Способы лечения, диагностики и мониторинга ревматоидного артрита

Изобретение относится к биотехнологии. Описан способ предсказания ответа субъекта на терапевтическое средство для лечения ревматоидного артрита (RA). Также представлен способ предсказания, будет ли субъект с RA отвечать на лечение антагонистом В-клеток. Кроме того, представлен способ предсказания того, будет ли субъект с ревматоидным артритом эффективно отвечать на лечение антагонистом В-клеток, и способ выбора терапии пациента или субпопуляции пациентов с ревматоидным артритом. Все способы включают измерение в биологическом образце, полученном от субъекта, экспрессии одного гена или их комбинации или экспрессии одного белка или их комбинации, кодируемой одним геном или их комбинацией, где один ген или их комбинация выбраны из любого из CXCL13, FcRH5 и sFcRH5. Изобретение расширяет диагностические возможности в отношении RA. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 14 ил., 13 табл.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США № 61/275948, поданной 3 сентября 2009 года, и предварительной заявки США № 61/252424, поданной 16 октября 2009 года, причем обе они включены, таким образом, путем ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Предоставляются способы идентификации, диагностики и прогнозирования ревматоидного артрита, а также способы лечения ревматоидного артрита. Также предоставляются способы идентификации эффективных терапевтических средств для лечения ревматоидного артрита и способы предсказания восприимчивости к терапевтическим средствам для лечения ревматоидного артрита.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ревматоидный артрит (RA) является клинически значимым хроническим системным аутоиммунным воспалительным заболеванием, поражающим от 1,3 до 2,1 миллионов человека в Соединенных Штатах Америки (См., например, Alamanosa and Drosos, Autoimmun. Rev., 4:130-136 (2005)). RA является аутоиммунным нарушением неизвестной этиологии. Большинство пациентов с RA страдают от хронического течения заболевания, которое даже при наличии доступных в настоящее время способов лечения может приводить к прогрессирующему разрушению сустава, уродству, инвалидности и даже к преждевременной смерти. Более 9 миллионов визитов к врачу и более 250000 госпитализаций в год вызваны RA.

Диагностика RA, как правило, основывается на клинической и лабораторной оценке признаков и симптомов пациента. В основном, лабораторное исследование пациента с подозрением на RA может включать определение концентрации определенных антител в сыворотке, известных как ревматоидный фактор (RF), и антител против циклического цитруллинированного пептида (анти-CCP). (См., например, Schellekens et al., Arthritis Rheum., 43:155-163 (2000); DiFranco et al., Rev. Rheum. Engl. Ed., 66(5):251-255 (1999); Rantapaa-Dahlqvist et al., Arthritis Rheum., 48:2741-2749 (2003); Li et al., Bioinformatics 22(12): 1503-1507 (2006); Russell et al., J. Rheumatol., 33(7): 1240-1242 (2006); Ota, Rinsho byori. Jap. J. Clin. Pathol., 54(8)861-868 (2006); Avouac et al., Ann. Rheum. Dis., 65(7):845-851 (2006)). В то время как эти антитела часто обнаруживают в сыворотке пациентов с RA, они имеются не у всех таких пациентов. Также можно использовать дополнительный тест крови, известный как скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Повышенная СОЭ указывает в общем на присутствие воспалительного процесса, хотя это не обязательно RA. Другие тесты крови можно использовать для оценки уровня других факторов, таких как C-реактивный белок (CRP), которые ассоциированы с RA. Кроме того, можно проводить радиографические анализы вовлеченных суставов. В целом, такие доступные в настоящее время лабораторные тесты для диагноза RA неточны и несовершенны.

В некоторых случаях диагноз RA ставится, если пациент удовлетворяет определенным критериям American College of Rheumatology (ACR). Такие конкретные критерии включают в себя утреннюю скованность в суставах и вокруг них, продолжающуюся, по меньшей мере, в течение 1 часа до максимального улучшения; артрит трех или большего количества областей суставов: по меньшей мере, три суставные области имеют одновременно набухание мягких тканей или жидкость (не только разрастание кости), наблюдаемые врачом; 14 возможных суставных областей (правые и левые) включают в себя проксимальный межфаланговый (PIP), пястно-фаланговый (MCP), запястье, локоть, колено, лодыжку и плюснефаланговый (MTP) сустав; артрит суставов кисти: по меньшей мере, одну суставная область с набуханием, как описано выше, из запястного, MCP или PIP суставов; симметричный артрит: одновременное вовлечение одних и тех же суставных областей (как при артрите трех или большего количества суставных областей из описанных выше) на обеих сторонах тела (билатеральное вовлечение PIP, MCP или MTP суставов принимается без абсолютной симметрии); ревматоидные узелки: подкожные узелки над костными выступами или разгибательными поверхностями или в околосуставных областях, наблюдаемые врачом; сывороточный ревматоидный фактор: демонстрация аномального количества сывороточного ревматоидного фактора любым способом, который дает положительный результат менее чем у пяти процентов из нормальных контрольных пациентов; радиографические изменения: радиографические изменения, обычные для ревматоидного артрита на заднепередних рентгеновских снимках кисти и запястья, которые должны включать эрозии или неоспоримую декальцинацию кости, локализованную на вовлеченных суставах или наиболее заметную в области, прилегающей к вовлеченным суставам (только остеоартритные изменения не квалифицируются). Диагноз RA, как правило, ставят, если пациент удовлетворяет, по меньшей мере, четырем из указанных выше критериев.

В ряде опубликованных исследований сообщается о попытке идентификации надежных биомаркеров для диагностических и прогностических целей. (См. например, Rioja et al., Arthritis and Rheum. 58(8):2257-2267 (2008); Pyrpasopoulou et al., Mol. Diagn. Ther. 14(l):43-48 (2010); WO 2004/0009479; WO 2007/0105133; WO 2007/038501; WO 2007/135568; WO 2008/104608; WO 2008/056198; WO 2008/132176; и WO 2008/154423). Однако, не идентифицировано клинически валидированных диагностических маркеров, например, биомаркеров, которые позволили бы клиницистам и другим специалистам точно определить патофизиологические аспекты ревматоидного артрита, его клиническую активность, ответ на лечение, прогноз или риск развития заболевания. Таким образом, поскольку пациенты с RA нуждаются в лечении, при поиске терапевтического(их) средства(в), эффективных для конкретного пациента, используется метод проб и ошибок. Такие пробы и ошибки часто связаны со значительным риском и дискомфортом для пациента при поиске наиболее эффективного лечения. Таким образом, существует необходимость в более эффективных средствах определения того, какие пациенты ответят на какое лечения, и во внедрении таких сведений в более эффективные схемы лечения пациентов с астмой.

Таким образом, большие преимущества предоставит наличие дополнительных способов диагностики, включая основанные на молекулярных методах способы диагностики, которые можно использовать для объективной идентификации наличия у пациента заболевания и/или его классификации, для определения патофизиологических аспектов ревматоидного артрита, клинической активности, ответа на лечение, включая ответ на лечение различными средствами для терапии RA терапевтические средства, прогноза и/или риска развития ревматоидного артрита. Кроме того, преимущества предоставит наличие молекулярных диагностических маркеров, ассоциированных с различными клиническими, и/или патофизиологическими, и/или другими биологическими индикаторами заболевания. Таким образом, имеется непрерывная потребность в идентификации новых молекулярных биомаркеров, ассоциированных с ревматоидным артритом, а также другими аутоиммунными нарушениями. Такие ассоциации в значительной степени улучшат идентификацию наличия у пациентов ревматоидного артрита или определение чувствительности к развитию заболевания. Такие ассоциации также улучшат идентификацию патофизиологических аспектов RA, клинической активности, ответа на терапию или прогноза. Кроме того, статистически и биологически значимая, и воспроизводимая информация, касающаяся таких ассоциаций, может использоваться в качестве интегрального компонента в попытках идентификации конкретных подмножеств пациентов, которые, как ожидается, получат значимое преимущество от лечения конкретным терапевтическим средством, например, в случаях, когда терапевтическое средство приносит терапевтическую пользу в таких конкретных субпопуляциях пациентов с RA, или это было показано в клинических исследованиях.

Изобретение, описываемое в настоящем документе, отвечает описанным выше потребностям и предоставляет другие преимущества.

Все цитируемые в настоящем документе ссылки, в том числе патентные заявки и публикации, в полном объеме включены путем ссылки для любых целей.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Композиции и способы по изобретению основаны, по меньшей мере, частично на определении четыре новых и различных молекулярных фенотипов (также обозначенных в настоящем документе как молекулярные субтипы) ревматоидного артрита (RA). Эти четыре молекулярных субтипа RA, описываемые в настоящем документе, определяли на основе дифференциальной генной экспрессии между подтипами и на основе значимых ассоциаций каждого из молекулярных субтипов с определенными гистологическими индикаторами патологии суставов, а также с определенными биологическими каскадами. Термины «молекулярный фенотип» и «молекулярный субтип» используют в настоящем документе взаимозаменяемо.

Таким образом, в одном из аспектов предоставлены терапевтические мишени для лечения определенного молекулярного субтипа RA, описываемого в настоящем документе как богатый лимфоидными клетками (L) субтип. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень L-субтипа выбрана из одного гена из перечисленных в таблице 5 или их комбинации. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень L-субтипа выбрана из одного гена из перечисленных в таблице 1 или их комбинации. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень L-субтипа выбрана из одного гена из перечисленных в таблице 10 или их комбинации. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень L-субтипа выбрана из одного белка или комбинации белков, кодируемых одним геном или комбинацией генов, перечисленных в таблице 5. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень L-субтипа выбрана из одного белка или комбинации белков, кодируемых одним геном или комбинацией генов, перечисленных в таблице 1. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень L-субтипа выбрана из одного белка или комбинации белков, кодируемых одним геном или комбинацией генов, перечисленных в таблице 10. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень L-субтипа RA выбрана из одного или нескольких из CD20 (синоним MS4A1), CTLA4, CD3, CRTAM, IL2Rβ, IL2Rγ, CD19, HLAII, CD79a, CD79b, FcRH5 (синоним IRTA2), CD38, IL21R, IL12Rβ1 и IL12Rβ2.

В другом аспекте способы диагностики определенного субтипа RA, описываемого в настоящем документе как L-субтип, включают измерение генной экспрессии одного гена из перечисленных в таблице 5 или их комбинации, или измерение количества белка, экспрессируемого одним геном или их комбинацией из перечисленных в таблице 5. В определенных вариантах осуществления один или несколько генов, идентифицированных в таблице 5, или белки, кодируемые указанными генами, являются биомаркерами L-субтипа. В определенных вариантах осуществления способы диагностики L-субтипа RA включают в себя измерение генной экспрессии одного гена из перечисленных в таблице 1 или их комбинации, или измерение количества белка, экспрессируемого одним геном или их комбинацией из перечисленных в таблице 1. В определенных вариантах осуществления один или несколько генов, идентифицированных в таблице 1, или белки, кодируемые указанными генами, являются биомаркерами L-субтипа. В определенных вариантах осуществления способы диагностики L-субтипа RA включают в себя измерение генной экспрессии одного гена из перечисленных в таблице 10 или их комбинации, или измерение количества белка, экспрессируемого одним геном или их комбинацией из перечисленных в таблице 10. В определенных вариантах осуществления один или несколько генов, идентифицированных в таблице 10, или белки, кодируемые указанными генами, являются биомаркерами L-субтипа. В определенных вариантах осуществления способы диагностики L-субтипа RA включают в себя измерение экспрессии гена или экспрессии белка, представляющего собой один или несколько из CXCL13, FcRH5 (синоним IRTA2), sFcRH5 (синоним sIRTA2), LTβ, ICAM3, IL18, PACAP, TNFRSF7, IgJ, IGM, IgG и XBP1. В определенных вариантах осуществления способы диагностики L-субтипа RA включают в себя измерение экспрессии белка CXCL13, и/или sFcRH5, и/или RF в сыворотке. В определенных вариантах осуществления пациенту ставят диагноз L-субтипа RA, когда уровень CXCL13 в сыворотке превышает 116,6 пг/мл или превышает 150 пг/мл, или превышает 200 пг/мл, или превышает 250 пг/мл, или превышает 300 пг/мл. В определенных вариантах осуществления пациенту ставят диагноз L-субтипа RA, когда уровень sFcRH5 в сыворотке превышает 126,7 нг/мл, или превышает 150 нг/мл, или превышает 200 нг/мл, или превышает 250 нг/мл, или превышает 300 нг/мл. В определенных вариантах осуществления пациенту ставят диагноз L-субтипа RA, когда сыворотка положительна по RF и когда уровень sFcRH5 в сыворотке повышен по сравнению с контрольным образцом. В некоторых таких вариантах осуществления уровень sFcRH5 в сыворотке превышает 126,7 нг/мл, или превышает 150 нг/мл, или превышает 200 нг/мл, или превышает 250 нг/мл, или превышает 300 нг/мл. В определенных вариантах осуществления пациенту ставят диагноз L-субтипа RA, когда сыворотка положительна по RF и когда уровень sFcRH5 и CXCL13 в сыворотке повышен по сравнению с контрольным образцом. В некоторых таких вариантах осуществления уровень sFcRH5 в сыворотке превышает 126,7 нг/мл, или превышает 150 нг/мл, или превышает 200 нг/мл, или превышает 250 нг/мл, или превышает 300 нг/мл, и уровень CXCL13 в сыворотке превышает 116,6 пг/мл или превышает 150 пг/мл, или превышает 200 пг/мл, или превышает 250 пг/мл, или превышает 300 пг/мл.

В другом аспекте предоставляются терапевтические мишени для лечения определенного молекулярного субтипа RA, описываемого в настоящем документе как богатый миелоидными клетками (M) субтип. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень M-субтипа выбрана из одного гена из перечисленных в таблице 6 или их комбинации. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень М-субтипа выбрана из одного гена из перечисленных в таблице 2 или их комбинации. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень M-субтипа выбрана из одного гена из перечисленных в таблице 11 или их комбинации. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень М-субтипа выбрана из одного белка или комбинации белков, кодируемых одним геном или комбинацией генов, перечисленных в таблице 6. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень М-субтипа выбрана из одного белка или комбинации белков, кодируемых одним геном или комбинацией генов, перечисленных в таблице 2. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень М-субтипа выбрана из одного белка или комбинации белков, кодируемых одним геном или комбинацией генов, перечисленных в таблице 11. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень М-субтипа RA выбрана из одного или нескольких из CLEC5A, CLEC7A, ALCAM, IL1RAP, IRAK1, NRP2, TREM1 и VEGF.

В другом аспекте способы диагностики определенного типа RA, описываемого в настоящем документе как М-субтип, включают измерение генной экспрессии одного гена из перечисленных в таблице 6 или их комбинации, или измерение количества белка, экспрессируемого одним геном или их комбинацией из перечисленных в таблице 6. В определенных вариантах осуществления один или несколько генов, идентифицированных в таблице 6, или белки, кодируемые указанными генами, являются биомаркерами М-субтипа. В определенных вариантах осуществления способы диагностики М-субтипа RA включают в себя измерение генной экспрессии одного гена из перечисленных в таблице 2 или их комбинации, или измерение количества белка, экспрессируемого одним геном или их комбинацией из перечисленных в таблице 2. В определенных вариантах осуществления один или несколько генов, идентифицированных в таблице 2, или белки, кодируемые указанными генами, являются биомаркерами М-субтипа. В определенных вариантах осуществления способы диагностики М-субтипа RA включают в себя измерение генной экспрессии одного гена из перечисленных в таблице 11 или их комбинации, или измерение количества белка, экспрессируемого одним геном или их комбинацией из перечисленных в таблице 11. В определенных вариантах осуществления один или несколько генов, идентифицированных в таблице 11, или белки, кодируемые указанными генами, являются биомаркерами М-субтипа. В определенных вариантах осуществления способы диагностики М-субтипа RA включают в себя измерение экспрессии гена или экспрессии белка, представляющего собой один или несколько из ADAM8, CTSB, CXCL3, ICAM1, IL18BP, IL1B, IL8, MMP12, CCL2, VEGFA и S100A11.

В другом аспекте предоставляются терапевтические мишени для лечения определенного молекулярного субтипа RA, описываемого в настоящем документе как богатый фибробластами субтип 2 (F2). В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень F2-субтипа выбрана из одного гена из перечисленных в таблице 7 или их комбинации. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень F2-субтипа выбрана из одного гена из перечисленных в таблице 3 или их комбинации. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень F2-субтипа выбрана из одного гена из перечисленных в таблице 12 или их комбинации. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень F2-субтипа выбрана из одного белка или комбинации белков, кодируемых одним геном или комбинацией генов, перечисленных в таблице 7. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень F2-субтипа выбрана из одного белка или комбинации белков, кодируемых одним геном или комбинацией генов, перечисленных в таблице 3. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень F2-субтипа выбрана из одного белка или комбинации белков, кодируемых одним геном или комбинацией генов, перечисленных в таблице 12. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень F2-субтипа RA выбрана из одного или нескольких из IL17D, IL17RC, TIMP3 и TNFRSF11B.

В другом аспекте способы диагностики определенного типа RA, описываемого в настоящем документе как F2-субтип, включают измерение генной экспрессии одного гена из перечисленных в таблице 7 или их комбинации, или измерение количества белка, экспрессируемого одним геном или их комбинацией из перечисленных в таблице 7. В определенных вариантах осуществления один или несколько генов, идентифицированных в таблице 7, или белки, кодируемые указанными генами, являются биомаркерами F2-субтипа. В определенных вариантах осуществления способы диагностики F2-субтипа RA включают в себя измерение генной экспрессии одного гена из перечисленных в таблице 3 или их комбинации, или измерение количества белка, экспрессируемого одним геном или их комбинацией из перечисленных в таблице 3. В определенных вариантах осуществления один или несколько генов, идентифицированных в таблице 3, или белки, кодируемые указанными генами, являются биомаркерами F2-субтипа. В определенных вариантах осуществления способы диагностики F2-субтипа RA включают в себя измерение генной экспрессии одного гена из перечисленных в таблице 12 или их комбинации, или измерение количества белка, экспрессируемого одним геном или их комбинацией из перечисленных в таблице 12. В определенных вариантах осуществления один или несколько генов, идентифицированных в таблице 12, или белки, кодируемые указанными генами, являются биомаркерами F2-субтипа. В определенных вариантах осуществления способы диагностики F2-субтипа RA включают в себя измерение экспрессии гена или экспрессии белка, представляющего собой один или несколько из FGF10, FGF18, FGF2, LRP6, TGFβ2, WNT11, BMP6, BTC, CLU, CRLF1, TIMP3, FZD10, FZD7, FZD8 и IL17D.

В другом аспекте предоставлены терапевтические мишени для лечения определенного молекулярного субтипа RA, описываемого в настоящем документе как богатый фибробластами субтип 1 (F1). В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень F1-субтипа выбрана из одного гена из перечисленных в таблице 8 или их комбинации. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень F1-субтипа выбрана из одного гена из перечисленных в таблице 4 или их комбинации. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень F1-субтипа выбрана из одного гена из перечисленных в таблице 13 или их комбинации. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень F1-субтипа выбрана из одного белка или комбинации белков, кодируемых одним геном или комбинацией генов, перечисленных в таблице 8. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень F1-субтипа выбрана из одного белка или комбинации белков, кодируемых одним геном или комбинацией генов, перечисленных в таблице 4. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень F1-субтипа выбрана из одного белка или комбинации белков, кодируемых одним геном или комбинацией генов, перечисленных в таблице 13. В определенных вариантах осуществления терапевтическая мишень F1-субтипа RA выбрана из одного или нескольких из CDH11, ITGA11 и CLEC11A.

В другом аспекте способы диагностики определенного типа RA, описываемого в настоящем документе как F1-субтип, включают измерение генной экспрессии одного гена из перечисленных в таблице 8 или их комбинации, или измерение количества белка, экспрессируемого одним геном или их комбинацией из перечисленных в таблице 8. В определенных вариантах осуществления один или несколько генов, идентифицированных в таблице 8, или белки, кодируемые указанными генами, являются биомаркерами F1-субтипа. В определенных вариантах осуществления способы диагностики F1-субтипа RA включают в себя измерение генной экспрессии одного гена из перечисленных в таблице 4 или их комбинации, или измерение количества белка, экспрессируемого одним геном или их комбинацией из перечисленных в таблице 4. В определенных вариантах осуществления один или несколько генов, идентифицированных в таблице 4, или белки, кодируемые указанными генами, являются биомаркерами F1-субтипа. В определенных вариантах осуществления способы диагностики F1-субтипа RA включают в себя измерение генной экспрессии одного гена из перечисленных в таблице 13 или их комбинации, или измерение количества белка, экспрессируемого одним геном или их комбинацией из перечисленных в таблице 13. В определенных вариантах осуществления один или несколько генов, идентифицированных в таблице 13, или белки, кодируемые указанными генами, являются биомаркерами F1-субтипа. В определенных вариантах осуществления способы диагностики F1-субтипа RA включают в себя измерение экспрессии гена или экспрессии белка, представляющего собой один или несколько из ITGA11, MMP11, MMP13, MMP16, MMP28, ADAM12, ADAM22, CTSK, CTHRC1, ENPEP, POSTN, ANGPT2, SFRP2, TIE1 и VWF.

В одном из аспектов генную экспрессию измеряют посредством микрочипа. В другом аспекте генную экспрессию измеряют путем количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (qPCR). В другом аспекте генную экспрессию измеряют путем мультиплексной ПЦР. Согласно другому варианту осуществления генную экспрессию измеряют путем наблюдения уровня экспрессии белка указанного выше гена. Согласно другому варианту осуществления экспрессию интересующего гена считают повышенной при сравнении со здоровым контролем, если относительный уровень мРНК интересующего гена в 2 раза выше уровня мРНК гена в контроле. Согласно другому варианту осуществления относительный уровень мРНК интересующего гена превышает в 3 раза, в 10 раз, в 15 раз, в 20 раз, в 25 раз или в 30 раз уровень экспрессии гена в здоровом контроле. В одном из аспектов уровень генной экспрессии измеряют способом, выбранным из способа на основе ПЦР, способа на основе микрочипа или способа на основе иммунологического анализа. В одном из вариантов осуществления способ на основе микрочипа включает в себя применение чипа с микроматрицей, содержащей одну или несколько молекул нуклеиновой кислоты, которые могут гибридизоваться в жестких условиях с молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей ген, указанный выше, или содержащей один или несколько полипептидов (таких как пептиды или антитела), которые могут связываться с одним или несколькими белками, кодируемыми указанными выше генами. В одном из вариантов осуществления способ на основе ПЦР представляет собой qPCR. В одном из вариантов осуществления способ на основе ПЦР представляет собой мультиплексную ПЦР. Согласно одному из вариантов осуществления способ на основе иммунологического анализа включает в себя связывание антитела с белком, экспрессированным с указанного выше гена в образце от пациента и определение того, повышен ли уровень белка в образце от пациента. В некоторых вариантах осуществления способ на основе иммунологического анализа представляет собой твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA). В определенных вариантах осуществления экспрессию белка CXCL13, sFcRH5 и/или RF измеряют путем ELISA.

В одном из аспектов предоставляется способ идентификации у субъекта субтипа ревматоидного артрита, причем данный способ включает измерение в биологическом образце, полученном от субъекта, экспрессии одного или нескольких генов, или одного или нескольких белков, кодируемых указанными генами, ассоциированными с определенным субтипом. В одном из аспектов субтип RA выбран из L-субтипа, М-субтипа, F2-субтипа и F1-субтипа, как описано в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой L-субтип, и один или несколько генов, или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из одного гена из перечисленных в таблице 1, или в таблице 5, или в таблице 10, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой L-субтип, и один или несколько генов выбраны из одного гена из перечисленных в таблице 1, или в таблице 5, или в таблице 10, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 1, или в таблице 5, или в таблице 10, соответственно. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой L-субтип, и один или несколько генов или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из CXCL13, FcRH5 (синоним IRTA2), sFcRH5 (синоним SIRTA2), LTβ, ICAM3, IL18, PACAP, TNFRSF7, IgJ, IGM, IgG и XBP1. В определенных вариантах осуществления биологический образец представляют собой образец сыворотки, и белок, экспрессию которого измеряют, выбран из CXCL13 и sFcRH5. В определенных вариантах осуществления биологический образец представляет собой образец сыворотки, образец сыворотки является положительным по RF, и белок, экспрессию которого измеряют, выбран из CXCL13 и sFcRH5. В определенных вариантах осуществления биологический образец представляет собой образец сыворотки, образец сыворотки является положительным по RF, и белок, экспрессию которого измеряют, выбран из CXCL13 и sFcRH5. В определенных вариантах осуществления субтип RA идентифицируют как L-субтип, когда уровень CXCL13 в сыворотке превышает 116,6 пг/мл, или превышает 150 пг/мл, или превышает 200 пг/мл, или превышает 250 пг/мл, или превышает 300 пг/мл. В определенных вариантах осуществления субтип RA идентифицируют как L-субтип, когда уровень FcRH5 в сыворотке превышает 126,7 нг/мл или превышает 150 нг/мл, или превышает 200 нг/мл, или превышает 250 нг/мл, или превышает 300 нг/мл. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой M-субтип, и один или несколько генов, или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 2, или в таблице 6, или в таблице 11, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой М-субтип, и один или несколько генов выбраны из одного гена из перечисленных в таблице 2, или в таблице 6, или в таблице 11, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 2, или в таблице 6, или в таблице 11, соответственно. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой М-субтип, и один или несколько генов или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из ADAM8, CTSB, CXCL3, ICAM1, IL18BP, IL1B, IL8, MMP12, CCL2, VEGFA и S100A11. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой F2-субтип, и один или несколько генов, или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 3, или в таблице 7, или в таблице 12, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой F2-субтип, и один или несколько генов выбраны из одного гена из перечисленных в таблице 3, или в таблице 7, или в таблице 12, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 3, или в таблице 7, или в таблице 12, соответственно. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой F2-субтип, и один или несколько генов или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из FGF10, FGF18, FGF2, LRP6, TGFβ2, WNT11, BMP6, BTC, CLU, CRLF1, TIMP3, FZD10, FZD7, FZD8 и IL17D. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой F1-субтип, и один или несколько генов, или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 4, или в таблице 8, или в таблице 13, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой F1-субтип, и один или несколько генов выбраны из одного гена из перечисленных в таблице 4, или в таблице 8, или в таблице 13, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 4, или в таблице 8, или в таблице 13, соответственно. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой F1-субтип, и один или несколько генов или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из ITGA11, MMP11, MMP13, MMP16, MMP28, ADAM12, ADAM22, CTSK, CTHRC1, ENPEP, POSTN, ANGPT2, SFRP2, TIE1 и VWF.

В другом аспекте предоставлен способ предсказания того, будет ли субъект RA отвечать на средство для лечения RA, причем способ включает измерение в биологическом образце, полученном от субъекта, экспрессии одного один или нескольких генов из генной сигнатуры, или экспрессии одного или нескольких белков, кодируемых указанными генами (белковая сигнатура), ассоциированных с молекулярным субтипом RA. В одном из аспектов генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с молекулярным субтипом RA, выбранным из L-субтипа, M-субтипа, F2-субтипа и F1-субтипа, как описано в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциированы с L-субтипом, и один или несколько генов или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 1, или таблице 5, или таблице 10, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с L-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 1, или таблице 5, или таблице 10, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 1, или в таблице 5, или в таблице 10, соответственно. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с L-субтипом, и один или несколько генов или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из CXCL13, FcRH5 (синоним IRTA2), sFcRH5 (синоним sIRTA2), LTβ, ICAM3, IL18, PACAP, TNFRSF7, IgJ, IGM, IgG и XBP1. В определенных вариантах осуществления белковая сигнатура ассоциирована с L-субтипом, и один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из CXCL13, sFcRH5 и RF. В определенных вариантах осуществления биологический образец представляет собой образец сыворотки. В определенных вариантах осуществления средство для лечения RA представляет собой антагонист В-клеток. В определенных вариантах осуществления антагонист В-клеток выбран из антитела против CD22, антитела против CD20, антитела против BR3 и иммуноадгезинов BR3-Fc. В определенных вариантах осуществления антитело против CD20 выбрано из ритуксимаба, ибритумомаба тиуксетана, тозитумомаба, 1F5, 2H7 и A20. В определенных вариантах осуществления предоставлены способы предсказания того, ответит ли субъект с RA на ритуксимаб, включающие измерение в сыворотке уровней CXCL13, sFcRH5 и/или RF. В одном из вариантов осуществления предсказывается, что субъект с RA ответит на ритуксимаб, когда уровень CXCL13 в сыворотке превышает 116,6 пг/мл. В одном из вариантов осуществления предсказывается, что субъект с RA ответит на ритуксимаб, когда уровень sFcRH5 в сыворотке превышает 126,7 нг/мл. В одном из вариантов осуществления предсказывается, что субъект с RA ответит на ритуксимаб, когда уровень CXCL13 в сыворотке превышает 116,6 пг/мл, и уровень sFcRH5 в сыворотке превышает 126,7 нг/мл. В одном из вариантов осуществления предсказывается, что субъект с RA ответит на ритуксимаб, когда сыворотка положительна в отношении RF, и уровень CXCL13 в сыворотке превышает 116,6 пг/мл, и уровень sFcRH5 в сыворотке превышает 126,7 нг/мл.

В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с M-субтипом, и один или несколько генов или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 2, или таблице 6, или таблице 11, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с M-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 2, или таблице 6, или таблице 11, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 2, или в таблице 6, или в таблице 11, соответственно. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с M-субтипом, и один или несколько генов или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из ADAM8, CTSB, CXCL3, ICAM1, IL18BP, IL1B, IL8, MMP12, CCL2, VEGFA и S100A11.

В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциированы с F2-субтипом, и один или несколько генов или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 3, или таблице 7, или таблице 12, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с F2-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 3, или таблице 7, или таблице 12, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 3, или в таблице 7, или в таблице 12, соответственно. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с F2-субтипом, и один или несколько генов или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из FGF10, FGF18, FGF2, LRP6, TGFβ2, WNT11, BMP6, BTC, CLU, CRLF1, TIMP3, FZD10, FZD7, FZD8 и IL17D.

В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциированы с F1-субтипом, и один или несколько генов или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 4, или таблице 8, или таблице 13, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с F1-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 4, или таблице 8, или таблице 13, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 4, или в таблице 8, или в таблице 13, соответственно. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с F1-субтипом, и один или несколько генов или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из ITGA11, MMP11, MMP13, MMP16, MMP28, ADAM12, ADAM22, CTSK, CTHRC1, ENPEP, POSTN, ANGPT2, SFRP2, TIE1 и VWF.

В определенных вариантах осуществления средство для лечения RA направлено на биологический каскад, выбранный из каскадов, связанных с цитокинами/хемокинами, лимфоцитами, дендритными клетками, макрофагами, фибробластами, остеобластами и остеокластами. В определенных вариантах осуществления средство для лечения RA выбрано из ингибитора TNFα, антагониста В-клеток, средства, связывающего IL-17A/F, средства, связывающего IL-6, ингибитора костимуляции, например, ингибитора каскада CD28/B7, средства, связывающего CD4. В определенных вариантах осуществления ингибитор каскада CD28/B7 представляет собой CTLA4-Ig.

В еще одном аспекте предоставляется способ диагностики или прогнозирования RA у субъекта, причем способ включает измерение в биологическом образце, полученном от субъекта, экспрессии одного или нескольких генов или одного или несколько белков, кодируемых указанными генами в определенном субтипе. В одном из аспектов субтип RA выбран из L-субтипа, М-субтипа, F2-субтипа и F1-субтипа, как описано в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой L-субтип, и один или несколько генов, или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из одного гена из перечисленных в таблице 1, или в таблице 5, или в таблице 10, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой L-субтип, и один или несколько генов выбраны из одного гена из перечисленных в таблице 1, или в таблице 5, или в таблице 10, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 1, или в таблице 5, или в таблице 10, соответственно. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой L-субтип, и один или несколько генов или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из CXCL13, FcRH5 (синоним IRTA2), sFcRH5 (синоним SIRTA2), LTβ, ICAM3, IL18, PACAP, TNFRSF7, IgJ, IGM, IgG и XBP1. В определенных вариантах осуществления способы включают измерение в образце сыворотки, полученном от субъекта, экспрессии белка CXCL13, sFcRH5 и/или RF. В определенных вариантах осуществления пациенту ставят диагноз L-субтипа RA или прогнозируют у него данный субтип, когда уровень CXCL13 в сыворотке превышает 116,6 пг/мл, или превышает 150 пг/мл, или превышает 200 пг/мл, или превышает 250 пг/мл, или превышает 300 пг/мл. В определенных вариантах осуществления пациенту ставят диагноз L-субтипа RA или прогнозируют у него данный субтип, когда уровень FcRH5 в сыворотке превышает 126,7 нг/мл, или превышает 150 нг/мл, или превышает 200 нг/мл, или превышает 250 нг/мл, или превышает 300 нг/мл. В определенных вариантах осуществления биологический образец представляет собой образец сыворотки, сыворотка положительна по RF, и белок, экспрессию которого измеряют, выбран из CXCL13 и sFcRH5. В определенных вариантах осуществления биологический образец представляет собой образец сыворотки, сыворотка положительна в плане RF, и измеряют белковую экспрессию как CXCL13, так и sFcRH5. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой M-субтип, и один или несколько генов, или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 2, или в таблице 6, или в таблице 11, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой М-субтип, и один или несколько генов выбраны из одного гена из перечисленных в таблице 2, или в таблице 6, или в таблице 11, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 2, или в таблице 6, или в таблице 11, соответственно. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой М-субтип, и один или несколько генов или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из ADAM8, CTSB, CXCL3, ICAM1, IL18BP, IL1B, IL8, MMP12, CCL2, VEGFA и S100A11. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой F2-субтип, и один или несколько генов, или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 3, или в таблице 7, или в таблице 12, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой F2-субтип, и один или несколько генов выбраны из одного гена из перечисленных в таблице 3, или в таблице 7, или в таблице 12, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 3, или в таблице 7, или в таблице 12, соответственно. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой F2-субтип, и один или несколько генов или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из FGF10, FGF18, FGF2, LRP6, TGFβ2, WNT11, BMP6, BTC, CLU, CRLF1, TIMP3, FZD10, FZD7, FZD8 и IL17D. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой F1-субтип, и один или несколько генов, или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 4, или в таблице 8, или в таблице 13, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой F1-субтип, и один или несколько генов выбраны из одного гена из перечисленных в таблице 4, или в таблице 8, или в таблице 13, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 4, или в таблице 8, или в таблице 13, соответственно. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой F1-субтип, и один или несколько генов или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из ITGA11, MMP11, MMP13, MMP16, MMP28, ADAM12, ADAM22, CTSK, CTHRC1, ENPEP, POSTN, ANGPT2, SFRP2, TIE1 и VWF.

Еще в одном дополнительном аспекте предоставляется способ, способствующий диагностике или прогнозированию RA у субъекта, причем способ включает измерение в биологическом образце, полученном от субъекта, экспрессии одного или нескольких генов или одного или несколько белков, кодируемых указанными генами в определенном субтипе. В одном из аспектов субтип RA выбран из L-субтипа, М-субтипа, F2-субтипа и F1-субтипа, как описано в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой L-субтип, и один или несколько генов, или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из одного гена из перечисленных в таблице 1, или в таблице 5, или в таблице 10, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой L-субтип, и один или несколько генов выбраны из одного гена из перечисленных в таблице 1, или в таблице 5, или в таблице 10, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 1, или в таблице 5, или в таблице 10, соответственно. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой L-субтип, и один или несколько генов или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из CXCL13, FcRH5 (синоним IRTA2), sFcRH5 (синоним SIRTA2), LTβ, ICAM3, IL18, PACAP, TNFRSF7, IgJ, IGM, IgG и XBP1. В определенных вариантах осуществления способы включают измерение в образце сыворотки, полученном от субъекта, экспрессии белка CXCL13, sFcRH5 и/или RF. В определенных вариантах осуществления диагностика или прогнозирование у пациента наличия L-субтипа RA облегчается, когда уровень CXCL13 в сыворотке превышает 116,6 пг/мл, или превышает 150 пг/мл, или превышает 200 пг/мл, или превышает 250 пг/мл, или превышает 300 пг/мл. В определенных вариантах осуществления диагностика или прогнозирование у пациента наличия L-субтипа RA облегчается, когда уровень FcRH5 в сыворотке превышает 126,7 нг/мл, или превышает 150 нг/мл, или превышает 200 нг/мл, или превышает 250 нг/мл, или превышает 300 нг/мл. В определенных вариантах осуществления биологический образец представляет собой образец сыворотки, сыворотка положительна в плане RF, и белок, экспрессию которого измеряют, выбран из CXCL13 и sFcRH5. В определенных вариантах осуществления биологический образец представляет собой образец сыворотки, сыворотка положительна в плане RF, и измеряют белковую экспрессию как CXCL13, так и sFcRH5. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой M-субтип, и один или несколько генов, или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 2, или в таблице 6, или в таблице 11, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой М-субтип, и один или несколько генов выбраны из одного гена из перечисленных в таблице 2, или в таблице 6, или в таблице 11, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 2, или в таблице 6, или в таблице 11, соответственно. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой М-субтип, и один или несколько генов или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из ADAM8, CTSB, CXCL3, ICAM1, IL18BP, IL1B, IL8, MMP12, CCL2, VEGFA и S100A11. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой F2-субтип, и один или несколько генов, или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 3, или в таблице 7, или в таблице 12, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой F2-субтип, и один или несколько генов выбраны из одного гена из перечисленных в таблице 3, или в таблице 7, или в таблице 12, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 3, или в таблице 7, или в таблице 12, соответственно. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой F2-субтип, и один или несколько генов или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из FGF10, FGF18, FGF2, LRP6, TGFβ2, WNT11, BMP6, BTC, CLU, CRLF1, TIMP3, FZD10, FZD7, FZD8 и IL17D. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой F1-субтип, и один или несколько генов, или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 4, или в таблице 8, или в таблице 13, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой F1-субтип, и один или несколько генов выбраны из одного гена из перечисленных в таблице 4, или в таблице 8, или в таблице 13, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 4, или в таблице 8, или в таблице 13, соответственно. В определенных вариантах осуществления субтип RA представляет собой F1-субтип, и один или несколько генов или один или несколько белков, кодируемых указанными генами, выбраны из ITGA11, MMP11, MMP13, MMP16, MMP28, ADAM12, ADAM22, CTSK, CTHRC1, ENPEP, POSTN, ANGPT2, SFRP2, TIE1 и VWF.

В одном из аспектов предоставляется способ лечения RA у субъекта, у которого выявляют генную сигнатуру или белковую сигнатуру, ассоциированную с молекулярным субтипом RA. В одном из аспектов генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с молекулярным субтипом RA, выбранным из L-субтипа, M-субтипа, F2-субтипа и F1-субтипа, как описано в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с L-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 1, или таблице 5, или таблице 10, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с L-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 1, или таблице 5, или таблице 10, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 1, или в таблице 5, или в таблице 10, соответственно. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с L-субтипом, и генная сигнатура включает в себя один ген или комбинацию из CXCL13, FcRH5 (синоним IRTA2), sFcRH5 (синоним sIRTA2), LTβ, ICAM3, IL18, PACAP, TNFRSF7, IgJ, IGM, IgG и XBP1. В определенных вариантах осуществления белковая сигнатура ассоциирована с L-субтипом, и белковая сигнатура содержит один белок или комбинацию из CXCL13, sFcRH5 и/или RF. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с M-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, из перечисленных в таблице 2, или таблице 6, или таблице 11, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с M-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 2, или таблице 6, или таблице 11, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 2, или в таблице 6, или в таблице 11, соответственно. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с M-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, которые выбраны из ADAM8, CTSB, CXCL3, ICAM1, IL18BP, IL1B, IL8, MMP12, CCL2, VEGFA и S100A11. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с F2-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, из перечисленных в таблице 3, или таблице 7, или таблице 12, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с F2-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 3, или таблице 7, или таблице 12, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 3, или в таблице 7, или в таблице 12, соответственно. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с F2-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, которые выбраны из FGF10, FGF18, FGF2, LRP6, TGFβ2, WNT11, BMP6, BTC, CLU, CRLF1, TIMP3, FZD10, FZD7, FZD8 и IL17D. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с F1-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, из перечисленных в таблице 4, или таблице 8, или таблице 13, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с F1-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 4, или таблице 8, или таблице 13, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 4, или в таблице 8, или в таблице 13, соответственно. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с F1-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, которые выбраны из ITGA11, MMP11, MMP13, MMP16, MMP28, ADAM12, ADAM22, CTSK, CTHRC1, ENPEP, POSTN, ANGPT2, SFRP2, TIE1 и VWF.

В одном из аспектов предоставляется способ лечения субъекта, у которого имеет место некоторый молекулярный субтип RA, причем данный способ включает введение субъекту терапевтического средства, эффективного в отношении субтипа субъекта, у которого выявлена генная сигнатура или белковая сигнатура, ассоциированная с молекулярным субтипом RA. В одном из аспектов генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с молекулярным субтипом RA, выбранным из L-субтипа, M-субтипа, F2-субтипа и F1-субтипа, как описано в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с L-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 1, или таблице 5, или таблице 10, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с L-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 1, или таблице 5, или таблице 10, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 1, или в таблице 5, или в таблице 10, соответственно. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с L-субтипом, и генная сигнатура включает в себя один ген или комбинацию из CXCL13, FcRH5 (синоним IRTA2), sFcRH5 (синоним sIRTA2), LTβ, ICAM3, IL18, PACAP, TNFRSF7, IgJ, IGM, IgG и XBP1. В определенных вариантах осуществления белковая сигнатура ассоциирована с L-субтипом, и белковая сигнатура содержит один белок или комбинацию из CXCL13, sFcRH5 (синоним sIRTA2), LTβ, ICAM3, IL18, PACAP, TNFRSF7, IgJ, IGM, IgG и XBP1. В определенных вариантах осуществления белковая сигнатура содержит CXCL13, sFcRH5 и/или RF. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с M-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, из перечисленных в таблице 2, или таблице 6, или таблице 11, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с M-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 2, или таблице 6, или таблице 11, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 2, или в таблице 6, или в таблице 11, соответственно. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с M-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, которые выбраны из ADAM8, CTSB, CXCL3, ICAM1, IL18BP, IL1B, IL8, MMP12, CCL2, VEGFA и S100A11. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с F2-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, из перечисленных в таблице 3, или таблице 7, или таблице 12, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с F2-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 3, или таблице 7, или таблице 12, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 3, или в таблице 7, или в таблице 12, соответственно. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с F2-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, которые выбраны из FGF10, FGF18, FGF2, LRP6, TGFβ2, WNT11, BMP6, BTC, CLU, CRLF1, TIMP3, FZD10, FZD7, FZD8 и IL17D. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с F1-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, из перечисленных в таблице 4, или таблице 8, или таблице 13, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с F1-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 4, или таблице 8, или таблице 13, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 4, или в таблице 8, или в таблице 13, соответственно. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с F1-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, которые выбраны из ITGA11, MMP11, MMP13, MMP16, MMP28, ADAM12, ADAM22, CTSK, CTHRC1, ENPEP, POSTN, ANGPT2, SFRP2, TIE1 и VWF.

