Способ получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты



Способ получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты
Способ получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты
Способ получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты
Способ получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты
Способ получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты
Способ получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты
Способ получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты
Способ получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты

 


Владельцы патента RU 2538953:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук (RU)

Изобретение относится к способу получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты формулы (I), являющегося действующей основой лекарственного антибластомного препарата «Глицифон».

Способ включает переэтерификацию O,O-диалкилметилфосфоната глицидилацетатом путем прибавления каталитических количеств алкоголята щелочного металла в подходящем растворителе (тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан) к перемешиваемой смеси O,O-диалкилметилфосфоната и глицидилацетата (молярное соотношение реагентов 1:(2,5-3,5) соответственно) при постоянном удалении из реакционной смеси образующегося алкилацетата отгонкой в вакууме, последующее экстрагирование целевого продукта и перегонку его в вакууме. В качестве алкоголята щелочного металла используют, например, метилат натрия или трет-бутилат калия. Заявляемый способ позволяет получать диглицидиловый эфир метилфосфоновой кислоты высокой чистоты (99%) в одну стадию из коммерчески доступных реагентов с выходом 73-81%. Способ отличается меньшей энергоемкостью, малоотходностью и экологической безопасностью. 5 з.п. ф-лы, 8 пр.

 

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, конкретно к новому способу получения фосфорсодержащих оксиранов, а именно диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты формулы (I), являющегося действующей основой лекарственного препарата «Глицифон» (фармокопейная статья ФС 42-3754-99), используемого в медицине в качестве антибластомного препарата.

На сегодняшний день единственным подходом для получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты является взаимодействие дихлорметилфосфоната с глицидолом в присутствии различных оснований, в роли которых выступают органические амины, гидрид натрия или гидроксиды щелочных металлов.

Так, известно, что в присутствии триэтиламина реакция между дихлорметилфосфонатом (II) и глицидолом (III) протекает в мягких условиях (0-5°C), однако возникают большие трудности при выделении перегонкой фармакологически чистого (более 99%) продукта. Процесс перегонки может быть осуществлен лишь в маленьких объемах и при очень высоком вакууме (0.005 мм рт.ст., 165-170°C). Попытка масштабировать этот процесс и провести его в больших объемах и при высоком вакууме приводит к полимеризации и полной потере продукта [Н.И. Ризположенский, Л.В. Бойко, М.А. Зверева, Докл. Акад. Наук СССР, 155(5), 1137-1139 (1964)]. Трудность выделения продукта связана с тем, что образующийся триэтиламмоний гидрохлорид [Et3NH+]Cl- частично растворим в продукте и вызывает полимеризацию при нагревании.

Описан способ получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты взаимодействием дихлорметилфосфоната с глицидолом в присутствии гидрида натрия [Е.В. Баяндина, Д.Н. Садкова, И.А. Нуретдинов, Ж. Общ. Хим., 54(10), 2404-2405 (1984)]. Реакцию проводят в маленьком рабочем объеме в сухом бензоле, при этом выход продукта составляет 74%. Данный способ характеризуется высокими пожаро- и взрывоопасностью, обусловленными использованием гидрида натрия, являющегося едким и пожароопасным веществом, с одной стороны, и выделением значительного количества водорода, способного образовывать взрывоопасные смеси с кислородом воздуха (гремучий газ) в большом интервале концентраций, с другой стороны.

Известен способ получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты взаимодействием дихлорметилфосфоната с глицидолом в присутствии гидроксидов щелочных металлов (KOH, NaOH) [А.А. Муслинкин, Я.А. Левин, И.П. Гозман и др., Хим. фарм. журнал, 34(5), 41-43 (2000)]. Существенным недостатком данного способа является необходимость проведения при низких температурах (-30°C) и использование значительного количества растворителя (дихлорметана), что затрудняет получение целевого продукта.

Следует отметить, что общим существенным недостатком всех вышеописанных способов является использование токсичного дихлорметилфосфоната (II), являющегося прекурсором химического оружия. В настоящее время производство дихлорметилфосфоната в Российской Федерации остановлено вследствие конверсионных обязательств РФ в области контроля над распространением химического оружия.

Кроме того, получение дихлорметилфосфоната базируется на хлорировании диалкилметилфосфонатов или метилфосфоновой кислоты, что подразумевает двустадийность известных способов. Следует отметить значительное количество отходов, образующихся в ходе производства глицифона вследствие использования значительных объемов растворителя. Так, при получении диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты известными способами на 1 кг получаемого продукта приходится около 25 кг отходов.

