Соединение с последовательной арициклической структурой, обладающее активностью ингибирования ацилкофермента а: диацилглицеринацилтрансферазы (dgat1)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где Alk представляет собой линейную C_1-6 алкиленовую группу, разветвленную C_1-6 алкиленовую группу или C_1-6 алкиленовую группу, имеющую кольцевую структуру, где часть атомов углерода, составляющих кольцевую структуру, необязательно может быть замещена атомом кислорода, в кольце X, X¹ представляет собой N или CR^X1, X² представляет собой N или CR^X2, X³ представляет собой CR^X3, X⁴ представляет собой N или CR^X4, где R^X1, R^X2, R^X3 и R^X4 каждый независимо представляет собой атом водорода; линейную или разветвленную C_1-6 алкильную группу; линейную или разветвленную C_1-6 алкоксигруппу; или атом галогена, в кольце Y, Y¹ представляет собой CR^Y1, Y² представляет собой N или CR^Y2, Y³ представляет собой N или CR^Y3, Y⁴ представляет собой N или CR^Y4, R^Y1, R^Y2, R^Y3 и R^Y4 каждый независимо представляет собой атом водорода; линейную или разветвленную C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена; C_3-7 алкильную группу, имеющую кольцевую структуру; линейную или разветвленную C_1-6 алкоксигруппу; атом галогена или цианогруппу, в кольце Z, R^Z представляет собой линейную или разветвленную C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена, или C_3-7 алкильную группу, имеющую кольцевую структуру, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена. Также изобретение относится к конкретным соединениям, ингибитору DGAT1 на основе соединения формулы (I), применению соединения формулы (I), способу профилактики или лечения заболеваний, опосредованных ингибированием DGAT1. Технический результат: получены новые соединения, обладающие полезной биологической активностью. 9 н. и 10 з.п. ф-лы, 19 табл., 149 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001]

Настоящее изобретение относится к соединению с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемой соли, обладающему активностью ингибирования ацилкофермента A: диацилглицеринацилтрансферазы (DGAT) 1.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002]

Ожирение представляет собой состояние, при котором жир чрезмерно накапливается в организме (Непатентная литература 1), гиперлипидемию, гипертриглицеридемию (TG) и вызывает заболевания, связанные с образом жизни, такие как нарушение липидного метаболизма, жировая дистрофия печени, диабет, гипертензия, атеросклероз и т.д.; цереброваскулярное заболевание, ишемическая болезнь сердца, одышка, люмбаго, остеоартрит коленного сустава и т.д., и среди заболеваний, связанных с ожирением, заболевания, указанные выше или которые могут вызывать такие заболевания в будущем, определены как ожирение и рассматриваются как одно заболевание.

[0003]

DGAT представляет собой фермент, катализирующий реакцию от диацилглицерина до TG, которая является конечной стадией синтеза TG, и известно, что в DGAT существуют два вида подтипов DGAT1 и DGAT2. Из них DGAT1, как известно, существует в печени, скелетных мышцах, адипоцитах и т.д. и участвует в синтезе TG в соответствующих тканях (Непатентная литература 2).

[0004]

Кроме того, при абсорбции TG в тонком кишечнике, TG разлагается до жирной кислоты и моноацилглицерина под действием липазы поджелудочной железы в полости тонкого кишечника, затем захватывается эпителиальными клетками тонкого кишечника и абсорбируется после ресинтеза до TG в эпителиальных клетках. Также известно, что DGAT1 принимает участие в ресинтезе TG на конечной стадии в эпителиальных клетках тонкого кишечника (Непатентная литература 3).

[0005]

Таким образом, лекарственное средство, которое ингибирует действие DGAT1, может ингибировать конечную стадию синтеза TG, таким образом, оно может не только ингибировать синтез TG в адипоцитах, печени и т.д., но также ингибировать ресинтез TG в тонком кишечнике, поэтому можно ожидать, что оно будет ингибировать поглощение TG в тонком кишечнике, и можно облегчить тяжесть болезненного состояния, связанного с ожирением (Непатентная литература 4).

[0006]

Кроме того, широко распространен тезис, что накопление TG в печени, скелетных мышцах и т.д. (эктопическое ожирение) является причиной инсулинорезистентности при сахарном диабете 2 типа, сопровождающегося ожирением, таким образом, было указано, что лекарственное средство, которое ингибирует действие DGAT1, будет улучшать чувствительность к инсулину и обладать лечебным эффектом на сахарный диабет 2 типа путем снижения эктопического ожирения (Непатентная литература 4). Кроме того, сообщалось, что улучшение чувствительности к инсулину может быть признано у мыши, у которой DGAT1 подавлен путем генной манипуляции (мышь с “нокаутированным” геном DGAT1) по сравнению с мышью дикого типа (Непатентная литература 5). В последнее время также сообщалось, что соединение, которое ингибирует действие DGAT1, стимулирует действия глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и белка, который вызывает потерю аппетита (анорексия) (Непатентная литература 6).

[0007]

В качестве соединения, имеющего последовательную арициклическую структуру, были известны следующие. Например, Патентная литература 1 раскрывает (2S)-2-[4'-(1-бензил-1H-бензимидазол-2-ил)-бифенил-4-илокси]-3-фенил-пропионовую кислоту (Пример 70) и т.д. в качестве соединения, которое ингибирует протеинтирозинфосфатазы (PTPases), и которое полезно для лечения ожирения, нарушенной толерантности к глюкозе, диабета, гипертензии и толерантности к инсулину, сопровождаемой ишемической болезнью.

[0008]

Патентная литература 2, в качестве соединения, обладающего активностью ингибирования протеинтирозинфосфатазы-1B (PTP-1B), полезного для лечения диабета 2 типа, раскрывает 2-бензил-4-[4'-(2-бензил-бензофуран-3-ил)-бифенил-4-ил]-4-оксо-масляную кислоту (Пример 1), ({4'-(3-бензиламино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)бифенил-4-ил}окси)(фенил)уксусную кислоту, {[4'-(5-метил-1H-индол-1-ил)бифенил-4-ил]окси}(фенил)уксусную кислоту (Пример 3) и т.д.

[0009]

Патентная литература 3, Патентная литература 4 и Патентная литература 5 раскрывают соединения, имеющие структуры, в которых бифенил, обладающий ингибирующей активностью против фактора VIIa, фактора IXa, фактора Xa и фактора Xia, и азотсодержащее конденсированное гетерокольцо, связаны. Однако их химические структуры ограничены структурами, в которых азотсодержащее конденсированное гетерокольцо связано с 3-положением бифенила.

[0010]

Патентная литература 6 раскрывает 2-[[2'-(5-фенил-1H-имидазол-2-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил]окси]уксусную кислоту (Пример 46) и т.д. в качестве соединения, обладающего лечебным эффектом на ожирение и диабет путем ингибирования белка, связывающего жирные кислоты адипоцитов типа (aP2).

[0011]

Непатентная литература 7 раскрывает 2-[[2'-(1-этил-4,5-дифенил-1H-имидазол-2-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил]окси]уксусную кислоту, 2-[[2'-(4,5-дифенил-1H-имидазол-2-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил]окси]уксусную кислоту и т.д. в качестве соединения, связывающегося с адипоцитного типа белком, связывающимся с жирной кислотой (aFABP).

ЛИТЕРАТУРА ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

[Патентная литература]

[0012]

[Патентная литература 1] WO99/58518A

[Патентная литература 2] WO2004/99168A

[Патентная литература 3] WO2003/6670A

[Патентная литература 4] WO2003/6011A

[Патентная литература 5] US 2003/0114457A

[Патентная литература 6] WO00/59506A

[Непатентная литература]

[0013]

[Непатентная литература 1] Nanzando Co., Ltd., Medical Dictionary (19th Edition) p.2113, 2006

[Непатентная литература 2] Proc. Natl. Acad. Sci. USA vol. 95, p.13018, 1998

[Непатентная литература 3] J. Biol. Chem. Vol.278, p.18532, 2003

[Непатентная литература 4] Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. Vol.25, p.482, 2005

[Непатентная литература 5] The Journal of Clinical Investigation, 109(8) 1049-1055, 2002

[Непатентная литература 6] American Chemical Society National Meeting Abst. MEDI 315, 2010

[Непатентная литература 7] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(12) 3511-3515, 2007

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ НАСТОЯЩИМ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

[0014]

Задачей настоящего изобретения является обеспечение соединения с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемой соли, обладающего активностью ингибирования DGAT1, и ингибитора DGAT1, полезного для профилактики и/или лечения ожирения или гиперлипидемии, вызванной ожирением, гипертриглицеридемии, нарушения липидного метаболизма, жировой дистрофии печени, гипертензии, артериосклероза, диабета и т.д. Кроме того, еще одной целью является обеспечение ингибитора DGAT1, включающего соединение с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемую соль в качестве эффективного ингредиента.

СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ

[0015]

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для решения вышеуказанных проблем, и в результате было обнаружено, что соединение с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению обладает отличной активностью ингибирования DGAT1, в результате чего было создано настоящее изобретение. Таким образом, настоящее изобретение заключается в следующем.

[0016]

1. Соединение с последовательной арициклической структурой, представленное формулой:

[Формула 1]

{где Alk представляет собой линейную C_1-6 алкиленовую группу, разветвленную C_1-6 алкиленовую группу или C_1-6 алкиленовую группу, имеющую кольцевую структуру (часть атомов углерода, составляющих кольцевую структуру, необязательно может быть замещена атомом кислорода, атомом азота или атомом серы.),

в кольце X,

X¹ представляет собой N или CR^X1,

X² представляет собой N или CR^X2,

X³ представляет собой N или CR^X3,

X⁴ представляет собой N или CR^X4,

R^X1, R^X2, R^X3 и R^X4, каждый независимо, представляют собой атом водорода; линейную или разветвленную C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена; C_3-7 алкильную группу, имеющую кольцевую структуру, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена; линейную или разветвленную C_1-6 алкоксигруппу; атом галогена или цианогруппу,

в кольце Y,

Y¹ представляет собой N или CR^Y1,

Y² представляет собой N или CR^Y2,

Y³ представляет собой N или CR^Y3,

Y⁴ представляет собой N или CR^Y4,

R^Y1, R^Y2, R^Y3 и R^Y4 каждый независимо представляет собой атом водорода; линейную или разветвленную C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена; C_3-7 алкильную группу, имеющую кольцевую структуру, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена; линейную или разветвленную C_1-6 алкоксигруппу; атом галогена или цианогруппу,

в кольце Z,

R^Z представляет собой линейную или разветвленную C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена, или C_3-7 алкильную группу, имеющую кольцевую структуру, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена.}

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0017]

2. Соединение с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемая соль, описанные выше в п.1, где кольцо X имеет структуру, представленную любой из следующих формул:

[Формула 2]

где R^X1-R^X4 имеют значения, определенные выше,

Кольцо Y имеет структуру, представленную любой из следующих формул:

[Формула 3]

где R^Y1-R^Y4 имеют значения, определенные выше.

[0018]

3. Соединение с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемая соль, описанные выше в п.2, где Кольцо X имеет структуру, представленную любой из следующих формул:

[Формула 4]

где R^X1-R^X4 имеют значения, определенные выше,

Кольцо Y имеет структуру, представленную любой из следующих формул:

[Формула 5]

где R^Y1-R^Y4 имеют значения, определенные выше.

[0019]

Предпочтительно, чтобы кольцо X имело структуру, представленную любой из следующих формул:

[Формула 6]

где R^X1-R^X4 имеют значения, определенные выше,

Кольцо Y имеет структуру, представленную любой из следующих формул:

[Формула 7]

где R^Y1-R^Y4 имеют значения, определенные выше.

[0020]

Предпочтительно, чтобы кольцо X и кольцо Y имели структуры, представленные любой из следующих формул:

[Формула 8]

где R^X1-R^X4 и R^Y1-R^Y4 имеют значения, определенные выше.

[0021]

4. Соединение с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемая соль, описанные выше в п.3, где R^Z представляет собой линейную или разветвленную C_1-6 алкильную группу, которая замещена атомом(атомами) галогена, или C_3-7 алкильную группу, имеющую кольцевую структуру, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена.

[0022]

5. Соединение с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемая соль, описанные выше в п.4, где Alk представляет собой разветвленную C_2-4 алкиленовую группу.

[0023]

6. Соединение с последовательной арициклической структурой, которое представляет собой любое из следующих соединений:

2,2-диметил-3-(4-{5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)пропановая кислота;

2,2-диметил-3-(4-{5-[5-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)пропановая кислота;

2,2-диметил-3-(4-{4-метил-5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)пропановая кислота;

2,2-диметил-3-[4-(5-{5-[1-(трифторметил)циклопропил]-1H-имидазол-2-ил}пиридин-2-ил)фенокси)пропановая кислота;

2,2-диметил-3-(4-{5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиразин-2-ил}фенокси)пропановая кислота;

1-[(3-метил-4-{5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)метил]циклобутанкарбоновая кислота;

3-(4-{5-[5-(3,3-дифторциклобутил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)-2,2-диметилпропановая кислота;

2,2-диметил-3-({4-метил-6'-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-3,3'-бипиридин-6-ил}окси)пропановая кислота;

2,2-диметил-3-({4'-метил-5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3'-бипиридин-6'-ил}окси)пропановая кислота;

2,2-диметил-3-[(4-метил-5-{4-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}пиридин-2-ил)окси]пропановая кислота;

2,2-диметил-3-[(6-метил-5-{4-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}пиридин-2-ил)окси]пропановая кислота;

3-[(5-{3-фтор-4-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}пиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропановая кислота;

2,2-диметил-3-[(5-{4-[4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}пиразин-2-ил)окси]пропановая кислота;

2,2-диметил-3-[(4-метил-5-{3-метил-4-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}пиридин-2-ил)окси]пропановая кислота;

3-[(5-{3-фтор-4-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропановая кислота;

2,2-диметил-3-[4-[5-[4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенокси]пропановая кислота;

3-[(5-{3-хлор-4-[4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропановая кислота;

3-{[5-(3-фтор-4-{5-[1-(трифторметил)циклопропил]-1H-имидазол-2-ил}фенил)-4-метилпиридин-2-ил]окси}-2,2-диметилпропановая кислота;

2,2-диметил-3-[(4-метил-5-{5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиразин-2-ил}пиридин-2-ил)окси]пропановая кислота;

3-[(5-{4-[5-(циклопропилметил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторфенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропановая кислота;

1-[({4-метил-6'-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-3,3'-бипиридин-6-ил}окси)метил]циклобутанкарбоновая кислота;

1-{[(5-{3-фтор-4-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}циклобутанкарбоновая кислота;

1-[({5'-хлор-4-метил-6'-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-3,3'-бипиридин-6-ил}окси)метил]циклобутанкарбоновая кислота;

1-{[(5-{3-хлор-4-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}циклопропанкарбоновая кислота;

1-{[(5-{3-хлор-4-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}циклобутанкарбоновая кислота

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0024]

7. Ингибитор ацил кофермент A: диацилглицеринацилтрансферазы (DGAT) 1, включающий соединение с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемую соль, описанное в любом из указанных выше п.п.1-6, в качестве эффективного ингредиента.

[0025]

8. Ингибитор DGAT1, описанный выше в п.7, который представляет собой средство для профилактики или лечения ожирения.

[0026]

9. Ингибитор DGAT1, описанный выше в п.8, который представляет собой средство для профилактики или лечения гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, нарушения липидного метаболизма или жировой дистрофии печени.

[0027]

10. Ингибитор DGAT1, описанный выше в п.7, который представляет собой средство для профилактики или лечения диабета 2 типа, диабетических осложнений (включая диабетическую периферическую нейропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетические макрососудистые заболевания), артериосклероза, гипертензии, цереброваскулярного заболевания, ишемической болезни сердца, одышки, люмбаго или остеоартрита коленного сустава.

[0028]

11. Ингибитор DGAT1, описанный выше в п.10, который представляет собой средство для профилактики или лечения диабета 2 типа или диабетических осложнений.

[0029]

12. Применение соединения с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в любом из п.п.1-6 выше, для профилактики или лечения гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, нарушения липидного метаболизма, жировой дистрофии печени; диабета 2 типа, диабетических осложнений (включая диабетическую периферическую нейропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетические макрососудистые заболевания), артериосклероза, гипертензии, цереброваскулярного заболевания, ишемической болезни сердца, одышки, люмбаго или остеоартрита коленного сустава.

[0030]

13. Способ профилактики или лечения гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, нарушения липидного метаболизма, жировой дистрофии печени; диабета 2 типа, диабетических осложнений (включая диабетическую периферическую нейропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетические макрососудистые заболевания), артериосклероза, гипертензии, цереброваскулярного заболевания, ишемической болезни сердца, одышки, люмбаго или остеоартрита коленного сустава, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в любом из п.п.1-6 выше.

[0031]

Описанная выше линейная или разветвленная C_1-6 алкиленовая группа включает линейную C_1-6 алкиленовую группу и разветвленную C_2-6 алкиленовую группу и конкретно указанную следующую алкиленовую группу.

1) -CH₂-;

2) -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)-;

3) -CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH(C₂H₅)-;

4) -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂-, -CH(C₂H₅)CH₂-, -CH₂CH(C₂H₅)-, -CH(н-C₃H₇)-, -CH(изо-C₃H₇)-;

5) -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂CH₂C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)-, -CH₂CH(CH₃)CH(CH₃)-, -CH(C₂H₅)CH₂CH₂-, -CH₂CH(C₂H₅)CH₂-, -CH₂CH₂CH(C₂H₅)-, -C(CH₃)₂CH(CH₃)-, -CH(CH₃)C(CH₃)₂-, -CH(C₂H₅)CH(CH₃)-, -CH(CH₃)CH(C₂H₅)-, -CH(н-C₃H₇)CH₂-, -CH(изо-C₃H₇)CH₂-, -CH₂CH(н-C₃H₇)-, -CH₂CH(изо-C₃H₇)-, -CH(н-C₄H₉)-, -CH(изо-C₄H₉)-, -CH(втор-C₄H₉)- или -CH(трет-C₄H₉)-;

6) -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂CH(CH₃)-, -CH₂CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH(CH₃)CH(CH₃)-, -CH(C₂H₅)CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(C₂H₅)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH(C₂H₅)CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH(C₂H₅)-, -CH(CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)-, -CH(C₂H₅)CH(CH₃)CH₂-, -CH(C₂H₅)CH₂CH(CH₃)-, -CH(CH₃)CH(C₂H₅)CH₂-, -CH₂CH(C₂H₅)CH(CH₃)-, -CH(CH₃)CH₂CH(C₂H₅)-, -CH₂CH(CH₃)CH(C₂H₅)-.

Из этих алкиленовых групп предпочтительной является разветвленная C_2-6 алкиленовая группа, более предпочтительной является разветвленная C_2-4 алкиленовая группа, и особенно предпочтительной является группа -C(CH₃)₂-.

[0032]

В приведенном выше описании “C_1-6 алкиленовая группа, имеющая кольцевую структуру” включает структуру, представленную следующей формулой:

[Формула 9]

(где D представляет собой CH₂, NH, O или S, p представляет собой целое число от 1 до 2, и q представляет собой целое число от 0 до 2.)

более конкретно, указанны следующие структуры.

[Формула 10]

[0033]

Линейная и разветвленная C_1-6 алкильная группа и линейная и разветвленная C_1-6 алкоксигруппа могут быть указаны в качестве алкильной группы и алкоксигруппы, соответствующих указанным выше линейной и разветвленной алкиленовым группам. Алкильная группа предпочтительно представляет собой линейную C_1-6 алкильную группу, более предпочтительно линейную C_1-4 алкильную группу, особенно предпочтительно метильную группу и этильную группу. Также, алкоксигруппа предпочтительно представляет собой линейную C_1-6 алкоксигруппу, более предпочтительно линейную C_1-4 алкоксигруппу, особенно предпочтительно метоксигруппу и этоксигруппу.

C_3-7 алкильная группа, имеющая кольцевую структуру, включает группы, содержащие только циклоалкильное кольцо, и группы, содержащие циклоалкильное кольцо и линейную алкильную группу в комбинации, и конкретно указанны следующие.

3)

[Формула 11]

4)

[Формула 12]

5)

[Формула 13]

6)

[Формула 14]

7)

[Формула 15]

Из C_3-6 алкильных групп, имеющих кольцевую структуру R^X1, R^X2, R^X3, R^X4, R^Y1, R^Y2, R^Y3 и R^Y4, более предпочтительной является C_3-5 алкильная группа, имеющая кольцевую структуру, и особенно предпочтительной является следующая циклопропилметильная группа.

[Формула 16]

[0034]

Из C_3-6 алкильных групп, имеющих кольцевую структуру R^Z, предпочтительной является C_3-5 алкильная группа, имеющая кольцевую структуру, и особенно предпочтительны следующие:

[Формула 17]

[0035]

В качестве атома галогена, который может быть заместителем в линейной или разветвленной C_1-6 алкильной группе или C_3-7 алкильной группе, имеющей кольцевую структуру, можно указать атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, и предпочтительным является атом фтора.