В другом аспекте предоставляется способ, предусматривающий производство средства для лечения RA, который включает упаковку средства с инструкциями для введения средства индивидууму, который имеет RA или у которого предполагается его наличие, и у которого была выявлена генная сигнатура или белковая сигнатура, ассоциированная с молекулярным субтипом RA. В одном из аспектов генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с молекулярным субтипом RA, выбранным из L-субтипа, M-субтипа, F2-субтипа и F1-субтипа, как описано в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с L-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 1, или таблице 5, или таблице 10, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с L-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 1, или таблице 5, или таблице 10, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 1, или в таблице 5, или в таблице 10, соответственно. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с L-субтипом, и генная сигнатура включает в себя один ген или комбинацию из CXCL13, FcRH5 (синоним IRTA2), sFcRH5 (синоним sIRTA2), LTβ, ICAM3, IL18, PACAP, TNFRSF7, IgJ, IGM, IgG и XBP1. В определенных вариантах осуществления белковая сигнатура ассоциирована с L-субтипом, и белковая сигнатура содержит один белок или комбинацию из CXCL13, sFcRH5 (синоним sIRTA2), LTβ, ICAM3, IL18, PACAP, TNFRSF7, IgJ, IGM, IgG и XBP1. В определенных вариантах осуществления белковая сигнатура содержит CXCL13, sFcRH5 и/или RF. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с M-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, из перечисленных в таблице 2, или таблице 6, или таблице 11. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с M-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 2, или таблице 6, или таблице 11, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 2, или в таблице 6, или в таблице 11, соответственно. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с M-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, которые выбраны из ADAM8, CTSB, CXCL3, ICAM1, IL18BP, IL1B, IL8, MMP12, CCL2, VEGFA и S100A11. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с F2-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, из перечисленных в таблице 3, или таблице 7, или таблице 12, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с F2-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 3, или таблице 7, или таблице 12, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 3, или в таблице 7, или в таблице 12, соответственно. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с F2-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, которые выбраны из FGF10, FGF18, FGF2, LRP6, TGFβ2, WNT11, BMP6, BTC, CLU, CRLF1, TIMP3, FZD10, FZD7, FZD8 и IL17D. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с F1-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, из перечисленных в таблице 4, или таблице 8, или таблице 13, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с F1-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 4, или таблице 8, или таблице 13, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 4, или в таблице 8, или в таблице 13, соответственно. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с F1-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, которые выбраны из ITGA11, MMP11, MMP13, MMP16, MMP28, ADAM12, ADAM22, CTSK, CTHRC1, ENPEP, POSTN, ANGPT2, SFRP2, TIE1 и VWF.

В одном из аспектов предоставляется способ выбора пациента, страдающего от RA, для лечения средство для терапии RA, причем способ включается в себя выявления присутствия генной сигнатуры или белковой сигнатуры, ассоциированной с молекулярным субтипом RA. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с L-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 1, или таблице 5, или таблице 10, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с L-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 1, или таблице 5, или таблице 10, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 1, или в таблице 5, или в таблице 10, соответственно. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с L-субтипом, и генная сигнатура включает в себя один ген или комбинацию из CXCL13, FcRH5 (синоним IRTA2), sFcRH5 (синоним sIRTA2), LTβ, ICAM3, IL18, PACAP, TNFRSF7, IgJ, IGM, IgG и XBP1. В определенных вариантах осуществления белковая сигнатура ассоциирована с L-субтипом, и белковая сигнатура содержит один белок или комбинацию из CXCL13, sFcRH5 (синоним sIRTA2), LTβ, ICAM3, IL18, PACAP, TNFRSF7, IgJ, IGM, IgG и XBP1. В определенных вариантах осуществления белковая сигнатура содержит CXCL13, sFcRH5 и/или RF. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с M-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, из перечисленных в таблице 2, или таблице 6, или таблице 11, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с M-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 2, или таблице 6, или таблице 11, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 2, или в таблице 6, или в таблице 11, соответственно. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с M-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, которые выбраны из ADAM8, CTSB, CXCL3, ICAM1, IL18BP, IL1B, IL8, MMP12, CCL2, VEGFA и S100A11. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с F2-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, перечисленными в таблице 3, или таблице 7 или таблице 12. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с F2-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 3, или таблице 7, или таблице 12, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 3, или в таблице 7, или в таблице 12, соответственно. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с F2-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, которые выбраны из FGF10, FGF18, FGF2, LRP6, TGFβ2, WNT11, BMP6, BTC, CLU, CRLF1, TIMP3, FZD10, FZD7, FZD8 и IL17D. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с F1-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, из перечисленных в таблице 4, или таблице 8, или таблице 13, или их комбинации. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с F1-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 4, или таблице 8, или таблице 13, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 4, или в таблице 8, или в таблице 13, соответственно. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с F1-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, выбранными из ITGA11, MMP11, MMP13, MMP16, MMP28, ADAM12, ADAM22, CTSK, CTHRC1, ENPEP, POSTN, ANGPT2, SFRP2, TIE1 и VWF.

В другом аспекте предоставляется способ оценки стадии RA у субъекта или в образце, полученном от субъекта, причем способ включает в себя выявление в биологическом образце, полученном от субъекта, присутствия генной сигнатуры или белковой сигнатуры, ассоциированной с молекулярным субтипом RA. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с L-субтипом, и генная сигнатура включает один ген или комбинацию генов из, перечисленных в таблице 1, или таблице 5 генов. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с L-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 1, или таблице 5, или таблице 10, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 1, или в таблице 5, или в таблице 10, соответственно. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с L-субтипом, и генная сигнатура включает в себя один ген или комбинацию из CXCL13, FcRH5 (синоним IRTA2), sFcRH5 (синоним sIRTA2), LTβ, ICAM3, IL18, PACAP, TNFRSF7, IgJ, IGM, IgG и XBP1. В определенных вариантах осуществления белковая сигнатура ассоциирована с L-субтипом, и белковая сигнатура содержит один белок или комбинацию из CXCL13, sFcRH5 (синоним sIRTA2), LTβ, ICAM3, IL18, PACAP, TNFRSF7, IgJ, IGM, IgG и XBP1. В определенных вариантах осуществления белковая сигнатура содержит CXCL13, sFcRH5 и/или RF. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с M-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, из перечисленных в таблице 2, или таблице 6, или таблице 11. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с M-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 2, или таблице 6, или таблице 11, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 2, или в таблице 6, или в таблице 11, соответственно. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с M-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, которые выбраны из ADAM8, CTSB, CXCL3, ICAM1, IL18BP, IL1B, IL8, MMP12, CCL2, VEGFA и S100A11. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с F2-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, из перечисленных в таблице 3, или таблице 7, или таблице 12. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с F2-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 3, или таблице 7, или таблице 12, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 3, или в таблице 7, или в таблице 12, соответственно. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с F2-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, которые выбраны из FGF10, FGF18, FGF2, LRP6, TGFβ2, WNT11, BMP6, BTC, CLU, CRLF1, TIMP3, FZD10, FZD7, FZD8 и IL17D. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с F1-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, из перечисленных в таблице 4, или таблице 8, или таблице 13. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура ассоциирована с F1-субтипом, и один или несколько генов выбраны из одного из генов, перечисленных в таблице 4, или таблице 8, или таблице 13, или их комбинации, и экспрессию одного или нескольких генов измеряют с использованием соответствующих зондов, перечисленных в таблице 4, или в таблице 8, или в таблице 13, соответственно. В определенных вариантах осуществления генная сигнатура или белковая сигнатура ассоциирована с F1-субтипом, и генная сигнатура или белковая сигнатура включает один ген или комбинацию генов или белков, кодируемых указанными генами, которые выбраны из ITGA11, MMP11, MMP13, MMP16, MMP28, ADAM12, ADAM22, CTSK, CTHRC1, ENPEP, POSTN, ANGPT2, SFRP2, TIE1 и VWF.

В еще одном аспекте предоставляются наборы для диагностики у пациента молекулярного субтипа RA, включающей выявление генной сигнатуры, ассоциированной с молекулярным субтипом, в биологическом образце. В определенных вариантах осуществления предоставляется набор для диагностики L-субтипа, и он включает (1) одну или несколько молекул нуклеиновой кислоты, которые гибридизуются с геном, выбранным из CXCL13, FcRH5 (синоним IRTA2), sFcRH5 (синоним sIRTA2), LTβ, ICAM3, IL18, PACAP, TNFRSF7, IgJ, IGM, IgG и XBP1; и (2) инструкции для измерения уровней генной экспрессии в образце от пациента с RA, где повышенные уровни экспрессии любого одного из указанных генов, их комбинации или всех этих генов являются индикатором L-субтипа. В определенных вариантах осуществления предоставляется набор для диагностики M-субтипа, и он включает (1) одну или несколько молекул нуклеиновой кислоты, которые гибридизуются с геном, выбранным из ADAM8, CTSB, CXCL3, ICAM1, IL18BP, IL1B, IL8, MMP12, CCL2, VEGFA и S100A11; и (2) инструкции для измерения уровней генной экспрессии в образце от пациента с RA, где повышенные уровни экспрессии любого одного из указанных генов, их комбинации или всех этих генов являются индикатором M-субтипа. В определенных вариантах осуществления предоставляется набор для диагностики F2-субтипа, и он включает (1) одну или несколько молекул нуклеиновой кислоты, которые гибридизуются с геном, выбранным из FGF10, FGF18, FGF2, LRP6, TGFβ2, WNT11, BMP6, BTC, CLU, CRLF1, TIMP3, FZD10, FZD7, FZD8 и IL17D; и (2) инструкции для измерения уровней генной экспрессии в образце от пациента с RA, где повышенные уровни экспрессии любого одного из указанных генов, их комбинации или всех этих генов являются индикатором F2-субтипа. В определенных вариантах осуществления предоставляется набор для диагностики F1-субтипа, и он включает (1) одну или несколько молекул нуклеиновой кислоты, которые гибридизуются с геном, выбранным из ITGA11, MMP11, MMP13, MMP16, MMP28, ADAM 12, ADAM22, CTSK, CTHRC1, ENPEP, POSTN, ANGPT2, SFRP2, TIE1 и VWF; и (2) инструкции для измерения уровней генной экспрессии в образце от пациента с RA, где повышенные уровни экспрессии любого одного из указанных генов, их комбинации или всех этих генов являются индикатором F1-субтипа. В определенных вариантах осуществления уровень генной экспрессии измеряют путем анализа уровней мРНК. В определенных вариантах осуществления анализ включает способ на основе ПЦР и/или применения чипа микроматрицы. В одном из вариантов осуществления способ на основе ПЦР представляет собой qPCR. В одном из вариантов осуществления способ на основе ПЦР представляет собой мультиплексную ПЦР. В определенных вариантах осуществления наборы включают по меньшей мере один фермент, выбранный из нуклеазы, лигазы и полимеразы.

В дополнительном аспекте предоставлены наборы для диагностики у пациента молекулярного субтипа RA, включающей выявление экспрессии одного или нескольких белков, ассоциированных с молекулярным субтипом, в биологическом образце от пациента. В определенных вариантах осуществления предоставлен набор для диагностики L-субтипа, и он содержит (1) одну или несколько белковых молекул, например, включающих в себя в качестве неограничивающих примеров антитела, которые связываются с белком, выбранным из CXCL13, sFcRH5 (синоним sIRTA2), LTβ, ICAM3, IL18, PACAP, TNFRSF7, IgJ, IGM, IgG и XBP1; и (2) инструкции для измерения уровней белковой экспрессии в образце от пациента с RA, где повышенные уровни экспрессии любого одного из указанных белков, их комбинации или всех этих генов являются индикатором L-субтипа. В определенных вариантах осуществления выявляемые белки выбраны из CXCL13, sFcRH5, RF и их сочетания. В определенных вариантах осуществления предоставлен набор для диагностики M-субтипа, и он содержит (1) одну или несколько белковых молекул, которые связываются с белком, выбранным из ADAM8, CTSB, CXCL3, ICAM1, IL18BP, IL1B, IL8, MMP12, CCL2, VEGFA и S100A11; и (2) инструкции для измерения уровней белковой экспрессии в образце от пациента с RA, где повышенные уровни экспрессии любого одного из указанных белков, их комбинации или всех этих генов являются индикатором M-субтипа. В определенных вариантах осуществления предоставлен набор для диагностики F2-субтипа, и он содержит (1) одну или несколько белковых молекул, которые связываются с белком, выбранным из FGF10, FGF18, FGF2, LRP6, TGFβ2, WNT11, BMP6, BTC, CLU, CRLF1, TIMP3, FZD10, FZD7, FZD8 и IL17D; и (2) инструкции для измерения уровней белковой экспрессии в образце от пациента с RA, где повышенные уровни экспрессии любого одного из указанных белков, их комбинации или всех этих генов являются индикатором F2-субтипа. В определенных вариантах осуществления предоставлен набор для диагностики F1-субтипа, и он содержит (1) одну или несколько белковых молекул, которые связываются с белком, выбранным из ITGA11, MMP11, MMP13, MMP16, MMP28, ADAM12, ADAM22, CTSK, CTHRC1, ENPEP, POSTN, ANGPT2, SFRP2, TIE1 и VWF; и (2) инструкции для измерения уровней белковой экспрессии в образце от пациента с RA, где повышенные уровни экспрессии любого одного из указанных белков, их комбинации или всех этих генов являются индикатором F1-субтипа. В определенных вариантах осуществления белковая молекула представляет собой антитело, пептид, или пептидное антитело. В дополнительном варианте осуществления набор содержит чип микроматрицы для выявления белковой(ых) молекулы(л).

В одном из аспектов предоставляется способ лечения у пациента ревматоидного артрита, включающий введение эффективного количества средства для лечения RA пациенту для лечения ревматоидного артрита, с обеспечением того, что образец сыворотки от пациента содержит количество CXCL13, превышающее 116,6 пг/мл, или количество sFcRH5, превышающее 126,7 нг/мл, или сочетание этих концентраций. В дополнительном варианте осуществления образец сыворотки является положительным по RF. В определенных вариантах осуществления средство для лечения RA представляет собой антагонист B-клеток. В определенных вариантах осуществления антагонист В-клеток выбран из антитела против CD22, антитело против CD20, антитело против BR3 и иммуноадгезина BR3-Fc. В определенных вариантах осуществления антагонист В-клеток представляет собой антитело против CD20 и антитело против CD20, выбранное из ритуксимаба, ибритумомаба тиуксетана, тозитумомаба, 1F5, 2H7 и A20.

В другом аспекте предоставляется способ лечения у пациента ревматоидного артрита, включающий введение пациенту эффективного количества антагониста В-клеток, где перед введением определили, что в образце сыворотки от пациента содержится количество CXCL13 выше 116,6 пг/мл, или количество sFcRH5 выше 126,7 нг/мл, или имеется сочетание этих концентраций, причем количество или количества CXCL13, sFcRH5 или их сочетание указывает на то, что пациент будет отвечать на лечение антагонистом. В дополнительном варианте осуществления образец сыворотки является положительным по RF. В определенных вариантах осуществления средство для лечения RA представляет собой антагонист B-клеток. В определенных вариантах осуществления антагонист В-клеток выбран из антитела против CD22, антитело против CD20, антитело против BR3 и иммуноадгезина BR3-Fc. В определенных вариантах осуществления антагонист В-клеток представляет собой антитело против CD20 и антитело против CD20, выбранное из ритуксимаба, ибритумомаба тиуксетана, тозитумомаба, 1F5, 2H7 и A20.

Еще в одном аспекте предоставляется способ лечения у пациента ревматоидного артрита, включающий введение пациенту эффективного количества антагониста В-клеток, где перед введением определили, что в образце сыворотки от пациента содержится количество CXCL13 выше 116,6 пг/мл, или количество sFcRH5 выше 126,7 нг/мл, или имеется сочетание этих количеств, причем количество или количества CXCL13, sFcRH5 или их сочетание указывает на то, что пациент, вероятно, будет благоприятно реагировать на лечение антагонистом. В дополнительном варианте осуществления образец сыворотки является положительным по RF.

В определенных вариантах осуществления средство для лечения RA представляет собой антагонист B-клеток. В определенных вариантах осуществления антагонист В-клеток выбран из антитела против CD22, антитело против CD20, антитело против BR3 и иммуноадгезина BR3-Fc. В определенных вариантах осуществления антагонист В-клеток представляет собой антитело против CD20 и антитело против CD20, выбранное из ритуксимаба, ибритумомаба тиуксетана, тозитумомаба, 1F5, 2H7 и A20.

В другом аспекте предоставляется способ рекламирования антагониста В-клеток или его фармацевтически приемлемой композиции, включающий продвижение целевой аудитории применения данного антагониста или его фармацевтической композиции для лечения пациента или группы пациентов с ревматоидным артритом, от которых получали образец сыворотки, характеризующийся количеством CXCL13, превышающим 116,6 пг/мл, или количеством sFcRH5, превышающим 126,7 нг/мл, или сочетанием данных количеств. В дополнительном варианте осуществления образец сыворотки является положительным по RF.

В одном из аспектов предоставляется промышленное изделие, включающее в общей упаковке фармацевтическую композицию, содержащую антагонист В-клеток и фармацевтически приемлемый носитель, и этикетку, на которой указано, что антагонист или фармацевтическая композиция предназначен для лечения пациентов с ревматоидным артритом, от которых получали образец сыворотки, характеризующийся количеством CXCL13, превышающим 116,6 пг/мл, или количеством sFcRH5, превышающим 126,7 нг/мл, или сочетанием данных количеств. В дополнительном варианте осуществления образец сыворотки является положительным по RF.

В другом аспекте предоставляется способ получения антагониста В-клеток или его фармацевтической композиции, включающий сочетание в упаковке антагониста или фармацевтической композиции и этикетки, на которой указано, что антагонист или фармацевтическая композиция предназначен(а) для лечения пациентов с ревматоидным артритом, от которых получали образец сыворотки, характеризующийся количеством CXCL13, превышающим 116,6 пг/мл, или количеством sFcRH5, превышающим 126,7 нг/мл, или сочетанием данных количеств. В дополнительном варианте осуществления образец сыворотки является положительным по RF.

В еще одном аспекте предоставляется способ предоставления параметра лечения пациентов с ревматоидным артритом, включающий упаковку антагониста В-клеток во флакон со вкладышем в упаковку, содержащим инструкции для лечения пациентов с ревматоидным артритом, от которых получали образец сыворотки, характеризующийся количеством CXCL13, превышающим 116,6 пг/мл, или количеством sFcRH5, превышающим 126,7 нг/мл, или сочетанием данных количеств. В дополнительном варианте осуществления образец сыворотки является положительным по RF.

В другом аспекте предоставляется способ определения антагониста B-клеток для применения в субпопуляции пациентов с ревматоидным артритом, причем способ включает предоставление инструкции для введения антагониста В-клеток субпопуляции пациентов, характеризующейся наличием в образце сыворотки от указанной субпопуляции количества CXCL13, превышающего 116,6 пг/мл, или количества sFcRH5, превышающего 126,7 нг/мл, или сочетания этих количеств. В дополнительном варианте осуществления образец сыворотки является положительным по RF.

В одном из аспектов предоставляется способ маркетинга антагониста В-клеток для применения в субпопуляции пациентов с ревматоидным артритом, причем способ включает информирование целевой аудитории о применении антагониста для лечения субпопуляции пациентов, характеризующейся наличием в образце сыворотки от указанной субпопуляции количества CXCL13, превышающего 116,6 пг/мл, или количества sFcRH5, превышающего 126,7 нг/мл, или сочетания этих количеств. В дополнительном варианте осуществления образец сыворотки является положительным по RF.

В другом аспекте предоставляется способ выбора терапии пациента или субпопуляции пациентов с ревматоидным артритом, включающий в себя: (a) определение в образце сыворотки от пациента количества CXCL13, sFcRH5, или обоих этих количеств; (b) определения того, является сыворотка положительной по RF или отрицательной по RF; и (c) выбор антагониста B-клеток в качестве терапии, если образец пациента является положительным по RF и содержит количество CXCL13, превышающее 116,6 пг/мл, или количество sFcRH5, превышающее 126,7 нг/мл, или сочетание этих количеств.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фигуре 1 представлена дендрограмма, показывающая кластеры образцов и значения отсечения ветвей после анализа на микрочипах синовиальной ткани от пациентов с RA, как описано в примере 1.

На фигуре 2 представлена тепловая карта и компенсационная дендрограмма (вертикальные линии), выявляющая четыре молекулярных фенотипа (субтип) RA, как описано в примере 1. F1 = богатый фибробластами субтип 1; F2 = богатый фибробластами субтип 2; L - богатый лимфоидными клетками субтип; M - богатый миелоидными клетками субтип. Каждый молекулярный фенотип указан вверху фигуры над компенсационной дендрограммой; указаны соответствующие прямоугольники вокруг экспрессии гена внутри тепловой карты, и они обозначают соответствующие области совместно регулирующихся генов сигнатуры. Экспрессионные данные нормализовали посредством z-коэффициента для визуализации (линейка внизу фигуры).

На фигуре 3 представлены молекулярные, клинические, гистологические и иммуногистохимические характеристики образцов синовиальной ткани L-субтипа, как описано в примере 1. (A) Экспрессия фактора транскрипции XBP1 в образцах L-субтипа (L) по сравнению с образцами, не относящимися к L-субтипу (NL); (B) экспрессия фактора транскрипции XBP1 в синовиальных образцах, содержащих лимфоидные агрегаты (+) по сравнению с синовиальными образцами, не имеющими лимфоидных агрегатов (-); (C) график скорости осаждения эритроцитов (ESR) ("Sed Rate") по сравнению с уровнем экспрессии XBP1 в всех тестируемых образцах RA; (D) график уровня С-реактивного белка по сравнению с уровнем экспрессии XBP1 в всех тестируемых образцах RA; (E) окрашивание гематоксилином и эозином репрезентативного синовиального образца L-субтипа; (F) иммуногистохимическое окрашивание на T-клеточный маркер CD3 репрезентативного синовиального образца L-субтипа; (G) иммуногистохимическое окрашивание на активированный лейкоцитарный маркер CD68 репрезентативного синовиального образца L-субтипа; (H) иммуногистохимическое окрашивание на В-клеточный маркер CD20 репрезентативного синовиального образца L-субтипа.

На фигуре 4 представлены молекулярные, гистологические и иммуногистохимические характеристики образцов синовиальной ткани М-субтипа, как описано в примере 1. (A) Экспрессия IСAM1 в образцах M-субтипа (M) по сравнению с экспрессией в других субтипах (F1, F2, L); (B) график генной экспрессии IL1β по сравнению с генной экспрессией TNF в образцах M-субтипа; (C) окрашивание гематоксилином и эозином репрезентативного синовиального образца M-субтипа; (D) иммуногистохимическое окрашивание на T-клеточный маркер CD3 репрезентативного синовиального образца M-субтипа; (E) иммуногистохимическое окрашивание на маркер активированных лейкоцитов CD68 репрезентативного синовиального образца M-субтипа; (F) иммуногистохимическое окрашивание на В-клеточный маркер CD20 репрезентативного синовиального образца M-субтипа.

На фигуре 5 представлены молекулярные, гистологические и иммуногистохимические характеристики образцов синовиальной ткани F2-субтипа, как описано в примере 1. (A) Экспрессия IL17D в образцах F2-субтипа (F2) по сравнению с экспрессией в других субтипах (F1, L и M); (B) окрашивание гематоксилином и эозином репрезентативного синовиального образца F2-субтипа; (C) иммуногистохимическое окрашивание на T-клеточный маркер CD3 репрезентативного синовиального образца F2-субтипа; (D) иммуногистохимическое окрашивание на маркер активированных лейкоцитов CD68 репрезентативного синовиального образца F2-субтипа; (E) иммуногистохимическое окрашивание на В-клеточный маркер CD20 репрезентативного синовиального образца F2-субтипа.

На фигуре 6 представлены молекулярные, гистологические и иммуногистохимические характеристики образцов синовиальной ткани F1-субтипа, как описано в примере 1. (A) Экспрессия ITGA11 в образцах F1-субтипа (F1) по сравнению с экспрессией в других субтипах (F2, L и M); (B) окрашивание гематоксилином и эозином репрезентативного синовиального образца F1-субтипа; (C) иммуногистохимическое окрашивание на T-клеточный маркер CD3 репрезентативного синовиального образца F1-субтипа; (D) иммуногистохимическое окрашивание на маркер активированных лейкоцитов CD68 репрезентативного синовиального образца F1-субтипа; (E) иммуногистохимическое окрашивание на В-клеточный маркер CD20 репрезентативного синовиального образца F1-субтипа.

На фигуре 7 представлена процентная доля образцов с лимфоидными кластерами в соответствии с молекулярный субтипом, как описано в примере 1. Молекулярные субтипы F1, F2, L, и M указаны вдоль горизонтальной оси.

На фигуре 8 для каждого из отдельных молекулярных субтипов представлены значения уровня определенных классических маркеров RA для каждого образца, как описано в пример 1. (A) Скорость оседания эритроцитов (ESR) в мм/час; (B) C-реактивный белок (CRP) в мг/дл; (C) радиографическое прогрессирование по стадиям. Молекулярные субтипы F1, F2, L, и M указаны вдоль горизонтальной оси для каждой из частей (A)-(C); каждая точка отражает значение отдельного образца.

На фигуре 9 представлены биологические каскады каждого молекулярного субтипа, идентифицированные путем статистического анализа генных сигнатур, специфичных для каждого субтипа, как описано в примере 1. Тепловая карта описывает результаты анализа. Каждый из субтипов F1, F2, L и M перечислены по верхней стороны тепловой карты; биологические каскады указаны вдоль правой стороны тепловой карты; серое затенение в тепловой карте соответствует значениям p статистически подтвержденных каскадов в каждом субтипе, в соответствии со шкалой, показанной внизу фигуры.

На фигуре 10 представлена валидация выбранных генов, которые дифференциально экспрессировались по данным анализа микрочипов, как описано в примере 2. (A) Специфичные для F1 транскрипты; (B) специфичные для F2 транскрипты; (C) специфичные для L транскрипты; (D) специфичные для M транскрипты. В каждом из случаев (A)-(D), название генного транскрипта указано вверху графика; каждый из субтипов F1, F2, L и M, как и нормальный (Nrml) субъект и субъект с остеоартритом (OA) указаны вдоль горизонтальной оси каждого графика; обилие транскрипта относительно гена домашнего хозяйства HPRT1 указано вдоль вертикальной оси графика.

На фигуре 11 представлен график (A) уровня sFcRH5 в сыворотке и (B) уровня CXCL13 в сыворотке у пациентов с RA в испытании REFLEX перед введением дозы ритуксимаба, по сравнению со здоровыми контролями, как описано в примере 3. Уровни sFcRH5 в сыворотке нанесены на вертикальную ось в нг/мл на (A); уровни CXCL13 в сыворотке нанесены на вертикальную ось в пг/мл на (B); здоровые контроли и пациенты с RA указаны по горизонтальной оси на (A) и (B).

На фигуре 12 представлены результаты анализа пороговой чувствительности данных по CXCL13 и sFcRH5, как описано в примере 3. Заштрихованные столбцы: пациенты, получавшие лечение ритуксимабом; незакрашенные столбцы: пациенты, получавшие лечение плацебо; ширина столбцов отражает число пациентов в группе; правая сторона фигуры показывает скорректированную по плацебо оптимальную разницу в эффективности по подгруппам между группой с высоким уровнем биомаркера и группой с низким уровнем биомаркера с 95% доверительными интервалами (CI).

На фигуре 13 представлен контролируемые плацебо доли ответа ACR50 через 24 недель в подгруппах пациентов, определенных по уровню sFcRH5 и серопозитивности по RF в испытании REFLEX (A) и в испытании SERENE (B), как описано в примере 3. Заштрихованные столбцы, пациенты, получавшие лечение ритуксимабом; незакрашенные столбцы, пациенты, получавшие лечение плацебо. Подгруппы пациентов указаны по горизонтальной оси (все пациенты, FcRH5 низкий или высокий, RF отрицательный или положительный); число пациентов в каждой подгруппе, проявивших ответ ACR50, по сравнению с общим числом пациентов в данной подгруппе указано над каждым столбцом. Контролируемая плацебо доля ответа ACR50 (AACR50) также указана для каждой подгруппы пациентов вверху графика.

На фигуре 14 представлен контролируемые плацебо доли ответа ACR50 через 24 недели в подгруппах пациентов, определенных по уровню sFcRH5, уровню CXCL13 и серопозитивности по RF в испытании REFLEX, как описано в примере 3. Заштрихованные столбцы, пациенты, получавшие лечение ритуксимабом; незакрашенные столбцы, пациенты, получавшие лечение плацебо. Подгруппы пациентов указаны по горизонтальной оси (все пациенты, FcRH5 низкий или высокий, CXCL13 низкий или высокий, RF отрицательный или положительный); число пациентов в каждой подгруппе, проявивших ответ ACR50, по сравнению с общим числом пациентов в данной подгруппе указано над каждым столбцом. Контролируемая плацебо доля ответа ACR50 (AACR50) также указана для каждой подгруппы пациентов вверху графика.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Если не определено иначе, технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которые обычно подразумевается специалистом в области, к которой относится данное изобретение. Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, N.Y. 1994), и March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 4th ed., John Wiley & Sons (New York, N.Y. 1992), предоставляют специалисту в данной области общее руководство по многим терминам, использованным в настоящей заявке.

НЕКОТОРЫЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Для целей интерпретации данного описания будут применяться следующие определения, и, если это приемлемо, термины, используемые в единственном числе, будут также включать множественное и наоборот. В случае, если какое-либо приведенное ниже определение вступит в конфликт с каким-либо документом, включенным в настоящий документ путем ссылки, правильным будет считаться определение, приведенное ниже.

«Ревматоидный артрит» (RA) относится к хроническому системному аутоиммунному воспалительному заболеванию, которое, в основном, затрагивает синовиальную оболочку множественных суставов, в результате чего происходит повреждение суставного хряща, приводящее к разрушению сустава. Основные симптомы, присутствующие при RA, представляют собой боль, скованность, набухание и/или потерю функции одного или нескольких суставов.

Термин «полинуклеотид» или «нуклеиновая кислота», как его взаимозаменяемо используют в настоящем документе, относится к полимерам нуклеотидов любой длины, и включают в себя ДНК и РНК. Нуклеотиды могут представлять собой дезоксирибонуклеотиды, рибонуклеотиды, модифицированные нуклеотиды или основания, и/или их аналоги, или любой субстрат, который может включаться в полимер ДНК- или РНК-полимеразой. Полинуклеотид может содержать модифицированные нуклеотиды, такие как метилированные нуклеотиды и их аналоги. Если модификация структуры нуклеотида присутствует, она может быть встроена до или после сборки полимера. Последовательность нуклеотидов может перемежаться ненуклеотидными компонентами. Полинуклеотид может дополнительно модифицироваться после полимеризации, такой как конъюгация с метковым компонентом. Другие типы модификации включают, например, «кэпирование», замену одного или нескольких природных нуклеотидов аналогом, межнуклеотидные модификации, так как, например, происходящие с незаряженными связями (например, метилфосфонаты, фосфотриэфиры, фосфоамидаты, карбаматы и т.д.) и с заряженными связями (например, тиофосфаты, фосфородитиоаты и т.д.), модификации, содержащие дополнительные составные группы, так как, например, белки (например, нуклеазы, токсины, антитела, сигнальные пептиды, поли-L-лизин и т.д.), модификации интеркаляторами (например, акридином, псораленом и т.д.), модификации, содержащие хелаторы (например, металлы, радиоактивные металлы, бор, окислительные металлы и т.д.), модификации, содержащие алкилаторы, присутствие модифицированных связей (например, альфа-аномерные нуклеиновые кислоты и т.д.), а также немодифицированные формы полинуклеотида(ов). Дополнительно любые гидроксильные группы, как правило, присутствующие в сахарах, могут замещаться, например, фосфонатными группами, фосфатными группами, защищаться стандартными защитными группами, или активироваться с получением дополнительных связей с дополнительными нуклеотидами, или могут конъюгироваться с твердыми подложками. 5'- и 3'-концевая OH может фосфорилироваться или замещаться аминами или органическими кэпирующими группами, в составе которых от 1 до 20 атомов углерода. Другие гидроксилы могут также дериватизироваться до стандартных защитных групп. Полинуклеотиды могут также содержать аналогичные формы сахара на основе рибозы или дезоксирибозы, которые, в основном, известны в данной области, включая, например, 2'-О-метил-2'-О-аллил, 2'-фтор- или 2'-азидорибоза, карбоциклические аналоги сахаров, α-аномерные сахара, эпимерные сахара, так как арабиноза, ксилозы или ликсозы, пиранозные сахара, фуранозные сахара, седогептулозы, ациклические аналоги и абазические нуклеозидные аналоги, такие как метилрибозид. Одна или несколько фосфодиэфирных связей могут замещаться альтернативными связывающими группами. Эти альтернативные связывающие группы в качестве неограничивающих примеров включают, варианты осуществления, где фосфат замещен на P(О)S(«тиоат»), P(S)S («дитиоат»), «(О)NR 2 («амидат»), P(О)R, P(О)OR', CO или CH 2 («формацеталь»), в которых каждый R или R' независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил (1-20 C), необязательно содержащий связь простого эфира (--О--), арил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил или аральдил. Не требуется, чтобы все связи в полинуклеотиде являлись идентичными. Предшествующее описание относится ко всем полинуклеотидами, указанным в настоящем документе, включая РНК и ДНК.

«Олигонуклеотид», как применяют в настоящем документе, относится к коротким, одноцепочечным полинуклеотидам, которые составляют, по меньшей мере, приблизительно семь нуклеотидов в длину и менее чем приблизительно 250 нуклеотиды в длину. Олигонуклеотиды могут быть синтетическими. Термины «олигонуклеотид» и «полинуклеотид» не являются взаимоисключающими. Приведенное выше описание полинуклеотидов равнозначно и полностью применимо к олигонуклеотидам.

Термин «праймер» относится к одноцепочечному полинуклеотиду, который способен гибридизоваться с нуклеиновой кислотой и обеспечивать полимеризацию комплементарной нуклеиновой кислоты, в основном, путем предоставления свободной 3'-концевой OH-группы.

Термин «матрица» или «микрочип» относится к упорядоченному набору, гибридизуемых элементов матрицы, предпочтительно полинуклеотидых зондов (например, олигонуклеотиды), на субстрате. Субстрат может быть твердым субстратом, таким как предметное стекло, или полутвердым субстратом, таким как нитроцеллюлозная мембрана.

Термин «амплификация» относится к процессу продукции одной или нескольких копий референсной последовательности нуклеиновой кислоты или комплементарной ей последовательности. Амплификация может быть линейной или экспоненциальной (например, ПЦР). «Копия» не обязательно означается точную комплементарность или идентичность последовательности относительно матричной последовательности. Например, копии могут включать аналоги нуклеотидов, такие как дезоксиинозин, умышленные изменения последовательности (такие как изменения последовательности, введенные посредством праймера, содержащего последовательность, которая гибридизуется с матрицей, но не полностью ей соответствует) и/или ошибки последовательности, которые происходят во время амплификации.

Термин «выявление» включает любые способы выявления, включая прямое и непрямое выявление.

«Повышенная экспрессия» или «повышенный уровень» относится к любой повышенной экспрессии мРНК или белка у пациента относительно контроля, такого как индивидуум или субъекты, которые не страдают от RA.

Термин «молекулярный субтип», используемый взаимозаменяемо с «молекулярным фенотипом», относится к субтипу или фенотипу RA, характеризующемуся экспрессией одного или нескольких конкретных генов или одного или нескольких конкретных белков, или конкретным профилем экспрессии комбинации генов или комбинации белков. Экспрессия конкретных генов, белков, или комбинаций генов или белков может дополнительно ассоциироваться с определенными патологическими, гистологическими и/или клиническими характеристиками RA.

Термин «мультиплексная ПЦР» относится к единичной реакции ПЦР, проводимой на нуклеиновой кислоте, полученной из одного источника (например, пациента) с использованием более одного набора праймеров с целью амплификации двух или большего числа последовательностей ДНК в одной реакции.

Как этот термин применяют в настоящем документе, «ревматоидный фактор» или «RF» относится к изотипам антител IgM, IgG, или IgA, отдельно или в любой комбинации, выявленным в сыворотке пациента и направленным на антигенные детерминанты, присутствующие в IgG человека и животного.

Термин «положительный по RF» относится к результату анализа на RF, например, анализа ELISA, в котором результат превышает барьерное или пороговое значение для этого анализа, на образцах, в которых воспроизводится обнаружение выявляемого количество RF.

Термин «отрицательный по RF» относится к результату анализа на RF, например, анализа ELISA, в котором результат находится ниже барьерного или порогового значения для этого анализа, на образцах, в которых воспроизводится невыявляемое количество RF.

«Жесткость» реакции гибридизации легко определяется специалистом в данной области и, в основном, представляет собой эмпирический расчет, зависящий от длины зонда, температуры отмывки и концентрации соли. В основном, более длинные зонды требуют более высоких температур для надлежащего отжига, тогда как более короткие зонды требуют более низких температур. Гибридизация в основном зависит от способности денатурировано ДНК повторно отжигаться, когда в окружающей среде присутствуют комплементарные цепи при температуре ниже их температуры плавления. Чем выше степень требуемой гомологии между зондом и гибридизуемой последовательностью, тем выше относительная температура, которую можно использовать. В результате из этого следует, что более высокие относительные температуры стремятся сделать условия реакции более жесткими, тогда как более низкие температуры в меньшей степени это делают. Для дополнительных подробностей и объяснения жесткости реакции гибридизации, см. Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Interscience Publishers, (1995).

«Жесткие условия» или «условия с высокой жесткостью», как определено в настоящем документе, могут идентифицироваться следующим: (1) применением низкой ионной силы и высокой температуры отмывки, например, 0,015 M хлорид натрия/0,0015 M цитрат натрия/0,1% додецилсульфат натрия при 50 С; (2) применением во время гибридизация денатурирующего средства, такого как формамид, например, 50% (об./об.) формамид с 0,1% бычьего сывороточного альбумина/0,1% Фиколла/0,1% поливинилпирролидона/50 мМ натрий-фосфатного буфера при pH 6,5 с 750 мМ хлоридом натрия, 75 мМ цитратом натрия при 42 C; или (3) гибридизацией в течение ночи в растворе, который содержит 50% формамид, 5×SSC (0,75 M NaCl, 0,075 M цитрат натрия), 50 мМ фосфат натрия (pH 6,8), 0,1% пирофосфат натрий, 5× раствор Денхардта, обработанную ультразвуком ДНК молоки лосося (50 нг/мл), 0,1% SDS и 10% декстран сульфат при 42 C, с 10-минутной промывкой при 42 C в 0,2×SSC (хлорид натрия/цитрат натрия) с последующей 10-минутной промывкой в условиях высокой жесткости, состоящих в 0,1×SSC, содержащем ЭДТА, при 55 C.

«Умеренно жесткие условия» могут идентифицироваться, как описано Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor Press, 1989, и включают применение раствора для промывки и условий гибридизации (например, температуры, ионной силы и % SDS), менее жестких, чем описанные выше. Примером умеренно жестких условий является инкубация в течение ночи при 37°C в растворе, содержащем 20% формамид, 5× SSC (150 мМ NaCl, 15 мМ трицитрат натрия), 50 мМ фосфат натрия (pH 7,6), 5× раствор Денхардта, 10% декстран сульфат и 20 мг/мл денатурированной, деградированной в результате гидродинамического сдвига ДНК молоки лосося, с последующей промывкой фильтров в 1× SSC приблизительно при 37-50 C. Специалистам в данной области будет понятно, как подобрать температуру, ионную силу и т.д. по мере необходимости для адаптации к таким факторам, как длина зонда и т.п.

Применяемый в настоящем документе термин «биомаркер» относится, например, к индикатору патологического состояния пациента, который может выявляться в биологическом образце от пациента. Биомаркеры в качестве неограничивающих примеров включают основанные на ДНК, РНК, белке, углеводе или гликолипиде молекулярные маркеры.

Термин «диагноз» применяют в настоящем документе для обозначения идентификации или классификации молекулярного или патологического состояния, заболевания или условия. Например, «диагноз» может относиться к идентификации конкретного типа RA. «Диагноз» также может относиться к классификации конкретного субтипа RA, например, за счет гистопатологических критериев (например, лимфоидной инфильтрации или фолликулоподобного лимфоидного кластера), или за счет молекулярных характеристик (например, субтипа, характеризующегося экспрессией одного или комбинации конкретных генов или белков, кодируемых указанными генами).

Термин «облегчение диагностики» применяют в настоящем документе для обозначения способов, которые помогают осуществлению клинического определения, касающегося наличия или природы конкретного типа симптом или состояния RA. Например, способ облегчения диагностики RA может включать измерение экспрессии определенных генов в биологическом образце от субъекта.

Термин «прогнозирование» применяют в настоящем документе для обозначения предсказания вероятности присущих аутоиммунному нарушению симптомов аутоиммунного заболевания, такого как RA. Термин «предсказание» применяют в настоящем документе для обозначения вероятности того, что пациент благоприятно или неблагоприятно ответит на лекарственное средство или набор лекарственных средств. В одном из вариантов осуществления предсказание относится к степени таких реакций. В одном из вариантов осуществления предсказание относится к тому, выживет ли пациент или будет ли он характеризоваться улучшением после лечения конкретным терапевтическим средством, и/или к вероятности этих явлений, а также к вероятности определенного периода времени без рецидива заболевания. Предсказательные способы по изобретению можно использовать в клинике для принятия решений по лечению путем выбора наиболее приемлемых способов лечения для каждого конкретного пациента. Предсказательные способы по настоящему изобретению являются ценными инструментами для предсказания вероятности того, что пациент благоприятно ответит на схему лечения, такую как данная схема лечения, включающую, например, введение данного терапевтического средства или их комбинации, хирургическое вмешательство, лечение стероидами и т.д., или вероятности длительности выживания пациент после применения схемы лечения.