Задача изобретения - разработка нового, одностадийного, экологически безопасного, малоотходного и эффективного способа синтеза диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты без использования дихлорметилфосфоната (II) в качестве исходного реагента, обеспечивающего высокие выходы и заданную чистоту (не менее 99%) целевого продукта.

Технический результат предлагаемого изобретения заключается в возможности получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты переэтерификацией O,O-диалкилметилфосфоната глицидилацетатом.

Технический результат достигается заявляемым способом получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты (I), включающим взаимодействие O,O-диалкилметилфосфоната (IV) (алкил = метил, этил, изо-пропил) с глицидилацетатом (V) в присутствии каталитических количеств алкоголята щелочного металла при постоянном удалении из реакционной смеси образующегося алкилацетата отгонкой в вакууме, последующее экстрагирование целевого продукта и перегонку его в вакууме. Молярное соотношение реагентов - O,O-диалкилметилфосфонат:глицидилацетат=1:(2,5-3,5).

В качестве алкоголята щелочного металла используют, например, метилат натрия или трет-бутилат калия при молярном отношении к O,O-диалкилметилфосфонату (0,05-0,2):1.

Алкоголят щелочного металла используют в подходящем растворителе, в качестве которого используют, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или 1,4-диоксан.

По завершении процесса переэтерификации O,O-диалкилметилфосфоната (определяют методом 31P, 1H ЯМР спектроскопии) к реакционной смеси добавляют подходящий ароматический растворитель (например, бензол, толуол, кумол), верхний органический слой отделяют, упаривают в вакууме до вязкой жидкости и перегоняют.

Выход целевого продукта 73-81% с чистотой не менее 99% определяют по методике, описанной в фармокопейной статье ФС 42-3754-99.

Исходные соединения О,O-диалкилметилфосфонаты (IV) и алкоголяты щелочных металлов являются коммерчески доступными реагентами, глицидилацетат (V) получают по известной методике [Leuschner, J.; Schaefer, H; Leuschner, F. Eur. J. Med. Chem., 1994, V.29, №3, p.241-244].

Заявляемый способ не требует проведения реакции при низких температурах, может быть осуществлен в условиях комнатной температуры, что делает способ малоэнергозатратным. Кроме того, в отличие от известных способов получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты заявляемый способ не требует использования значительного количества растворителя, что делает его малоотходным и экологичным.

Изобретение иллюстрируется примерами конкретного выполнения.

Пример 1.

К смеси 4.45 г (35.9 ммоль) O,O-диметилметилфосфоната и 10.2 г (87.7 ммоль) глицидилацетата при перемешивании добавляют раствор 0.22 г (1.8 ммоль) трет-бутилата калия в тетрагидрофуране (молярное соотношение реагентов - O,O-диметилметилфосфонат : глицидилацетат : трет-бутилат калия = 1:2.5:0.05). Реакцию проводят при 20-25°C при постоянном удалении образующегося метилацетата из реакционной смеси путем отгонки в вакууме водоструйного насоса. После завершения процесса переэтерификации (около 2-х часов, что определено методом 31P, 1H ЯМР спектроскопии) к реакционной смеси добавляют 30 мл сухого толуола, верхний органический слой отделяют, упаривают в вакууме водоструйного насоса до вязкой жидкости и перегоняют, собирая фракцию целевого продукта с Tкип=110-112°C (P=8·10-3 атм) в виде слегка желтоватой густой жидкости массой 5.97 г, что соответствует выходу 80.2%.

Спектр ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д., J, Гц): δ=1.31 (д, Me, 3Н, 2JPH=17.78); 2.41-2.43 (м, CH2-оксиран, 2Н); 2.58-2.61 (м, CH2-оксиран, 2Н); 2.96-2.98 (м, СН-оксиран, 2Н); 3.66-3.69 (м, OCH2, 2Н); 4.07-4.09 (м, OCH2, 2Н).

Спектр ЯМР 31P (CDCl3, δ, м.д.): δ=31.90 (с), 32.04 (с), 32.19 (с).

Вычислено (%): C 40.39; H 6.30; P 14.88; O 38.43 для C7H13O5P

Найдено (%): C 40.24; H 6.34; P 14.67.

Пример 2.