[0036]

Линейная или разветвленная C_1-6 алкильная группа или C_3-7 алкильная группа, имеющая кольцевую структуру, может быть замещена 1-5 атомами галогена, и более предпочтительно может быть замещена 2 или 3 атомами галогена.

[0037]

Соединение с последовательной арициклической структурой (I) по настоящему изобретению имеет структуру, в которой кольцо X и кольцо Y оба представляют собой 6-членные ароматические кольца, и они связаны в 1,4-положениях, таким образом, оно имеет линейную структуру как молекула в целом и имеет новую структуру, в которой оно содержит кислотную карбоксильную группу на одном конце молекулы и содержит основное имидазольное кольцо на другом ее конце.

[0038]

В соединении с последовательной арициклической структурой (I) по настоящему изобретению, таутомерия, показанная при помощи следующей формулы, вызвана переносом ионов водорода в кольце Z, и даже когда соединение с последовательной арициклической структурой (I) по настоящему изобретению показано при помощи одной из этих химических структур, оно включает любой из таких таутомеров и их смесь.

[0039]

[Формула 18]

[0040]

Соединение с последовательной арициклической структурой (I) по настоящему изобретению содержит основную группу и кислотную группу в молекуле, и его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой указанную кислотно-аддитивную соль (например, соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, сульфат, фосфат, гидробромид и т.д., соль органической кислоты, такую как ацетат, фумарат, малеат, оксалат, цитрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.д.) и соль с основанием (например, соль щелочного металла, такую как натриевая соль, калиевая соль и т.д., соль щелочно-земельного металла, такую как кальциевая соль и т.д., соль органического основания, такую как соль триэтиламина и т.д., соль аминокислоты, такую как соль лизина и т.д.).

ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0041]

Соединение с последовательной арициклической структурой (I) или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению обладает превосходной активностью ингибирования DGAT1 и полезно в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения следующих указанных заболеваний теплокровных животных (предпочтительно млекопитающих, включая человека).

[0042]

(1) Заболевания, связанные с накоплением жира (ожирение): гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, нарушение липидного метаболизма, жировая дистрофия печени и т.д.

(2) Заболевания, считающиеся вызванными накоплением жира (ожирением): диабет 2 типа, диабетические осложнения (включая диабетическую периферическую нейропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетические макрососудистые заболевания); артериосклероз, гипертензия, цереброваскулярное заболевание, ишемическая болезнь сердца; одышка, люмбаго, остеоартрит коленного сустава и т.д.

[0043]

Помимо этого, соединение с последовательной арициклической структурой (I) или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению обладает усиливающим секрецию GLP-1 действием, основанным на активности ингибирования DGAT1, таким образом, можно ожидать, что оно обладает стимулирующим секрецию инсулина действием и защитным действием на поджелудочную железу.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0044]

Соединение с последовательной арициклической структурой (I) по настоящему изобретению может быть получено в соответствии со способами, описанными ниже.

[0045]

(Способ A)

[Формула 19]

[0046]

(в вышеуказанных формулах, HAL₁, HAL₂ и HAL₃, каждый, представляет собой атом галогена, PROT₁ представляет собой защитную группу для полярной функциональной группы, PROT₂ представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, PROT₃ представляет собой защитную группу для карбоксильной группы, и остальные символы имеют значения, определенные выше.)

[0047]

(Способ B)

[Формула 20]

[0048]

(в вышеуказанных формулах реакций, HAL₄ и HAL₅, каждый представляет собой атом галогена, и остальные символы имеют значения, определенные выше.)

[0049]

(Способ C)

[Формула 21]

[0050]

(в вышеуказанных формулах реакций символы имеют значения, определенные выше.)

(Способ D)

[Формула 22]

[0051]

(в вышеуказанных формулах реакций, HAL₆ представляет собой атом галогена, PROT₄ представляет собой защитную группу для карбоксильной группы, и остальные символы имеют значения, определенные выше.)

[0052]

(Способ A)

Стадия 1A

В качестве Соединения (II) и Соединения (III) можно использовать такие соединения, в которых HAL₁, HAL₂ и HAL₃ представляют собой атом хлора, атом брома или атом йода.

[0053]

Реакцию циклизации Соединения (II) или его соли и Соединения (III) или его соли и аммиака можно осуществить, например, в соответствии с описанием J. J. Baldwin et al., Journal of Medicinal Chemistry, 29(6), 1065-1080, 1986 и т.д., в подходящем растворителе, в присутствии основания. В качестве растворителя можно использовать воду и спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол и т.д., отдельно или в смеси. Основание может представлять собой необязательно используемое органическое основание, такое как ацетат щелочного металла (например, ацетат натрия) и т.д. Реакцию можно осуществить, нагревая сначала Соединение (III) или его соль при 90-100°C в присутствии основания и, после охлаждения, добавляя Соединение (II) или его соль и аммиак к смеси при охлаждении льдом до 50°C, предпочтительно при температуре от комнатной до 40°C.

[0054]

Стадия 2A

В качестве соединения (V) можно указать такое, в котором PROT₁ представляет собой, например, защитную группу для полярной функциональной группы, которую обычно используют в химии органического синтеза, как описано в “Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene, P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991, и в качестве такой защитной группы можно указать, например, 2-(триметилсилил)этоксиметильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу, бензильную группу, 9-флуоренилметоксикарбонильную группу, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную группу и т.д.

[0055]

Реакцию Соединения (IV), образованного на Стадии 1A, с Соединением (V) можно осуществить, в зависимости от типа защитной группы, в соответствии с обычным способом введения защитной группы в полярную функциональную группу. Например, когда PROT₁ представляет собой 2-(триметилсилил)этоксиметильную группу или бензильную группу, это можно осуществить в присутствии сильного основания в апротонном полярном растворителе. Апротонный полярный растворитель может представлять собой, например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон и т.д., и сильное основание может представлять собой, например, гидрид щелочного металла (гидрид натрия, гидрид лития) или карбонат щелочного металла (карбонат калия). Реакцию можно осуществить при температуре -20-50°C, предпочтительно в условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.

[0056]

Стадия 3A

В качестве соединения (VII) можно указать такое, в котором PROT₂ представляет собой, например, защитную группу для гидроксильной группы, которую обычно используют в химии органического синтеза, как описано в “Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene, P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991, и в качестве такой защитной группы можно указать, например, бензильную группу, триметилсилильную группу, трет-бутилдиметилсилильную группу и т.д.

[0057]

Реакцию сочетания Соединения (VI) или его соли, образованного на Стадии 2A, и Соединения (VII) или его соли можно осуществить, например, в соответствии со способом, описанным в Advanced Organic Chemistry Part B (F. A. Carey & R. J. Sundberg, Springer) и т.д., в присутствии палладиевого катализатора и основания в подходящем растворителе. Часть -B(OH)₂ Соединения (VII) может быть защищена, если необходимо, и, например, часть -B(OH)₂ может образовывать 4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксаборан-2-ильную группу с защитной группой. Растворитель может представлять собой воду, амидный растворитель, такой как N,N-диметилформамид и т.д., эфирный растворитель, такой как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметоксиэтан и т.д., и толуол и т.д., отдельно или в сочетании в виде их смеси. В качестве палладиевого катализатора можно использовать хлорид палладия, ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий и т.д., и в качестве основания можно использовать соединение щелочного металла, такое как карбонат натрия, карбонат калия, фосфат калия, гидроксид натрия и т.д., и карбонат цезия и т.д. При необходимости можно использовать лиганд, такой как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил и т.д. Реакцию можно осуществить в условиях от комнатной температуры до 150°C, предпочтительно, при 60-120°C.

[0058]

Стадия 4A

Реакцию удаления защитной группы (PROT₂) из Соединения (VIII), образованного на Стадии 3A, можно осуществить методом удаления защиты, используемым для удаления защиты гидроксильной группы, который обычно используют в химии органического синтеза, как описано в “Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene, P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991, и оптимальный способ можно выбрать произвольно в зависимости от типа защитной группы. Например, когда PROT₂ представляет собой бензильную группу, удаление защитной группы можно осуществить в присутствии палладиевого катализатора, такого как гидроксид палладия, палладий на углероде и т.д., в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол и т.д., или эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.д., в атмосфере водорода.

[0059]

Стадия 5A

В качестве соединения (Xa) и (Xb) можно указать такие, соединения, в которых PROT₃ представляет собой, например, защитную группу для карбоксильной группы, которую обычно используют в химии органического синтеза, как описано в “Protective Groups in Organic Synthesis” T.W. Greene, P.M.G. Wuts, John Wiley and Sons 1991, и в качестве такой защитной группы можно указать, например, алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа и т.д., бензильную группу, трет-бутильную группу, аллильную группу и т.д.

[0060]

Реакцию дегидратации Соединения (IX) или его соли, образованного на Стадии 4A, и Соединения (Xa) или его соли можно осуществить, например, в соответствии со способом, описанным в Advanced Organic Chemistry Part B (F.A. Carey & R. J. Sundberg, Springer), Okuda, M.; Tomioka, K.; Tetrahedron Lett [TELEAY] 1994, 35 (26), 4585-4586 и т.д., в присутствии дегидратирующего агента в подходящем растворителе. В качестве растворителя можно использовать эфирный растворителе, такой как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.д., галогенированный алифатический углеводородный растворитель, такой как метиленхлорид и т.д., и толуол, отдельно или в сочетании в виде их смеси. В качестве дегидратирующего агента можно использовать производное азодикарбоновой кислоты, такое как тетраметилазодикарбоксамид, диэтилазодикарбоксилат и т.д., триалкилфосфин, такой как три-н-бутилфосфин и т.д.; и триарилфосфин, такой как трифенилфосфин и т.д. Реакцию можно осуществить при температуре от 0 до 80°C. Реакцию можно также осуществить с использованием соответствующего пара-толуолсульфоната (Xb), полученного из Соединения (Xa), подвергая взаимодействию с Соединением (IX) в условиях реакции, аналогичных описанным на Стадии 2A.

[0061]

Стадия 6A

Реакцию удаления защитной группы (PROT₁) из Соединения (XI), образованного на Стадии 5A, можно осуществить, например, методом удаления защиты, который обычно используют в химии органического синтеза, как описано в “Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene, P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991, и оптимальный способ можно выбрать произвольно в зависимости от типа защитной группы. Например, когда PROT₁ представляет собой 2-(триметилсилил)этоксиметильную группу, реакцию можно осуществить путем обработки кислотой, такой как хлористоводородная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.д., в воде, водорастворимом эфирном растворителе, таком как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.д., или спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол и т.д., или в отсутствие растворителя. Реакцию можно подходящим образом осуществить при комнатной температуре. Кроме того, когда PROT₁ представляет собой бензильную группу, реакцию можно осуществить путем обработки палладиевым катализатором, таким как гидроксид палладия на угле и т.д., в атмосфере водорода в водорастворимом эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и т.д., или спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол и т.д.

[0062]

Стадия 7A

Реакцию удаления защитной группы (PROT₃) из Соединения (XII) образованного на Стадии 6A, можно осуществить, например, методом удаления защиты карбоксильной группы, который обычно используют в химии органического синтеза, как описано в “Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene, P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991, и оптимальный способ можно выбрать произвольно в зависимости от типа защитной группы. Например, когда PROT₃ представляет собой алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа и т.д., реакцию можно осуществить в соответствии с обычным способом с использованием сложноэфирного гидролиза, и, например, ее можно осуществить путем обработки гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид калия, гидроксид натрия и т.д., в воде, спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол и т.д., или эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.д. Кроме того, когда PROT₃ представляет собой бензильную группу, удаление защитной группы можно осуществить в присутствии палладиевого катализатора, такого как гидроксид палладия, палладий на углероде и т.д., в атмосфере водорода в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол и т.д., или эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.д. Кроме того, когда PROT₃ представляет собой трет-бутильную группу, реакцию можно осуществить путем обработки кислотой, такой как хлористоводородная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.д., в воде, водорастворимом растворителе, таком как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.д., или спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол и т.д., или в отсутствие растворителя. Реакцию подходящим образом можно осуществить при комнатной температуре.

[0063]

(Способ B)

Стадия 1B

Можно использовать соединение (XIII), в котором HAL₄ представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода, и предпочтительным является соединение, в котором HAL₄ представляет собой атом брома. Реакцию дегидратации Соединения (X) или его соли и Соединения (XIII) или его соли можно осуществить способом, аналогичным способу осуществления реакции дегидратации на описанной выше Стадии 5A.

[0064]

Стадия 2B

Реакцию Соединения (XIV) или его соли, образованного на Стадии 1B, и бис(пинаколато)дибора можно осуществить в присутствии палладиевого катализатора и основания в подходящем растворителе. В качестве растворителя можно использовать амидный растворитель, такой как N,N-диметилформамид и т.д., эфирный растворитель, такой как диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметоксиэтан и т.д., и толуол и т.д., отдельно или в смеси. В качестве палладиевого катализатора можно использовать хлорид палладия, ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий и т.д. и, при необходимости, можно использовать лиганд, такой как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен и т.д. В качестве основания можно использовать соединение щелочного металла, такое как карбонат натрия, карбонат калия, ацетат калия, фосфат калия, гидроксид натрия и т.д., и карбонат цезия и т.д. Реакцию можно осуществить в условиях от комнатной температуры до 150°C, предпочтительно при 80-120°C.

[0065]

Стадия 3B

Можно использовать Соединение (XVI), в котором HAL₅ представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода. Реакцию сочетания Соединения (XV) или его соли, образованного на Стадии 2B, и Соединения (XVI) или его соли можно осуществить способом, аналогичным описанному для реакции на Стадии 3A выше.

[0066]

Стадия 4B

Реакцию Соединения (XVII) или его соли, образованного на Стадии 3B, и гидроксиламина можно осуществить, например, в соответствии с обычным способом осуществления взаимодействия цианогруппы и гидроксиламина, описанным в патенте США № 5576447 и т.д., в подходящем растворителе. В качестве растворителя можно использовать воду, спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол и т.д., и эфирный растворитель, такой как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.д., отдельно или в смеси. Реакцию можно осуществить в условиях от комнатной температуры до 100°C, предпочтительно при 50-80°C.

[0067]

Продукт обрабатывают уксусной кислотой-уксусным ангидридом в соответствии с обычным способом, затем перемешивают в растворителе, таком как спиртовой растворитель, включая метанол, этанол и т.д., или эфирный растворитель, такой как тетрагидрофуран и т.д., в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий на углероде и т.д., в атмосфере водорода, с получением Соединения (XVIII). Реакцию можно осуществить в условиях от охлаждения льдом до 50°C, предпочтительно при комнатной температуре.

[0068]

Стадия 5B

Преобразование из Соединения (XIXa) в Соединение (XX) можно осуществить путем взаимодействия оксалилхлорида с Соединением (XIXa) или его солью в подходящем растворителе, растворитель отгоняют из реакционной смеси, (триметилсилил)диазометан подвергают взаимодействию с продуктом в подходящем растворителе и продукт обрабатывают бромистоводородной кислотой.

[0069]

В качестве растворителя для использования в реакции Соединения (XIXa) и оксалилхлорида можно указать метиленхлорид и тетрагидрофуран и т.д., и реакцию можно осуществить путем добавления каталитического количества N,N-диметилформамида при температуре -20-40°C, предпочтительно в условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.

[0070]

В качестве растворителя для использования в последующей реакции с триметилсилилдиазометаном, можно указать ацетонитрил, тетрагидрофуран, метиленхлорид и т.д. Реакцию можно осуществить при температуре -20-40°C, предпочтительно в условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.

[0071]

Обработку бромистоводородной кислотой можно осуществить, постепенно добавляя бромистоводородную кислоту к продукту предыдущей реакции. Реакцию можно осуществить при температуре -20-40°C, предпочтительно в условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.

[0072]

Также, преобразование из Соединения (XIXb) в Соединение (XX) можно осуществить путем взаимодействия Соединения (XIXb) или его соли с бромирующим реагентом, таким как диоксан дибромид и т.д., в подходящем растворителе, таком как метанол и т.д.

[0073]

Стадия 6B

Реакцию Соединения (XVIII), образованного на Стадии 4B, и Соединения (XX) или его соли, образованного на Стадии 5B, можно осуществить, например, в соответствии со способом, описанным в I. M. Mallick et al., Journal of the American Chemical Society, 106(23), 7252-7254, 1984 и т.д., в присутствии основания в подходящем растворителе. В качестве растворителя можно использовать воду, спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол и т.д., апротонный полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон и т.д., галогенированный углеводородный растворитель, такой как метиленхлорид и т.д., и тетрагидрофуран, ацетонитрил и т.д., отдельно или в смеси, и в качестве основания можно использовать соединение щелочного металла, такое как гидрокарбонат калия, карбонат калия, этилат натрия и т.д. Реакцию можно осуществить в условиях от комнатной температуры до 100°C, предпочтительно при 50-80°C.

[0074]

Последующая Стадия 7B аналогична реакции (Стадия 7A), соответствующей вышеуказанному Способу A, и ее можно осуществить таким же образом, как описано выше.

[0075]

Стадия 8B

Реакцию сочетания Соединения (XIV) или его соли, образованного на Стадии 1B, и Соединения (XXVI) или его соли можно осуществить таким же способом, как описано для реакции сочетания на Стадии 3A выше.

[0076]

(Способ C)

Стадия 1C, Стадия 2C, Стадия 3C и Стадия 4C каждая аналогична Стадии 1А, Стадии 2А, Стадии 1В и Стадии 2В, соответственно, и могут быть осуществлены таким же образом, как описано выше.

[0077]

Стадия 5C

Реакцию Соединения (VI) или его соли, образованного на Стадии 2C, и Соединения (XV) или его соли, образованного на Стадии 4C, можно осуществить таким же способом, как описано для реакции сочетания на Стадии 3A выше.

[0078]

Стадия 6C

Реакцию удаления защитной группы (PROT₃) из Соединения (XI), образованного на Стадии 5C, можно осуществить таким же способом, как описано для реакции удаления защитной группы на Стадии 7A выше.

[0079]

Стадия 7C

Реакцию удаления защитной группы (PROT₁) из Соединения (XXI), образованного на Стадии 6C, можно осуществить таким же способом, как описано для реакции удаления защитной группы на Стадии 6A выше.

[0080]

Стадия 8C

Реакция образования Соединения (XXVII) из Соединения (VI), образованного на Стадии 2C, аналогична реакции на Стадии 2B, и может быть осуществлена таким же образом.

[0081]

Стадия 9C

Реакцию Соединения (XIV) или его соли, образованного на Стадии 3C, и Соединения (XXVII) или его соли, образованного на Стадии 8C, можно осуществить таким же способом, как описано для реакции сочетания на Стадии 3A выше.

[0082]

(Способ D)

Стадия 1D

Можно указать Соединение (XXII), в котором HAL₆ представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода, PROT₄ можно удалить, например, методом удаления защиты карбоксильной группы, который обычно используют в химии органического синтеза, как описано в “Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene, P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991, и в качестве такой защитной группы можно указать, например, сложноэфирный остаток, например, алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа и т.д., бензильную группу и т.д.

[0083]

Восстановление Соединения (XXII) можно осуществить в соответствии с обычным способом восстановления сложного эфира карбоновой кислоты до спирта, путем обработки восстановителем в подходящем растворителе. В качестве растворителя можно использовать эфирный растворитель, такой как тетрагидрофуран, эфир и т.д., и в качестве восстановителя можно использовать изобутилалюмогидрид, алюмогидрид лития, боргидрид лития и т.д. Реакцию можно осуществить при температуре от -30°C до комнатной температуры.

[0084]

Стадия 2D, Стадия 3D

Реакции Стадии 2D и Стадии 3D аналогичны реакциям, описанным выше на Стадии 3C и Стадии 4C, и их можно осуществить таким же способом, как указано выше.

[0085]

Стадия 4D

Реакцию Стадии 4D можно осуществить таким же образом, как реакцию на описанной выше Стадии 3B.

[0086]

Стадия 5D

Окисление Соединения (XXIV) или его соли, образованного на Стадии 4D, можно осуществить в соответствии с обычным способом окисления спирта, и, например, это можно осуществить путем окисления по методу Сверна. Реакцию можно осуществить с использованием окислителя, такого как диметилсульфоксид, в подходящем растворителе. В качестве растворителя можно использовать галогенированный углеводородный растворитель, такой как метиленхлорид и т.д., и в качестве активирующего агента предпочтительно можно использовать оксалилхлорид и т.д. Реакцию можно осуществить при температуре от -78°C до комнатной температуры.

[0087]

Стадия 6D

Соединение (XXV), образованное на Стадии 5D, подвергают такому же взаимодействию, как на описанной выше Стадии 1A, с получением Соединения (XII).

[0088]

Стадия 7D

Реакцию Соединения (XII), образованного на Стадии 6D, и Соединения (V) можно осуществить таким же образом, как на описанной выше Стадии 2A.