Как применяют в настоящем документе, «лечение» относится к клиническому вмешательству в попытке изменить естественный ход жизни индивидуума или клетки, подлежащих лечению, и его можно проводить до или во время клинического течения патологии. Предпочтительные эффекты лечения включают предотвращение возникновения или рецидива заболевания, или состояния, или их симптома, ослабление состояния или симптома заболевания, уменьшение любых прямых или непрямых последствий заболевания, снижение скорости прогрессирования заболевания, улучшение или временное улучшение состояния болезни и достижение ремиссии или улучшения прогноза. В некоторых вариантах осуществления способы и композиции по изобретению подходят для попыток отсрочить развитие заболевания или нарушения.

«Эффективное количество» относится к количеству, которое в необходимых дозировках и в необходимые периоды времени эффективно для достижения требуемого терапевтического или профилактического результата. «Терапевтически эффективное количество» терапевтического средства может меняться в соответствии с факторами, такими как состояние болезни, возраст, пол и масса индивидуума, и со способностью антитела вызывать у индивидуума требуемый ответ. Терапевтически эффективное количество является также таким, при котором какие-либо токсические или повреждающие эффекты терапевтического средства перевешиваются терапевтически положительным воздействием. «Профилактически эффективное количество» относится к количеству, которое в необходимых дозировках и в необходимые периоды времени эффективно для достижения требуемого профилактического результата. Как правило, но не обязательно, поскольку профилактическую дозу применяют у субъектов перед заболеванием или на его ранней стадии, профилактически эффективное количество бывает меньше, чем терапевтически эффективное количество.

«Индивидуум», «субъект» или «пациент» является позвоночным. В определенных вариантах осуществления позвоночное представляет собой млекопитающее. Млекопитающие в качестве неограничивающих примеров включают приматов (включая человека и не являющихся человеком приматов) и грызунов (например, мышей и крыс). В определенных вариантах осуществления млекопитающее представляет собой человека.

«Контрольный субъект» относится к здоровому индивидууму, у которого отсутствует диагноз RA, и которые не страдает от какого-либо признака и симптома, ассоциированного с RA.

Применяемый в настоящем документе термин «образец» относится к композиции, которая может быть получена или происходить из интересующего субъекта, причем данная композиция содержит клеточный и/или другой молекулярный компонент, который надлежит охарактеризовать и/или идентифицировать, например, на основе физической, биохимической, химической и/или физиологической характеристики. Например, выражение «связанный с заболеванием образец» и его варианты относятся к любому образцу, полученному от интересующего субъекта, который, как ожидается, содержит клеточный и/или молекулярный компонент, подлежащий характеристике, или о котором известно, что он содержит такой компонент.

Под «образцом ткани» или «образцом клеток» подразумевается набор сходных клеток, полученных от ткани субъекта или пациента. Источник образца ткани или клеток может быть солидная ткань, такая как ткань из свежего, замороженного и/или законсервированного образца органа или ткани, или биопсия, или аспират; кровь или любые составляющие крови; жидкости организма, такие как цереброспинальная жидкость, амниотическая жидкость, перитонеальная жидкость или интерстициальная жидкость; клетки с любого периода гестации или развития субъекта. Образец ткани может также представлять собой первичные или культивируемые клетки или клеточные линии. Образец ткани или клеток необязательно получают из ткани/органа, затронутого заболеванием. Образец ткани может содержать соединения, которые не смешаны с тканью в природе, такие как консерванты, антикоагулянты, буферы, фиксирующие средства, нутриенты, антибиотики, или т.п. «Референсный образец», «референсная клетка», «референсная ткань», «контрольный образец», «контрольная клетка» или «контрольная ткань», как применяют в настоящем документе, относится к образцу, клетке или ткани, полученным из источника, о котором известно или предполагается, что он не подвержен заболеванию или состоянию, для идентификации которого применяется способ или композиция по изобретению. В одном из вариантов осуществления референсный образец, референсную клетку, референсную ткань, контрольный образец, контрольную клетку или контрольную ткань получают из здоровой части организма того же субъекта или пациента, в котором заболевание или состояние идентифицируют с использованием композиции или способа по изобретению. В одном из вариантов осуществления референсный образец, референсную клетку, референсную ткань, контрольный образец, контрольную клетку или контрольную ткань получают из здоровой части организма индивидуума, который не является субъектом или пациентом, в котором заболевание или состояние идентифицируют с использованием композиции или способа по изобретению.

Для целей настоящего документа «срез» образца ткани означает единичную часть или кусок образца ткани, например, тонкий ломтик ткани или клетки, срезанные с образца ткани. Следует понимать, что множественные срезы образцов ткани могут быть получены и подвергнуты анализу по настоящему изобретению, при обеспечении понимания того, что настоящее изобретение относится к способу, которым один и тот же срез образца ткани анализируют на морфологическом и молекулярном уровнях или анализируют в отношении белка и нуклеиновой кислоты.

Под «корреляцией» или «коррелированием» подразумевается сравнение любым путем функционирования и/или результатов первого анализа или протокола с функционированием и/или результатами второго анализа или протокола. Например, можно использовать результаты первого анализа или протокола для реализации вторых протоколов, и/или можно использовать результаты первого анализа или протокола для определения того, следует ли реализовывать второй анализ или протокол. В отношении варианта осуществления по анализу или протоколу оценки генной экспрессии можно использовать результаты анализа или протокола оценки генной экспрессии для определения того, следует ли осуществлять конкретную схему лечения.

«Лекарственное средство» представляет собой активное лекарственное средство для лечения заболевания, нарушения и/или состояния. В одном из вариантов осуществления заболевание, нарушение и/или состояние представляет собой RA, или его симптомы или побочные эффекты.

Термин «повышенная устойчивость» к конкретному терапевтическому средству или варианту лечения при использовании в соответствии с изобретением означает сниженный ответ на стандартную дозу лекарственного средства или на стандартный протокол лечения.

Термин «сниженная чувствительность» к конкретному терапевтическому средству или варианту лечения при использовании в соответствии с изобретением означает сниженный ответ на стандартную дозу средства или на стандартный протокол лечения, причем сниженный ответ может компенсироваться (по меньшей мере, частично) повышением дозы средств или интенсивности лечения.

«Ответ пациента» или «ответ» можно оценивать с использованием любого конечного показателя, отражающего пользу для пациента, включая без ограничений (1) ингибирование в некоторой степени прогрессирования заболевания, включая замедление и полную отмену; (2) снижение числа эпизодов и/или симптомов заболевания; (3) снижения размеров повреждения; (4) ингибирование (т.е., снижение, замедление или полную остановку) связанной с заболеванием клеточной инфильтрации прилегающих периферических органов и/или тканей; (5) ингибирование (т.е., снижение, замедление или полную остановку) распространения заболевания; (6) снижение аутоиммунного ответа, который может необязательно приводить к регрессии или уменьшению связанного с заболеванием повреждения; (7) облегчение в некоторой степени одного или нескольких симптомов, ассоциированных нарушением; (8) повышение длины периода без проявления заболевания после лечения; и/или (9) сниженную смертность в конкретный момент времени после лечения.

Термин «генная сигнатура» применяется взаимозаменяемо с «сигнатурой генной экспрессии» и относится к одному гену или их комбинации, причем экспрессия этих генов указывает на конкретный субтип RA, характеризующийся определенными молекулярными, патологическими, гистологическими и/или клиническими характеристиками. В определенных вариантах осуществления экспрессия одного или нескольких генов, составляющих генную сигнатуру, повышается по сравнению с таковой в контрольных субъектах.

Термин «белковая сигнатура» применяется взаимозаменяемо с «сигнатурой экспрессии белков» и относится к одному белку или их комбинации, причем экспрессия этих белков указывает на конкретный субтип RA, характеризующийся определенными молекулярными, патологическими, гистологическими и/или клиническими характеристиками. В определенных вариантах осуществления экспрессия одного или нескольких белков, составляющих белковую сигнатуру, повышается по сравнению с таковой в контрольных субъектах.

«Средство для лечения RA», «терапевтическое средство, эффективное для лечения RA» и грамматические варианты данных выражений, применяемые в настоящем документе, относятся к средству, которое при обеспечении в эффективном количестве, как известно, показано в клинике или ожидается, предоставляет терапевтическую пользу субъекту, который характеризуется RA.

«Маркер поверхности В-клеток» или «антиген поверхности В-клеток» в настоящем документе представляет собой антиген, экспрессированный на поверхности В-клетки, на которую может быть направлен антагонист, который с ней связывается. Типовые маркеры поверхности B-клеток включают маркеры поверхности лейкоцитов CD10, CD19, CD20 (MS4A1), CD21, CD22, CD23, CD24, CD37, CD40, CD53, CD72, CD73, CD74, CDw75, CDw76, CD77, CDw78, CD79a, CD79b, CD80, CD81, CD82, CD83, CDw84, CD85, и CD86 (для описаний см. Leukocyte Antigen Facts Book, 2nd Edition. 1997, ed. Barclay et al. Academic Press, Harcourt Brace & Co., New York). Другие маркеры поверхности B-клеток включают RP105, FcRH2, B-клеточный CR2, CCR6, P2X5, HLA-DOB, CXCR5, FCER2, BR3, Btig, NAG14, SLGC16270, FcRH1, IRTA2, ATWD578, FcRH3, IRTA1, FcRH6, BCMA и 239287. Особенно интересный маркер поверхности B-клеток преимущественно экспрессируется на В-клетках по сравнению с другими, не относящимися к В-клеткам тканями млекопитающего, и может экспрессироваться и на предшественниках В-клеток, и на зрелых В-клетках.

«Антитело, которое связывается с маркером поверхности B-клеток» представляет собой молекулу, которая после связывания с маркером разрушает или истощает число В-клеток у млекопитающего и/или препятствует выполнению одной или нескольких функций В-клеток, например, путем снижения или предотвращения гуморального ответа, проявляемого В-клеткой. Антитело в некоторых случаях способно истощать В-клетки (т.е. снижать уровень циркулирующих B-клеток) у млекопитающего, которое лечат этим антителом. Такое истощение может достигаться различными механизмами, такими как антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC) и/или комплементзависимая цитотоксичность (CDC), ингибирование B-клеточной пролиферации и/или индукция гибели В-клеток (например, посредством апоптоза).

«Антагонист» относится к молекуле, способной нейтрализовать, блокировать, ингибировать, отменять, снижать или препятствовать проявлениям активности конкретного или особого белка, включая его связывание с одним или несколькими рецепторами в случае лиганда или связывание с одним или несколькими лигандами в случае рецептора. Антагонисты включают в себя антитела и их антигенсвязывающие фрагменты, белки, пептиды, гликопротеины, гликопептиды, гликолипиды, полисахариды, олигосахариды, нуклеиновые кислоты, биоорганические молекулы, пептидомиметики, фармакологические средства и их метаболиты, последовательности контроля транскрипции и трансляции, и т.п. Антагонисты также включают низкомолекулярные ингибиторы белка и слитые белки, рецепторные молекулы и производные, которые специфично связываются с белком, тем самым предотвращая его связывание со своей мишенью, антагонистические варианты белка, антисмысловые молекулы, направленные на белок, РНК-аптамеры и рибозимы против белка.

«Антагонист B-клеток» представляет собой молекулу, которая после связывания с маркером поверхности B-клеток разрушает или истощает число В-клеток у млекопитающего и/или препятствует выполнению одной или нескольких функций B-клетки, например, путем снижения или предотвращения гуморального ответа, проявляемого В-клеткой. Антагонист в некоторых случаях способно истощать В-клетки (т.е. снижать уровень циркулирующих B-клеток) у млекопитающего, которое лечат этим антагонистом. Такое истощение может достигаться различными механизмами, такими как ADCC и/или CDC, ингибирование B-клеточной пролиферации и/или индукция гибели В-клеток (например, посредством апоптоза). Типовые антагонисты включают синтетические пептиды или пептиды с природной последовательностью, слитые белки и низкомолекулярные антагонисты, которые связываются с B-клеточным маркером, необязательно конъюгированные или слитые с цитотоксическим средством. Неограничивающие примеры включают, например, антитела против CD22, антитела против CD20, антитела против BR3 (например, W00224909), и иммуноадгезин BR3-Fc.

Примеры антител против CD20 включают «C2B8», который в настоящее время называется «ритуксимаб» («РИТУКСАН®») (патент США № 5736137); меченное иттрием-[90] мышиное антитело 2B8, обозначенное «Y2B8» или «ибритумомаб тиуксетан» (ЗЕВАЛИН®) коммерчески доступный от IDEC Pharmaceuticals, Inc. (патент США № 5736137; 2B8, депонированное в ATCC под инвентарным № HB11388 22 июня 1993 года); мышиный IgG2a «B1», также называемый «тозитумомаб», необязательно меченный ¹³¹I с получением «¹³¹I-B1» или антитела «йод-¹³¹I-тозитумомаба» (БЕКСАР™), коммерчески доступный от Corixa (см. также патент США № 5595721); мышиное моноклональное антитело «1F5» (Press et al. Blood 69(2):584-591 (1987) и его варианты, включающие «измененное по каркасу» или гуманизированное 1F5 (WO 2003/002607, Leung, S.; депозит ATCC HB-96450); мышиное антитело 2H7 и химерное антитело 2H7 (патент США № 5677180); гуманизированное 2H7 (см., например, W004/056312; US20060024295); антитела HUMAX-CD20™ (Genmab, Denmark); человеческие моноклональные антитела, описанные в WO 2004/035607 (Teeling et al.); антитела AME-133™ (Applied Molecular Evolution); антитело A20 или его варианты, такие как химерное или гуманизированное антитело A20 (cA20, hA20, соответственно) (US 2003/0219433, Immunomedics); и моноклональные антитела L27, G28-2, 93-1 В3, B-C1 или NU-B2, доступные от International Leukocyte Typing Workshop (Valentine et al., In: Leukocyte Typing III (McMichael, Ed., p. 440, Oxford University Press (1987)).

Термины «BAFF», «полипептид BAFF», «TALL-1» или «полипептид TALL-1», «BLyS» и «THANK» при использовании в настоящем документе охватывают «полипептиды BAFF с природной последовательностью» и «варианты BAFF». «BAFF» представляет собой обозначение, присвоенное тем полипептидам, которые характеризуются последовательностью человеческого BAFF, как, например, описано в публикации США № 2006/0110387, и их гомологам, и фрагментам, и вариантам, которые характеризуются биологической активностью BAFF с природной последовательностью. Биологическая активность BAFF может быть выбрана из группы, состоящей из стимуляции выживания B-клеток, стимуляции созревания B-клеток и связывания с BR3. Термин «BAFF» включает те полипептиды, которые описаны в Shu et al., J. Leukocyte Biol., 65:680 (1999); номер доступа GeneBank AF136293; WO 1998/18921; EP 869180; WO 1998/27114; WO 1999/12964; WO 1999/33980; Moore et al., Science, 285:260-263 (1999); Schneider et al., J. Exp. Med., 189:1747-1756 (1999); и Mukhopadhyay et al., J. Biol. Chem., 274:15978-15981 (1999).

Применяемый в настоящем документе термин «антагонист BAFF» используется в самом широком смысле и включает любую молекулу, которая (1) связывается с полипептидом BAFF с природной последовательностью или связывается с полипептидом BR3 с природной последовательностью, частично или полностью блокируя взаимодействие BR3 с полипептидом BAFF, и (2) частично или полностью блокирует, ингибирует или нейтрализует передачу сигнала полипептида BAFF с природной последовательностью. Передача сигнала полипептида BAFF с природной последовательностью стимулирует, в частности, выживание B-клеток и созревание B-клеток. Ингибирование, блокирование или нейтрализация передачи сигнала BAFF приводит, среди прочего, к снижению числа В-клеток. Антагонист BAFF, как определено в настоящем документе, частично или полностью блокирует, ингибирует или нейтрализует один или несколько видов биологической активности полипептид BAFF in vitro или in vivo. В одном из вариантов осуществления биологически активный BAFF усиливает одно из следующих событий in vitro или in vivo или их сочетание: повышенное выживание В-клеток, повышенный уровень IgG и/или IgM, повышенное число плазматических клеток и процессинг NF-Kb2/100 с образованием p52 NF-kb в В-клетках селезенки (например, Batten et al., J. Exp. Med. 192:1453-1465 (2000); Moore et al., Science 285:260-263 (1999); и Kayagaki et al., Immunity, 10:515-524 (2002)).

В некоторых вариантах осуществления антагонист BAFF, определенный в настоящем документе, включает в себя антитела к BAFF, BAFF-связывающие полипептиды (включая иммуноадгезины и пептиды) и BAFF-связывающие низкомолекулярные соединения. Антагонисты BAFF включают в себя, например, BAFF-связывающие антитела, описанные в WO 2002/02641 (например, антитела, содержащие аминокислотную последовательность по любому из SEQ ID NO: 1-46, 321-329, 834-872, 1563-1595, 1881-1905 из таблицы 1 указанного документа). В дополнительном варианте осуществления иммуноадгезин содержит BAFF-связывающую область рецептора BAFF (например, внеклеточный домен BR3, BCMA или TACI). В еще одном дополнительном варианте осуществления иммуноадгезин представляет собой BR3-Fc. Другие примеры BAFF-связывающих Fc-белков можно найти в WO 2002/66516, WO 2000/40716, WO 2001/87979, WO 2003/024991, WO 2002/16412, WO 2002/38766, WO 2002/092620 и WO 2001/12812. Способы получения антагонистов BAFF описаны, например, в US 2005/0095243 и US 2005/0163775.

Термины «BR3», «полипептид BR3» или «рецептор BR3» при использовании в настоящем документе охватывают полипептиды BR3 с природной последовательностью и варианты BR3, как определено ниже в настоящем документе. «BR3» представляет собой обозначение, присвоенное тем полипептидам, которые содержат, например, последовательность человеческого BR3, приведенную в WO 2003/14294 и US 2005/0070689. Полипептиды BR3 могут выделяться из ряда источников, таких как типы тканей человека, или из другого источника, или могут быть получены рекомбинантными и/или синтетическими способами. Термин BR3 включает полипептиды BR3, описанные в WO 2002/24909, WO 2003/14294 и US 2005/0070689. Антитела к BR3 можно получать в соответствии со способами, приведенными, например, WO 2003/14294 и US 2005/0070689.

Полипептид BR3 с «природной последовательностью» или «природный BR3» включает полипептид, содержащий ту же аминокислотную последовательность, что соответствующий Полипептид BR3, происходящий из природы. Такие полипептиды BR3 с природной последовательностью могут выделяться из природы или могут быть получены рекомбинантными и/или синтетическими средствами. Термин «полипептид BR3 с природной последовательностью» специфично охватывает природные укороченные, растворимые или секретируемые формы (например, последовательность внеклеточного домена), природные вариантные формы (например, формы, полученные в результате альтернативного сплайсинга) и природные аллельные варианты полипептида. Полипептиды BR3 по изобретению включают в себя полипептид BR3, содержащий или состоящий из последовательности смежных аминокислотных остатков от 1 до 184 человеческого BR3 (см. WO 2003/14294 и US 2005/0070689).

«Внеклеточный домен» BR3 или «ECD» относится к форме полипептид BR3, которая, по существу, лишена трансмембранного и цитоплазматического доменов. Формы ECD BR3 включают полипептид, содержащий любую из аминокислотных последовательностей, выбранных из группы, состоящей из аминокислот 1-77, 2-62, 2-71, 1-61, 7-71, 23-38 и 2-63 человеческого BR3. В определенных вариантах осуществления антагонисты BAFF представляют полипептиды, содержащие любую из указанных выше форм ECD человеческого BR3 и его вариантов и фрагментов, которые связываются с природным BAFF.

«Вариант BR3» означает полипептид BR3, имеющий, по меньшей мере, приблизительно 80% идентичность аминокислотных последовательностей в отношении аминокислотной последовательности полноразмерного полипептида BR3 с природной последовательностью или ECD BR3 и связывается с полипептидом BAFF с природной последовательностью. Необязательно, вариант BR3 включает единственный богатый цистеином домен. Такие вариантные полипептиды BR3 включают, например, полипептиды BR3, в которых один или несколько аминокислотные остатки добавлен или удален с N- и/или C-конца, а также внутри одного или нескольких внутренних доменов полноразмерной аминокислотной последовательности. Также рассматриваются фрагменты ECD BR3, которые связываются с полипептидом BAFF с природной последовательностью.

Применяемый в настоящем документе термин «антагонист APRIL» используется в самом широком смысле и включает любую молекулу, которая (1) связывается с полипептидом APRIL с природной последовательностью или связывается с лигандом APRIL с природной последовательностью, частично или полностью блокируя взаимодействие лиганда с полипептидом APRIL, и (2) частично или полностью блокирует, ингибирует или нейтрализует передачу сигнала полипептида APRIL с природной последовательностью. Передача сигнала полипептида BAFF с природной последовательностью стимулирует, среди прочих функций, выживание B-клеток и созревание B-клеток. APRIL (индуцирующий пролиферацию лиганд) является представителем семейства TNF с общим рецептором с BAFF. Антагонисты APRIL в качестве неограничивающих примеров включают атацицепт (то же что иммуноадгезин TACI-Ig) и антагонист BAFF/APRIL (растворимый BCMA-Fc).

Термин «цитокин» является групповым термином для белков, высвобождаемых одной популяцией клеток, причем эти белки действуют на другую клетку в качестве межклеточных медиаторов. Примерами таких цитокинов являются лимфокины, монокины; интерлейкины (IL), такие как IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-15, IL-17A, IL-17F, IL-17A/F; фактор некроза опухоли, такой как TNF-α или TNF-β; и другие полипептидные факторы, включая LIF и лиганд kit (KL). Применяемый в настоящем документе термин цитокин включает белки из природных источников или из культуры рекомбинантных клеток и биологически активные эквиваленты цитокинов с природной последовательностью, включая полученные синтетически низкомолекулярные компоненты и их фармацевтически приемлемые производные и соли.

Для целей настоящего документа «фактор некроза опухолей альфа (TNF-альфа)» относится к молекуле человеческого TNF-альфа, содержащей аминокислотную последовательность как описано в Pennica et al., Nature, 312:721 (1984) или Aggarwal et al., JBC, 260:2345 (1985).

«Ингибитор TNF-альфа» в настоящем документе представляет собой средство, которое ингибирует до некоторой степени биологическую функцию TNF-альфа, в основном, путем связывания с TNF-альфа и нейтрализации его активности. Примеры ингибиторы TNF, специфично рассматриваемые в настоящем документе, представляют собой этанерцепт (ЭНБРЕЛ®), инфликсимаб (РЕМИКЕЙД®), адалимумаб (HUMIRA®), голимумаб (SIMPONI™) и цертолизумаб пэгол (CIMZIA®).

«Связывающее IL-17A/F средство» представляет собой средство, например, антитело, которое связывается с цитокином IL-17A/F, или к средству с перекрестной реакционной способностью в отношении IL-17A и IL-17F.

«Связывающее IL-6 средство» представляет собой средство, например, антитело, которое связывается с цитокином IL-6.

«Связывающее CD4 средство» представляет собой средство, например, антитело, которое связывается с поверхностным гликопротеином CD4, экспрессированным на клетках ряда T-лимфоцитов.

Примеры «модулирующих заболевание противоревматических лекарственных средств» или «DMARD» включают гидроксихлорохин, сульфасалазин, метотрексат (включая метотрексат для перорального и подкожного введения), лефлуномид, азатиоприн, D-пеницилламин, препарат золота (пероральный), препарат золота (внутримышечный), миноциклин, циклоспорин, иммуноадсорбцию на стафилококковом белке A, включая соли и производные перечисленных средств, и т.д.

«CTLA4» экспрессируется на активированных Т-лимфоцитах и вовлечен в негативную регуляцию иммунного ответа. Другие названия CTLA4 в литературе включают ассоциированный с цитотоксическими T-лимфоцитами антиген 4, ассоциированный с цитотоксическими T-лимфоцитами белок 4, антиген клеточной дифференцировки антиген CD152 и ассоциированную с гранулами цитотоксических T-лимфоцитов сериновую протеазу 4.

Терапевтическое средство, которое имеет «разрешение на продажу» или которое было «одобрено в качестве терапевтического средства» или грамматические варианты данных выражений, применяемые в настоящем документе, относятся к средству (например, в виде лекарственного препарата, лекарственного средства), которое разрешено, лицензировано, зарегистрировано или легализовано относящимся к данной области государственным органом (например, федеральным, относящимся к штату или местным регуляторным агентством, департаментом, бюро) для продажи коммерческим предприятием, и/или посредством этого предприятия, и/или от лица этого предприятия (например, предприятием, ориентированным на получение прибыли) для лечения конкретного нарушения (например, RA) или субпопуляции пациентов (например, пациентов конкретной национальности, пола, образа жизни, профиля риска заболеваний и т.д.). Относящейся к данной области правительственный орган включает, например, Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA), Европейское агентство по оценке лекарственных средств (EMEA) и их эквиваленты.

«Антитела» (Ab) и «иммуноглобулины» (Ig) относятся к гликопротеинам, имеющим сходные структурные характеристики. Тогда как антитела проявляют специфичность связывания в отношении конкретного антигена, иммуноглобулины включают как антитела, так и другие антителоподобные молекулы, которые в основном не имеют антигенной специфичности. Полипептиды последнего вида, например, продуцируются на низком уровне лимфатической системой и на повышенных уровнях - миеломами.

Термины «антитело» и «иммуноглобулин» используются взаимозаменяемо в самом широком смысле и включают моноклональные антитела (например, полноразмерные или интактные моноклональные антитела), поликлональные антитела, моновалентные антитела, поливалентные антитела, полиспецифические антитела (например, биспецифические антитела при условии, что они проявляют желательную биологическая активность) и также могут включать некоторые фрагменты антител (как более подробно описано в настоящем документе). Антитело может быть химерным, человеческим, гуманизированным и/или аффинно зрелым.

Термины «полноразмерное антитело», «интактное антитело» и «целое антитело» используют в настоящем документе взаимозаменяемо для обозначения антитела в его, по существу, интактном виде, не в виде фрагментов антител, определенных ниже. Термины, в частности, относятся к антителу с тяжелыми цепями, которые содержат Fc-область.

«Фрагменты антител» включают часть интактного антитела, предпочтительно, содержащего его антигенсвязывающую область. Примеры фрагментов антител включают Fab, Fab', F(ab')₂, и Fv-фрагменты; диатела; линейные антитела; одноцепочечные молекулы антитела; и полиспецифические антитела, образованные из фрагментов антител.

Расщепление папаином антител продуцирует два идентичных антигенсвязывающих фрагмента, называемых «Fab»-фрагментами, каждый с одним антигенсвязывающим участком, и остаточный «Fc»-фрагмент, название которого отражает способность к легкой кристаллизации. Обработка пепсином дает F(ab')₂-фрагмент, который имеет два антигенсвязывающих участки и все же способен перекрестно связывать антиген.

«Fv» является минимальным фрагментом антитела, который содержит полный антигенсвязывающий участок. В одном из вариантов осуществления двухцепочечный вид Fv состоит из димера одного вариабельного домена тяжелой цепи и одного - легкой цепи в прочной нековалентной ассоциации. Вместе шесть CDR Fv придают антителу антигенсвязывающую специфичность. Однако, даже единственный вариабельный домен (или половина Fv, содержащая только три CDR, специфичных для антигена) характеризуется способностью распознавать и связывать антиген, хотя и с более низким сродством, чем целый участок связывания.

Fab-фрагмент содержит вариабельные домены тяжелой и легкой цепи и также содержит константный домен легкой цепи и первый константный домен (CH1) тяжелой цепи. Фрагменты Fab' отличаются от Fab-фрагментов добавлением небольшого числа остатков с С-конца домена СН1 тяжелой цепи, включающих один или несколько цистеинов из шарнирной области антитела. Fab'-SH в настоящем документе обозначает Fab', в котором остаток(и) цистеина константных доменов несет свободную группу тиола. F(ab')₂-фрагменты антител исходно продуцировались как пары фрагментов Fab', которые содержали между собой шарнирные цистеины. Также известны другие варианты химического соединения фрагментов антител.

Применяемый в настоящем документе термин «моноклональное антитело» относится к антителу, полученному из популяции, по существу, гомогенных антител, т.е., индивидуальные антитела, содержащиеся в популяции, идентичны кроме возможных мутаций, например, природных мутаций, которые могут присутствовать в незначительных количествах. Таким образом, определение «моноклональный» указывает на тип антитела, который не является смесью отдельных антител. В определенных вариантах осуществления такие моноклональные антитела, как правило, включают антитело, содержащее полипептидную последовательность, которая связывается с мишенью, где связывающуюся с мишенью полипептидную последовательность получали способом, который включает выбор полипептидной последовательности, связывающей единственную мишень, из множества полипептидных последовательностей. Например, процесс выбора может представлять собой выбор уникального клона из множества клонов, таких как совокупность гибридомных клонов или клонов рекомбинантной ДНК. Следует понимать, что последовательность, связывающая выбранную мишень, может дополнительно изменяться, например, для улучшения аффинности в отношении мишени, для гуманизации связывающей мишень последовательности, для улучшения ее продукции в клеточной культуре, для снижения ее иммуногенности in vivo, для создания полиспецифического антитела и т.д., и что антитело, содержащее измененную последовательность, связывающую мишень, также является моноклональным антителом по настоящему изобретению. В отличие от препаратов поликлональных антител, которые, как правило, включают различные антитела, направленные против различных детерминант (эпитопов), каждое моноклональное антитело в препарате моноклонального антитела направлено против единичной детерминанты на антигене. В дополнение к их специфичности препараты моноклонального антитела предпочтительны в том, что они, как правило, не контаминированы другими иммуноглобулинами.

Определение «моноклональное» указывает на тип антитела, которое получено, по существу, из гомогенной популяции антител, и не подразумевает требование к продукции антитела каким-либо конкретным способом. Например, моноклональные антитела, подлежащие использованию в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены различными способами, включающими, например, способ гибридомы (например, Kohler et al., Nature, 256: 495 (1975); Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); Hammerling et al., in: Monoclonal antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)), способы рекомбинантной ДНК (см., например, патент США № 4816567), технологии фагового дисплея (см., например, Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol Biol 222: 581-597 (1992); Sidhu et al., J. Mol. Biol 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol Biol 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); и Lee et al., J. Immunol Methods 284(1-2): 119-132(2004), и технологии продукции человеческих или подобных человеческим антител в животных, которые имеют части локусов иммуноглобулина человека или целые локусы, или гены, кодирующие последовательности иммуноглобулина человека (см., например, W098/24893; W096/34096; W096/33735; W091/10741; Jakobovits et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255-258 (1993); Bruggemann et al., Year in Immunol 7:33 (1993); патенты США №№ 5545807; 5545806; 5569825; 5625126; 5633425; 5661016; Marks et al., Bio.Technology 10: 779-783 (1992); Lonberg et al., Nature 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature 368: 812-813 (1994); Fishwild et al., Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol 14: 826 (1996) и Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol 13: 65-93 (1995).

«Моноклональные антитела» в настоящем документе специфично включают в себя «химерные» антитела, в которых часть тяжелой и/или легкой цепи идентична или гомологична соответствующей последовательности в антителах, происходящих из конкретного вида или относящихся к конкретному классу или подклассу антител, тогда как оставшаяся часть цепи(ей) идентична или гомологична соответствующим последовательностям в антителах, происходящих из другого вида или относящихся к другому классу или подклассу антител, а также фрагменты таких антитела, при условии, что они проявляют желательную биологическая активность (патент США № 4816567; и Morrison etal., Proc. Natl Acad. Sci. USA 81:6855-9855 (1984)).

«Гуманизированные» формы не принадлежащих человеку (например, мышиных) антител представляют собой химерные антитела, которые содержат минимальную последовательность, происходящую из не принадлежащего человеку иммуноглобулина. В одном из вариантов осуществления гуманизированное антитело представляет собой иммуноглобулин человека (реципиентное антитело), в котором остатки из гипервариабельной области реципиента замещены остатками из гипервариабельной области не являющихся человеком видов (донорное антитело), таких как мышь, крыса, кролик, или не являющегося человеком примата, имеющими требуемую специфичность, аффинность и/или авидность. В некоторых случаях, остатки каркасной области (FR) иммуноглобулина человека замещены соответствующими не принадлежащими человеку остатками. Кроме того, гуманизированные антитела могут содержать остатки, которые не обнаружены в реципиентном антителе или в донорном антителе. Эти модификации могут быть получены для дальнейшего улучшения функциональности антитела. В основном, гуманизированное антитело включает, по существу, все, по меньшей мере, один, и, как правило, два вариабельных домена, в которых все или, по существу, все гипервариабельные петли соответствуют таковым из не принадлежащего человеку иммуноглобулина, и все или, по существу, все FR относятся к таковым из последовательности иммуноглобулина человека. Гуманизированное антитело необязательно также включает в себя, по меньшей мере, часть константной области иммуноглобулина (Fc), как правило, иммуноглобулина человека. Более подробно, см. Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); и Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992). См. также последующие обзорные статьи и цитируемые в них ссылки: Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1:105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995); Hurle и Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994).

«Антитело человека» представляет собой антитело, которое содержит аминокислотную последовательность, соответствующую таковой антитела, продуцируемого человеком, и/или получено с использованием способов получения антител человека, как описано в настоящем документе. Такие способы включают в себя скрининг происходящих из человека комбинаторных библиотек, таких как библиотеки фагового дисплея (см., например, Marks et al., J. Mol. Biol., 222: 581-597 (1991) и Hoogenboom et al., Nucl. Acids Res., 19: 4133-4137 (1991)); использование клеточных линий человеческой миеломы и мышиной-человеческой гетеромиеломы для продукции моноклональных антител человека (см., например, Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 55-93 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); и Boerner et al., J. Immunol., 147: 86 (1991)); и получение моноклональных антител в трансгенных животных (например, в мышах), которые способны к продукции полного репертуара антител человека в отсутствие продукции эндогенных иммуноглобулинов (см., например, Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 90: 2551 (1993); Jakobovits et al., Nature, 362: 255 (1993); Bruggermann et al., Year in Immunol., 7: 33 (1993)). Данное определение антитела человека специфично исключает гуманизированное антитело, содержащее антигенсвязывающие остатки из не являющегося человеком животного.

«Аффинно зрелое» антитело представляет собой одно или несколько изменений в одной или нескольких из его CDR, которые приводят к улучшению аффинности антитело в отношении антигена, по сравнению с родительским антителом, которое не имеет данного(ых) изменения(й). В одном из вариантов осуществления аффинно зрелое антитело имеет наномолярные или даже пикомолярные аффинности в отношении антигена-мишени. Аффинно зрелые антитела продуцируют известными в данной области способами. Marks et al. Bio/Technology 10:779-783 (1992) описывают созревание аффинности путем тасования VH- и VL-домена. Случайный мутагенез HVR и/или каркасных остатков описан Barbas et al Proc Nat. Acad. Sci. USA 91:3809-3813 (1994); Schier et al Ген 169:147-155 (1995); Yelton et al J. Immunol 155:1994-2004 (1995); Jackson et al, J. Immunol 154(7):3310-9 (1995); и Hawkins et al, J. Mol Biol 226:889-896 (1992).

«Блокирующее антитело» или «антитело-антагонист» является антителом, которое ингибирует или снижает биологическую активность антигена, с которым связывается. Некоторые блокирующие антитела или антитела-антагонисты частично или полностью ингибируют биологическую активность антигена.

Как применяют в настоящем документе, «ингибирующие рост» антитела являются антителами, которые предотвращают или снижают пролиферацию клеток, экспрессирующих антиген, с которым связывается антитело. Например, антитело может предотвращать или снижать пролиферацию В-клеток in vitro и/или in vivo.

Антитела, которые «индуцируют апоптоз», относится к антителам, которые индуцируют программируемую гибель клеток, например, В-клетки, что определяется стандартными анализами на апоптоз, такими как связывание аннексина V, фрагментация ДНК, съеживание клеток, расширение эндоплазматического ретикулума, фрагментация клетки и/или образование везикул мембран (называемых апоптотические тельца).

«Эффекторные функции» антитела относятся к тем видам биологической активности, которые приписывают Fc-области (Fc-области с природной последовательностью или варианту аминокислотной последовательности Fc-области) антитела, и они меняются с изотипом антитела. Эффекторные функции антитела в качестве неограничивающих примеров включают: связывание С1q и комплементзависимую цитотоксичность (CDC); связывание Fc-рецептора; антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC); фагоцитоз; негативную регуляцию рецепторов клеточной поверхности (например, рецептора В-клетки); и активацию B-клетки.

Термин «Fc-область» в настоящем документе применяют для определения C-концевой области тяжелой цепи иммуноглобулина, включая Fc-области с природной последовательностью и варианты Fc-областей. Хотя границы Fc-области тяжелой цепи иммуноглобулина могут изменяться, Fc-область тяжелой цепи человеческого IgG, как правило, определяется как простирающаяся от аминокислотного остатка в положении Cys226, или от Pro230, до ее С-конца. C-концевой лизин (остаток 447 по системе нумерации EU) Fc-области может удаляться, например, во время продукции или очистки антитела или путем рекомбинантной инженерии нуклеиновой кислоты, кодирующей тяжелую цепь антитела. Таким образом, композиция интактного антитела может содержать популяции антител, у всех из которых удалены остатки K447, популяции антител, ни у одного из которых не удалены остатки K447, и популяции антител, содержащие смесь антител с остатком K447 и без него.

Если не указано иначе в настоящем документе, нумерация остатков тяжелой цепи иммуноглобулина соответствует индексу EU по Kabat (Kabat et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Ed. 5 (Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991)). «Индекс EU по Kabat» относится к нумерации остатков человеческого антитела IgG1 EU.

«Функциональная Fc-область» обладает «эффекторной функцией» Fc-области с природной последовательностью. Типовые «эффекторные функции» в качестве неограничивающих примеров включают связывание С1q; CDC; связывание Fc-рецептора; ADCC; фагоцитоз; негативную регуляцию рецепторов клеточной поверхности (например, B-клеточный рецептор; BCR) и т.д. Такие эффекторные функции, в основном, требуют комбинации Fc-области со связывающим доменом (например, вариабельный домен антитела) и можно оценивать с использованием различных анализов, как описано, например, в настоящем документе.

«Fc-Область с природной последовательностью» включает в себя аминокислотную последовательность, идентичную в отношении аминокислотной последовательности Fc-области, находящейся в природе. Человеческие Fc-области с природной последовательностью включают Fc-область с природной последовательностью человеческого IgG1 (не-A-аллотипов и A-аллотипов); Fc-область с природной последовательностью человеческого IgG2; Fc-область с природной последовательностью человеческого IgG3; и Fc-область с природной последовательностью человеческого IgG4, а также их природные варианты.

«Вариант Fc-области» включает аминокислотную последовательность, которая отличается от Fc-области с природной последовательностью за счет модификации, по меньшей мере, одной аминокислоты, как правило, одной или несколькими аминокислотными заменами.

Термин «содержащее Fc-область антитело» относится к антителу, которое содержит Fc-область. C-Концевой лизин (остаток 447 по системе нумерации EU) Fc-области может удаляться, например, во время очистки антитела или рекомбинантной инженерии нуклеиновой кислоты, кодирующей антитело. Таким образом, композиция, содержащая антитело, имеющее Fc-область, может включать антитело с K447, со всеми удаленными K447, или смесь антител с остатком K447 и без него.

«Fc-рецептор» или «FcR» описывает рецептор, который связывается с Fc-областью антитела. В некоторых вариантах осуществления FcR представляет собой природный человеческий FcR. В некоторых вариантах осуществления FcR связывается с антителом IgG (гамма-рецептор) и включает рецепторы подклассов FcyRI, FcyRII и FcyRIII, включая аллельные варианты и формы альтернативного сплайсинга данных рецепторов. Рецепторы FcyRII включают FcyRIIA («активирующий рецептор») и FcyRIIB («ингибирующий рецептор»), которые имеют сходные аминокислотные последовательности, которые преимущественно отличаются своими цитоплазматическими доменами. Активирующий рецептор FcyRIIA содержит иммунорецепторный основанный на тирозине мотив активации (ITAM) в своем цитоплазматическом домене. Ингибирующий рецептор FcyRIIB иммунорецепторный основанный на тирозине мотив ингибирования (ITIM) в своем цитоплазматическом домене (см., например, Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997)). Обзор FcR дан, например, в Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991); Capel et al., Immunomethods 4:25-34 (1994); и de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995). Другие FcR, включая те, которые будут идентифицированы в будущем, охватываются термином «FcR» в настоящем документе.

Термин «Fc-рецептор» или «FcR» также включает в себя неонатальный рецептор FcRn, который отвечает за перенос материнских IgG плоду (Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) и Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994)) и за регуляцию гомеостаза иммуноглобулинов. Способы измерения связывания FcRn известны (см., например, Ghetie and Ward, Иммунология Today, 18 (12):592-8 (1997); Ghetie et al., Nature Biotechnology, 15 (7):637-40 (1997); Hinton et al., J. Biol. Chem.,279(8):6213-6 (2004); WO 2004/92219 (Hinton et al.).

Связывание человеческого FcRn in vivo и время полувыведения из сыворотки полипептидов, связывающих человеческий FcRn с высокой аффинностью, могут анализироваться, например, в трансгенных мышах или трансфицированных клеточных линиях человека, экспрессирующих человеческий FcRn, или в приматах, которым вводят полипептиды с вариантом Fc-области. В WO 2000/42072 (Presta) описаны варианты антител с улучшенным и сниженным связыванием с FcR. См., также, например, Shields et al., J. Biol. Chem., 9(2): 6591-6604 (2001).

«Человеческие эффекторные клетки» представляют собой лейкоциты, которые экспрессируют один или несколько FcR и осуществляют эффекторные функции. В определенных вариантах осуществления клетки экспрессируют, по меньшей мере, FcyRIII и осуществляют эффекторную(ые) функцию(ии) ADCC. Примеры человеческих лейкоцитов, которые опосредуют ADCC, включают в себя мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC), клетки - естественные киллеры (NK), моноциты, цитотоксические T-клетки и нейтрофилы. Эффекторные клетки могут выделяться из природного источника, например, из крови.

«Антителозависимая клеточная цитотоксичность» или «ADCC» относится к форме цитотоксичности, в которой секретируемый Ig, связанный с Fc-рецепторами (FcR), присутствующими на некоторых цитотоксических клетках (например, NK-клетках, нейтрофилах и макрофагах), позволяет этим цитотоксическим эффекторным клеткам специфично связываться с несущей антиген клеткой-мишенью и затем уничтожать клетку-мишень цитотоксинами. Первичные клетки для опосредования ADCC, NK-клетки экспрессируют только FcyRIII, тогда как моноциты экспрессируют FcyRI, FcyRII и FcyRIII. Экспрессия FcR на гематопоэтических клетках суммирована в таблице 3 на странице 464 Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol., 9:457-492 (1991). Для оценки активности ADCC интересующей молекулы можно проводить анализ ADCC in vitro, такой как описанный в патенте США 5500362 или 5821337 или в патенте США 6737056 (Presta).

