной ткани и, в частности, внутреннего анального сфинктера.

Для данных препаратов чаще всего применяют известную жировую основу - вазелин, который мешает проникновению введенных в нее лекарственных веществ в биологические ткани - гладкую мускулатуру анального канала. При этом значительно уменьшается эффект локального лечения. Вазелин негативно влияет на эпителий анального канала, закупоривая поры тканей, концентрация действующего вещества при прохождении через слизистый и подслизистый слой резко снижается и снижается скорость его проникновения. Кроме того, на поверхности тканей анального канала фиксация лекарственных композиций на вазелиновой основе затруднена и наблюдается быстрое истечение ее с поверхности лечения, а эффективность лечения зависит от создания необходимой концентрации действующих веществ в мышце анального сфинктера.

Известна лекарственная композиция для лечения анальных трещин, включающая основу, вещество, снижающее спазмы гладкой мышечной мускулатуры, лидокаин. Согласно изобретению, в качестве основы композиция содержит тизоль гель, а в качестве вещества, снижающего спазмы гладкой мышечной мускулатуры, - нифедипин или нитроглицерин (пат. РФ №2483721).

Необходимо отметить, что нифедипин обладает некоторыми противопоказаниями. При применении нифедипина часто наблюдаются покраснение лица и кожи, головная боль, связанные со снижением тонуса сосудов головного мозга. Возможны также тошнота, головокружение, отек нижних конечностей, гипотензия, сонливость. Часто развивается сонливость. Эти противопоказания требуют осторожности при назначении препарата, в частности, при сердечной недостаточности, выраженной артериальной гипотензии, беременности, кормлении грудью. Желательно назначать препарат в уменьшенных дозах под обязательным контролем артериального давления.

Известен метод фармакологической сфинктеротомии, основанный на местном применении изосорбида динитрата (ИДН) при лечении анальных трещин (Utzig M.J, Kroesen F.J., Buhr H.J. Concepts in pathogenesis and treatment of chronic anal fissure - a review of the literature. - American Journal Gastroenterology. - 2003. - vol.98., N5. - P.968 - 974/.

Кроме того, изосорбид динитрата широко используется в медицине в качестве средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний в форме таблеток, спрея, в виде пластыря (препараты "Нитросорбид" и "Кардикет. Изомак-ретард" "Изомак", Сорбоперкутен").

Наиболее близким прототипом к заявляемому техническому решению относится композиция для лечения анальных трещин в форме водного геля, содержащая в качестве активных соединений смесь изосорбида динитрата с нифедипином или дилтиаземом, гелеобразователь с нейтрализующим агентом и растворитель (WO 2002003973, опубл. январь 2002 г.). Количество изосорбида динитрата в композиции 0,1-0,4 мас.%. В качестве гелеобразователя использовано липофильное вещество, выбраное из группы, состоящей из полиэтиленгликоля и полипропеленгликоля. Композиция содержит диметилсульфоксид в качестве растворителя для изосорбида динитрата. и второй сосудорасширяющий активный компонент, выбранный из группы нифедипина или дилтиазем. Недостатком прототипа является: используемый растворитель является аллергеном и очень активным промотором всасывания, что может приводить к системному побочному действию на сердечно-сосудистую систему; присутствие в композиции лактозы и консерванта (нипагин, нипазол).

Задачей, на решение которой направлено предлагаемое техническое решение, является повышение эффективности лечения за счет создания формы препарата в виде геля, являющегося термодинамически устойчивой гомогенной системой, обеспечивающей равномерное дозирование активного вещества в кожу, за счет создания система растворителей, безопасной в отношении микробной контаминации, уменьшение сроков лечения за счет увеличения скорости проникновения действующего вещества в зону анальной трещины.