[0089]

Стадия 8D

Реакцию удаления защитной группы (PROT₃) из Соединения (XI), образованного на Стадии 7D, можно осуществить таким же образом, как и реакцию удаления защитной группы на описанной выше Стадии 7A.

[0090]

Стадия 9D

Реакцию удаления защитной группы (PROT₁) из Соединения (XXI), образованного на Стадии 8D, можно осуществить таким же образом, как и реакцию удаления защитной группы на описанной выше Стадии 7C.

[0091]

В описанных выше (Способе A), (Способе B), (Способе C) и (Способе D) осуществляют выделение и/или очистку продукта, это можно осуществить обычными способами разделения и/или очистки, такими как экстракция, фракционная кристаллизация, различные виды хроматографии и т.д.

[0092]

Полученное таким образом Соединение (I) может быть преобразовано в фармацевтически приемлемую соль, в зависимости от необходимости, путем обработки кислотой или основанием, соответствующими фармацевтически приемлемой соли, в подходящем растворителе. Также, соединение или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению включают как их сольват, так и гидрат и т.д. Например, соль щелочного металла Соединения (I) можно получить путем обработки Соединения (I) гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д., или карбонатом щелочного металла, таким как карбонат натрия, карбонат калия и т.д., в воде, водорастворимом эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.д., нитрильном растворителе, таком как ацетонитрил и т.д., спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол и т.д., или включающем их смешанном растворителе, с получением соответствующей соли металла. Более того, гидрат или сольват соединения можно получить путем обработки водой, содержащим воду растворителем или гидратированным растворителем или другими растворителями, в соответствии с обычным способом.

[0093]

Когда Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению представляет собой рацемическую смесь или содержит оптические изомеры, каждый оптический изомер может быть выделен в соответствии с обычными способами оптического разделения. Например, путем оптического разделения можно получить желаемый оптический изомер методом фракционированной кристаллизации с использованием соли с оптически активной кислотой или основанием, или путем пропускания через колонку, заполненную оптически активным носителем. Или еще один способ, в котором оптически активный изомер соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно синтезировать с использованием оптически чистого исходного вещества или соединения, конфигурация которого уже известна.

[0094]

Полученное таким образом соединение с последовательной арициклической структурой (I) или его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению можно сформулировать в виде медицинской композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество соединения и фармацевтически приемлемый носитель. В качестве фармацевтически приемлемого носителя можно указать связующее (например, гидроксипропилцеллюлоза, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль), эксципиент (например, лактоза, сахароза, маннит, сорбит, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, кристаллическая целлюлоза, карбонат кальция), смазывающее вещество (например, стеарат магния, стеарат кальция, тальк), разрыхлитель (например, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза) и увлажнитель (например, лаурилсульфат натрия) и т.д.

[0095]

Соединение с последовательной арициклической структурой (I) или его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально и можно использовать в качестве подходящего лекарственного препарата. В качестве подходящего лекарственного препарата для перорального введения можно указать, например, твердые препараты, такие как таблетки, гранулы, капсулы, порошки и т.д., или препараты в виде раствора, суспензии или эмульсии и т.д. В качестве подходящего лекарственного препарата для парентерального введения, можно указать суппозитории, препараты для инъекций с использованием дистиллированной воды для инъекций, физиологического раствора или водного раствора глюкозы и т.д., или препараты для инфузий или ингаляций и т.д.

[0096]

Доза для введения соединения с последовательной арициклической структурой (I) или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению может варьироваться в зависимости от способа введения, возраста, массы тела и состояния пациента, и в случае перорального введения, как правило, вводят от 0,001 до 100 мг/кг/день, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг/день, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг/день, один раз в день или разделяя на 2-4 приема. В случае парентерального введения, предпочтительно вводят от 0,0001 до 10 мг/кг/день, один раз в день или разделяя на несколько введений. Кроме того, при трансмукозальном введении вводят предпочтительно от 0,001 до 100 мг/кг/день, один раз в день или разделяя на несколько введений.

[0097]

Далее, настоящее изобретение будет описано подробно со ссылкой на Примеры и Экспериментальные примеры, но настоящее изобретение не ограничивается этим. Также, в химических формулах в Примерах атом водорода на насыщенном кольце, атом водорода на алкильной цепи и атом водорода на атоме азота в некоторых случаях не показаны.

ПРИМЕРЫ

[0098]

Пример 1

[0099]

[Формула 23]

[0100]

1) После добавления по каплям 40% раствора диэтилазодикарбоксилата в толуоле (313,1 мкл) к тетрагидрофурановому раствору (3 мл), содержащему 4-{5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенол (150 мг), метилгидроксилпивалат (65,9 мкл) и трифенилфосфин (180,7 мг) при охлаждении льдом, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и при 70°C в течение ночи. К смеси дополнительно добавляли метилгидроксипивалат (22 мкл), трифенилфосфин (63 мг) и 40% раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (109 мкл) и смесь перемешивали при 70°C в течение одного часа. После охлаждения температуру реакционной смеси доводили до комнатной температуры, смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 88:12 до 76:24) с получением метил 2,2-диметил-3-(4-{5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)пропаноата (144,2 мг).

MS (m/z): 550 [M+H]⁺

[0101]

[Формула 24]

[0102]

2) В трифторуксусной кислоте (2,9 мл) и воде (0,3 мл) при охлаждении льдом растворяли метил 2,2-диметил-3-(4-{5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)пропаноат (144 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К остатку, полученному путем концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении, добавляли хлороформ и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Образовавшееся нерастворимое вещество растворяли в метаноле и объединяли с органическим слоем. Органический слой промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток измельчали в порошок охлажденным эфиром, собирали путем фильтрования и сушили с получением метил 2,2-диметил-3-(4-{5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)пропаноата (85,9 мг).

MS (m/z): 420 [M+H]⁺

[0103]

[Формула 25]

[0104]

3) В тетрагидрофуране (0,85 мл) и метаноле (0,85 мл) растворяли метил 2,2-диметил-3-(4-{5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)пропаноат (85 мг), к раствору добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1013,35 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту и смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли уксусную кислоту, воду и фосфатный буфер (pH 6,8) и после перемешивания смеси органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. После очистки остатка при помощи LC-MS его растворяли в воде и этилацетате и жидкости разделяли путем добавления 0,1 Na фосфатного буфера (pH 7,0). Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток измельчали в порошок при помощи охлажденного этилацетата и собирали путем фильтрования с получением 2,2-диметил-3-(4-{5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)пропановой кислоты (29,3 мг).

MS (m/z): 406 [M+H]⁺

[0105]

[Формула 26]

[0106]

4) В тетрагидрофуране (2,5 мл) растворяли 2,2-диметил-3-(4-{5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)пропановую кислоту (250 мг), к раствору добавляли 10M водный раствор гидроксида натрия (65 мкл) несколькими отдельными порциями и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок собирали путем фильтрования, промывали тетрагидрофураном (1 мл) и сушили при 40°C при пониженном давлении с получением натрий 2,2-диметил-3-(4-{5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)пропаноата (216 мг).

MS (m/z): 404 [M-Na]^-

[0107]

Пример 2

[0108]

[Формула 27]

[0109]

1) В метиленхлориде (5 мл) растворяли 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропановую кислоту (250 мг) и по каплям к смеси добавляли оксалилхлорид (279 мкл). После добавления N,N-диметилформамида (одна капля) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении к остатку добавляли ацетонитрил (2 мл). По каплям при охлаждении льдом к смеси добавляли раствор 2M (триметилсилил)диазометан-н-гексан (1682 мкл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждали льдом, добавляли по каплям 48% бромистоводородную кислоту (272 мкл) и смесь перемешивали в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли простой эфир и воду и жидкости разделяли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное маслянистое вещество растворяли в метиленхлориде (5 мл), к раствору добавляли метил 3-(4-{5-[амино(имино)метил]пиридин-2-ил}фенокси)-2,2-диметилпропаноатацетат (558 мг), карбонат калия (885 мг) и насыщенный солевой раствор (5 мл) и смесь перемешивали при 45°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и жидкости разделяли. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении, очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 100:0 до 95:5) с получением метил 2,2-диметил-3-(4-{5-[5-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)пропаноата (178 мг).

MS (m/z): 462 [M+H]⁺

[0110]

[Формула 28]

[0111]

2) В метаноле (2 мл) и тетрагидрофуране (2 мл) растворяли метил 2,2-диметил-3-(4-{5-[5-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)пропаноат (176 мг), к раствору добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (900 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.

[0112]

Уксусную кислоту (3 мл) добавляли к смеси и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 2,2-диметил-3-(4-{5-[5-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)пропановой кислоты (167 мг).

MS (m/z): 448 [M+H]⁺

[0113]

[Формула 29]

[0114]

3) В ацетонитриле (4 мл) суспендировали 2,2-диметил-3-(4-{5-[5-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)пропановую кислоту (175 мг) и к суспензии добавляли по каплям 2 н. водный раствор гидроксида натрия (391 мкл). После добавления ацетонитрила (1 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли метанол до тех пор, пока реакционная смесь не становилась однородным раствором, и смолистое нерастворенное вещество отделяли путем фильтрования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный твердый остаток измельчали в порошок при помощи простого эфира, собирали путем фильтрования, промывали простым эфиром и сушили при комнатной температуре в вакууме с получением натрий 2,2-диметил-3-(4-{5-[5-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)пропаноата (174 мг).

MS (m/z): 446 [M-Na]^-

[0115]

Пример 3

[0116]

[Формула 30]

[0117]

1) С использованием 2-(4-бромфенил)-4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазола (400 мг) и метил 2,2-диметил-3-{[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]окси}пропаноата (537 мг), процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 1-3), с получением метил 2,2-диметил-3-[(5-{4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}пиридин-2-ил)окси]пропаноата (490 мг).

MS (m/z): 550 [M+H]⁺

[0118]

[Формула 31]

[0119]

2) В этаноле (10 мл) растворяли метил 2,2-диметил-3-[(5-{4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}пиридин-2-ил)окси]пропаноат (490 мг), к раствору добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (2,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали льдом и нейтрализовали при помощи 2 н. раствора хлористоводородной кислоты (2,2 мл), затем к смеси добавляли этилацетат и насыщенный солевой раствор и жидкости разделяли. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 100:0 до 97:3) с получением 2,2-диметил-3-[(5-{4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}пиридин-2-ил)окси]пропановой кислоты (287 мг).

MS (m/z): 536 [M+H]⁺

[0120]

[Формула 32]

[0121]

3) В трифторуксусной кислоте (10 мл) и воде (1 мл) растворяли 2,2-диметил-3-[(5-{4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}пиридин-2-ил)окси]пропановую кислоту (287 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Остаток, полученный при помощи концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении, растворяли в уксусной кислоте и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный твердый остаток измельчали в порошок путем добавления простого эфира, собирали путем фильтрования, промывали простым эфиром и сушили с получением 2,2-диметил-3-[(5-{4-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}-пиридин-2-ил)окси]пропановой кислоты (175 мг).

MS (m/z): 406 [M+H]⁺

[0122]

Пример 4

[0123]

[Формула 33]

[0124]

1) С использованием метил 3-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2,2-диметилпропаноата (375 мг) и 2-бром-5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридина (300 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 1-3), с получением метил 3-(2-фтор-4-{5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)-2,2-диметилпропаноата.

MS (m/z): 568 [M+H]⁺

[0125]

[Формула 34]

[0126]

2) В метаноле (6 мл) и тетрагидрофуране (3 мл) растворяли метил 3-(2-фтор-4-{5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)-2,2-диметилпропаноат, полученный на описанной выше стадии 1), к раствору добавляли 10 н. водный раствор гидроксида натрия (0,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Остаток, полученный при помощи концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении, растворяли в трифторуксусной кислоте (10 мл) и воде (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Остаток, полученный при помощи концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении, растворяли в уксусной кислоте (2 мл) и раствор концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат (0,5 мл) и воду (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Порошкообразное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, сушили, промывали простым эфиром и сушили с получением 3-(2-фтор-4-{5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)-2,2-диметилпропановой кислоты (281 мг).

MS (m/z): 424 [M+H] ⁺

[0127]

Пример 5

[0128]

[Формула 35]

[0129]

1) В тетрагидрофуране (5,0 мл) смешивали 2-хлор-4-метил-5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридин (400 мг), метил 2,2-диметил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пропаноат (409,4 мг), ацетат палладия (22,9 мг), фосфат калия (433,3 мг), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (83,8 мг) и смесь перемешивали при 70°C в атмосфере азота в течение ночи. К смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и после перемешивания смеси добавляли этилацетат и жидкости разделяли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и остаток, полученный путем концентрирования органического слоя при пониженном давлении, очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 90:10 до 65:35) с получением метил 2,2-диметил-3-(4-{4-метил-5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)пропаноата (152 мг).

MS (m/z): 564 [M+H]⁺

[0130]

[Формула 36]

[0131]

2) С использованием метил 2,2-диметил-3-(4-{4-метил-5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)пропаноата (150 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 3-2), с получением 2,2-диметил-3-(4-{4-метил-5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}-фенокси)пропановой кислоты (141 мг).

MS (m/z): 550 [M+H]⁺

[0132]

[Формула 37]

[0133]

3) С использованием 2,2-диметил-3-(4-{4-метил-5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)пропановой кислоты (140 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 3-3), с получением 2,2-диметил-3-(4-{4-метил-5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-пиридин-2-ил}фенокси)пропановой кислоты (35,9 мг).

MS (m/z): 420 [M+H]⁺

[0134]

Пример 6

[0135]

[Формула 38]

[0136]

1) С использованием 1-(трифторметил)-1-циклопропанкарбоновой кислоты (300 мг) и метил 3-(4-{5-[амино(имино)метил]пиридин-2-ил}фенокси)-2,2-диметилпропаноатацетата (453 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 2-1), с получением метил 2,2-диметил-3-[4-(5-{5-[1-(трифторметил)циклопропил]-1H-имидазол-2-ил}пиридин-2-ил)фенокси)пропаноата (439 мг).

MS (m/z): 460 [M+H]⁺

[0137]

[Формула 39]

[0138]

2) С использованием метил 2,2-диметил-3-[4-(5-{5-[1-(трифторметил)циклопропил]-1H-имидазол-2-ил}пиридин-2-ил)-фенокси)пропаноата (369 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 2-2), с получением 2,2-диметил-3-[4-(5-{5-[1-(трифторметил)циклопропил]-1H-имидазол-2-ил}пиридин-2-ил)фенокси)пропановой кислоты (320 мг).

MS (m/z):446[M+H]⁺

[0139]

[Формула 40]

[0140]

3) С использованием 2,2-диметил-3-[4-(5-{5-[1-(трифторметил)циклопропил]-1H-имидазол-2-ил}пиридин-2-ил)-фенокси)пропановой кислоты (320 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 2-3), с получением натрий 2,2-диметил-3-[4-(5-{5-[1-(трифторметил)циклопропил]-1H-имидазол-2-ил}пиридин-2-ил)фенокси)пропаноата (313 мг).

MS (m/z):444 [M-Na]^-

[0141]

Пример 7

[0142]

[Формула 41]

[0143]

1) В тетрагидрофуране (75 мл) растворяли метил 5-хлорпиразин-2-карбоксилат (2,589 г), к раствору при 0°C добавляли по каплям 1M раствор диизобутилалюмогидрида в тетрагидрофуране (30 мл) и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 15 минут. К смеси добавляли воду и 1 н. раствор хлористоводородной кислоты, затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для доведения уровня рН до 7. Смесь фильтровали через целит и затем экстрагировали хлороформом 3 раза. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем концентрирования при пониженном давлении, очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 90:10 до 65:35 до 50:50), с получением (5-хлорпиразин-2-ил)метанола (465 мг).

MS (m/z): 147/145 [M+H]⁺

[0144]

[Формула 42]

[0145]

2) В N,N-диметилацетамиде (6,4 мл) и 2M водном растворе карбоната натрия (6,4 мл) суспендировали (5-хлорпиразин-2-ил)метанол (460 мг) и метил 2,2-диметил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пропаноат (1,600 г), к суспензии добавляли комплекс хлорида палладия (dppf) с метиленхлоридом (261 мг) и смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь фильтровали через целит. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали два раза водой, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 70:30 до 40:60 до 0:100) с получением метил 3-{4-[5-(гидроксилметил)пиразин-2-ил]фенокси}-2,2-диметилпропаноата (660 мг).

MS (m/z): 317 [M+H] ⁺

[0146]

[Формула 43]

[0147]

3) К раствору оксалилхлорида (355 мкл) в метиленхлориде (11 мл) добавляли по каплям раствор диметилсульфоксида (450 мкл) в метиленхлориде (2 мл) при -78°C и смесь перемешивали в течение 15 минут. К смеси добавляли по каплям раствор метил 3-{4-[5-(гидроксиметил)пиразин-2-ил]фенокси}-2,2-диметилпропаноата (655 мг) в метиленхлориде (6 мл) при -78°C и смесь перемешивали в течение 10 минут и смесь перемешивали в течение 1 часа и 30 минут. К смеси добавляли триэтиламин (2,05 мл), температуру смеси повышали до 0°C и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали два раза водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 95:5 до 75:25), с получением метил 3-{4-[5-формилпиразин-2-ил]фенокси}-2,2-диметилпропаноата (585 мг).

MS (m/z): 315 [M+H]⁺

[0148]

[Формула 44]

[0149]

4) С использованием метил 3-{4-[5-формилпиразин-2-ил]фенокси}-2,2-диметилпропаноата (580 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 1-1), с получением метил 2,2-диметил-3-(4-{5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиразин-2-ил}фенокси)пропаноата (640 мг).

MS (m/z): 421 [M+H]⁺

[0150]

[Формула 45]

[0151]

5) С использованием метил 2,2-диметил-3-(4-{5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиразин-2-ил}фенокси)пропаноата (640 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 1-2), с получением метил 2,2-диметил-3-(4-{5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиразин-2-ил}фенокси)пропаноата (759 мг).

MS (m/z): 551 [M+H]⁺

[0152]

[Формула 46]

[0153]

6) С использованием метил 2,2-диметил-3-(4-{5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиразин-2-ил}фенокси)пропаноата (755 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 3-2), с получением 2,2-диметил-3-(4-{5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиразин-2-ил}фенокси)пропановой кислоты (545 мг).

MS (m/z): 537 [M+H]⁺

[0154]

[Формула 47]

[0155]

7) С использованием 2,2-диметил-3-(4-{5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиразин-2-ил}фенокси)пропановой кислоты (540 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 3-3), с получением 2,2-диметил-3-(4-{5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиразин-2-ил}фенокси)пропановой кислоты (335 мг).

MS (m/z): 407 [M+H]⁺

[0156]

Пример 8

[0157]

[Формула 48]

[0158]

1) С использованием 2-метил-4-[5-[4-(трифторметил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенола (224 мг) и трет-бутил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноата (284 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 1-1), с получением трет-бутил 2,2-диметил-3-[2-метил-4-[5-[4-(трифторметил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенокси]пропаноата (104 мг).

MS (m/z): 606 [M+H] ⁺

[0159]

[Формула 49]

[0160]

2) В трифторуксусной кислоте (5 мл) и воде (0,5 мл) растворяли трет-бутил 2,2-диметил-3-[2-метил-4-[5-[4-(трифторметил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенокси]пропаноат (103 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Остаток, полученный путем концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении, растворяли в тетрагидрофуране и к смеси добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия для доведения уровня рН до 7. К смеси добавляли 0,1 н. фосфатный буфер, этилацетат и воду и жидкости разделяли. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и к остатку, полученному путем концентрирования раствора при пониженном давлении, добавляли простой эфир для измельчения в порошок осажденных веществ с получением 2,2-диметил-3-[2-метил-4-[5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенокси]пропановой кислоты (59,1 мг).

MS (m/z): 420 [M+H] ⁺

[0161]

При использовании соответствующих исходных веществ, следующие указанные соединения синтезировали таким же способом, как в Примере 8.

[0162]

[0163]

Пример 13

[0164]

[Формула 50]

[0165]

1) С использованием 5-[5-[4-(трифторметил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]-2-пиридин]пиридин-2-ола (200 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 1-1), с получением метил 2,2-диметил-3-[[5-[5-[4-(трифторметил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]-2-пиридил]-2-пиридил]окси]пропаноата (156 мг).

MS (m/z): 551 [M+H]⁺

[0166]

[Формула 51]

[0167]

2) С использованием метил 2,2-диметил-3-[[5-[5-[4-(трифторметил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]-2-пиридил]-2-пиридил]окси]пропаноата (148 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 3-2), с получением 2,2-диметил-3-[[5-[5-[4-(трифторметил)-1-(2-триметилсилилэтокси-метил)имидазол-2-ил]-2-пиридил]-2-пиридил]окси]пропановой кислоты (135 мг).