Аналогичным образом (пример 1) из 4.45 г (35.9 ммоль) O,O-диметилметилфосфоната, 14.2 г (122.7 ммоль) глицидилацетата и 0.88 г (7.2 ммоль) трет-бутилата калия в диэтиловом эфире (молярное соотношение реагентов - O,O-диметилметилфосфонат : глицидилацетат : трет-бутилат калия = 1:3.5:0.2) было получено 5.90 г (79.5%) диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты (I) в виде слегка желтоватой густой жидкости.

Пример 3.

Аналогичным образом (пример 1) из 5.46 г (35.9 ммоль) O,O-диэтилметилфосфоната, 10.2 г (87.7 ммоль) глицидилацетата и 0.44 г (3.6 ммоль) трет-бутилата калия в 1,4-диоксане (молярное соотношение реагентов - O,O-диэтилметилфосфонат : глицидилацетат : трет-бутилат калия = 1:2.5:0.1) было получено 6.05 г (81.3%) диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты (I).

Пример 4.

Аналогичным образом (пример 1) из 6.46 г (35.9 ммоль) O,O-диизопропилметилфосфоната, 14.2 г (122.7 ммоль) глицидилацетата и 0.44 г (3.6 ммоль) трет-бутилата калия в тетрагидрофуране (молярное соотношение реагентов - O,O-диизопропилметилфосфонат : глицидилацетат : трет-бутилат калия = 1:3.5:0.1) было получено 6.07 г (81.2%) диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты (I).

Пример 5.

Аналогичным образом (пример 1) из 4.45 г (35.9 ммоль) O,O-диметилметилфосфоната, 10.2 г (87.7 ммоль) глицидилацетата и 0.10 г (1.8 ммоль) метилата натрия в тетрагидрофуране (молярное соотношение реагентов - O,O-диметилметилфосфонат : глицидилацетат : метилат натрия = 1:2.5:0.05) было получено 5.45 г (73.2%) диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты (I) в виде слегка желтоватой густой жидкости.

Пример 6.

Аналогичным образом (пример 1) из 4.45 г (35.9 ммоль) O,O-диметилметилфосфоната, 14.2 г (122.7 ммоль) глицидилацетата и 0.39 г (7.2 ммоль) метилата натрия в диэтиловом эфире (молярное соотношение реагентов - O,O-диметилметилфосфонат : глицидилацетат : метилат натрия = 1:3.5:0.2) было получено 5.60 г (75.1%) диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты (I) в виде слегка желтоватой густой жидкости.

Пример 7.

Аналогичным образом (пример 1) из 5.46 г (35.9 ммоль) O,O-диэтилметилфосфоната, 10.2 г (87.7 ммоль) глицидилацетата и 0.19 г (3.6 ммоль) метилата натрия в 1,4-диоксане (молярное соотношение реагентов - O,O-диэтилметилфосфонат : глицидилацетат : метилат натрия = 1:2.5:0.1) было получено 5.45 г (73.4%) диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты (I).

Пример 8.

Аналогичным образом (пример 1) из 6.46 г (35.9 ммоль) O,O-диизопропилметилфосфоната, 14.2 г (122.7 ммоль) глицидилацетата и 0.19 г (3.6 ммоль) метилата натрия в тетрагидрофуране (молярное соотношение реагентов - O,O-диизопропилметилфосфонат : глицидилацетат : метилат натрия = 1:3.5:0.1) было получено 5.60 г (75.2%) диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты (I).

Таким образом, заявлен новый способ получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты, являющегося действующей основой лекарственного препарата «Глицифон». Предложенный способ по сравнению с известными позволяет:

1) получать диглицидиловый эфир метилфосфоновой кислоты в одну стадию из коммерчески доступных реагентов;

2) увеличить выход целевого продукта до 80%;

3) избежать использования токсичного метилдихлорфосфоната и большого количества растворителей, что делает заявляемый способ экологически безопасным и малоотходным;

4) проводить процесс при комнатной температуре, что приведет к снижению энергозатрат при производственном масштабировании.

1. Способ получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты формулы

включающий взаимодействие О,O-диалкилметилфосфоната с глицидилацетатом в присутствии каталитических количеств алкоголята щелочного металла при молярном соотношении реагентов O,O-диалкилметилфосфонат:глицидилацетат=1:(2,5-3,5) при постоянном удалении из реакционной смеси образующегося алкилацетата путем отгонки в вакууме, последующее экстрагирование целевого продукта и перегонку его в вакууме.