Решение поставленной задачи достигается за счет применения композиции для лечения анальных трещин в форме водного геля, содержащей в качестве активного соединения изосорбида динитрат, гелеобразователь с нейтрализующим агентом и растворитель, при этом композиция содержит триэтаноламин в качестве нейтрализующего агента, взятого в равном количестве с гелеобразователем, в качестве которого используют редкосшитый акриловый полимер, а в качестве растворителя используют смесь полиэтиленоксида с этиловым спиртом и водой при соотношении 5-6:1:3-4, при следующем соотношении компонентов в композиции, масс.%:

изосорбида динитрата 0,1-1,0
гелеобразователь 0,8-2,0
триэтаноламин 0,8-2,0
растворитель остальное до 100

Редкосшитый акриловый полимер выпускается в России под торговым названием Ареспол (ТУ 2219-005-29053342-97). Представляет собой мелкодисперсный белый порошок, хорошо диспергируется в воде, образуя вязкий гель. Гели на основах редкосшитого акрилового полимера обладают рядом преимуществ по сравнению с другими гелеобразователями: при нанесении на кожу они образуют тончайшие гладкие пленки, хорошо распределяемые по слизистым и кожной поверхности, обеспечивая пролонгированный эффект препаратов, более полно и равномерно высвобождают лекарственное вещество, таким образом обеспечивая фармацевтическую его доступность. Оказывают наиболее быстрый эффект в связи с присутствием лекарственного вещества в растворенном виде.

Авторы для получения геля из дисперсии редкосшитого акрилового полимера использовали нейтрализующий агент триэтаноламин. Эффективность структурообразования и величина структурной вязкости выбранного геля значительно зависит от значения pH и используемого полимера. Используемый гель, нейтрализованный триэтаноламином, имеет постоянное значение эффективной вязкости после достижения значения pH 5,8 вплоть до pH 9,0, после чего наблюдается некоторое снижение эффективной вязкости. Нижний предел содержания гелеобразующего агента в препарате обусловлен недостаточной вязкостью состава, что не позволяет зафиксировать его на участке тела (стекает); верхний предел определяется чисто технологическими трудностями, поскольку вязкость раствора становится чрезмерно высокой для осуществления перемешивания и фасовки конечного продукта.

В результате проведенного эксперимента в присутствии спирта в составе предлагаемого геля применение в качестве нейтрализующего агента натрия или калия гидроксида недопустимо, так как происходит выпадение осадка алкоголятов.

При создании геля изосорбида динитрата была получена устойчивая при хранении форма растворенного вещества в терапевтически значимой концентрации в физиологически приемлемом растворителе. Способность глубоко проникать в ткани и способность служить проводником для лекарственного вещества делают предложенную композицию уникальным препаратом. Комбинация компонентов в композиции представляет собой совершенно новый подход к лечению анальных трещин.

Предлагаемый состав получали следующим образом.

Пример 1. Технология получения геля 0.5% изосорбида динитрата (ИДН)

Принимая во внимание, что ИДН поставляется производителем в виде сыпучей смеси с лактозой (30/70), ыло проведено выделение ИДН чистого методом перекристаллизации т.к. растворение ИДН с лактозой невозможно в тех растворителях, которые подходят для накожного применения. Образуются неоднородные композиции, раздражающие кожный покров.

1.1 Приготовление системы растворителей

Готовим смесь, состоящую из 5 частей полиэтиленоксида (ПЭО-400), 1 часть этилового спирта 95% и 4 части воды, перемешиваем до полного смешивания.

1.2 Приготовление основы геля

В стакан отмериваем 37,5 частей полученной системы растворителей и добавляем 1 часть редкосшитого акрилового полимера, в качестве которого использовали Ареспол (ТУ 2219-005-29053342). Оставляем для набухания, после набухания добавляем 1 часть триэтаноламина (нейтрализующий агент).

1.3.Растворение ИДН

В колбу отвешиваем 0,5 частей ИДН, атем добавляем 60 частей системы растворителей,перемешиваем до полного растворения ИДН.