MS (m/z): 537 [M+H]⁺

[0168]

[Формула 52]

[0169]

3) С использованием 2,2-диметил-3-[[5-[5-[4-(трифторметил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]-2-пиридил]-2-пиридил]окси]пропановой кислоты (135 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 3-3), с получением 2,2-диметил-3-[[5-[5-[4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-2-пиридил]-2-пиридил]окси]пропановой кислоты.

MS (m/z): 407 [M+H]⁺

[0170]

При использовании соответствующих исходных веществ, следующие указанные соединения синтезировали таким же способом, как в Примере 13.

[0171]

[0172]

Пример 18

[0173]

[Формула 53]

[0174]

1) С использованием 4-{5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}-фенола (400 мг) и бензил 4-гидрокси-2,2-диметилбутаноата (306 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 1-1) и 1-2), с получением бензил 2,2-диметил-4-[4-[5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-2-пиридин]фенокси]бутаноата (366 мг).

MS (m/z): 510 [M+H]⁺

[0175]

[Формула 54]

[0176]

2) В тетрагидрофуране (20 мл) растворяли бензил 2,2-диметил-4-[4-[5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-2-пиридин]фенокси]-бутаноат (365 мг), к раствору добавляли 10% палладий на угле (400 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 6 часов. Палладий на угле отфильтровывали и промывали тетрагидрофураном и хлороформом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, к полученному твердому остатку добавляли изопропанол и изопропиловый простой эфир для суспендирования и твердое вещество собирали путем фильтрования с получением 2,2-диметил-4-[4-[5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-2-пиридин]фенокси]бутановой кислоты (200 мг).

MS (m/z): 420 [M+H]⁺

[0177]

Пример 19

[0178]

[Формула 55]

[0179]

1) В N,N-диметилформамиде (1,4 мл) растворяли 4-{5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенол (305 мг), к раствору добавляли 60% гидрид натрия (34 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение одного часа. К реакционной смеси при охлаждении льдом добавляли раствор N,N-диметилформамида (1 мл), содержащий метил 2-этил-2-(пара-толилсульфонилоксиметил)бутаноат (264 мг). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. К реакционной смеси при охлаждении льдом добавляли 60% гидрид натрия (9 мг) и смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат и жидкости разделяли. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 95:5 до 50:50) с получением метил 2-этил-2-[[4-[5-[4-(трифторметил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенокси]метил]бутаноата (248 мг).

MS (m/z): 578 [M+H]⁺

[0180]

[Формула 56]

[0181]

2) С использованием метил 2-этил-2-[[4-[5-[4-(трифторметил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенокси]-метил]бутаноата (474 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 3-2), с получением 2-этил-2-[[4-[5-[4-(трифторметил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенокси]метил]бутановой кислоты (414 мг).

MS (m/z):564 [M+H]⁺

[0182]

[Формула 57]

[0183]

3) С использованием 2-этил-2-[[4-[5-[4-(трифторметил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенокси]-метил]бутановой кислоты (465 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 3-3), с получением 2-этил-2-[[4-[5-[4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенокси]метил]-бутановой кислоты (249 мг).

MS (m/z): 434 [M+H]⁺

[0184]

При использовании соответствующих исходных веществ, следующие указанные соединения синтезировали таким же способом, как в Примере 19.

[0185]

[0186]

При использовании соответствующей карбоновой кислоты следующие соединения синтезировали таким же способом, как в Примере 2.

[0187]

[0188]

Пример 35

[0189]

[Формула 58]

[0190]

1) К метиленхлориду (10 мл) добавляли 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропановую кислоту (1000 мг) и по каплям к смеси добавляли оксалилхлорид (1132 мкл). К смеси добавляли N,N-диметилформамид (5 капель) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении к остатку добавляли ацетонитрил (7 мл). По каплям к смеси добавляли раствор 2M триметилсилилдиазометан-н-гексан (6814 мкл) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После охлаждения смеси до 0°C к смеси по каплям добавляли 48% бромистоводородную кислоту (1,1 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и жидкости разделяли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-[1-(трифторметил)циклопропил]этанона (1413 мг).

ЯМР (400 МГц, CDCl₃) σ: 1,47-1,75 (м, 4H), 4,38 (с, 3H)

[0191]

[Формула 59]

[0192]

2) К метиленхлориду (10 мл) и насыщенному солевому раствору (10 мл) добавляли метил 3-[4-(5-карбамимидоил-4-метилпиридин-2-ил)фенокси]-2,2-диметилпропаноат (500 мг) и карбонат калия (430,3 мг), затем к смеси добавляли 2-бром-1-[1-(трифторметил)циклопропил]этанон (431,6 мг) и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Органический слой отделяли и остаток, полученный путем концентрирования при пониженном давлении, очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 75:25 до 25:75), с получением метил 2,2-диметил-3-[4-(4-метил-5-{5-[1-(трифторметил)-циклопропил]-1H-имидазол-2-ил}пиридин-2-ил)фенокси]пропаноата (423 мг).

MS (m/z): 474 [M+H]⁺

[0193]

[Формула 60]

[0194]

3) С использованием метил 2,2-диметил-3-[4-(4-метил-5-{5-[1-(трифторметил)циклопропил]-1H-имидазол-2-ил}пиридин-2-ил)-фенокси]пропаноата (422 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 2-2), с получением 2,2-диметил-3-[4-(4-метил-5-{5-[1-(трифторметил)циклопропил]-1H-имидазол-2-ил}пиридин-2-ил)фенокси]пропановой кислоты (378 мг).

MS (m/z): 460 [M+H]⁺

[0195]

С использованием соответствующих исходных веществ следующие соединения синтезировали таким же способом, как в Примере 35.

[0196]

[0197]

Пример 54

[0198]

[Формула 61]

[0199]

1) N,N-диметилформамид (30 мл) добавляли к 4-бром-2-фторбензонитрилу (2000 мг), метил 2,2-диметил-3-{[4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]окси}-пропаноату (4191 мг) и комплексу хлорида палладия (dppf) с метиленхлоридом (408 мг) и после добавления к смеси 2 н. водного раствора карбоната натрия (15 мл) атмосферу заменяли азотом и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и жидкости разделяли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и остаток, полученный путем концентрирования смеси при пониженном давлении, очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан: этилацетат = 90:10 до 80:20) с получением метил 3-{[5-(4-циано-3-фторфенил)-4-метилпиридин-2-ил]окси}-2,2-диметилпропаноата (3587 мг).

MS (m/z): 343 [M+H]⁺

[0200]

[Формула 62]

2) Смесь, полученную путем добавления метанола (20 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) к метил 3-{[5-(4-циано-3-фторфенил)-4-метилпиридин-2-ил]окси}-2,2-диметилпропаноату (3,55 г) и гидроксиламину (50% водный раствор, 13,7 г), перемешивали при 80°C в течение 5 часов. После концентрирования смеси при пониженном давлении к остатку добавляли хлороформ и воду и жидкости разделяли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением метил 3-({5-[3-фтор-4-(N-гидроксикарбамимидоил)фенил]-4-метилпиридин-2-ил}окси)-2,2-диметилпропаноата (3,66 г).

MS (m/z): 376 [M+H]⁺

[0201]

[Формула 63]

[0202]

3) Уксусный ангидрид (1,62 мл) добавляли к раствору уксусной кислоты (10 мл), содержащей метил 3-({5-[3-фтор-4-(N-гидроксикарбамимидоил)фенил]-4-метилпиридин-2-ил}окси)-2,2-диметилпропаноат (3,65 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (30 мл), к полученному раствору добавляли 10% палладий на углероде (50%, 365 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 13 часов. Катализатор отфильтровывали через фильтровальную мембрану и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли простой эфир и осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали простым эфиром и сушили с получением метил 3-{[5-(4-карбамимидоил-3-фторфенил)-4-метилпиридин-2-ил]окси}-2,2-диметилпропаноата, соли уксусной кислоты (2,45 г).

MS (m/z): 360 [M+H]⁺

[0203]

[Формула 64]

[0204]

4) Смесь, полученную путем добавления метиленхлорида (8 мл) и насыщенного солевого раствора (8 мл) к метил 3-{[5-(4-карбамимидоил-3-фторфенил)-4-метилпиридин-2-ил]окси}-2,2-диметилпропаноату в виде соли уксусной кислоты (400 мг), 2-бром-1-[1-(трифторметил)циклопропил]этанону (289 мг) и карбонату калия (404 мг), перемешивали при 50°C в течение 8 часов. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (2,0 мл) и метаноле (2,0 мл) и после добавления к этому раствору 2 н. водного раствора гидроксида натрия (3,0 мл) полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и затем нейтрализовали путем добавления 1 н. раствора хлористоводородной кислоты. Органический слой отделяли, к остатку, полученному путем концентрирования смеси при пониженном давлении, добавляли простой эфир и полученную смесь перемешивали. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 3-{[5-(3-фтор-4-{5-[1-(трифторметил)циклопропил]-1H-имидазол-2-ил}фенил)-4-метилпиридин-2-ил]окси}-2,2-диметилпропановой кислоты (339 мг).

MS (m/z): 478 [M+H]⁺

[0205]

Пример 55

[0206]

[Формула 65]

[0207]

1) В метаноле (30 мл) растворяли 1-циклобутилэтанон (1,05 г), к раствору добавляли диоксандибромид (2,68 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и 40 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем добавляли воду и смесь экстрагировали простым эфиром. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный путем концентрирования смеси при пониженном давлении, растворяли в метиленхлориде (20 мл), затем к раствору добавляли метил 3-(4-{5-[амино(имино)метил]пиридин-2-ил}-фенокси)-2,2-диметилпропаноат ацетат (700 мг), карбонат калия (1,25 г) и насыщенный солевой раствор (20 мл) и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Реакционную смесь разделяли и водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный путем концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (н-гексан:этилацетат = 65:35 до 15:85) и затем при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 65:35 до 20:80) с получением метил 3-[4-[5-(5-циклобутил-1H-имидазол-2-ил)-2-пиридил]фенокси]-2,2-диметилпропаноата (266 мг).

MS (m/z): 406 [M+H]⁺

[0208]

[Формула 66]

[0209]

2) С использованием метил 3-[4-[5-(5-циклобутил-1H-имидазол-2-ил)-2-пиридил]фенокси]-2,2-диметилпропаноата (260 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 2-2), с получением 3-[4-[5-(5-циклобутил-1H-имидазол-2-ил)-2-пиридил]-фенокси]-2,2-диметилпропановой кислоты (230 мг).

MS (m/z): 392 [M+H]⁺

[0210]

С использованием соответствующего кетона синтезировали следующие соединения таким же способом, как в Примере 55.

[0211]

[0212]

Пример 58

[0213]

[Формула 67]

[0214]

1) С использованием ацетатной соли метил 3-(4-{5-[амино(имино)метил]пиридин-2-ил}фенокси)-2,2-диметилпропаноата (400 мг) и 1-бромбутан-2-она (234 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 28, с получением метил 3-[4-[5-(5-этил-1H-имидазол-2-ил)-2-пиридил]фенокси]-2,2-диметилпропаноата (397 мг).

MS (m/z): 380 [M+H]⁺

[0215]

[Формула 68]

[0216]

2) С использованием метил 3-[4-[5-(5-этил-1H-имидазол-2-ил)-2-пиридил]фенокси]-2,2-диметилпропаноата (270 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 2-2), с получением 3-[4-[5-(5-этил-1H-имидазол-2-ил)-2-пиридил]фенокси]-2,2-диметилпропановой кислоты (218 мг).

MS (m/z): 366 [M+H]⁺

[0217]

С использованием соответствующих исходных веществ следующие соединения синтезировали таким же способом, как в Примере 58.

[0218]

[0219]

Пример 60

[0220]

[Формула 69]

[0221]

1) К диметоксиэтану (12 мл) добавляли 2-бром-5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридин (489 мг), метил 1-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]циклопропанкарбоксилат (500 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (134 мг) и 2M водный раствор карбоната натрия (2,32 мл) и смесь перемешивали при 80°C в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь пропускали через короткую колонку с NH-силикагелем и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (н-гексан:этилацетат = 88:12 до 71:29) с получением метил 1-[[4-[5-[4-(трифторметил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенокси]-метил]циклопропанкарбоксилата (491 мг).

MS (m/z): 548 [M+H]⁺

[0222]

[Формула 70]

[0223]

2) С использованием метил 1-[[4-[5-[4-(трифторметил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенокси]-метил]циклопропанкарбоксилата (484 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 3-2), с получением 1-[[4-[5-[4-(трифторметил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенокси]метил]циклопропанкарбоновой кислоты (439 мг).

MS (m/z): 534 [M+H]⁺

[0224]

[Формула 71]

[0225]

3) С использованием 1-[[4-[5-[4-(трифторметил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенокси]-метил]циклопропанкарбоновой кислоты (431 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 3-3), с получением 1-[[4-[5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенокси]метил]циклопропанкарбоновой кислоты (235,7 мг).

MS (m/z): 404 [M+H]⁺

[0226]

Пример 61

[Формула 72]

[0227]

1) Смесь, полученную путем добавления тетрагидрофурана (6 мл) к 5-бром-2-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]-метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридину (542 мг), метил 2,2-диметил-3-{[4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-пиридин-2-ил]окси}пропаноату (372 мг), фосфату калия (302 мг), ацетату палладия (8 мг) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенилу (29 мг), перемешивали в атмосфере азота при 50°C в течение 6 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры к смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, воду и этилацетат и полученную смесь перемешивали. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и остаток, полученный путем концентрирования при пониженном давлении, очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 90:10 до 60:40) с получением метил 2,2-диметил-3-({4-метил-6'-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]-3,3'-бипиридин-6-ил}окси)пропаноата (100 мг).

MS (m/z): 565 [M+H]⁺

[0228]

[Формула 73]

[0229]

2) Метанол (0,7 мл) и тетрагидрофуран (0,7 мл) добавляли к метил 2,2-диметил-3-({4-метил-6'-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]-3,3'-бипиридин-6-ил}окси)пропаноату (99 мг) и после добавления к смеси 2 н. водного раствора гидроксида натрия (0,7 мл) полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь нейтрализовали при помощи 2 н. раствора хлористоводородной кислоты. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и остаток, полученный путем концентрирования смеси при пониженном давлении, очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 76:24 до 0:100) с получением 2,2-диметил-3-({4-метил-6'-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]-метил}-1H-имидазол-2-ил]-3,3'-бипиридин-6-ил}окси)пропановой кислоты (81 мг).

MS (m/z): 551 [M+H]⁺

[0230]

[Формула 74]

[0231]

3) В трифторуксусной кислоте (2,0 мл) и воде (0,1 мл) растворяли 2,2-диметил-3-({4-метил-6'-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]-3,3'-бипиридин-6-ил}окси)пропановую кислоту (80 мг) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. К раствору добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия для доведения pH до 2-3 и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли изопропиловый эфир и осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили при пониженном давлении с получением 2,2-диметил-3-({4-метил-6'-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-3,3'-бипиридин-6-ил}окси)пропановой кислоты (30 мг).

MS (m/z): 421 [M+H]⁺

[0232]

Пример 62

[0233]

[Формула 75]

[0234]

1) N,N-диметилформамид (4 мл) добавляли к 2-(4-бром-2-фторфенил)-4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазолу (500 мг), метил 2,2-диметил-3-{[4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]окси}пропаноату (477 мг) и комплексу хлорида палладия (dppf) с метиленхлоридом (46 мг) и после добавления к смеси 2 н. водного раствора карбоната натрия (1,71 мл) атмосферу заменяли азотом и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и жидкости разделяли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и остаток, полученный путем концентрирования смеси при пониженном давлении, очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 95:5 до 82:18) с получением метил 3-[(5-{3-фтор-4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропаноата (677 мг).

MS (m/z): 582 [M+H]⁺

[0235]

[Формула 76]

[0236]

2) Метанол (3,0 мл) и тетрагидрофуран (3,0 мл) добавляли к метил 3-[(5-{3-фтор-4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропаноату (660 мг) и после добавления к смеси 2 н. водного раствора гидроксида натрия (4,0 мл) полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь нейтрализовали при помощи 2 н. раствора хлористоводородной кислоты. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-[(5-{3-фтор-4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропановой кислоты (721 мг).

MS (m/z): 568 [M+H]⁺

[0237]

[Формула 77]

[0238]

3) В трифторуксусной кислоте (2,0 мл) и воде (0,1 мл) растворяли 3-[(5-{3-фтор-4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропановую кислоту (640 мг) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. Раствор нейтрализовали путем добавления 2 н. водного раствора гидроксида натрия и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли простой эфир и осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили при пониженном давлении с получением 3-[(5-{3-фтор-4-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)-окси]-2,2-диметилпропановой кислоты (432 мг).

MS (m/z): 438 [M+H]⁺

[0239]

Пример 63

[0240]

[Формула 78]

[0241]

1) N,N-диметилформамид (2 мл) добавляли к 2-(4-бром-2-хлорфенил)-4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазолу (297 мг), метил 2,2-диметил-3-{[4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]окси}пропаноату (228 мг) и комплексу хлорида палладия (dppf) с метиленхлоридом (27 мг) и после добавления к смеси 2 н. водного раствора карбоната натрия (0,98 мл) атмосферу заменяли азотом и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и жидкости разделяли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и остаток, полученный путем концентрирования смеси при пониженном давлении, очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 94:6 до 82:18) с получением метил 3-[(5-{3-хлор-4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропаноата (278 мг).

MS (m/z): 598/600 [M+H]⁺

[0242]

[Формула 79]

[0243]

2) Метанол (1,5 мл) и тетрагидрофуран (1,5 мл) добавляли к метил 3-[(5-{3-хлор-4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропаноату (274 мг) и после добавления к смеси 2 н. водного раствора гидроксида натрия (1,5 мл) полученную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и полученную смесь нейтрализовали 1 н. раствором хлористоводородной кислоты. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-[(5-{3-хлор-4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]-метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропановой кислоты (279 мг).

MS (m/z): 584/586 [M+H]⁺

[0244]

[Формула 80]

[0245]

3) В трифторуксусной кислоте (1,0 мл) и воде (0,05 мл) растворяли 3-[(5-{3-хлор-4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропановую кислоту (268 мг) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. Раствор нейтрализовали путем добавления 2 н. водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли простой эфир и осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили при пониженном давлении с получением 3-[(5-{3-хлор-4-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропановой кислоты (133 мг).

MS (m/z): 454/456 [M+H]⁺

С использованием соответствующих исходных веществ следующие соединения синтезировали таким же способом, как в Примере 60.

[0246]

[0247]

Пример 85

[0248]

[Формула 81]

[0249]

1) С использованием 4-хлор-3-этилфенола (2000 мг) и метил гидроксипивалата (2025 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 1-1), с получением метил 3-(4-хлор-3-этилфенокси)-2,2-диметилпропаноата (2951 мг).

MS (m/z): 288/290 [M+NH₄]⁺

[0250]

[Формула 82]

[0251]

2) С использованием метил 3-(4-хлор-3-этилфенокси)-2,2-диметилпропаноата (2000 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 6-2), с получением метил 3-[3-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2,2-диэтилпропаноата (2311 мг).

MS (m/z): 380 [M+NH₄]⁺

[0252]

[Формула 83]

[0253]

3) С использованием метил 3-[3-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2,2-диэтилпропаноата (200 мг) и 2-бром-5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридина (233,2 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 1-3), с получением метил 3-(3-этил-4-{5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}-фенокси)-2,2-диметилпропаноата (94 мг).

MS (m/z): 578 [M+H]⁺

[0254]

[Формула 84]

[0255]

4) С использованием метил 3-(3-этил-4-{5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)-2,2-диметилпропаноата (80 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 4-1) и 4-2), с получением 3-(3-этил-4-{5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}-фенокси)-2,2-диметилпропановой кислоты (434 мг).

MS (m/z): 434 [M+H]⁺

[0256]

Пример 86

[0257]

[Формула 85]

[0258]

1) С использованием бензил 3-[3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2,2-диметилпропаноата (1,03 г) и 2-бром-5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридина (494 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 1-3), с получением бензил 3-[3-метокси-4-[5-[4-(трифторметил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенокси]-2,2-диметилпропаноата (639 мг).

MS (m/z): 656 [M+H]⁺

[0259]

[Формула 86]

[0260]

2) С использованием бензил 3-[3-метокси-4-[5-[4-(трифторметил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенокси]-2,2-диметилпропаноата (638 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 1-2), с получением бензил 3-[3-метокси-4-[5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенокси]-2,2-диметилпропаноата.

MS (m/z): 526 [M+H]⁺

[0261]

[Формула 87]

[0262]

3) С использованием бензил 3-[3-метокси-4-[5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенокси]-2,2-диметилпропаноата, полученного как описано выше в 2), процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 18-2), с получением 3-[3-метокси-4-[5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенокси]-2,2-диметилпропановой кислоты (246 мг).

