Производные имидазолидинона в качестве ингибиторов в 11b-hsd1

Изобретение относится к соединениям формулы (I)

где R1 представляет собой гидроксиадамантил, метоксикарбониладамантил, карбоксиадамантил, аминокарбониладамантил или аминокарбонилбицикло[2.2.2]октанил и где A представляет собой CR5R6; или фенил, хлорбензил, бензил, хлорфенилэтил, фенилэтил, дифторбензил, дихлорфенил, трифторметилфенил или дифторфенилэтил и где A представляет собой CR5R6; R2 и R3 вместе с атомом азота N* и атомом углерода С*, к которому они присоединены, образуют группу или ; R4 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкоксиалкил, арилалкил, арилалкоксигруппу, арилалкоксиалкил, гидроксиалкил, арил, гетероарилалкил, гетероарилоксиалкил, замещенный арил, замещенный гетероарилалкил или замещенный гетероарилоксиалкил, где замещенный арил, замещенный гетероарилалкил и замещенный гетероарилоксиалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, цианогруппы, галогена, галогеналкила, гидроксигруппы и алкоксигруппы; R5 представляет собой водород; R6 представляет собой водород;, а также их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов 11b-HSD1. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 103 пр.

 

Настоящее изобретение относится к новым производным имидазолидинона, полезным в качестве ингибиторов 11b-HSD1 (T2D).

Настоящее изобретение особенно относится к соединениям формулы I:

где

R1 представляет собой

а) борнил, норборнил, бицикло[2.2.2]октанил или адамантил, где борнил, норборнил, бицикло[2.2.2]октанил или адамантил необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гадроксигруппы, алкоксигруппы, галогена, алкила, гидроксиалкила, аминогруппы, аминокарбонила, алкоксикарбонила, гидроксикарбонила, алкилкарбониламиногруппы, алкил-S(O)2-, алкил -S(O)2-аминогруппы, галогеналкил-S(O)2-аминогруппы, алкоксикарбониламино-S(O)2-аминогруппы, амино-S(O)2-аминогруппы, гидроксиалкилкарбониламиногруппы, аминокарбониламиногруппы, галогеналкоксигруппы; и где А представляет собой CR5R6 или карбонил; или

б) фенил, фенилалкил, замещенный фенил или замещенный фенилалкил, где замещенный фенил и замещенный фенилалкил замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, алкоксигруппы, гидроксигруппы и галогеналкоксигруппы; и где А представляет собой CR5R6 и ни один из R9, R10, R11 и R12 не представляет собой гидроксигруппу, и R13 и R14 не представляют собой водород одновременно;

R2 и R3 вместе с атомом азота N* и атомом углерода С*, к которому они присоединены, образуют группу В, С, D, Е, F или G:

;

R4 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкоксиалкил, арилалкил, арилалкоксигруппу, арилалкоксиалкил, гидроксиалкил, арил, гетероарилалкил, гетероарилоксиалкил, замещенный арил, замещенный гетероарилалкил или замещенный гетероарилоксиалкил, где замещенный арил, замещенный гетероарилалкил и замещенный гетероарилоксиалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, цианогруппы, галогена, галогеналкила, гидроксигруппы и алкоксигруппы;

R5 представляет собой водород;

R6 представляет собой водород;

один из R7 и R8 представляет собой водород или галоген, а другой представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу или арилалкоксигруппу;

один из R9 и R10 представляет собой водород или галоген, а другой представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу или арилалкоксигруппу;

один из R11 и R12 представляет собой водород или галоген, а другой представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу или арилалкоксигруппу;

один из R13 и R14 представляет собой водород или галоген, а другой представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу или арилалкоксигруппу;

и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам.

Глюкокортикоиды (кортизол у человека, кортикостерон у мыши и крысы) представляют собой важный класс адренокортикостероидов, который регулирует многочисленные метаболические и гомеостатические процессы и составляет ключевой компонент отклика на стресс. Глюкокортикоиды действуют через внутриклеточные глюкокортикоидные рецепторы, и в некоторых тканях через минералкортикоидные рецепторы; оба являются факторами ядерной транскрипции. Глюкокортикоидное действие на целевые ткани зависит не только от циркулирующих концентраций стероида и от клеточной экспрессии рецепторов, но также от внутриклеточных ферментов, которые в основном определяют, в какой степени глюкокортикоиды обеспечивают доступ к рецепторам в активных формах. 11бета-гидроксистероидные дегидрогеназы (11бета-HSD) катализируют внутреннее превращение принципиально активного 11-гидроксиглюкокортикоида (кортизола у человека) и его неактивных 11-кето-метаболитов (кортизона у человека).

Фермент 11бета-гидроксистероидная дегидрогеназа 1 типа (11бета-HSD1) превращает глюкокортикоиды из неактивных в активные, тем самым играя основную роль в местном регулировании клеточной концентрации агониста и активируя кортикостероидные рецепторы в целевых тканях. В последних исследованиях, проведенных F.Hoffmann-La Roche, анализировали различия экспрессии генов у худощавых и полных людей, используя методики набора генов, для идентификации специфических изменений генной экспрессии, которые могли бы быть связаны с инсулиновой резистентностью или измененным метаболизмом. Это исследования показали, что мРНК 11бета-HSD1 примерно в два раза сильнее регулирует в жировой ткани у полных пациентов. Более того, сверхэкспрессия 11бета-HSD1 в адипоцитах мыши приводит к висцеральному ожирению и к синдрому-Х такого фенотипа (статья Masuzaki Н. и др., Science., 2001, Dec 7; 294(5549), сс.2166-70). Все вместе эти данные хорошо подтверждают важную роль 11 бета-HSD1 в вызывании ожирения и ослаблении глюкозного гомеостаза и липидных параметров. Так, селективное ингибирование этого фермента могло бы понизить уровни глюкозы в крови у пациентов с диабетом 2 типа, нормализовать повышенные липидные параметры и/или понизить вес пациентов с ожирением.

Первые фармакологические доказательства того, что ингибирование 11бета-HSD1 у человека могло бы оказать благоприятное действие, были получены с помощью карбеноксолона, противоязвенного лекарственного препарата, который ингибирует как 11бета-HSDl, так и связанный с ним фермент 11бета-HSD2. Лечение карбеноксолоном приводит к повышению чувствительности к инсулину, показывая, что ингибирование 11бета-HSDl может снижать клеточные уровни кортизола и, следовательно, минимизировать некоторые его неблагоприятные действия (статья Walker и др., J. din. Endocrinol. Metab., 1995, 80, сс.31155-3159).

11бета-HSDl экспрессируется в многочисленных тканях, включая печень, жировую ткань, васкулярную гладкую мускулатуру, поджелудочную железу и головной мозг. Его активность зависит от NADP(H), и он имеет относительно низкое сродство с его субстратом (по сравнению с 11бета-HSD2). 11бета-HSD1 в гомогенатах ткани и при очистке является двунаправленным, показывая как реакции 11бета-дегидрогеназы, так и реакции 11бета-редуктазы, с большей стабильностью для активности дегидрогеназы (статья P.M.Stewart и Z.S.Krozowski, Vitam. Horm., 1999, 57, сс.249-324). Однако когда активность фермента тестировалась на интактных клетках, активность 11бета-редуктазы преобладала, что позволяет получить активные глюкокортикоиды из инертных 11-кето-форм. Такая регенерация глюкокортикоида повышает эффективные внутриклеточные глюкокортикоидные уровни и тем самым усиливает глюкокортикоидную активность. Именно эта повышенная клеточная концентрация кортизола могла бы привести к повышению продуцирования глюкозы печенью, дифференциации адипоцитов и инсулиновой резистентности.

Ингибирование 11бета-HSD1 не только снижает обычные симптомы, связанные с синдромом-Х/диабетом, но также является безопасным и не имеет основных побочных эффектов. Исследования с неспецифическим ингибитором карбеноксолона показали важность разработки специфических ингибиторов 11бета-HSD1. Ингибирование фермента 11бета-HSD2 плохо переносится и приводит к повышению кровяного давления. Наоборот, Ингибирование 11бета-HSD1 хорошо переносится, поскольку было обнаружено, что мыши с блокированным 11бета-HSD1 являются здоровыми и устойчивыми к гипергликемии, вызванной ожирением или стрессом (статья Kotelevtsev Y. и др., Proc Nati Acad Sci USA., 1997, Dec 23; 94(26), сс.14924-9). Аналогично, при голодании эти мыши имели ослабленную активацию ключевых ферментов печени, которые участвуют в глюконеогенезе. Кроме того, у этих мышей улучшались липидный и липопротеиновый профили, предполагая, что Ингибирование HSD1 может быть высоко эффективным и безопасным. Последние исследования показали, что ингибиторы 11бета-HSD1 также могли бы быть полезными для снижения высокого кровяного давления (статьи Masuzaki Н. и др., J Clin Invest., 2003, July; 112(1), сс.83-90; Rauz S. и др., QJM., 2003, July; 96(7), cc. 481-90), для улучшение когнитивной способности (статья Sandeep ТС. и др., Proc Nati Acad Sci USA., 2004, Apr. 27; 101(17), сс.6734-9) или для улучшения нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера. Ингибирование 11бета-HSD1 могло бы быть безопасным и эффективным подходом для лечения симптомов диабета, ожирения и других заболеваний.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры являются новыми и имеют ценные фармакологические свойства. В частности, они являются ингибиторами 11b-HSD1 (T2D), и они проявляют селективность в отношении связанного фермента 11бета-HSD2. Следовательно, соединения, которые являются специфическими ингибиторами 11бета-HSD1 (T2D), особенно подходят, например, для снижения уровней глюкозы в крови и нормализации липидных параметров у пациентов с диабетом 2 типа, путем модулирования локальной концентрации активного глюкокортикоидного кортизола в целевой ткани (печени, жировой ткани).

Соединения настоящего изобретения могут использоваться для профилактики и/или лечения метаболических нарушений, ожирения, дислипидемии и/или диабета, особенно диабета II типа.

Соединения настоящего изобретения далее могут использоваться для профилактики и/или лечения высокого глазного давления, когнитивной способности, гипертензии, болезни Альцгеймера и/или нейродегенерации.

Кроме того, соединения настоящего изобретения могут использоваться для улучшения заживления ран, особенно при местном применении. Более того, соединения настоящего изобретения могут использоваться для улучшения когнитивного ослабления, особенно возрастного ослабления и ослабления памяти.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их описанные соли и сложные эфиры как таковые и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения указанных соединений, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, лекарственные средства, содержащие указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, применение указанных соединений, сложных эфиров и солей для профилактики и/или терапии заболеваний, особенно для лечения или профилактики нарушения приема пищи, ожирения, дислипидемии и/или диабета, особенно диабета II типа, и применение указанных соединений, солей и сложных эфиров для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики метаболических нарушений, ожирения, дислипидемии и/или диабета, особенно диабета II типа.

Соединения настоящего изобретения также могут быть объединены с агонистами PPAR (альфа, гамма, дельта), DHEA (дегидроэпиандростерон), ингибиторами DPPIV, инсулином и/или ингибиторами липазы, особенно орлистатом.

В настоящем описании термин "алкил", отдельно или в комбинации, обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и особенно предпочтительно линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода. Примерами линейных и разветвленных C1-C8 алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, предпочтительно метил и этил и наиболее предпочтительно метил.

Термин "циклоалкил", отдельно или в комбинации, обозначает циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, и предпочтительно циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода. Примерами С3-C8 циклоалкила являются циклопропил, метилциклопропил, диметилциклопропил, циклобутил, метилциклобутил, циклопентил, метилциклопентил, циклогексил, метилциклогексил, диметилциклогексил, циклогептил и циклооктил. Предпочтительными циклоалкилами являются циклопропил, метилциклопропил и особенно 1-метилциклопропил. Особенно предпочтительным является циклопропил.

Термин "алкоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает группу формулы алкил-O-, в которой термин "алкил" имеет описанное выше значение, такую как метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу и этоксигруппу и наиболее предпочтительно метоксигруппу.

Термин "гидроксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу, как определено выше, где один или несколько атомов водорода, предпочтительно один атом водорода, замещен гидроксигруппой. Примерами гидроксиалкила являются гидроксиметил и гидроксиэтил.

Термин "арил", отдельно или в комбинации, обозначает фенильную или нафтильную группу, предпочтительно фенильную группу, которая необязательно содержит один или несколько заместителей, предпочтительно от одного до трех, каждый независимо выбран из галогена, трифторметила, трифторметоксигруппы, аминогруппы, алкила, алкоксигруппы, алкилкарбонила, цианогруппы, карбамоила, алкоксикарбамоила, метилендиоксигруппы, карбоксигруппы, алкоксикарбонила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гидроксигруппы, нитрогруппы, алкил-SO2-, амино-SO2-, циклоалкила и им подобных. Примерами являются фенил или нафтил, особенно фенил, необязательно замещенный 1-3, предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, алкоксигруппы, трифторметоксигруппы и трифторметила.

Термин "гетероарил" обозначает ароматическое 5- или 6-членное моноциклическое кольцо или 9- или 10-членное бициклическое кольцо, которое может включать 1, 2 или 3 атома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, такое как фурил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, бензоимидазолил, индолил, индазолил, бензоизотиазолил, бензооксазолил, бензоизоксазолил и хинолинил. Предпочтительными гетероарильными группами являются пиридинил, оксазолил и триазолил, особенно пиридинил. Гетероарильная группа необязательно может содержать заместитель, как описано выше для термина "арил".

Термин "арилоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает арил-O-группу, в которой термин "арил" имеет приведенное выше значение.

Термин "аминогруппа", отдельно или в комбинации, обозначает первичную, вторичную или третичную аминогруппу, присоединенную через атом азота, где вторичная аминогруппа имеет алкильный или циклоалкильный заместитель, и третичная аминогруппа имеет два одинаковых или различных алкильных или циклоалкильных заместителя, или два заместителя азота вместе образуют кольцо, такое как, например, -NH3, метиламиногруппа, этиламиногруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, метилэтиламиногруппа, пирролидин-1-ил или пиперидино и т.д., предпочтительно первичную аминогруппу, диметиламиногруппу и диэтиламиногруппу и особенно диметиламиногруппу.

Термин "галоген", отдельно или в комбинации, обозначает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор, и наиболее предпочтительно фтор.

Термин "карбонил", отдельно или в комбинации, обозначает -С(O)- группу.

Термины "гидроксикарбонил" или "карбоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначают -С(O)ОН группу.

Термин "оксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает -О- группу.

Термин "нитрогруппа", отдельно или в комбинации, обозначает -NO2 группу.

Термин "цианогруппа", отдельно или в комбинации, обозначает группу -CN.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" обозначает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются ни биологически, ни иным образом опасными. Соли получают с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные, предпочтительно хлористоводородная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и им подобные. Кроме того, эти соли могут быть получены добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные с неорганическими основаниями, включают, но не ограничиваются ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и им подобных. Соли, полученные с органическими основаниями, включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиминовые смолы и им подобные. Соединение формулы I также может быть представлено в форме цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы I являются гидрохлориды.

Соединения формулы I также могут быть сольватированы, например гидратированы. Сольватация может осуществляться в ходе способа получения или может протекать, например, вследствие гигроскопичных свойств изначально безводного соединения формулы I (гидратация). Термин "фармацевтически приемлемые соли" также включает физиологически приемлемые сольваты.

"Фармацевтически приемлемые сложные эфиры" обозначает, что из соединений общей формулы (I) могут быть получены производные по функциональным группам с получением производных, которые способны превращаться обратно в исходные соединения in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные сложноэфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Дополнительно, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным сложным эфирам, которые способны давать исходные соединения общей формулы (I) in vivo, входят в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы I могут содержать несколько асимметричных центров и могут присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.

Термин "асимметричный атом углерода" обозначает атом углерода с четырьмя различными заместителями. В соответствии с правилом Кана-Ингольда-Прелога, асимметричный атом углерода может находиться в "R-" или "S"-конфигурации.

Предпочтительными являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, особенно соединения формулы I.

Предпочтительными являются соединения формулы I, где R1 представляет собой бицикло[2.2.2]октанил, адамантил, замещенный бицикло[2.2.2]октанил или замещенный адамантил, где замещенный бицикло[2.2.2]октанил и замещенный адамантил замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, аминокарбонила, алкоксикарбонила, гидроксикарбонила, алкилкарбониламиногруппы и алкил-S(O)2-.

Другими предпочтительными являются соединения формулы I, где R1 представляет собой гидроксиадамантил, метоксикарбониладамантил, карбоксиадамантил, аминокарбониладамантил или аминокарбонилбицикло[2.2.2]октанил.

Другими предпочтительными являются соединения формулы I, где R1 представляет собой гидроксиадамантил, карбоксиадамантил, аминокарбониладамантил или аминокарбонилбицикло[2.2.2]октанил.

Предпочтительными являются соединения формулы I, где R1 представляет собой фенил, фенилалкил, замещенный фенил или замещенный фенилалкил, где замещенный фенил и замещенный фенилалкил замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена и галогеналкила.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, где R1 представляет собой фенил, хлорбензил, бензил, хлорфенилэтил, фенилэтил, дифторбензил, дихлорфенил, трифторметилфенил или дифторфенилэтил.

Предпочтительными являются соединения формулы I, где А представляет собой CR5R6.

Предпочтительными являются соединения формулы I, где R2 и R3 вместе с атомом азота N* и атомом углерода С*, к которому они присоединены, образуют группу В или С:

Другими предпочтительными являются соединения формулы I, где R2 и R3 вместе с атомом азота N* и атомом углерода С*, к которому они присоединены, образуют группы:

, , , , , , , or .