2. Способ получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты по п.1, отличающийся тем, что в качестве O,O-диалкилметилфосфоната используют О,O-диметил-, O,O-диэтил- или O,O-диизопропилметилфосфонат.

3. Способ получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты по п.1, отличающийся тем, что в качестве алкоголята щелочного металла используют метилат натрия или трет-бутилат калия.

4. Способ получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты по п.1, отличающийся тем, что алкоголят щелочного металла используют в молярном соотношении (0,05-0,2):1 к O,O-диалкилметилфосфонату.

5. Способ получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты по п.1, отличающийся тем, что алкоголят щелочного металла используют в растворителе.

6. Способ получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты по п.5, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому способу получения новых n-замещенных (2-бензолсульфонил-2-диалкоксифосфорил)ацетамидинов, которые могут использоваться в получении биологически активных соединений.

Изобретение относится к способу получения триметилового эфира фосфонуксусной кислоты, который может быть использован как полупродукт для синтеза соединений, применяемых в медицине и ветеринарии.

Изобретение относится к способу энантиоселективного аллильного аминирования производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот с получением энантиомерно обогащенных производных, описываемых формулами II, III, VII и VIII.

Изобретение относится к фуллеренам формулы 1 и способам их получения, которые могут использоваться в химической промышленности и солнечной энергетике, где Х означает: атом водорода или алкильный (CnH2n+1; n=1-20) радикал, где R1 означает: атом водорода, алкильный (CnH2n+1; n=1-20), алкенильный (CnH2n-1; n=1-20) или алкинильный радикал (СnН2n-3; n=1-20); остаток алкилгалогенида -(СН2)nНаl (Hal=F, Cl, Вr, I), простого эфира -(CH2)nOR'1 или -(СН2СН2O)nR'1, для которых n=0-20, a R'1 - это атомы водорода или линейные или разветвленные алкильные (CmH2m+1; n=1-20), алкенильные (CmH2m-1; n=1-20) или алкинильные радикалы (СmН2m-3, n=1-20).

Изобретение относится к противоопухолевому соединению формулы Предложено новое противоопухолевое соединение, обладающее высоким индексом селективности по отношению к раковым клеткам в сравнении с клетками нормального фенотипа и выраженным противоопухолевым действием в отношении опухолей человека и животных, которое может применяться в медицине и ветеринарии для лечения раковых заболеваний и профилактики метастазирования опухолей, в том числе с поражением костной ткани.

Настоящее изобретение относится к способу получения диарилалкилфосфоната из триарилфосфита и триалкилфосфита или алканола, который может использоваться в химической промышленности.

Изобретение относится к новым формам А и В кристаллического адефовира дипивоксила, которые обладают улучшенными свойствами при их использовании, в частности имеют высокую скорость растворения и повышенную стабильность.

Изобретение относится к ингибиторам протеинтирозинфосфатазы 1В формулы, пригодным для лечения диабета 2 типа и рака или его фармацевтически приемлемым солям, в которых X выбирают из СН и N; R1 выбирают из С1-3алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами или одной группой -ОН, -CN, -С(=О)Н, -С(=О)С1-3алкилом, -HC=NOH, -(CH3)C=NOH,-НС=NОС 1-3алкилом, -(СН3)С=NOC1-3алкила, -С(=О)ОС1-3алкила, -C(=O)NHR6 , -СН=СН-фенила, в котором фенил замещен -С(=О)ОН; R3 - галоген; R6 выбран из Н, С1-3алкила, фенила, и СН2-фенила, где фенил в обоих случаях необязательно замещен галогеном.

Наноагрегаты водорастворимых производных фуллеренов, способ их получения, композиции на основе наноагрегатов водорастворимых производных фуллеренов, применение наноагрегатов водорастворимых производных фуллеренов и композиций на их основе в качестве биологически-активных соединений, для понижения токсичности и усиления терапевтического действия лекарственных препаратов, а также в качестве препаратов для лечения онкологических заболеваний // 2550030
Изобретение относится к наноагрегатам водорастворимых производных фуллеренов, которые могут применяться для понижения токсичности и усиления терапевтического действия лекарств против онкологических заболеваний. Предложены наноагрегаты водорастворимых производных фуллеренов общей формулы [C2i(R)mXl]k где k=3-1000000000; где значения i, l, m, X и R определяются следующими формулами: i=30, m=5, Х=Н, l=1, a R - остаток тиокислоты формулы -S(CnH2n)COOH, n=2 в виде калиевой соли; i=30, m=5, а Х=Н, l=1, R - фосфонатный остаток где являются этильным радикалом; i=30, m=5, Х=Сl, l=1, a R - арильный остаток формулы -С6Н4(СnН2n)СООН, где n=3, который может быть в виде калиевой соли; i=35, m=8, l=0, a R - арильный остаток формулы -С6Н4(СnН2n)СООН, где n=2, в виде калиевой соли. Предложены новые наноагрегаты, которые могут быть эффективны при лечении онкологических заболеваний. 2 н.п. ф-лы, 9 пр., 1 табл., 11 ил.