MS (m/z): 436 [M+H]⁺

[0263]

Пример 87

[0264]

[Формула 88]

[0265]

1) В тетрагидрофуране (100 мл) растворяли метил 6-хлорпиридазин-3-карбоксилат (1,726 г), раствор охлаждали до 0°C, к раствору добавляли по каплям раствор 1M диизобутилалюмогидрида в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси последовательно добавляли воду (10 мл) и 1 н. раствор хлористоводородной кислоты (20 мл) при 0°C. После добавления к смеси насыщенного водного раствора бикарбоната натрия при комнатной температуре смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный путем концентрирования экстракта при пониженном давлении, очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 90:10 до 25:75) с получением (6-хлорпиридазин-3-ил)метанола (177 мг).

MS (m/z): 147/145 [M+H]⁺

[0266]

[Формула 89]

[0267]

2) С использованием (6-хлорпиридазин-3-ил)метанола (170 мг) и метил 3-[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2,2-диметилпропаноата (606 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 1-3), с получением метил 3-{4-[6-(гидроксиметил)пиридазин-3-ил]фенокси}-2,2'-диметилпропаноата (188 мг).

MS (m/z): 317 [M+H]⁺

[0268]

[Формула 90]

[0269]

3) К метиленхлоридному раствору (8 мл), содержащему оксалилхлорид (278 мкл), добавляли по каплям метиленхлоридный раствор (2 мл), содержащий диметилсульфоксид (350 мкл), при -78°C и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 10 минут. К смеси добавляли по каплям метиленхлорид (5 мл), содержащий метил 3-{4-[6-(гидроксиметил)пиридазин-3-ил]фенокси}-2,2'-диметилпропаноат (519 мг), в течение 10 минут и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. К смеси при 0°C добавляли по каплям триэтиламин (1,6 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат и жидкости разделяли. Водный слой экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали последовательно водой (два раза) и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 90:10 до 50:50) с получением метил 3-[4-(6-формилпиридазин-3-ил)фенокси]-2,2'-диметилпропаноата (443 мг).

MS (m/z): 315 [M+H]⁺

[0270]

[Формула 91]

4) С использованием метил 3-[4-(6-формилпиридазин-3-ил)фенокси]-2,2'-диметилпропаноата (443 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 1-1), с получением метил 2,2-диметил-3-(4-{6-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиридазин-3-ил}фенокси)пропаноата (360 мг).

MS (m/z): 421 [M+H]⁺

[0271]

[Формула 92]

[0272]

5) С использованием метил 2,2-диметил-3-(4-{6-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиридазин-3-ил}фенокси)пропаноата (359 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 1-2), с получением метил 2,2-диметил-3-(4-{6-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридазин-3-ил}фенокси)пропаноата (309 мг).

MS (m/z): 551 [M+H]⁺

[0273]

[Формула 93]

[0274]

6) С использованием метил 2,2-диметил-3-(4-{6-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридазин-3-ил}фенокси)пропаноата (309 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 3-2), с получением 2,2-диметил-3-(4-{6-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридазин-3-ил}фенокси)пропановой кислоты (259 мг).

MS (m/z): 537 [M+H]⁺

[0275]

[Формула 94]

[0276]

7) С использованием 2,2-диметил-3-(4-{6-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридазин-3-ил}фенокси)пропановой кислоты (257 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 3-3), с получением 2,2-диметил-3-(4-{6-[4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиридазин-3-ил}-фенокси)пропановой кислоты (194 мг).

MS (m/z): 407 [M+H]⁺

[0277]

Пример 88

[0278]

[Формула 95]

[0279]

1) С использованием 1-(трифторметил)-1-циклобутан карбоновой кислоты (300 мг) и метил 3-(4-{5-[амино(имино)метил]пиридин-2-ил}фенокси)-2,2-диметилпропаноат ацетата (415 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 2-1), с получением метил 2,2-диметил-3-[4-(5-{5-[1-(трифторметил)циклобутил]-1H-имидазол-2-ил}пиридин-2-ил)фенокси)пропаноата (369 мг).

MS (m/z): 474 [M+H]⁺

[0280]

[Формула 96]

[0281]

2) С использованием метил 2,2-диметил-3-[4-(5-{5-[1-(трифторметил)циклобутил]-1H-имидазол-2-ил}пиридин-2-ил)-фенокси)пропаноата (367 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 2-2), с получением 2,2-диметил-3-[4-(5-{5-[1-(трифторметил)циклобутил]-1H-имидазол-2-ил}пиридин-2-ил)-фенокси)пропановой кислоты (350 мг).

MS (m/z): 460 [M+H]⁺

[0282]

[Формула 97]

[0283]

3) С использованием 2,2-диметил-3-[4-(5-{5-[1-(трифторметил)циклобутил]-1H-имидазол-2-ил}пиридин-2-ил)-фенокси)пропановой кислоты (350 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 2-3), с получением натрий 2,2-диметил-3-[4-(5-{5-[1-(трифторметил)циклобутил]-1H-имидазол-2-ил}пиридин-2-ил)фенокси)пропаноата (296 мг).

MS (m/z): 458 [M-Na]^-

[0284]

Пример 89

[0285]

[Формула 98]

[0286]

1) Диметоксиэтан (10 мл) и 2M водный раствор карбоната натрия (1290 мкл) добавляли к трет-бутил 3-[(5-хлорпиразин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропаноату (185 мг), тетракистрифенилфосфинпалладию (75 мг) и 2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазолу (363 мг) и смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через Целит. К фильтрату добавляли этилацетат и воду и жидкости разделяли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 99:1 до 90:10) с получением трет-бутил 2,2-диметил-3-[(5-{4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]-метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}пиразин-2-ил)окси]пропаноата (256,2 мг).

MS (m/z): 593 [M+H]⁺

[0287]

[Формула 99]

[0288]

2) С использованием трет-бутил 2,2-диметил-3-[(5-{4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}пиразин-2-ил)окси]пропаноата (256 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 8-2), с получением 2,2-диметил-3-[(5-{4-[4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}-пиразин-2-ил)окси]пропановой кислоты (122,7 мг).

MS (m/z): 407 [M+H]⁺

[0289]

С использованием соответствующих исходных веществ следующие соединения синтезировали таким же способом, как в Примере 89.

[0290]

[0291]

Пример 93

[0292]

[Формула 100]

[0293]

1) С использованием 1-бензил-2-(4-бромфенил)-4-(трифторметил)-1H-имидазола (815 мг) и метил 2,2-диметил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пропаноата (1,43 г) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 1-3), с получением метил 3-({4'-[1-бензил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]бифенил-4-ил}окси)-2,2-диметилпропаноата (901 мг).

MS (m/z): 509 [M+H]⁺

[0294]

[Формула 101]

[0295]

2) С использованием метил 3-({4'-[1-бензил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]бифенил-4-ил}окси)-2,2-диметилпропаноата (900 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 3-2), с получением 3-({4'-[1-бензил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]бифенил-4-ил}окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (832 мг).

MS (m/z): 495 [M+H]⁺

[0296]

[Формула 102]

[0297]

3) Смесь 3-({4'-[1-бензил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]бифенил-4-ил}окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (830 мг), 20% гидроксид палладия на углероде (850 мг) и тетрагидрофурана (20 мл) перемешивали при 60°C в атмосфере водорода в течение 6 часов. Через реакционную смесь пропускали газообразный азот и смесь разбавляли хлороформом. Смесь фильтровали через фильтровальную мембрану и фильтрат промывали тетрагидрофураном, метанолом и хлороформом. Фильтраты объединяли и к остатку, полученному путем концентрирования при пониженном давлении, добавляли н-гексан и пропанол. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования с получением 3-({4'-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]бифенил-4-ил}окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (635 мг).

MS (m/z): 405 [M+H]⁺

[0298]

Пример 94

[0299]

[Формула 103]

[0300]

1) N,N-диметилформамид (7,4 мл) добавляли к 6-бром-никотинальдегиду (273 мг), трет-бутил 2,2-диметил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пропаноату (552 мг) и 2 н. водному раствору карбоната натрия (2,2 мл) и после замены атмосферы азотом к смеси добавляли комплекс хлорида палладия (dppf) с метиленхлоридом (60 мг) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и жидкости разделяли. После фильтрования через Целит органический слой отделяли, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 90:10 до 70:30) с получением трет-бутил 3-[4-(5-формилпиридин-2-ил)-фенокси]-2,2-диметилпропаноата (459 мг).

MS (m/z): 356 [M+H]⁺

[0301]

[Формула 104]

[0302]

2) С использованием 3,3-дибром-1,1,1-трифторпропан-2-она (2,02 г) и трет-бутил 3-[4-(5-формилпиридин-2-ил)фенокси]-2,2-диметилпропаноата (889 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 1-1), с получением трет-бутил 2,2-диметил-3-{4-[5-(4-трифторметил-1H-имидазол-2-ил)-пиридин-2-ил]фенокси}пропаноата в виде бледно-желтого твердого вещества (806 мг).

MS (m/z): 462 [M+H]⁺

[0303]

[Формула 105]

[0304]

3) С использованием трет-бутил 2,2-диметил-3-{4-[5-(4-трифторметил-1H-имидазол-2-ил)-пиридин-2-ил]фенокси}пропаноата (325 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 8-2), с получением 2,2-диметил-3-[4-[5-[4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенокси]пропановой кислоты (167 мг).

MS (m/z):420 [M+H]⁺

[0305]

[Формула 106]

[0306]

4) В тетрагидрофуране (10 мл) суспендировали 2,2-диметил-3-[4-[5-[4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенокси]пропановую кислоту (1001 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К смеси добавляли по каплям 10M водный раствор гидроксида калия (0,25 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали тетрагидрофураном и сушили при пониженном давлении с получением калий 2,2-диметил-3-[4-[5-[4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенокси]пропаноата (995 мг).

MS (m/z): 406 [M-K+2H]⁺

[0307]

Пример 95

[0308]

[Формула 107]

[0309]

1) В тетрагидрофуране (66 мл) растворяли метил 5-хлорпиразин-2-карбоксилат (3,3 г) и к раствору добавляли по каплям раствор 1M диизобутилалюмогидрида/гексан (38,3 мл) в атмосфере азота при температуре -70°C или ниже в течение 10 минут и полученную смесь затем перемешивали в течение 10 минут. При температуре -60°C или ниже к смеси добавляли по каплям раствор 1M диизобутилалюмогидрида/гексан (31,3 мл) в течение 20 минут и смесь снова перемешивали при температуре -70°C или ниже в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и после перемешивания при комнатной температуре фильтровали через Целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 100:0 до 80:20) с получением 5-хлорпиразин-2-карбальдегида (970 мг).

MS (m/z): 142/144 [M+H]⁺

[0310]

[Формула 108]

[0311]

2) N,N-диметилформамид (10 мл) добавляли к 5-хлорпиразин-2-карбальдегиду (500 мг), метил 2,2-диметил-3-{[4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]окси}пропаноату (1410 мг) и 2 н. водному раствору карбоната натрия (5,26 мл) и, после замены атмосферы азотом, к смеси добавляли комплекс хлорида палладия (dppf) с метиленхлоридом (143 мг) и полученную смесь перемешивали при 65°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и жидкости разделяли. После фильтрования через Целит органический слой отделяли, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 100:0 до 70:30) с получением метил 3-{[5-(5-формилпиразин-2-ил)-4-метилпиридин-2-ил]окси}-2,2-диметилпропаноата (855 мг).

MS (m/z): 330 [M+H]⁺

[0312]

[Формула 109]

[0313]

3) Смесь, полученную путем добавления 3,3-дибром-1,1,1-трифторпропан-2-она (1311 мг) и ацетата натрия (797 мг) к воде (2 мл), перемешивали при 90°C в течение 1 часа и затем охлаждали льдом. После растворения метил 3-{[5-(5-формилпиразин-2-ил)-4-метилпиридин-2-ил]окси}-2,2-диметилпропаноата (400 мг) и 28% водного раствора аммиака (8 мл) в метаноле (4 мл) и тетрагидрофуране (4 мл) этот раствор добавляли к вышеуказанному реакционному раствору и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли этилацетат и жидкости разделяли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 90:10 до 66:34) с получением метил 2,2-диметил-3-[(4-метил-5-{5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиразин-2-ил}пиридин-2-ил)окси]пропаноата (325 мг).

MS (m/z): 436 [M+H]⁺

[0314]

[Формула 110]

[0315]

4) Гидрид натрия (60%, 35 мг) добавляли к N,N-диметилформамидному (3 мл) раствору, содержащему метил 2,2-диметил-3-[(4-метил-5-{5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-пиразин-2-ил}пиридин-2-ил)окси]пропаноат (320 мг), при 0°C и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. К смеси добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (195 мкл), температуру смеси повышали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 90:10 до 80:20) с получением смеси (324 мг) метил 2,2-диметил-3-[(4-метил-5-{5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиразин-2-ил}пиридин-2-ил)окси]пропаноата и метил 2,2-диметил-3-[(4-метил-5-{5-[5-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиразин-2-ил}пиридин-2-ил)окси]пропаноата.

MS (m/z): 566 [M+H]⁺

[0316]

[Формула 111]

[0317]

5) В метаноле (6,4 мл) растворяли смесь (320 мг) метил 2,2-диметил-3-[(4-метил-5-{5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиразин-2-ил}пиридин-2-ил)окси]пропаноата и метил 2,2-диметил-3-[(4-метил-5-{5-[5-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиразин-2-ил}пиридин-2-ил)окси]пропаноата и 1 н. водный раствор гидроксида натрия (2,83 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После концентрирования смеси при пониженном давлении остаток подкисляли (pH=4) путем добавления 1 н. раствора хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси 2,2-диметил-3-[(4-метил-5-{5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиразин-2-ил}пиридин-2-ил)окси]пропановой кислоты и 2,2-диметил-3-[(4-метил-5-{5-[5-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиразин-2-ил}-пиридин-2-ил)окси]пропановой кислоты.

MS (m/z): 552 [M+H]⁺

[0318]

[Формула 112]

[0319]

6) В трифторуксусной кислоте (3,1 мл) и воде (0,31 мл) растворяли смесь 2,2-диметил-3-[(4-метил-5-{5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиразин-2-ил}пиридин-2-ил)окси]пропановой кислоты и 2,2-диметил-3-[(4-метил-5-{5-[5-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиразин-2-ил}пиридин-2-ил)окси]пропановой кислоты, полученную, как описано выше в 5) и раствор перемешивали при комнатной температуре. К остатку, полученному концентрированием раствора при пониженном давлении, добавляли уксусную кислоту и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. К твердому остатку добавляли простой изопропиловый эфир для измельчения его в порошок и измельченное в порошок вещество сушили с получением 2,2-диметил-3-[(4-метил-5-{5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиразин-2-ил}пиридин-2-ил)окси]пропановой кислоты (197 мг).

MS (m/z): 422 [M+H]⁺

[0320]

Пример 96

[0321]

[Формула 113]

[0322]

1) Смесь, полученную путем добавления метиленхлорида (10 мл) и насыщенного солевого раствора (10 мл) к метил 3-{[5-(4-карбамимидоил-3-фторфенил)-4-метилпиридин-2-ил]окси}-2,2-диметилпропаноату в виде соли уксусной кислоты (300 мг), 1-бром-3-циклопропилпропан-2-ону (190 мг) и карбонату калия (346 мг), перемешивали при 40°C в течение 5 часов. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 100:0 до 97:3) с получением метил 3-[(5-{4-[5-(циклопропилметил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторфенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропаноата (248 мг).

MS (m/z): 438 [M+H]⁺

[0323]

[Формула 114]

[0324]

2) В тетрагидрофуране (10 мл) и метаноле (10 мл) растворяли метил 3-[(5-{4-[5-(циклопропилметил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторфенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропаноат (247 мг) и после добавления к этому раствору 2 н. водного раствора гидроксида натрия (2,8 мл) полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 7 часов. К остатку, полученному путем концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении, добавляли воду и уксусную кислоту. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили с получением 3-[(5-{4-[5-(циклопропилметил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторфенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропановой кислоты (339 мг).

MS (m/z): 424 [M+H]⁺

[0325]

Пример 97

[0326]

[Формула 115]

[0327]

1) В тетрагидрофуране (11 мл) растворяли 5-бром-4-метилпиридин-2-ол (639 мг), этил 1-(гидроксиметил)циклобутанкарбоксилат (538 мг) и трифенилфосфин (1,07 г), к раствору добавляли по каплям 40% раствор диэтил азодикарбоксилата в толуоле (1,86 мл) при комнатной температуре и затем полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и осажденное твердое вещество удаляли путем фильтрования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 100:0 до 90:10) с получением этил 1-{[(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}циклобутанкарбоксилата (638 мг).

MS (m/z): 328/330 [M+H]⁺

[0328]

[Формула 116]

[0329]

2) 1,4-Диоксан (32 мл) добавляли к этил 1-{[(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}циклобутанкарбоксилату (1,6 г), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолану (1,24 г), комплексу хлорида палладия (dppf) с метиленхлоридом (170 мг) и ацетату калия (1,44 г) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду для экстрагирования целевого соединения. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования смеси при пониженном давлении полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 100:0 до 80:20) с получением этил 1-({[4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]окси}метил)циклобутанкарбоксилата (1,30 г).

MS (m/z): 376 [M+H]⁺

[0330]

[Формула 117]

[0331]

3) N,N-диметилформамид (3 мл) добавляли к 5-бром-2-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридину (338 мг), этил 1-({[4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]окси}метил)-циклобутанкарбоксилату (300 мг) и комплексу хлорида палладия (dppf) с метиленхлоридом (33 мг) и после добавления к смеси 2 н. водного раствора карбоната натрия (1,2 мл) атмосферу заменяли азотом и смесь перемешивали при 65°C в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через Целит и добавляли к фильтрату этилацетат и воду для экстрагирования целевого соединения. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования смеси при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 100:0 до 90:10) с получением этил 1-[({4-метил-6'-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]-3,3'-бипиридин-6-ил}окси)метил]-циклобутанкарбоксилата (344 мг).

MS (m/z): 591 [M+H]⁺

[0332]

[Формула 118]

[0333]

4) Метанол (7 мл) добавляли к этил 1-[({4-метил-6'-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]-3,3'-бипиридин-6-ил}окси)метил]циклобутанкарбоксилату (343 мг), затем к смеси добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (2,9 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Метанол отгоняли при пониженном давлении и остаток нейтрализовали 1 н. раствором хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-[({4-метил-6'-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]-метил}-1H-имидазол-2-ил]-3,3'-бипиридин-6-ил}окси)метил]-циклобутанкарбоновой кислоты.

MS (m/z): 563[M+H]⁺

[0334]

[Формула 119]

[0335]

5) В трифторуксусной кислоте (3,3 мл) и воде (0,33 мл) растворяли 1-[({4-метил-6'-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]-3,3'-бипиридин-6-ил}окси)метил]циклобутанкарбоновую кислоту (327 мг) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, подвергали азеотропной перегонке с уксусной кислотой и к полученному остатку добавляли простой изопропиловый эфир. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили при пониженном давлении с получением 1-[({4-метил-6'-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-3,3'-бипиридин-6-ил}окси)-метил]циклобутанкарбоновой кислоты (217 мг).

MS (m/z): 433 [M+H]⁺

[0336]

Пример 98

[0337]

[Формула 120]

[0338]

1) N,N-диметилформамид (5 мл) добавляли к 2-(4-бром-2-фторфенил)-4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазолу (293 мг), этил 1-({[4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]окси}метил)-циклобутанкарбоксилату (250 мг) и комплексу хлорида палладия (dppf) с метиленхлоридом (28 мг) и после добавления к смеси 2 н. водного раствора карбоната натрия (1 мл) атмосферу заменяли азотом и смесь перемешивали при 65°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду для экстрагирования целевого соединения. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования смеси при пониженном давлении полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 100:0 до 80:20) с получением этил 1-{[(5-{3-фтор-4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}циклобутанкарбоксилата (316 мг).

MS (m/z): 608 [M+H]⁺

[0339]

[Формула 121]

[0340]

2) Метанол (6,3 мл) и 1 н. водный раствор гидроксида натрия (2,6 мл) добавляли к этил 1-{[(5-{3-фтор-4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}циклобутанкарбоксилату (315 мг) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Метанол отгоняли при пониженном давлении и остаток нейтрализовали 1 н. раствором хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования смеси при пониженном давлении полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 100:0 до 95:5) с получением 1-{[(5-{3-фтор-4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]-метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}-циклобутанкарбоновой кислоты (308 мг).

MS (m/z): 580 [M+H]⁺

[0341]

[Формула 122]

[0342]

3) В трифторуксусной кислоте (3,0 мл) и воде (0,3 мл) растворяли 1-{[(5-{3-фтор-4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}циклобутанкарбоновую кислоту (299 мг) и раствор перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток доводили до pH=4 при помощи насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и 1 н. раствора хлористоводородной кислоты, экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли простой изопропиловый эфир. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили при пониженном давлении с получением 1-{[(5-{3-фтор-4-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)-окси]метил}циклобутанкарбоновой кислоты (200 мг).