Эффекторные клетки, которые могут использоваться для таких анализов, включают PBMC и NK-клетки. Альтернативно, или дополнительно, активность ADCC интересующей молекулы можно оценивать in vivo, например, в моделях на животных, таких как описанные в Clynes et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 95:652-656 (1998).

«Комплементзависимая цитотоксичность» или «CDC» относится к лизису клеток-мишеней в присутствии комплемента. Активация классического пути комплемента инициируется путем связывания первого компонента системы комплемента (C1q) с антителами (подходящего подкласса), которые связываются с присущим им антигеном. Для оценки активации комплемента можно проводить анализ CDC, например, как описано в Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods, 202:163 (1996). Полипептидные варианты с измененными аминокислотные последовательностями Fc-области (полипептиды с вариантом Fc-области) и повышенной или сниженной способностью связывать C1q описаны, например, в патенте США 6194551 и WO 1999/51642. См., также, например, Idusogie et al., J. Immunol. 164:4178-4184 (2000).

«Аффинность связывания» в основном относится к силе суммарных нековалентных взаимодействий между единичным участком связывания молекулы (например, антитела) и его связывающим партнером (например, антигеном). Если не указано иначе, как применяют в настоящем документе, «аффинность связывания» относится к истинной аффинности связывания, которая отражает взаимодействие 1:1 между компонентами связывающей пары (например, антителом и антигеном). Аффинность молекулы X в отношении ее партнера Y может, в основном, быть представлена константой диссоциации (Kd). Аффинность можно измерять обычными известными в данной области способами, включая описываемые в настоящем документе. Антитела с низкой аффинностью в основном связывают антиген медленно и имеют тенденцию к легкой диссоциации, тогда как высокоаффинные антитела, в основном, связывают антиген быстрее и имеют тенденцию дольше оставаться связанными. Ряд способов измерения аффинности связывания известны в данной области.

Применяемый в настоящем документе термин «по существу, сходный» или «по существу, одинаковый» обозначает достаточно высокую степень сходства между двумя численными значениями (например, одним, ассоциированным с антителом по изобретению, и другим, ассоциированным с референсным антителом/антителом сравнения), так что специалист в данной области сочтет разницу между двумя значениями маленькой или не значимой биологически и/или статистически в отношении биологической характеристики, измеряемой указанными значениями (например, значениями Kd). Разница между двумя указанными значениями, например, составляет менее чем приблизительно 50%, менее чем приблизительно 40%, менее чем приблизительно 30%, менее чем приблизительно 20%, и/или менее чем приблизительно 10% относительно референсного значения/значения сравнения.

Выражение «по существу, снижено» или «по существу, отличается», как его применяют в настоящем документе, обозначает достаточно высокую степень различия между двумя численными значениями (например, одним, ассоциированным с молекулой, и другим, ассоциированным с референсной молекулой/молекулой сравнения), так что специалист в данной области сочтет разницу между двумя значениями статистически значимой в отношении биологической характеристики, измеряемой указанными значениями (например, значениями Kd). Разница между двумя указанными значениями, например, составляет больше чем приблизительно 10%, больше чем приблизительно 20%, больше чем приблизительно 30%, больше чем приблизительно 40%, и/или больше чем приблизительно 50% относительно значения референсного молекулы/молекулы сравнения.

«Низкомолекулярное соединение» или «малая органическая молекула» определяется в настоящем документе как органическая молекула, имеющая молекулярную массу ниже, чем приблизительно 500 дальтон.

Слово «метка» при использовании в настоящем документе относится к выявляемому соединению или композиции. Метка, как правило, конъюгирована или слита прямо или косвенно с реагентом, таким как зонд нуклеиновой кислоты или антитело, и облегчает детекцию реагента, с которым он слит или конъюгирован. Метка может быть выявляемой сама по себе (например, метки с радиоактивным изотопом или флуоресцентные метки) или, в случае ферментативной метки, может катализировать химическое изменение субстратного соединения или композиции, что приводит к образованию выявляемого продукта.

«Выделенная» биологическая молекула, такая как нуклеиновая кислота, полипептид, или антитело представляет собой молекулу, которая идентифицирован и выделена и/или отделена, по меньшей мере, от одного компонента своего природного окружения.

Ссылка на то, что значение или параметр «приблизительно» равен какому-либо значению, в настоящем документе включает (и описывает) варианты осуществления, которые направлены на данное значение или параметр, как таковые. Например, описание, ссылающееся на «приблизительно X» включает описание «X».

Термин «фармацевтический состав» относится к стерильному препарату, который находится в такой форме для сохранения эффективности биологической активности лекарственного средства и который не содержит дополнительных компонентов, которые являются неприемлемо токсичными в отношении субъекта, которому вводят состав.

«Стерильный» состав является асептическим или лишенным всех живых микроорганизмов и их спор.

«Вкладыш в упаковку» применяют для ссылки на инструкции, обычно включенные в коммерческие упаковки терапевтических продуктов или лекарственные средства, которые содержат информацию о назначениях, применении, дозировке, введении, противопоказаниях, других терапевтических продуктах, подлежащих сочетанию с упакованным продуктом, и/или предупреждениях касательно применения таких терапевтических продуктов или лекарственных средств и т.п.

«Набор» представляет собой какое-либо изделие (например, упаковку или контейнер), содержащее, по меньшей мере, один реагент, например, лекарственное средство для лечения RA или повреждения суставов, или зонд для специфического выявления биомаркерного гена или белка по изобретению. В определенных вариантах осуществления изделие продвигается, распространяется или продается в виде устройства для осуществления способов по настоящему изобретению.

«Целевая аудитория» представляет собой группу людей или объединение, для которой или для которого продвигается конкретное лекарственное средство, или для которой или для которого имеется намерение продвигать данное средство, путем маркетинга и рекламы, особенно для конкретных вариантов применения, способов лечения или показаний, например, для индивидуальных пациентов, популяций пациентов, читателей газет, медицинской литературы и журналов, аудитории телевидения или интернета, слушателей радио или интернета, врачей, фармацевтических компаний и т.д.

Термин «образец сыворотки» относится к любому образцу сыворотки, полученному от субъекта. Способы получения сывороток от млекопитающих хорошо известны в данной области.

Выражение «не отвечающий», когда оно относится к реакции субъектов или пациентов на одно или несколько лекарственных средств, которые им ранее вводили, описывает тех субъектов или пациентов, которые после введения такого(их) лекарственного(ых) средства(в) не проявляют каких-либо или адекватных признаков лечения нарушения, от которого их лечат, или они развивают клинически не приемлемую, высокую степень токсичности в ответ на лекарственное(ые) средство(а), или они не сохраняют признаки лечения после первого введения такого(их) лекарственного(ых) средства(в), причем слово «лечение» используется в данном контексте, как определено в настоящем документе. Выражение «не отвечающий» включает описание тех субъектов, которые являются устойчивыми и/или рефрактерными к ранее введенному(ым) лекарству(ам), и включает ситуации, в которых субъект или пациент проявил прогрессирование заболевания, хотя получал лекарственное(ые) средство(а), которое(ые) ему или ей давали, и в которых субъект или пациент проявил прогрессирование заболевания в пределах 12 месяцев (например, в пределах шесть месяцы) после завершения схемы лечения, использующей лекарственное(ые) средство(а), на которые он или она больше не отвечают. Отсутствие ответа на одно или несколько лекарственных средств, таким образом, включает субъектов, которые продолжают характеризоваться активным заболеванием после предшествующего или текущего лечения от него. Например, пациент может характеризоваться активностью заболевания приблизительно через один-три месяца терапии лекарственным(и) средством(и), на которые он не отвечает. Такую способность к ответу может оценивать клиницист-специалист в лечении нарушение, о котором идет речь.

Для целей описания отсутствия ответа на лекарственное(ые) средство(а) субъект, который испытывает «клинически не приемлемый высокий уровень токсичности» от предшествующего или текущего лечения одним или несколькими лекарственными средствами, испытывает один или несколько негативных побочных эффектов или неблагоприятных явлений, ассоциированных с лечением, которые считаются опытным врачом значимыми, таких как например, серьезные инфекции, застойная сердечная недостаточность, демиелинизация (ведущая к рассеянному склерозу), значимая гиперчувствительность, нейропатологические явления, высокие степени аутоиммунитета, злокачественная опухоль, такая как злокачественная опухоль эндометрия, неходжкинская лимфома, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак легких, рак яичников или меланома, туберкулез (ТВ) и т.п.

Под «снижением риска негативного побочного эффекта» подразумевают снижение риска побочного эффекта, к которому приводит лечение антагонистом в настоящем документе, до степени, меньшей чем риск, наблюдаемый в результате лечения того же пациента или другого пациента ранее введенным лекарственным средством. Такие побочные эффекты включают те, что приведены выше касательно токсичности, и предпочтительно включают в себя инфекцию, злокачественную опухоль, сердечную недостаточность или демиелинизацию.

«Количество» или «уровень» биомаркера, ассоциированного с повышенным клиническим преимуществом для пациента с RA или пациента с повреждением сустава, представляет собой выявляемый уровень в биологическом образце. Его можно измерять способами, известными специалисту в данной области, и также описываемыми в настоящем документе. Оцениваемый уровень экспрессии или количество биомаркера можно использовать для определения ответа на лечение.

Термины «уровень экспрессии» или «экспрессионный уровень», в основном, используют взаимозаменяемо и, в общем, относятся к количеству полинуклеотидного или аминокислотного продукта или белка в биологическом образце. «Экспрессия» в основном относится к процессу, в котором кодируемая в гене информация преобразуется в структуры, присутствующие и действующие в клетке. Таким образом, как применяют в настоящем документе, «экспрессия» гена может относиться к транскрипции в полинуклеотид, трансляции в белок, или даже к посттрансляционной модификации белка. Фрагменты транскрибированного полинуклеотида, транслированный белок или белок, подвергнутый посттрансляционной модификации, будет также считаться экспрессированным независимо от того, происходит ли он из транскрипта, полученного путем альтернативного сплайсинга, или из деградированного транскрипта, или в результате посттрансляционного процессинга белка, например, путем протеолиза. «Экспрессированные гены» включают те гены, которые транскрибировались в такой полинуклеотид, как мРНК, а затем транслировались в белок, и также те, которые транскрибировались в РНК, но не транслировались в белок (например, транспортные и рибосомальные РНК).

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

Аутоиммунные заболевания остаются клинически значимыми заболеваниями людей. Как вытекает из их названия, аутоиммунные заболевания действуют за счет собственной иммунной системы организма. Тогда как среди отдельных типов аутоиммунные заболевания различаются патологические механизмы, один общий механизм использует генерирование антител (обозначаемых в настоящем документе как аутореактивные антитела или аутоантитела), направленные против специфичных эндогенных белков. Врачи и исследователи идентифицировали более 70 клинически различных аутоиммунных заболеваний, включая RA, рассеянный склероз (MS), васкулит, иммунологически опосредованный диабет и волчанку, такую как системная красная волчанка (SLE). В то время как многие аутоиммунные заболевания редки - поражают менее 200000 индивидуумов, все вместе эти заболевания поражают миллионы американцев, по оценке, пять процентов населения, при непропорциональном вовлечении в большинство заболеваний женщин. Хроническая природа этих заболеваний ведет к огромной социальной и финансовой нагрузке.

Воспалительный артрит представляет собой заметное клиническое проявление при различных аутоиммунных нарушениях, включая RA, псориатический артрит (PsA), SLE, синдром Шегрена и полимиозит. У большинства таких пациентов развиваются деформации кости, выявляемые при медицинском осмотре, но, как правило, только пациенты с RA и PsA характеризуются эрозиями кости в исследованиях по визуализации.

RA представляет собой хроническое воспалительное заболевание, которое поражает приблизительно от 0,5 до 1% взрослого населения в северной Европе и Северной Америке, и немного меньшую долю населения в других частях света. Alamanos and Drosos, Autoimmun. Rev., 4: 130-136 (2005). Он является системным воспалительным заболеванием, характеризующимся хроническим воспалением в синовиальной оболочке пораженных суставов, которое в конце приводит к потере ежедневной функциональности вследствие хронической боли и усталости. Большинство пациентов также испытывают прогрессирующее повреждение хряща и кости в пораженных суставах, которое может в итоге приводит к постоянной инвалидности. Долгосрочный прогноз RA неблагоприятен, причем приблизительно 50% пациентов испытывают значительную функциональную инвалидность в пределах 10 лет от времени постановки диагноза. Keystone, Rheumatology, 44 (Suppl. 2): ii8-ii12 (2005). Ожидаемая продолжительность жизни снижается в среднем на 3-10 лет. Alamanos и Drosos, см. выше. Пациенты с высоким титром ревматоидного фактора (RF) (приблизительно 80% пациентов) имеют более агрессивное заболевание (Bukhari et al., Arthritis Rheum., 46: 906-912 (2002)), с худшим долгосрочным исходом и повышенной смертностью по сравнению с теми, у кого отрицательный RF. Heliovaara et al., Ann. Rheum. Dis., 54: 811-814 (1995).

Патогенез хронического воспалительного заболевания кости, такого как RA, не полностью прояснен. Такие заболевания сопровождаются остеопорозом вокруг пораженного сустава вследствие повышенной резорбции остеокластами. Данный процесс опосредуется в большой степени повышенной местной продукцией провоспалительных цитокинов. Teitelbaum, Science, 289:1504-1508 (2000); Goldring and Gravallese, Arthritis Res., 2(l):33-37 (2000). Эти цитокины могут действовать непосредственно на клетки ряда остеокластов или опосредованно путем воздействия остеобластов/стромальных клеток на продукцию существенного фактора дифференцировки остеокластов активатора рецептора лиганда NFkB (RANKL) и/или его растворимого рецептора-ловушки остеопротегерина (OPG). Hossbauer et al., J. Bone Min. Res., 15(1):2-12 (2000). Фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) является главным медиатором воспаления. Его значимость в патогенезе различных форм остеопороза поддерживается различными направлениями экспериментальных и клинических исследований. Feldmann et al., Cell, 85(3):307-310 (1996). Однако, TNF-α не является необходимым для остеокластогенеза (Douni et al., J. Inflamm., 47:27-38 (1996)), эрозивного артрита (Campbell et al., J. Clin. Invest., 107(12): 1519-1527 (2001)), или остеолиза (Childs et al., J. Bon. Min. Res., 16:338-347 (2001)), поскольку эти процессы могут происходить и в отсутствие TNF-α.

Конкретно при RA иммунный ответ, как полагают, инициируется/закрепляется одним или несколькими антигенами, присутствующими в синовиальном компартменте, что вызывает приток клеток острого воспаления и лимфоцитов в сустав. Следующие друг за другом волны воспаления приводят к образованию инвазивной и эрозивной ткани, называемой паннус. Он содержит пролиферирующие фибробластоподобные синовиоциты и макрофаги, которые продуцируют провоспалительные цитокины, такие как TNF-α и интерлейкин-1 (IL-1). Местное высвобождение протеолитических ферментов, различных воспалительных медиаторов и активация остеокластов вносит большой вклад в повреждение ткани. Происходит утрата суставного хряща и образование костных эрозий. Окружающие сухожилия и суставная сумка становятся подверженными воспалительному процессу. Наконец, целостность структуры сустава нарушается, что приводит к инвалидности.

Конкретный вклад В клеток в иммунопатогенез RA не полностью охарактеризован. Однако, предложено несколько возможных механизмов, по которым В-клетки могут участвовать в патологическом процессе. Silverman and Carson, Arthritis Res. Ther., 5 Suppl. 4: Sl-6 (2003).

Исторически предполагалось, что В-клетки участвуют в патологическом процессе при RA, преимущественно служа предшественниками продуцирующих аутоантитела клеток. Идентифицирован ряд специфичностей аутоантител, включая антитела к коллагену II типа и к протеогликанам, а также RF. Образование больших количеств антитела приводит к образованию иммунных комплексов и к активации каскада комплемента. Это, в свою очередь, амплифицирует иммунный ответ и может заканчиваться локальным клеточным лизисом. Повышенный синтез RF и потребление комплемента коррелируют с активностью заболевания. Присутствие RF как такового ассоциировано с более тяжелой формой RA и наличием внесуставных проявлений.

Имеются сведения (Janeway и Katz, J. Immunol., 138:1051 (1998); Rivera et al., Int. Immunol., 13: 1583-1593 (2001)), демонстрирующие, что В-клетки являются очень эффективными антигенпрезентирующими клетками (APC). RF-позитивные В клетки могут быть особенно мощными APC, поскольку их поверхностный иммуноглобулин легко обеспечивает захват любых иммунных комплексов независимо от того, какие антигены присутствуют внутри него. Многие антигены могут, таким образом, процессироваться путем презентации T-клеткам. Кроме того, недавно было сделано предположение, что это также может позволять RF-позитивным В клеткам поддерживать самим себя. Edwards et al., Immunology, 97: 188-196 (1999).

Для активации T-клеток необходимо доставить два сигнала в клетку; один через T-клеточный рецептор (TCR), который распознает процессированный пептид в присутствии антигена главного комплекса гистосовместимости (MHC) и второй через костимуляторные молекулы. При активации В-клетки экспрессирует костимуляторные молекулы на своей поверхности и могут, таким образом, предоставлять второй сигнал для активации T-клетки и образования эффекторных клеток.

В-клетки могут стимулироваться свои собственные функции, а также функции других клеток, продуцируя цитокины. Harris et al., Nat. Immunol., 1: 475-482 (2000). TNF-α, IL-1, лимфотоксин-α, IL-6, и IL-10 являются примерами цитокинов, которые могут продуцировать В-клетки в синовиальной оболочке при RA.

Хотя активация T-клеток считается ключевым компонентом патогенеза RA, недавняя работа с использованием эксплантатов синовиальной оболочки человека мышам с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID) продемонстрировала, что активация и персистирование T-клеток в суставе критическим образом зависит от присутствия В-клеток. Takemura et al., J. Immunol., 167: 4710-4718 (2001). Точная роль В-клеток в этом случае неясна, поскольку другие APC, как оказалось, не имеют того же эффекта на T-клетки.

Структурное повреждение суставов является важным следствие хронического воспаления синовиальной оболочки. От 60% до 95% пациентов с RA характеризуются, по меньшей мере, одной радиографической эрозией в пределах 3-8 лет от начала заболевания. Paulus et al., J. Rheumatol., 23: 801-805 (1996); Hulsmans et al., Arthritis Rheum., 43: 1927-1940 (2000). При раннем RA корреляция между радиографическими коэффициентами повреждения и функциональной способностью является слабой, но после 8 лет заболевания коэффициенты корреляции могут достигать таких высоких значений, как 0,68. Scott et al., Rheumatology, 39:122-132 (2000). У 1007 пациентов моложе 60 лет, страдавших от RA, по меньшей мере, четыре года, Wolfe et al. (Arthritis Rheum., 43 Suppl. 9:S403 (2000)) обнаружили значимую ассоциацию между скоростью прогрессирования радиографического коэффициента повреждения Larsen (Larsen et al., Acta Radiol. Diagn. 18:481-491 (1977)), усилением состояния социальной инвалидности и снижением семейного дохода.

Диагностика RA может осуществляться согласно критериям American College of Rheumatology (ACR) и может включать в себя утреннюю скованность в суставах и вокруг них, продолжающуюся, по меньшей мере, в течение 1 часа до максимального улучшения; артрит трех или большего количества областей суставов: по меньшей мере, три суставные области имеют одновременно набухание мягких тканей или жидкость (не только разрастание кости), наблюдаемые врачом; 14 возможных суставных областей (правые и левые) включают в себя проксимальный межфаланговый (PIP), пястно-фаланговый (MCP), запястье, локоть, колено, лодыжку и плюснефаланговый (MTP) сустав; артрит суставов кисти: по меньшей мере, одну суставная область с набуханием, как описано выше, из запястного, MCP или PIP суставов; симметричный артрит: одновременное вовлечение одних и тех же суставных областей (как при артрите трех или большего количества суставных областей из описанных выше) на обеих сторонах тела (билатеральное вовлечение PIP, MCP или MTP суставов принимается без абсолютной симметрии); ревматоидные узелки: подкожные узелки над костными выступами или разгибательными поверхностями или в околосуставных областях, наблюдаемые врачом; сывороточный ревматоидный фактор: демонстрация аномального количества сывороточного ревматоидного фактора любым способом, который дает положительный результат менее чем у пяти процентов из нормальных контрольных пациентов; радиографические изменения: радиографические изменения, обычные для ревматоидного артрита на заднепередних рентгеновских снимках кисти и запястья, которые должны включать эрозии или неоспоримую декальцинацию кости, локализованную на вовлеченных суставах ли или наиболее заметную в области, прилегающей к вовлеченным суставам (только остеоартритные изменения не квалифицируются). Диагноз RA, как правило, ставят, если пациент удовлетворяет, по меньшей мере, четырем из указанных выше критериев.

Предотвращение или замедление выявляемого радиографически повреждения является одной из целей лечения RA. Edmonds et al., Arthritis Rheum., 36:336-340 (1993). Контролируемые клинические испытания длительностью 6 или 12 месяцев документируют, что прогрессирование радиографических коэффициентов повреждения происходило быстрее в группе плацебо, чем в группах, получавших метотрексат (MTX) (Sharp et al., Arthritis Rheum., 43: 495-505 (2000)), лефлуномид (Sharp et al., выше), сульфасалазин (SSZ) (Sharp et al., выше), преднизолон (Kirwan et al., N. Engl. J. Med., 333:142-146 (1995); Wassenburg et al., Артрит Rheum, 42: Suppl 9:S243 (1999)), антагонист рецептора интерлейкина-1 (Bresnihan et al., Артрит Rheum, 41: 2196-2204 (1998)) или комбинацию инфликсимаб/MTX. Lipsky et al., N. Eng. J. Med., 343: 1594-1604(2000). Клинические испытания также документировали, что прогрессирование радиографических признаков после лечения этанерцептом была медленнее, чем после лечения MTX. Bathon et al., N. Engl. J. Med., 343:1586-1593 (2000). В других исследованиях оценивали прогрессирование радиографических признаков у пациентов, которых лечили кортикостероидами (Joint Committee of the Medical Research Council и Nuffield Foundation, Ann Rheum. Dis., 19:331-337 (1960); Van Everdingen et al., Ann. Intern. Med., 136:1-12 (2002)), циклоспорином A (Pasero et al., J. Rheumatol., 24:2113-2118 (1997); Forre, Arthritis Rheum., 37:1506-1512 (1994)), MTX по сравнению с азатиоприном (Jeurissen et al., Ann. Intern. Med., 114:999-1004 (1991)), MTX по сравнению с ауранофином (Weinblatt et al., Arthritis Rheum., 36:613-619 (1993)), MTX (мета-анализ) (Alarcon et al., J. Rheumatol., 19:1868-1873 (1992)), гидроксихлорохином (HCQ) по сравнению с SSZ (Van der Heijde et al., Lancet, 1:1036-1038), SSZ (Hannonen et al, Arthritis Rheum., 36:1501-1509 (1993)), COBRA (Combinatietherapei Bij Reumatoide Artritis) комбинацией преднизолона, MTX и SSZ COBRA (Boers et al., Lancet, 350:309-318 (1997); Landewe et al., Arthritis Rheum., 46: 347-356 (2002)), комбинациями MTX, SSZ и HCQ (O'Dell et al., N. Engl. J. Med., 334:1287-1291 (1996); Mottonen et al., Lancet, 353:1568-1573 (1999)), комбинацией циклофосфамида, азатиоприна и HCQ (Csuka et al., JAMA, 255:2115-2119 (1986)), и комбинацией адалимумаба с MTX. Keystone et al., Arthritis Rheum., 46 Suppl. 9:S205 (2002).

В настоящее время FDA одобрены сведения, содержащиеся на этикетках, что некоторые лекарственные средства, например, лефлуномид, этанерцепт и инфликсимаб замедляют прогрессирование радиографически выявляемого повреждения. Эти утверждения основаны на статистически значимых отличиях в скоростях прогрессирования, наблюдаемых между случайно определенными группами лечения и контрольными группами. Однако, скорости прогрессирования у субъектов в группах лечения и контроля перекрываются в значительной степени. Таким образом, несмотря на значимые отличия между группами лечения эти данные не могут использоваться для оценки вероятности, что пациент, который начал лечение, будет иметь благоприятный исход в отношении прогрессирования радиографически выявляемого повреждения. Предложены различные способы определения по парным рентгенограммам от индивидуальных пациентов отсутствия прогрессирования, например, на основе коэффициентов повреждения, равных 0 в оба момента времени, отсутствия повышения коэффициентов повреждения, отсутствия новых суставов с эрозиями и изменения в коэффициенте, не превышающем наименьшее выявляемое различие (т.е., 95% доверительный интервал различий между повторными съемками одной и то же рентгенограммы). Lassere et al., J. Rheumatol., 26: 731-739 (1999).

Определение того, повысилось ли структурное повреждение у индивидуального пациента в течение интервала между полученными парными рентгенограммами в начале и в конце 6- или 12-месячного клинического испытания, является трудным по нескольким причинам. Скорость выявляемого радиографически повреждения не однородна в пределах популяции пациентов с RA; малое число пациентов может иметь быстро прогрессирующее повреждение, но многие могут иметь малое прогрессирование или его отсутствие, особенно, если рассматриваемый интервал относительно короток. Способы оценки радиографически выявляемого повреждения, например, по Sharp (Sharp et al., Arthritis Rheum., 14: 706-720 (1971); Sharp et al., Arthritis Rheum., 28: 1326-1335 (1985)), Larsen (Larsen et al., Acta Radiol. Diagn., 18: 481-491 (1977)) и модификации этих способов (Van der Heijde, J. Rheumatol., 27: 261-263 (2000)), зависят от суждения и интерпретации специалиста по чтению рентгенограмм в отношении реальной картины. Определяемые факторы состоят в том, имеется ли на самом деле явное прерывание подхрящевой кортикальной пластинки или имеется ли на самом деле снижение расстояния между кортексами противоположных частей сустава, или оно наблюдается вследствие небольшого изменения положения сустава относительно пленки и радиографического пучка, вследствие изменения радиографической выдержки или вследствие некоторого другого технического фактора.

Таким образом, зарегистрированный коэффициент является приближением истинного повреждения, и для многих субъектов минимальное выявляемое различие между повторными коэффициентами одних и тех же рентгенограмм выше, чем истинное изменение, которое произошло в интервале между исходной и конечной рентгенограммами. Если специалист по чтению рентгенограмм работает вслепую относительно временной последовательности получения пленок, эти неизбежные ошибки начисления коэффициента могут происходить в любом направлении, что приведет к выявленному «исцелению» при сниженном коэффициенте или к выявленному быстрому прогрессированию, если ошибка считывания повышает различие между пленками. Когда исследование включает достаточно большую популяцию пациентов, которым случайно назначено получение эффективного лечения по сравнению с плацебо, положительные и отрицательные ошибки считывания уравновешивают одни другие, и малые, но реальные отличия между группами лечения могут быть выявлены.

Неточность клинических характеристик, которые применяют для количественного анализа активности заболевания RA, вызывает сходную проблему. Статистически значимые отличия между некоторыми характеристиками исхода клинических испытаний не могут использоваться для оценки вероятности улучшения состояния индивидуума, который начал лечение. Paulus et al, Arthritis Rheum., 33:477-484 (1990). Определение улучшение у индивидуума воплотилось на практике с созданием в American College of Rheumatology (ACR) 20%-ного составного критерия улучшения (ACR20), который обозначал, что у пациента улучшение, если имело место 20%-ное улучшение по шкале мягкости и набухания суставов и 20%-ное улучшение, по меньшей мере, по трем из пяти дополнительных характеристик (боль, физическая функция, общая оценка состояния здоровья пациентом, общая оценка состояния здоровья врачом и концентрации соединений, реагирующих на острую фазу). Felson et al, Arthritis Rheum., 38:727-735 (1995). Все эти характеристики имеют большие значения минимального выявляемого различия, но за счет требования к улучшению по пяти или семи аспектам одного и того же процесса (активность заболевания), случайность семи ошибок измерений компенсируется, и становится легче выявить у индивидуума истинное улучшение.

При RA повреждение суставов является значительной характеристикой. Радиологические параметры разрушения сустава рассматриваются как ключевая мера исхода при описаниях исхода заболевания. На недавней консенсусной встрече OMERACT (Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials) радиологию выбрали частью основного набора мер исхода для долгосрочных исследований по наблюдению. Реферат Wolfe et al, Arthritis Rheum., 41 Supp 9: S204 (1998). Радиология также является частью требуемого WHO/ILAR (World Health Organization/International League of Associations for Rheumatology) основного набора характеристик для длительных клинических испытаний. Tugwell and Boers, J. Rheumatol., 20:528-530 (1993).

Доступные данные по исходу радиологически выявляемого повреждения при RA получены в краткосрочных и длительных исследованиях. В краткосрочных исследованиях пациентов с RA с недавним началом заболевания, при получении рентгенограмм каждые шесть месяцев, было показано, что после исходного быстрого прогрессирования имело место уменьшение скорости прогрессирования радиологически выявляемого повреждения на кистях и ступнях через два-три года. Van der Heijde et al., Arthritis Rheum., 35: 26-34 (1992); Fex et al., Br. J. Rheumatol., 35: 1106-1055 (1996). В длительных исследованиях, когда рентгенограммы получали реже, обнаруживали постоянную скорость прогрессирования с неумолимым ухудшением повреждения до 25 лет длительности заболевания. Wolfe and Sharp, Arthritis Rheum., 41:1571-1582 (1998); Graudal et al., Arthritis Rheum., 41:1470-1480 (1998); Plant et al., J. Rheumatol., 25:417-426 (1998); Kaarela and Kautiainen, J. Rheumatol., 24:1285-1287 (1997). Остается неясным, происходят ли эти различия в профиле радиологически выявляемого прогрессирования вследствие различия в системе оценки.

Применяемые системы оценки отличаются числом учитываемых суставов, присутствием независимых коэффициентов для эрозий (ERO) и сужения суставного пространства (JSN), максимального коэффициента на сустав и придания веса радиологически выявляемой аномалии. До сих пор отсутствует консенсус по поводу предпочтительного способа оценки. В течение первых трех лет слежения за когортой пациентов с ранним артритом было обнаружено, что JSN и ERO отличаются по своему вкладу в измерении прогрессирования радиологически выявляемого повреждения в кистях и ступнях. Van der Heijde et al., Arthritis Rheum., 35:26-34 (1992). Кроме того, способы, которые независимо учитывают ERO и JSN, такие как коэффициенты Sharp и Kellgren, как обнаружено, являются более чувствительными к изменению при раннем RA, чем способы, используемые при общей оценке, такие как коэффициент Larsen. Plant et al., J. Rheumatol., 21:1808-1813 (1994); Cuchacovich et al., Arthritis Rheum., 35:736-739 (1992). Коэффициент Sharp является очень трудозатратным способом. Van der Heijde, Baillieres Clin. Rheumatol., 10:435-533 (1996). При позднем или деструктивном RA способы Sharp и Larsen, как обнаружено, предоставляют сходную информацию. Однако, чувствительность разных способов оценки к изменению на поздней стадии заболевания пока не исследовали, и можно оспорить то, что способы оценки, которые независимо измеряют ERO и JSN, предоставляют информацию, которую можно использовать. Pincus et al., J. Rheumatol., 24:2106-2122 (1997). См. также Drossaers-Bakker et al., Arthritis Rheum., 43:1465-1472 (2000), где сравнивали три системы радиологической оценки для длительного слежения за RA.

Paulus et al, Arthritis Rheum., 50: 1083-1096 (2004) разделили радиологически выявляемое повреждение суставов на категории прогрессирующего и непрогрессирующего в субъектах с RA, участвующих в клинических испытаниях, и заключали, что повреждение суставов при RA в наблюдаемой когорте может классифицироваться как прогрессирующее или непрогрессирующее с использованием комплексного определения, которое включает ряд неточных и связанных, но различных характеристик структурного повреждения сустава. Оказывается, что при каждодневном клиническом ведении пациента с RA интервал изменения между парой рентгенограмм, равный, по меньшей мере, пяти единицам Sharp для оценки радиологически выявляемого повреждения, должен присутствовать до того, как будет считаться, что структурное изменение реально, и информацию можно использовать как основу для лечебного решения.

НЕКОТОРЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ RA

Исходная терапия RA, как правило, включает введение одного или нескольких из следующих лекарственных средств: нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), такие как ацетилсалициловая кислота (например, аспирин), ибупрофен (Motrin), напроксен (Naprosyn), индометацин (Indocin), набуметон (Relafen), толметин (Tolectin); глюкокортикоид (посредством инъекции в сустав); и преднизон в низкой дозе. См. «Guidelines for the management of rheumatoid arthritis», Arthritis & Rheumatism 46(2): 328-346 (февраль 2002). Большинство пациентов с впервые диагностированным RA начинают с терапии модулирующими заболевание антиревматическими лекарственными средствами (DMARD) в течение 3 месяцев после диагноза. DMARD, широко используемые при RA, представляют собой гидроксихлорохин, сульфасалазин, метотрексат (и пероральный, и подкожный метотрексат), лефлуномид, азатиоприн, D-пеницилламин, препарат золота (пероральный), препарат золота (внутримышечный), миноциклин, циклоспорин, иммуноадсорбцию на стафилококковом белке A. В некоторых случаях пациентов лечат иммуномодулирующими средствами, такими как азатиоприн или циклофосфамид. Дополнительные терапевтические средства для лечения RA включают противоцитокиновое средство (например, средство против фактора некроза опухоли α, средство против рецептора интерлейкина-1 (например, анакинра), средство против интерлейкина 10, средство против рецептора интерлейкина 6, средство против интерлейкина 6, средство против интерферона альфа, средство против стимулятора B-лимфоцитов), ингибитор костимуляции (например, средство против CD 154, CTLA4-Ig (например, абатацепт)).

В некоторых случаях для терапии RA использовали ингибиторы TNFα. Типовые ингибиторы TNFα включают этанерцепт (продается под торговым названием ЭНБРЕЛ®), инфликсимаб (продается под торговым названием РЕМИКЕЙД®), адалимумаб (продается под торговым названием ХУМИРА®), голимумаб (продается под торговым названием SIMPONI™) и цертолизумаб пэгол (продается под торговым названием CIMZIA®).

Этанерцепт (продается под торговым названием ЭНБРЕЛ®) является лекарственным средством для инъекций, одобренным в США для терапии активного RA. Этанерцепт связывается с TNFα и служит для удаления большей части TNFα из суставов и крови, предотвращая стимуляцию за счет TNFα воспаления и других симптомов ревматоидного артрита. Этанерцепт это слитый белок «иммуноадгезин», состоящий из внеклеточной связывающей лиганд части человеческого 75 кДа (p75) рецептора фактор некроза опухоли (TNFR), соединенной с Fc-частью человеческого IgG1. Лекарственное средство ассоциировано с неблагоприятными побочными эффектами, включая серьезные инфекции и сепсис, и нарушения функции нервной системы, такие как рассеянный склероз (MS). См., например, www.remicade-infliximab.com/pages/enbrel_embrel.html.

Инфликсимаб, который продается под торговым названием РЕМИКЕЙД®, представляет собой иммуносупрессорное лекарственное средство, предписанное для лечения RA и болезни Крона. Инфликсимаб представляет собой химерное моноклональное антитело, которое связывается с TNFα и снижает воспаление в организме путем направленного действия и связывания с TNFα, который продуцирует воспаление. Инфликсимаб связан с некоторыми фатальными реакциями, такими как сердечная недостаточность и инфекции, включая туберкулез, а также демиелинизацию, которая приводит к MS. См., например, www.remicade-infliximab.com.

В 2002 г. Abbott Laboratories получила разрешение FDA на продажу адалимумаба (продается под торговым названием ХУМИРА®), ранее известного как D2E7. Адалимумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело, которое связывается с TNFα и одобрено для снижения признаков и симптомов и ингибирования прогрессирования структурного повреждения у взрослых с умеренно активным до тяжелого RA, которые характеризовались недостаточным ответом на один или несколько традиционных модулирующих заболевание DMARD.

В апреле 2009 г. Centocor Ortho Biotech Inc. получила разрешение FDA на продажу голимумаба (продается под торговым названием SIMPONI™) для пациентов с умеренным до тяжелого RA, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом. Голимумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело IgG1κ, специфичное в отношении человеческого TNFα, и пациент могут вводить его сами себе подкожно один раз каждый месяц. Голимумаб связывается с растворимой и трансмембранной биоактивными формами TNFα. Как и другие средства, которые ингибируют TNFα, голимумаб ассоциирован с некоторыми неблагоприятными эффектами, такими как риск инфекции, включая серьезные и угрожающие жизни грибковые инфекции.

В мае 2009 г. цертолизумаб пэгол (продается под торговым названием CIMZIA®) был разрешен FDA для лечения пациентов с RA. Его вводит профессиональный медик путем подкожной инъекции каждые две недели во время индукции, а затем каждые четыре недели во время поддержания. Цертолизумаб пэгол представляет собой фрагмент Fab' рекомбинантного гуманизированного антитела со специфичностью в отношении человеческого TNFα, конъюгированный с полиэтиленгликолем массой приблизительно 40 кДа (PEG2MAL40K). Цертолизумаб пэгол также ассоциирован с некоторыми рисками безопасности, такими как повышенный риск серьезной инфекции, сходно с другими ингибиторами TNFα.

В некоторых случаях антитело ритуксимаб (продается под торговым названием РИТУКСАН®) использовали для терапии RA. Ритуксимаб это генноинженерное химерное мышиное/человеческое моноклональное антитело, направленное против антигена CD20. Ритуксимаб представляет собой антитело, называемое «C2B8» в патенте США № 5736137, выданном 7 апреля 1998 года (Anderson et al.).

Другим антителом к CD20 является окрелизумаб. Окрелизумаб представляет собой гуманизированный вариант антитела к CD20 2H7. Такие гуманизированные варианты 2H7 описаны, например, в Международной публикации № WO 2004/056312 (Международная заявка № PCT/US2003/040426).

Терапевтические средства для лечения RA, характеризующиеся активностью антагонистов B-клеток, могут идентифицироваться, например, путем скрининга соединений на определенные биологические свойства. Например, способ скрининга может использоваться, как описано в Sundberg et al, Cancer Research 66 1775-1782 (2006), где соединение подвергали скринингу на ингибирование B-клеточной пролиферации путем направленного действия на белок c-myc для быстрой и специфичной деградации. См. также Mackay et al., Annual Review of Immunology, 21: 231-264 (2003) касательно BAFF, APRIL, и учебник по выживанию и скринингу на B-клетках, и Thangarajh et al., Scandinavian J. Immunol., 65(1):92 (2007) по B-клеточной пролиферации и APRIL. Кроме того, Sakurai et al., European J. Immunol., 37(1): 110 (2007) описывают, что TACI ослабляет продукцию антител, костимулированную BAFF-R и CD40. Далее, Acosta-Rodriguez et al., European J. Immunol., 37(4):990 (2007) описывают, что BAFF и LPS кооперируются при индукции чувствительности В-клеток к опосредованной CD95/Fas клеточной гибели. Дальнейшие способы скрининга можно найти в Martin and Chan, "B Cell Immunobiology in Disease: Evolving Concepts from the Clinic Annual Review of Immunology," 24:467-496 (2006), Pillai et al, "Marginal Zone В Cells" Annual Review of Immunology, 23:161-196 (2005), и Hardy и Hayakawa, "B Cell Development Pathways," Annual Review of Immunology, 19:595-621 (2001). По информации из этих и других ссылок специалисты в данной области могут проводить скрининг на подходящие антагонисты. Для этой цели можно использовать микрочипы (Hagmann, Science, 290:82-83 (2000)), а также РНК-интерференцию (РНКи) (Ngo et al, Nature, 441:106-110 (2006)).

Антагонисты B-клеток, относящиеся к объему настоящего изобретения, включают антитела, синтетические пептиды или пептиды с природной последовательностью, иммуноадгезины и низкомолекулярные антагонисты, которые связываются с поверхностным B-клеточным маркером или со специфичным фактором выживания или пролиферации В-клеток, необязательно, конъюгированным или слитым с другой молекулой. В определенных вариантах осуществления антагонист включает в себя антитело или иммуноадгезин. Он включает антагонисты BLyS, такие как иммуноадгезины, включающие в качестве неограничивающих примеров анти-CD23 (например, люмиликсимаб), анти-CD20, анти-CD22, или антитела к BR3, антагонисты APRIL и/или иммуноадгезины BLyS. В определенных вариантах осуществления иммуноадгезин BLyS выбран из иммуноадгезина BR3, содержащего внеклеточный домен BR3, иммуноадгезина TACI, содержащего внеклеточный домен TACI, и иммуноадгезина BCMA, содержащего внеклеточный домен BCMA. Некоторые варианты осуществления иммуноадгезина BR3 включают в себя hBR3-Fc, как описано в WO 2005/00351, в публикации патента США № 2005/0095243, в публикации патента США № 2005/0163775 и WO 2006/068867. В определенных вариантах осуществления антагонист BLyS представляет собой антитело к BLyS, где антитело к BLyS связывает BLyS в области BLyS, содержащей остатки 162-275, или антитело к BR3, где антитело к BR3 связывает BR3 в области, содержащей остатки 23-38 человеческого BR3. В определенных вариантах осуществления иммуноадгезины выбраны из TACI-Ig (атацицепт) и BR3-Ig. В определенных вариантах осуществления антагонист В-клеток направлен против CD20, CD22, BAFF или APRIL. В некоторых таких вариантах осуществления антагонист представляет собой антитело или TACI-Ig.

Антиген CD22 антиген, или CD22, также известный как BL-CAM или Lyb8, представляет собой интегральный мембранный гликопротеин типа 1 с молекулярной массой приблизительно от 130 (восстановленный) до 140 кДа (невосстановленный). Он экспрессируется в цитоплазме и клеточной мембране B-лимфоцитов. Антиген CD22 появляется рано при дифференцировке В-лимфоцитов примерно на той же стадии, когда и антиген CD19. В отличие от некоторых других маркеров B-клеток экспрессия CD22 на мембране ограничена на поздних стадиях дифференцировки, которые заключаются от зрелых В-клеток (CD22+) до плазматических клеток (CD22-). Антиген CD22 описан, например, Wilson et al., J. Exp. Med., 173:137 (1991) и Wilson et al., J. Immunol., 150:5013 (1993).