Также предпочтительными являются соединения формулы I, где R2 и R3 вместе с атомом азота N* и атомом углерода С*, к которому они присоединены, образуют группу:

и

Также предпочтительными являются соединения формулы I, где R2 и R3 вместе с атомом азота N* и атомом углерода С*, к которому они присоединены, образуют группу:

Предпочтительными являются соединения формулы I, где R4 представляет собой алкил, циклоалкилалкил, алкоксиалкил, фенилалкил, фенилалкоксигруппу, фенилалкоксиалкил, гидроксиалкил, пиридинилалкил, пиридинилоксиалкил, замещенный фенил, замещенный пиридинилалкил или замещенный пиридинилоксиалкил, где замещенный фенил, замещенный пиридинилалкил и замещенный пиридинилоксиалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из цианогруппы, галогена, галогеналкила и алкоксигруппы.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, где R4 представляет собой метил, бензилоксиметил, бензил, цианопиридинилоксиметил, гидроксиметил, трифторметилпиридинилоксиметил, метоксиметил, дифторбензилоксиметил, фенил, фенэтил, циклопропилметил, хлорфенил, фторфенил, хлорфенил, дихлорфенил, дифторфенил или метоксифенил.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, где R4 представляет собой метил, бензилоксиметил, бензил, цианопиридинилоксиметил, гидроксиметил, 5-трифторметилпиридин-2-илоксиметил, метоксиметил, 2,4-дифторбензилоксиметил, фенил, фенэтил, циклопропилметил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-фторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил или 3-метоксифенил.

Предпочтительными являются соединения формулы I, где R4 представляет собой метил, цианопиридинилоксиметил, циклопропилметил, фторфенил или хлорфенил.

Другими предпочтительными являются соединения формулы I, где R4 представляет собой цианопиридинилоксиметил, циклопропилметил, 3-хлорфенил или 4-фторфенил.

Предпочтительными примерами соединений формулы I являются следующие соединения:

1. (S)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

2. (S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

3. (S)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

4. (S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

5. (S)-2-фенилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

6. (S)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он;

7. (S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он;

8. метиловый эфир (рац)-(Е/Z)-4-(3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты;

9. (S)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-1,5,10,10а-тетрагидро-2Н-имидазо[1,5-b]изохинолин-3-он;

10. (S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-1,5,10,10а-тетрагидро-2Н-имидазо[1,5-b]изохинолин-3-он;

11. (рац)-(Е/Z)-4-(3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновая кислота;

12. (рац)-7а-бензилоксиметил-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

13. (R)-7а-бензил-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

14. (R)-7а-бензил-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

15. (R)-7а-бензил-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)тетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-1,3-дион;

16. амид (Е)-4-((S)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты;

17. (рац)-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

18. (рац)-6-[2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-7а-илметокси]никотинонитрил;

19. (S)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-1,2,9,9а-тетрагидроимидазо[1,5-а]индол-3-он;

20. (S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-1,2,9,9а-тетрагидроимидазо[1,5-а]индол-3-он;

21. (R)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

22. (R)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

23. (рац)-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидроимидазо[5,1-с][1,4]оксазин-3-он;

24. (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

25. (рац)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-8а-метилгексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он;

26. (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-8а-метилгексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он;

27. 6-[(рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-7а-илметокси]никотинонитрил;

28. (рац)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-(5-трифторметилпиридин-2-илоксиметил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

29. (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-(5-трифторметилпиридин-2-илоксиметил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

30. (6R,7aS)-6-бензилокси-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

31. (6R,7aS)-6-бензилокси-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

32. (6R,7aS)-6-гидрокси-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

33. (рац)-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метоксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

34. (рац)-7а-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

35. (S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-8а-метилгексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он;

36. (R)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-8а-метилгексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он;

37. (S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

38. (R)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

39. (рац)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-1,2,5,9b-тетрагидроимидазо[5,1-а]изоиндол-3-он;

40. (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-1,2,5,9b-тетрагидроимидазо[5,1-а]изоиндол-3-он;

41. (рац)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-фенилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

42. (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-фенилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

43. 6-[(S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-7а-илметокси]никотинонитрил;

44. N-{(Е)-4-[(R)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-ил}ацетамид;

45. (рац)-8а-Бензилоксиметил-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он;

46. (рац)-8а-Бензилоксиметил-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он;

47. метиловый эфир (Е/Z)-4-((рац)-7а-бензилоксиметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты;

48. (R)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-фенэтилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

49. (R)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-фенэтилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

50. (рац)-2-(2-хлорбензил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

51. (рац)-2-бензил-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

52. метиловый эфир (Е/Z)-4-((рац)-7а-гидроксиметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты;

53. (Е/Z)-4-((рац)-7а-бензилоксиметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновая кислота;

54. (S)-6,6-дифтор-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

55. (S)-6,6-дифтор-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

56. метиловый эфир (Е/Z)-4-[(рац)-7а-(5-цианопиридин-2-илоксиметил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты;

57. (6R,7aS)-6-(2,4-дифторбензилокси)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

58. 6-[(рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-8а-илметокси]никотинонитрил;

59. (рац)-2-[1-(4-хлорфенил)этил]-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

60. (рац)-2-(3-хлорбензил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

61. (рац)-7а-метил-2-(1-фенилэтил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

62. амид (Е/Z)-4-((рац)-7а-бензилоксиметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты;

63. амид (Е/Z)-4-[(рац)-7а-(5-цианопиридин-2-илоксиметил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты;

64. (рац)-7а-циклопропилметил-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

65. (рац)-7а-циклопропилметил-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

66. (рац)-6,6-дифтор-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

67. (рац)-7а-(4-хлорфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

68. (рац)-2-(3-хлорфенил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

69. (рац)-2-((Е/Z)-5-метансульфониладамантан-2-ил)-7а-фенилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

70. (рац)-2-(2,4-дифторбензил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

71. (рац)-2-(2-хлорфенил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

72. (рац)-2-(4-хлорбензил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

73. (рац)-2-(2,4-дихлорфенил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

74. (рац)-6,6-дифтор-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

75. (S)-2-(3-хлорфенил)-6,6-дифторгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

76. (рац)-7а-метил-2-(2-трифторметилфенил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

77. (рац)-2-(2,5-дихлорфенил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

78. (рац)-6-бензилокси-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

79. (рац)-2-[1-(2-хлорфенил)этил]-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

80. (рац)-2-[1-(2,4-дифторфенил)этил]-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

81. (рац)-2-[1-(3-хлорфенил)этил]-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

82. (рац)-6-бензилокси-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

83. (рац)-7а-(2-фторфенил)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

84. (рац)-7а-(2-фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

85. (рац)-7а-(3-хлорфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

86. (рац)-7а-(4-фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

87. (рац)-7а-(2,4-дихлорфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-симидазол-3-он;

88. амид (Е)-4-[(R)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты;

89. амид (Z)-4-((рац)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты;

90. амид (Е)-4-((рац)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты;

91. амид 4-[(рац)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;

92. (S)-7а-(4-фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

93. (R)-7а-(4-фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

94. (рац)-7а-(2,4-дифторфенил)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

95. (рац)-7а-(2,4-дифторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

96. (рац)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-(3-метоксифенил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

97. (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-(3-метоксифенил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

98. амид 4-[(рац)-7а-(3-хлорфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;

99. амид 4-[(S)-7а-(3-хлорфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;

100. амид 4-[(R)-7а-(3-хлорфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;

101. амид 4-((рац)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;

102. амид 4-((S)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты и

103. амид 4-((R)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты.

Особенно предпочтительными примерами соединений формулы I являются следующие соединения:

(S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

(рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-8а-метилгексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он;

6-[(S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-7а-илметокси]никотинонитрил;

амид (Е/Z)-4-[(рац)-7а-(5-цианопиридин-2-илоксиметил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты;

(рац)-7а-циклопропилметил-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

(рац)-7а-(3-хлорфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;

амид (Е)-4-[(R)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты;

амид (Е)-4-((рац)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты;

амид 4-[(рац)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты и

(R)-7а-(4-фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он.

Особенно предпочтительным является соединение формулы (R)-7a-(4-фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он.

Способ получения соединений формулы I является объектом изобретения.

Получение соединений формулы I настоящего изобретения может осуществляться последовательными или параллельными схемами синтеза. Синтезы по изобретению показаны на следующих схемах. Инструменты, необходимые для осуществления реакции и очистки полученных продуктов, известны специалисту в данной области техники. Заместители и индексы, используемые в следующем описании способов, имеют приведенное выше значение, если не указано иное.

Используются следующие сокращения:

ВОС: бутоксикарбонил;

CBZ: карбоксибензил;

LDA: литийдиизопропиламид;

LAH: литийалюмогидрид;

ТФУК: трифторуксусная кислота;

DMS: диметилсульфид;

NBS: N-бромсукцинимид;

ДХМ: дихлорметан;

ТГФ: тетрагидрофуран;

ДМФА: диметилформамид;

DMP: периодинан Десса-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1Н)-он);

TEMPO: 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил;

AIBN: азобисизобутиронитрил;

ТВАВг: бромид тетра-н-бутиламмония;

EDCI: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид;

НОВТ: гидроксибензотриазол.

Соединения формулы I получают в соответствии со следующей общей схемой 1, исходя из общего исходного материала SM, например SM1 (где R4=Н) или А (где R4≠H), который является коммерчески доступным или известным из уровня техники, или получается в соответствии с известными из уровня техники методиками. Атом азота в соединении А или SM1 подходящим образом защищают, например, с помощью групп ВОС или CBZ. Соединение А дважды депротонируют в соответствии с известными методиками с помощью LDA (см. статью Tetrahedron Letters, 1992, с.6461) и алкилируют подходящим алкилгалогенидом R4-X в основных условиях с получением промежуточного соединения В. Материал В или SM1 затем конденсируют с подходящим образом замещенным амином R4-NH2 в стандартных условиях конденсации с получением промежуточного соединения С, с которого снимают защитные группы в кислотных (ТФУК) или гидролитических условиях (Pd/C, Н2), как подходит для защитной группы, с получением промежуточного соединения D. Восстановление амида до амина осуществляют обычно с помощью литийалюмогидрида при кипении в ТГФ с получением промежуточного соединения диамина Е. Этот материал превращают в бициклическую мочевину, используя трифосген, дифосген или другие подходящие эквиваленты фосгена, получая бициклические мочевины формулы (I). Эти соединения очищали или разделяли на их Е- и Z-изомеры (для изомерных смесей при R1) ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле, и/или разделением на чистые энантиомеры хиральной ВЭЖХ или другими хроматографическими методами, известными специалисту в данной области техники.

Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии с общей схемой 2, исходя из соединения В, которое восстанавливают восстановлением бораном или эквивалентными способами до спирта G. Альтернативно, G может быть получено из соответствующего сложного эфира F восстановлением литийалюмогидридом. Промежуточное соединение G окисляют до альдегида, используя, например, периодинан Десса-Мартина или окисление ТЕМРО/отбеливатель или другие методы, такие как методы, известные специалисту в данной области техники, с получением промежуточного альдегида Н. Восстановительное аминирование промежуточного соединения Н подходящим образом замещенным амином формулы R1-NH2 в условиях, приведенных ниже, или в других условиях, известных специалисту в данной области техники, приводит к получению промежуточного соединения I, с которого могут быть сняты защитные группы в кислотных условиях, таких как ТФУК, с получением соединения J. Циклизация промежуточного соединения J в условиях, описанных на схеме 1, используя эквиваленты фосгена, приводила к получению целевых соединений формулы I.

Соединения формулы I, где R1 представляет собой полициклическое кольцо, замещенное гидроксикарбонилом или аминокарбонилом, получают из соответствующего сложного эфира в соответствии со схемой 3 стандартным омылением (например, с помощью NaOH, MeOH) и методами образования амида в стандартных условиях конденсации.

Соединения формулы I, где R4 представляет собой арил, гетероарил или замещенный арил или замещенный гетероарил, получают в соответствии с общей схемой 4, исходя из сложного эфира формулы N, который является коммерчески доступным или известным, или получается в соответствии с литературными или известными методиками. Бромирование соединения N NBS и AIBN в подходящем растворителе приводит к получению промежуточного соединения О, которое подвергают реакции с подходящим аминоспиртом в условиях карбоната калия с получением спиртового промежуточного соединения Р. Превращение спирта в соответствующий хлорид с помощью тионилхлорида приводит к получению промежуточного соединения Q, которое защищают с помощью ВОС2О в основных условиях в ДМФА. Циклизация промежуточного соединения R в основных условиях фазового переноса приводит к получению промежуточного соединения S, ключевого промежуточного соединения в этот синтетической последовательности. Восстановление сложного эфира до альдегида может осуществляться стандартной двухстадийной методикой с помощью литийалюмогидрида при низкой температуре с последующим окислением Tempo/NaOCl, получая промежуточное соединение U. Восстановительное аминирование в стандартных условиях (кипячение в EtOH, затем восстановление боргидридом натрия) подходящим образом замещенным амином формулы R1-NH2 приводит к получению промежуточного соединения V, с которого снимают защитные группы в условиях ТФУК с получением промежуточного соединения W. Циклизация промежуточного соединения W в обычных условиях с помощью трифосгена или эквивалентов и оснований, таких как триэтиламин, приводит к получению соединений формулы I. При необходимости или желании, эти соединения разделяют на Е- и Z-изомеры колоночной хроматографией на силикагеле, или разделяют на их энантиомеры хиральной ВЭЖХ.

Особенно предпочтительным является способ получения соединения формулы (I), включающий одну из следующих реакций:

(а) реакцию соединения в соответствии с формулой (1а):

где A, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше, в

присутствии фосгена; или

(б) реакцию соединения формулы (Ib):

в присутствии основания, предпочтительно гидроксида, предпочтительно гидроксида натрия, где A, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше, и где Z представляет собой борнан, норборнан, бицикло[2.2.2]октан или адамантан,

необязательно с последующей реакцией полученного продукта в присутствии EDCI, НОВТ и основания, предпочтительно амина, предпочтительно триэтиламина.

Соединения формулы I, описанные выше для применения в качестве терапевтически активного вещества, являются другим объектом изобретения.

Также объектом изобретения являются соединения, как описано выше, для получения лекарственных средств для профилактики и лечения заболеваний, которые вызваны нарушениями, связанными с ферментом 11бета-гидроксистероидной дегидрогеназы 1 (11bHSD1).

Аналогично, объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I, как определено выше, и терапевтически инертный носитель.

Другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы I, как определено выше, для изготовления лекарственных средств для лечения и профилактики диабета, ожирения, пищевых нарушений и дислипидемии.

Другим предпочтительным объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I для применения в качестве лекарственного средства для лечения и профилактики диабета, ожирения, пищевых нарушений и дислипидемии.

Особенно предпочтительным является применение соединения в соответствии с формулой I, как описано выше, для изготовления лекарственных средств для лечения и профилактики диабета II типа.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы I для применения в качестве лекарственного средства для лечения и профилактики диабета II типа.

Другой объект настоящего изобретения включает соединение в соответствии с формулой I, как определено выше, полученное в соответствии с любым одним из описанных способов.

Также объектом изобретения является способ лечения и профилактики диабета, ожирения, пищевых нарушений и дислипидемии, который включает введение эффективного количества соединения формулы I, как описано выше.

Особенно предпочтительным является способ лечения и профилактики диабета II типа, который включает введение эффективного количества соединения формулы I, как описано выше.

Методики анализа

Переходная экспрессия и частичная очистка:

кДНК, кодирующую белок 11бета-HSD1 человека, клонировали в вектор экспрессии pcDNA3 (Stratagene). Эту конструкцию (более подробно см. статью Alex Odermatt и др.; J Biol Chem., 1999, Т. 274, Issue 40, сс.28762-28770) использовали для переходной экспрессии белка в клетки НЕК293 (номер доступа в АТСС: CRL-1573, описан Graham, F.L., Smiley, J., Russell, W.C., Nairn, R.; (1977)), используя липофектамин. Через 48 ч после трансфекции клетки промывали дважды охлажденным льдом PBS (забуференный фосфатом соляной раствор). К 1 объему клеточной суспензии в PBS добавляли 2 объема охлажденного льдом буфера для лизиса (50 мМ Tris; pH 7,5; 1 мМ EDTA; 100 мМ NaCl). Клетки подвергали лизису с помощью гомогенизатора Potter (20 оборотов). Полученный гомогенат подвергали обработке ультразвуком с помощью устройства для обработки ультразвуком (10% вход; 2×30 сек) и очищали низкоскоростным центрифугированием (10 мин×9000 g; 4°C). Микросомальную фракцию собирали высокоскоростным центрифугированием (60 мин×110'000 g). Полученный остаток повторно суспендировали в буфере для хранения (20 мМ Tris pH 7,5; 1 мМ EDTA; 10% глицерин), и центрифугирование повторяли. Полученный остаток, содержащий микросомальную фракцию, снова переносили в буфер для хранения, и аликвоты хранили замороженными в жидком азоте до использования.

Получение стабильных клеточных линий, экспрессирующих 11бета-HSD1:

Такую же конструкцию, используемую для переходной экспрессии 11бета-HSD1 человека, также использовали для получения клеточных линий, стабильно экспрессирующих белок. Кратко (НЕК293) клетки трансфецировали с помощью конструкции 11бета-HSDl, используя реагент липофектамин (Gibco BRL) в соответствии с инструкцией производителя. Через два дня после трансфекции инициировали селекцию генецитином (0,8 мг/мл) и выделяли несколько стабильных клонов. Один клон далее использовали для фармакологической характеристики.

Микросомальный анализ

Микросомы, выделенные из клеток НЕК293, переходно экспрессирующих 11бета-Н801 человека (более подробно см. выше), инкубировали в буфере для анализа (100 мМ NaCl; 1 мМ EDTA; 1 мМ EGTA; 1 мМ MgCl; 250 мМ сахарозы; 20 мМ Tris pH 7,4; кортизон 50-200 нМ и NADPH 1 мМ) вместе с различными концентрациями тестируемых веществ. Через 60 мин инкубирования при 37°С анализ останавливали нагреванием до 80°С (5 мин) и добавлением ингибитора карбеноксолона (1 uM). Количество кортизола, полученное в этом анализе, определяли коммерчески доступным набором для определения кортизола на основании ELISA (от Assay Design, Inc.). Ингибиторы характеризовали значениями IC50, например, концентрацией, при которой продуцирование кортизола снижается на 50%.

В этом тесте предпочтительные соединения, как описано выше, показывают значения IC50 ниже 1000 нМ; более предпочтительно соединения имеют значения IC50 ниже 100 нМ. Наиболее предпочтительные соединения имеют значения IC50 ниже 10 нМ.