MS (m/z): 450 [M+H]⁺

[0343]

Пример 99

[0344]

[Формула 123]

[0345]

1) В N,N-диметилформамиде (24 мл) растворяли 5-бром-3-хлорпиридин-2-карбоновую кислоту (2,36 г), 1-гидроксибензотриазол (2,2 г) и гидрохлорид 3-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (2,87 г), к раствору добавляли гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (1,27 г) и триэтиламин (1,95 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. К полученному остатку добавляли воду, экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором. После сушки смеси над безводным сульфатом магния смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 5-бром-3-хлор-N-метокси-N-метилпиридин-2-карбоксамида (2,67 г).

MS (m/z): 279/281/283 [M+H]⁺

[0346]

[Формула 124]

[0347]

2) В тетрагидрофуране (27 мл) растворяли 5-бром-3-хлор-N-метокси-N-метилпиридин-2-карбоксамид (2,66 г), смесь охлаждали в атмосфере азота при температуре -70°C или ниже и к смеси добавляли по каплям суспензию алюмогидрида лития (180 мг) в тетрагидрофуране (5 мл). Смесь перемешивали при температуре -70°C или ниже в течение 2 часов, затем к смеси добавляли по каплям воду (10 мл) и насыщенный солевой раствор (10 мл). Температуру смеси повышали до комнатной температуры, смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 100:0 до 90:10) с получением смеси альдегидного соединения и альдегидного эквивалента (2,1 г). В воду (36 мл) добавляли 3,3-дибром-1,1,1-трифторпропан-2-он (6,61 г) и ацетат натрия (4,02 г) и смесь перемешивали при 95°C в течение 30 минут. Водный раствор, полученный путем охлаждения смеси льдом, добавляли к смеси, содержащей полученную ранее смесь альдегида/альдегидного эквивалента (1,8 г), 28% водный раствор аммиака (18 мл) и метанол (36 мл), при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали, остаток экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования смеси при пониженном давлении остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 80:20) и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали простым изопропиловым эфиром и сушили с получением 5-бром-3-хлор-2-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиридина (935 мг).

MS (m/z): 326/328/330 [M+H]⁺

[0348]

[Формула 125]

[349]

3) В N,N-диметилформамиде (13 мл) растворяли 5-бром-3-хлор-2-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин (1,27 г), к раствору добавляли при охлаждении льдом 60% гидрид натрия (187 мг) и после повышения температуры смеси до комнатной температуры смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали льдом, к смеси добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (1,03 мл) и после повышения температуры смеси до комнатной температуры смесь перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования смеси при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 100:0 до 95:5) с получением 5-бром-3-хлор-2-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридина (1,56 г).

MS (m/z): 458/460/462 [M+H]⁺

[0350]

[Формула 126]

[0351]

4) N,N-диметилформамид (3 мл) добавляли к 5-бром-3-хлор-2-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридину (365 мг), этил 1-({[4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]окси}метил)-циклобутанкарбоксилату (300 мг) и комплексу хлорида палладия (dppf) с метиленхлоридом (33 мг) и после добавления к смеси 2 н. водного раствора карбоната натрия (1,2 мл), атмосферу заменяли азотом и смесь перемешивали при 65°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 100:0 до 90:10) с получением этил 1-[({5'-хлор-4-метил-6'-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]-3,3'-бипиридин-6-ил}окси)метил]циклобутанкарбоксилата (318 мг).

MS (m/z): 625/627 [M+H]⁺

[0352]

[Формула 127]

[0353]

5) Метанол (7 мл) и 1 н. водный раствор гидроксида натрия (2,6 мл) добавляли к этил 1-[({5'-хлор-4-метил-6'-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]-3,3'-бипиридин-6-ил}окси)метил]циклобутанкарбоксилату (327 мг) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Метанол отгоняли при пониженном давлении и остаток нейтрализовали 1 н. раствором хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 1-[({5'-хлор-4-метил-6'-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]-3,3'-бипиридин-6-ил}окси)метил]циклобутанкарбоновой кислоты.

MS (m/z): 597/599 [M+H]⁺

[0354]

[Формула 128]

[0355]

6) В трифторуксусной кислоте (3,1 мл) и воде (0,3 мл) растворяли 1-[({5'-хлор-4-метил-6'-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]-3,3'-бипиридин-6-ил}окси)метил]циклобутанкарбоновую кислоту (312 мг) и смеси давали выстояться при комнатной температуре в течение 60 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, подвергали азеотропной перегонке с уксусной кислотой, к полученному остатку добавляли простой изопропиловый эфир и осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили при пониженном давлении с получением 1-[({5'-хлор-4-метил-6'-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-3,3'-бипиридин-6-ил}окси)-метил]циклобутанкарбоновой кислоты (151 мг).

MS (m/z): 467/469 [M+H]⁺

[0356]

Пример 100

[0357]

[Формула 129]

[0358]

1) В тетрагидрофуране (26 мл) растворяли 5-бром-4-метилпиридин-2-ол (1,3 г), метил 1-(гидроксиметил)-циклопропанкарбоксилат (1,08 г) и к раствору добавляли по каплям трифенилфосфин (2,72 г) и 40% раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (4,72 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования смеси при пониженном давлении полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 99:1 до 99:5) с получением метил 1-{[(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}-циклопропанкарбоксилата (2,08 г).

MS (m/z): 300/302 [M+H]⁺

[0359]

[Формула 130]

[0360]

2) 1,4-Диоксан (20 мл) добавляли к метил 1-{[(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксилату (1,01 г), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолану (1,03 г), комплексу хлорида палладия (dppf) с метиленхлоридом (71 мг) и ацетату калия (994 мг) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду для экстрагирования целевого соединения. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования смеси при пониженном давлении полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 95:5 до 80:20) с получением метил 1-({[4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]окси}метил)циклопропанкарбоксилата (1,08 г).

MS (m/z): 348 [M+H]⁺

[0361]

[Формула 131]

[0362]

3) N,N-диметилформамид (11 мл) добавляли к 2-(4-бром-2-хлорфенил)-4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазолу (220 мг), метил 1-({[4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]окси}метил)-циклопропанкарбоксилату (201 мг) и комплексу хлорида палладия (dppf) с метиленхлоридом (39 мг) и после добавления к смеси 2 н. водного раствора карбоната натрия (0,72 мл) атмосферу заменяли азотом и смесь перемешивали при 65°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду для экстрагирования целевого соединения и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования смеси при пониженном давлении полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 95:5 до 80:20) с получением метил 1-{[(5-{3-хлор-4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксилата (237 мг).

MS (m/z): 596/598 [M+H]⁺

[0363]

[Формула 132]

[0364]

4) В метаноле (7 мл) и тетрагидрофуране (7 мл) растворяли метил 1-{[(5-{3-хлор-4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}циклопропанкарбоксилат (236 мг), к раствору добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1,98 мл) и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли уксусную кислоту и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-{[(5-{3-хлор-4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}циклопропанкарбоновой кислоты (221 мг).

MS (m/z): 582/584 [M+H]⁺

[0365]

[Формула 133]

[0366]

5) В трифторуксусной кислоте (5,0 мл) и воде (0,5 мл) растворяли 1-{[(5-{3-хлор-4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}циклопропанкарбоновую кислоту (219 мг) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли небольшое количество тетрагидрофурана и смесь нейтрализовали 1 н. водным раствором гидроксида натрия. К смеси добавляли несколько капель уксусной кислоты, смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли простой изопропиловый эфир и осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили при пониженном давлении с получением 1-{[(5-{3-хлор-4-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}циклопропанкарбоновой кислоты (95 мг).

MS (m/z): 452/454 [M+H]⁺

[0367]

Пример 101

[0368]

[Формула 134]

[0369]

1) N,N-диметилформамид (3,3 мл) добавляли к 2-(4-бром-2-хлорфенил)-4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазолу (200 мг), этил 1-({[4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]окси}метил)-циклобутанкарбоксилату (164 мг) и комплексу хлорида палладия (dppf) с метиленхлоридом (18 мг) и после добавления к смеси 2 н. водного раствора карбоната натрия (0,66 мл) атмосферу заменяли азотом и смесь перемешивали при 65°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и жидкости разделяли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и остаток, полученный путем концентрирования смеси при пониженном давлении, очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 100:0 до 80:20) с получением этил 1-{[(5-{3-хлор-4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}циклобутанкарбоксилата (214 мг).

MS (m/z): 624/626 [M+H]⁺

[0370]

[Формула 135]

[0371]

2) Метанол (4,3 мл) и 1 н. водный раствор гидроксида натрия (1,7 мл) добавляли к этил 1-{[(5-{3-хлор-4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}циклобутанкарбоксилату (213 мг) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Метанол отгоняли при пониженном давлении и остаток нейтрализовали 1 н. раствором хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования смеси при пониженном давлении полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 100:0 до 95:5) с получением 1-{[(5-{3-хлор-4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]-метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}-циклобутанкарбоновой кислоты (205 мг).

MS (m/z): 596/598 [M+H]⁺

[0372]

[Формула 136]

[0373]

3) В трифторуксусной кислоте (2,0 мл) и воде (0,2 мл) растворяли 1-{[(5-{3-хлор-4-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}циклобутанкарбоновую кислоту (202 мг) и раствор перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, pH остатка доводили до 4 при помощи насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и 1 н. раствора хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли простой изопропиловый эфир и осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили при пониженном давлении с получением 1-{[(5-{3-хлор-4-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}циклобутанкарбоновой кислоты (137 мг).

MS (m/z): 466/468 [M+H]⁺

С использованием соответствующих исходных веществ следующие соединения синтезировали таким же способом, как в Примерах 1-101.

[0374]

[0375]

Ссылочный пример 1

[0376]

[Формула 137]

[0377]

1) К воде (15 мл) добавляли 3,3-дибром-1,1,1-трифторпропан-2-он (4,05 г) и ацетат натрия (2,46 г) и смесь перемешивали при 95°C в течение 30 минут. Раствор, полученный путем охлаждения льдом, добавляли к раствору, полученному путем растворения 6-бром-никотинальдегида (1,86 г) в 28% водном растворе аммиака (20 мл) и метаноле (60 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение ночи, при этом температуру смеси постепенно повышали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем к смеси добавляли воду и этилацетат и жидкости разделяли и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К полученному твердому остатку добавляли простой эфир для измельчения остатка в порошок и твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 2-бром-5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиридина (1,25 г).

MS (m/z): 292/294 [M+H]⁺

[0378]

[Формула 138]

[0379]

2) 60% Гидрид натрия (2,62 г) добавляли к раствору 2-бром-5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиридина (13,65 г), растворенного в N,N-диметилформамиде (150 мл), в атмосфере азота и при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 30 минут. К смеси добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (12,4 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение ночи, при этом температуру смеси постепенно повышали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и водный слой в это время экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и сушили, и остаток, полученный путем концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан: этилацетат), с получением 2-бром-5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридина (9,42 г).

MS (m/z): 422/424 [M+H]⁺

[0380]

[Формула 139]

[0381]

3) Комплекс хлорида палладия (dppf) с метиленхлоридом (0,193 г) добавляли к смеси 2-бром-5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридина (1,0 г), (4-бензилоксифенил)бороновой кислоты (1,08 г), 2M водного раствора карбоната натрия (4,74 мл) и N,N-диметилформамида (18,9 мл) в атмосфере азота и смесь перемешивали при 65°C в атмосфере азота в течение ночи. К смеси добавляли воду и этилацетат и затем нерастворимое вещество удаляли путем фильтрования с использованием Целита. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 88:12 до 80:20) с получением 2-[4-(бензилокси)фенил]-5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридина (1,038 г).

MS (m/z): 526 [M+H]⁺

[0382]

[Формула 140]

[0383]

4) В метаноле (8 мл) и тетрагидрофуране (6 мл) растворяли 2-[4-(бензилокси)фенил]-5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридин (0,77 г) и после добавления палладия на углероде (0,154 г) в атмосфере азота атмосферу заменяли водородом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Нерастворимое вещество отфильтровывали через фильтровальную мембрану и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Концентрат разбавляли метанолом, добавляли активированный уголь и смесь фильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и кристаллизовали с получением 4-{5-[4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}-фенола (0,612 г).

MS (m/z): 436 [M+H]⁺

[0384]

Ссылочный пример 2

[0385]

[Формула 141]

[0386]

1) 40% раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (9,54 мл) добавляли к тетрагидрофурановому (40 мл) раствору, содержащему 4-бромфенол (2,0 г), метилгидроксипивалат (2,77 г) и трифенилфосфин (5,49 г), и смесь перемешивали при 70°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 90:10) с получением метил 3-(4-бромфенокси)-2,2-диметилпропаноата (3,2 г).

MS (m/z): 287/289 [M+H]⁺

[0387]

[Формула 142]

[0388]

2) К 1,4-диоксану (60 мл) добавляли метил 3-(4-бромфенокси)-2,2-диметилпропаноат (4,68 г), бис(пинаколато)дибор (5,17 г), комплекс хлорида палладия (dppf) с метиленхлоридом (399 мг) и ацетат калия (4,80 г) и смесь перемешивали при 80°C в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь пропускали через короткую колонку, заполненную силикагелем и NH-силикагелем, и промывали этилацетатом. Остаток, полученный путем концентрирования фильтрата при пониженном давлении, очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 93:7 до 75:25) с получением метил 2,2-диметил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]пропаноата (4,93 г).

MS (m/z): 335 [M+H]⁺

[0389]

[Формула 143]

[0390]

3) К N,N-диметилформамиду (140 мл) добавляли метил 2,2-диметил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пропаноат (8,6 г), 2-хлорпиридин-5-цианид (3,0 г), комплекс хлорида палладия (dppf) (788 мг) и 2 н. водный раствор карбоната натрия (32 мл) и смесь перемешивали при 65°C в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к смеси добавляли воду и этилацетат и смесь фильтровали через Целит. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный при помощи концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении, очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 95:5 до 70:30) с получением метил 3-[4-(5-цианопиридин-2-ил)фенокси]-2,2-диметилпропаноата (6,0 г).

MS (m/z): 311 [M+H]⁺

[0391]

[Формула 144]

[0392]

4) 50% водный раствор гидроксиламина (40 г) добавляли к раствору метил 3-[4-(5-цианопиридин-2-ил)фенокси]-2,2-диметилпропаноата (6,0 г) в метаноле (100 мл) и тетрагидрофуране (100 мл), и смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат и воду и жидкости разделяли. Органический слой отделяли, промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. К твердому остатку, полученному путем концентрирования смеси при пониженном давлении, добавляли простой эфир для измельчения остатка в порошок и твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением метил 3-(4-{5-[амино(гидроксиимино)метил]пиридин-2-ил}фенокси)-2,2-диметилпропаноата (5,8 г).

MS (m/z): 344 [M+H]⁺

[0393]

[Формула 145]

[0394]

5) В уксусной кислоте (60 мл) растворяли метил 3-(4-{5-[амино(гидроксиимино)метил]пиридин-2-ил}фенокси)-2,2-диметилпропаноат (5,8 г), к раствору добавляли уксусный ангидрид (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К остатку, полученному путем концентрирования смеси при пониженном давлении, добавляли метанол (300 мл) и тетрагидрофуран (70 мл) и к смеси добавляли в атмосфере азота 10% палладий на углероде (1,2 г). Атмосферу реакционной смеси заменяли атмосферой водорода и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После замены атмосферы азотом смесь фильтровали с использованием Целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли простой эфир для измельчения твердого вещества в порошок и твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением метил 3-(4-{5-[амино(имино)метил]пиридин-2-ил}фенокси)-2,2-диметилпропаноатацетата (6,11 г).

MS (m/z): 328 [M+H]⁺

[0395]

Ссылочный пример 3

[0396]

[Формула 146]

[0397]

1) С использованием 4-бромбензальдегида (1,0 г) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 1-1), с получением 2-(4-бромфенил)-5-(трифторметил)-1H-имидазола (1,22 г).

MS (m/z): 291/293 [M+H]⁺

[0398]

[Формула 147]

[0399]

2) С использованием 2-(4-бромфенил)-5-(трифторметил)-1H-имидазола (1,22 г) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 1-2), с получением 2-(4-бромфенил)-4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазола (1,63 г).

MS (m/z): 421/423 [M+H]⁺

[0400]

Ссылочный пример 4

[0401]

[Формула 148]

[0402]

1) С использованием 3-бром-6-гидроксипиридина (3,57 г) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 2-1), с получением метил 3-[(5-бромпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропаноата (4,83 г).

MS (m/z): 288/290 [M+H]⁺

[0403]

[Формула 149]

[0404]

2) С использованием метил 3-[(5-бромпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропаноата (4,82 г) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 2-2), с получением метил 2,2-диметил-3-{[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]окси}пропаноата (6,16 г).

MS (m/z): 336 [M+H]⁺

[0405]

Ссылочный пример 5

[0406]

[Формула 150]

[0407]

1) С использованием 4-бром-2-фторфенола (2,0 г) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 2-1), с получением метил 3-(4-бром-2-фторфенокси)-2,2-диметилпропаноата (3,11 г).

MS (m/z): 305/307 [M+H]⁺

[0408]

[Формула 151]

[0409]

2) С использованием метил 3-(4-бром-2-фторфенокси)-2,2-диметилпропаноата (3,1 г) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 2-2), с получением метил 3-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2,2-диметилпропаноата (1,912 г).

MS (m/z): 370 [M+H]⁺

[0410]

Ссылочный пример 6

[0411]

[Формула 152]

[0412]

1) В N,N-диметилформамиде (40 мл) растворяли 4-бром-2-метил-фенол (1,87 г), к раствору добавляли карбонат калия (4,15 г) и бензилбромид (1,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и жидкости разделяли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 98:2 до 95:5) с получением 1-бензилокси-4-бром-2-метилбензол (2,73 г).

ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO) σ: 2,19 (с, 3H), 5,11 (с, 2H), 6,97 (д, J=8 Гц, 1H), 7,29-7,46 (м, 7H)

[0413]

[Формула 153]

[0414]

2) К 1,4-диоксану (50 мл) добавляли 1-бензилокси-4-бром-2-метилбензол (2,73 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,18 г), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (0,19 г), ацетат калия (2,90 г) и бис(пинаколато)дибор (7,52 г) и смесь перемешивали при 110°C в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимое вещество удаляли путем фильтрования с использованием Целита и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 98:2 до 95:5) с получением 2-(4-бензилокси-3-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (3,22 г).

MS (m/z): 325 [M+H]⁺

[0415]

[Формула 154]

[0416]

3) С использованием 2-(4-бензилокси-3-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,08 г) и 2-бром-5-[4-(трифторметил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1H-имидазол-2-ил]пиридина (0,7 г) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 1-3), с получением 2-[[2-[6-(4-бензилокси-3-метилфенил)-3-пиридил]-4-(трифторметил)имидазол-1-ил]метокси]этилтриметилсилана (0,892 г).

MS (m/z): 540 [M+H]⁺

[0417]

[Формула 155]

[0418]

4) С использованием 2-[[2-[6-(4-бензилокси-3-метилфенил)-3-пиридил]-4-(трифторметил)имидазол-1-ил]метокси]-этилтриметилсилана (0,89 г) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 1-4), с получением 2-метил-4-[5-[4-(трифторметил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенола (0,656 г).

MS (m/z):450 [M+H]⁺

[0419]

С использованием соответствующих исходных веществ синтезировали следующие соединения таким же способом, как описано в Ссылочном примере 6.

[0420]

[0421]

Ссылочный пример 11

[0422]

[Формула 156]

[0423]

1) С использованием 4-бромфенола (1,33 г) и метил 1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоксилата (663 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 2-1), с получением метил 1-[(4-бромфенокси)метил]циклопропан карбоксилата (1,03 г).

MS (m/z): 302/304 [M+H]⁺

[0424]

[Формула 157]

[0425]

2) С использованием метил 1-[(4-бромфенокси)метил]циклопропанкарбоксилата (1,0 г) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 2-2), с получением метил 1-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]циклопропанкарбоксилата (930 мг).

MS (m/z): 350 [M+H]⁺

[0426]

С использованием соответствующих исходных веществ, синтезировали следующие соединения таким же способом, как описано в Ссылочном примере 11.

[0427]

[0428]

Ссылочный пример 20

[0429]

[Формула 158]

[0430]

1) В N,N-диметилформамиде (10 мл) растворяли 5-бром-2-хлорпиридин (1000 мг) и трет-бутил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноат (991 мг) и к раствору добавляли при охлаждении льдом 60% гидрид натрия (248 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, при 50°C в течение 1 часа и 45 минут и затем при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду при охлаждении льдом и смесь экстрагировали простым эфиром. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 100:0 до 95:5) с получением трет-бутил 3-(5-бромпиримидин-2-ил)окси-2,2-диметилпропаноата (1,048 г).