1.4 Получения геля ИДН

К полученной основе геля добавляем раствор ИДН, перемешиваем до однородности геля, pH 5,8-6,5.

Пример 2. Изучение растворимости ИДН в системе растворителей

Полученные результаты растворимости ИДН сведены в таблицу 1.

Пример 3.Тестирование образцов в опытах in vivo

Были изготовлены образцы по 30,0 г геля с содержанием ИДН 0,1-1,0%. В качестве препарата сравнения использовали суспензионную мазь, приготовленную по рецепту путем растирания таблеток ИДН на вазелиновой основе, содержащую 0,5% активного вещества. Результаты сведены в таблицу 2.

Как видно из таблицы 2,тестирование образцов в опытах in vivo, показало эффективность лечения с использованием заявленной композиции и отсутствие побочных эффектов. Увеличение количества активного соединения нецелесообразно, т.к. происходит удорожание лечения. Возрастание концентрации ИДН не оказывает заметного влияния на эффективность лечения, но повышает риск развития системных побочных эффектов.

Анализ публикаций, а также сравнительный опыт применения изготавливаемой по рецепту (с использованием таблеток) мази с ИДН на вазелиновой основе делают перспективной разработку гелевой формы ИДН для местной терапии анальных трещин. Предлагаемый гель ИДН для обработки анального отверстия легко наносится с помощью специального аппликатора и легко выдавливаться из тубы, не загрязняет кожу и одежду пациента, не вызывает дискомфорт на кожных покровах после нанесения, хорошо смывается с кожи во время туалета раны, а также не оказывает системного воздействия на организм при высокой скорости наступления обезболивающего эффекта после аппликации за счет присутствия действующего вещества в растворенном виде.

На основании проведенных экспериментов была выбрана приемлемая система растворителей и совмещение их с гелеобразователем для дальнейшего применения при лечении анальных трещин, обеспечивающих высокую фармацевтическую доступность при отсутствии побочных эффектов. Таким образом, выбранная система растворителей позволила получить экспериментальные образцы геля ИДН на основе редкосшитых акриловых полимеров.

Табл.1
№№ система растворителей, соотношение Соотношение ИДН/р-ль Результат растворения ИДН в данной системе растворителей
ПЭО СЭ 95% вода
1 7 - 3 1:200 Медленное образование раствора 0,5%, возможно обезвоживание раны
2 6 - 4 1:200 Очень медленное образование раствора 0,5%
3 6 1 3 1:200 Быстрое образование раствора 0,5%
4 5 1 4 1:200 Быстрое образование раствора 0,5%
5 3 1 6 1:200 При добавлении воды раствор мутнеет, раствор не стабилен
6 5 2 3 1:200 Дискомфортные ощущения из-за СЭ, раствор не стабилен
Табл.2
Состав препарата, % Полученный результат
ИДН Гелеобразователь, % Триэтаноламин, % Растворитель, %
1 0,1 0,8 0,8 До 100% заживление, боль исчезла на 11 сутки
2 0,5 1,2 1,2 До 100% Полное заживление, боль исчезла на 10 сутки
3 1,0 2,0 2,0 До 100% Полное заживление, боль исчезла на 10 сутки
Сравнительный образец - мазь ИДН
4 0,5 Вазелин до 100% - - Не полное заживление, боль исчезла на 30 сутки

Композиция для лечения анальных трещин в форме водного геля, содержащая в качестве активного соединения изосорбида динитрат, гелеобразователь, нейтрализующий агент и растворитель, отличающаяся тем, что композиция содержит триэтаноламин в качестве нейтрализующего агента, взятого в равном количестве с гелеобразователем, в качестве которого используют редкосшитый акриловый полимер, а в качестве растворителя используют смесь полиэтиленоксида с этиловым спиртом и водой при соотношении 5-6:1:3-4, при следующем соотношении компонентов в композиции, мас.%:

изосорбида динитрата 0,1-1,0
гелеобразователь 0,8-2,0
триэтаноламин 0,8-2,0
растворитель остальное до 100



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть применено при лечении анальной трещины. Для этого используют ботулотоксин А в дозе 20-35 Ед, который вводят в 4 точки во внутренний анальный сфинктер на 1, 5, 7 и 11 часов с одновременным подкожным введением 5-7 Ед ботулотоксина под трещину с ее дистального края.
Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использовано для лечения пациентов после геморроидэктомии с иммуностимуляцией заживления послеоперационных ран, а также при хирургическом лечении пациентов с геморроем в условиях колопроктологических и хирургических стационаров.
Группа изобретений относится к биотехнологии. Предложена пробиотическая композиция, содержащая пробиотический компонент, в качестве которого используют Bifidobacterium longum R175 и один или два вида бактерий, выбранных из группы бактерий, состоящей из Lactobacillus rhamnosus R11, Lactobacillus helveticus R52 и Lactobacillus plantarum R1012, и композицию-носитель.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию в форме ретард-таблетки, покрытой оболочкой, характеризующуюся тем, что содержит ядро, включающее тримебутина малеат, микрокристаллическую целлюлозу, повидон, гипромеллозу, стеарат магния, и оболочку, которая представляет собой пленку Опадрай II (серия 85), состоящую из поливинилового спирта частично гидролизованного, макрогола-3350, титана диоксида Е 171 и талька, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мг.
Изобретение относится к кормлению свиней. Способ применения кормовой добавки для свиней, включающей молочную закваску на основе консорциума живых молочнокислых и пропионовокислых бактерий трех комплексов: 1-й из штаммов молочнокислых бактерий S.
Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и гастроэнтерологии, и касается лечения функциональных нарушений кишечника. Для этого вводят лекарственное средство, содержащее активированные-потенцированные формы антител к гистамину, к фактору некроза опухоли - альфа (ФНО - α) и к мозгоспецифическому белку S-100.

Настоящее изобретение относится к инъекционному лекарственному составу для местного применения при лечении геморроя, содержащему гидроксихлорохин. В частности, состав содержит гидроксихлорохин в физиологическом растворе для инъекций с местным анестетиком и антиоксидантом.