Клеточный анализ

Для измерения действия ингибиторов на интактные клетки НЕК293, клетки, стабильно экспрессирующие 11бета-HSD1 человека (см. выше), культивировали в 96-луночные планшеты в DMEM. Сначала ингибиторы, а через 60 мин кортизон добавляли к клеткам. Через 60 мин инкубирования при 37°С в 5% атмосфере СО2 часть среды удаляли, и превращение кортизона в кортизол измеряли коммерчески доступным набором ELISA (от Assay Design, Inc.).

Результаты, полученные в микросомальном анализе, используя некоторые соединения по изобретению в качестве тестируемых соединений, показаны в следующей таблице:

Соединение примера h11-бета-HSD1 IC50 (нм)
1 0,074
2 0,004
3 0,93
4 0,072
5 6,113
6 0,193
7 0,017
8 0,116
9 1,26
10 0,117
11 1,113
12 0,001
13 0,084
14 0,03
15 0,495
16 0,037
17 0,017
18 0,001
19 1001
20 0,696
21 1001
22 0,525
23 1,01
24 0,026
25 0,069
26 0,003
27 0,001
28 0,008
29 0,001
30 0,762
31 0,079
32 0,708
33 0.01
34 0,002
35 0,001
36 0,02
37 0,024
38 1,126
39 0,237
40 0,015
41 0,002
42 0,001
43 0,001
44 0,001
45 0,005
46 0,001
47 0,003
48 0,005
49 0,02
50 1,149
51 1,016
52 0,068
53 0,096
54 1,185
55 0,287
56 0,009
57 0,088
58 0,002
59 0,175
60 1,575
61 1,754
62 0,001
63 0,001
64 0,007
65 0,001
66 0,624
67 0,001
68 1,1
69 0,03
70 1,356
71 0,278
72 1,006
73 0,574
74 0,015
75 1001
76 0,188
77 0,387
78 0,593
79 0,168
80 0,09
81 0,621
82 0,615
83 0,004
84 0,002
85 0,001
86 0,001
87 0,001
88 0,001
89 0,015
90 0,094
91 0,007
92 0,059
93 0,001
94 0,008
95 0,007
96 0,124
97 0,004
98 0,003
99 0,111
100 0,001
101 0,001
102 0,068
103 0,001

Соединения, как описано выше, имеют значения IC50 ниже 1000 нМ;

предпочтительные соединения имеют значения IC50 ниже 100 нМ. Более предпочтительные соединения имеют значения IC50 ниже 10 нМ. Эти результаты получены с помощью приведенного выше теста.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры могут использоваться в качестве лекарственных средств (например, в форме фармацевтических препаратов). Фармацевтические препараты могут вводиться внутренне, например, перорально (например, в форме таблеток, оболоченных таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например, в форме назальных спреев) или ректально (например, в форме суппозиториев). Однако введение также может осуществляться парентерально, например, внутримышечно или внутривенно (например, в форме инъекционных растворов).

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры могут быть составлены с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими адъювантами для получения таблеток, оболоченных таблеток, драже и твердых желатиновых капсул. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д. могут использоваться, например, в качестве таких адъювантов для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.

Подходящими адъювантами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые вещества и жидкие полиолы и т.д.

Подходящими адъювантами для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.

Подходящими адъювантами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.

Подходящими адъювантами для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества для повышения вязкости, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, отдушки, соли для регулирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически активные вещества.

В соответствии с изобретением соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться для профилактики и лечения артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и особенно пищевых нарушений и ожирения. Дозировка может варьироваться в широких пределах и, конечно, определяется для конкретных требований в каждом конкретном случае. Обычно, для перорального введения суточная дозировка составляет от около 0,1 мг до 20 мг на кг веса тела, предпочтительно от около 0,5 мг до 4 мг на кг веса тела (например, около 300 мг для пациента), разделенная предпочтительно на 1-3 отдельные дозы, которые могут содержать, например, одинаковые количества. Однако следует понимать, что указанный выше верхний предел может быть превышен при необходимости.

Настоящее изобретение далее иллюстрируется примерами, которые не имеют ограничивающего характера.

Примеры

Примеры 1 и 2:

(S)-2-((Z)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1.2-с]имидазол-3-он (1) и (S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (2)

Стадия А) трет-Бутиловый эфир (S)-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-илкарбамоил)-2-метилпирролидин-1-карбоновой кислоты

К раствору коммерчески доступного 1-трет-бутилового эфира (S)-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (146 мг, CAS: 103336-06-7) в ДМФА (10 мл) в круглодонную колбу добавляли EDCI (122 мг), НОВТ (86 мг), триэтиламин (129 мг), затем (Е/2)-4-аминоадамантан-1-ол (107 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов и затем разбавляли водой (20 мл) и EtOAs (30 мл). Смесь разделяли, и водную фазу экстрагировали далее EtOAs (2х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл), водным 1N раствором НС1 (20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл). Органическую фазу сушили сульфатом натрия, и летучие примеси удаляли в вакууме с получением целевого соединения трет-бутилового эфира (S)-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-илкарбамоил)-2-метилпирролидин-1-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества (234 мг). Этот материал использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

Стадия Б) ((Е/Z)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)амид (S)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира (S)-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-илкарбамоил)-2-метилпирролидин-1-карбоновой кислоты (129 мг) в ДХМ (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл) при КТ. Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часов и затем упаривали в вакууме. Остаток растворяли в хлороформе (50 мл), и добавляли водный раствор бикарбоната натрия (3 мл). Затем добавляли твердый бикарбонат натрия до значения рН 8. Фазу хлороформа собирали, и водную фазу промывали далее хлороформом (2×50 мл). Объединенные органические фазы сушили сульфатом натрия, отфильтровывали, и хлороформ удаляли в вакууме с получением целевого ((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)амида(S)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белой пены (95 мг). MS (EI): 279,4 (М+). Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия В) (Е/Z)-4-[((S)-2-Метилпирролидин-2-илметил)амино]адамантан-1-ол

К порошку литийалюмогидрида (53 мг) в ТГФ (2 мл) добавляли по каплям при КТ ((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)амид (8)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (174 мг), растворенный в ТГФ (1 мл) и диэтиловом эфире (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 48 часов, и за ходом реакции наблюдали по данным ТСХ. При необходимости, добавляли еще литийалюмогидрид до окончания реакции. Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и гасили осторожным добавлением насыщенного водного раствора сульфата натрия. Для обеспечения лучшего перемешивания добавляли еще ТГФ. После погашения добавляли твердый сульфат натрия, и суспензию отфильтровывали через слой сульфата натрия и промывали ТГФ. Органический растворитель удаляли на роторном испарителе с получением (E/Z)-4-[((S)-2-метилпирролидин-2-илметил)амино]адамантан-1-ола (170 мг) в виде коричневого смолистого вещества. MS (EI): 265,4 (М). Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия Г) (S)-2-((Z)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (1) и (S)-2-((E)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (2)

К раствору (Е/Z)-4-[((S)-2-метилпирролидин-2-илметил)амино]адамантан-1-ола (93 мг) в ДХМ (1,5 мл) добавляли при 0°С трифосген (39 мг) в ДХМ (0,5 мл), затем триэтиламин (0,1 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, и за ходом реакции наблюдали по данным ТСХ и MS. Реакционную смесь затем разбавляли водой, фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали хлороформом (4×25 мл). Объединенные органические фазы промывали 2N водным раствором HCl (5 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл) и сушили сульфатом натрия. Фильтрация и упаривание в вакууме приводили к получению коричневого остатка, который очищали ускоренной колоночной хроматографией с получением (S)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (20 мг) и (S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (6 мг) в виде бежевого твердого вещества. MS (EI): 291,3 (М).

Примеры 3 и 4:

(S)-2-((Z)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1.2-с]имидазол-3-он (3) и (S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (4)

Этот материал получали аналогично примеру 1 и 2 (стадии А-Г), используя N-T-Boc-пролин (стадия А), с получением (S)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (12 мг, MS (ES+): 277,3 (МН), бежевое твердое вещество) и (S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (9 мг, MS (ES+): 277,3 (МН), бежевое твердое вещество).

Пример 5:

(S)-2-Фенилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

Этот материал получали аналогично примеру 1 и 2 (стадия Г), используя коммерчески доступный (S)-(+)-2-(анилинометил)пирролидин (150 мг), с получением после ускоренной колоночной хроматографической очистки на силикагеле (элюент EtOAs:гептан) целевой (S)-2-фенилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (87 мг, MS (ES+): 203,4 (МН+)) в виде белого твердого вещества.

Примеры 6 и 7:

(S)-2-((Z)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он (6) и (S)-2-((E)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-он (7)

Этот материал получали аналогично примеру 1 и 2 (стадии А-Г), используя коммерчески доступную BOC-L-пипеколиновую кислоту (стадия А), с получением (S)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-она (70 мг, MS (ES+): 291,3 (МН+), белое твердое вещество) и (S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-она (31 мг, MS (ES+): 291,3 (МН+), белое твердое вещество).

Пример 8:

Метиловый эфир (рац)-(Е/Z)-4-(3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты

Стадия А) трет-Бутиловый эфир (рац)-2-[((Е/Z)-5-метоксикарбониладамантан-2-иламино)метил]пирролидин-1 -карбоновой кислоты

Раствор метилового эфира 4-оксоадамантан-1-карбоновой кислоты (200 мг, известное соединение, CAS: 56674-88-5) и 2-(аминометил)-1В-ВОС-пирролидина (250 мг) в этаноле кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Раствор затем охлаждали до 0°С, и порциями добавляли NaBH4 (47 мг). Белую суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель затем упаривали в вакууме, и остаток переносили в воду и хлороформ. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали хлороформом (3×25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и сушили сульфатом натрия. Фильтрация и упаривание летучих примесей в вакууме приводили к получению сырого остатка, который очищали на силикагеле ускоренной колоночной хроматографией (EtOAc, 0-30% МеОН) с получением целевого трет-бутилового эфира 2-[((E/Z)-5-метоксикарбониладамантан-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного смолистого вещества (300 мг, MS (ES+): 393,2 (МН+).)

Стадия Б) Этиловый эфир (Е/Z)-4-[(пирролидин-2-илметил)амино]адамантан-1-карбоновой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира 2-[((Е/Z)-5-метоксикарбониладамантан-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (300 мг) в ДХМ (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (ТФУК) (0,75 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов, и затем все летучие примеси удаляли в вакууме. Остаток переносили в хлороформ (20 мл) и нейтрализовали около 2 мл водного насыщенного раствора NaHCO3 до значения рН 8. Фазы разделяли, и водную фазу обрабатывали твердым NaCl и экстрагировали хлороформом (20 мл). Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали с получением сырого целевого этилового эфира (Е/Z)-4-[(пирролидин-2-илметил)амино]адамантан-1-карбоновой кислоты (214 мг, светло-коричневое смолистое вещество), которое использовали на последующей стадии без дополнительной очистки. MS (ES+): 293,3 (МН+).)

Стадия В) Метиловый эфир (Е/Z)-4-(3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты

Этот материал получали аналогично примеру 1 и 2 (стадия Г), используя этиловый эфир (Е/Z)-4-[(пирролидин-2-илметил)амино]адамантан-1-карбоновой кислоты (214 мг), с получением целевого метилового эфира (E/Z)-4-(3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты в виде 1:1 смеси E/Z (68 мг, MS (ES+): 319,3 (МН+), бежевое твердое вещество).

Примеры 9 и 10:

(S)-2-((Z)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)-1,5,10,10а-тетрагидро-2Н-имидазо[1,5-b]изохинолин-3-он (9) и (S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-1,5,10,10а-тетрагидро-2Н-имидазо[1,5-b]изохинолин-3-он (10)

Эти материалы получали аналогично примеру 1 и 2 (стадии А-Г), используя коммерчески доступный BOC-TIC-OH (0,5 г) (стадия А), с получением после разделения на силикагеле на стадии Г целевого (S)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-1,5,10,10а-тетрагидро-2Н-имидазо[1,5-b]изохинолин-3-она (26 мг, MS (ES+): 339,3 (МН), беловатое твердое вещество) и (S)-2-((E)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-1,5,10,10а-тетрагидро-2Н-имидазо[1,5-b]изохинолин-3-она (26 мг, MS (ES+): 339,3 (МН+), беловатое твердое вещество).

Пример 11:

(рац)-(Е/Z)-4-(3-Оксотетрагидропирроло[1.2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновая кислота

К раствору метилового эфира (Е/Z)-4-(3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты (30 мг, см. пример 8) в МеОН (0,5 мл) добавляли NaOH (90 мкл 1N водного раствора). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем выливали в смесь лед/2N водный раствор HCl. Водную фазу экстрагировали EtOAc (2х), и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. Фильтрация и упаривание летучих примесей в вакууме приводили к получению сырой целевой (рац)-(Е/Z)-4-(3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты (25 мг, MS (ES-): 303,3 (М-Н), беловатое твердое вещество).

Пример 12:

(рац)-7а-Бензилоксиметил-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с1имидазол-3-он

Стадия А) 1-трет-Бутиловый эфир (рац)-2-бензилоксиметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

К раствору LDA (58 мл 2М раствора в смеси ТГФ/гептан) в ТГФ (60 мл) при 0°С по каплям пипеткой добавляли BOC-L-пролин (10 г в виде раствора в 25 мл ТГФ) в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут, и затем добавляли бензилхлорметиловый эфир (8,73 г) одной порцией через пипетку. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 20 часов. Реакцию гасили 1N водным раствором HCl (30 мл) и разбавляли EtOAc (80 мл). Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc (2×80 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. Фильтрация и упаривание летучих примесей в вакууме приводили к получению сырого остатка, который очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAs) с получением целевого 1-трет-бутилового эфира 2-бензилоксиметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (810 мг, MS (ES-): 334,4 (М-Н), оранжевое масло).

Стадия Б) трет-Бутиловый эфир (рац)-2-бензилоксиметил-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

Этот материал получали аналогично примерам 1 и 2, стадия А, используя 1-трет-бутиловый эфир 2-бензилоксиметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, с получением целевого трет-бутилового эфира (рац)-2-бензилоксиметил-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (10,4 г, MS (ES+): 485,3 (М+Н)) в виде коричневого масла.

Стадия В) ((Е/Z)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)амид (рац)-2-бензилоксиметилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Этот материал получали аналогично примерам 1 и 2, стадия Б, используя трет-бутиловый эфир 2-бензилоксиметил-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (5 г), с получением целевого ((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)амида (рац)-2-бензилоксиметилпирролидин-2-карбоновой кислоты (3,8 г, MS (ES+): 385,4 (М+Н)) в виде коричневого масла.

Стадия Г) (рац)-(Е/Z)-4-[(2-Бензилоксиметилпирролидин-2-илметил)амино]адамантан-1-ол

Этот материал получали аналогично примерам 1 и 2, стадия В, используя ((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)амид (рац)-2-бензилоксиметилпирролидин-2-карбоновой кислоты (3,8 г), с получением целевого (рац)-(E/Z)-4-[(2-бензилоксиметилпирролидин-2-илметил)амино]адамантан-1-ола (2,75 г, MS (ES+): 371,4 (М+Н)) в виде желтого масла.

Стадия Д) (рац)-7а-Бензилоксиметил-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

Этот материал получали аналогично примерам 1 и 2, стадия Г, используя (рац)-(Е/Z)-4-[(2-бензилоксиметилпирролидин-2-илметил)амино]адамантан-1-ол (2,750 г), с получением (рац)-7а-бензилоксиметил-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (1,4 г, MS (ES+): 397,4 (М+Н)) в виде белого твердого вещества. Необязательно E/Z смесь разделяли ускоренной колоночной хроматографией с получением (рац)-7а-бензилоксиметил-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (0,75 г, MS (ES+): 397,4(М+Н), белое твердое вещество) и (рац)-7а-бензилоксиметил-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (0,454 г, MS (ES+): 397,4(М+Н), белое твердое вещество).

Примеры 13 и 14:

(R)-7а-Бензил-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (13) и (R)-7а-бензил-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (14)

Эти материалы получали аналогично примерам 1 и 2 (стадии А-Г), используя коммерчески доступный ВОС-(S)-альфа-бензилпролин (0,5 г) (стадия А), с получением после разделения на силикагеле на стадии Г целевого (R)-7а-бензил-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (31 мг, MS (ES+): 367,3 (МН+), белое твердое вещество) и (R)-7а-бензил-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (17 мг, MS (ES+): 367,3 (МН), белое твердое вещество).

Пример 15:

(R)-7а-Бензил-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)тетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-1,3-дион

Этот материал получали синтезом примеров 13 и 14, после неполного восстановления на стадии В (восстановление литийалюмогидридом), который после циклизации на стадии Г приводил к получению (R)-7а-бензил-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)тетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-1,3-диона (9 мг, MS (ES+): 381,3 (МН+), белое твердое вещество).

Пример 16:

Амид (Е)-4-((S)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты

К раствору (Е/Z)-4-(3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты (25 мг, пример 11) в ДХМ (1 мл) добавляли при 0°С EDCI (16 мг), НОВТ (11 мг) и основание Хенига (28 мкл). Раствор перемешивали в течение 30 минут, и затем добавляли NH3 в МеОН (12 мкл 7 М раствора). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и затем гасили льдом и водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc (2х). Объединенные органические фазы промывали 0,5 N HCl, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. Фильтрация и упаривание в вакууме приводили к получению сырого остатка, который очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН 95/5) с получением целевого амида (Е)-4-((S)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты (3,5 мг, MS (ES+): 304,3 (МН+), белое твердое вещество). Z-изомер не выделялся с колонки в данном случае.

Пример 17:

(рац)-2-((Е/Z)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирроло[1.2-с]имидазол-3-он

К раствору (рац)-7а-бензилоксиметил-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (150 мг, пример 12) в EtOAc (3 мл) добавляли 10% Pd/C катализатор, и реакционную смесь насыщали газообразным водородом, используя заполненный водородом баллон и вакуумный коллектор и поддерживая атмосферу водорода. Через 1 час реакционную смесь отфильтровывали через Celite® и промывали EtOAc. Упаривание растворителя приводило к получению целевого (рац)-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она, который не очищали (13 мг, MS (ES+): 307,3 (МН+), бесцветное смолистое вещество).