MS (m/z): 331/333 [M+H]⁺

[0431]

[Формула 159]

[0432]

2) С использованием трет-бутил-3-(5-бромпиримидин-2-ил)окси-2,2-диметилпропаноата (1,045 г) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 2-2), с получением трет-бутил 2,2-диметил-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]оксипропаноата (795 мг).

MS (m/z): 379 [M+H]⁺

[0433]

Ссылочный пример 21

[0434]

[Формула 160]

[0435]

1) В тетрагидрофуране (40 мл) растворяли метил 3-(4-бромфенокси)-2,2-диметилпропаноат (3,2 г), к раствору добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После добавления к смеси метанола (10 мл) полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. К остатку, полученному путем концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении, добавляли этилацетат и 1 н. раствор хлористоводородной кислоты и жидкости разделяли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(4-бромфенокси)-2,2-диметилпропановой кислоты (2,886 г).

MS (m/z): 273/275 [M+H]⁺

[0436]

[Формула 161]

[0437]

2) В метиленхлориде (10 мл) растворяли 3-(4-бромфенокси)-2,2-диметилпропановую кислоту (500 мг), к раствору добавляли по каплям оксалилхлорид (240 мкл) и N,N-диметилформамид (1 капля) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Остаток, полученный при помощи концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении, растворяли в ацетонитриле (5 мл) и к смеси добавляли по каплям при охлаждении льдом раствор н-гексана (1,83 мл), содержащего 2M (триметилсилил)диазометана. Затем реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение ночи. К остатку, полученному путем концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении, добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и жидкости разделяли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этаноле (20 мл), к раствору добавляли триэтиламин (2,04 мл) и бензоат серебра (168 мг) и смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 часов. Нерастворимое вещество отфильтровывали с использованием фильтровальной мембраны, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 95:5 до 90:10) с получением этил 4-(4-бромфенокси)-3,3-диметилбутаноата (397 мг).

MS (m/z): 315/317 [M+H]⁺

[0438]

[Формула 162]

[0439]

3) С использованием этил 4-(4-бромфенокси)-3,3-диметилбутаноата (396 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 2-2), с получением этил 3,3-диметил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]бутаноата (190 мг).

MS (m/z): 363 [M+H]⁺

[0440]

С использованием соответствующих исходных веществ синтезировали следующие соединения таким же способом, как описано в Ссылочном примере 1.

[0441]

[0442]

Ссылочный пример 32

[0443]

[Формула 163]

[0444]

1) К тетрагидрофурану (50 мл) добавляли метил 2,2-диметил-3-{[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]-окси}пропаноат (3000 мг), 2-бромпиридин-5-цианид (1965,4 мг), ацетат палладия (100,5 мг), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (367 мг) и фосфат калия (3799,4 мг) и смесь перемешивали при 50°C в атмосфере азота в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и остаток, полученный при помощи концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении, очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 85:15 до 65:35), с получением метил 3-{[5-(5-цианопиридин-2-ил)пиридин-2-ил]окси}-2,2-диметилпропаноата (720 мг).

MS (m/z): 312 [M+H]⁺

[0445]

[Формула 164]

[0446]

2) С использованием метил 3-{[5-(5-цианопиридин-2-ил)пиридин-2-ил]окси}-2,2-диметилпропаноата (718 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 2-4) и 2-5), с получением метил 3-[(5-{5-[амино(имино)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропаноатацетата (467 мг).

MS (m/z): 329 [M+H]⁺

[0447]

С использованием соответствующих исходных веществ синтезировали следующие соединения таким же способом, как описано в Ссылочном примере 32.

[0448]

[0449]

Ссылочный пример 41

[0450]

[Формула 165]

[0451]

1) С использованием 2,6-дихлор-4-метилпиридин-3-карбонитрила (2000 мг) и метил 2,2-диметил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пропаноата (3573,9 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 1-3), с получением метил 3-[4-(6-хлор-5-циано-4-метилпиридин-2-ил)фенокси]-2,2-диметилпропаноата (2697 мг).

MS (m/z): 359/361 [M+H]⁺

[0452]

[Формула 166]

[0453]

2) С использованием метил 3-[4-(6-хлор-5-циано-4-метилпиридин-2-ил)фенокси]-2,2-диметилпропаноата (2660 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 2-4), с получением метил 3-{4-[6-хлор-5-(N-гидроксикарбамимидоил)-4-метилпиридин-2-ил]фенокси}-2,2-диметилпропаноата (2977 мг).

MS (m/z): 392/394 [M+H]⁺

[0454]

[Формула 167]

[0455]

3) С использованием метил 3-{4-[6-хлор-5-(N-гидроксикарбамимидоил)-4-метилпиридин-2-ил]фенокси}-2,2-диметилпропаноата (2900 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 2-5), с получением метил 3-[4-(5-карбамимидоил-4-метилпиридин-2-ил)фенокси]-2,2-диметилпропаноата (2300 мг).

MS (m/z): 342 [M+H]⁺

[0456]

Ссылочный пример 42

[0457]

[Формула 168]

[0458]

С использованием 2-(4-бромфенил)-4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазола (869 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 2-2), с получением 2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазола (724,9 мг).

MS (m/z): 469 [M+H]⁺

[0459]

С использованием соответствующих исходных веществ синтезировали следующие соединения таким же способом, как описано в Ссылочном примере 42.

[0460]

[0461]

Ссылочный пример 45

[0462]

[Формула 169]

[0463]

С использованием 5-хлорпиразин-2-ола (700 мг) и трет-бутил гидроксипивалата (1402 мг) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 1-1), с получением трет-бутил 3-[(5-хлорпиразин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропаноата (1294,5 мг).

MS (m/z): 287/289 [M+H]⁺

[0464]

Ссылочный пример 46

[0465]

[Формула 170]

[0466]

1) Смесь 2-(4-бромфенил)-5-(трифторметил)-1H-имидазола (3 г), бензилбромида (3,52 г), карбоната калия (2,85 г) и N,N-диметилформамида (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и простой эфир и жидкости разделяли. Органический слой отделяли, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в толуоле и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 100:0 до 70:30) с получением 1-бензил-2-(4-бромфенил)-4-(трифторметил)-1H-имидазола (3,40 г).

MS (m/z): 381/383 [M+H]⁺

[0467]

Ссылочный пример 47

[0468]

[Формула 171]

[0469]

С использованием 5-бром-3-фторпиридин-2-ола (0,96 г) процедуру осуществляли таким же способом, как в Примере 1-1), с получением метил 3-[(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропаноата (1,35 г).

MS (m/z): 306/308 [M+H]⁺

[0470]

Ссылочный пример 48

[0471]

[Формула 172]

[0472]

1) В этаноле (10 мл) растворяли 2-бром-5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин (500 мг), к раствору добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия и смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к смеси добавляли 1 н. водный раствор лимонной кислоты. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и затем простым эфиром и сушили с получением 2-(6-бромпиридин-3-ил)-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты (722 мг).

MS (m/z): 268/270 [M+H]⁺

[0473]

[Формула 173]

[0474]

2) К раствору N,N-диметилацетамида, содержащего 2-(6-бромпиридин-3-ил)-1H-имидазол-5-карбоновую кислоту (4,99 г) и диизопропилэтиламин (4,21 мл), добавляли бензилбромид (3,81 г) при охлаждении льдом, после перемешивания смеси в течение 5 минут температуру смеси повышали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду при охлаждении льдом и осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и н-гексаном и сушили с получением бензил 2-(6-бромпиридин-3-ил)-1H-имидазол-5-карбоксилата (6,01 г).

MS (m/z): 358/360 [M+H]⁺

[0475]

[Формула 174]

[0476]

3) С использованием бензил 2-(6-бромпиридин-3-ил)-1H-имидазол-5-карбоксилата (5,5 г) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 1-2), с получением бензил 2-(6-бромпиридин-3-ил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]-1H-имидазол-4-карбоксилата (2,97 г).

MS (m/z): 488/490 [M+H]⁺

[0477]

[Формула 175]

[0478]

4) С использованием бензил 2-(6-бромпиридин-3-ил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]-1H-имидазол-4-карбоксилата (6,69 г) и 2-{4-[(4-метоксибензил)окси]фенил}-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (6,04 г) процедуру осуществляли таким же способом, как описано в Ссылочном примере 1-3), с получением бензил 2-(6-{4-[(4-метоксибензил)окси]фенил}пиридин-3-ил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-4-карбоксилата (6,54 г).

MS (m/z): 622 [M+H]⁺

[0479]

[Формула 176]

[0480]

5) К суспензии алюмогидрида лития (0,24 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли по каплям раствор бензил 2-(6-{4-[(4-метоксибензил)окси]фенил}пиридин-3-ил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-4-карбоксилата (2 г) в тетрагидрофуране (30 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 30 минут к смеси добавляли сульфат натрия (720 мг) и воду (0,48 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток измельчали в порошок путем добавления простого эфира и собирали путем фильтрования с получением [2-(6-{4-[(4-метоксибензил)окси]фенил}пиридин-3-ил)-1-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1H-имидазол-4-ил]метанола.

MS (m/z): 518 [M+H]⁺

[0481]

[Формула 177]

[0482]

6) В метиленхлориде (100 мл) растворяли [2-(6-{4-[(4-метоксибензил)окси]фенил}пиридин-3-ил)-1-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1H-имидазол-4-ил]метанол, полученный, как описано выше в 5), к раствору добавляли диоксид марганца (5,59 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали и затем очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ до хлороформ:метанол = 97:3) с получением 2-(6-{4-[(4-метоксибензил)окси]фенил}пиридин-3-ил)-1-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1H-имидазол-4-карбальдегида (1,25 г).

MS (m/z): 516 [M+H]⁺

[0483]

[Формула 178]

[0484]

7) К раствору тетрагидрофурана (70 мл), содержащего дибромдифторметан (5,09 г), добавляли по каплям триамид гексаметилфосфорной кислоты (8,81 мл) при температуре -78°C. Температуру смеси повышали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 30 минут. Смесь охлаждали до -78°C и добавляли по каплям раствор 2-(6-{4-[(4-метоксибензил)окси]фенил}пиридин-3-ил)-1-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1H-имидазол-4-карбальдегида (1,25 г) в тетрагидрофуране (20 мл). Температуру смеси повышали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 3 часов. К смеси добавляли этилацетат, воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и жидкости разделяли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 85:15 до 55:45) с получением 5-[4-(2,2-дифторэтенил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]-2-{4-[(4-метоксибензил)окси]фенил}пиридина (0,84 г).

MS (m/z): 550 [M+H]⁺

[0485]

[Формула 179]

[0486]

8) В этаноле (50 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) растворяли 5-[4-(2,2-дифторэтенил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]-2-{4-[(4-метоксибензил)окси]фенил}пиридин (0,84 г), к раствору добавляли 10% палладий на угле (содержание воды 50%, 395 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтровали через фильтровальную мембрану, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением 4-{5-[4-(2,2-дифторэтил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}-фенола (373 мг).

MS (m/z): 432 [M+H] ⁺

[0487]

Экспериментальный пример 1 (активность ингибирования DGAT1)

<Экспериментальный способ>

(1) Клонирование человеческого DGAT1 гена и получение рекомбинантного бакуловируса

Человеческий DGAT1 ген получали с использованием библиотеки человеческой кДНК в качестве матрицы и амплификации последовательности оснований (245-1711 номер доступа в Genbank NM_012079), которая кодирует DGAT1, при помощи ПЦР реакции.

[0488]

Полученный человеческий DGAT1 ген подвергали лигированию с плазмидой pVL1392 (BD Biosciences) с получением экспрессирующей плазмиды pVL1392-DGAT1. Затем, с использованием системы вектора экспрессии бакуловируса BD BaculoGold (BD Biosciences) получали рекомбинантный бакуловирус.

[0489]

(2) Получение микросомы клеток насекомого с высокой экспрессией человеческого DGAT1 фермента

Получение человеческого DGAT1 фермента осуществляли путем инфицирования рекомбинантным бакуловирусом, полученным, как описано в предыдущем разделе, клеток насекомого expresSF+^(R) (доступных от NOSAN Corporation). Рекомбинантный бакуловирус добавляли к expresSF+^(R) клеткам и культивировали в течение 72 часов, затем клетки выделяли центрифугированием и хранили в условиях замораживания при температуре -80°C. Клетки, которые хранили замороженными, оттаивали на льду, затем суспендировали в буфере (200 мМ сахарозы, 1 мМ EDTA, 100 мМ Трис-HCl (pH 7,4)), к которому добавляли Полный Ингибитор Протеазы (Roche) и подвергали обработке ультразвуком. Затем получали фракцию микросом в соответствии с обычным способом и хранили в качестве микросом с высокой экспрессией DGAT1 в условиях замораживания при температуре -80°C.

[0490]

(3) Измерение активности ингибирования DGAT1

В качестве буфера для использования в ферментативной реакции DGAT1, использовали 100 мМ Трис-HCl (pH 7,4), 200 мМ сахарозы, 20 мМ MgCl₂, 0,125% бычьего сывороточного альбумина (BSA). К буферу добавляли испытываемое соединение в предварительно определенной концентрации, а также 15 мкМ диолеоилглицерина, 5 мкМ [¹⁴C]-пальмитоил-CoA, 100 мкг белка/мл микросом SF+^(R) с высокой экспрессией DGAT1, 0,75% ацетона и 1% диметилсульфоксида и осуществляли реакцию синтеза триглицеридов (TG) при 30°C в течение 20 минут в объеме 100 мкл. 90 мкл реакционного раствора добавляли к 810 мкл метанола для остановки реакции. Реакционный раствор добавляли в Oasis^(R) μElution планшет (доступный от Waters Corporation) и элюировали при помощи 150 мкл смешанного раствора ацетонитрил:изопропанол (=2:3). Для элюирования добавляли 150 мкл MicroScinti^TM-40 (доступный от PerkinElmer Inc.) и после тщательного перемешивания смеси, количество [¹⁴C]-TG, образованных в результате реакции, подсчитывали путем измерения с использованием TopCount^TM-NXT (доступный от PerkinElmer Inc.).

[0491]

Процент ингибирования рассчитывали с использованием следующего уравнения.

Процент ингибирования (%)=(1-(количество TG в момент добавления испытываемого соединения - количество TG в чистом растворе)÷( количество TG в контроле - количество TG в чистом растворе))×100

[0492]

Здесь, количество [¹⁴C]-TG в растворе, в котором осуществляли реакцию, без добавления испытываемого соединения указано как “количество TG в контроле”, и количество [¹⁴C]-TG в растворе, в который не добавляли ни испытываемое соединение ни SF+^(R) микросомы с высокой экспрессией DGAT1, указано как “количество TG в чистом растворе”. Кроме того, концентрацию испытываемого соединения, необходимую для ингибирования 50% [¹⁴C]-TG синтеза (значение IC₅₀), рассчитывали при помощи программы Prism 5.01 (доступной от GrafPad Software Co.).

[0493]

<Результаты эксперимента>

Результаты эксперимента представлены в следующей Таблице 16.

[0494]

[Таблица 16]

Таблица 16
Испытываемое соединение	IC50 (нМ)	Испытываемое соединение	IC50 (нМ)
Продукт Примера 1-3)	4,2	Продукт Примера 2-2)	23
Продукт Примера 3-3)	2,9	Продукт Примера 4-2)	2,0
Продукт Примера 5-3)	24	Продукт Примера 6-3)	8,9
Продукт Примера 7-7)	25	Продукт Примера 8-2)	21
Продукт Примера 9	5,2	Продукт Примера 10	9,1
Продукт Примера 11	43	Продукт Примера 12	14
Продукт Примера 13-3)	2,3	Продукт Примера 14	11
Продукт Примера 15	12	Продукт Примера 16	28
Продукт Примера 17	3,3	Продукт Примера 18-2)	6,7
Продукт Примера 19-3)	4	Продукт Примера 20	8,3
Продукт Примера 21	8,6	Продукт Примера 22	3,1
Продукт Примера 23	0,76	Продукт Примера 24	11
Продукт Примера 25	21	Продукт Примера 26	11
Продукт Примера 27	20	Продукт Примера 28	19
Продукт Примера 29	20	Продукт Примера 30	15
Продукт Примера 31	16	Продукт Примера 32	11
Продукт Примера 33	14	Продукт Примера 34	16
Продукт Примера 35-3)	79,7	Продукт Примера 36	5,4
Продукт Примера 37	4,4	Продукт Примера 38	36
Продукт Примера 39	0,63	Продукт Примера 40	3,7
Продукт Примера 41	2,6	Продукт Примера 42	5,7
Продукт Примера 43	48	Продукт Примера 44	26
Продукт Примера 45	2,4	Продукт Примера 46	11
Продукт Примера 47	11	Продукт Примера 48	14
Продукт Примера 49	31	Продукт Примера 50	47
Продукт Примера 51	47	Продукт Примера 52	1,8
Продукт Примера 53	13	Продукт Примера 54-4)	1,5
Продукт Примера 55-2)	3,8	Продукт Примера 56	11
Продукт Примера 57	16	Продукт Примера 58-2)	17
Продукт Примера 59	2,4	Продукт Примера 60-3)	11
Продукт Примера 61-3)	4,2	Продукт Примера 62-3)	0,96
Продукт Примера 63-3)	1,2	Продукт Примера 64	2,7
Продукт Примера 65	2	Продукт Примера 66	3,8
Продукт Примера 67	11	Продукт Примера 68	26
Продукт Примера 69	2,7	Продукт Примера 70	8,1
Продукт Примера 71	13	Продукт Примера 72	3,1
Продукт Примера 73	2,1	Продукт Примера 74	21
Продукт Примера 75	2,2	Продукт Примера 76	1,5
Продукт Примера 77	0,78	Продукт Примера 78	3,8
Продукт Примера 79	5,8	Продукт Примера 80	3,1
Продукт Примера 81	12	Продукт Примера 82	3,0
Продукт Примера 83	4,6	Продукт Примера 84	2,0
Продукт Примера 85-4)	30	Продукт Примера 86-3)	21
Продукт Примера 87-7)	32	Продукт Примера 88-3)	5,8
Продукт Примера 89-2)	5,3	Продукт Примера 90	0,87
Продукт Примера 91	10	Продукт Примера 92	23
Продукт Примера 93-3)	11	Продукт Примера 94-3)	1,4
Продукт Примера 95-6)	1,7	Продукт Примера 96-2)	3,1
Продукт Примера 97-5)	4,7	Продукт Примера 98-3)	0,75
Продукт Примера 99-6)	1,6	Продукт Примера 100-5)	2,9
Продукт Примера 101-3)	0,82	Продукт Примера 102	74
Продукт Примера 103	4,8	Продукт Примера 104	3,6
Продукт Примера 105	19	Продукт Примера 106	75
Продукт Примера 107	1,4	Продукт Примера 108	1,2
Продукт Примера 109	2,2	Продукт Примера 110	19
Продукт Примера 111	5,5	Продукт Примера 112	1,3
Продукт Примера 113	2,3	Продукт Примера 114	0,7
Продукт Примера 115	4,5	Продукт Примера 116	3,5
Продукт Примера 117	3,8	Продукт Примера 118	8,9
Продукт Примера 119	4,5	Продукт Примера 120	1,8
Продукт Примера 121	5,4	Продукт Примера 122	3,4
Продукт Примера 123	3,5	Продукт Примера 124	2,1
Продукт Примера 125	2,2	Продукт Примера 126	1,7
Продукт Примера 127	2,6	Продукт Примера 128	64
Продукт Примера 129	11	Продукт Примера 130	83
Продукт Примера 131	39	Продукт Примера 132	3,9
Продукт Примера 133	1,6	Продукт Примера 134	1,5
Продукт Примера 135	1	Продукт Примера 136	1,9
Продукт Примера 137	2	Продукт Примера 138	1,7
Продукт Примера 139	3,5	Продукт Примера 140	2,1
Продукт Примера 141	3,1	Продукт Примера 142	7,6
Продукт Примера 143	11	Продукт Примера 144	11
Продукт Примера 145	48	Продукт Примера 146	8,3
Продукт Примера 147	3,5	Продукт Примера 148	1,7

[0495]

Экспериментальный пример 2 (триглицеридов (TG) в плазме крови в результате введения липида)

<Экспериментальный способ>

Самцы мышей ICR возраста 6-9 недель голодали в течение ночи, и им перорально вводили испытываемое соединение, суспендированное в 0,2% растворе карбоксиметилцеллюлозы. Через 30 минут перорально вводили липид (Intralipos 20%, OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD., 10 мл/кг). Кровь собирали из хвостовой вены непосредственно перед введением липида и через 2 часа после введения для получения плазмы крови. Измерение TG в плазме крови осуществляли при помощи анализа определения триглицеридов E Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и рассчитывали повышенные уровни TG в плазме крови при введении липида. Повышенный уровень TG в плазме крови в контрольной группе, которой вводили растворитель, использовали в качестве контроля, и рассчитывали процент ингибирования повышения уровня TG в плазме крови в группе введения испытываемого соединения.