Группа изобретений относится к медицине и касается средства для профилактики воспалительного заболевания кишечника, представляющего собой галактоолигосахарид, имеющий степень полимеризации 3 или более, который выбран из группы, состоящей из трисахаридов Гал(β 1-6)-Гал(β 1-4)-Глю, Гал(β 1-3)-Гал(β 1-4)-Глю, тетрасахарида Гал(β 1-6)-Гал(β 1-6)-Гал(β 1-4)-Глю и пентасахарида Гал(β 1-6)-Гал(β 1-6)-Гал(β 1-6)-Гал(β 1-4)-Глю; применения указанного галактоолигосахарида для профилактики воспалительного заболевания кишечника; способа профилактики воспалительного заболевания кишечника, включающего пероральное введение млекопитающему эффективного количества галактоолигосахарида.
Группа изобретений относится к биотехнологии. Способ получения препарата для профилактики инфекций пищеварительного тракта у сельскохозяйственной птицы включает предварительное смешивание дрожжевой биомассы Saccharomyces cerevisiae с ферментативными комплексами «ЦеллоЛюкс-А» и «Протосубтилин», молочной кислотой, фумаровой кислотой и водой.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A означает морфолинил, 1,4-оксазепамил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, который связан по N; R1 означает C1-C6-алкильную группу; R2 означает бициклическую арильную группу, выбранную из 1H-индолила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридила, хинолила, нафтила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридила, 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинила, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинила, бензо[b]тиофенила, имидазо[1,2-а]пиридила, бензо[b]тиазолила, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразинила и хиноксалинила, которая может быть замещена R4; R3 означает водород или атом галогена; R4 означает C1-C6-алкильную группу, C1-C6-галогеналкильную группу, OR1A, галоген, -(CH2)aOH, CN, NHCOR1A, SO2R1A или NHSO2R1A; R5 означает C1-C6-алкильную группу, -(CH2)aOH, -(CH2)aOR1B, галоген или CONH2; когда p является множественным числом, R5 может быть одинаковым или различным, или R5 может быть объединен с другим R5; каждый из R1A и R1B независимо означает C1-C6-алкильную группу; a равно 0, 1 или 2; n равно 1 или 2; p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии. Заявлено применение жировой эмульсии для парентерального питания в качестве растворителя для малорастворимых в воде соединений.
Изобретение относится к области первичных и вторичных бактериальных инфекций кожи и представляет собой способ изготовления крема, содержащего фусидовую кислоту, включающий стадию использования фусидата натрия в качестве исходного активного ингредиента и превращения указанного фусидата натрия in situ в фусидовую кислоту в не содержащей кислорода среде путем медленного добавления кислоты в кремовую основу, содержащую консервант, кислоту, совместный растворитель, эмульгатор, воскообразный продукт и воду.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой дерматологический крем, предназначенный для местного лечения бактериальных инфекций кожи и для заживления связанных с ними ран, содержащий фрамицетина сульфат и биополимер, включенные в кремовую основу, которая содержит по крайней мере одно вещество из каждой следующей группы: консервант; первичный и вторичный эмульгатор, выбранные из группы, содержащей кетостеариловый спирт, кетомакрогол 1000, полисорбат-80 и Span-80; парафин в качестве воскообразного продукта; совместный растворитель, выбранный из группы, включающей пропиленгликоль, гексиленгликоль и полиэтиленгликоль-400; азотную кислоту или молочную кислоту и воду, а указанный биополимер предпочтительно является хитозаном.

Изобретение относится к медицине и представляет собой способ предотвращения агломерации частиц активного ингредиента арипипразола или 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она в суспензии, содержащей силиконовое масло и/или производное силиконового масла в дисперсионной среде, при этом размер частиц активного ингредиента составляет 0,1-200 мкм.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения метгемоглобинемии. Для этого внутривенно вводят перфторан из расчета 5-20 мл на 1 кг массы тела.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения стерильной саможелирующейся альгинатной системы, содержащей лекарственное средство.

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой фармацевтическую композицию для парентерального введения, включающую субмикронные частицы сложного эфира докозагексаеновой кислоты, диспергированные в водной фазе с использованием смеси по меньшей мере двух сурфактантов, выбранных из а) по меньшей мере одного полиоксиэтиленового эфира жирной кислоты и b) по меньшей мере одного производного фосфолипида, а также способ получения указанной фармацевтической композиции.

Изобретение относится к фармацевтической и косметологической промышленности, в частности к наноэмульсиям типа вода в масле для трансдермального применения с биологически активными соединениями.

Группа изобретений относится к композитному порошку из органического вещества для применения в медицине, суспензии для применения в медицине, в которой в воде диспергирован композитный порошок, и к способу получения композитного порошка.

Изобретение относится к области медицины и ветеринарии и может быть использовано для индукции и поддержания анестезии. Предложена водная композиция для анестезии, которая содержит пропофол в качестве активно-действующего вещества, ПЭГ-660-12-гидроксистеарат в качестве солюбилизатора, бензиловый спирт, или хлорэтон, или парабены в качестве консерванта, токоферол и аргинин или глицин при определенном содержании компонентов, мас.%.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения папилломатоза различной локализации, содержащую рекомбинантный интерферон, выбранный из группы: рекомбинантный интерферон-альфа, рекомбинантный интерферон-бета, рекомбинантный интерферон-гамма, а также дополнительно цистеин и витамин А или бета-каротин и фармацевтически приемлемую основу, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в г на 1 г.
Наверх