Пример 18:

(рац)-6-[2-[(Е/Z)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-7а-илметокси]никотинонитрил

К раствору (рац)-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (7 мг) в ТГФ (1 мл) добавляли при 0°С NaHMDS (24 мкл 1 М раствора в ТГФ) по каплям пипеткой. Смесь становилась мутной, и ее перемешивали в течение 5 минут при этой температуре, и затем к реакционной смеси добавляли 6-хлорникотинонитрил (3 мг), растворенный в ТГФ (0,5 мл), по каплям в течение 2 минут пипеткой. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и разбавляли EtOAc. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc, Объединенные органические слои промывали 1N водн. раствором HCl, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. Фильтрация и удаление летучих примесей в вакууме приводили к получению сырого смолистого вещества. Ускоренная колоночная хроматография на силикагеле этого остатка (элюирование от 100% EtOAc до 3% МеОН в EtOAc) приводила к получению целевого (рац)-6-[2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-7а-илметокси]никотинонитрила (8 мг, MS (ES+); 409,4 (МН+) в виде белого твердого вещества.

Примеры 19 и 20:

(S)-2-((Z)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)-1,2,9,9а-тетрагидроимидазо[1,5-а]индол-3-он (19) и (S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-1,2,9,9а-тетрагидроимидазо[1,5-а]индол-3-он (20)

Эти материалы получали аналогично примеру 1 (стадии А-Г), используя ВОС-L-индолин-2-карбоновую кислоту (1 г) (стадия А), с получением после разделения на силикагеле на стадии Г целевого (S)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-1,2,9,9а-тетрагидроимидазо[1,5-а]индол-3-она (100 мг, MS (ES+): 325,3 (MH+), белое твердое вещество) и (S)-2-((E)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-1,2,9,9a-тетрагидроимидазо[1,5-а]индол-3-она (46 мг, MS (ES+): 325,3 (МН+), белое твердое вещество).

Примеры 21 и 22:

(R)-2-((Z)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (21) и (R)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (22)

Эти материалы получали аналогично примеру 1 (стадии А-Г), используя коммерчески доступный BOC-D-PRO-OH (0,6 г) (стадия А), с получением после разделения на силикагеле на стадии Г целевого (R)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (125 мг, MS (ES+): 277,2 (МН), белое твердое вещество) и (R)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (74 мг, MS (ES+): 277,2 (МН), белое твердое вещество).

Пример 23:

(рац)-2-((Е/Z)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)гексагидроимидазо[5,1-с][1,4]оксазин-3-он

Этот материал получали аналогично примеру 1 (стадии А-Г), используя коммерчески доступную 4-N-ВОС-3-морфолинкарбоновую кислоту (0,6 г) (стадия А), с получением после разделения на силикагеле на стадии Г целевого (рац)-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидроимидазо[5,1-с][1,4]оксазин-3-она (195 мг, MS (ES+): 293,1 (МН+), белое твердое вещество).

Пример 24:

(рац)-2-((Е)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

Этот материал получали разделением Е- и Z-изомеров 2-((E/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (пример 17) ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле (элюент от 100% EtOAc до 5% МеОН в EtOAc) с получением целевого (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (MS (ES+): 307,3 (МН+), белое твердое вещество.

Примеры 25 и 26:

(рац)-2-((Z)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)-8а-метилгексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он и (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-8а-метилгексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он

Эти материалы получали аналогично примеру 1 (стадии А-Г), используя 1-трет-бутиловый эфир 2-метилпиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты (см. пример 1, стадия А) (0,6 г, получение см. ниже), с получением после разделения на силикагеле на стадии Г целевого (рац)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-8а-метилгексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-она (230 мг, MS (ES+): 305,3 (МН), белое твердое вещество) и (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-8а-метилгексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-она (118 мг, MS (ES+): 305,3 (МН), белое твердое вещество).

Исходный материал для стадии А) 1-трет-бутиловый эфир 2-метилпиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты

К раствору LDA (9,6 мл 2М раствора в смеси ТГФ/гептан) в ТГФ (15 мл) при 0°С добавляли 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пиперидинкарбоновую кислоту (2 г в виде суспензии в 4 мл ТГФ) по каплям пипеткой в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут, и затем добавляли МеI (1,238 г) пипеткой одной порцией. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 72 часов. Реакцию гасили 2N водным раствором НСl и разбавляли EtOAc. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. Фильтрация и упаривание летучих примесей в вакууме приводили к получению сырого остатка, который очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc) с получением целевого 1-трет-бутилового эфира (рац)-2-метилпиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты (810 мг, MS (ES-): 242,4 (М-Н), коричневые кристаллы).

Пример 27:

6-[(рац)-2-((Е)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с1имидазол-7а-илметокси]никотинонитрил

Этот материал получали аналогично примеру 18, используя (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (пример 24) (42 мг), с получением после хроматографии на силикагеле целевого (6-[(рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-7а-илметокси]никотинонитрила (34 мг, MS (ES+): 409,4 (МН), беловатое твердое вещество).

Примеры 28 и 29:

(рац)-2-((Z)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)-7а-(5-трифторметилпиридин-2-илоксиметил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (28) и (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-(5-трифторметилпиридин-2-илоксиметил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (29)

Эти материалы получали аналогично примеру 18, используя (рац)-2-((E/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (пример 17) (100 мг) и 2-хлор-5-(трифторметил)пиридин, с получением после хроматографии на силикагеле (элюент: EtOAc) целевого (рац)-2-((г)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-(5-трифторметилпиридин-2-илоксиметил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (52 мг, MS (ES+): 452,1 (МН), белое твердое вещество) и (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-(5-трифторметилпиридин-2-илоксиметил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (50 мг, MS (ES+): 452,1 (МН), белое твердое вещество).

Примеры 30 и 31:

(6R,7aS)-6-Бензилокси-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (30) и (6R,7aS)-6-Бензилокси-2-((E)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (31)

Эти материалы получали аналогично примерам 1 и 2 (стадии А-Г), используя коммерчески доступный BOC-Hyp (BZL)-OH (стадия А) (2 г), с получением после разделения на силикагеле на стадии Г целевого (6R,7aS)-6-бензилокси-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (137 мг, MS (ES+): 383,3 (МН+), белое твердое вещество) и (6R,7aS)-6-бензилокси-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (206 мг, MS (ES+): 383,3 (МН+), белое твердое вещество).

Пример 32:

(6R,7aS)-6-Гидрокси-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1.2-с]имидазол-3-он

К раствору (6R,7aS)-6-бензилокси-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (150 мг, пример 31) в EtOAc (3 мл) и МеОН (4 капли) добавляли 10% Pd/C катализатор, и реакционную смесь насыщали газообразным водородом, используя баллон и вакуумный коллектор и поддерживая атмосферу водорода. Через 1,2 часов реакционную смесь отфильтровывали через Celite® и промывали EtOAc. Упаривание растворителя приводило к получению целевого (6R,7aS)-6-гидрокси-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она, который не очищали (62 мг, MS (ES+): 293,1 (МН+), белое твердое вещество).

Пример 33:

(рац)-2-((Е/Z)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метоксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

Этот материал получали аналогично примеру 18, используя (рац)-2-((E/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (пример 17) (81 мг) и метилйодид (38 мг), с получением после хроматографии на силикагеле целевого (рац)-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метоксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она в виде смеси 1:1 изомеров (15 мг, MS (ES+): 321,3 (МН), бежевое твердое вещество).

Пример 34:

(рац)-7а-(2,4-Дифторбензилоксиметил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1.2-с]имидазол-3-он

Этот материал получали аналогично примеру 18, используя (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (пример 24) (58 мг) и 2,4-дифторбензилбромид (39 мг), с получением после хроматографии на силикагеле целевого (рац)-7а-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (55 мг, MS (ES+): 433,3 (МН)) в виде белого твердого вещества.

Примеры 35 и 36:

(S)-2-((Е)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)-8а-метилгексагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-он (35) и (R)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-8а-метилгексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он (36)

(рац)-2-((Е)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)-8а-метилгексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он (104 мг, пример 26) разделяли хиральной ВЭЖХ на Chiralpak AD, используя 19% изопропанол/гептан в качестве элюента и УФ-определение (220 нм) с получением (S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-8а-метилгексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-она (38 мг, (+) энантиомер, MS (ES+): 305,4 (МН+), белое твердое вещество) и (R)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-8а-метилгексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-она (36 мг, (-) энантиомер, MS (ES+): 305,4 (МН), белое твердое вещество).

Примеры 37 и 38:

(S)-2-((Е)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (37) и (R)-2-((E)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирродо[1,2-с]имидазол-3-он (38)

(рац)-2-((Е)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (180 мг, пример 24) разделяли хиральной ВЭЖХ на Chiralpak AD, используя 10% изопропанол/гептан в качестве элюента и УФ-определение (220 нм) с получением (S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (53 мг, (+) энантиомер, MS (ES+): 307,3 (МН+), белое твердое вещество) и (R)-2-((E)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (99 мг, (-) энантиомер, MS (ES+): 307,3 (МН+), белое твердое вещество).

Примеры 39 и 40:

(рац)-2-((Z)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)-1,2,5,9b-тетрагидроимидазо[5,1-а]изоиндол-3-он (39) и (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-1,2,5,9b-тетрагидроимидазо[5,1-а]изоиндол-3-он (40)

Этот материал получали аналогично примеру 1 (стадии А-Г), используя (R)-Вос-1,3-дигидро-2Н-изоиндолкарбоновую кислоту (0,6 г, стадия А), с получением (рац)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-1,2,5,9b-тетрагидроимидазо[5,1-а]изоиндол-3-она (72 мг, MS (ES+): 325,2 (МН+), бежевое твердое вещество) и (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-1,2,5,9b-тетрагидроимидазо[5,1-а]изоиндол-3-она (40 мг.MS (ES+): 325,2 (МН+), бежевое твердое вещество).

Примеры 41 и 42:

(рац)-2-((Z)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)-7а-фенилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (41) и (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-фенилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (42)

Эти материалы получали аналогично примеру 86 (стадия А-К), используя этиловый эфир фенилуксусной кислоты (стадия А), и известный (E/Z)-4-аминоадамантан-1-ол (CAS: 75375-89-2) (стадия 3), с получением после стадии I целевого (рац)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-фенилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (37 мг, MS (ES+): 353,3 (МН), белое твердое вещество) и (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-фенилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (15 мг, MS (ES+): 353,3 (MH+), белое твердое вещество).

Пример 43:

6-[(S)-2-((Е)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-7а-илметокси]никотинонитрил

Этот материал получали аналогично примеру 18, используя (S)-2-((E)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (пример 37) (50 мг), с получением после хроматографии на силикагеле целевого 6-[(S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-7а-илметокси]никотинонитрила (27 мг, MS (ES+): 409,5 (MH+), беловатое твердое вещество).

Пример 44:

N-{(Е)-4-[(R)-7а-(4-Фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-ил}ацетамид

Ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (23 мкл) и ацетонитрил (14 мкл) добавляли в круглодонную колбу с ДХМ (0,5 мл). К смеси добавляли по каплям пипеткой (R)-7а-(4-фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (50 мг, пример 93), растворенный в ДХМ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 22 часов, и затем выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные органические фазы сушили сульфатом натрия. Фильтрация с сушильным агентом и упаривание летучих примесей в вакууме приводили к получению сырого остатка, который очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле (от 100% EtOAc до 15%МеОН в EtOAs) с получением целевого N-{(Е)-4-[(R)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-ил}ацетамида (11 мг, MS (ES+): 412,5 (MH+)) в виде белого твердого вещества.

Примеры 45 и 46:

(рац)-8а-Бензилоксиметил-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он (45) и (рац)-8а-бензилоксиметил-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он (46)

Эти материалы получали аналогично примеру 12 (стадия А-Д), используя 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пиперидинкарбоновую кислоту и (стадия А) (5 г), с получением после разделения на силикагеле на стадии Д целевого (рац)-8а-бензилоксиметил-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-она (386 мг, MS (ES+): 411,5 (МН), белое твердое вещество) и (рац)-8а-бензилоксиметил-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-она (204 мг, MS (ES+): 411,5 (МН), белое твердое вещество).

Пример 47:

Метиловый эфир (Е/Z)-4-((рац)-7а-бензилоксиметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты

Стадия А) трет-Бутиловый эфир (рац)-2-бензилоксиметил-2-карбамоилпирролидин-1-карбоновой кислоты

Этот материал получали аналогично примерам 1 и 2, стадия А, используя 1-трет-бутиловый эфир 2-бензилоксиметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (1,426 г, см. пример 12, стадия А) и аммиачный раствор (320 мкл 25% раствора в воде) с получением целевого трет-бутилового эфира (рац)-2-бензилоксиметил-2-карбамоилпирролидин-1-карбоновой кислоты (1,5 г, MS (ES+): 335,3 (МН+)) в виде желтого масла.

Стадия Б) Амид (рац)-2-бензилоксиметилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Этот материал получали аналогично примерам 1 и 2, стадия Б, используя трет-бутиловый эфир 2-бензилоксиметил-2-карбамоилпирролидин-1-карбоновой кислоты (1,5 г) с получением целевого амида (рац)-2-бензилоксиметилпирролидин-2-карбоновой кислоты (1,05 г, MS (ES+): 235,2 (МН)) в виде желтого масла.

Стадия В) С-((рац)-2-Бензилоксиметилпирролидин-2-ил)метиламин

Этот материал получали аналогично примерам 1 и 2, стадия В, используя амид 2-бензилоксиметилпирролидин-2-карбоновой кислоты (1,05 г) с получением С-((рац)-2-бензилоксиметилпирролидин-2-ил)метиламина (874 мг, MS (ES+): 221,3 (МН)) в виде желтого масла,

Стадия Г) Метиловый эфир (Е/Z)-4-[((рац)-2-бензилоксиметилпирролидин-2-илметил)амино]адамантан-1-карбоновой кислоты

Этот материал получали аналогично примеру 8, стадия А, используя С-((рац)-2-бензилоксиметилпирролидин-2-ил)метиламин (0,466 г) с получением целевого метилового эфира (Е/Z)-4-[((рац)-2-бензилоксиметилпирролидин-2-илметил)амино]адамантан-1-карбоновой кислоты (950 мг, MS (ES+): 413,4 (МН)) в виде желтого масла.

Стадия Д) Метиловый эфир (Е/Z)-4-((рац)-7а-бензилоксиметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты

Этот материал получали аналогично примерам 1 и 2 (стадия Г), используя метиловый эфир (Е/Z)-4-[((рац)-2-бензилоксиметилпирролидин-2-илметил)амино]адамантан-1-карбоновой кислоты (1,58 г), с получением метилового эфира (Е/Z)-4-((рац)-7а-бензилоксиметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты в виде смеси E/Z (694 мг, MS (ES+): 439,3 (МН+), светло-желтое твердое вещество).

Примеры 48 и 49:

(R)-2-((Z)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)-7а-фенэтилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (48) и (R)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-фенэтилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (49)

Эти материалы получали аналогично примерам 1 и 2 (стадии А-Г), используя ВОС-(R)-альфа-фенэтил-Е-пролин (стадия А) (2 г), с получением после разделения на силикагеле на стадии Г целевого (R)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-фенэтилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (137 мг, MS (ES+): 381,5 (МН), светло-желтое смолистое вещество) и (R)-2-((E)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-фенэтилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (206 мг, MS (ES+): 381,5 (MH+), светло-желтое смолистое вещество).

Пример 50:

(рац)-2-(2-Хлорбензил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

Стадия А) трет-Бутиловый эфир (рац)-2-гидроксиметил-2-метилпирролидин-1-карбоновой кислоты

К раствору коммерчески доступного 1-трет-бутилового эфира (S)-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (5 г, 0,021 моля), растворенного в ДХМ (150 мл), по каплям добавляли ВН3-DMS (3,3 мл, 0,043 моля) при 0°С в течение 45 мин при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали ДХМ (150 мл) и водой (50 мл). Органический слой выделяли, промывали насыщенным раствором NaHCO3 (2×50 мл), затем насыщенным раствором хлорида натрия (2×50 мл), сушили (безводный Na2SO4) и концентрировали на роторном испарителе с получением целевого трет-бутилового эфира (рац)-2-гидроксиметил-2-метилпирролидин-1-карбоновой кислоты в виде желтоватой коричневой жидкости (4,0 г, 86%).

Стадия Б) трет-Бутиловый эфир (рац)-2-формил-2-метилпирролидин-1-карбоновой кислоты

Периодинан Десса-Мартина (7,8 г, 0,0186 моля) добавляли одной порцией к раствору трет-бутилового эфира (рац)-2-гидроксиметил-2-метилпирролидин-1-карбоновой кислоты (2 г, 0,0093 моля) в ДХМ (50 мл) в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали до окончания (около 2 ч), затем гасили насыщенным раствором тиосульфата натрия, экстрагировали ДХМ (3×100 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе с получением 1,6 г (84%) трет-бутилового эфира (рац)-2-формил-2-метилпирролидин-1-карбоновой кислоты в виде светло-коричневого бесцветного масла.

Стадия В) трет-Бутиловый эфир (рац)-2-[(2-хлорбензиламино)метил]-2-метилпирролидин-1-карбоновой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира (рац)-2-формил-2-метилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,7 г, 1 эквив.) и 2-хлорбензиламина (1,2 эквив.) в DCE (20 мл) добавляли уксусную кислоту (0,8 эквив.) и оставляли перемешиваться в течение 20 минут, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. После окончания реакции по данным ТСХ, реакцию гасили водой и экстрагировали ДХМ (3×50 мл). Органический слой сушили безводным Na2SO4 и концентрировали на роторном испарителе с получением клейкого сырого продукта, который затем очищали колоночной хроматографией (2-5% метанол:ДХМ, размер пор силикагеля - 100-200 меш, диаметр колонки - 3,0 см, высота слоя - около 4 дюймов) с получением целевого трет-бутилового эфира (рац)-2-[(2-хлорбензиламино)метил]-2-метилпирролидин-1-карбоновой кислоты в виде клейкого твердого вещества (40-70%).