Некоторые типичные антитела к CD22 включают описанные в EP 1476120 (Tedder and Tuscano), EP 1485130 (Tedder) и EP 1504035 (Popplewell et al.), а также описанные в публикации патента США № 2004/0258682 (Leung et al.), в патенте США № 5484892 (Dana-Farber), в патенте США № 6183744 (Immunomedics, epratuzumab), и в патенте США № 7074403 (Goldenberg and Hansen).

BLyS (также известный как BAFF, TALL-1, THANK, TNFSF13B, или zTNF4) является представителем надсемейства лигандов TNF1, который необходим для выживания и созревания B-клеток. Гиперэкспрессия BAFF в трансгенных мышах приводит к гиперплазии B-клеток и развитию тяжелого аутоиммунного заболевания (Mackay et al., J. Exp. Med., 190:1697-1710 (1999); Gross et al., Nature, 404:995-999 (2000); Khare et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 97:3370-3375 (2000)). Уровень BAFF повышен у пациентов-людей при ряде аутоиммунных нарушений, таких как SLE, RA и синдром Шегрена (Cheema et al., Arthritis Rheum., 44:1313-1319 (2001); Groom et al, J. Clin. Invest., 109:59-68 (2002); Zhang et al., J. Immunol., 166:6-10 (2001)). Кроме того, уровень BAFF коррелирует с тяжестью заболевания, что указывает возможную непосредственную роль BAFF в патогенезе данных заболеваний. BAFF действует на В-клетки путем связывания всех трех представителей надсемейства TNF-рецепторов TACI, BCMA и BR3 (также известного как BAFF-R) (Gross et al., выше; Thompson et al., Science, 293:2108-2111 (2001); Yan et al., Curr. Biol. 11:1547-1552 (2001); Yan et al., Nat. Immunol., 1:37-41 (2000); Schiemann et al., Science, 293:2111-2114 (2001)).

Из них трех только BR3 специфичен в отношении BAFF; два других связывают родственного представителя семейства TNF - индуцирующий пролиферацию лиганд (APRIL). Сравнение фенотипов нокаутных или мутантных по BAFF и рецептору мышей указывает, что передача сигнала через BR3 опосредует присущие BAFF функции стимуляции выживания B-клеток (Thompson et al., выше; Yan et al., выше, 2001; Schiemann et al., выше). TACI, наоборот, как оказалось, действует как ингибиторный рецептор (Yan, Nat. Immunol., 2:638-643 (2001)), тогда как роль BCMA неясна (Schiemann et al., выше). В US 2007/0071760 описано лечение B-клеточных злокачественных новообразований с использованием молекулы слияния TACI-Ig в количестве, достаточном для подавления пролиферативных функций BlyS и APRIL.

BR3 представляет собой состоящий из 184 остатков трансмембранный белок типа III, экспрессирующийся на поверхности В-клеток (Thompson et al., выше; Yan, Nat. Immun., выше). Внутриклеточная область не несет сходства последовательности с известными структурными доменами или мотивами белок-белковых взаимодействий. Однако, индуцированная BAFF передача сигнала посредством BR3 приводит к процессингу фактора транскрипции NF-B2/p 100 до p52 (Claudio et al., Nat. Immunol., 3:958-965 (2002); Kayagaki et al., Immunity, 10:515-524 (2002)). Внеклеточный домен (ECD) BR3 также отклоняется от других. Представители семейства TNFR, как правило, характеризуются присутствием во внеклеточной области множества богатых цистеином доменов (CRD); каждый CRD, как правило, состоит приблизительно из 40 остатков, стабилизированных шестью цистеинами в трех дисульфидных связях. Обычные представители данного семейства контактируют с лигандом через два CRD, взаимодействующие с двумя различными участками на поверхности лиганда (Bodmer et al, Trends Biochem. Sci., 27:19-26 (2002)). Однако, ECD BR3 содержит лишь четыре цистеиновых остатка, как максимум, способных образовывать частичный CRD, по поводу чего возникает вопрос, как такой малый рецептор проявляет высокоаффинное связывание лиганда.

Показано, что BAFF-связывающий домен BR3 находится внутри основной области длиной 26 остатков (Kayagaki et al, выше). Шести остатков BR3 при их структурировании в виде пептида с β-шпилькой (bhpBR3) было достаточно для связывания BAFF и блокирования опосредованной BR3 передачи сигнала. Другие исследователи сообщали о полипептидах, предназначенных для взаимодействия с BAFF (например, WO 2002/24909, WO 2003/035846, WO 2002/16312 и WO 2002/02641).

Утрата функциональности и радиографически выявляемое изменение происходит на ранней стадии течения заболевания. Эти изменения могут задерживаться или предотвращаться с использованием некоторых DMARD. Хотя некоторые DMARD вначале являются клинически эффективными и хорошо переносятся, многие из этих лекарственных средств с течением времени становятся менее эффективными и проявляют повышенную токсичность. На основе эффективности и переносимости данного препарата MTX стал стандартным способом терапии, посредством которого оценивают другие способы лечения. Bathon et al, N. Eng. J. Med., 343:1586-1593 (2000); Albert et al, J. Rheumatol, 27:644-652 (2000).

В недавних исследованиях оценивали радиографически выявляемое прогрессирование у пациентов с поздней стадией RA, которые принимали лефлуномид, MTX или плацебо (Strand et al, Arch. Intern. Med., 159:2542-2550 (1999)) а также у пациентов, которые принимали инфликсимаб плюс MTX или плацебо плюс MTX после частичного ответа на MTX. Lipsky et al, N. Engl J. Med., 343:1594-1602 (2000); Maini et al, Lancet, 354:1932-1939 (1999). В первый год испытания ЭНБРЕЛ™ ERA (ранний RA) этанерцепт, как было показано, был значимо более эффективен, чем MTX, в улучшении признаков и симптомов заболевания и в ингибировании радиографически выявляемого прогрессирования. Bathon et al, N. Eng. J. Med., 343:1586-1593 (2000). Genovese et al, Arthritis Rheum. 46:1443-1450 (2002) сообщают о результатах второго года исследования, делая вывод, что этанерцепт в качестве монотерапии был безопасным и превосходил MTX в снижении активности заболевания, остановки структурного повреждения и снижения инвалидности в течение двух лет у пациентов с ранним агрессивным RA. Также исследовали безопасность и клиническую активность окрелизумаба (гуманизированное антитело, направленное на СD20+ B-клетки) в комбинации с MTX у пациентов с умеренным до тяжелого RA (исследование Ph I/II ACTION). Genovese et al, Arthritis Rheum., 54(9):S66-S67 (Sept. 2006).

Кроме того, снижение радиографически выявляемого прогрессирования в руках и ногах наблюдали у пациентов с ранним RA после получения инфликсимаба в комбинации с MTX. Van der Heijde et al, Annals Rheumatism, 64:417 (2005). Пациенты c ранним RA достигали клинически значимого и длительного улучшения физической функции после лечения инфликсимабом. Smolen et al., Annals Rheumatism, 64:418-419 (2005).

Об эффекте терапии инфликсимабом на минеральную плотность костей у пациентов анкилозирующим спондилитом (AS) в результате рандомизированного контролируемого плацебо испытания под названием ASSERT сообщают Van der Heijde et al., Annals Rheumatism, 64:319 (2005). Испытание ASSERT показало, что инфликсимаб улучшал состояние усталости и боли у пациентов с AS. Van der Heijde Qt al., Annals Rheumatism, 64:318-319 (2005). Эффективность и безопасность инфликсимаба у пациентов с AS, которых лечили согласно ASSERT, описаны van der Heijde et al., Arthritis Rheum., 5:582-591 (2005). Авторы заключают, что инфликсимаб хорошо переносится и эффективен в большой когорте пациентов с AS в течение 24-недельного периода исследования. Кроме того, эффект терапии инфликсимабом на воспаление позвоночника оценивали путем магнитно-резонансной томографии в рандомизированном контролируемом плацебо испытании 279 пациентов с AS. Van der Heijde et al., Annals Rheumatism, 64:317 (2005). Способ, которым следует оценивать эффект лечения на прогрессирование, выявляемое путем радиографии позвоночника, у пациентов с AS, описан van der Heijde et al., Arthritis Rheum. 52:1979-1985 (2005).

О результатах радиографических анализов межнационального контролируемого испытания инфликсимаба при PsA (IMPACT) после одного года сообщают Antoni et al., Annals Rheumatism 64:107 (2005). Доказательство радиографически выявляемой пользы от лечения инфликсимабом плюс MTX у пациентов RA, которые не имели клинического улучшения, с подробным дополнительным анализом данных испытания анти-TNF при RA при исследовании дополнительной терапии, описано Smolen et al., Arthritis Rheum. 52:1020-1030 (2005). Радиографически выявляемое прогрессирование (измеренное как среднее изменение модифицированного коэффициента Sharp/van der Heijde) было значительно больше у пациентов, получавших MTX плюс плацебо, чем у пациентов, получавших инфликсимаб плюс MTX. Авторы делают вывод, что даже у пациентов без клинического улучшения, лечение инфликсимабом и MTX предоставляло значимую пользу в отношении процесса деструкции, и это указывало, на то, что у таких пациентов эти два способа оценки заболевания разделены. Ассоциация между фоновым радиографически выявляемым повреждением и улучшением физической функции после лечения пациентов, страдающих от RA, инфликсимабом, описана Breedveld et al., Annals Rheumatism, 64:52-55 (2005). Структурное повреждение оценивали с использованием модификации van der Heijde коэффициента Sharp. Авторы делают вывод, что большее повреждение суставов в исходном состоянии ассоциировано с ухудшенной физической функциональностью после лечения, подчеркивая значимость раннего вмешательства для замедления прогрессирования разрушения суставов.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ БИОМАРКЕРЫ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

Некоторые исследователи проводили исследования по определению профиля генной экспрессии в синовиальной ткани, выделенной из пациентов с RA на микрочипах. Опубликованные исследования включают van der Pouw Kraan TC et al., Discovery of distinctive экспрессия гена profiles in rheumatoid synovium using cDNA microarray technology: evidence for the existence of multiple pathways of tissue destruction and repair, Gene Immun Apr; 4(3): 187-96 (2003); van der Pouw Kraan TC, et al., Rheumatoid arthritis is a heterogeneous disease: evidence for differences in the activation of the STAT-1 pathway between rheumatoid tissues, Arthritis Rheum Aug; 48(8):2132-45 (2003); Finis К et al., Analysis of pigmented villonodular synovitis with genome-wide complementary ДНК microarray и tissue array technology reveals insight into potential novel therapeutic approaches, Arthritis Rheum Mar; 54(3):1009-19 (2006); Lindberg J, et al., Effect of infliximab on mRNA expression profiles in synovial tissue of rheumatoid arthritis patients, Arthritis Res Ther. 8(6):R179 (2006); van der Pouw Kraan TC et al., Responsiveness to anti-tumour necrosis factor alpha therapy is related to pre-treatment tissue inflammation levels in rheumatoid arthritis patients, Ann Rheum Dis. Apr;67(4):563-6 (2008); Huber R et al., Identification of intra-group, inter-individual, and gene-specific variances in mRNA expression profiles in the rheumatoid arthritis synovial membrane, Arthritis Res Ther 10(4):R98 (2008); Badot V et al., Gene expression profiling in the synovium identifies a predictive signature of absence of response to adalimumab therapy in rheumatoid arthritis, Arthritis Res Ther. 11(2):R57 (2009), Epub 2009 Apr 23.

ОБЩИЕ СПОСОБЫ

В практическом осуществлении настоящего изобретения, если не указано иначе, применяют общепринятые способы молекулярной биологии (включая способы рекомбинантной ДНК), микробиологии, клеточной биологии, биохимии и иммунологии, которые известны специалистам в данной области. Такие способы полностью описаны в литературе, такой как, "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", second edition (Sambrook et al., 1989); "Oligonucleotide Synthesis" (M. J. Gait, ed., 1984); "Animal Cell Culture" (R. I. Freshney, ed., 1987); "Methods in Enzymology" (Academic Press, Inc.); "Current Protocols in Molecular Biology" (F. M. Ausubel et al., eds., 1987, and periodic updates); "PCR: The Polymerase Chain Reaction", (Mullis et al., eds., 1994).

Праймеры, олигонуклеотиды и полинуклеотиды, использованные в настоящем изобретении, можно получать с использованием стандартных способов, известных в данной области.

Сигнатуры генной экспрессии, ассоциированные с RA и некоторыми субтипами RA, предоставлены в настоящем документе. Эти сигнатуры содержат биомаркеры RA и/или субтипов RA, и/или предрасполагают или участвуют в развитии, поддержании и/или прогрессии RA. Таким образом, описываемое в настоящем документе изобретение может использоваться в ряде обстоятельств, например, в способах и композициях, имеющих отношение к диагностике и терапии RA.

Выявление уровней генной экспрессии

Нуклеиновая кислота согласно любому из способов, описываемых в настоящем документе, может транскрибироваться в РНК с геномной ДНК или кДНК, полученной из РНК. Нуклеиновая кислота может доставляться позвоночному, например, млекопитающему. Нуклеиновая кислота указывается как «доставленная» из конкретного источника, если она получена непосредственно из данного источника, или является копией нуклеиновой кислоты, обнаруженной в данном источнике.

Нуклеиновая кислота включает в себя копии нуклеиновой кислоты, например, копии, которые происходят путем амплификации. Амплификация может требоваться в определенных случаях, например, для получения требуемого количества материала для выявления вариаций. Ампликоны затем могут подвергаться способу выявления вариаций, такому как те, что описаны ниже, для определения экспрессии некоторых генов.

Микрочип представляет собой мультиплексную технологию, в которой, как правило, используются матричные серии из тысяч зондов нуклеиновой кислоты для гибридизации, например, к образцом кДНК или кРНК в условиях высокой жесткости. Направленная зондами гибридизация, как правило, выявляется и подлежит количественному анализу путем детектирования мишеней, меченных флуорофоров, серебром или хемилюминесценцией, для определения относительного обилия последовательностей нуклеиновой кислоты на мишени. В обычных микрочипах зонды присоединяются к твердой поверхности путем ковалентной связи с химическим матриксом (через эпоксисилан, аминосилан, лизин, полиакриламид и другие соединения). Твердая поверхность представляет собой, например, стекло, силиконовый чип или микроскопические гранулы. Коммерчески доступны различные микропанели, включая те, что произведены, например, Affymetrix, Inc. и Illumina, Inc.

Биологический образец можно получать с использованием некоторых способов, известных специалистам в данной области. Биологические образцы можно получать из позвоночных животных и, в частности, из млекопитающих. В некоторых вариантах осуществления биологический образец представляет собой синовиальную ткань, сыворотку или мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC). Путем скрининга таких образцов из организма может просто достигаться ранняя диагностика для таких заболеваний, как RA. Кроме того, прогресс при терапии может проще подлежать мониторингу при тестировании таких образцов организма на предмет вариации уровней экспрессии мишеней нуклеиновой кислоты (или кодируемых полипептидов).

После определения того, что субъект или образец ткани или клетки содержит сигнатуру генной экспрессии, описываемую в настоящем документе, предусмотрено, что субъекту можно вводить эффективное количество подходящего средства для лечения RA для лечения у субъекта RA. Клиническая диагностика у млекопитающих различных патологических состояний, описываемых в настоящем документе, может осуществляться практическим специалистом в данной области. В данной области доступны способы клинической диагностики, которые обеспечивают, например, диагностику или выявление RA у млекопитающего.

Средство для лечения RA можно вводить в соответствии с известными способами, такими как внутривенное введение в виде болюса или длительная инфузия в течение некоторого периода времени, внутримышечным, интраперитонеальным, интрацероброспинальным, подкожным, внутрисуставным, интрасиновиальным, интратекальным, пероральным, местным или ингаляционным путем. Необязательно, введение можно проводить посредством инфузии через мини-насос с использованием различных коммерчески доступных устройств.

Наборы

Для использования в описанных или предложенных в настоящем документе вариантах приложения также предоставляются наборы или промышленные изделия. Такие наборы могут включать средства переноса, которые разделены на отсеки, чтобы вблизи друг от друга находились один или несколько контейнеров, таких как флаконы, пробирки, и т.п., причем каждый из контейнеров содержит один или несколько отдельных элементов для применения по способу. Например, один из контейнеров может содержать зонд, который мечен выявляемой меткой или может быть помечен таким образом. Такой зонд может представлять собой полинуклеотид, специфичный в отношении полинуклеотида, содержащего один или несколько генов из сигнатуры генной экспрессии. Там, где в наборе используется гибридизация нуклеиновой кислоты для выявления мишени нуклеиновой кислоты, набор может также содержать контейнеры, включающие нуклеотид(ы) для амплификации последовательность-мишени нуклеиновой кислоты и/или контейнер, содержащей репортерное средство, такое как биотин-связывающий белок, такой как авидин или стрептавидин, связанный с репортерной молекулой, такой как ферментативная, флуоресцентная или радиоактивная изотопная метка.

Наборы, как правило, содержат описанный выше контейнер и один или несколько других контейнеров, содержащих материалы, требуемые с коммерческой и пользовательской точек зрения, включая буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы и вкладыши в упаковку с инструкциями по применению. В контейнере может присутствовать этикетка для указания того, что композицию применяют для специфической терапии или в не относящемся к терапии приложении, и она может также указывать направления применения in vivo или in vitro, такие как те, что описаны выше. Другие необязательные компоненты набора включают один или несколько буферов (например, блокирующий буфер, промывочный буфер, субстратный буфер, и т.д.), другие реагенты, такие как субстрат (например, хромогенный), который химически изменяется ферментативной меткой, раствор для обнаружения эпитопа, контрольные образцы (положительные и/или отрицательные контроли), контрольное(ые) предметное(ые) стекло(а) и т.д.

Способы маркетинга

Изобретение, описанное в настоящем документе, также относится к способу маркетинга средства для лечения RA или его фармацевтически приемлемой композиции, включающему продвижение, инструктирование целевой аудитории и/или определение для целевой аудитории применения средства или его фармацевтической композиции для лечения пациента или группы пациентов с RA, от которых получали образец, в котором показано присутствие генетической вариации, как описано в настоящем документе.

Маркетинг, в основном, представляет собой оплаченную коммуникацию посредством неличного стимулирования, при котором спонсор известен, и сообщение находится под контролем. Маркетинг для целей настоящего документа включает публичность, связи с общественностью, размещение продукта, спонсорство, страхование и продвижение продаж. Данный термин также включает спонсируемые информационные официальные сообщения, появляющиеся в любых печатных средствах массовой информации, созданные для обращения к массовой аудитории с целью убеждения, информирования, продвижения, мотивирования или иного изменения поведения в отношении требуемого профиля покупки, поддержки или одобрения изобретения по настоящему документу.

Маркетинг способа диагностики по настоящему документу может осуществляться любыми средствами. Примеры средств маркетинга, используемыми для доставки этой информации, включают телевидение, радио, кино, журналы, газеты, Интернет и рекламные щиты, включая рекламу, которая представляет собой сообщения, появляющиеся в широковещательных средствах информации.

Тип используемого маркетинга зависит от многих факторов, например, от сущности целевой аудитории, которой следует достичь, примерами которой являются госпитали, страховые компании, клиники, врачи, медсестры и пациенты, а также соображений цены и имеющих отношение к проблеме, подпадающих под юрисдикцию законов и указов, управляющих маркетингом лекарственных и диагностических средств. Маркетинг может быть индивидуализированным или адаптированным на основе характеристик пользователей, определенных взаимодействиями, связанными с обслуживанием и/или другими данными, такими как демография и географическое расположение пользователей.

ПРИМЕРЫ

Далее следуют примеры способов и композиций по изобретению. Следует понимать, что различные другие варианты осуществления могут реализовываться на практике согласно общему описанию, предоставленному выше.

ПРИМЕР 1

Способы и субъекты

Субъекты и синовиальные биопсии

Все процедуры с участием образцов, полученных от субъектов-людей, проводили по протоколу, одобренному University of Michigan Institutional Review Board. Синовиальные ткани человека получали путем синовэктомии пораженных суставов пациентов с диагнозом RA, поставленным на основе присутствия, по меньшей мере, четырех из семи критериев, разработанных для RA American College of Rheumatology (Arnett, F. C., et al., Arthritis Rheum., 31: 315-324 (1988)). Извлеченные ткани немедленно замораживали в жидком азоте и хранили при -80°C. Для соответствующих гистологических срезов образцы быстро помещали на -20°C, получали срезы в криостате и немедленно помещали обратно на -80°C. Замороженные образцы гомогенизировали в устройстве Qiagen RLT и выделяли РНК по протоколу, рекомендуемому производителем (Qiagen, Valencia, CA)

Способы

Гибридизация на микрочипе

Способы получения кРНК и гибридизации на матрице были предоставлены Affymetrix, Inc. (Santa Clara, CA). В кратком изложении 3 мкг общей РНК преобразовывали в двухцепочечную кДНК с использованием набора для синтеза кДНК SuperScript Choice (Invitrogen, Carlsbad, CA) и T7-(dT)₂₄ олигомерного праймера (Biosearch Technologies, Inc., Novato, CA). Двухцепочечную кДНК очищали с использованием аффинной смолы Sample Cleanup Module Kit (Affymetrix, Inc.), а затем осаждали этанолом. Меченую кРНК получали из кДНК с использованием РНК-полимеразы T7 и меченного биотином нуклеотида с реагентами для транскрипции in vitro (Enzo Diagnostics, Inc., Farmingdale, NY). Меченую кРНК очищали с использованием Affymetrix Sample Cleanup Module Kit. Количество меченой кРНК определяли измерением оптической плотности при 260 нм и с использованием допущения, что 1 единица OD при 260 нм соответствует 40 мкг/мл РНК. Пятьдесят микрограммов меченой кРНК фрагментировали путем инкубации при 94°C в течение 30 мин в 40 мМ Tris-ацетате, pH 8,1, 100 мМ ацетате калия и 30 мМ ацетате магния. Затем образцы гибридизовали на чипах GeneChip® Human Genome U133 Plus 2.0 (Affymetrix, Inc.) при 45°C в течение 19 часов в крутящейся термокамере при 60 об./мин. Чипы отмывали и окрашивали на гидравлической станции Affymetrix и сканировали на сканере GeneChip® 3000. Анализ данных проводили с использованием программного обеспечения для управления системой и анализа Affymetrix GeneChip®.

Гистопатология и иммуногистохимия

Окрашивание проводили на замороженных срезах человеческой синовиальной ткани толщиной 5 мкм, фиксированной в ацетоне. Некоторые срезы окрашивали гематоксилином и эозином для гистологической оценки. Другие срезы блокировали в 10%-ной сыворотке в течение 30 минут и окрашивали на предмет выявления клеток, экспрессирующих следующие маркеры ряда (CD20 - мышиное против человеческого антигена, клон L26, 5 мкг/мл, Dako; CD3 - антитело кролика против человеческого антигена, SP7, разбавление 1:200, NeoMarkers; и CD68 - мышиное против человеческого антигена, клон KP-1, 2,5 мкг/мл, Dako). Все иммуногистохимические окраски выявляли видоспецифическими биотинилированными вторичными антителами и 3,3'-диаминобензидином (DAB).

Статистические анализы

Статистические анализы данных микрочипов проводили посредством инструментов с открытым исходным кодом, полученных в среде статистического программирования R (доступно на URL: cran(dot)r-project(dot)org), и коммерчески доступного Spotfire Decision Site (TIBCO Software Inc, Palo Alto, CA). Идентификацию молекулярных субтипов проводили путем многомасштабной самонастраивающейся перевыборки с использованием пакета R с открытым исходным кодом Pvclust (Shimodaira, H. and Suzuki, R., Bioinformatics, 22(12), 2006). Визуализации в виде тепловых карт и идентификацию дифференциально экспрессирующихся генов проводили с использованием дисперсионного анализа, предоставленного Spotfire. Идентификацию каскадов, значимо в повышенной степени присутствующих в каждом субтипе проводили с использованием CoPub, следуя протоколу, рекомендованному разработчиками (Frij'ters, R. et al., Nucleic Acid Res. 36:W406-W410 (выпуск на веб-сервере doi:10,1093/nar/gkn215) (2008)); доступному на URL: services(dot)nbic(dot)nl(slash)cgi-bin(slash)copub(slash)microarray_analysis(dot)pl. В кратком изложении идентификаторы набора зондов Affymetrix, которые специфично повышенно регулировались в пределах каждого субтипа (~1000 зондов из верхней части списка) подгружали на веб-сервер. GeneChip® Human Genome U133A Plus 2.0 Array (Affymetrix, Inc.) выбирали в качестве фонового набора данных, категории поиска ограничивали биологическими процессами, и все настройки для вычислений оставляли в виде параметров по умолчанию. Полученные в результате данные сохраняли на персональный компьютер и форматировали на предмет сравнительной визуализации тепловых карт в Spotfire.

Идентификация классификаторов: обучение и тестирование молекулярных фенотипов

С использованием отфильтрованного набора данных, состоящего из 20776 зондов и меток класса, авторы изобретения попытались построить серию моделей классификации на два класса и много классов, которые могли распознавать (i) каждый предполагаемый подкласс пациентов от трех других субтипов или (ii) взаимно отличать друг от друга все четыре подкласса, соответственно. Авторы изобретения указывают такие классификационные модели в настоящем документе как «классификаторы». В случае, когда от одного пациента доступны множественные образцы, один образец от такого пациенты для вхождения в модель выбирали случайным образом. Отбор переменных (зондов) и обучение модели проводили с использованием пакета CMA (Slawski et al., BMC Bioinformatics 9:439 (2008)). В случае двухклассовых моделей отбор переменных проводили путем ранжирования ассоциации каждого зонда с меткой данного класса в соответствии с абсолютным значением двухвыборочной t-статистики или с его робастной статистикой Вилкоксона. Для мультиклассовой модели каждый зонд ранжировали значениями его односторонней F-статистики или его робастной статистики теста Крускала-Уоллиса по всем четырем предполагаемым классам. Значения тестируемой статистики регистрировали посредством раундов (N=48) перекрестной валидации с выбыванием одного значения (LOOCV), или если размеры классов считали достаточно большими, т.е., для двухклассовых моделей с F2, L и M, посредством 100 повторяемых раундов 5-кратной перекрестной валидации. Для каждой модели и выбора тестовой статистики и для каждого раунда перекрестной валидации оставляли список из верхних 20 зондов с наибольшими, наиболее значимыми значениями их тестовых статистик. Создавали специфичную в отношении зонда, основанную на голосовании меру значимости переменной, для которой рассчитывали число (или долю) раундов перекрестной валидации зонда, когда он оказывался в списке из верхних 20 наиболее значительно ассоциированных с классом зондов.

Результат линейного дискриминантного анализа (LDA) в пакете CMA, оценочные метки класса, полученные с использованием образцов от этих конкретных 48 пациентов, можно сравнивать с исходными оценочными метками класса, основанными на результатах кластеризации. В качестве контроля качества стадии отбора переменных и LDA повторяли с использованием перемешанных меток класса, что приводит к повышенному уровню ошибочной классификации.

Общедоступные независимые тестовые данные, полученные на платформе двухцветных микрочипов (Lindberg et al., PLoS One 5(6):el 1310 (2010)) применяли для оценки робастности моделей, построенных на обучающих данных. Для двухклассовой и мультиклассовой модели по каждому пациенту с RA набор уникальных зондов, собранный путем выбора параметрической и робастной тестовых статистик, где каждый из зондов появлялся в списке из верхних 20 зондов в данном раунде перекрестной валидации, применяли к модели LDA, построенной на обучающих данных с использованием пакета MASS на R (Venables, W. N. & Ripley, B. D. (2002) Modern Applied Statistics with S. Fourth Edition. Springer, New York. ISBN 0-387-95457-0). С использованием LOOCV получали новые, предсказанные метки класса путем применения модели LDA, построенной на обучающих данных, к новым данным тестируемого набора. Зонды в двух наборах данных связывали их уникальным идентификационным номером Entrez Gene. В случае, когда несколько зондов из каждого набора данных попадали на данный номер Entrez Gene, выбирали уникальный зонд, представляющий данных ген. В исходных обучающих данных Affymetrix выбирали зонд с наибольшей значимостью переменных по раундам LOOCV. В случае совпадений один зонд выбирали случайным образом. Уникальные репрезентативные зонды в тестируемых данных также выбирали случайным образом. Пропущенные данные в тестируемом наборе данных встраивали с использованием медианы значения экспрессии для данного зонда. Перед выполнением LDA обучающие и тестовые данные центрировали и масштабировали для помещения их на более равное основание. Классификаторы для каждого из четырех молекулярных фенотипов предоставлены ниже.

Идентификация молекулярных фенотипов (субтипов)

Эксперименты по исследованию на микрочипах генной экспрессии в синовиальных тканях, выделенных от пациентов с RA, проводили, например, для оценки профилей генной экспрессии в качестве основы для улучшенного понимания молекулярных каскадов, значимых для патогенеза и прогрессирования RA, а также для идентификации потенциальных терапевтических мишеней и биомаркеров для диагностических и прогностических целей. Эксперименты по исследованию на микрочипах генной экспрессии на 81 образце синовиальных тканей, изъятых из 50 пациентов с RA, проводили с использованием полногеномного чипа для исследования экспрессии GeneChip® Human Genome U133 Plus 2.0 Array (Affymetrix, Inc.). Данные по экспрессии нормализовали с использованием предоставленного производителем программного обеспечения MAS5, стандартизовали на 500, проводили на них логарифмическое преобразование и рассчитывали z-показатель. Зонд включали в анализ, если он характеризовался минимальной экспрессией, равной, по меньшей мере 100, и изменялся на 1,5 стандартных отклонения, по меньшей мере, в 5 образцах, по отношению к среднему уровню экспрессии на зонде по всем образцам. Данная оценка давала 20776 зондов, из которых делали случайные выборки с перемещениями за 10000 итераций и кластеризовали с использованием корреляции в качестве меры расстояния и средней связи для агломерации. Полученная дендрограмма, показанная на фиг. 1, изображает кластеризацию образцов и полученные компенсированные значения отсечения ветвей.

Авторы изобретения анализировали тепловую карту, полученную в результате эксперимента на микрочипах (фиг. 2) и идентифицировали четыре молекулярных субтипа RA на основе относительных уровней экспрессии генов, дифференциально экспрессированных в разных молекулярных субтипах RA. Авторы относили образцы к четырем различным группам, основываясь на компенсационной дендрограмме (фиг. 2). Дисперсионный анализ на экспрессионных данных с логарифмическим преобразованием идентифицировал дифференциально экспрессирующиеся гены в каждой группе. Иерархическую кластеризацию проводили на статистически значимых зондах (5501 зондов с p<1,0 E-6). Экспрессионные данные нормализовали с использованием z-показателя для визуализации.

Как показано на фиг. 2, наибольшая группировка образцов (45%) определяла молекулярный субтип, описываем в настоящем документе, как богатый лимфоидными клетками (L) (фиг. 2, ветви на верхней части дендрограммы, обозначенные «L» сверху фигуры и соответствующие рамке, показанной внутри тепловой карты, 87% поддержки с обратной связью). Эти образцы характеризовались интенсивной лимфоидной инфильтрацией и фолликулоподобными лимфоидными кластерами (для каждого p<0,01). Сигнатура генной экспрессии данной группы образцов выявляла профиль, характерный для В-клеток, плазматических клеток, T-клеток и макрофагов, и имела отношение к некоторым каскадам, включая каскады активации В- и T-клетки, переключения изотипа, секреции Ig и продукции цитокинов. В таблице 5 предоставлен список зондов (и ассоциированных с ними генов), которые ассоциированы с L-субтипом. Они идентифицированы из данных микрочипов с использованием следующих критериев: (1) кратность изменения ≥1,5 в L-субтипе; (2) значение p t-теста ≤0,0001; и (3) аннотация на принадлежность, по меньшей мере, к одной из следующих молекулярных категорий белков: секретируемый, относящийся к плазматической мембране, киназа, связанный с G-белком рецептор, фосфатаза, ядерный рецептор, ионный канал, E3-лигаза, фермент, отщепляющий убиквитин.

Ниже в таблице 1 показано подмножество некоторых из данных наборов зондов (и ассоциированных генов) из таблицы 5, которые идентифицировали как терапевтические мишени и биомаркеры L-субтипа. Гены, идентифицированные в таблице 1, кодируют белки, которые характеризуются свойствами поверхностной экспрессии и секреции. Белки, имеющие такие свойства, могут в некоторых случаях быть мишенями, например, моноклональных антител и в таком случае считаются терапевтическими мишенями. Секретируемые белки и продукты, отщепленные от клеточной мембраны, могут в некоторых случаях изменяться и в этих случаях считаются биомаркерами.

Таблица 1 Некоторые терапевтические мишени и биомаркеры L-субтипа
ID зонда	NETAFFX: GeneTitle	NETAFFX: GeneSymbol	Unison: Protcomp	Кратность изменения	Значение p
210356_x_at	Продукт с 4 трансмембранными доменами, подсемейство A, член 1	MS4A1	Плазматическая мембрана	5,182001696	1,07E-13
217418_x_at	Продукт с 4 трансмембранными доменами, подсемейство A, член 1	MS4A1	Плазматическая мембрана	5,708081511	6,62E-13
228592_at	Продукт с 4 трансмембранными доменами, подсемейство A, член 1	MS4A1	Плазматическая мембрана	8,475244795	1,06E-12
228599_at	Продукт с 4 трансмембранными доменами, подсемейство A, член 1	MS4A1	Плазматическая мембрана	4,628458246	4,08E-13
221331_x_at	Ассоциированный с цитотоксическими T-лимфоцитами белок 4	CTLA4	Плазматическая мембрана	2,342826855	7,67E-11
231794_at	Ассоциированный с цитотоксическими T-лимфоцитами белок 4	CTLA4	Плазматическая мембрана	1,785965453	7,40E-08
234362_s_at	Ассоциированный с цитотоксическими T-лимфоцитами белок 4	CTLA4	Плазматическая мембрана	1,971205062	2,69E-12
236341_at	Ассоциированный с цитотоксическими T-лимфоцитами белок 4	CTLA4	Плазматическая мембрана	2,398839174	6,75E-09
213539_at	CD3D-антиген, дельта-полипептид (TiT3 -комплекс)	CD3D	Плазматическая мембрана	2,45243047	1,43E-08
205456_at	CD3E-антиген, эпсилон-полипептид (TiT3-комплекс)	CD3E	Плазматическая мембрана	1,915380475	2,79E-10
206804_at	CD3G-антиген, гамма-полипептид (TiT3-комплекс)	CD3G	Плазматическая мембрана	3,056708104	6,56E-06
210031_at	CD3Z-антиген, дзета-полипептид (TiT3-комплекс)	CD3Z	Плазматическая мембрана	2,14803062	1,60E-11
206914_at	Ассоциированная с Т-клеткой, ограниченной классом 1 MHC, молекула	CRT AM	Плазматическая мембрана	1,697660887	9,47E-10
205291_at	Рецептор интерлейкина 2, бета|Рецептор интерлейкина 2, бета	IL2RB	Плазматическая мембрана	1,700032107	1,14E-10
204116_at	Рецептор интерлейкина 2, гамма (тяжелый комбинированный иммунодефицит)	IL2RG	Плазматическая мембрана	2,261825374	4,95E-11
206398_s_at	CD19-антиген	CD19	Плазматическая мембрана	2,872617474	3,29E-16
217001_x_at	Главный комплекс гистосовместимости, класс II, DO-альфа	HLA-DO A	Плазматическая мембрана	1,589617654	1,39E-08
226878_at	Главный комплекс гистосовместимости, класс II, DO-альфа	HLA-DO A	Плазматическая мембрана	1,561941309	3,01E-06
205671_s_at	Главный комплекс гистосовместимости, класс II, DO-бета	HLA-DO В	Плазматическая мембрана	4,102368289	4,62E-17
205049_s_at	CD79A-антиген (иммуноглобулин- ассоциированный, альфа) |CD79A-антиген (иммуноглобулин- ассоциированный, альфа)	CD79A	Плазматическая мембрана	6,214381039	7,29E-15
1555779 a_at	CD79A-антиген (иммуноглобулин- ассоциированный, альфа)	CD79A	Плазматическая мембрана	3,486445366	1,47E-17
205297_s_at	CD79В-антиген (иммуноглобулин- ассоциированный, бета)	CD79B	Плазматическая мембрана	2,131525118	6,42E-15
224404_s_at	Ассоциированный с транслокацией рецептор надсемейства рецептор иммуноглобулинов 2| Ассоциированный с транслокацией рецептор надсемейства рецептор иммуноглобулинов 2	IRTA2	Плазматическая мембрана	7,598702121	6,29E-20
224405_at	Ассоциированный с транслокацией рецептор надсемейства рецептор иммуноглобулинов 2| Ассоциированный с транслокацией рецептор надсемейства рецептор иммуноглобулинов 2	IRTA2	Плазматическая мембрана	4,857349464	1,42E-19
224406_s_at	Ассоциированный с транслокацией рецептор надсемейства рецептор иммуноглобулинов 2| Ассоциированный с транслокацией рецептор надсемейства рецептор иммуноглобулинов 2	IRTA2	Плазматическая мембрана	3,753764961	2,57E-20
231647_s_at	Ассоциированный с транслокацией рецептор надсемейства рецептор иммуноглобулинов 2	IRTA2	Плазматическая мембрана	11,05597709	9,47E-21
205692_s_at	CD38-антиген (p45)	CD38	Плазматическая мембрана	3,802517688	9,27E-20
236191_at	CD38-антиген (p45)	CD38	Плазматическая мембрана	2,235267342	6,23E-08
1552584_at	Рецептор интерлейкина 12, бета 1	IL12RB1	Плазматическая мембрана	1,551031389	2,43E-05
206999_at	Рецептор интерлейкина 12, бета 2	IL12RB2	Плазматическая мембрана	1,75915602	1,04E-05
219971_at	Рецептор интерлейкина 21	IL21R	Плазматическая мембрана	2,933140561	1,33E-09
221658_s_at	Рецептор интерлейкина 21	IL21R	Плазматическая мембрана	1,915118011	7,74E-08
205242_at	Лиганд хемокина (с мотивом C-X-C) 13 (хемоаттрактант B-клеток)	CXCL13	Внеклеточный (секретируемый)	5,900697331	4,68E-05
207339_s_at	Лимфотоксин бета (надсемейство TNF, член 3)	LTB	Плазматическая мембрана	2,807618909	1,70E-09
204949_at	Молекула межклеточной адгезии 3	ICAM3	Плазматическая мембрана	2,650287454	3,47E-17
206295_at	Интерлейкин 18 (интерферон-гамма-индуцирующий фактор)	IL18	Внеклеточный (секретируемый)	1,607893049	2,43E-07
211633_x_at	Константная часть тяжелой цепи иммуноглобулина 1 (G1m-маркер)|Константный домен тяжелой цепи иммуноглобулина 1 (G1m-маркер)	IGHG1	Внеклеточный (секретируемый)	9,72344799	1,95E-13
209374_s_at	Константная часть тяжелой цепи иммуноглобулина мю	IGHM	Внеклеточный (секретируемый)	3,479239038	2,11E-12
221286_s_at	Проапоптотическиий белок-адаптор каспазы	PACAP	Внеклеточный (секретируемый)	22,71584082	1,30E-15
223565_at	Проапоптотическиий белок-адаптор каспазы	PACAP	Внеклеточный (секретируемый)	14,28785156	4,53E-18

С использованием описанных выше способов обучения и тестирования молекулярного фенотипа, идентифицировали классификатор L-фенотипа, как указано ниже в таблице 10.

Таблица 10 Гены и зонды - классификаторы L-фенотипа (субтипа)
ID зонда	NETAFFX:GeneTitle	NETAFFX: GeneSymbol
234366_x_at	28396&3493&3500 (Идентификаторы Entrez Gene)	NA
217235_x_at	28396&3493&3500 (Идентификаторы Entrez Gene)	NA
236401_at	170575&26157 (Идентификаторы Entrez Gene)	NA
200670_at	связывающий Xbox белок 1	XBP1
1554050_at	кислый подобный сфингомиелинфосфодиэстеразе 3B	SMPDL3B
1556180_at	гипотетический белок LOC255458	LOC255458
217480_x_at	Сходный с каппа-цепью Ig	LOC339562
204269_at	онкоген pim2	PIM2
232167_at	Семейство переносчиков растворимых веществ 2, член 11, белок облегченного транспорта глюкозы	SLC2A11
226811_at	Семейство со сходством последовательность 46, член С	FAM46C
238560_at	Белок с ядерным доменом 10	NDP52
1555779 a_at	Ассоциированный с иммуноглобулином антиген CD79A альфа	CD79A
218237_s_at	семейство переносчиков растворимых веществ 38, член 1	SLC38A1
226773_at	Клон MRNA ICRFp507I1077	NA
215946_x_at	Подобный иммуноглобулину лямбда полипептид 1 и сходный с bK246H31 подобный иммуноглобулину лямбда полипептид, специфичный для пре-В-клетки полипептид 1	IGLL1 & LOC91316
204613_at	фосфолипаза С гамма 2, специфичная к фосфатидилинозитолу	PLCG2
217369_at	Сходный с M-цепью иммуноглобулина	LOС440361
216542_x_at	гипотетический белок MGC27165	MGC27165
216207_x_at	Иммуноглобулин-каппа, вариабельный 1D13	IGKV1D13
201998_at	ST6 бета-галактозамид-альфа-2,6-сиалилтрансфераза 1	ST6GAL1
217168_s_at	Индуцируемый гомоцистеин, индуцируемый стрессом эндоплазматического ретикулума убиквитиноподобный домен, член 1	HERPUD1
212204_at	белок DKFZP564G2022	DKFZP564G2022
64064_at	Семейство ГТФазы IMAP, член 5	GIMAP5
229721_x_at	Семейство подобного Der1 домена, член 3	DERL3
219435_at	гипотетический белок FLJ22170	FLJ22170
203335_at	Фитаноил-CoA-гидроксилаза, болезнь Рефсума	PHYH
231611_at	NA	NA
214268_s_at	Родственный миотубуларину белок 4	MTMR4
208093_s_at	Подобный гомологу гена распределения в ядре nudE 1 A. nidulans и подобный гомологу гена распределения в ядре nudE 1 A. nidulans	NDEL1
226075_at	Содержащий домен SPRY белок с SOCS-боксом белок SSB1	SSB1
213118_at	NA	NA
218318_s_at	Подобная nemo киназа	NLK
227326_at	Трансмембранный якорный белок 1	TMAP1
223917_s_at	Семейство переносчиков растворимых веществ 39, член 3, транспортер цинка	SLC39A3
208056_s_at	Ядерный связывающий фактор с доменом runt, альфа субъединица 2; перенесенная на 3	CBFA2T3
231016_s_at	NA	NA
202916_s_at	Семейство со сходством последовательности 20, член В	FAM20B
217390_x_at	NA	NA
219118_at	FK506-связывающий белок 11, 19 кДа	FKBP11
229686_at	Пуринергический рецептор P2Y, связанный с G-белком 8	P2RY8
212311_at	белок KIAA0746	KIAA0746
212699_at	Секретируемый мембранный белок-переносчик 5	SCAMP5
219631_at	Родственный липопротеину низкой плотности белок 12	LRP12
202089_s_at	Семейство переносчиков растворимых веществ 39, член 6, транспортер цинка	SLC39A6
1555981_at	гипотетический белок DKFZp762C2414	DKFZp762C2414
220647_s_at	белок E2IG2	E2IG2
237383_at	NA	NA
230337_at	Гомолог гена «son of sevenless» 1 Drosophila	SOS1
1559820_at	Подобный белку аутофагии 10 APG10 S. cerevisiae	APG10L

Другая группировка образцов, показанных на фиг. 2 (21%) определяла молекулярный субтип, описываемый в настоящем документе как богатый миелоидными клетками (M) (фиг. 2, ветви в верхней части дендрограммы, обозначенные «М» вверху фигуры, и соответствующая рамка на тепловой карте, поддержка ветви 67%). Сигнатура генной экспрессии в данной группе образцов выявила профиль, характерный для моноцитов, макрофагов, нейтрофилов и лимфоцитов и использующий определенные каскады, включая каскады активации макрофагов, фагоцитоза, респираторного взрыва, активации Т-клеток и продукции цитокинов. Кроме того, данный субтип обратно ассоциирован с васкуляризацией сустава (p < 0,05). В таблице 6 предоставлен список наборов зондов (и ассоциированных генов), которые ассоциированы с М-субтипом. Они идентифицированы из данных микрочипов с использованием следующих критериев: (1) кратность изменения ≥1,5 в М-субтипе; (2) значение p t-теста ≤0,0001; и (3) аннотация на принадлежность, по меньшей мере, к одной из следующих молекулярных категорий белков: секретируемый, относящийся к плазматической мембране, киназа, связанный с G-белком рецептор, фосфатаза, ядерный рецептор, ионный канал, E3-лигаза, фермент, отщепляющий убиквитин.