Изобретение относится к способу получения используемых в химической промышленности фосфонатов формулы где R1=Me, Et, i-Pr; R2=H, Me, CH2CO2Me; X=CO2Me, CN, CONH2. В предложенном способе указанные фосфонаты получают из диалкилфосфитов и производных непредельных карбоновых кислот с использованием три-н-бутилфосфина в качестве катализатора при температуре 15-20°C в растворе ацетонитрила, причем концентрация три-н-бутилфосфина в реакционной смеси варьируется в пределах от 5 до 70 мол.%, добавление производного непредельного карбоновой кислоты в виде раствора с концентрацией 5 моль/л ведется по каплям к перемешиваемой смеси диалкилфосфита и три-н-бутилфосфина, время выдерживания реакционной смеси составляет от 0.5 до 3 ч, с последующим удалением ацетонитрила отгонкой при пониженном давлении и выделением целевых фосфонатов из реакционной смеси. 2 з.п. ф-лы, 14 пр., 1 табл., 1 ил.

Изобретение относится к области химической технологии утилизации высокорадиоактивных растворов, получаемых при переработке облученного ядерного топлива, а именно к составам экстракционно-хроматографических материалов импрегнированного типа для селективного выделения и очистки прометия-147 от сопутствующих РЗЭ из азотнокислых растворов, которые состоят из двух компонентов при следующем содержании: 1-50 мас.% фосфорилподанда - производного 1,5-бис[2-(оксиалкоксифосфорил)-4-(этил)]фенокси-3-оксапентана формулы , где R представляет собой алкил C3-C12, и 99-50 мас.% макропористого сферически гранулированного сополимера стирола с дивинилбензолом с размером гранул 40-400 мкм. Технический результат - состав нового высокоэффективного экстракционно-хроматографического материала для селективного выделения и очистки прометия-147 от сопутствующих РЗЭ из азотнокислых растворов. 6 ил., 1 пр.

Изобретение относится к новой форме [[(S)-2-(4-амино-2-оксо-1(2Н)-пиримидинил)-1-(гидроксиметил)этокси]метил]моно[3-(гексадецилокси)пропилового]эфира фосфоновой кислоты, характеризующейся картиной дифракции рентгеновских лучей, включающей пики при углах 2θ примерно 5,5, 19,3, 20,8 и 21,3 градуса и чистотой более 91%, которая может быть использована в фармацевтической промышленности, а также к способу ее получения. Предложенный способ включает взаимодействие цитозина с (S)-тритил глицидиловым эфиром в присутствии карбоната металла с образованием (S)-N1-[(2-гидрокси-3-трифенилметокси)пропил]цитозина; взаимодействие (S)-N1-[(2-гидрокси-3-трифенилметокси)пропил]цитозина с натриевой солью моно[3-(гексадецилокси)пропилового]эфира р-[[[(4-метилфенил)сульфонил]окси]метил]фосфоновой кислоты в присутствии ди-трет-бутоксида магния с образованием [[(S)-2-(4-амино-2-оксо-1(2Н)-пиримидинил)-1-(гидроксиметил)-2-(трифенилметокси)этил]метил]моно[3-(гексадецилокси)пропилового]эфира фосфоновой кислоты; удаление защитной группы с получением [[(S)-2-(4-амино-2-оксо-1(2Н)-пиримидинил)-1-(гидроксиметил)этокси]метил]моно[3-(гексадецилокси)пропилового]эфира фосфоновой кислоты и его перекристаллизацию из метанола, этанола, изопропанола, системы метанол:ацетон:вода, метанол:ацетон или метанол:вода. Предложена новая удобная для изготовления лекарственных форм форма биологически активного соединения и новый эффективный способ ее получения. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 9 ил., 14 пр., 22 табл.
Наверх