Стадия Г) (2-Хлорбензил)-((рац)-2-метилпирролидин-2-илметил)амин

ТФУК (4 мл) добавляли к раствору трет-бутилового эфира (рац)-2-[(2-хлорбензиламино)метил]-2-метилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,4 г) в ДХМ (15 мл) при 0°С и перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 12 ч. За ходом реакции наблюдали по данным ТСХ. После окончания реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении на роторном испарителе и промывали диэтиловым эфиром (3×10 мл). Сырой продукт подщелачивали бикарбонатом натрия, и водный слой экстрагировали ДХМ (3×50 мл). Органический слой сушили безводным Na2SO4 и сушили на роторном испарителе с получением целевого (2-хлорбензил)-((рац)-2-метилпирролидин-2-илметил)амина в виде клейкого твердого вещества (выход 40-70%).

Стадия Д) (рац)-2-(2-Хлорбензил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

К холодному (0°С) раствору (2-хлорбензил)-((рац)-2-метилпирролидин-2-илметил)амина (0,5 г, 1 эквив.) в ДХМ (15 мл) добавляли раствор трифосгена (0,5 эквив.) в ДХМ (5 мл) в течение 5 минут, затем добавляли триэтиламин (3 эквив.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 4 ч. После окончания реакции по данным ТСХ, реакционную смесь гасили 1М HCl (10 мл) и экстрагировали ДХМ (3×50 мл). Органический слой сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе с получением клейкого сырого вещества, которое затем очищали колоночной хроматографией (1-2% метанол: ДХМ, размер пор силикагеля - 100-200 меш, диаметр колонки -2,5 см, высота колонки - около 5 дюймов) с получением целевого продукта (рац)-2-(2-хлорбензил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она в виде белого твердого вещества (22-70%). MS (ES+): 265,5 (МН+).

Пример 51:

(рац)-2-Бензил-7а-метилгексагидропирролоГ1.2-с]имидазол-3-он

Этот материал получали аналогично примеру 50, используя бензиламин (стадия В) с получением целевого (рац)-2-бензил-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (55 мг, MS (ES+): 231,3 (МН)) в виде белого твердого вещества.

Пример 52:

Метиловый эфир (Е/Z)-4-((рац)-7а-гидроксиметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты

Этот материал получали аналогично примеру 17, используя метиловый эфир (Е/Z)-4-((рац)-7а-бензилоксиметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты (340 мг, пример 47), с получением целевого метилового эфира (рац)-(Е/Z)-4-(7а-гидроксиметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты (158 мг, MS (ES+): 349,3 (MH+)) в виде бесцветного смолистого вещества.

Пример 53:

(Е/Z)-4-((рац)-7а-Бензилоксиметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновая кислота

Этот материал получали аналогично примеру 11, используя метиловый эфир (Е/Z)-4-((рац)-7а-бензилоксиметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты (350 мг), с получением (E/Z)-4-((рац)-7а-бензилоксиметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты (304 мг, MS (ES-): 423,5 (М-Н)) в виде бежевого смолистого вещества.

Примеры 54 и 55:

(рац)-6,6-Дифтор-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (54) и (рац)-6,6-дифтор-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (55)

Стадия А) Бензиловый эфир (S)-4,4-дифтор-2-(5-гидроксиадамантан-2-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

К раствору 4-аминоадамантан-1-ола (0,58 г, 0,0035 моля) в DMF (12 мл) добавляли 1-бензиловый эфир (S)-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (1,0 г, CAS: 72180-27-9, статья Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50(20), сс.4953-4975), NMM (0,9 мл) и НОВТ (0,644 г), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли EDCI (0,80 г), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Органический слой разделяли и сушили безводным Na2SO4. Концентрирование органического слоя при пониженном давлении роторным испарителем приводило к получению клейкого сырого материала, который очищали колоночной хроматографией (10-20% этилацетат: гексан, силикагель 100-200, диаметр колонки - 2,5 см, высота силикагеля - около 7 дюймов) с получением целевого бензилового эфира (S)-4,4-дифтор-2-(5-гидроксиадамантан-2-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (1,2 г, 78%) в виде белого твердого вещества.

Стадия Б) (5-Гидроксиадамантан-2-ил)амид (S)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты

Pd-C (10%, 0,5 г) добавляли к раствору бензилового эфира (S)-4,4-дифтор-2-(5-гидроксиадамантан-2-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (1,2 г) в этаноле (50 мл), и реакционную смесь гидрировали (давление 1 атм) при перемешивании в течение 10 ч. За ходом реакции наблюдали по данным ТСХ. После окончания реакционную смесь отфильтровывали через Celite®. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении на роторном испарителе с получением 0,8 г (93%) целевого (5-гидроксиадамантан-2-ил)амида (S)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты.

Стадия В) 4-[((S)-4,4-Дифторпирролидин-2-илметил)амино]адамантан-1-ол

Литийалюмогидрид (0,51 г) добавляли порциями к раствору (5-гидроксиадамантан-2-ил)амида (S)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты (1,2 г) в ТГФ (15 мл) при КТ. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором сульфата натрия (15 мл) при 0°С, отфильтровывали через Celite® и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Органический слой сушили безводным Na2SO4 и концентрировали в высоком вакууме на роторном испарителе с получением сырого материала, который очищали колоночной хроматографией (3%МеОН:ДХМ, силикагель 100-200 меш, диаметр колонки - 2,5 см, высота силикагеля - около 7 дюймов) с получением целевого 4-[((S)-4,4-дифторпирролидин-2-илметил)амино]адамантан-1-ола в виде белого твердого вещества (0,5 г).

Стадия Г) (S)-6,6-Дифтор-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (пример 54) и (S)-6,6-дифтор-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (пример 55)

К перемешиваемому охлажденному (0°С) раствору 4-[((S)-4,4-дифторпирролидин-2-илметил)амино]адамантан-1-ола (500 мг) в ДХМ (15 мл) добавляли раствор трифосгена (0,4 эквив.) в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, и затем по каплям добавляли триэтиламин (2,25 эквив.), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили 1N HCl (15 мл) и экстрагировали ДХМ (3×20 мл). Органический слой сушили безводным Na2SO4 и концентрировали в высоком вакууме на роторном испарителе с получением сырого материала, который очищали колоночной хроматографией (3% МеОН: ДХМ, силикагель 100-200 меш, диаметр колонки - 2,5 см, высота силикагеля- около 7 дюймов) с получением целевого (S)-6,6-дифтор-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (145 мг, MS (ES+): 313,2 (М+Н), белое твердое вещество) и (S)-6,6-дифтор-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (123 мг, MS (ES+): 313,2 (М+Н), белое твердое вещество).

Пример 56: Метиловый эфир (Е/Z)-4-[(рац)-7а-(5-цианопиридин-2-илоксиметил)-3-оксотетрагидропирроло[1.2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты

Этот материал получали аналогично примеру 18, используя метиловый эфир (Е/Z)-4-((рац)-7а-гидроксиметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты (80 мг, пример 52), с получением целевого метилового эфира (Е/Z)-4-[7а-(5-цианопиридин-2-илоксиметил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты (49 мг, MS (ES+): 451,3 (М+Н)) в виде белого твердого вещества.

Пример 57:

(6R,7aS)-6-(2,4-Дифторбензилокси)-2-((E)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

К суспензии (6R,7aS)-6-гидрокси-2-((E)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (27 мг, пример 32) в ТГФ (1,0 мл) по каплям пипеткой добавляли при 0°С раствор NaHMDS (92 мкл 1М раствора в ТГФ). Суспензию перемешивали в течение 10 минут, после чего по каплям пипеткой добавляли раствор 2,4-дифторбензилбромида (19 мг) в ТГФ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия, и разбавляли EtOAc. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные водные фазы промывали разбавленным водным раствором HCl и сушили сульфатом натрия. Фильтрация и упаривание в вакууме приводили к получению сырого остатка, который очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле (элюент EtOAc) с получением целевого (6R,7aS)-6-(2,4-дифторбензилокси)-2-((E)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (13 мг, MS (ES+): 419,5 (МН+) в виде светло-желтого смолистого вещества.

Пример 58:

6-[(рац)-2-((Е)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-8а-илметокси]никотинонитрил

Стадия А) (рац)-2-((Е)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)-8а-гидроксиметилгексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он

К раствору (рац)-8а-бензилоксиметил-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-она (182 мг, пример 46) в EtOAc (3,5 мл) добавляли Pd/C (100 мг), и реакционную смесь насыщали газообразным водородом из баллона с вакуумной насадкой, поддерживая атмосферу водорода. Через 2 часа реакционную смесь отфильтровывали через Celite® и промывали еще EtOAc, затем небольшими количествами смеси ДХМ/МеОН. Упаривание растворителя приводило к получению сырого остатка, который очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле (элюент ДХМ/МеОН 95:5) с получением целевого (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-8а-гидроксиметилгексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-она (74 мг, MS (ES+): 321,4 (МН)) в виде белого твердого вещества.

Стадия Б) 6-[(рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-8а-илметокси]никотинонитрил

Этот материал получали аналогично примеру 18, используя (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-8а-гидроксиметилгексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он (40 мг), с получением целевого 6-[(рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-8а-илметокси]никотинонитрила (6 мг, MS (ES+): 423,3 (М+Н)) в виде светло-желтого твердого вещества.

Пример 59:

(рац)-2-[1-(4-Хлорфенил)этил1-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

Этот материал получали аналогично примеру 50, используя 1-(4-хлорфенил)этиламин (известное соединение, CAS 6299-02-1) (стадия В) с получением целевого (рац)-2-[1-(4-хлорфенил)этил]-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (65 мг, MS (ES+): 279,3 (МН+) в виде белого твердого вещества.

Пример 60:

(рац)-2-(3-Хлорбензил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

Этот материал получали аналогично примеру 50, используя 3-хлорбензиламин (стадия В) с получением целевого (рац)-2-(3-хлорбензил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (64 мг, MS (ES+): 265,2 (МН)) в виде белого твердого вещества.

Пример 61:

(рац)-7а-Метил-2-(1-Фенилэтил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

Этот материал получали аналогично примеру 50, используя 1-фенилэтиламин (стадия В) с получением целевого (рац)-7а-метил-2-(1-фенилэтил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (90 мг, MS (ES+): 245,2 (МН+)) в виде белого твердого вещества,

Пример 62:

Амид (Е/Z)-4-((рац)-7а-бензилоксиметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты

Этот материал получали аналогично примеру 16, используя (E/Z)-4-((рац)-7а-бензилоксиметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновую кислоту (50 мг, пример 53), с получением амида (E/Z)-4-((рац)-7a-бензилоксиметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты (8 мг, MS (ES+): 424,3 (М+Н)) в виде белого твердого вещества.

Пример 63:

Амид (Е/Z)-4-[(рац)-7а-(5-цианопиридин-2-илоксиметил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты

Стадия А) (Е/Z)-4-[(рац)-7а-(5-Цианопиридин-2-илоксиметил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновая кислота

К раствору метилового эфира (Е/Z)-4-[(рац)-7а-(5-цианопиридин-2-илоксиметил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты (45 мг, пример 56) в ТГФ добавляли TMSOK (45 мг), и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли водой и Et2O, и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали Et2O, и объединенные органические фазы отделяли. Водную фазу подкисляли до значения рН 1 и экстрагировали EtOAc (4x), и объединенные органические слои сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали в вакууме с получением целевой (Е/Z)-4-[(рац)-7а-(5-цианопиридин-2-илоксиметил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты (35 мг, MS (ES-): 435,5 (М-Н)) в виде белого твердого вещества.

Стадия Б) Амид (Е/Z)-4-[(рац)-7а-(5-цианопиридин-2-илоксиметил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты

Этот материал получали аналогично примеру 16, используя (E/Z)-4-[(рац)-7а-(5-цианопиридин-2-илоксиметил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновую кислоту (35 мг), с получением целевого амида (Е/Z)-4-[(рац)-7а-(5-цианопиридин-2-илоксиметил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты (3 мг, MS (ES+): 436,2 (М+Н)) в виде белого твердого вещества.

Примеры 64 и 65:

(рац)-7а-Циклопропилметил-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он и (рац)-7а-циклопропилметил-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

Эти материалы получали аналогично примеру 12 (стадия А-Д), используя бромметилциклопропан (стадия А), с получением после разделения Е- и Z-изомеров ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле на стадии Д целевого (рац)-7а-циклопропилметил-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (51 мг, MS (ES+): 331,1 (МН), белое твердое вещество) и (рац)-7а-циклопропилметил-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (29,1 мг, MS (ES+): 331,1 (МН), белое твердое вещество).

Примеры 66 и 74:

(S)-6,6-Дифтор-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (66) и (S)-6,6-дифтор-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (74)

Стадия А) 1-трет-Бутиловый эфир (рац)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

К охлажденному (-78°С) раствору диизопропиламина (4,9 мл, 0,032 моля) в сухом ТГФ (15 мл), по каплям добавляли н-BuLi (0,030 моля) в атмосфере аргона, перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин при -78°С, затем в течение одного часа при -20°С. Полученный раствор LDA переносили пипеткой к раствору 1-трет-бутилового эфира (S)-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (2,7 г, 0,010 моля) в ТГФ (15 мл), и затем перемешивали в течение 30 минут при -78°С, затем при 0°С в течение одного часа. Реакционную смесь снова охлаждали до -78°С, и добавляли метилйодид (0,54 мл, 0,010 моля) в течение 10 мин, и затем нагревали до КТ в течение 2 ч. После окончания реакции, реакционную смесь гасили 1N HCl (20 мл) и экстрагировали ДХМ. Органический слой концентрировали при пониженном давлении на роторном испарителе с получением сырого смолистого вещества, которое очищали колоночной хроматографией (10-20% этилацетат: гексан, основный оксид алюминия, диаметр колонки - 2,5 см, высота оксида алюминия - около 7 дюймов) с получением целевого 1-трет-бутилового эфира (рац)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (1,1 г) в виде белого твердого вещества.

Стадия Б) трет-Бутиловый эфир (рац)-4,4-дифтор-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-илкарбамоил)-2-метилпирролидин-1 -карбоновой кислоты

К раствору 4-аминоадамантан-1-ола (685 мг, 0,004 моля) в DMF (20 мл) добавляли 1-трет-бутиловый эфир (рац)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (1,1 г, 0,004 моля), NMM (1,0 л, 0,008 моля) и НОВТ (762 мг, 0,0049 моля), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли EDCI (954 мг, 0,0049 моля), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Органический слой разделяли и сушили безводным Na2SO4. Концентрирование органического слоя при пониженном давлении на роторном испарителе приводило к получению смолистого вещества, которое очищали колоночной хроматографией (10-20% этилацетат: гексан, силикагель 100-200, диаметр колонки - 2,5 см, высота силикагеля - около 7 дюймов) с получением целевого трет-бутилового эфира (рац)-4,4-дифтор-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-илкарбамоил)-2-метилпирролидин-1-карбоновой кислоты (940 мг).

Стадии В-Д) (рац)-6,6-Дифтор-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (пример 66) и (рац)-6,6-дифтор-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (пример 74)

Эти материалы получали аналогично примерам 1 и 2 (стадия Б-Г), используя трет-бутиловый эфир (рац)-4,4-дифтор-2-((Е/Z)-5-гидроксиадамантан-2-илкарбамоил)-2-метилпирролидин-1-карбоновой кислоты (стадия Б), с получением после разделения Е- и Z-изомера ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле на стадии Г целевого (рац)-6,6-дифтор-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (90 мг, MS (ES+): 327,2 (МН+), белое твердое вещество) и (рац)-6,6-дифтор-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (72 мг, MS (ES+): 327,2 (МН+), белое твердое вещество).

Пример 67:

(рац)-7а-(4-Хлорфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

Этот материал получали аналогично примеру 86 (стадия А-И), используя этиловый эфир (4-хлорфенил)уксусной кислоты (стадия А), с получением после стадии И целевого (рац)-7а-(4-хлорфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (20 мг, MS (ES+): 387,2 (МН)) в виде светло-желтого твердого вещества.

Пример 68:

(рац)-2-(3-Хлорфенил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

Этот материал получали аналогично примеру 50, используя 3-хлорфениламин (стадия В) с получением целевого (рац)-2-(3-хлорфенил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (150 мг, MS (ES+): 251,1 (МН)) в виде белого твердого вещества.

Пример 69:

(рац)-2-((Е/Z)-5-Метансульфониладамантан-2-ил)-7а-фенилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

Этот материал получали аналогично примерам 40, 41 и 86 (стадии А-И), используя этиловый эфир фенилуксусной кислоты (стадия А), и 5-метансульфониладамантан-2-иламин (стадия 3, известное соединение, CAS 924298-56-6, см. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17(2), сс.527-532) с получением (рац)-2-((Е/Z)-5-метансульфониладамантан-2-ил)-7а-фенилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (19 мг, MS (ES+): 415,3 (MH)) в виде бесцветного твердого вещества.

Пример 70:

(рац)-2-(2,4-Дифторбензил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

Этот материал получали аналогично примеру 50, используя 2,4-дифторбензиламин (стадия В) с получением целевого (рац)-2-(2,4-дифторбензил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (35 мг, MS (ES+): 267,19 (MH)) в виде белого твердого вещества.

Пример 71:

2-(2-Хлорфенил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

Этот материал получали аналогично примеру 50, используя 3-хлорфениламин (стадия В) с получением целевого (рац)-2-(2-хлорфенил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (30 мг, MS (ES+): 251,2 (MH)) в виде белого твердого вещества.

Пример 72:

(рац)-2-(4-Хлорбензил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

Этот материал получали аналогично примеру 50, используя 4-хлорбензиламин (стадия В) с получением целевого (рац)-2-(4-хлорбензил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (20 мг, MS (ES+): 265,3 (МН+) в виде белого твердого вещества.