Ниже в таблице 2 показано подмножество некоторых из данных наборов зондов (и ассоциированных генов) из таблицы 6, которые идентифицировали как терапевтические мишени и биомаркеры М-субтипа. Гены, идентифицированные в таблице 2, кодируют белки, которые характеризуются свойствами поверхностной экспрессии и секреции. Белки, имеющие такие свойства, могут в некоторых случаях быть мишенями, например, моноклональных антител и в таком случае считаются терапевтическими мишенями. Секретируемые белки и продукты, отщепленные от клеточной мембраны, могут в некоторых случаях изменяться и в этих случаях считаются биомаркерами.

Таблица 2 Некоторые терапевтические мишени и биомаркеры M-субтипа
ID зонда	NETAFFX: GeneTitle	NETAFFX: GeneSymbol	Unison: Protcomp	Кратность изменения	Значение p
219890_at	Семейство с лектиновым доменом C-типа 5, член А	CLEC5A	Внеклеточный (секретируемый)	7,362977	2,42E-07
221698_s_at	Семейство с лектиновым доменом C-типа 7, член А|Семейство с лектиновым доменом C-типа 7, член А	CLEC7A	Плазматическая мембрана	2,051059	5,18E-09
1555214_a_at	Семейство с лектиновым доменом C-типа 7, член А	CLEC7A	Плазматическая мембрана	2,246684	0,000198
1554406_a_at	Семейство с лектиновым доменом C-типа 7, член А	CLEC7A	Плазматическая мембрана	1,581093	1,30E-07
1555756_a_at	Семейство с лектиновым доменом C-типа 7, член А	CLEC7A	Плазматическая мембрана	1,893079	1,41E-06
201951_at	Молекула адгезии активированных лейкоцитов	ALCAM	Плазматическая мембрана	2,174859	7,52E-10
210233_at	Добавочный белок рецептора интерлейкина 1	IL1RAP	Плазматическая мембрана	2,13583	8,45E-10
201587_s_at	Ассоциированная с рецептором интерлейкина-1 рецептор киназа 1	IRAK1	Ядерный	1,523179	3,11E-09
210842_at	Нейропилин 2	NRP2	Плазматическая мембрана	3,63583	1,52E-05
232701_at	Нейропилин 2	NRP2	Плазматическая мембрана	1,892335	2,23E-05
219434_at	Триггерный рецептор, экспрессированный на миелоидных клетках, 1	TREM1	Внеклеточный (секретируемый)	2,054149	2,84E-08
210512_s_at	фактор роста эндотелия сосудов	VEGF	Внеклеточный (секретируемый)	2,563299	4,62E-11
210513_s_at	фактор роста эндотелия сосудов	VEGF	Внеклеточный (секретируемый)	1,635665	1,97E-09
211527_x_at	фактор роста эндотелия сосудов	VEGF	Внеклеточный (секретируемый)	3,030532	2,35E-13
212171_x_at	фактор роста эндотелия сосудов	VEGF	Внеклеточный (секретируемый)	2,323697	2,23E-14
205179_s_at	Домен дезинтегринов и металлопротеиназ 8|домен дезинтегринов и металлопротеиназ 8	ADAM 8	Плазматическая мембрана	2,429618	3,40E-06
205180_s_at	Домен дезинтегринов и металлопротеиназ 8|домен дезинтегринов и металлопротеиназ 8	ADAM 8	Плазматическая мембрана	2,620813	1,03E-07
213274_s_at	катепсин В	CTSB	Лизосомальный	1,656338	2,02E-09
207850_at	Лиганд хемокина (с C-X-C-мотивом) 3	CXCL3	Внеклеточный (секретируемый)	2,692214	2,61E-07
202637_s_at	Молекула межклеточной адгезии 1 (CD54), рецептор риновируса человека	ICAM1	Плазматическая мембрана	2,12742	8,01E-14
202638_s_at	Молекула межклеточной адгезии 1 (CD54), рецептор риновируса человека	ICAM1	Плазматическая мембрана	2,297289	1,58E-17
215485_s_at	Молекула межклеточной адгезии 1 (CD54), рецептор риновируса человека	ICAM1	Плазматическая мембрана	2,070317	1,48E-12
222868_s_at	Связывающий интерлейкин 18 белок	IL18BP	Внеклеточный (секретируемый)	1,523947	5,91E-06
205067_at	интерлейкин 1, бета	IL1B	Внеклеточный (секретируемый)	1,680015	0,000269
39402_at	интерлейкин 1, бета	IL1B	Внеклеточный (секретируемый)	2,550957	2,81E-06
202859_x_at	интерлейкин 8	IL8	Внеклеточный (секретируемый)	3,188671	1,62E-05
211506_s_at	интерлейкин 8	IL8	Внеклеточный (секретируемый)	4,223337	1,08E-06
204580_at	Матриксная металлопротеиназа 12 (макрофагальная эластаза)	MMP12	Внеклеточный (секретируемый)	8,298394	5,23E-07
200660_at	Кальцийсвязывающий белок S100 A11 (кальгиззарин)	S100A11	Без локализации	1,574125	3,46E-11

С использованием описанных выше способов обучения и тестирования молекулярного фенотипа, идентифицировали классификатор М-фенотипа, как указано ниже в таблице 11.

Таблица 11 Гены и зонды - классификаторы М-фенотипа (субтипа)
ID зонда	NETAFFX: GeneTitle	NETAFFX: GeneSymbol
224374_s_at	Белок интерфейса микрофибрилл эластина 2	EMILIN2
203175_at	Ген-член семейства гомологов ras G, rho G	RHOG
212715_s_at	флавопротеиноксидоредуктаза MICAL3	MICAL3
202944_at	N-ацетилгалактозаминидаза альфа	NAGA
212268_at	Ингибитор сериновых или цистеиновых протеиназ, клада В овальбумина, член 1	SERPINB1
202638_s_at	Молекула межклеточной адгезии 1 (CD54), рецептор риновируса человека	ICAM1
200808_s_at	Зиксин	ZYX
226587_at	Убиквитинпротеинлигаза E3A, белок, ассоциированный с вирусом папилломы человека E6, синдром Ангельмана	UBE3A
214785_at	Белок вакуолярной сортировки 13A, дрожжи	VPS13A
218627_at	гипотетический белок FLJ11259	FLJ11259
216598_s_at	Лиганд хемокина с CC-мотивом 2	CCL2
1557915_s_at	Глутатион-S-трансфераза омега 1	GSTO1
207697_x_at	лейкоцитарный иммуноглобулиноподобный рецептор подсемейства В с доменами TM и ITIM, член 2	LILRB2
214752_x_at	филамин A, альфа-актин-связывающий белок 280	FLNA
210225_x_at	лейкоцитарный иммуноглобулиноподобный рецептор подсемейства В с доменами TM и ITIM, член 3 и лейкоцитарный иммуноглобулиноподобный рецептор подсемейства В с доменами TM и ITIM, член 3	LILRB3
204088_at	Пуринергический рецептор P2X, управляемый лигандом ионный канал 4	P2RX4
211133_x_at	лейкоцитарный иммуноглобулиноподобный рецептор подсемейства В с доменами TM и ITIM домены, член 3	LILRB3
227026_at	Фосфопротеин M-фазы mpp8	HSMPP8
208018_s_at	Киназа кроветворных клеток	HCK
208691_at	NA	NA
207850_at	Лиганд хемокина с CXC мотивом 3	CXCL3
210784_x_at	лейкоцитарный иммуноглобулиноподобный рецептор подсемейства В с доменами TM и ITIM, член 3	LILRB3
209344_at	тропомиозин 4	TPM4
201950_x_at	Белок, кэппирующий актиновые филаменты Z-линии мышц, бета	CAPZB
201118_at	Фосфоглюконатдегидрогеназа и фосфоглюконатдегидрогеназа	PGD
227961_at	Катепсин В	CTSB
212041_at	Транспортирующая АТФазу H+ лизосомальная 38кДа V0 субъединица d, изоформа 1	ATP6V0D1
202856_s_at	Семейство переносчиков растворимых веществ 16, транспортер монокарбоновых кислот, член 3	SLC16A3
210042_s_at	катепсин Z	CTSZ
220088_at	Лиганд рецептора 1 компонента комплемента 5 C5a	C5R1
219053_s_at	Гипотетический белок FLJ20847	FLJ20847
214683_s_at	CDC-подобная киназа 1	CLK1
212171_x_at	фактор роста эндотелия сосудов	VEGF
223019_at	хромосома 9, открытая рамка считывания 88	C9orf88
212481_s_at	тропомиозин 4	TPM4
202206_at	Подобный фактору АДФ-рибозилирования 7	ARL7
226389_s_at	Фактор обмена гуанинового нуклеотида Rap GEF 1	RAPGEF1
207332_s_at	рецептор трансферрина p90 CD71	TFRC
202637_s_at	Молекула межклеточной адгезии 1 (CD54), рецептор риновируса человека	ICAM1
201972_at	Транспортирующая АТФазу H+ лизосомальная 70 кДа V1 субъединица А	ATP6V1A
215706_x_at	Зиксин	ZYX
222877_at	Нейрофилин 2	NRP2
205098_at	Рецептор хемокина с CC-мотивом 1	CCR1
202679_at	Болезнь Ниманна-Пика, тип C1	NPC1
241684_at	Транскрибируемый локус со слабым сходством с NP_0603121, гипотетический белок FLJ20489 [Homo sapiens]	NA
216035_x_at	Подобный фактору транскрипции 7, специфичный для Т-клеток HMG-бокс 2	TCF7L2
242824_at	белок KIAA0485	KIAA0485
202207_at	Подобный фактору АДФ-рибозилирования 7	ARL7
204137_at	Член 1 надсемейства трансмембранных белков 7, положительно регулируемый в почке	TM7SF1
205479_s_at	Активатор плазминогена урокиназа	PLAU
202087_s_at	катепсин L	CTSL
218665_at	Гомолог 4 белка frizzled Drosophila	FZD4
226354_at	Лактамаза-бета	LACTB
212675_s_at	KIAA0582	KIAA0582
213457_at	Последовательность, амплифицирующаяся при злокачественной фиброзной гистиоцитоме, 1	MFHAS1
211135_x_at	лейкоцитарный иммуноглобулиноподобный рецептор подсемейства В с доменами TM и ITIM, член 3	LILRB3
213313_at	активирующий ГТФазу RAB белок 1	RABGAP1
215485_s_at	Молекула межклеточной адгезии 1 (CD54), рецептор риновируса человека	ICAM1
205775_at	Семейство со сходством последовательности 50, член В	FAM50B
210512_s_at	Фактор роста эндотелия сосудов	VEGF
202484_s_at	Белок с метил-CpG-связывающим доменом 2	MBD2
1560060_s_at	Белок вакуолярной сортировки 37C, дрожжи	VPS37C
211160_x_at	Актинин альфа 1	ACTN1
230528_s_at	Гипотетический белок MGC2752	MGC2752
210845_s_at	Рецептор активатора плазминогена урокиназы	PLAUR
213571_s_at	эукариотический фактор инициации трансляции 4E, член 2	EIF4E2

Как показано на фиг. 2, идентифицировали два невоспалительных молекулярных субтипа. Первая группировка (22%) определяла молекулярный субтип, описываемый в настоящем документе как богатый фибробластами тип 2 (F2) (фиг. 2, ветви в верхней части дендрограммы, обозначенные «F2» вверху фигуры, и соответствующая рамка на тепловой карте, поддержка ветви 94%). Сигнатура генной экспрессии в данной группе образцов выявила профиль, характерный для фибробластов и остеобластов, и имела отношение к некоторым каскадам, включая каскады образования, роста и дифференцировки кости, передачу сигнала wnt и образование опухоли. Сигнатура генной экспрессии F2 была обратно ассоциирована с инфильтрацией лимфоцитами и CD15+-клетками (для каждой p<0,01). Вторая невоспалительная группировка (11%) определяла молекулярный субтип, описываемый в настоящем документе как богатый фибробластами тип 1 (F1) (фиг. 2, ветви в верхней части дендрограммы, обозначенные «F1» вверху фигуры, и соответствующая рамка на тепловой карте, поддержка ветви 88%). Сигнатура генной экспрессии в данной группе образцов выявила профиль, характерный для фибробластов, остеокластов и остеобластов, и имела отношение к некоторым каскадам, включая каскады разрушения кости и васкулогенеза. Кроме того, субтип F1 был ассоциирован с более высокой степенью гиперплазии синовиальной выстилки, по сравнению с другими субтипами. В таблицах 7 и 8 предоставлен список наборов зондов (и ассоциированных генов), которые ассоциированы с субтипами F2 и F1, соответственно. Они идентифицированы из данных микрочипов с использованием следующих критериев: (1) кратность изменения ≥1,5 в L-субтипе; (2) значение p t-теста ≤0,0001; и (3) аннотация на принадлежность, по меньшей мере, к одной из следующих молекулярных категорий белков: секретируемый, относящийся к плазматической мембране, киназа, связанный с G-белком рецептор, фосфатаза, ядерный рецептор, ионный канал, E3-лигаза, фермент, отщепляющий убиквитин.

Ниже в таблице 3 показано подмножество некоторых из данных наборов зондов (и ассоциированных генов) из таблицы 7, которые идентифицировали как терапевтические мишени и биомаркеры F2-субтипа. Ниже в таблице 4 показано подмножество некоторых из данных наборов зондов (и ассоциированных генов) из таблицы 8, которые идентифицировали как терапевтические мишени и биомаркеры F1-субтипа. Гены, идентифицированные в таблицах 3 и 4, кодируют белки, которые характеризуются свойствами поверхностной экспрессии и секреции. Белки, имеющие такие свойства, могут в некоторых случаях быть мишенями, например, моноклональных антител и в таком случае считаются терапевтическими мишенями. Секретируемые белки и продукты, отщепленные от клеточной мембраны, могут в некоторых случаях изменяться и в этих случаях считаются биомаркерами.

Таблица 3 Некоторые терапевтические мишени и биомаркеры субтипа F2
ID зонда	NETAFFX: GeneTitle	NETAFFX: GeneSymbol	Unison: Protcomp	Кратность изменения	Значение p
227401_at	Интерлейкин 17D	IL17D	Внеклеточный (секретируемый)	2,453105	2,26E-15
228977_at	Интерлейкин 17D	IL17D	NA	1,999348	1,75E-11
221926_s_at	Рецептор интерлейкина 17 С	IL17RC	Нет локализации	2,406789	8,12E-09
201147_s_at	Тканевой ингибитор металлопротеиназы 3 (дистрофия глазного дна Сорсби, псевдовоспалительная)	TIMP3	Внеклеточный (секретируемый)	1,872803	9,91E-13
201148_s_at	Тканевой ингибитор металлопротеиназы 3 (дистрофия глазного дна Сорсби, псевдовоспалительная)	TIMP3	Внеклеточный (секретируемый)	1,915979	4,22E-15
201149_s_at	Тканевой ингибитор металлопротеиназы 3 (дистрофия глазного дна Сорсби, псевдовоспалительная)	TIMP3	Внеклеточный (секретируемый)	2,064168	1,45E-11
240135_x_at	Тканевой ингибитор металлопротеиназы 3 (дистрофия глазного дна Сорсби, псевдовоспалительная)	TIMP3	Внеклеточный (секретируемый)	2,474079	4,55E-07
204932_at	Надсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 11b (остеопротегерин)	TNFRSF11B	Внеклеточный (секретируемый)	3,094446	1,47E-07
204933_s_at	Надсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 11b (остеопротегерин)	TNFRSF11B	Внеклеточный (секретируемый)	3,791135	8,36E-08
231762_at	Фактор роста фибробластов 10	FGF10	Внеклеточный (секретируемый)	2,530553	4,25E-06
206987_x_at	Фактор роста фибробластов 18	FGF18	Внеклеточный (секретируемый)	2,36539	1,98E-05
211029_x_at	Фактор роста фибробластов 18|фактор роста фибробластов 18	FGF18	Внеклеточный (секретируемый)	2,332917	2,81E-05
211485_s_at	фактор роста фибробластов 18	FGF18	Внеклеточный (секретируемый)	2,955372	1,03E-05
231382_at	Фактор роста фибробластов 18	FGF18	Внеклеточный (секретируемый)	2,766924	1,55E-07
204421_s_at	фактор роста фибробластов 2 (основной)	FGF2	Нет локализации	1,56491	3,28E-07
204422_s_at	фактор роста фибробластов 2 (основной)	FGF2	Нет локализации	2,144299	1,38E-07
205606_at	Родственный рецептору липопротеина низкой плотности белок 6	LRP6	Плазматическая мембрана	1,935109	4,17E-05
209909_s_at	трансформирующий фактор роста, бета 2	TGFB2	Внеклеточный (секретируемый)	2,066203	4,94E-15
220407_s_at	трансформирующий фактор роста, бета 2	TGFB2	Внеклеточный (секретируемый)	1,711286	8,48E-10
228121_at	Трансформирующий фактор роста, бета 2	TGFB2	Внеклеточный (секретируемый)	1,699841	3,07E-12
206737_at	Семейство wingless-подобных, присущих участку интеграции MMTV, член 11	WNT11	Внеклеточный (секретируемый)	3,235511	3,83E-07
206176_at	морфогенетический белок кости 6	BMP6	Внеклеточный (секретируемый)	1,617235	2,14E-06
207326_at	Бета-целлюлин	BTC	Плазматическая мембрана	4,484959	6,59E-11
241412_at	Бета-целлюлин	BTC	Плазматическая мембрана	5,748075	1,57E-15
219764_at	Гомолог белка frizzled 10 (Drosophila)	FZD10	Плазматическая мембрана	1,886755	9,08E-10
203705_s_at	Гомолог белка frizzled 7 (Drosophila)	FZD7	Плазматическая мембрана	1,977168	1,12E-13
203706_s_at	Гомолог белка frizzled 7 (Drosophila)	FZD7	Плазматическая мембрана	2,148229	7,07E-15
224325_at	Гомолог белка frizzled 8 (Drosophila)|гомолог белка frizzled 8 (Drosophila)	FZD8	Плазматическая мембрана	2,039929	2,47E-13
227405_s_at	Гомолог белка frizzled 8 (Drosophila)	FZD8	Плазматическая мембрана	2,033817	1,11E-13

Таблица 4 Некоторые терапевтические мишени и биомаркеры F1
ID зонда	NETAFFX: GeneTitle	NETAFFX: GeneSymbol	Unison: Protcomp	Кратность изменения	Значение p
236179_at	Кадгерин 11, тип 2, OB-кадгерин (остеобласт)	CDH11	Плазматическая мембрана	2,478118072	1,48E-13
239286_at	Кадгерин 11, тип 2, OB-кадгерин (остеобласт)	CDH11	Плазматическая мембрана	2,003613835	1,78E-09
241780_at	Кадгерин 11, тип 2, OB-кадгерин (остеобласт)	CDH11	Плазматическая мембрана	1,991499524	5,56E-06
207173_x_at	кадгерин 11, тип 2, OB-кадгерин (остеобласт)	CDH11	Плазматическая мембрана	1,848606565	1,15E-11
207172_s_at	кадгерин 11, тип 2, OB-кадгерин (остеобласт)	CDH11	Плазматическая мембрана	1,803978278	1,00E-10
222899_at	интегрин, альфа 11	ITGA11	Плазматическая мембрана	2,22681306	1,32E-08
205131_x_at	Семейство с лектиновым доменом C-типа 11, член A	CLEC11A	Цитоплазматический	2,751077434	1,15E-12
211709_s_at	Семейство с лектиновым доменом C-типа 11, член A|cемейство с лектиновым доменом C-типа 11, член A	CLEC11A	Цитоплазматический	2,09446091	3,80E-11
210783 x_at	Семейство с лектиновым доменом C-типа 11, член A	CLEC11A	Цитоплазматический	2,078646468	3,56E-06
203876_s_at	Матриксная металлопротеиназа 11 (стромелизин 3)	MMP11	Плазматическая мембрана	2,200173425	8,85E-06
235908_at	Матриксная металлопротеиназа 11 (стромелизин 3)	MMP11	Плазматическая мембрана	1,952831042	1,58E-10
205959_at	Матриксная металлопротеиназа 13 (коллагеназа 3)|Матриксная металлопротеиназа 13 (коллагеназа 3)	MMP13	Внеклеточный (секретируемый)	8,887243061	2,09E-09
207012_at	Матриксная металлопротеиназа 16 (встроенная в мембрану)	MMP16	Плазматическая мембрана	1,749078693	2,81E-08
224207_x_at	Матриксная металлопротеиназа 28	MMP28	Внеклеточный (секретируемый)	2,533723399	3,21E-09
222937_s_at	Матриксная металлопротеиназа 28	MMP28	Внеклеточный (секретируемый)	1,616679576	9,53E-07
213790_at	Домен дезинтегрина и металлопротеиназы 12 (мелтрин-альфа)	ADAM12	Плазматическая мембрана	6,765178528	3,70E-12
226777_at	Домен дезинтегрина и металлопротеиназы 12 (мелтрин-альфа)	ADAM12	Плазматическая мембрана	5,054380937	1,32E-12
202952_s_at	Домен дезинтегрина и металлопротеиназы 12 (мелтрин-альфа)	ADAM12	Плазматическая мембрана	4,582308224	1,37E-11
241026_at	Домен дезинтегрина и металлопротеиназы 12 (мелтрин-альфа)	ADAM12	Плазматическая мембрана	3,111313526	1,10E-05
215613_at	Домен дезинтегрина и металлопротеиназы 12 (мелтрин-альфа)	ADAM12	Плазматическая мембрана	2,348274812	3,16E-07
208227_x_at	Домен дезинтегрина и металлопротеиназы 22	ADAM 22	Плазматическая мембрана	3,465935261	1,11E-09
202450_s_at	катепсин К (пикнодизостоз)	CTSK	Лизосомальный	1,746776635	4,32E-14
211148_s_at	ангиопоэтин 2	ANGPT2	Внеклеточный (секретируемый)	1,961743434	3,09E-10
205572_at	ангиопоэтин 2	ANGPT2	Внеклеточный (секретируемый)	1,858241241	5,95E-08
236034_at	ангиопоэтин 2	ANGPT2	Внеклеточный (секретируемый)	1,74308462	8,68E-08
223121_s_at	Секретируемый родственный frizzled белок 2	SFRP2	Внеклеточный (секретируемый)	3,420031277	5,12E-07
223122_s_at	Секретируемый родственный frizzled белок 2	SFRP2	Внеклеточный (секретируемый)	2,45294325	4,10E-07
204051_s_at	Секретируемый родственный frizzled белок 4	SFRP4	Внеклеточный (секретируемый)	2,115342409	8,29E-05
204468_s_at	тирозинкиназа с иммуноглобулиноподобным и EGF-подобным доменами 1	TIE1	Плазматическая мембрана	2,020004455	2,91E-07
202112_at	Фактор фон Виллебранда	VWF	Внеклеточный (секретируемый)	1,858748797	1,03E-08

С использованием описанных выше способов обучения и тестирования молекулярного фенотипа, идентифицировали классификатор F2-фенотипа, как указано ниже в таблице 12.

Таблица 12 Гены и зонды - классификаторы F2-фенотипа (субтипа)
ID зонда	NETAFFX: GeneTitle	NETAFFX: GeneSymbol
201802_at	семейство переносчиков растворимых веществ 29, нуклеозидные транспортеры, член 1	SLC29A1
227405_s_at	Гомолог frizzled 8, Drosophila	FZD8
204237_at	GULP, содержащий домен адаптера поглощения PTB 1	GULP1
205158_at	Рибонуклеаза РНКаза A, семейство 4	РНКАЗА4
227526_at	Клон кДНК, полноразмерная вставка ZD42A08	NA
204235_s_at	Содержащий домен GULP адаптера поглощения PTB 1	GULP1
203554_x_at	Трансформирующий с образованием гипофизарной опухоли 1	PTTG1
201801_s_at	семейство переносчиков растворимых веществ 29, нуклеозидные транспортеры, член 1	SLC29A1
206002_at	Связанный с G-белком рецептор 64	GPR64
212914_at	Гомолог хромобокса 7	CBX7
228084_at	Полноразмерный клон кДНК CS0DF027YF17 фетального головного мозга человека Homo sapiens	NA
222043_at	Кластерин, ингибитор лизиса комплемента SP4040, сульфатированный гликопротеин 2, подавляемый тестостероном мессенджер предстательной железы 2, аполипопротеин J	CLU
229310_at	Содержащий повтор kelch и домен BTB POZ 9	KBTBD9
225728_at	импортин 9	IP09
226247_at	Семейство А содержащих домен гомологии с плекстрином, специфично связывающий фосфоинозитид, член 1	PLEKHA1
205794_s_at	Нейроонкологический вентральный антиген 1	NOVA1
213497_at	Содержащий повтор анкирина и домен BTB POZ 2	ABTB2
207551_s_at	Подобный гену 3 специфичной для самцов летальности 1 Drosophila	MSL3L1
227554_at	Гипотетический LOС402560	NA
223315_at	нетрин 4	NTN4
208868_s_at	Подобный ассоциированному с рецептором GABAA белку 1	ГАМКRAPL1
210046_s_at	Изоцитратдегидрогеназа 2, NADP+ митохондриальная	IDH2
219295_s_at	Энхансер проколлаген-C-эндопептидазы 2	PCOLCE2
221796_at	Рецептор нейротрофической тирозинкиназы типа 2	NTRK2
208869_s_at	Подобный ассоциированному с рецептором GABAA белку 1	ГАМКRAPL1
225950_at	Транскрибируемый локус, умеренно сходный с NP_0553011, белком распространения нейронов AD7cNTP [Homo sapiens]	NA
204288_s_at	Взаимодействующий с ArgAbl белок ArgBP2	ARGBP2
223842_s_at	Фагоцитарный рецептор класса А, член 3	SCARA3
203306_s_at	Семейство переносчиков растворимых веществ 35, транспортер CMP-сиаловой кислоты, член A1	SLC35A1
208792_s_at	Кластерин, ингибитор лизиса комплемента SP4040, сульфатированный гликопротеин 2, подавляемый тестостероном мессенджер предстательной железы 2, аполипопротеин J	CLU
203744_at	Бокс группы высокой мобильности 3	HMGB3
1555778_a_at	Периостин, специфичный для остеобластов фактор	POSTN
227308_x_at	Латентный, связывающий трансформирующий фактор роста бета белок 3	LTBP3
229969_at	Транскрибируемый локус, слабо сходный с NP_0790122, содержащим домен гасдермина 1 [Homo sapiens]	NA
224989_at	Гипотетический белок LOС201895	LOC201895
222423_at	Белок, взаимодействующий с молекулами семейства Nedd4, 1	NDFIP1
227052_at	Гипотетический белок LOС201895	LOC201895
230351_at	Гипотетический белок LOC283481	LOC283481
219230_at	Гипотетический белок FLJ 10970	FLJ 10970
226197_at	Транскрибируемый локус, сильно сходный с XP_4960551, сходным с p40 [Homo sapiens]	NA
212599_at	Кандидатный фактор подверженности аутизму 2	AUTS2
203805_s_at	Анемия Фанкони, группа комплементации A	FANCA
202429_s_at	Белок фосфатаза 3, ранее 2B, каталитическая субъединица альфа-изоформы, кальциневрин A альфа	PPP3CA
218471_s_at	Синдром Барде-Бидля 1	BBS1
227290_at	кДНК FLJ13598 fis, клон PLACE1009921	NA
1552790 a_at	Гипотетический белок FLJ32803	FLJ32803
212616_at	Хеликаза с хромодоменом, ДНК-связывающий белок 9	CHD9

С использованием описанных выше способов обучения и тестирования молекулярного фенотипа, идентифицировали классификатор F1-фенотипа, как указано ниже в таблице 12.

Таблица 13 Гены и зонды - классификаторы F1-фенотипа (субтипа)
ID зонда	NETAFFX: GeneTitle	NETAFFX: GeneSymbol
213059_at	белок 1, подобный белку 3, связывающему отвечающий на цАМФ элемент	CREB3L1
204385_at	кинуренинназа L, кинуренингидролаза	KYNU
207172_s_at	кадгерин 11 типа 2, кадгерин OB остеобластов	CDH11
212771_at	открытая рамка считывания 38 хромосомы 10	C10orf38
218454_at	гипотетический белок FLJ22662	FLJ22662
203010_at	Трансдуктор сигнала и активатор транскрипции 5A	STAT5A
210992_x_at	Fc-фрагмент IgG с низкой аффинностью, IIc-рецептор для CD32	FCGR2C
203903_s_at	Гефестин	HEPH
227307_at	Тетраспанин, сходный с уроплакином 1	LOC90139
201307_at	септин 11	SEPT11
202902_s_at	катепсин S	CTSS
202897_at	Субстрат нерецепторного типа 1 белковой тирозинфосфатазы	PTPNS1
226098_at	белок KIAA1374	KIAA1374
206116_s_at	Тропомиозин-1-альфа	TPM1
204787_at	Содержащий домены Vset и иммуноглобулина 4	VSIG4
230264_s_at	Родственный адаптеру белковый комплекс 1, субъединица сигма-2	AP1S2
227618_at	белок FLJ44635	FLJ44635
206571_s_at	Митогенактивированная протеинкиназа 4	MAP4K4
217984_at	рибонуклеаза T2	RNASET2
212276_at	липин 1	LPIN1
203417_at	Белок, ассоциированный с микрофибриллами 2	MFAP2
223614_at	NA	NA
211981_at	коллаген типа IV альфа 1	COL4A1
226828_s_at	Подобный родственному «Hairy enhancer of split» с мотивом YRPW	HEYL
209081_s_at	коллаген типа XVIII альфа 1	COL18A1
228396_at	NA	NA
224759_s_at	гипотетический белок MGC17943	MGC17943
212951_at	Рецептор, связанный с G-белком 116	GPR116
222664_at	Содержащий домен тетрамеризации калиевых каналов 15	KCTD15
221942_s_at	гуанилатциклаза 1, растворимая, альфа 3	GUCY1A3
205819_at	макрофагальный рецептор с коллагеновой структурой и макрофагальный рецептор с коллагеновой структурой	MARCO
204677_at	кадгерин 5 типа 2, VE-кадгерин сосудистого эпителия	CDH5
228339_at	Транскрибируемый локус с сильным сходством с XP_5308421 LOC462106 [Раn troglodytes]	NA
227235_at	мРНК Homo sapiens, клон IMAGE:5302158	NA
219489_s_at	Нуклеоредоксин	NXN
203299_s_at	Родственный адаптеру белковый комплекс 1, субъединица сигма-2	AP1S2
203300_x_at	Родственный адаптеру белковый комплекс 1, субъединица сигма-2	AP1S2
224749_at	открытая рамка считывания 9 хромосомы 16	C16orf9
210663_s_at	кинуренинназа L, кинуренингидролаза	KYNU
227333_at	Гипотетический белок MGC48972	MGC48972
209696_at	Фруктозо-1,6-бисфосфатаза 1	FBP1
212985_at	Полноразмерный клон кДНК CS0DC015YK09 нормализованного Cot 25 нейробластомы человека Homo sapiens	NA
226575_at	белок цинковых пальцев 462	ZNF462
229121_at	кДНК FLJ44441 fis, клон UTERU2020242	NA
214770_at	Макрофагальный фагоцитарный рецептор 1	MSR1
201401_s_at	Киназа 1 бета-адренорецептора	ADRBK1
227627_at	Сывороточный, регулируемый глюкокортикоидами, киназоподобный	SGKL
218041_x_at	Семейство переносчиков растворимых веществ 38, член 2	SLC38A2
217846_at	Глутаминил-тРНК-синтетаза	QARS
203507_at	CD68-антиген	CD68
203505_at	АТФ-связывающая кассета, подсемейство А, ABC1, член 1	ABCA1
202418_at	Гомолог фактор, взаимодействующего с Yip1, S. cerevisiae	YIF1
221685_s_at	гипотетический белок FLJ20364	FLJ20364
230422_at	Подобный рецептору формилпептида 2	FPRL2
226084_at	Ассоциированный с микротрубочками белок IB	MAP1B
203923_s_at	полипептид цитохром b245 бета, хронический гранулематоз	CYBB
211208_s_at	Кальций-кальмодулин-зависимая сериновая протеинкиназа, семейство MAGUK	CASK
219694_at	гипотетический белок FLJ 11127	FLJ11127
217388_s_at	кинуренинназа L, кинуренингидролаза	KYNU
1555778_a_at	Периостин, специфичный для остеобластов фактор	POSTN
1554285_at	Клеточный рецептор 2 вируса гепатита A	HAVCR2
204834_at	Фибриногеноподобный 2	FGL2
203148_s_at	Содержащий тройной мотив 14	TRIM14
207857_at	лейкоцитарный иммуноглобулиноподобный рецептор подсемейства А с доменом TM, член 2 и лейкоцитарный иммуноглобулиноподобный рецептор подсемейства А с доменом TM, член 2	LILRA2
238668_at	Транскрибируемый локус	NA
232617_at	катепсин S	CTSS
217983_s_at	рибонуклеаза T2	RNASET2
1555349 a_at	интегрин бета 2, антиген CD18, p95, ассоциированный с функцией лимфоцитов антиген 1; макрофагальный антиген 1, mac1, бета-субъединица	ITGB2
211395_x_at	Fc-фрагмент IgG с низкой аффинностью, IIc-рецептор для CD32	FCGR2C
204006_s_at	Fc-фрагмент IgG с низкой аффинностью, IIIa-рецептор для CD16a и Fc-фрагмент IgG с низкой аффинностью, IIIb-рецептор для CD16b	FCGR3A & FCGR3B
210629_x_at	Специфичный для лейкоцитов транскрипт 1	LST1
218961_s_at	Полинуклеотидкиназа, 3-фосфатаза	PNKP
203922_s_at	полипептид цитохром b245 бета, хронический гранулематоз	CYBB
202803_s_at	интегрин бета 2, антиген CD18, p95, ассоциированный с функцией лимфоцитов антиген 1; макрофагальный антиген 1, mac1, бета-субъединица	ITGB2
209083_at	Коронин, актинсвязывающий белок 1A	CORO1A

Для дальнейшей характеристики каждого из молекулярных субтипов и поиска ассоциаций между сигнатурами генной экспрессии каждого молекулярного субтипа и клиническими и гистологическими характеристиками RA, образцы каждого из молекулярных субтипов анализировали на предмет экспрессии одного или нескольких конкретных генов, преимущественно экспрессированных в этом субтипе. Некоторые образцы также оценивали на ассоциации с системными характеристиками воспаления скоростью оседания эритроцитов (СОЭ) и уровнем C-реактивного белка (CRP). Также оценивали ассоциации с выявляемым радиографически прогрессированием. Кроме того, образцы подвергали гистологическим и иммунологическим анализам.

На фигуре 3 представлены результаты этих исследований для образцов L-субтипа. На фигуре ЗА показано, что фактор транскрипции XBP1 положительно регулируется в образцах L-субтипа (L) по сравнению с образцами других субтипов (NL). Таким образом, экспрессия XBP1 является специфичным для L-субтипа суррогатным маркером. Кроме того, на фигуре 3B показано, что экспрессия XBP1 значимо положительно регулируется в синовиальных образцах, содержащих лимфоидные агрегаты (+) по сравнению с образцами, не содержащими лимфоидные агрегаты (-). Диаграммы типа «ящик с усами» на фиг. ЗА и 3B представляют каждый образец в виде незакрашенного кружка. «Ящик» представляет с 25-ый по 75-ый процентиль и содержит значение медианы (горизонтальная линия в ящике). «Усы» продлеваются из «ящика» и предоставляют значения в 1,5 раза выше и ниже межквартильного размаха. На фигуре 3 также показано, что экспрессия XBP1 не ассоциирована с СОЭ (фиг. 3C) или с уровнями CRP (фиг. 3D). На фигурах 3E-H показаны результаты гистологического и иммуногистохимического окрашивания репрезентативных образцов L-субтипа. На фиг. 3E показано окрашивание гематоксилином и эозином; на фиг. 3F показано иммуногистохимическое окрашивание на Т-клеточный маркер CD3; на фиг. 3G показано иммуногистохимическое окрашивание на маркер активированных лейкоцитов CD68; на фиг. 3H показано иммуногистохимическое окрашивание на В-клеточный маркер CD20.

На фигуре 4 представлена характеристика образцов М-субтипа. На фигуре 4A показано, что ген IСAM1 положительно регулируется в образцах М-субтипа (M) по сравнению с другими субтипами (F1, F2, и L). На фиг. 4A диаграмма типа «ящик с усами» представляет каждый образец в виде незакрашенного кружка. «Ящик» представляет с 25-ый по 75-ый процентиль и содержит значение медианы (горизонтальная линия в ящике). «Усы» продлеваются из «ящика» и предоставляют значения в 1,5 раза выше и ниже межквартильного размаха. Таким образом, экспрессия ICAM1 представляет собой специфичный для М-субтипа суррогатный маркер. Фигура 4B представляет собой график экспрессии гена IL1β по сравнению с экспрессией гена TNF в образцах М-субтипа. График показывает что, экспрессия гена IL1β и экспрессия гена TNF в синовиальных образцах М-субтипа коррелируют. Данная корреляция не наблюдается в трех других молекулярных субтипах (данные не показаны). На фигурах 4C-F показаны результаты гистологического и иммуногистохимического окрашивания репрезентативных образцов M-субтипа. На фиг. 4C показано окрашивание гематоксилином и эозином; на фиг. 4D показано иммуногистохимическое окрашивание T-клеточного маркера CD3; на фиг. 4E показано иммуногистохимическое окрашивание маркера активированных лейкоцитов CD68; на фиг. 4F показано иммуногистохимическое окрашивание В-клеточного маркера CD20.

На фигуре 5 представлена характеристика образцов F2-субтипа. На фигуре 5A показано, что ген IL17D положительно регулирован в образцах F2-субтипа (M) по сравнению с образцами других субтипов (F1, L и M). На фиг. 5A диаграмма типа «ящик с усами» представляет каждый образец в виде незакрашенного кружка. «Ящик» представляет с 25-ый по 75-ый процентиль и содержит значение медианы (горизонтальная линия в ящике). «Усы» продлеваются из «ящика» и предоставляют значения в 1,5 раза выше и ниже межквартильного размаха. Таким образом, экспрессия IL17D представляет собой специфичный для F2-субтипа суррогатный маркер. На фигурах 5B-E показаны результаты гистологического и иммуногистохимического окрашивания репрезентативных образцов F2-субтипа. На фиг. 5B показано окрашивание гематоксилином и эозином; на фиг. 5С показано иммуногистохимическое окрашивание Т-клеточного маркера CD3; на фиг. 5D показано иммуногистохимическое окрашивание активированного лейкоцитарного маркера CD68; на фиг. 5E показано иммуногистохимическое окрашивание В-клеточного маркера CD20.

На фигуре 6 представлена характеристика образцов F1-субтипа. На фигуре 6A показано, что ген ITGA11 положительно регулируется в образцах F1-субтипа (M) по сравнению с образцами других субтипов (F2, L и M). На фиг. 6A диаграмма типа «ящик с усами» представляет каждый образец в виде незакрашенного кружка. «Ящик» представляет с 25-ый по 75-ый процентиль и содержит значение медианы (горизонтальная линия в ящике). «Усы» продлеваются из «ящика» и предоставляют значения в 1,5 раза выше и ниже межквартильного размаха. Таким образом, экспрессия ITGA11 представляет собой специфичный для F1-субтипа суррогатный маркер. На фигурах 6B-E показаны результаты гистологического и иммуногистохимического окрашивания репрезентативных образцов F1-субтипа. На фиг. 6B показано окрашивание гематоксилином и эозином; на фиг. 6С показано иммуногистохимическое окрашивание Т-клеточного маркера CD3; на фиг. 6D показано иммуногистохимическое окрашивание активированного лейкоцитарного маркера CD68; на фиг. 6E показано иммуногистохимическое окрашивание В-клеточного маркера CD20.

Для каждого из субтипов авторы изобретения определяли число образцов, которые получали из конкретных суставов. Эти данные представлены ниже в таблице 9.