[0496]

<Результаты эксперимента>

В соответствии с вышеуказанными результатами, соединения Примеров показали действие, ингибирующее повышение уровня TG в плазме крови, при вводимой дозе 5 мг/кг, как показано в следующей Таблице 17.

[0497]

[Таблица 17]

Таблица 17
Испытываемое соединение	Процент ингибирования повышения уровня TG в плазме крови (5 мг/кг)	Испытываемое соединение	Процент ингибирования повышения уровня TG в плазме крови (5 мг/кг)
Продукт Примера 1-3)	77%	Продукт Примера 2-2)	76%
Продукт Примера 3-3)	78%	Продукт Примера 4-2)	60%
Продукт Примера 5-3)	71%	Продукт Примера 6-3)	78%
Продукт Примера 7-7)	71%	Продукт Примера 8-2)	46%
Продукт Примера 9	75%	Продукт Примера 10	62%
Продукт Примера 11	31%	Продукт Примера 12	51%
Продукт Примера 13-3)	51%	Продукт Примера 14	69%
Продукт Примера 15	32%	Продукт Примера 16	74%
Продукт Примера 17	69%	Продукт Примера 18-2)	69%
Продукт Примера 19-3)	89%	Продукт Примера 20	74%
Продукт Примера 21	20%	Продукт Примера 22	76%
Продукт Примера 23	85%	Продукт Примера 24	33%
Продукт Примера 25	54%	Продукт Примера 26	67%
Продукт Примера 27	69%	Продукт Примера 28	59%
Продукт Примера 29	52%	Продукт Примера 30	60%
Продукт Примера 31	86%	Продукт Примера 32	71%
Продукт Примера 33	54%	Продукт Примера 34	19%
Продукт Примера 35-3)	54%	Продукт Примера 36	69%
Продукт Примера 39	54%	Продукт Примера 45	71%
Продукт Примера 46	13%	Продукт Примера 47	72%
Продукт Примера 48	23%	Продукт Примера 49	48%
Продукт Примера 50	21%	Продукт Примера 52	26%
Продукт Примера 53	36%	Продукт Примера 54-4)	74%
Продукт Примера 55-2)	60%	Продукт Примера 56	61%
Продукт Примера 57	43%	Продукт Примера 58-2)	64%
Продукт Примера 59	74%	(Чистый)	(Чистый)
Продукт Примера 60-3)	48%	Продукт Примера 61-3)	68%
Продукт Примера 62-3)	85%	Продукт Примера 63-3)	60%
Продукт Примера 64	60%	Продукт Примера 65	75%
Продукт Примера 66	83%	Продукт Примера 67	70%
Продукт Примера 68	64%	Продукт Примера 69	85%
Продукт Примера 70	67%	Продукт Примера 71	50%
Продукт Примера 72	85%	Продукт Примера 73	88%
Продукт Примера 74	50%	Продукт Примера 75	5%
Продукт Примера 76	78%	Продукт Примера 77	75%
Продукт Примера 78	61%	Продукт Примера 79	62%
Продукт Примера 80	41%	Продукт Примера 82	47%
Продукт Примера 83	60%	Продукт Примера 84	75%
Продукт Примера 85-4)	69%	Продукт Примера 86-3)	68%
Продукт Примера 87-7)	57%	Продукт Примера 88-3)	65%
Продукт Примера 89-2)	52%	Продукт Примера 90	83%
Продукт Примера 91	51%	Продукт Примера 92	74%
Продукт Примера 93-3)	67%	Продукт Примера 94-3)	72%
Продукт Примера 95-6)	70%	Продукт Примера 96-2)	48%
Продукт Примера 97-5)	102%	Продукт Примера 98-3)	105%
Продукт Примера 99-6)	95%	Продукт Примера 100-5)	60%
Продукт Примера 101-3)	71%	Продукт Примера 103	8%
Продукт Примера 104	67%	Продукт Примера 105	57%
Продукт Примера 107	62%	Продукт Примера 108	52%
Продукт Примера 109	50%	Продукт Примера 111	41%
Продукт Примера 112	67%	Продукт Примера 114	64%
Продукт Примера 115	50%	Продукт Примера 116	82%
Продукт Примера 117	57%	Продукт Примера 118	64%
Продукт Примера 119	67%	Продукт Примера 121	53%
Продукт Примера 124	98%	Продукт Примера 127	44%
Продукт Примера 129	16%	Продукт Примера 131	57%
Продукт Примера 132	65%	Продукт Примера 133	75%
Продукт Примера 134	84%	Продукт Примера 136	64%
Продукт Примера 137	81%	Продукт Примера 139	52%
Продукт Примера 140	68%	Продукт Примера 141	82%
Продукт Примера 143	55%	Продукт Примера 144	7%
Продукт Примера 145	43%	(Чистый)	(Чистый)

[0498]

Экспериментальный пример 3 (активность, направленная на снижение аппетита)

<Экспериментальный способ>

Самцы мышей C57BL/6J возраста 7-10 недель голодали в течение ночи, и им перорально вводили испытываемое соединение, суспендированное в 0,2% растворе карбоксиметилцеллюлозы. Сразу после введения им давали пищу с высоким содержанием жира (Oriental Yeast Co., Ltd, соедержание жира 60%), к которой они имели свободный доступ. Количество пищи, съедаемое за 4 часа, измеряли и рассчитывали процент снижения (процент снижения потребления пищи) количества пищи, потребляемой в группе введения испытываемого соединения, по сравнению с контрольной группой, которой вводили растворитель, показатели которой использовали в качестве контроля.

[0499]

<Результаты эксперимента>

В соответствии с вышеуказанными результатами, соединения Примеров показали проценты снижения потребления пищи, представленные в следующей Таблице 18, при дозе введения 5 мг/кг.

[0500]

[Таблица 18]

Таблица 18
Испытываемое соединение	Процент снижения потребления пищи (5 мг/кг)	Испытываемое соединение	Процент снижения потребления пищи (5 мг/кг)
Продукт Примера 1-3)	77%	Продукт Примера 2-2)	64%
Продукт Примера 3-3)	76%	Продукт Примера 4-2)	82%
Продукт Примера 5-3)	37%	Продукт Примера 6-3)	71%
Продукт Примера 7-7)	75%	Продукт Примера 8-2)	57%
Продукт Примера 9	76%	Продукт Примера 10	62%
Продукт Примера 12	40%	Продукт Примера 13-3)	60%
Продукт Примера 14	66%	Продукт Примера 16	75%
Продукт Примера 17	82%	Продукт Примера 18-2)	83%
Продукт Примера 19-3)	78%	Продукт Примера 20	70%
Продукт Примера 22	69%	Продукт Примера 23	63%
Продукт Примера 25	81%	Продукт Примера 26	79%
Продукт Примера 27	66%	Продукт Примера 28	54%
Продукт Примера 29	28%	Продукт Примера 30	68%
Продукт Примера 31	65%	Продукт Примера 32	42%
Продукт Примера 33	44%	Продукт Примера 35-3)	56%
Продукт Примера 36	63%	Продукт Примера 39	76%
Продукт Примера 45	72%	Продукт Примера 47	44%
Продукт Примера 49	58%	(Чистый)	(Чистый)
Продукт Примера 54-4)	46%	Продукт Примера 55-2)	39%
Продукт Примера 56	76%	Продукт Примера 58-2)	65%
Продукт Примера 59	50%	Продукт Примера 60-3)	59%
Продукт Примера 61-3)	80%	Продукт Примера 62-3)	63%
Продукт Примера 63-3)	83%	Продукт Примера 64	78%
Продукт Примера 65	79%	Продукт Примера 66	76%
Продукт Примера 67	58%	Продукт Примера 68	63%
Продукт Примера 69	87%	Продукт Примера 70	59%
Продукт Примера 71	29%	Продукт Примера 72	65%
Продукт Примера 73	82%	Продукт Примера 74	60%
Продукт Примера 76	61%	Продукт Примера 77	65%
Продукт Примера 78	62%	Продукт Примера 79	74%
Продукт Примера 82	42%	Продукт Примера 83	49%
Продукт Примера 84	64%	Продукт Примера 85-4)	70%
Продукт Примера 86-3)	21%	Продукт Примера 87-7)	59%
Продукт Примера 88-3)	55%	Продукт Примера 89-2)	75%
Продукт Примера 90	75%	Продукт Примера 91	51%
Продукт Примера 92	66%	Продукт Примера 93-3)	68%
Продукт Примера 94-3)	66%	Продукт Примера 95-6)	83%
Продукт Примера 96-2)	58%	Продукт Примера 97-5)	92%
Продукт Примера 98-3)	89%	Продукт Примера 99-6)	85%
Продукт Примера 101-3)	57%	Продукт Примера 104	62%
Продукт Примера 105	58%	Продукт Примера 107	57%
Продукт Примера 108	62%	Продукт Примера 109	41%
Продукт Примера 112	52%	Продукт Примера 114	59%
Продукт Примера 115	62%	Продукт Примера 116	76%
Продукт Примера 117	55%	Продукт Примера 118	61%
Продукт Примера 119	51%	Продукт Примера 121	57%
Продукт Примера 124	75%	Продукт Примера 132	47%
Продукт Примера 133	83%	Продукт Примера 134	74%
Продукт Примера 136	62%	Продукт Примера 137	83%
Продукт Примера 140	78%	Продукт Примера 141	55%
Продукт Примера 143	4%	(Чистый)	(Чистый)

[0501]

Экспериментальный пример 4 (действие, ингибирующее прирост массы, гипогликемический эффект, действие по снижению инсулина в плазме крови у KK-Ay мышей)

<Экспериментальный способ>

Самцам мышей KK-Ay возраста 8 недель давали пищу с высоким содержанием жира (Oriental Yeast Co., Ltd, содержание жира 60%), и им перорально вводили испытываемое соединение, суспендированное в 0,2% растворе карбоксиметилцеллюлозы, один раз в день. Пероральное введение продолжали в течение 2 недель и процент ингибирования прироста массы при введении испытываемого соединения рассчитывали с использованием прироста массы в контрольной группе, которой вводили растворитель, в течение периода испытания, которое принимали за 100%. После последнего введения мышам не давали пищу в течение ночи и затем собирали кровь из хвостовой вены. Измерение уровня сахара в крови осуществляли при помощи пробы на глюкозу Cα Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), и измерение инсулина в плазме крови осуществляли с использованием набора для измерения инсулина у мышей (Morinaga Institute of Biological Science, Inc.).

[0502]

<Результаты эксперимента>

В соответствии с вышеуказанными результатами, соединения Примеров показали гипогликемическое действие, действие по снижению инсулина в плазме крови и действие, ингибирующее прирост массы, как показано в следующей таблице, при дозе введения 30 мг/кг/день.

[0503]

[Таблица 19]

Таблица 19
Испытываемое соединение	Гипогликемическое действие (30 мг/кг/день)	Действие по снижению инсулина в плазме крови (30 мг/кг/день)	Действие, ингибирующее прирост массы (30 мг/кг/день)
Продукт Примера 1-3)	43%	58%	67%
Продукт Примера 2-3)	64%	62%	53%
Продукт Примера 3-3)	41%	51%	52%
Продукт Примера 4-2)	50%	52%	49%
Продукт Примера 5-3)	55%	56%	48%
Продукт Примера 6-3)	63%	72%	72%
Продукт Примера 7-7)	62%	58%	66%
Продукт Примера 14	23%	27%	17%
Продукт Примера 22	40%	47%	30%
Продукт Примера 23	-13%	14%	39%
Продукт Примера 26	40%	27%	44%
Продукт Примера 33	42%	41%	39%
Продукт Примера 36	23%	19%	59%
Продукт Примера 39	44%	50%	38%
Продукт Примера 45	59%	56%	42%
Продукт Примера 54-4)	74%	93%	113%
Продукт Примера 61-3)	60%	77%	90%
Продукт Примера 62-3)	80%	95%	161%
Продукт Примера 63-3)	77%	90%	115%
Продукт Примера 66	10%	38%	46%
Продукт Примера 69	61%#	37%#	43%#
Продукт Примера 70	52%	27%	45%
Продукт Примера 72	38%	28%	43%
Продукт Примера 73	40%	69%	62%
Продукт Примера 74	56%	51%	47%
Продукт Примера 76	65%	81%	69%
Продукт Примера 77	60%	65%	60%
Продукт Примера 78	44%	49%	54%
Продукт Примера 83	44%	33%	42%
Продукт Примера 84	65%	76%	48%
Продукт Примера 87-7)	35%	19%	22%
Продукт Примера 89-2)	68%	88%	63%
Продукт Примера 92	63%	58%	60%
Продукт Примера 94-3)	42%*	29%*	35%*
Продукт Примера 95-6)	66%	58%	75%
Продукт Примера 96-2)	66%	71%	75%
Продукт Примера 107	57%	58%	48%
Продукт Примера 112	49%	61%	47%
Продукт Примера 114	48%	60%	45%
Продукт Примера 117	36%	35%	31%
Продукт Примера 119	40%	28%	36%
#: При дозе введения 10 мг/кг/день *: При дозе введения 1 мг/кг/день

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[0504]

Соединение с последовательной арициклической структурой (I) или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению обладает превосходной активностью ингибирования DGAT1 и может быть использовано в качестве средства для лечения или профилактики диабета.

1. Соединение с последовательной арициклической структурой, представленное формулой:
[Формула 180]

где Alk представляет собой линейную C_1-6 алкиленовую группу, разветвленную C_1-6 алкиленовую группу или C_1-6 алкиленовую группу, имеющую кольцевую структуру, где часть атомов углерода, составляющих кольцевую структуру, необязательно может быть замещена атомом кислорода,
в кольце X,
X¹ представляет собой N или CR^X1,
X² представляет собой N или CR^X2,
X³ представляет собой CR^X3,
X⁴ представляет собой N или CR^X4,
где R^X1, R^X2, R^X3 и R^X4 каждый независимо представляет собой атом водорода; линейную или разветвленную C_1-6 алкильную группу; линейную или разветвленную C_1-6 алкоксигруппу; или атом галогена,
в кольце Y,
Y¹ представляет собой CR^Y1,
Y² представляет собой N или CR^Y2,
Y³ представляет собой N или CR^Y3,
Y⁴ представляет собой N или CR^Y4,
R^Y1, R^Y2, R^Y3 и R^Y4 каждый независимо представляет собой атом водорода; линейную или разветвленную C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена; C_3-7 алкильную группу, имеющую кольцевую структуру; линейную или разветвленную C_1-6 алкоксигруппу; атом галогена или цианогруппу,
в кольце Z,
R^Z представляет собой линейную или разветвленную C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена, или C_3-7 алкильную группу, имеющую кольцевую структуру, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена,
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где кольцо X имеет структуру, представленную любой из следующих формул:
[Формула 181]

где R^X1-R^X4 имеют значения, определенные выше,
и кольцо Y имеет структуру, представленную любой из следующих формул:
[Формула 182]

где R^Y1-R^Y4 имеют значения, определенные выше.

3. Соединение с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где кольцо X имеет структуру, представленную любой из следующих формул:
[Формула 183]

где R^X1-R^X4 имеют значения, определенные выше,
и кольцо Y имеет структуру, представленную любой из следующих формул:
[Формула 184]

где R^Y1-R^Y4 имеют значения, определенные выше.

4. Соединение с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где R^Z представляет собой линейную или разветвленную C_1-6 алкильную группу, которая замещена атомом (атомами) галогена, или C_3-7 алкильную группу, имеющую кольцевую структуру, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена.

5. Соединение с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где R^Z представляет собой метил, замещенный атомом или атомами галогена.

6. Соединение с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемая соль по п.4, где Alk представляет собой разветвленную C_2-4 алкиленовую группу.

7. Соединение с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемая соль по п.4, где Alk представляет собой -С(CH₃)₂-.

8. Соединение с последовательной арициклической структурой, которое представляет собой любое одно из следующих соединений:
2,2-диметил-3-(4-{5-[5-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)пропановая кислота;
2,2-диметил-3-(4-{5-[5-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)пропановая кислота;
2,2-диметил-3-(4-{4-метил-5-[5-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)пропановая кислота;
2,2-диметил-3-[4-(5-{5-[1-(трифторметил)циклопропил]-1Н-имидазол-2-ил}пиридин-2-ил)фенокси)пропановая кислота;
2,2-диметил-3-(4-{5-[5-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]пиразин-2-ил}фенокси)пропановая кислота;
1-[(3-метил-4-{5-[5-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)метил]циклобутанкарбоновая кислота;
3-(4-{5-[5-(3,3-дифторциклобутил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)-2,2-диметилпропановая кислота;
2,2-диметил-3-({4-метил-6′-[5-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]-3,3′-бипиридин-6-ил}окси)пропановая кислота;
2,2-диметил-3-({4′-метил-5-[5-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,3′-бипиридин-6′-ил}окси)пропановая кислота;
2,2-диметил-3-[(4-метил-5-{4-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}пиридин-2-ил)окси]пропановая кислота;
2,2-диметил-3-[(6-метил-5-{4-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил}пиридин-2-ил)окси]пропановая кислота;
3-[(5-{3-фтор-4-[5-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]фенил}пиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропановая кислота;
2,2-диметил-3-[(5-{4-[4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]фенил}пиразин-2-ил)окси]пропановая кислота;
2,2-диметил-3-[(4-метил-5-{3-метил-4-[5-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]фенил}пиридин-2-ил)окси]пропановая кислота;
3-[(5-{3-фтор-4-[5-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропановая кислота;
2,2-диметил-3-[4-[5-[4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-пиридил]фенокси]пропановая кислота;
3-[(5-{3-хлор-4-[4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропановая кислота;
3-{[5-(3-фтор-4-{5-[1-(трифторметил)циклопропил]-1Н-имидазол-2-ил}фенил)-4-метилпиридин-2-ил]окси}-2,2-диметилпропановая кислота;
2,2-диметил-3-[(4-метил-5-{5-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиразин-2-ил}пиридин-2-ил)окси]пропановая кислота;
3-[(5-{4-[5-(циклопропилметил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-фторфенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропановая кислота;
1-[({4-метил-6′-[5-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]-3,3′-бипиридин-6-ил}окси)метил]циклобутанкарбоновая кислота;
1-{[(5-{3-фтор-4-[5-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}циклобутанкарбоновая кислота;
1-[({5′-хлор-4-метил-6′-[5-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]-3,3′-бипиридин-6-ил}окси)метил]циклобутанкарбоновая кислота;
1-{[(5-{3-хлор-4-[5-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}циклопропанкарбоновая кислота;
1-{[(5-{3-хлор-4-[5-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]метил}циклобутанкарбоновая кислота,
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

9. 2,2-Диметил-3-(4-{5-[5-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин-2-ил}фенокси)пропановая кислота или его фармацевтически приемлемая соль.

10. 3-{[5-(3-Фтор-4-{5-[1-(трифторметил)циклопропил]-1Н-имидазол-2-ил}фенил)-4-метилпиридин-2-ил]окси}-2,2-диметилпропановая кислота или его фармацевтически приемлемая соль.

11. 3-[(5-{3-Фтор-4-[5-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропановая кислота или его фармацевтически приемлемая соль.

12. 3-[(5-{3-Хлор-4-[5-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]фенил}-4-метилпиридин-2-ил)окси]-2,2-диметилпропановая кислота или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Ингибитор ацилкофермента А: диацилглицеринацилтрансферазы (DGAT) 1, включающий соединение с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-12 в качестве эффективного ингредиента.

14. Ингибитор DGAT1 по п.13, который представляет собой средство для профилактики или лечения ожирения.

15. Ингибитор DGAT1 по п.14, который представляет собой средство для профилактики или лечения гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, нарушения липидного метаболизма или жировой дистрофии печени.

16. Ингибитор DGAT1 по п.13, который представляет собой средство для профилактики или лечения диабета 2 типа, диабетического осложнения (включая диабетическую периферическую нейропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетическое макрососудистое заболевание), артериосклероза, гипертензии, цереброваскулярного заболевания, ишемической болезни сердца, одышки, люмбаго или остеоартрита коленного сустава.

17. Ингибитор DGAT1 по п.16, который представляет собой средство для профилактики или лечения диабета 2 типа или диабетического осложнения.

18. Применение соединения с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6 для профилактики или лечения гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, нарушения липидного метаболизма, жировой дистрофии печени; диабета 2 типа, диабетического осложнения (включая диабетическую периферическую нейропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетическое макрососудистое заболевание), артериосклероза, гипертензии, цереброваскулярного заболевания, ишемической болезни сердца, одышки, люмбаго или остеоартрита коленного сустава.

19. Способ профилактики или лечения гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, нарушения липидного метаболизма, жировой дистрофии печени; диабета 2 типа, диабетического осложнения (включая диабетическую периферическую нейропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетическое макрососудистое заболевание), артериосклероза, гипертензии, цереброваскулярного заболевания, ишемической болезни сердца, одышки, люмбаго или остеоартрита коленного сустава, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения с последовательной арициклической структурой или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12.