Пример 73:

(рац)-2-(2,4-Дихлорфенил)-7а-метилгексагидропирроло[1.2-с]имидазол-3-он

Этот материал получали аналогично примеру 50, используя 2,4-дихлорфениламин (стадия В) с получением целевого (рац)-2-(2,4-дихлорфенил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (135 мг, MS (ES+); 285,1 (MH)) в виде белого твердого вещества.

Пример 75:

(S)-2-(3-Хлорфенил)-6,6-дифторгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

Стадия А) трет-Бутиловый эфир (S)-4,4-дифтор-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты

Литийалюмогидрид (0,42 г, 0,011 моля) добавляли порциями к раствору коммерчески доступного 1-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (S)-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (1 г, 0,0037 моля) в сухом ТГФ (25 мл) при 0°С, и оставляли перемешиваться в течение 3 ч. За ходом реакции наблюдали по данным ТСХ, и после окончания реакцию гасили насыщ. раствором Na2SO4 в холодных условиях. Реакционную смесь отфильтровывали через слой Celite®. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении на роторном испарителе с получением сырого материала, который очищали колоночной хроматографией (2-7% метанол: ДХМ, размер пор силикагеля - 100-200 меш, диаметр колонки - 2,5 см, высота силикагеля - около 6 дюймов) с получением целевого трет-бутилового эфира (S)-4,4-дифтор-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,4 г) в виде бежевого твердого вещества.

Стадия Б) трет-Бутиловый эфир (S)-4,4-дифтор-2-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты

Периодинан Десса-Мартина (0,9 г, 0,0021 моля) добавляли одной порцией к раствору трет-бутилового эфира (S)-4,4-дифтор-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,4 г, 0,0016 моля) в ДХМ (50 мл) в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали до окончания (около 2 ч) и затем гасили насыщенным раствором тиосульфата натрия, экстрагировали ДХМ (3×100 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе с получением 0,35 г целевого трет-бутилового эфира (S)-4,4-дифтор-2-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты в виде светло-коричневого маслянистого продукта.

Стадия В) трет-Бутиловый эфир (S)-2-[(3-хлорфениламино)метил]-4,4-дифторпирролидин-1-карбоновой кислоты

Раствор трет-бутилового эфира (S)-4,4-дифтор-2-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты (1 г, 0,0042 моля) и 3-хлоранилина (0,53 мл, 0,0042 моля) в тетраизопропоксиде титана (5 мл) оставляли перемешиваться в течение 12 ч. За ходом реакции наблюдали по данным ТСХ. После исчезновения исходного реакционного материала по данным ТСХ, смесь разбавляли метанолом (20 мл), затем порциями добавляли боргидрид натрия (0,33 г, 0,0084 моля). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. Реакцию гасили водой и экстрагировали ДХМ (3×50 мл). Органический слой сушили безводным Na2SO4, и летучие примеси удаляли на роторном испарителе с получением сырого материала, который затем очищали колоночной хроматографией (5% метанол:ДХМ, размер пор силикагеля- 100-200 меш, диаметр колонки - 2,5 см, высота силикагеля - около 4 дюймов) с получением целевого трет-бутилового эфира (S)-2-[(3-хлорфениламино)метил]-4,4-дифторпирролидин-1-карбоновой кислоты в виде клейкого твердого вещества (0,15 г, 12%).

Стадия Г) (3-Хлорфенил)-((S)-4,4-дифторпирролидин-2-илметил)амин ТФУК (1 мл) добавляли к раствору трет-бутилового эфира (S)-2-[(3-хлорфениламино)метил]-4,4-дифторпирролидин-1 -карбоновой кислоты (0,16 г,0,0004 моля) в ДХМ (5 мл) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. За ходом реакции наблюдали по данным ТСХ. После окончания реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении на роторном испарителе и промывали диэтиловым эфиром (3×10 мл). Сырой продукт подщелачивали бикарбонатом натрия, и водный слой экстрагировали ДХМ (3×50 мл). Органический слой сушили безводным Na2SO4 и упаривали на роторном испарителе с получением целевого (3-хлорфенил)-((8)-4,4-дифторпирролидин-2-илметил)амина (0,1 г) в виде клейкого твердого вещества.

Стадия Д) (S)-2-(3-Хлорфенил)-6,6-дифторгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

К охлажденному (0°С) раствору (3-хлорфенил)-((S)-4,4-дифторпирролидин-2-илметил)амина (0,035 г, 0,00014 моля) в ДХМ (15 мл) добавляли раствор трифосгена (0,016 г, 0.0005 эквив.) в ДХМ (5 мл) в течение 5 минут, затем добавляли Et2N (0,05 мл, 0,00035 моля). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 4 ч. После окончания реакции по данным ТСХ, реакционную смесь гасили 1М HCl (10 мл) и экстрагировали ДХМ (3×50 мл). Органический слой сушили безводным Na2SO4 и перегоняли на роторном испарителе с получением сырого остатка, который затем очищали колоночной хроматографией (1-2% метанол: ДХМ, размер пор силикагеля - 100-200 меш, диаметр колонки - 2,5 см, высота силикагеля - около 5 дюймов) с получением целевого (S)-2-(3-хлорфенил)-6,6-дифторгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (0,20 г, 70%) в виде бежевого твердого вещества (MS (ES+): 273,1 (МН)).

Пример 76:

(рац)-7а-Метил-2-(2-трифторметилфенил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

Этот материал получали аналогично примеру 50, используя 2-трифторметилфениламин (стадия В) с получением целевого 7а-метил-2-(2-трифторметилфенил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (230 мг, MS (ES+): 285,1 (МН+) в виде белого твердого вещества.

Пример 77:

(рац)-2-(2,5-Дихлорфенил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

Этот материал получали аналогично примеру 50, используя 2,5-дихлорфениламин (стадия В) с получением целевого 2-(2,5-дихлорфенил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (60 мг, MS (ES+): 285,1 (МН)) в виде белого твердого вещества.

Примеры 78 и 82:

(R)-6-Бензилокси-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (78) и (R)-6-бензилокси-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (82)

Стадия А) 1-трет-Бутиловый эфир (рац)-4-бензилокси-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

К охлажденному (-78°С) раствору диизопропиламина (0,032 моля) в сухом ТГФ (15 мл) по каплям добавляли н-BuLi (0,030 моля) в атмосфере аргона, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, затем в течение одного часа при -20°С. Полученный раствор LDA переносили в раствор известного соединения 1-трет-бутилового эфира (R)-4-бензилоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (CAS: 54631-81-1, например, статья Tetrahedron, 42(21), сс.6039-45; 1986) (3,5 г, 0,011 моля) в ТГФ (15 мл) при -78°С, и смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°С, затем при 0°С в течение одного часа. Реакционную смесь снова охлаждали до -78°С и добавляли метилйодид (0,82 мл, 0,013 моля) в течение 10 мин, и реакционную смесь перемешивали при 0°С, затем при КТ в течение одного часа. После окончания реакции по данным ТСХ, реакционную смесь гасили 1N HCl (20 мл) и экстрагировали ДХМ. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением сырого материала, который очищали колоночной хроматографией (10-20% этилацетат:гексан, основный оксид алюминия, диаметр колонки - 2,5 см, высота оксида алюминия - около 7 дюймов) с получением целевого 1-трет-бутилового эфира (рац)-4-бензилокси-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 800 мг (22%) в виде белого твердого вещества.

Стадия Б-Д) (рац)-6-Бензилокси-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (78) и (рац)-6-бензилокси-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (82)

Эти материалы получали аналогично примерам 1 и 2 (стадии А-Г), используя 1-трет-бутиловый эфир (рац)-4-бензилокси-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (стадия А), с получением после стадии Г целевого (рац)-6-бензилокси-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (30 мг, MS (ES+): 397,4 (МН+), белое твердое вещество) и (рац)-6-бензилокси-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (6 мг, MS (ES+): 397,3 (МН), белое твердое вещество).

Пример 79:

(рац)-2-[1-(2-Хлорфенил)этил]-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

Этот материал получали аналогично примеру 50, используя 1-(2-хлорфенил)этиламин (известное соединение, CAS: 39959-67-6) (стадия В) с получением целевого (рац)-2-[1-(2-хлорфенил)этил]-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (170 мг, MS (ES+): 279,2 (МН)) в виде белого твердого вещества.

Пример 80:

(рац)-2-[1-(2,4-Дифторфенил)этил]-7а-метилгексагидропирроло[1.2-с]имидазол-3-он

Этот материал получали аналогично примеру 50, используя 1-(2,4-дифторфенил)этиламин (стадия В) с получением целевого (рац)-2-[1-(2,4-дифторфенил)этил]-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (65 мг, MS (ES+): 281,2 (МН+)) в виде белого твердого вещества.

Пример 81:

(рац)-2-[1-(3-Хлорфенил)этил]-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

Этот материал получали аналогично примеру 50, используя 1-(3-хлорфенил)этиламин (стадия В) с получением целевого (рац)-2-[1-(3-хлорфенил)-этил]-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (30 мг, MS (ES+): 279,2 (MH+)) в виде белого твердого вещества.

Примеры 83 и 84:

(рац)-7а-(2-Фторфенил)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он и (рац)-7а-(2-фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1.2-с]имидазол-3-он

Эти материалы получали аналогично примеру 86 (стадия А-И), используя этиловый эфир (2-фторфенил)уксусной кислоты (стадия А) и (E/Z)-4-аминоадамантан-1-ол (стадия 3) с получением после стадии И целевого (рац)-7а-(2-фторфенил)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (13 мг, MS (ES+): 371,2 (МН), бежевое твердое вещество) и (рац)-7а-(2-фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она(10 мг, MS (ES+): 371,2 (MH+), бежевое твердое вещество).

Пример 85:

(рац)-7а-(3-Хлорфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

Этот материал получали аналогично примеру 86 (стадия А-И), используя этиловый эфир (3-хлорфенил)уксусной кислоты (стадия А), с получением после стадии I целевого (рац)-7а-(3-хлорфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (141 мг, MS (ES+): 387,2 (МН+) в виде желтого твердого вещества.

Пример 86:

(рац)-7а-(4-Фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1.2-с]имидазол-3-он

Стадия А) Метиловый эфир бром-(4-фторфенил)уксусной кислоты

К раствору метил-4-фторфенилацетата (10 г) в тетрахлориде углерода (80 мл) добавляли NBS (11,64 г) и AIBN (0,976 г) при КТ. Реакционную смесь затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 суток. Реакционную смесь отфильтровывали, и твердое вещество промывали тетрахлоридом углерода. Фильтрат упаривали в вакууме и разбавляли водой (50 мл) и EtOAc (100 мл). Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенные органические фазы сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали в вакууме с получением целевого метилового эфира бром-(4-фторфенил)уксусной кислоты (15,0 г) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия Б) Метиловый эфир (4-фторфенил)-(3-гидроксипропиламино)уксусной кислоты

К раствору метилового эфира бром-(4-фторфенил)уксусной кислоты (16,0 г) в хлороформе (100 мл) добавляли карбонат калия (17,9 г, тонко измельченный), затем 3-амино-1-пропанол (4,87 г). Реакционную смесь нагревали при 45°С в течение 18 часов. Реакционную смесь отфильтровывали, и фильтрат разбавляли водой, и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали хлороформом (3×25 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Фазу хлороформа сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали в вакууме с получением целевого метилового эфира (4-фторфенил)-(3-гидроксипропиламино)уксусной кислоты (14,85 г, MS (ES+): 242,2 (МН)) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия В) Метиловый эфир (3-хлорпропиламино)-(4-фторфенил)уксусной кислоты

К раствору тионилхлорида (8,79 г) в хлороформе (20 мл) по каплям пипеткой добавляли метиловый эфир (4-фторфенил)-(3-гидроксипропиламино)уксусной кислоты (14,85 г, растворенный в 60 мл хлороформа). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 1,5 часов при 50°С, и летучие примеси затем удаляли в вакууме с получением твердого остатка, который обрабатывали диэтиловым эфиром (30 мл) с получением целевой соли HCl метилового эфира (3-хлорпропиламино)-(4-фторфенил)уксусной кислоты (14,88 г, MS (ES+): 260,1 (МН+)) в виде беловатого твердого вещества.

Стадия Г) Метиловый эфир [трет-бутоксикарбонил-(3-хлорпропил)амино]-(4-фторфенил)уксусной кислоты

К раствору метилового эфира (3-хлорпропиламино)-(4-фторфенил)уксусной кислоты (14,34 г) в DMF (40 мл) добавляли ВОС2О (11,44 г), затем триэтиламин (15,9 г), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Добавляли еще 0,25 эквив. ВОС2О, и реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (200 мл) и водой (150 мл), фазы разделяли, и органическую фазу промывали 0,5 N раствором HCl, водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. Фильтрация сушильного агента и упаривание летучих примесей в вакууме приводили к получению сырого метилового эфира [трет-бутоксикарбонил-(3-хлорпропил)амино]-(4-фторфенил)уксусной кислоты (10,91 г, MS (ES+): 360,1 (МН)) в виде коричневого масла, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Стадия Д) 1-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир 2-(4-фторфенил)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

К раствору метилового эфира [трет-бутоксикарбонил-(3-хлорпропил)амино]-(4-фторфенил)уксусной кислоты (10,91 г) в ацетонитриле (60 мл) добавляли хлорид бензилтриэтиламмония (3,32 г) (см. также Chemistry of Heterocyclic Compound, 36, 2000, сс.416-420), затем твердый карбонат калия (12,1 г, тонко измельченный). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 20 часов. Затем добавляли 1,6 г хлорида бензилтриэтиламмония и 4 г карбоната калия для завершения реакции. Реакционную смесь отфильтровывали, и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток разбавляли водой и экстрагировали хлороформом (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. Фильтрация и упаривание летучих примесей в вакууме приводили к получению сырого остатка, который очищали ускоренной колоночной хроматографией (EtOAc/гептан 2:8) на силикагеле с получением целевого 1-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира 2-(4-фторфенил)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (4,25, MS (ES+): 324,3 (МН+) в виде бледно-желтого масла.

Стадия Е) трет-Бутиловый эфир 2-(4-фторфенил)-2-гидроксиметилпирролидин-1 -карбоновой кислоты

К суспензии литийалюмогидрида (1,5 г) в сухом диэтиловом эфире (25 мл) при -20°С добавляли по каплям раствор 1-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира 2-(4-фторфенил)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (4,25 г) в сухом диэтиловом эфире (20 мл) в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 20 минут, и проводили ТСХ. Через 30 минут реакцию гасили при -20°С добавлением по каплям насыщенного водного раствора сульфата натрия до полного исчезновения реагента литийалюмогидрида. Затем добавляли твердый сульфат натрия к суспензии, и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Суспензию отфильтровывали, и твердое вещество промывали еще диэтиловым эфиром. Фильтрат собирали, и диэтиловый эфир упаривали в вакууме с получением целевого трет-бутилового эфира 2-(4-фторфенил)-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (3,37 г, MS (ES+): 296,3 (МН)) в виде бесцветного масла.

Стадия Ж) трет-Бутиловый эфир 2-(4-фторфенил)-2-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты

К трет-бутиловому эфиру 2-(4-фторфенил)-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (3,9 г) в круглодонную колбу добавляли раствор периодинана Десса-Мартина (47 мл 15% раствора в ДХМ, CAS [87413-09-0]), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при КТ. Реакционную смесь затем гасили насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (25 мл) и перемешивали еще в течение 20 минут. Фазы разделяли, и водный экстрагировали ДХМ (25 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушили сульфатом натрия. Фильтрация сушильного агента и упаривание летучих примесей в вакууме приводили к получению целевого трет-бутилового эфира 2-(4-фторфенил)-2-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты (4,13 г, MS (ES+): 294,1 (МН+) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3) трет-Бутиловый эфир 2-(4-фторфенил)-2-[((Е)-5-гидроксиадамантан-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира 2-(4-фторфенил)-2-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты (200 мг) в EtOH (3 мл) добавляли (Е)-4-аминоадамантан-1-ол (86 мг), и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 7 часов. Смесь затем охлаждали до 0°С и добавляли боргидрид натрия (31 мг). Реакционную смесь затем перемешивали в течение ночи и затем гасили водой (25 мл), и разбавляли хлороформом (25 мл). Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали хлороформом (3×25 мл), и объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и сушили сульфатом натрия. Фильтрация и упаривание летучих примесей в вакууме приводили к получению целевого трет-бутилового эфира 2-(4-фторфенил)-2-[((Е)-5-гидроксиадамантан-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (266 мг, MS (ES+): 445,2 (МН)) в виде коричневого смолистого вещества. Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия И) (Е)-4-{[2-(4-Фторфенил)пирролидин-2-илметил]амино} адамантан-1-ол

Этот материал получали аналогично примеру 1, стадия Б, используя трет-бутиловый эфир 2-(4-фторфенил)-2-[((Е)-5-гидроксиадамантан-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (1,2 г), с получением (Е)-4-{[2-(4-фторфенил)пирролидин-2-илметил]амино}адамантан-1-ола (950 мг, MS (ES+): 345,2 (М+Н)) в виде коричневого твердого вещества.

Стадия К) (рац)-7а-(4-Фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

Этот материал получали аналогично примеру 1, стадия Г, используя (Е)-4-{[2-(4-фторфенил)пирролидин-2-илметил]амино} адамантан-1-ол (1,1 г), с получением после ускоренной колоночной хроматографии на силикагеле (элюент от 80% EtOAc в гептане до 100% EtOAc) целевого (рац)-7а-(4-фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (574 мг, MS (ES+): 371,2 (М+Н)) в виде беловатого твердого вещества.

Пример 87: (рац)-7а-(2,4-Дихлорфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1.2-c]имидазол-3-он

Этот материал получали аналогично примеру 86 (стадия А-И), используя этиловый эфир (2,4-дихлорфенил)уксусной кислоты (стадия А), с получением после стадии И целевого (рац)-7а-(2,4-дихлорфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (46 мг, MS (ES+): 421,0 (МН+)) в виде белого твердого вещества.