Таблица 9 Распределение суставов по моелкулярному субтипу
	Молекулярный субтип
Сустав	F1	F2	L	M
Локоть	0	0	0	1
Ступня	0	1	0	0
Кисть	0	2	4	10
Бедро	2	1	2	0
Колено	1	4	5	1
Запястье	1	1	1	0

Как указано выше, авторы изобретения наблюдали фолликулоподобные лимфоидные кластеры в L-субтипе. Авторы также анализировали гистологические срезы образцов от каждого из трех других субтипов в дополнение к L-субтипу и подсчитывали процентную долю образцов в каждом субтипе, которые характеризовались лимфоидными кластерами (или агрегатами). Результаты показаны на фиг. 7. Как показано на фиг.7, приблизительно 60% образцов L-субтипа содержали лимфоидные кластеры, в то время как меньшие доли (<10%) образцов субтипов F2 и M содержали лимфоидные кластеры. Меньшая процентная доля образцов субтипа F1 (2%-3%) содержала лимфоидные кластеры. Эти результаты указывают на то, что сигнатура генной экспрессии L-субтипа ассоциирована с присутствием организованных лифмоидных структур внутри сустава.

Оценивали ассоциации каждого из субтипов с системными характеристиками воспаления скоростью оседания эритроцитов (СОЭ) и уровнем C-реактивного белка (CRP), а также ассоциации каждого из субтипов с радиографически выявляемым прогрессированием. СОЭ, CRP и радиографические оценки проводили в соответствии со стандартными процедурами, хорошо известными специалистам в данной области. Эти ассоциации графически показаны на фиг. 8A-C. Как показано на фиг. 8A-C, ни один из субтипов четко не ассоциирован с ESR, CRP и/или радиографически выявляемым прогрессированием. Как указано выше, СОЭ, уровни CRP и радиографически выявляемое прогрессирование использовали в качестве диагностических маркеров RA, причем каждый из них имеет некоторые ограничения. См. также Pinals, R.S., et. al., Arthritis Rheum 24:1308 (1981) и Felson, D.T., et al., Arthritis Rheum 38: 727-35 (1995). Таким образом, сигнатуры генной экспрессии, описанные здесь, предоставили в качестве неограничивающих примеров новые диагностические композиции, которые могут использоваться способами, описанными в настоящем документе, и которые ослабляют или преодолевают ограничения предшествующих диагностических маркеров или способов.

Для идентификации биологических каскадов, участвующих в каждом молекулярном субтипе, проводили статистический анализ (анализ каскадов) генных сигнатур, специфичных в отношении каждого субтипа. Результаты данного анализа представлены на тепловой карте, показанной на фигуре 9. Каждый молекулярный субтип перечислен вверху тепловой карты, а биологические каскады предоставлены с правой стороны тепловой карты. Тепловая карта затенена, для представления -log значений p для каскадов со статистически значимым повышением представительства в каждом из субтипов в соответствии со шкалой, показанной внизу фигуры. Каскады со статистически значимым повышением представительства идентифицировали с использованием общедоступного веб-сервиса CoPub, по рекомендуемому разработчиками протоколу (Frijters, R. et al., Nucleic Acid Res. 36:W406-W410 (выпуск на веб-сервере doi:10,1093/nar/gkn215) (2008)); доступно на URL: services(dot)nbic(dot)nl(slash)cgi-bin(slash)copub(slash)microarray_analysis(dot)pl. В кратком изложении, идентификаторы набора зондов Affymetrix, которые специфично положительно регулировались в каждом субтипе (~1000 верхних в списке зондов), подгружали на веб-сервер. В качестве фонового набора данных выбирали GeneChip® Human Genome U133A Plus 2.0 Array (Affymetrix, Inc.), категорию поиска ограничивали биологическими процессами, и все вычисления оставляли в виде значений по умолчанию. Полученные в результате данные сохраняли на персональном компьютере и форматировали для сравнительной визуализации. Как указано на фиг. 9, биологические каскады с наибольшим статистически значимым повышением представительства в L-субтипе включают в себя, например, активацию В- и T-клеток и продукцию цитокинов; биологические каскады с наибольшим статистически значимым повышением представительства в М-субтипе включают в себя, например, активацию макрофагов, фагоцитоз, дыхательный взрыв и продукцию цитокинов; биологические каскады с наибольшим статистически значимым повышением представительства в F2-субтипе включают в себя, например, образование, рост и дифференцировку кости, передачу сигнала wnt и клеточный цикл; и биологические каскады с наибольшим статистически значимым повышением представительства в F1-субтипе включают в себя, например, дифференцировку остеобластов, реструктурирование кости и васкулогенез.

ПРИМЕР 2

Для дальнейшей характеристики четырех молекулярных фенотипов (субтипов), идентифицированных в примере 1, выбранные гены, представляющие конкретные клеточные типы и биологические процессы каждого фенотипа, тестировали на специфичность путем количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (qPCR). В качестве не относящихся к RA контролей авторы использовали набор синовиальных образцов, полученных от пациентов с остеоартритом (OA) и набор синовиальных образцов, полученных от пациентов, страдающих от травмы суставов, но не от RA (Норма [Nrml]). qPCR в реальном времени проводили следующим образом.

Синтез кДНК проводили с использованием набора и протокола для синтеза кДНК iScript™ (Biorad, Hercules, CA). Двести нг общей РНК добавляли в 20 мкл реакционной смеси для кДНК, содержащей 4 мкл 5× реакционной смеси iScript™, 1 мкл обратной транскриптазы iScript™ и лишенную нуклеазы воду. Реакционную смесь для обратной транскрипции инкубировали при 25°C в течение 5 минут, при 42°C в течение 30 минут и при 85°C в течение 5 минут.

Геноспецифичную предварительную амплификацию образцов кДНК проводили с использованием TaqMan® PreAmp Master Mix (Applied Biosystems, Foster City, CA). По одному мкл всего из 77 20× смесей TaqMan® Expression Gene Assay (все смеси для анализа содержали меченные красителем FAM™ зонды MGB, Applied Biosystems, Foster City, CA) объединяли и разбавляли 1× буфером ТЕ до конечной концентрации 0,2× на анализ. Для каждого образца смешивали 1,25 мкл кДНК, 1,25 мкл объединенной смеси для анализа и 2,5 мкл 2× TaqMan® PreAmp Master Mix (Applied Biosystems). Реакции предварительной амплификации проводили в системе для ПЦР GeneAmp® 9700 (Applied Biosystems, Foster City, CA) с использованием протокола: 95°C в течение 10 минут, и 14 циклов по 95°C в течение 15 секунд, и 60°C в течение 4 минут. После термоциклирования предварительно амплифицированные образцы разбавляли в пять раз 1× буфером ТЕ.

Валидацию данных микрочипов путем полуколичественной ОТ-ПЦР в реальном времени для 45 генов и трех генов домашнего хозяйства (HPRT1, GAPDH и β-актин) проводили с использованием чипов BioMark™ 48.48 Dynamic Array (Fluidigm Corporation, South San Francisco, CA). Получали смесь образца, содержащую 2,5 мкл предварительно амплифицированной кДНК, 2,5 мкл смеси TaqMan® Universal PCR Master Mix (Applied Biosystems, Foster City, CA) и 0,25 мкл реагента DA для загрузки образца (Fluidigm Corporation, South San Francisco, CA), и смесь для анализа, содержащую 2,5 мкл 20× TaqMan® Expression Gene Assay (Applied Biosystems, Foster City, CA) и 2,5 реагента DA для загрузки образца (Fluidigm Corporation, South San Francisco, CA). После затравки чипа 48.48 Dynamic Array контрольной жидкостью в контроллере IFC (Fluidigm Corporation, South San Francisco, CA) 5 мкл смеси образца загружали в каждое вводное отверстие для образца, и 5 мкл смеси для анализа - в вводное отверстие детектора чипа. Все образцы загружали в двух повторениях. Затем чип помещали в контроллер IFC для загрузки и смешивания образцов и анализов, а затем переносили в систему для ПЦР реального времени BioMark™. Программа циклов состояла из 10 минут при 95°C, с последующими 40 циклами при 95°C в течение 15 секунд и 1 минуты при 60°C.

Данные анализировали с использованием программного обеспечения Fluidigm Gene Expression Data Analysis (версия 2.1.1, Fluidigm Corporation, South San Francisco, CA) для получения значений CT. Относительное обилие рассчитывали по формуле: 2^(среднее CT гена A - среднее CT HPRT1). HPRT1 являлся наиболее стабильным геном домашнего хозяйства. Результаты показаны на фиг. 10A-D.

На каждой из фиг. 10A-D показаны коробчатые диаграммы для каждого гена в каждом образце, сгруппированные по молекулярным фенотипам F1, F2, L и M. Пять образцов здорового контроля (Nrml) и 41 образцов невоспалительного остеоартрита (OA) включали для сравнения. «Ящики» внутри каждой диаграммы представляют значения от 25-ого до 75-го процентиля, горизонтальные линии представляют медианы, «усы» представляют оценки 95%-ных доверительных интервалов, а отдельные точки соответствуют каждому наблюдению.

Результаты для фенотипа F1 показаны на фиг. 10A. Периостин (POSTN) валидировали как специфичный для F1 транскрипт (фиг. 10A). Другими авторами показано, что POSTN экспрессируется в богатых коллагеном фиброзных соединительных тканях, которые подвергнуты постоянным механическим стрессам (Oku et al., Int J Hematol. 88(l):57-63 (2008)). Экспрессия POSTN индуцируется TGFB и, как показано, является компонентом фиброза костного мозга. Дополнительные валидированные специфичные для F1 транскрипты включают ADAM12, CTHRC1 и ENPEP (фиг. 10A).

Как показано на фиг. 10B, специфичные в отношении F2 транскрипты BTC, CLU, CRLF1 и TIMP3 положительно регулировались в образцах пациентов, идентифицированных как F2, однако, уровни этих транскриптов в тканях F2 значимо не отличались от уровней, найденных в тканях OA.

Как показано на фиг. 10C, транскрипты В-клеток CD19, TNFRSF7, IgJ и IRTA2 демонстрировали специфичность в отношении L-фенотипа. Экспрессия каждого из этих транскриптов в тканях L была значимо выше, чем в нормальных тканях и тканях OA.

Как показано на фиг. 10D, CCL2, CXCL3 и VEGFA все были специфичны в отношении М-фенотипа, тогда как маркер активации макрофагов CD68 характеризовался сходными уровнями во всех фенотипах, кроме F1, который характеризовался низкими уровнями, сходными с таковыми в нормальных контролях. Также примечателен уровень VEGFA, который являлся уникальным транскриптом для М-фенотипа по сравнению с образцами RA и OA, но не отличался по уровню от нормальных образцов.

Эти находки предоставляют независимую от платформы валидацию специфичной для фенотипа дифференциальной генной экспрессии. Важно то, что все тестируемые в настоящем работе аналиты кодируют белки клеточной поверхности и/или растворимые белки, и могут, таким образом, служить специфичными для фенотипа биомаркерами, которые можно измерять системно или в синовиальной жидкости. Кроме того, поскольку данные аналиты легко выявляются путем qPCR, возможность прямой оценки синовиальной ткани может быть возможна с использованием минимально инвазивных способов биопсии.

ПРИМЕР 3

Как описано выше, L-субтип ассоциирован с присутствием организованных лимфоидных структур в гистологических срезах синовиальной ткани. Эти лимфоидные кластеры также содержат большие количества В-клеток (см., например, фиг. 3H). Кроме того, вероятно, что лимфоидные кластеры содержат секретирующие антитела плазматические клетки, на основе морфологии кластеров, которые напоминают герминативные центры. Кроме того, как описано выше, L-субтип был ассоциирован с экспрессией генов, характерных для В-клеток, плазматических клеток и других клеток. Такие гены включают в себя, как указано в таблице 1, IRTA2 (FcRH5) и CXCL13. Тогда как CXCL13 является растворимым хемокином, который может выявляться системно, полноразмерный FcRH5 является ограниченным В-клетками мембраносвязанным белком. Однако, он также экспрессируется в виде укороченного растворимого белка вследствие альтернативного сплайсинга первичной мРНК (Hatzivassiliou, G., et al., Immunity 14:277-289, doi:S 1074-7613(01)00109-1 [pii] (2001); Ise, Т., et al., Leukemia 21:169-174, doi:2404445 [pii] 10,1038/sj.leu.2404445 (2007)). Таким образом, авторы изобретения выдвигают гипотезу, что sFcRH5 и CXCL13 можно измерять в сыворотке пациентов с RA и, если так, они могут оказаться полезными в качестве сывороточных биомаркеров L-субтипа. Кроме того, поскольку ряд терапевтических средств, включая терапевтические антитела против CD20, такие как ритуксимаб, направленно действуют на В-клетки, авторы изобретения имели намерение определить, могут ли сывороточные sFcRH5 и/или CXCL13 использоваться в качестве биомаркеров для предсказания ответа пациента на такие терапевтические средства.

Авторы изобретения, таким образом, проводили следующие эксперименты для установления того, могут ли использоваться сывороточные уровни sFcRH5 и CXCL13 в качестве биомаркеров L-субтипа RA и/или для предсказания способности пациента отвечать на терапевтические средства, направленные против В-клеток. В качестве типового терапевтического средства, направленного против В-клеток, авторы выбрали ритуксимаб. Сыворотку от 339 пациентов RA в двойном слепом контролируемом плацебо, рандомизируемом испытании III фазы, известном как REFLEX (рандомизированная оценка длительной эффективности ритуксимаба при RA) собирали и анализировали, как описано далее и ниже. Испытание REFLEX проводилось Genentech, Inc., Biogen-Idec, Inc. и Roche, причем его основные клинические результаты опубликованы Cohen, S. В., et al., Arthritis Rheum 54:2793-2806 (2006).

Во-первых, авторы изобретения анализировали уровни sFcRH5 в сыворотках пациентов в исходный момент времени (за одни сутки до введения дозы ритуксимаба) и сравнивали их с уровнями в образцах здорового контроля. Для анализа sFcRH5 авторы изобретения использовали моноклональное антитело против FcRH5 (ATCC № PTA-7211), которое распознает внеклеточный домен молекулы FcRH5. Данное антитело также описано в международной патентной заявке № PCT/US2010/029516. Лунки для ELISA (384/планшет) покрывали mAb ms6H1 в концентрации 0,5 мкг/мл в 0,05M карбонатном/бикарбонатном буфере (pH 9,6) при 2-8°C в течение ночи. После удаления покрывающего раствора участки неспецифического связывания блокировали инкубацией, по меньшей мере, в течение 1 ч блокирующим раствором (PBS/0,5% BSA/0,05% Tween20/15 м.д. Proclin, 50 мкл/лунку). После промывки планшетов 100 мкл буфера для промывки (PBS/0,05% Tween), стандарта (20-0,156 нг/мл) или образца, разбавленного в буфере для анализа (PBS/0,5% BSA/0,05% Tween-20/15 м.д. Proclin 300/0,25% CHAPS/0,35M NaCl/5 мМ ЭДТА, pH 7,4, 5% эмбриональной телячьей сыворотки) добавляли (25 мкл/лунку) и инкубировали в течение 2 ч при RT, затем помещали на 2-8°C для инкубации в течение ночи. После инкубации в течение ночи планшеты оставляли встряхиваться при комнатной температуре (RT) в течение 1 часа. Затем планшеты отмывали и добавляли 70 нг/мл биотинилированного pAb от R&D Systems (25 мкл/лунку) и инкубировали в течение дополнительного 1 ч. После промывки в планшет добавляли стрептавидин-пероксидазу хрена (Amdex), разбавленную 1:10000, и инкубировали в течение 30 мин. После другой промывки добавляли субстрат тетраметилбензидин (Moss TMB) (25 мкл/лунку), окраске позволяли развиваться в течение 15 мин, и реакцию останавливали добавлением 1 M фосфорной кислоты (25 мкг/лунку). Планшеты считывали при длине волны 450 нм, с референсной длиной волны 630 нм, с использованием микроспектрофотометра для чтения планшетов (Thermo Labsystems, Finland). Концентрацию растворимого FcRH5 в образцах экстраполировали по 4-параметрической подгонке стандартной кривой.

Как показано на фиг. 11 A, сывороточный уровень sFcRH5 явственно повышался у некоторых пациентов с RA по сравнению со здоровыми контролями. Таким образом, эти результаты поддерживают гипотезу о том, что уровни sFcRH5 в сыворотке можно использовать в качестве сывороточного биомаркера RA, включая L-субтип RA.

Кроме того, авторы изобретения определяли сывороточные уровни CXCL13 в тех же образцах от пациентов и здоровых контролей с использованием набора Quantikine ELISA для анализа человеческого CXCL13/BLC/BCA-1 от R&D систем (каталожный номер DCX130). Данные показаны на фиг. 11B. В соответствии с результатами sFcRH5, на фиг. 11B показано, что уровни CXCL13 в сыворотке повышались у некоторых пациентов с RA по сравнению со здоровыми контролями. Таким образом, эти результаты поддерживают гипотезу о том, что уровни CXCL13 в сыворотке можно использовать в качестве сывороточного биомаркера RA, включая L-субтип RA.

Затем авторы изобретения проводили анализ пороговой чувствительности данных sFcRH5 и CXCL13 для идентификации подгрупп пациентов в испытании REFLEX с наибольшим клиническим преимуществом от ритуксимаба, что определяется ответом ACR50 через 24 недели. Анализ пороговой чувствительности проводили следующим образом. Задача состояла в идентификации подгрупп кандидатных биомаркеров, которые представляли, по меньшей мере, 20% пациентов из испытания REFLEX и превосходили скорректированные по плацебо ответы ACR50 (ACR50 для группы ритуксимаба и метотрексата минус ACR50 для группы плацебо и метотрексата) к 24 неделе после первого курса ритуксимаба. Для идентификации подгрупп с повышенным клиническим преимуществом группу исследуемых в REFLEX стратифицировали с использованием исходных клинических характеристик и серологических биомаркеров, измеренных у пациентов, образцы, сыворотки которых были доступны. Исходные характеристики подгрупп пациентов, которые имели соответствующие образцы сыворотки с биомаркерами, были сравнимыми с общей группой пациентов, участвующих в клиническом испытании. Для обзора каждого из биомаркеров, значение уровня которого было непрерывным (где было возможным наличие дискретных значений), и меры исхода ACR50 к 24 неделе, получали график, представляющий дифференциалы эффективности подгрупп относительно интервала потенциальных пороговых значений (20-ый - 80-ый процентили биомаркеров с шагом в 5 процентов) для контроля сдвига. Затем идентифицировали порог, который предоставлял максимальный дифференциал эффективности (Δhigh-Δlow). Для данного порога применяли критерий перестановки для установления статистической значимости. Для каждой перестановки значения биомаркеров меняли местами, а назначение лечения и меру исхода оставляли фиксированными. Максимальный дифференциал эффективности вычисляли для набора данных с перестановками, и сравнивали его с максимальным дифференциалом эффективности, наблюдаемым из исходных данных. Значения p теста перестановки основывали на 2000 перестановок. Рассчитывали 95%-ный доверительный интервал для максимального дифференциала эффективности.

На фиг. 12 представлена подгруппа пациентов с уровнями sFcRH5, превышающими 126,7 нг/мл, и подгруппа пациентов с уровнями CXCL13 выше 116,6 пг/мл, которые продемонстрировали значимо более высокие коэффициенты ответа ACR50 по сравнению с пациентами с более низкими уровнями этих биомаркеров. Заштрихованные колонки на фиг. 12 отображают пациентов, которых лечили ритуксимабом. На фиг. 12 также показано, что коэффициенты ответа в группе плацебо (незакрашенные столбцы) для этих определенных биомаркеров подгрупп не ведут в себя сходным образом. На правой стороне фиг.12 представлена разница в оптимальной эффективности по подгруппам (95% CI); т.е., разница в контролируемой плацебо эффективности между подгруппами с высокими и низкими уровнями биомаркеров. Поскольку уровни обоих биомаркеров CXCL13 и sFcRH5 были ассоциированы с улучшенными коэффициентами ACR50 у пациентов, которых лечили ритуксимабом, но не в группах, которые получали плацебо, эти результаты позволяют предположить, что уровни CXCL13 и sFcRH5 в сыворотке являются предикторами повышенной способности к ответу на ритуксимаб, и не являются, например, просто прогностическими признаками тяжести и/или прогрессирования.

Затем авторы изобретения оценивали уровень предполагаемого сывороточного маркера лимфоидной сигнатуры ревматоидного фактора (RF), прототипичного для RA аутоантитела, в комбинации с sFcRH5 в сыворотке пациентов из испытания REFLEX (описано выше) или из второго испытания, известного как SERENE. SERENE (исследование эффективности ритуксимаба у неэффективно отвечающих на MTX) также являлось основным контролируемым плацебо клиническим испытанием ритуксимаба, но у пациентов с DMARD-IR RA, главные клинические результаты которого опубликованы Emery et al., Ann Rheum Dis. 69(9): 1629-35 (2010). В этих экспериментах sFcRH5 анализировали, как описано выше. RF анализировали с использованием коммерчески доступного набора для ELISA, который измеряет изотипы RF IgM, IgG и IgA (каталожный № 303-305, TheraTest Labs, Lombard, Ill.).

На фигуре 13 представлены результаты оценки контролируемых плацебо коэффициентов ответа ACR50 на 24 неделе в подгруппах пациентов, заболевание которых определено как лимфоидное посредством биомаркеров, в испытаниях REFLEX (фиг. 13A) и SERENE (фиг. 13B). Коэффициенты ответа ACR50 показаны для всех пациентов в каждом исследовании, а также для подгрупп пациентов, определенных уровнем sFcRH5 и/или серопозитивностью на RF. Уровни отсечения концентрации для подгруппы с высоким sFcRH5 против низкого sFcRH5 составляли 126,7 нг/мл для REFLEX и 165 нг/мл для SERENE, что определяли посредством анализа предела чувствительности для каждого исследования. Анализ предела чувствительности проводили, как описано выше. Количества пациентов, обработанных ритуксимабом или плацебо, а также, количества пациентов, которые затем соответствовали критериям ответа ACR50, показаны для каждой подгруппы на фиг. 13A-B. Коэффициент контролируемого плацебо ответа ACR50 (ΔACR50) указан для каждой подгруппы. Как можно видеть на фиг. 13A и 13B, подгруппы пациентов с повышенным sFcRH5 и также серопозитивные по RF, характеризуются повышенными коэффициентами контролируемого плацебо ответа ACR50 по сравнению с неотобранной популяцией испытания. Напротив, подгруппы пациентов, определенные низкими уровнями sFcRH5 и/или серонегативными статусом RF имели сниженные коэффициенты контролируемого плацебо ACR50.

Кроме того, в исследовании REFLEX авторы изобретения анализировали в начале испытания биомаркеры растворимый FcRH5 и RF в комбинации с сывороточными уровнями CXCL13, оптимальную точку отсечения для которого (116,6 пг/мл) определяли способом пороговой чувствительности (см. выше). RF, sFcRH5 и CXCL13 анализировали, как описано выше. На фигуре 14 представлено, что пациенты с низкими уровнями всех трех биомаркеров в начале исследования не характеризовались ответом ACR50 на лечение ритуксимабом, тогда как пациенты с высокими уровнями всех трех биомаркеров характеризовались повышенным ответом на лечение ритуксимабом. Эти данные позволяют предположить, что активность каскада В-клеток, признака лимфоидной подгруппы, влияет на последующий клинический ответ на терапию, истощающую В-клетки.

В сущности, эти данные поддерживают гипотезу о том, что пациенты с RA, характеризующиеся лимфоидными инфильтратами в тканях и повышенными в сыворотке уровнями биомаркеров, специфично и значимо экспрессированных в сигнатуре генной экспрессии L-субтипа, т.е., sFcRH5, CXCL13 и RF, имеют более выраженный клинический ответ на средство истощения В-клеток, такое как ритуксимаб.