Пример 88:

Амид (Е)-4-[(рац)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты

Стадия А) трет-Бутиловый эфир (рац)-2-(4-фторфенил)-2-[((Е)-5-метоксикарбониладамантан-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

Раствор трет-бутилового эфира 2-(4-фторфенил)-2-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты (200 мг, пример 86, стадия Ж) и гидрохлорида метилового эфира (Е)-4-аминоадамантан-1-карбоновой кислоты (107 мг, CAS: 898265-48-0) в EtOH (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Раствор затем охлаждали до 0°С, и добавляли боргидрид натрия (31 мг). Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 часов. Реакцию гасили водой и разбавляли хлороформом и разделяли. Водную фазу экстрагировали хлороформом, и объединенные органические слои промывали водным раствором бикарбоната натрия и сушили сульфатом натрия. Фильтрация и упаривание досуха в вакууме приводили к получению целевого трет-бутилового эфира (рац)-2-(4-фторфенил)-2-[((Е)-5-метоксикарбониладамантан-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (318 мг, MS (ES+): 487,2 (МН+) в виде коричневого твердого вещества. Соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия Б) Метиловый эфир (Е)-4-{[(рац)-2-(4-фторфенил)пирролидин-2-илметил]амино}адамантан-1-карбоновой кислоты

Этот материал получали аналогично примеру 8, стадия Б, используя трет-бутиловый эфир(рац)-2-(4-фторфенил)-2-[((Е)-5-метоксикарбониладамантан-2-иламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (318 мг) с получением целевого метилового эфира (Е)-4-{[(рац)-2-(4-фторфенил)пирролидин-2-илметил]амино}адамантан-1-карбоновой кислоты (205 мг, MS (ES+): 387,5 (МН)) в виде коричневого твердого вещества.

Стадия В) Метиловый эфир (Е)-4-[(рац)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты

Этот материал получали аналогично примеру 1, стадия Г, используя метиловый эфир (Е)-4-{[(E)-2-(4-фторфенил)пирролидин-2-илметил]амино}адамантан-1-карбоновой кислоты (205 мг) с получением после ускоренной колоночной хроматографии на силикагеле (90% EtOAc/гептан) целевого метилового эфира (Е)-4-[(рац)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты (33 мг, MS (ES+): 413,3 (MH+)) в виде светло-коричневого твердого вещества.

Стадия Г) (Е)-4-[(рац)-7а-(4-Фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновая кислота

Этот материал получали аналогично примеру 11, используя метиловый эфир (Е)-4-[(рац)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты (33 мг) с получением целевой (Е)-4-[(рац)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты (29 мг, MS (ES+): 399,3 (МН)) в виде светло-коричневого твердого вещества.

Стадия Д) Амид (Е)-4-[(рац)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты

К раствору (Е)-4-[(рац)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты (30 мг) в сухом ТГФ (0,5 мл) добавляли при -10°С триэтиламин (10 мкл), затем этилхлороформат (10 мкл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов при -10°С. К смеси затем добавляли 7 мкл аммиачного раствора (25% аммиачный раствор в воде), и реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и EtOAc, и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали еще EtOAc, и объединенные органические фазы промывали 0,5 N водным раствором HCl, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. Фильтрация сушильного агента и упаривание досуха в вакууме приводили к получению сырого остатка, который очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле (элюент EtOAs, затем 5% МеОН в ДХМ) с получением целевого амида (Е)-4-[(рац)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты (18 мг, MS (ES+): 398,3 (М+Н)) в виде белого твердого вещества.

Примеры 89 и 90:

Амид (Z)-4-((рац)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты (89) и амид (Е)-4-((рац)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты (90)

Часть А) Метиловый эфир (Е/Z)-4-(7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты

Этот материал получали аналогично примеру 47 (стадия А-Д), используя 1-трет-бутиловый эфир 2-циклопропилметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты на стадии А (полученный из бромэтилциклопропана и BOC-L-пролина аналогично примеру 12, стадия А), с получением метилового эфира (E/Z)-4-((рац)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты (102 мг, MS (ES+); 373,3 (МН+) в виде желтого твердого вещества.

Часть Б) (Е/Z)-4-((рац)-7а-Циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновая кислота

К раствору метилового эфира (Е/Z)-4-((рац)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты (98 мг) в МеОН (3 мл) добавляли 1N NaOH (3,0 мл), и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAs и подкисляли HCl (10 мл 1N водного раствора), и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAs, и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали в вакууме досуха с получением целевой (E/Z)-4-((рац)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты (92 мг, MS (ES-); 357,4 (М-Н)) в виде светло-коричневого смолистого вещества.

Часть В) Амид (7)-4-((рац)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты и амид (Е)-4-((рац)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты

Эти материалы получали аналогично примеру 16, используя (Е/2)-4-((рац)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновую кислоту (92 мг), с получением после хроматографического разделения Е- и Z-изомера на силикагеле (EtOAc/гептан) целевого амида (Z)-4-((рац)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты (17 мг, MS (ES+): 357,3 (М+Н), белое твердое вещество) и амида (Е)-4-((рац)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты (22 мг, MS (ES+): 357,3 (М+Н), белое твердое вещество).

Пример 91:

Амид 4-[(рац)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с1имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты

Этот материал получали аналогично примеру 88 (стадия А-Д), используя трет-бутиловый эфир 2-(4-фторфенил)-2-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты (300 мг) и известное соединение гидрохлорид метилового эфира 4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (CAS135908-43-9) на стадии А, с получением после стадии Д целевого амида 4-[(рац)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]бицикло [2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (9 мг, MS (ES+): 372,3 (М+Н), бежевое твердое вещество).

Примеры 92 и 93:

(S)-7a-(4-Фторфенил)-2-((E)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он и (R)-7а-(4-фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

(рац)-7а-(4-Фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он (288 мг, пример 86) разделяли на его энантиомеры хиральной ВЭЖХ на Chiralpak AD, используя 20% изопропанол/гептан в качестве элюента и УФ-определение (220 нм) с получением (S)-7a-(4-фторфенил)-2-((E)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (98 мг, (-) энантиомер, MS (ES+): 371,2 (МН+), белое твердое вещество) и (R)-7а-(4-фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (95 мг, (+) энантиомер, MS (ES+): 371,2 (МН+), белое твердое вещество).

Примеры 94 и 95:

(рац)-7а-(2,4-Дифторфенил)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-

ил)гексагидропирроло[1.2-с1имидазол-3-он и (рац)-7а-(2,4-дифторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он

Эти материалы получали аналогично примеру 86 (стадия А-И), используя этиловый эфир (2,4-дифторфенил)уксусной кислоты (стадия А) и (E/Z)-4-аминоадамантан-1-ол (стадия 3) с получением после стадии И целевого (рац)-7а-(2,4-дифторфенил)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (42 мг, MS (ES+): 389,3 (МН+), белое твердое вещество) и (рац)-7а-(2,4-дифторфенил)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (55 мг, MS (ES+): 389,3 (МН), белое твердое вещество).

Примеры 96 и 97:

(рац)-2-((Z)-5-Гидроксиадамантан-2-ил)-7а-(3-метоксифенил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он и (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-(3-метоксифенил)гексагидропирроло[1,2-с]-имидазол-3-он

Эти материалы получали аналогично примеру 86 (стадия А-И), используя этиловый эфир (3-метоксифенил)уксусной кислоты (стадия А) и (E/Z)-4-аминоадамантан-1-ол (стадия 3) с получением после стадии И целевого (рац)-2-((2)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-(3-метоксифенил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (14 мг, MS (ES+): 383,3 (МН+), белое твердое вещество) и (рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-(3-метоксифенил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-она (8 мг, MS (ES+): 383,3 (МН), белое твердое вещество).

Пример 98:

Амид 4-[(рац)-7а-(3-хлорфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты

Этот материал получали аналогично примеру 88 (стадия А-Д), используя трет-бутиловый эфир 2-(3-хлорфенил)-2-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты (300 мг, см. пример 85 и 86) и известное соединение гидрохлорид метилового эфира 4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (CAS 135908-43-9) в примере 88 стадия А, с получением после стадии Д целевого амида 4-[(рац)-7а-(3-хлорфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (142 мг, MS (ES+): 388,3 (М+Н), бежевое твердое вещество).

Примеры 99 и 100:

Амид 4-[(S)-7а-(3-хлорфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты и амид 4-[(R)-7а-(3-хлорфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты

Амид 4-[(рац)-7а-(3-хлорфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (142 мг, пример 98) разделяли на его энантиомеры хиральной ВЭЖХ на Chiralpak AD, используя 20% изопропанол/гептан в качестве элюента и УФ-определение (220 нм) с получением амида 4-[(S)-7а-(3-хлорфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (56 мг, (+) энантиомер, MS (ES+): 388,3 (МН+), белое твердое вещество) и амида 4-[(R)-7a-(3-хлорфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (47 мг, (-) энантиомер, MS (ES+): 388,3 (МН), белое твердое вещество).

Пример 101:

Амид 4-((рац)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты

Часть А) трет-Бутиловый эфир (рац)-2-циклопропилметил-2-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты

К раствору 1-трет-бутилового эфира 2-циклопропилметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (4 г, см. пример 64 и 65) в ТГФ (100 мл) пипеткой по каплям добавляли комплекс боран-метилсульфид (8,9 мл 2М раствора в ТГФ). Реакционную смесь нагревали в течение 4 часов д 80°С и затем охлаждали до КТ. ТГФ удаляли в вакууме, и остаток затем разбавляли водой и ДХМ. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали ДХМ (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. Фильтрация сушильного агента и упаривание в вакууме досуха приводили к получению сырого трет-бутилового эфира 2-циклопропилметил-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (3,7 г), к которому добавляли раствор периодинана Десса-Мартина (32,6 мл 15% раствора в ДХМ, CAS [87413-09-0]), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при КТ. Реакцию гасили 10 мл насыщенного водного раствора тиосульфата натрия и перемешивали в течение 20 минут. Фазы разделяли, и слой ДХМ промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водные слои снова экстрагировали ДХМ, и объединенные слои ДХМ сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали досуха в вакууме с получением целевого трет-бутилового эфира 2-циклопропилметил-2-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты (2,59 г, MS (ES+): 254,3 (М+Н), в виде коричневого масла).

Часть Б) Амид 4-((рац)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты

Этот материал получали аналогично примеру 88 (стадия А-Д), используя трет-бутиловый эфир 2-циклопропилметил-2-формилпирролидин-1 -карбоновой кислоты (1,6 г) и известное соединение метиловый эфир 4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (1,41 г), с получением после стадии Д целевого амида 4-((рац)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (448 мг, MS (ES+): 332,3 (М+Н), светло-желтое твердое вещество).

Примеры 102 и 103:

Амид 4-((S)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты и амид 4-((R)-7a-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты

Амид (рац)-4-(7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (430 мг, пример 101) разделяли на его энантиомеры хиральной ВЭЖХ на Chiralpak AD, используя 15% изопропанол/гептан в качестве элюента и УФ-определение (220 нм) с получением амида 4-((S)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (150 мг, (+) энантиомер, MS (ES+): 332,3 (МН), белое твердое вещество) и амида 4-((R)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (145 мг, (-) энантиомер, MS (ES+): 332,3 (МН+), белое твердое вещество).

Пример А

Соединение формулы I может использоваться известным способом в качестве активного ингредиента для получения таблеток следующего состава:

На таблетку

Активный ингредиент 200 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 155 мг
Кукурузный крахмал 25 мг
Тальк 25 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 20 м г 450 м г

Пример Б

Соединение формулы I может использоваться известным способом в качестве активного ингредиента для получения капсул следующего состава:

На капсулу

Активный ингредиент 100,0 мг
Кукурузный крахмал 20,0 мг
Лактоза 95,0 мг
Тальк 4,5 мг
Стеарат магния 0 , 5 м г 220 , 0 м г

1. Соединения формулы:

где
R1 представляет собой гидроксиадамантил, метоксикарбониладамантил, карбоксиадамантил, аминокарбониладамантил или аминокарбонилбицикло[2.2.2]октанил и где A представляет собой CR5R6; или
фенил, хлорбензил, бензил, хлорфенилэтил, фенилэтил, дифторбензил, дихлорфенил, трифторметилфенил или дифторфенилэтил и где A представляет собой CR5R6;
R2 и R3 вместе с атомом азота N* и атомом углерода С*, к которому они присоединены, образуют группу
или ;
R4 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкоксиалкил, арилалкил, арилалкоксигруппу, арилалкоксиалкил, гидроксиалкил, арил, гетероарилалкил, гетероарилоксиалкил, замещенный арил, замещенный гетероарилалкил или замещенный гетероарилоксиалкил, где замещенный арил, замещенный гетероарилалкил и замещенный гетероарилоксиалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, цианогруппы, галогена, галогеналкила, гидроксигруппы и алкоксигруппы;
R5 представляет собой водород;
R6 представляет собой водород;
и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

2. Соединения по п.1, где R4 представляет собой алкил, циклоалкилалкил, алкоксиалкил, фенилалкил, фенилалкоксигруппу, фенилалкоксиалкил, гидроксиалкил, пиридинилалкил, пиридинилоксиалкил, замещенный фенил, замещенный пиридинилалкил или замещенный пиридинилоксиалкил, где замещенный фенил, замещенный пиридинилалкил и замещенный пиридинилоксиалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из цианогруппы, галогена, галогеналкила и алкоксигруппы.

3. Соединения по п.1 или 2, где R4 представляет собой метил, бензилоксиметил, бензил, цианопиридинилоксиметил, гидроксиметил, трифторметилпиридинилоксиметил, метоксиметил, дифторбензилоксиметил, фенил, фенэтил, циклопропилметил, хлорфенил, фторфенил, хлорфенил, дихлорфенил, дифторфенил или метоксифенил.

4. Соединения по п.1 или 2, где R4 представляет собой метил, цианопиридинилоксиметил, циклопропилметил, фторфенил или хлорфенил.

5. Соединения по п.1 или 2, выбранные из следующих соединений:
(S)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-c]имидазол-3-он;
(S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-c]имидазол-3-он;
(S)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-c]имидазол-3-он;
(S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-c]имидазол-3-он;
(S)-2-фенилгексагидропирроло[1,2-c]имидазол-3-он;
(S)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-он;
(S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-он;
метиловый эфир (рац)-(E/Z)-4-(3-оксотетрагидропирроло[1,2-c]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты;
(рац)-(E/Z)-4-(3-оксотетрагидропирроло[1,2-c]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновая кислота;
(рац)-7a-бензилоксиметил-2-((E/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-c]имидазол-3-он;
(R)-7a-бензил-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-c]имидазол-3-он;
(R)-7a-бензил-2-((E)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-c]имидазол-3-он;
амид (E)-4-((S)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-c]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты;
(рац)-2-((E/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7a-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-c]имидазол-3-он;
(рац)-6-[2-((E/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-c]имидазол-7а-илметокси]никотинонитрил;
(R)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-c]имидазол-3-он;
(R)-2-((E)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-c]имидазол-3-он;
(рац)-2-((E)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7a-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-c]имидазол-3-он;
(рац)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-8a-метилгексагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-он;
(рац)-2-((E)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-8a-метилгексагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-он;
6-[(рац)-2-((E)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-c]имидазол-7а-илметокси]никотинонитрил;
(рац)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7a-(5-трифторметилпиридин-2-илоксиметил)гексагидропирроло[1,2-c]имидазол-3-он;
(рац)-2-((E)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7a-(5-трифторметилпиридин-2-илоксиметил)гексагидропирроло[1,2-c]имидазол-3-он;
(рац)-2-((E/Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7a-метоксиметилгексагидропирроло[1,2-c]имидазол-3-он;
(рац)-7a-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-((E)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-c]имидазол-3-он;
(S)-2-((E)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-8a-метилгексагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-он;
(R)-2-((E)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-8а-метилгексагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-он;
(S)-2-((E)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-c]имидазол-3-он;
(R)-2-((E)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-гидроксиметилгексагидропирроло[1,2-c]имидазол-3-он;
(рац)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-фенилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-фенилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
6-[(S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-7а-илметокси]никотинонитрил;
N-{(Е)-4-[(R)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-ил}ацетамид;
(рац)-8а-бензилоксиметил-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он;
(рац)-8а-бензилоксиметил-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он;
метиловый эфир (Е/Z)-4-((рац)-7а-бензилоксиметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты;
(R)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-фенэтилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(R)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-фенэтилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(рац)-2-(2-хлорбензил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(рац)-2-бензил-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
метиловый эфир (Е/Z)-4-((рац)-7а-гидроксиметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты;
(Е/Z)-4-((рац)-7а-бензилоксиметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновая кислота;
метиловый эфир (Е/Z)-4-[(рац)-7а-(5-цианопиридин-2-илоксиметил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты;
6-[(рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-8а-илметокси]никотинонитрил;
(рац)-2-[1-(4-хлорфенил)этил]-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(рац)-2-(3-хлорбензил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3 -он;
(рац)-7а-метил-2-(1-фенилэтил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
амид (Е/Z)-4-((рац)-7а-бензилоксиметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты;
амид (Е/Z)-4-[(рац)-7а-(5-цианопиридин-2-илоксиметил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(рац)-7а-циклопропилметил-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(рац)-7а-циклопропилметил-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(рац)-7а-(4-хлорфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(рац)-2-(2,4-дифторбензил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(рац)-2-(4-хлорбензил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(рац)-2-(2,4-дихлорфенил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(рац)-7а-метил-2-(2-трифторметилфенил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(рац)-2-(2,5-дихлорфенил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(рац)-2-[1-(2-хлорфенил)этил]-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(рац)-2-[1-(2,4-дифторфенил)этил]-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(рац)-2-[1-(3-хлорфенил)этил]-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(рац)-7а-(2-фторфенил)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(рац)-7а-(2-фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(рац)-7а-(3-хлорфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(рац)-7а-(4-фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(рац)-7а-(2,4-дихлорфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
амид (Е)-4-[(R)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты;
амид (Z)-4-((рац)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты;
амид (Е)-4-((рац)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты;
амид 4-[(рац)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
(S)-7а-(4-фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(R)-7а-(4-фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(рац)-7а-(2,4-дифторфенил)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(рац)-7а-(2,4-дифторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(рац)-2-((Z)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-(3-метоксифенил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-(3-метоксифенил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
амид 4-[(рац)-7а-(3-хлорфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
амид 4-[(S)-7а-(3-хлорфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
амид 4-[(R)-7а-(3-хлорфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
амид 4-((рац)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
амид 4-((S)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты и
амид 4-((R)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты.

6. Соединения по п.1 или 2, выбранные из следующих соединений: (S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-7а-метилгексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(рац)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-8а-метилгексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-он;
6-[(S)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-7а-илметокси]никотинонитрил;
амид (Е/Z)-4-[(рац)-7а-(5-цианопиридин-2-илоксиметил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(рац)-7а-циклопропилметил-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
(рац)-7а-(3-хлорфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он;
амид (Е)-4-[(R)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]адамантан-1-карбоновой кислоты;
амид (Е)-4-((рац)-7а-циклопропилметил-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил)адамантан-1-карбоновой кислоты;
амид 4-[(рац)-7а-(4-фторфенил)-3-оксотетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты и
(R)-7а-(4-фторфенил)-2-((Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил)гексагидропирроло[1,2-с]имидазол-3-он.

7. Соединения по п.1 или 2 для применения в качестве терапевтически активного вещества.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в качестве ингибиторов 11b-HSD1, включающая соединение по любому из пп.1-6 и терапевтически инертный носитель.

9. Соединения по п.1 или 2 для применения в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики диабета, ожирения, пищевых нарушений или дислипидемии.



 

Похожие патенты:

Описываются новые соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R1 означает фенил, 1-2 раза замещенный С1-6 алкилом, С1-6 алкокси, галогеном или 5-6-членным гетероарилом; R2 - фенил, 1-2 раза замещенный С1-6 алкилом, С1-6 алкокси, галогеном, галоген-С1-6алкилом, галоген-С1-6алкокси, С1-6 алкилсульфонилом, нитрилом и др.

Изобретение относится к цитратной соли 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанный цитрат, и способам применения цитрата при лечении некоторых состояний.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой алкоксигруппу или галоген; U и V каждый независимо друг от друга представляет собой СН или N; "----" обозначает связь или отсутствует; W представляет собой СН или N, или если "----" отсутствует, тo W представляет собой СН2 или NH, при условии, что U, V и W не все представляют собой N; А представляет собой связь или СН2; R2 представляет собой Н, или если А обозначает СН2, то также может представлять собой ОН; m и n каждый независимо друг от друга равен 0 или 1; D представляет собой СН2 или связь; G представляет собой фенильную группу, которая является однократно или дважды замещенной в мета- и/или пара-положении(ях) заместителями, выбранными из алкила, С1-3алкоксигруппы и галогена, или G представляет собой одну из групп G1 и G2: где Z1, Z2 и Z3 каждый представляет собой СН; и Х представляет собой N или СН и Q представляет собой О или S; при этом следует иметь в виду, что если m и n каждый равен 0, тогда А представляет собой СН2; или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.

Описываются новые соединения общей формулы [I]: или их фармакологически приемлемые соли, где R1 - С1-6 алкил; R2 - С1-6 алкокси; m и n означают 1; W означает N; кольцо А представляет собой фрагменты формулы , или , которые могут быть замещены; X1 - одинарная связь, С1-6 алкиленовая группа или -C(O)NR3-, где R3 водород, С1-6 алкил или фенил; и кольцо B - фрагменты формулы [5]-[11]: , , которые могут быть замещены, и фармацевтическая композиция, их содержащая.

Изобретение относится к антибактериальным соединениям формулы (I) где R1 представляет собой алкоксигруппу; U, V и W каждый представляют собой СН, или один из U, V и W представляет собой N, а каждый другой представляет собой CH; A представляет собой CH2 или O; G обозначает CH=CH-E, где E представляет собой фенильную группу, моно- или дизамещенную галогеном, или G обозначает группу одной из приведенных ниже формул , где Z представляет собой СН или N, Q представляет собой О или S и K представляет собой O или S; или соль такого соединения.

Изобретение относится к применению производных ненуклеозидной природы - 1,2,5-оксадиазолов общей структурной формулы I где R1 и R2 выбирают из фенилсульфонила, замещенного одним или более атомами галогена, нитрогруппами, карбоксигруппами, алкилгалогенидами, СН3, ОСН3, OCF3; Х выбирают из N или N→O; либо R1 и R2 образуют группу где R', R", R'" и R'''' независимо выбирают из водорода; галогенов; нитрогруппы, гидроксигруппы, карбоксигруппы, СН3; СН2Вr; ОСН3; фенилсульфонила; фенилтиогруппы; или следующих групп: R' и R" также могут быть объединены в один из следующих общих циклов: для ингибирования репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе соединений формулы I и к способу ингибирования интегразы ВИЧ-1 подтипов А и В, в том числе форм, устойчивых к ралтегравиру.

Изобретение относится к производному 2,4-диамино-1,3,5-триазина общей формулы I, обладающему свойствами ингибитора протеинкиназ, его применению, а также к фармацевтической композиции на его основе.

Изобретение относится к соединению формулы (I): где R1 представляет собой NR7C(O)R8 или NR9R10; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой галоген; R4 представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, С1-4алкил, C1-4алкокси, CF3, OCF3, С1-4алкилтио, S(O)(С1-4алкил), S(O)2(С1-4алкил), СО2Н или CO2(С1-4алкил); R5 представляет собой C1-6алкил (замещенный NR11R12 или гетероциклилом, который представляет собой неароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу); R6 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-4алкокси, CO2H или C1-6алкил (возможно замещенный группой NR15R16, морфолинилом или тиоморфолинилом); R7 представляет собой водород; R8 представляет собой С3-6циклоалкил (возможно замещенный группой NR24R25), фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом или с одним 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу; R9 представляет собой водород или C1-6алкил (возможно замещенный пиразолилом); R10 представляет собой C1-6алкил (возможно замещенный группой фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу; где вышеуказанные фенильные и гетероарильные группировки в R8, R9 и R10 независимо возможно замещены группой: галоген, гидрокси, C(O)R42, C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил, C1-6галогеноалкил, С1-6алкокси(С1-6)алкил или С3-10циклоалкил; если не указано иное, то гетероциклил возможно замещен группой C1-6алкил, (С1-6алкил)ОН, (С1-6алкил)С(O)NR51R52 или пирролидинилом; R42 представляет собой C1-6алкил; R12, R15 и R25 независимо представляют собой C1-6алкил (возможно замещенный группой гидрокси или NR55R56); R11, R16, R24, R51, R52, R55 и R56 независимо представляют собой водород или C1-6алкил; или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к ряду бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов структурной формулы (I): содержащее нитроимидазольное кольцо, или к его фармацевтически приемлемой соли; где R1 представляет собой водород, (С1-С6)алкил или арил; n равно 0, 1 или 2; X1 и X2 независимо представляют собой Н, СF3, Сl, ОСF3 или F; G представляет собой -ОН, триазол или -NHCOR2; R2 представляет собой (С1-С6)алкил, циклоалкил или арил; и L представляет собой связь или линкерную группу, выбранную из одной или любой комбинации 2-3 из следующих групп: 1) (С1-С6)алкилен, 2) (С3-С8циклоалкилен, 3) арилен, арилен, замещенный CN, или арилен, замещенный F, 4) группу, выбранную из группы, состоящей из где R10 представляет собой Н, СF3, гидроксил, амино, алкил, алкиламино, алкокси или арил и R13 представляет собой Н, гидроксил, амино, алкил, алкиламино, алкокси или арил, или R13 в связи с нитроимидазольным кольцом может образовывать спироциклическую структуру, 5) -С(=O)-, 6) -O-, 7) -S(O)n-, в котором n равно 0, 1 или 2, 8) -N(R3)-, 9) -C(R4)=C(R5)-, R3 представляет собой водород, (C1-C6) алкил или арил, и R4 и R5 представляют собой водород, (C1-С6) алкил или арил, или R4 и R5 можно объединить вместе для того, чтобы они образовали связь.

Изобретение относится к производным оксазолопиримидина в любой из их стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм, указанным в пункте 1 формулы изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А1 представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А1 незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br и CF3; R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5; R2 представляет собой фенил; R3 представляет собой пиразолил или изоксазолил; R4 представляет собой пиперидинил; R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F и Cl; R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; R8 представляет собой фенил; R9 представляет собой оксадиазолил; R10 представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R11 представляет собой C1-C10алкил; Z1 представляет собой фенилен; Z2 представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH3, или пиперазин; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R37B; R37B представляет собой фенил; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой фенил; R40 представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z1 не замещен или замещен группой OR41; R41 представляет собой R42 или R43; R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R43 представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R2, R3, R4, R8, R9, R10, R38, R40, R42 и R43, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, С(О)OR57, F, Cl CF3 и Br; R57 представляет собой R58 или R61; R58 представляет собой фенил; R61 представляет собой C1-C10алкил; и где фенил, представленный группой R58, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl.

Изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R обозначает C1-6алкил, C1-6галогеналкил, гидрокси-C1-6алкил, гидроксигруппу или галоген; m, n равно 0 или 1; Z1 обозначает CH или NH; Z2 обозначает CH или N; Z3 обозначает CR1, N или NR2; R1 обозначает H, C1-6алкил, C3-7циклоалкил, цианогруппу, циано-C1-6алкил или галоген; R2 обозначает H или C1-6алкил; X обозначает CH, CR′ или N; X′ обозначает CH, CR′ или N; r равно 1; Y обозначает CH или CR′; R′ обозначает R′a или R′b; R′a обозначает галоген или цианогруппу; R′b обозначает C1-6алкил, гетероциклоалкил, выбранный из пиперазинила, морфолинила, пиперидинила, тиоморфолинила, азетидинила, пирролидинила, OR″, SR″, S(=O)2R″ или NR″R″, необязательно замещенный одним или более R′c; R′c обозначает гидроксигруппу, оксогруппу, цианогруппу, C1-6алкил, пиридинил, карбокси-C1-6алкил, аминокарбонил-C1-6алкиламиногруппу, C1-6алкиламиногруппу, C1-6диалкиламиногруппу или C1-6алкоксигруппу; R″ обозначает H, C1-6алкил, гидрокси-C1-6алкил, пиперидинил, C3-7циклоалкил или пиридинил; Q обозначает S(=O)2Q1, C(=O)Q2, C(=O)OQ3 или Q4; Q1 обозначает C1-6алкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C1-6алкиламиногруппу или C1-6диалкиламиногруппу, необязательно замещенный одним или более Q1′; каждый Q1′ независимо обозначает C1-6алкил или цианогруппу; Q2 обозначает C1-6алкил, необязательно замещенный одним или более Q2′; каждый Q2′ независимо обозначает цианогруппу; Q3 обозначает C1-6алкил; Q4 обозначает C1-6алкил, оксетанил, необязательно замещенный одним или более Q4′; каждый Q4′ независимо обозначает галоген, цианогруппу, циано-C1-6алкил; p равно 0, 1 или 2; q равно 1 или 2; каждый означает ординарную связь или двойную связь; и при условии, что связи между Z1 и Z2, и Z3 и Z3 не обе являются двойными связями и не обе являются ординарными.

Изобретение относится к новым соединениям формулы IV, VIII-A и IX, и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении РI3-киназы (фосфоинозитид-3-киназы).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 4-((2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-ону, имеющему формулу (I).

Описывается новое биологически активное соединение 2-метилсульфанил-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазинид L-аргининия дигидрат формулы обладающее противовирусным действием, способ его получения и применение для профилактики и лечения Лихорадки Западного Нила.

Изобретение относится к соединению структурной формулы I-b, обладающему ингибирующей активностью в отношении ВТК, TEC, BMX, ITK, ErbB1, ErbB4 и/или JAK3 киназ. В формуле (I-b) кольцо A и кольцо B представляют собой фенил; Ry представляет собой -CN, -CF3, C1-4 алифатическую группу, C1-4галогеналифатическую группу, -OR, -C(O)R или -C(O)N(R)2; каждая группа R независимо представляет собой водород или группу, выбранную из C1-6алифатической группы, возможно содержащей в качестве заместителя галоген, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, -(CH2)0-4N(R°)2, -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°, -(CH2)0-4C(O)R°, -(CH2)0-4S(O)2R°, или 5-6-членного насыщенного или арильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, возможно замещенного группой =O, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4N(R°)2 или -(CH2)0-4OR°; фенила; 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, возможно замещенного группой -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или =O; или 6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1 атом азота; W1 и W2 представляют собой -NR2-; R2 представляет собой водород, C1-6алифатическую группу или -C(O)R; m и p независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4; Rx независимо выбран из -R, -OR, -O(CH2)qOR или галогена, где q=2; Rv независимо выбран из -R или галогена; значения радикалов R1 и R° приведены в формуле изобретения.

Описываются новые соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R1 означает фенил, 1-2 раза замещенный С1-6 алкилом, С1-6 алкокси, галогеном или 5-6-членным гетероарилом; R2 - фенил, 1-2 раза замещенный С1-6 алкилом, С1-6 алкокси, галогеном, галоген-С1-6алкилом, галоген-С1-6алкокси, С1-6 алкилсульфонилом, нитрилом и др.

Изобретение относится к соединениям формулы I, обладающим модулирующим действием в отношении СС хемокинового рецептора 3 (CCR3), фармацевтической композиции на их основе, вариантам способов лечения и способу контролирования активности CCR3.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным бензоимидазола формулы (I), а также к их энантиомерам, диастереоизомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, где n равно от 2 до 4, каждый из заместителей R1 независимо выбирают из Н, галогена, -С1-4алкила, -С1-4пергалоалкила, трифтор-С1-4алкокси, -NO2, -CN, СО2Н, -ОС1-4алкила, -SC1-4алкила, -S(С1-4алкил)-Rc, -S(O)2(С1-4алкил)-Rc, -S(О)-С1-4алкила, -SO2-С1-4алкила, -S-Rc, -S(O)-Rc, -SO2-Rc, -SO2-NH-Rc, -O-Rc, -CH2-O-Rc, -С(O)NH-Rc, -NRaRb, бензилокси, фенила, необязательно замещенного одним-двумя Rd, цианобифенил-4-илметилсульфанила, цианобифенил-4-илметансульфонила, или -S-(СН2)2-морфолина и две смежные группы R1 могут соединяться с образованием ароматического 5-6-членного кольца, необязательно замещенного одной метильной группой или двумя атомами галогена, необязательно содержащего один или два S или N; Ra и Rb каждый независимо представляет собой Н, С1-4алкил, -C(O)C1-4алкил, -С(O)-Rc, -C(O)CH2-Re, C1-4алкил-Re, -SO2-Rc, -SO2-C1-4алкил, фенил, бензил; или же Ra и Rb вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют моноциклическое 5-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, необязательно содержащее один гетероатом, выбранный из О; Rc представляет собой -C3-8циклоалкил, фенил, необязательно замещенный одним-двумя Rd, бензил, необязательно замещенный одним-тремя Rd; морфолин; Rd независимо представляет собой галоген, -OH, -C1-4алкил или -C1-4пергалогеналкил, трифтор C1-4алкокси, -OC1-4алкил, или -O-бензил, необязательно замещенный галогеном; Re представляет собой -C6гетероциклоалкил, необязательно содержащий один или два атомов O или N, необязательно замещенный метильной группой; R2 и R3 оба представляют собой H, -CF3 или C1-3алкил; каждый из Z представляет собой атом C или атом N, при условии что одновременно не более двух Z представляют собой N.

Изобретение относится к (3aR,6aR)-N-(4-(3-этинилфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил)-1-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоксамиду или его фармацевтически приемлемой соли, а также к фармацевтической композиции для лечения ракового заболевания, чувствительного к ингибированию гиперэкспрессии и/или гиперактивности рецептора эпидермального фактора роста, содержащей указанное соединение, способу лечения ракового заболевания, способу ингибирования и к применению указанного соединения для приготовления лекарственного средства.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к триазолопиридиновому соединению общей формулы [I] или к его фармацевтически приемлемой соли, где частичная структурная формула: представляет собой группу, представленную любой из следующих формул: , R1 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкильную группу, (3) фенильную группу или (4) С3-8циклоалкильную группу; R2 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-10алкильную группу, (3) фенильную группу, необязательно замещенную одинаковыми или различными 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы В, (4) С3-8циклоалкильную группу, (5) С3-8циклоалкенильную группу, (6) тиенильную группу, необязательно замещенную 1 заместителем, выбранным из галогена или C1-6алкильной группы, (7) фенил-С1-6алкильную группу (в которой фенил необязательно замещен одинаковыми или различными 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С3-8циклоалкильной или галоген-С1-6алкильной группы) или (8) С3-8циклоалкил-С1-6акильную группу; R3 представляет собой (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) С1-6алкильную группу, (4) фенильную группу или (6) фенил-С1-6алкильную группу; и каждый из R4 и R5 представляют собой оба атомы водорода или группа В: (a) атом галогена, (b) С1-6алкильная группа, (c) С3-8циклоалкильная группа, (d) цианогруппа и (e) галоген-С1-6алкильная группа.

Изобретение относится к соединениям формулы где R1 представляет собой гидроксиадамантил, метоксикарбониладамантил, карбоксиадамантил, аминокарбониладамантил или аминокарбонилбицикло[2.2.2]октанил и где A представляет собой CR5R6; или фенил, хлорбензил, бензил, хлорфенилэтил, фенилэтил, дифторбензил, дихлорфенил, трифторметилфенил или дифторфенилэтил и где A представляет собой CR5R6; R2 и R3 вместе с атомом азота N* и атомом углерода С*, к которому они присоединены, образуют группу или ; R4 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкоксиалкил, арилалкил, арилалкоксигруппу, арилалкоксиалкил, гидроксиалкил, арил, гетероарилалкил, гетероарилоксиалкил, замещенный арил, замещенный гетероарилалкил или замещенный гетероарилоксиалкил, где замещенный арил, замещенный гетероарилалкил и замещенный гетероарилоксиалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, цианогруппы, галогена, галогеналкила, гидроксигруппы и алкоксигруппы; R5 представляет собой водород; R6 представляет собой водород;, а также их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов 11b-HSD1. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 103 пр.

Наверх