Таблица 5 Генная экспрессия, ассоциированная с L-субтипом RA
ID зонда	NETAFFX: GeneTitle	NETAFFX: GeneSymbol	Кратность изменения	Значение p
221286_s_at	Проапоптозный белок-адаптер каспазы	PACAP	22,72	1E-15
223565_at	Проапоптозный белок-адаптор каспазы	PACAP	14,29	5E-18
204698_at	Стимулируемый интерфероном ген 20кДа	ISG20	9,35	2E-09
1552623_at	Содержащий SH2-домен гемопоэза	HSH2D	9,32	1E-13
205267_at	"Домен POU, класс 2, ассоциирующий фактор 1"	POU2AF1	8,99	6E-21
228592_at	"4 трансмембранных домена, подсемейство A, член 1"	MS4A1	8,48	1E-12
206641_at	"надсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 17"	TNFRSF17	6,79	4E-22
221602_s_at	регулятор Fas-индуцированного апоптоза|регулятор Fas-индуцированного апоптоза	TOSO	6,43	5E-11
215946_x_at	"подобный иммуноглобулину лямбда полипептид 1|сходный с bK246H3.1 (подобный иммуноглобулину лямбда полипептид 1, специфичный для пре-B-клеток)"	IGLL1|LOC91316	6,37	2E-18
204269_at	онкоген pim-2	PIM2	6,27	1E-18
235401_s_at	гомолог Fc-рецептора, экспрессированный в В-клетках	FREB	6,21	2E-14
230673_at	Подобный фактору поликистоза печени и почки 1 (аутосомно-рецессивному) 1	PKHD1L1	6,16	2E-12
219463_at	хромосома 20, открытая рамка считывания 103	C20orf103	6,14	3E-11
219159_s_at	семейство SLAM, член 7	SLAMF7	6,07	2E-18
217231_s_at	Ассоциированная с микротрубочками сериновая/треониновая киназа 1	MAST1	5,85	3E-12
217418_x_at	"4 трансмембранных домена, подсемейство A, член 1"	MS4A1	5,71	7E-13
229971_at	Сопряженный с G-белком рецептор 114	GPR114	5,38	4E-19
230075_at	RAB39B, член семейства RAS-анкогенов	RAB39B	5,34	9E-15
1552999_a_at	Домен WAP с ядром из четырех дисульфидных связей 10B	WFDC10B	5,28	7E-12
210356_x_at	"4 трансмембранных домена, подсемейство A, член 1"	MS4A1	5,18	1E-13
205544_s_at	рецептор 2 компонента комплемента (3d/вирус Эпштейна-Барр)	CR2	5,12	3E-09
222838_at	семейство SLAM, член 7	SLAMF7	4,99	3E-20
234306_s_at	семейство SLAM, член 7	SLAMF7	4,80	9E-15
238695_s_at	RAB39B, член семейства RAS-анкогенов	RAB39B	4,78	3E-13
235400_at	гомолог Fc-рецептора, экспрессированный в В-клетках	FREB	4,65	4E-12
228599_at	"4 трансмембранных домена, подсемейство A, член 1"	MS4A1	4,63	4E-13
210370_s_at	лимфоцитарный антиген 9	LY9	4,51	1E-15
206866_at	"кадгерин 4, тип 1, R-кадгерин (сетчатки)"	CDH4	4,50	4E-09
232112_at	Ral GEF с PH-доменом и SH3-сязывающим мотивом 2	RALGPS2	4,43	4E-14
220338_at	Ral GEF с PH-доменом и SH3-сязывающим мотивом 2	RALGPS2	4,40	7E-17
237759_at	CD48-антиген (B-клеточный мембранный белок)	CD48	4,30	2E-13
241844_x_at	гипотетический белок FLJ23235	FLJ23235	4,29	7E-15
201689_s_at	опухолевый белок D52	TPD52	4,27	2E-16
236280_at	Транскрибируемый локус	NA	4,26	2E-17
226147_s_at	полимерный иммуноглобулиновый рецептор	PIGR	4,21	2E-06
1553039_a_at	содержащий повтор анкирина и бокс SOCS 10	ASB10	4,19	2E-12
201688_s_at	опухолевый белок D52	TPD52	4,16	9E-15
206296_х_at	активируемая митогеном протеинкиназа киназа киназа киназа киназа 1	MAP4K1	4,12	4E-08
212311_at	белок KIAA0746	KIAA0746	4,10	8E-22
229152_at	хромосома 4, открытая рамка считывания 7	C4orf7	4,08	6E-06
1555613_a_at	ассоциированная с дзета-цепью (TCR) протеинкиназа 70кДа	ZAP70	4,06	1E-12
215967_s_at	лимфоцитарный антиген 9	LY9	4,06	8E-11
215779_s_at	"гистон 1, H2bg"	HIST1H2BG	4,06	6E-11
219888_at	ассоциированный со спермой антиген 4	SPAG4	3,90	6E-17
204960_at	"белок тирозинфосфатаза, рецепторного типа, C-ассоциированный белок"	PTPRCAP	3,87	2E-14
205753_at	"C-реактивный белок, родственный пентраксину "	CRP	3,86	1E-16
223750_s_at	Toll-подобный рецептор 10	TLR10	3,86	2E-08
211517_s_at	"рецептор интерлейкина 5, альфа"	IL5RA	3,82	5E-10
235863_at	гомолог белка саркоплазматического ретикулума мышиной скелетной мышцы JP-45	FLJ32416	3,75	4E-09
214469_at	"гистон 1, H2ae"	HIST1H2AE	3,64	2E-08
227189_at	копин V	CPNE5	3,62	3E-21
229721_x_at	"семейство Der1-подобного домена, член 3"	DERL3	3,61	1E-19
201691_s_at	опухолевый белок D52	TPD52	3,56	8E-14
220059_at	Нисходящая сигнализация BCR, 1	BRDG1	3,54	3E-14
211789_s_at	Взаимодействующий с Mix	MONDOA	3,50	4E-08
201690_s_at	опухолевый белок D52	TPD52	3,49	5E-18
210279_at	Сопряженный с G-белком рецептор 18	GPR18	3,49	2E-12
206686_at	"киназа пируватдегидрогеназы, изофермент 1"	PDK1	3,42	5E-13
207245_at	"семейство UDP-гликозилтрансферазы 2, полипептид B17"	UGT2B17	3,41	4E-06
1557719_at	"фосфатидилинозитол-3-фосфат/фосфатидилинозитол-5-киназа, тип III"	PIP5K3	3,35	1E-22
220035_at	нуклеопори 210кДа	NUP210	3,34	4E-13
221601_s_at	регулятор Fas-индуированного апоптоза|регулятор Fas-индуированного апоптоза	TOSO	3,32	7E-11
214615_at	"пуринергический рецептор P2Y, сопряженный с G-белком, 10"	P2RY10	3,27	1E-14
225792_at	гомолог Hook 1 (Drosophila)	HOOK1	3,24	4E-16
234383_x_at	NA	NA	3,23	2E-12
205903_s_at	"активируемый кальцием канал, интермедиат калия/малая проводимость, подсемейство N, член 3"	KCNN3	3,22	2E-08
240070_at	Гипотетический белок FLJ39873	FLJ39873	3,21	9E-13
1555342_a_at	гомолог unc-5 С (С. elegans)	UNC5C	3,20	8E-15
206121_at	аденозинмонофосфатдезаминаза 1 (изоформа M)	AMPD1	3,20	1E-12
229629_at	Транскрибируемый локус	NA	3,17	4E-12
223246_s_at	сперматидный перинуклеарный РНК-связывающий белок	STRBP	3,15	2E-11
242458_at	Ral GEF с PH-доменом и SH3-сязывающим мотивом 2	RALGPS2	3,14	5E-13
240098_at	гомолог взаимодействующего с RAP1 фактора (дрожжи)	RIF1	3,12	5E-10
210448_s_at	"пуринергический рецептор P2X, управляемый лигандом ионный канал, 5"	P2RX5	3,06	9E-12
204891_s_at	тирозинкиназа специфичного для лимфоцитов белка	LCK	3,03	2E-09
240265_at	взаимодействующий с TRAF3, активирующий N-концевую киназу Jun (JNK) модулятор	T3JAM	3,01	9E-10
228705_at	кальпаин 12	CAPN12	2,99	2E-09
215243_s_at	"белок соединения пропусков, бета 3, 31 кДа (коннексин 31)"	GJB3	2,99	1E-13
207237_at	"калиевый потенциалозависимый канал, подсемейство родственных shaker, член 3"	KCNA3	2,98	8E-11
228897_at	"семейство Der1-подобного домена, член 3"	DERL3	2,95	2E-16
213888_s_at	взаимодействующий с TRAF3, активирующий N-концевую киназу Jun (JNK) модулятор	T3JAM	2,90	1E-13
243969_at	"семейство переносчиков растворимых веществ 24 (обменник натрия/калия/кальция), член 4"	SLC24A4	2,90	3E-10
209602_s_at	GATA-связывающий белок 3	GATA3	2,89	9E-08
206398_s_at	CD19-антиген	CD19	2,87	3E-16
220169_at	гипотетический белок FLJ23235	FLJ23235	2,86	9E-14
237251_at	гипотетический белок FLJ32884	FLJ32884	2,85	2E-08
223751_x_at	Toll-подобный рецептор 10	TLR10	2,83	1E-14
235165_at	гомолог бета фактора дефекта деления 6 par-6 (C. elegans)	PARD6B	2,83	8E-08
227134_at	подобный синаптотагмину 1	SYTL1	2,82	2E-20
208553_at	"гистон 1, H1e"	HIST1H1E	2,82	9E-05
206780_at	"глутаминатдекарбоксилаза 2 (панкреатические островки и головной мозг, 65 кДа)"	GAD2	2,82	2E-05
206048_at	белок цинковых пальцев 339	ZNF339	2,82	1E-08
200670_at	X-бокс-связывающий белок 1	XBP1	2,81	7E-22
220507_s_at	"уреидопропионаза, бета"	UPB1	2,81	5E-13
231124_x_at	Лимфоцитарный антиген 9	LY9	2,81	6E-13
209829_at	хромосома 6, открытая рамка считывания 32	C6orf32	2,80	1E-08
224102_at	"пуринергический рецептор P2Y, сопряженный с G-белком, 12"	P2RY12	2,80	2E-05
222067_x_at	"гистон 1, H2bd"	HIST1H2BD	2,78	8E-15
233500_x_at	"лектин C-типа надсемейство 2, член D"	CLEC2D	2,77	5E-08
1561820_at	"натриевый канал, управляемый вольтажом, тип VIII, альфа"	SCN8A	2,76	6E-15
241914_s_at	гипотетический белок LOC123876|лигаза ксенобиотика/жирной кислоты с цепью средней длины:CoA	LOC123876|HXMA	2,76	5E-13
219014_at	плацентоспецифичный 8	PLAC8	2,76	2E-11
228167_at	kelch-подобный 6 (Drosophila)	KLHL6	2,75	2E-19
206896_s_at	"связывающий нуклеотид гуанин белок (G-белок), гамма 7"	GNG7	2,74	4E-16
216277_at	гомолог фактора почкования, неингибируемого бензимидазолами 1 BUB1 (дрожжи)	BUB1	2,74	1E-12
228258_at	белок FLJ00332	FLJ00332	2,72	2E-11
1553237_x_at	"протокадгерин альфа, подсемейство C, 1"	PCDHAC1	2,72	4E-10
214470_at	"подобный лектинам клеток-киллеров рецептор, подсемейство B, член 1|подобный лектинам клеток-киллеров рецептор, подсемейство B, член 1"	KLRB1	2,71	4E-12
220126_at	специфичная для яичка протеаза 50	TSP50	2,71	1E-07
204563_at	селектин L (лимфоцитарная молекула адгезии 1)	SELL	2,70	1E-09
1560219_at	"кДНК FLJ34490 fis, клон HLUNG2004707"	NA	2,67	4E-13
210538_s_at	содержащий бакуловирусный повтор IAP 3	BIRC3	2,67	1E-10
237323_at	гипотетический белок FLJ22761	FLJ22761	2,66	2E-10
204949_at	молекула межклеточной адгезии 3	ICAM3	2,65	3E-17
212314_at	белок KIAA0746	KIAA0746	2,65	3E-18
224520_s_at	гипотетический белок MGC13168|гипотетический белок MGC13168	MGC13168	2,65	1E-10
228320_x_at	гипотетический белок LOC92558	LOC92558	2,65	1E-09
206255_at	В-лимфоидная тирозинкиназа	BLK	2,64	2E-08
1558972_s_at	хромосома 6, открытая рамка считывания 190	C6orf190	2,64	2E-09
1555086_at	сигнальный трансдуктор и активатор транскрипция 5B	STAT5B	2,63	9E-08
237159_x_at	"Транскрибируемый локус со слабым сходством с XP_517655.1, со сходством с белком KIAA0825 [Pan troglodytes]"	NA	2,62	2E-08
206337_at	рецептор 7 хемокина (с C-C-мотивом)|рецептор 7 хемокина (с C-C-мотивом)	CCR7	2,62	5E-11
1552596_at	белок 2, подобный специфичному для остановки роста 2	GAS2L2	2,61	2E-12
230011_at	сходный с мышиным геном дефекта мейоза 1	MGC40042	2,60	9E-17
226452_at	"киназа пируватдегидрогеназы, изофермент 1"	PDK1	2,59	7E-16
229686_at	"пуринергический рецептор P2Y, сопряженный с G-белком, 8"	P2RY8	2,59	6E-19
214540_at	"гистон 1, H2bo"	HIST1H2BO	2,58	4E-09
205890_s_at	убиквитин D	UBD	2,58	2E-07
223299_at	SEC11-подобный 3 (S. cerevisiae)	SEC11L3	2,58	3E-16
239088_at	Транскрибируемый локус	NA	2,58	2E-10
1552940_at	предполагаемый мембранный белок HE9	HE9	2,58	2E-06
230863_at	родственный липопротеину низкой плотности белок 2	LRP2	2,58	2E-06
1563290_at	"динеин аксонемы, тяжелый полипептид 3"	DNAH3	2,57	7E-11
213915_at	последовательность группы 7 клеток естественных киллеров	NKG7	2,55	7E-09
208515_at	"гистон 1, H2bm"	HIST1H2BM	2,55	3E-10
209813_x_at	вариабельная цепь гамма 9 T-клеточного рецептора|вариабельная цепь гамма 9 T-клеточного рецептора|белок TCR гамма с альтернативной рамкой считывания|белок TCR гамма с альтернативной рамкой считывания	TRGV9|TARP	2,55	2E-12
219551_at	ELL-ассоциированный фактор 2	EAF2	2,54	2E-18
216901_s_at	"белок цинковых пальцев, подсемейство 1A, 1 (Ikaros)"	ZNFN1A1	2,54	3E-07
1554069_at	EPH-рецептор A8	EPHA8	2,53	7E-07
237230_at	гормон гликопротеин альфа 2	GPHA2	2,53	1E-05
1558971_at	хромосома 6, открытая рамка считывания 190	C6orf190	2,52	3E-12
232352_at	"фактор транскрипции ISL2, LIM/гомеодомен (островок-2)"	ISL2	2,52	9E-07
214032_at	ассоциированная с дзета-цепью (TCR) протеинкиназа 70 кДа	ZAP70	2,51	2E-09
1565836_at	NA	NA	2,48	1E-10
231746_at	подобный гомеобоксу Mix1 1 (Xenopus laevis)	MIXL1	2,48	2E-11
241860_at	Сериновая/треониновая киназа 17b (индуцирующая апоптоз)	STK17B	2,48	4E-11
221271_at	интерлейкин 21	IL21	2,47	2E-07
244780_at	сфингозин-1-фосфатфосфатаза 2	SGPP2	2,46	1E-06
231021_at	"Семейство переносчиков растворимых веществ 6 (транспортер нейромедиаторов), член 19"	SLC6A19	2,46	2E-08
1554240_a_at	"интегрин, альфа L (антиген CD11A (p180), ассоциированный с функцией лимфоцитов антиген 1; альфа-полипептид)"	ITGAL	2,45	4E-12
1555687_a_at	"домен лектина C-типа, семейство 4, член C"	CLEC4C	2,44	4E-09
217073_x_at	аполипопротеин A-1	APOA1	2,43	7E-05
243797_at	Сериновая/треониновая киназа 17b (индуцирующая апоптоз)	STK17B	2,42	2E-11
215960_at	"семейство переносчиков растворимых веществ 5 (котранспортер глюкозы с низкой аффинностью), член 4"	SLC5A4	2,42	2E-07
204536_s_at	NA	NA	2,42	2E-07
1553279_at	подобный бутирофилину 9	BTNL9	2,41	2E-05
1553856_s_at	"пуринергический рецептор P2Y, сопряженный с G-белком, 10"	P2RY10	2,40	6E-14
236341_at	ассоциированный с цитотоксическими T-лимфоцитами белок 4	CTLA4	2,40	7E-09
211181_x_at	родственный runt фактор транскрипции 1 (острый миелолейкоз 1; онкоген aml1)	RUNX1	2,39	3E-08
213534_s_at	содержащая домен PAS сериновая/треониновая киназа	PASK	2,39	2E-11
208546_x_at	"гистон 1, H2bh"	HIST1H2BH	2,38	6E-07
222897_s_at	гомолог белка цинковых пальцев 64 (мышь)	ZFP64	2,38	3E-09
235372_at	гомолог Fc-рецептор, экспрессирующийся в В клетках	FREB	2,37	9E-16
224538_s_at	гомолог гамма фактора дефекта деления 6 par-6 (C. elegans) (C. elegans)|гомолог гамма фактора дефекта деления 6 par-6 (C. elegans) (C. elegans)	PARD6G	2,37	6E-12
205804_s_at	взаимодействующий с TRAF3, активирующий N-концевую киназу Jun (JNK) модулятор	T3JAM	2,37	1E-09
229360_at	супрессор гомолога «hairy wing» (Drosophila)	SUHW2	2,36	3E-11
1554343_a_at	Нисходящая сигнализация BCR, 1	BRDG1	2,36	1E-10
1552386_at	гипотетический белок FLJ33641	FLJ33641	2,36	6E-10
237162_at	домен повтора анкирина 15	ANKRD15	2,35	1E-05
1552839_at	хромосома 14, открытая рамка считывания 54	C14orf54	2,35	5E-07
221331_x_at	ассоциированный с цитотоксическими T-лимфоцитами белок 4	CTLA4	2,34	8E-11
233252_s_at	сперматидный перинуклеарный РНК-связывающий белок	STRBP	2,34	3E-18
210769_at	управляемый циклическими нуклеотидами канал бета 1	CNGB1	2,33	2E-07
204470_at	"лиганд хемокина (с мотивом C-X-C) лиганд 1 (стимулирующий активность роста меланомы, альфа)"	CXCL1	2,33	2E-06
204475_at	матриксная металлопротеиназа 1 (интерстициальная коллагеназа)	MMP1	2,33	8E-06
205884_at	"интегрин, альфа 4 (антиген CD49D, альфа-4-субъединица рецептора VLA-4)"	ITGA4	2,31	9E-11
223953_s_at	содержащий цинковый палец и BTB-домен 37	ZBTB37	2,30	3E-05
207635_s_at	"калиевый потенциалозависимый канал, подсемейство H (родственный eag), член 1"	KCNH1	2,30	1E-06
1553890_s_at	гипотетический белок BC018697	LOC126147	2,30	6E-12
211469_s_at	рецептор хемокина (с мотивом C-X-C) 6	CXCR6	2,29	6E-09
220286_at	гипотетический белок FLJ20313	FLJ20313	2,29	2E-05
204890_s_at	тирозинкиназа специфичного для лимфоцитов белка	LCK	2,29	2E-09
228298_at	гипотетический белок MGC16044	MGC16044	2,29	2E-17
216920_s_at	вариабельная цепь T-клеточного рецептора гамма 9|белок TCR-гамма с альтернативной рамкой считывания	TRGV9|TARP	2,29	1E-16
214595_at	"калиевый потенциалозависимый канал, подсемейство G, член 1"	KCNG1	2,28	5E-07
228236_at	хромосома 20, открытая рамка считывания 54	C20orf54	2,28	3E-07
221690_s_at	"NACHT, содержащий богатый лейцином повтор и PYD 2"	NALP2	2,28	1E-12
208523_x_at	"гистон 1, H2bi"	HIST1H2BI	2,27	1E-05
221442_at	рецептор меланокортина 3	MC3R	2,26	4E-13
233504_at	хромосома 9, открытая рамка считывания 84	C9orf84	2,26	4E-05
1553675_at	подобный кинезину 8	KNSL8	2,26	3E-07
205309_at	"подобный кислой сфингомиелинфосфодиэстераза, 3B"	SMPDL3B	2,25	1E-10
211339_s_at	IL2-индуцируемая T-клеточная киназа	ITK	2,25	1E-08
206367_at	ренин	REN	2,25	2E-07
244033_at	NA	NA	2,25	3E-18
232635_at	хромосома 14, открытая рамка считывания 145	C14orf145	2,24	1E-14
227353_at	бородавчатая эпидермодисплазия 2	EVER2	2,24	3E-12
1552806_a_at	связывающий сиаловую кислоту Ig-подобный лектин 10	SIGLEC10	2,23	1E-06
33304_at	стимулируемый интерфероном ген 20 кДа	ISG20	2,23	7E-14
206369_s_at	"фосфоинозитид-3-киназа, каталитическая, гамма-полипептид"	PIK3CG	2,22	3E-06
238629_x_at	NA	NA	2,22	4E-06
205254_x_at	"фактор транскрипции 7 (специфичный для T-клеток, HMG-бокс)"	TCF7	2,22	4E-10
1553804_a_at	гипотетический белок FLJ25414	FLJ25414	2,21	4E-11
204118_at	CD48-антиген (B-клеточный мембранный белок)|CD48-антиген (B-клеточный мембранный белок)	CD48	2,20	3E-15
211885_x_at	"фукозилтрансфераза 6 (альфа-(1,3)-фукозилтрансфераза)"	FUT6	2,20	3E-07
1569980_x_at	семейство GLI-Kruppel, член HKR1	HKR1	2,20	3E-05
1552682_a_at	белок AF15q14	AF15Q14	2,20	2E-07
215806_x_at	вариабельная цепь T-клеточного рецептора гамма 9|белок TCR-гамма с альтернативной рамкой считывания	TRGV9|TARP	2,20	8E-15
223903_at	Toll-подобный рецептор 9	TLR9	2,20	5E-16
206785_s_at	"подобный лектинам клеток-киллеров рецептор, подсемейство С, член 1|подобный лектинам клеток-киллеров рецептор, подсемейство С, член 2"	KLRC1|KLRC2	2,20	4E-11
217552_x_at	"рецептор 1 компонент комплемента (3b/4b), включающий систему групп крови по Knops"	CR1	2,20	1E-07
216945_x_at	содержащая домен PAS сериновая/треониновая киназа	PASK	2,19	2E-10
211182_x_at	родственный runt фактор транскрипции 1 (острый миелолейкоз 1; онкоген aml1)	RUNX1	2,19	2E-07
1556149_at	ген с повтором armadillo, подлежащий делеции при велокардиофациальном синдроме	ARVCF	2,19	9E-13
210265_х_at	NA	NA	2,19	1E-05
227182_at	содержащий домен sushi 3	SUSD3	2,18	1E-09
228795_at	"Протеинкиназа C, бета 1"	PRKCB1	2,18	4E-08
1570200_at	хеликаза (ДНК) В	HELB	2,17	8E-07
206324_s_at	ассоциированная гибелью протеинкиназа 2	DAPK2	2,17	3E-09
236554_x_at	бородавчатая эпидермодисплазия 2	EVER2	2,16	3E-13
233094_at	"Конъюгированный с убиквитином фермент E2D 1 (гомолог UBC4/5, дрожжи)"	UBE2D1	2,16	5E-07
228865_at	специфично регулируемый андрогеном белок	SARG	2,16	7E-08
225619_at	гипотетический белок FLJ30046	FLJ30046	2,15	9E-10
210031_at	"антиген CD3Z, полипептид дзета (комплекс TiT3)"	CD3Z	2,15	2E-11
205885_s_at	"интегрин, альфа 4 (антиген CD49D, альфа-4-субъединица рецептора VLA-4)"	ITGA4	2,15	1E-09
219852_s_at	гипотетический белок FLJ13941	FLJ13941	2,15	7E-07
209398_at	"гистон 1, H1c"	HIST1H1C	2,15	1E-11
209353_s_at	гипотетический белок MGC16664	MGC16664	2,14	4E-06
228360_at	гипотетический белок LOC130576	LOC130576	2,14	8E-09
215925_s_at	антиген CD72	CD72	2,14	2E-09
207849_at	интерлейкин 2	IL2	2,14	6E-05
213475_s_at	"интегрин, альфа L (антиген CD11A (p180), ассоциированный с функцией лимфоцитов антиген 1; альфа полипептид)"	ITGAL	2,14	6E-10
227641_at	белок с F-боксом и богатым лейцином повтором 16	FBXL16	2,14	6E-15
236995_x_at	Фактор транскрипции EC	TFEC	2,13	4E-10
1553057_at	"ингибитор сериновой (или цистеиновой) протеиназы, клада В (овальбумин), член 12"	SERPINB12	2,13	1E-07
208574_at	SRY (определяющая пол область Y) -бокс 14	SOX14	2,13	2E-06
214567_s_at	лиганд хемокина (с C-мотивом) 1|лиганд хемокина (с C-мотивом) 2	XCL1|XCL2	2,12	7E-06
238531_x_at	NA	NA	2,12	5E-08
231966_at	"протеинфосфатаза 1, регуляторная (ингибиторная) субъединица 9A"	PPP1R9A	2,12	1E-05
244578_at	лимфоцитарный цитозольный белок 2 (содержащий SH2-домен лейкоцитарный белок, 76 кДа)	LCP2	2,12	6E-06
244781_x_at	содержащий домен IBR 2	IBRDC2	2,12	6E-06
223709_s_at	"семейство участка интеграции MMTV типа wingless, член 10A"	WNT10A	2,12	7E-14
236655_at	Опухолевый белок D52	TPD52	2,11	4E-11
211232_x_at	рецептор глюкагоноподобного пептида 1	GLP1R	2,11	2E-08
207226_at	"гистон 1, H2bn"	HIST1H2BN	2,11	7E-05
204852_s_at	"протеинтирозинфосфатаза, нерецепторного типа 7"	PTPN7	2,11	7E-10
206437_at	"сопряженный с G-белком рецептор 6 дифференцировки эндотелия"	EDG6	2,11	3E-09
1552552_s_at	"лектиновый домен C-типа, семейство 4, член C"	CLEC4C	2,10	2E-11
1560225_at	"Homo sapiens, клон IMAGE:5244076, мРНК"	NA	2,10	9E-08
231776_at	гомолог эомезодермина (Xenopus laevis)	EOMES	2,09	2E-08
212316_at	нуклеопорин 210 кДа	NUP210	2,09	8E-15
206244_at	"рецептор 1 компонент комплемента (3b/4b), включающий систему групп крови по Knops"	CR1	2,09	8E-08
209695_at	"протеинтирозинфосфатаза типа IVA, член 3"	PTP4A3	2,09	2E-08
224273_at	хромосома 3, открытая рамка считывания 20	C3orf20	2,09	1E-11
201287_s_at	синдекан 1	SDC1	2,08	2E-09
240254_at	взаимодействующая с TRAF2 и NCK киназа	TNIK	2,08	2E-08
209603_at	GATA-связывающий белок 3	GATA3	2,08	6E-05
222859_s_at	двойной адаптер фосфотирозина и 3-фосфоинозитинов	DAPP1	2,07	6E-12
1552807_a_at	связывающий сиаловую кислоту Ig-подобный лектин 10	SIGLEC10	2,06	1E-05
1553132_a_at	содержащий мембранонаправленный (тандемный) домен C2 1	MTAC2D1	2,06	3E-08
208060_at	ген 7 со спаренным боксом	PAX7	2,06	7E-07
223732_at	"семейство переносчиков растворимых веществ 23 (транспортеры нуклеиновых оснований), член 1"	SLC23A1	2,06	2E-06
235229_at	"предсказанный: Homo sapiens, сходный с обонятельным рецептором 2l2 (LOC442197), мРНК"	NA	2,05	4E-05
210313_at	"лейкоцитарный иммуноглобулиноподобный рецептор, подсемейство A (без TM-домена), член 4"	ILT7	2,05	2E-06
206761_at	CD96-антиген	CD96	2,05	3E-13
241871_at	зависимая от кальция/кальмодулина протеинкиназа IV	CAMK4	2,05	5E-08
214157_at	локус комплекса GNAS	GNAS	2,05	4E-17
41577_at	"протеинфосфатаза 1, регуляторная (ингибиторная) субъединица 16B"	PPP1R16B	2,05	3E-09
236852_at	NA	NA	2,03	7E-06
207651_at	Сопряженный с G-белком рецептор 171	GPR171	2,03	4E-06
212315_s_at	нуклеопорин 210кДа	NUP210	2,03	1E-12
219812_at	стромальный антиген 3	STAG3	2,03	3E-12
207655_s_at	B-клеточный линкер	BLNK	2,02	2E-17
206574_s_at	"протеинтирозинфосфатаза типа IVA, член 3"	PTP4A3	2,02	1E-08
206534_at	"глутаматный рецептор, ионотропный, N-метил-D-аспартатный 2A"	GRIN2A	2,02	4E-07
211384_s_at	"чувствительный к кальцию рецептор (гипокальциурическая гиперкальциемия 1, тяжелый неонатальный гиперапаратироидизм)"	CASR	2,02	1E-06
226659_at	гомолог дифференциально экспрессирующегося при FDCP 6 (мышь)	DEF6	2,02	2E-13
224289_s_at	FKSG83	FKSG83	2,01	5E-05
208401_s_at	рецептор глюкагоноподобного пептидо 1	GLP1R	2,01	5E-05
208888_s_at	корепрессор ядерного рецептора 2	NCOR2	2,01	3E-05
206897_at	"семейство P-антигена, член 1 (ассоциированный с предстательной желез)"	PAGE1	2,01	2E-08
206978_at	рецептор 2 хемокина (с C-C-мотивом)|рецептор 2 хемокина (с C-C-мотивом)	CCR2	2,01	3E-10
205828_at	"матриксная металлопротеиназа 3 (стромелизин 1, прожелатиназа)"	MMP3	2,00	2E-06
206449_s_at	сериновая протеаза 1 маннансвязывающего лектина (активирующий компонент C4/C2 Ra-реактивного фактора)	MASP1	2,00	7E-10
217489_s_at	рецептор интерлейкина 6	IL6R	1,99	2E-09
215509_s_at	гомолог фактора почкования, неингибируемого бензимидазолами 1 BUB1 (дрожжи)	BUB1	1,99	7E-06
220279_at	содержащий тройной мотив 17	TRIM17	1,99	4E-05
207902_at	"альфа-рецептор интерлейкина 5"	IL5RA	1,99	2E-09
242375_x_at	NA	NA	1,98	7E-06
1561336_at	белок 3, подобный дезоксирибонуклеазе 1	DNASE1L3	1,98	2E-07
1564713_a_at	бокс forkhead N4	FOXN4	1,98	3E-15
235522_at	NA	NA	1,98	9E-12
202064_s_at	супрессор sel-1, подавляющий подобный lin-12 белок (C. elegans)	SEL1L	1,98	5E-10
1560397_s_at	kelch-подобный 6 (Drosophila)	KLHL6	1,97	8E-07
203399_x_at	специфичный для беременности бета-1-гликопротеин 3	PSG3	1,97	8E-05
234362_s_at	ассоциированный с цитотоксическими T-лимфоцитами белок 4	CTLA4	1,97	3E-12
236454_at	NA	NA	1,97	1E-06
214446_at	"фактор элонгации, РНК-полимераза II, 2"	ELL2	1,97	4E-05
207634_at	программируемая гибель клеток, 1	PDCD1	1,97	2E-07
206828_at	тирозинкиназа TXK	TXK	1,97	3E-07
1559051_s_at	хромосома 6, открытая рамка считывания 150	C6orf150	1,96	5E-11
223536_at	белок 2, содержащий домены плекстрина и Sec7	PSD2	1,96	3E-10
229526_at	аквапорин 11	AQP11	1,96	1E-05
206366_x_at	лиганд 2 хемокина (с C-мотивом)	XCL2	1,96	7E-05
229065_at	"семейство переносчиков растворимых веществ 35, член F3"	SLC35F3	1,95	3E-07
1553486_a_at	гипотетический белок FLJ39647	FLJ39647	1,95	8E-05
204769_s_at	"транспортер 2, АТФ-связывающая кассета, подсемейство В (MDR/ТАР)"	TAP2	1,95	3E-06
211670_x_at	"синовиальная саркома, X-точечный разрыв 3|синовиальная саркома, X-точечный разрыв 3"	SSX3	1,95	2E-05
1553176_at	содержащая SH2-домен молекула EAT2	EAT2	1,95	4E-08
206800_at	"5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза (NADPH)"	MTHFR	1,95	2E-11
220563_s_at	домены SH3 и множественные повторы анкирина, 1	SHANK1	1,94	2E-06
244195_at	подобный Tubby белок 4	TULP4	1,94	8E-05
1556653_at	гипотетический белок FLJ25415	FLJ25415	1,94	9E-07
228427_at	белок с F-боксом 16	FBXО16	1,94	3E-09
235116_at	ассоциированный с рецептором TNF фактор 1	TRAF1	1,93	1E-10
226226_at	трансмембранный белок 45B	TMEM45B	1,93	6E-06
1559474_at	преимущественно экспрессирующийся в аорте белок 1	APEG1	1,93	3E-09
1559438_at	хромосома 21, открытая рамка считывания 58	C21orf58	1,93	8E-06
1568822_at	GTP-связывающий белок 5 (предполагаемый)	GTPBP5	1,93	7E-06
235117_at	сходный с геном RIKEN кДНК 2510006C20	LOC494143	1,92	3E-13
208490_x_at	"гистон 1, H2bf"	HIST1H2BF	1,92	1E-12
1552787_at	геликаза (ДНК) В	HELB	1,92	1E-11
214481_at	"гистон 1, H2am"	HIST1H2AM	1,92	9E-05
1554050_at	"подобный кислой сфингомиелинфосфодиэстеразе 3B"	SMPDL3B	1,92	3E-15
240997_at	Гипотетический белок LOC131873	LOC131873	1,92	1E-07
220132_s_at	"лектин C-типа, надсемейство 2, член D"	CLEC2D	1,92	4E-09
241723_at	содержащий мотив IQ, активирующий ГТФазу белок 2	IQGAP2	1,92	8E-05
215551_at	эстрогеновый рецептор 1	ESR1	1,92	8E-06
215071_s_at	NA	NA	1,92	2E-08
213820_s_at	содержащий домен START 5	STARD5	1,92	1E-05
218614_at	гипотетический белок FLJ10652	FLJ10652	1,91	1E-13
219144_at	гипотетический белок MGC1136	MGC1136	1,91	1E-05
220030_at	сериновая/треониновая/тирозиновая киназа 1	STYK1	1,91	4E-06
243981_at	сериновая/треониновая киназа 4	STK4	1,91	8E-10
1557720_s_at	тяжелая цепь миозина Myr 8	MYR8	1,91	4E-07
229391_s_at	сходный с геном RIKEN кДНК A630077B13; RIKEN кДНК 2810048G17	LOC441168	1,91	2E-05
227346_at	"Белок цинковых пальцев, подсемейство 1 A, 1 (Ikaros)"	ZNFN1A1	1,90	6E-11
1553641_a_at	"специфичный для яичка, 13"	TSGA13	1,90	1E-05
226150_at	белок HTPAP	HTPAP	1,90	3E-15
220144_s_at	домен повтора анкирина 5	ANKRD5	1,90	1E-06
207770_x_at	гормон хорионический соматомаммотропин 2	CSH2	1,90	1E-05
202063_s_at	супрессор sel-1, подавляющий подобный lin-12 (C. elegans)	SEL1L	1,90	5E-15
209083_at	"коронин, актинсвязывающий белок, 1A"	CORO1A	1,89	1E-07
221023_s_at	"калиевый потенциалозависимый канал, подсемейство H (родственный eag), член 6|калиевый потенциалозависимый канал, подсемейство H (родственный eag), член 6"	KCNH6	1,89	2E-08
234037_s_at	Гипотетический белок FLJ11996	FLJ11996	1,89	2E-06
214617_at	перфорин 1 (формирующий пору белок)|перфорин 1 (формирующий пору белок)	PRF1	1,89	7E-11
231338_at	ядерный белок яичка	NUT	1,89	7E-06
222782_s_at	взаимодействующий с GEM белок	GMIP	1,89	5E-08
205038_at	"Белок цинковых пальцев, подсемейство 1 A, 1 (Ikaros)"	ZNFN1A1	1,89	8E-09
216610_at	"семейство переносчиков растворимых веществ 6 (транспортер нейромедиаторов, норадреналин), член 2"	SLC6A2	1,89	7E-05
220428_at	"CD207-антиген, лангерин"	CD207	1,88	7E-11
1559607_s_at	"семейство связывающих гуанилат белков, член 6"	GBP6	1,88	1E-07
217594_at	"содержащий цинковый палец и домен CCHC 11"	ZCCHC11	1,88	1E-11
1553208_s_at	подобный фактору АДФ-рибозилирования 10A	ARL10A	1,88	4E-05
224551_s_at	"спектрин, бета, неэритроцитарный 4|спектрин, бета, неэритроцитарный 4"	SPTBN4	1,88	1E-05
202062_s_at	супрессор sel-1, подавляющий подобный lin-12 (C. elegans)	SEL1L	1,87	3E-14
212699_at	секреторный мембранный белок-переносчик 5	SCAMP5	1,87	5E-19
208364_at	"инозитолполифосфат-4-фосфатаза, тип I, 107 кДа"	INPP4A	1,87	3E-09
215923_s_at	содержащий домены плекстрина и Sec7 4	PSD4	1,87	3E-06
242601_at	гипотетический белок LOC253012	LOC253012	1,87	4E-05
230050_at	содержащий BTB (POZ) домен 14A	BTBD14A	1,87	2E-08
223634_at	"семейство RASD, член 2"	RASD2	1,87	6E-09
215085_х_at	подлежащий делеции при раке легкого и пищевода 1	DLEC1	1,87	1E-15
242242_at	специфичная в отношении убиквитина протеаза 6 (онкоген Tre-2)	USP6	1,87	4E-14
244029_at	копин V	CPNE5	1,87	3E-14
238567_at	сфингозин-1-фосфатфосфатаза 2	SGPP2	1,86	4E-06
208273_at	NA	NA	1,86	4E-06
208604_s_at	гомеобокс A3|гомеобокс A3	HOXA3	1,86	1E-09
219976_at	гомолог 1 hook (Drosophila)	HOOK1	1,86	1E-05
203397_s_at	УДФ-N-ацетил-альфа-D-галактозамин:полипептид-N-ацетилгалактозаминилтрансфераза 3 (GalNAc-T3)	GALNT3	1,86	6E-08
1564237_at	"кДНК FLJ23858 fis, клон LNG07565"	NA	1,86	3E-05
210140_at	цистатин F (лейкоцистатин)	CST7	1,86	2E-06
1555834_at	Убиквитин-С-концевая эстераза L1 (убиквитинтиолэстераза)	UCHL1	1,86	1E-05
221377_s_at	подобный рекомбинирующему связывающему белку-супрессору hairless (Drosophila)	RBPSUHL	1,85	1E-07
208536_s_at	BCL2-подобный 11 (облегчающий апоптоз)	BCL2L11	1,85	9E-06
1552701_a_at	Только белок CARD	COPI	1,85	1E-10
1553387_at	"мутантный при атаксии-телеангиоэктазии» (включает группы комплементации А, С и D)"	ATM	1,85	8E-10
208488_s_at	"рецептор 1 компонент комплемента (3b/4b), включающий систему групп крови по Knops"	CR1	1,85	3E-09
220883_at	NA	NA	1,85	7E-07
1555275_a_at	kelch-подобный 6 (Drosophila)	KLHL6	1,84	9E-12
207681_at	рецептор 3 хемокина (с мотивом C-X-C)	CXCR3	1,84	3E-11
1553857_at	гипотетический белок FLJ37794	FLJ37794	1,84	5E-07
207238_s_at	"белок тирозинфосфатаза, рецепторного типа C"	PTPRC	1,84	1E-07
1554601_at	ассоциированная с точкой перехода T-клеточной лимфомы мишень 1	TCBA1	1,84	2E-05
1556849_at	белок с пальцами Ring 38	RNF38	1,84	3E-07
213416_at	NA	NA	1,84	6E-10
1552497_a_at	семейство SLAM, член 6	SLAMF6	1,84	1E-14
1555120_at	CD96-антиген	CD96	1,84	4E-09
236838_at	гипотетический ген, подтвержденный BC019717	LOC440360	1,84	3E-07
236337_at	гипотетический белок LOC221711	LOC221711	1,84	2E-06
220384_at	белок 3, содержащий тиоредоксиновый домен (сперматозоиды)	TXNDC3	1,84	3E-08
201004_at	"рецептор сигнальной последовательности дельта (ассоциированный с транслоконом белок дельта)"	SSR4	1,84	8E-15
239588_s_at	Гипотетический белок FLJ20315	FLJ20315	1,83	2E-08
211532_x_at	"иммуноглобулиноподобный рецептор клеток-киллеров, два домена, короткий цитоплазматический хвост, 2"	KIR2DS2	1,83	4E-05
210708_х_at	"каспаза 10, связанная с апоптозом цистеиновая протеаза "	CASP10	1,83	1E-08
241328_at	"белок с цинковыми пальцами, матрин типа 1"	ZMAT1	1,83	1E-05
228377_at	kelch-подобный 14 (Drosophila)	KLHL14	1,82	1E-08
213920_at	cut-подобный 2 (Drosophila)	CUTL2	1,81	4E-06
214907_at	родственная раково-эмбриональному антигену молекула клеточной адгезии	R29124_1	1,81	1E-12
1555981_at	гипотетический белок DKFZp762C2414	DKFZp762C2414	1,81	4E-19
1555662_s_at	активатор оксидазы D-аминокислот	DAOA	1,81	3E-09
241927_x_at	NA	NA	1,81	4E-08
1558698_at	белок цинковых пальцев 264	ZNF264	1,81	4E-06
203331_s_at	NA	NA	1,81	4E-07
38149_at	NA	NA	1,81	1E-15
221441_at	подобный goosecoid	GSCL	1,81	2E-05
215586_at	"Протеинфосфатаза 3 (ранее 2B), каталитическая субъединица, бета-изоформа (кальциневрин A бета)"	PPP3CB	1,81	1E-07
226099_at	"фактор элонгации, РНК-полимераза II, 2"	ELL2	1,81	1E-08
206566_at	"семейство переносчиков растворимых веществ 7 (транспортер катионных аминокислот, система y+), член 1"	SLC7A1	1,80	2E-08
236134_at	белок с WD-повтором	HAN 11	1,80	1E-07
1556655_s_at	"кДНК FLJ38740 fis, клон KIDNE2011782"	NA	1,80	2E-05
242752_at	мРНК (клон ICRFp507l1077)	NA	1,80	4E-12
211620_x_at	родственный runt фактор транскрипции 1 (острый миелолейкоз 1; онкоген aml1)|родственный runt фактор транскрипции 1 (острый миелолейкоз 1; онкоген aml1)	RUNX1	1,80	5E-10
244313_at	Транскрибируемый локус	NA	1,80	8E-06
212750_at	"белок фосфатаза 1, регуляторная (ингибиторная) субъединица 16B"	PPP1R16B	1,80	7E-08
224285_at	Сопряженный с G-белком рецептор 174	GPR174	1,80	2E-07
1554834_a_at	Семейство 5 с доменом ассоциации Ras (RalGDS/AF-6)	RASSF5	1,79	1E-07
231549_at	гипотетический белок MGC35194	MGC35194	1,79	2E-05
210712_at	белок 6В, подобный лактатдегидрогеназе A	LDHAL6B	1,79	1E-06
219290_x_at	двойной адаптер фосфотирозина и 3-фосфоинозитинов	DAPP1	1,79	3E-10
215315_at	белок цинковых пальцев 549	ZNF549	1,79	5E-05
242517_at	Сопряженный с G-белком рецептор 54	GPR54	1,79	8E-13
224062_x_at	"калликреин 4 (простаза, матрикс эмали, предстательная железа)"	KLK4	1,79	1E-05
207686_s_at	"каспаза 8, связанная с апоптозом цистеиновая протеаза"	CASP8	1,79	5E-08
231794_at	ассоциированный с цитотоксическими T-лимфоцитами белок 4	CTLA4	1,79	7E-08
1560686_at	"интегрин, альфа D"	ITGAD	1,78	5E-11
1562338_at	Мембраноассоциированный белок RING-CH белок I	MARCH-I	1,78	2E-05
227690_at	"рецептор гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) A, бета 3"	GABRB3	1,78	2E-05
224360_s_at	субстрат протеинкиназы С и казеинкиназы в нейронах 1|субстрат протеинкиназы С и казеинкиназы в нейронах 1	PACSIN1	1,78	2E-05
213834_at	белок 3 с мотивом IQ и доменом Sec7	IQSEC3	1,78	2E-06
205699_at	активируемая митогеном протеинкиназа, киназа 6	MAP2K6	1,78	5E-08
221558_s_at	фактор связывания лимфоидного энхансера 1	LEF1	1,78	2E-07
235768_at	белок 2 с пальцами RING, содержащий SH3-домен	SH3RF2	1,77	3E-05
224367_at	экспрессируемый в головном мозге, X-сцепленный 2|экспрессируемый в головном мозге, X-сцепленный 2	BEX2	1,77	6E-08
220369_at	KIAA2010	KIAA2010	1,77	8E-06
224204_x_at	белок 2, подобный ядерному транслокатору рецептора арильных углеводородов	ARNTL2	1,77	9E-07
209911_x_at	"гистон 1, H2bd"	HIST1H2BD	1,77	3E-13
211085_s_at	сериновая/треониновая киназа 4|сериновая/треониновая киназа 4	STK4	1,77	3E-12
215332_s_at	"CD8-антиген, бета-полипептид 1 (p37)"	CD8B1	1,77	7E-05
222927_s_at	"подобный лектину, связывающему маннозу, 1"	LMAN1L	1,77	3E-05
206316_s_at	ассоциированный с кинетохором 1	KNTC1	1,77	7E-14
1555638_a_at	"SAM-домен, SH3-домен и сигналы ядерной локализации, 1"	SAMSN1	1,77	1E-11
232372_at	подобный Tubby белок 4	TULP4	1,77	2E-06
211003_x_at	"трансглутаминаза 2 (C-полипептид, протеин-глутамин-гамма-глутамилтрансфераза)"	TGM2	1,77	1E-06
214217_at	"Глутаматный рецептор, метаботропный 5"	GRM5	1,77	3E-06
221251_x_at	белок 4, подобный белку группы высокой подвижности - hook 1|белок 4, подобный белку группы высокой подвижности - hook 1	HMGA1L4	1,77	4E-06
222943_at	"глюкозидаза, бета, кислая 3 (цитозольная)"	GBA3	1,77	2E-09
235104_at	аргининаминопептидаза лейкоцитарного происхождения	LRAP	1,77	1E-05
208261_x_at	"интерферон, альфа 10"	IFNA10	1,76	1E-06
204205_at	"фермент, редактирующий мРНК аполипопротеина В, подобный каталитическому полипептиду 3G"	APOBEC3G	1,76	4E-09
1565483_at	"рецептор эпидермального фактора роста (гомолог вирусного онкогена эритробластного лейкоза (v-erb-b), птичьего)"	EGFR	1,76	8E-05
1557924_s_at	"щелочная фосфатаза, печень/кость/почка"	ALPL	1,76	2E-05
206999_at	"рецептор интерлейкина 12, бета 2"	IL12RB2	1,76	1E-05
215573_at	Каталаза	CAT	1,76	5E-08
208537_at	"сопряженный с G-белком рецептор 5 сфинголипидов, относящийся к дифференцировке эндотелия"	EDG5	1,76	4E-08
214539_at	"ингибитор сериновой (или цистеиновой) протеиназы, клада В (овальбумин), член 10"	SERPINB10	1,76	1E-06
1569909_at	кератин 6L	KRT6L	1,75	3E-09
206720_at	"маннозил(альфа-1,6)-гликопротеин-бета-1,6-N-ацетилглюкозаминилтрансфераза"	MGAT5	1,75	3E-05
241049_at	"глутаматный рецептор, метаботропный 7"	GRM7	1,75	6E-09
1553552_at	рецептор следового амина 5	TRAR5	1,75	4E-07
222774_s_at	белок 2, подобный нейрофилину (NRP) и toll-подобному (TLL)	NET02	1,75	8E-06
217407_x_at	белок 2, подобный пептидилпролилизомеразе (циклофилину)	PPIL2	1,75	2E-05
204935_at	"протеинтирозинфосфатаза, нерецепторная, типа 2"	PTPN2	1,75	7E-10
230717_at	липокальцин 12	LCN12	1,75	1E-05
1565935_at	подобный фактору распада преждевременно терминированной мРНК	LOC91431	1,75	4E-05
1555048_a_at	хромосома 21, открытая рамка считывания 29	C21orf29	1,75	7E-05
233362_at	белок цинковых пальцев 341	ZNF341	1,75	2E-06
227677_at	"киназа Janus 3 (протеинтирозинкиназа, лейкоцитарная)"	JAK3	1,74	1E-08
1556282_at	партнер 2 онкогена FGFR1	FGFR1OP2	1,74	3E-06
206901_at	гипотетический белок MGC11271	MGC11271	1,74	5E-05
1562590_at	гипотетический белок FLJ25756	FLJ25756	1,74	6E-06
220330_s_at	"SAM-домен, SH3-домен и сигналы ядерной локализации, 1"	SAMSN1	1,74	3E-12
1555277_a_at	"семейство переносчиков растворимых веществ 4, котранспортер бикарбоната натрия, член 5"	SLC4A5	1,74	6E-06
1554300_a_at	гипотетический белок LOC136306	LOC136306	1,74	5E-05
222257_s_at	ангиотензин-I-преобразующий фермент (пептидилдипептидаза A) 2	ACE2	1,74	1E-05
1570516_s_at	"обонятельный рецептор, семейство 51, подсемейство B, член 5"	OR51B5	1,74	5E-07
231332_at	Гипотетический белок LOC196394	LOC196394	1,73	6E-08
208259_x_at	"интерферон, альфа 7"	IFNA7	1,73	2E-06
211424_x_at	NA	NA	1,73	9E-06
205552_s_at	"2',5'-олигоаденилатсинтетаза 1, 40/46 кДа"	OAS1	1,73	5E-05
204056_s_at	мевалонаткиназа (мевалоновая ацидурия)	MVK	1,73	2E-06
232562_at	"кДНК FLJ11554 fis, клон HEMBA1003037"	NA	1,73	3E-05
239419_at	"Протеинтирозинфосфатаза, рецепторного типа, A"	VPS16	1,73	1E-07
1552504_a_at	сериновая/треониновая киназа BR 1	BRSK1	1,73	4E-10
213472_at	гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин H1 (H)	HNRPH1	1,73	4E-06
207854_at	гликофорин E	GYPE	1,73	3E-06
224555_x_at	"семейство интерлейкина 1, член 7 (дзета)"	IL1F7	1,73	5E-09
215442_s_at	рецептор тиреотропного гормона	TSHR	1,73	8E-05
206429_at	рецептор-1 подобный фактору свертывания II (тромбин)	F2RL1	1,73	4E-05
207441_at	гомолог В регулируемого адрогеном белка поджелудочной железы 3 (мышь)	SMR3B	1,73	4E-05
239646_at	белок KIAA1961	RAPGEF6	1,73	7E-07
1552506_at	гомолог crumbs 2 (Drosophila)	CRB2	1,73	1E-05
219259_at	"sema-домен, иммуноглобулиновый домен (Ig), трансмембранный домен (TM) и короткий цитоплазматический домен (семафорин) 4A"	SEMA4A	1,73	8E-10
232722_at	рибонуклеаза T2	RNASET2	1,73	4E-08
207957_s_at	"Протеинкиназа C, бета 1"	PRKCB1	1,72	2E-05
1569830_at	"Протеинтирозинфосфатаза, рецепторного типа, C"	PTPRC	1,72	9E-06
1554208_at	сходный с мышином геном дефекта мейоза 1	MGC40042	1,72	2E-15
238474_at	нуклеопорин 43 кДа	NUP43	1,72	3E-07
220315_at	"семейство поли-(АДФ-рибоза)-полимеразы, член 11"	PARP11	1,72	9E-07
216407_at	гомолог Vac14 (S. cerevisiae)	VAC 14	1,72	1E-06
238853_at	Амлифицированная при глиоме последовательность 64	NA	1,72	9E-06
211360_s_at	"рецептор инозитол-1,4,5-трифосфата, тип 2"	ITPR2	1,71	1E-08
1561578_s_at	Сходный с митохондриальным переносчиком с тройным повтором 1	NA	1,71	4E-06
238699_s_at	Кальций-кальмодулин-зависимая сериновая протеинкиназа (семейство MAGUK)	CASK	1,71	3E-06
235650_at	гипотетический белок FLJ23834	FLJ23834	1,71	9E-09
240703_s_at	домен hect (гомолог С-конца E6-AP (UBE3A) и RCC1(CHCI)-подобный домен (RLD) 1	HERC1	1,71	4E-05
221696_s_at	сериновая/треониновая/тирозиновая киназа 1|сериновая/треониновая/тирозиновая киназа 1	STYK1	1,71	3E-08
1552742_at	"калиевый потенциалозависимый канал, подсемейство H (родственный eag), член 8"	KCNH8	1,71	4E-05
223809_at	регулятор передачи сигнала G-белком 18	RGS18	1,71	2E-11
241737_x_at	родственная Vaccinia киназа 1	VRK1	1,71	3E-07
242077_x_at	хромосома 6, открытая рамка считывания 150	C6orf150	1,71	6E-09
221004_s_at	интегральный мембранный белок 2C|интегральный мембранный белок 2C	ITM2C	1,71	3E-06
1552343_s_at	фосфодиэстераза 7A	PDE7A	1,71	6E-07
1552801_at	кальпаин 13	CAPN13	1,70	4E-06
206618_at	рецептор 1 интерлейкина 18	IL18R1	1,70	1E-04
205291_at	"рецептор интерлейкина 2, бета|рецептор интерлейкина 2, бета"	IL2RB	1,70	1E-10
207976_at	kelch-подобный 18 (Drosophila)	KLHL18	1,70	7E-09
1556412_at	продукт гена KIAA0478	KIAA0478	1,70	1E-06
205269_at	лимфоцитарный цитозольный белок 2 (содержащий SH2-домен лейкоцитарный белок 76 кДа)	LCP2	1,70	1E-09
205016_at	"трансформирующий фактор роста, альфа"	TGFA	1,70	8E-09
1560803_at	"динеин аксонемы, тяжелый полипептид 3"	DNAH3	1,70	1E-05
235061_at	протеинфосфатаза 1K (содержащая PP2C-домен)	PPM1K	1,70	3E-12
1552857_a_at	рецептор 6 5-гидрокситриптамина (серотонина)	HTR6	1,70	2E-05
1563744_a_at	Разрушенный при шизофрении 1	DISC1	1,69	4E-05
241357_at	регулируемая внеклеточным сигналом киназа 8	ERK8	1,69	3E-06
237036_at	белок с F-боксом 10	FBXО10	1,69	4E-05
221293_s_at	гомолог дифференциально экспрессирующегося при FDCP 6 (мышь)	DEF6	1,69	2E-10
235169_at	белок с F-боксом 27	FBXО27	1,69	2E-05
211207_s_at	семейство длинной цепи ацил-CoA-синтетазы, член 6	ACSL6	1,69	8E-06
1559425_at	"Протеинкиназа C, эта"	PRKCH	1,69	8E-07
205668_at	лимфоцитарный антиген 75	LY75	1,69	1E-07
1566963_at	NA	NA	1,69	2E-05
208267_at	"катионный канал с преходящим рецепторным потенциалом, подсемейство V, член 5"	TRPV5	1,69	2E-08
210670_at	панкреатический полипептид	PPY	1,69	3E-09
220422_at	убиквиллин 3	UBQLN3	1,69	7E-09
1555671_at	"хромосомная область бокового амиотрофического склероза 2 (ювенильного), кандидат 14"	ALS2CR14	1,69	9E-08
244692_at	гипотетический белок FLJ39501	FLJ39501	1,69	8E-05
1559159_at	KIAA0582	KIAA0582	1,69	5E-10
209006_s_at	белок NPD014	NPD014	1,68	2E-08
219391_at	"3'(2'),5'-бисфосфатнуклеотидаза 1"	BPNT1	1,68	6E-09
215470_at	"кДНК FLJ36630 fis, клон TRACH2018278"	NA	1,68	2E-05
208481_at	содержащий повтор анкирина и бокс SOCS 4	ASB4	1,68	2E-05
240770_at	гипотетический белок LOC134285	LOC134285	1,68	5E-05
219285_s_at	нинеин (взаимодействующий с GSK3B белок)	NIN	1,68	1E-05
227152_at	гипотетический белок FLJ20696	FLJ20696	1,68	4E-12
211080_s_at	родственная NIMA (ген а, никогда не экспрессирующийся при митозе) киназа 2|родственная NIMA (ген а, никогда не экспрессирующийся при митозе) киназа 2	NEK2	1,68	2E-06
207735_at	белок с пальцами RING 125	RNF125	1,68	6E-10
228288_at	NA	NA	1,68	2E-07
223605_at	"семейство переносчиков растворимых веществ 25 (митохондриальный носитель), член 18"	SLC25A18	1,67	6E-06
230036_at	хромосома 7, открытая рамка считывания 6	C7orf6	1,67	1E-10
1553177_at	содержащая SH2-домен молекула EAT2	EAT2	1,67	9E-09
237407_at	HS1-связывающий белок 3	FLJ14249	1,67	5E-05
207509_s_at	ассоциированный с лейкоцитами Ig-подобный рецептор 2	LAIR2	1,67	7E-05
227811_at	"семейство FGD1, член 3"	FGD3	1,67	2E-09
240843_at	"Протеинтирозинфосфатаза, нерецепторная, типа 2"	PTPN2	1,67	6E-06
217495_x_at	"кальцитонин/родственный кальцитонину полипептид, альфа"	CALCA	1,67	1E-05
241988_x_at	гомолог 2 Slingshot (Drosophila)	SSH2	1,67	2E-07
207162_s_at	"кальциевый канал, потенциалозависимый, L тип, альфа-1B-субъединица"	CACNA1В	1,67	3E-09
220214_at	белок цинковых пальцев 215	ZNF215	1,67	2E-05
1563590_at	"Протеинтирозинфосфатаза, рецепторного типа, E"	PTPRE	1,67	1E-06
207106_s_at	лейкоцитарная тирозинкиназа	LTK	1,66	1E-07
207114_at	"комплекс лимфоцитарного антигена 6, локус G6C"	LY6G6C	1,66	1E-07
219734_at	"семейство трансмембранного SID1, член 1"	SIDT1	1,66	2E-10
205255_x_at	"фактор транскрипции 7 (специфичный для T-клеток, HMG-бокс)"	TCF7	1,66	2E-08
206916_x_at	тирозинаминотрансфераза	TAT	1,66	8E-06
222746_s_at	содержащий B-бокс и SPRY-домен	BSPRY	1,66	1E-13
220420_at	"подобный лектину, связывающему маннозу, 1"	LMAN1L	1,66	7E-06
234092_s_at	надсемейство трансмембранных белков 6, член 2	TM6SF2	1,66	6E-08
222940_at	"семейство 1E сульфотрансфераз, с предпочтением эстрогенов, член 1"	SULT1E1	1,66	7E-05
226906_s_at	активирующий ГТФазу Rho белок 9	ARHGAP9	1,66	2E-09
224290_at	NA	NA	1,66	6E-06
219695_at	"сфингомиелинфосфодиэстераза 3, нейтральная, мембранная (нейтральная сфингомиелиназа II)"	SMPD3	1,66	3E-08
244011_at	протеинфосфатаза 1K (содержащая PP2C-домен)	PPM1K	1,66	6E-10
227609_at	белок взаимодействия эпителия и стромы 1 (молочная железа)	EPSTI1	1,66	9E-07
1552703_s_at	"каспаза 1, связанная с апоптозом цистеиновая протеаза (конвертаза интерлейкина 1 бета)|только белок CARD"	CASP1|COPI	1,66	4E-12
232383_at	Фактор транскрипции EC	TFEC	1,66	3E-07
1553823_a_at	транспортирующий рецепторы белок 1	RTP1	1,66	3E-05
221340_at	фактор транскрипции с гомеобоксом, каудального типа 4	CDX4	1,65	7E-06
227344_at	"Белок цинковых пальцев, подсемейство 1 A, 1 (Ikaros)"	ZNFN1A1	1,65	2E-11
229312_s_at	белок 1 заякоривания G-киназы 1	GKAP1	1,65	2E-09
203148_s_at	содержащий тройной мотив 14	TRIM14	1,65	4E-07
227552_at	септин 1	1-Sep	1,65	4E-08
227462_at	аргининаминопептидаза лейкоцитарного происхождения	LRAP	1,65	2E-05
1553666_at	антиген NY-REN-41	NY-REN-41	1,65	8E-05
239885_at	Транскрибируемый локус	NA	1,65	2E-09
235720_at	богатый цистеином белок 3	CRIP3	1,65	1E-05
208286_x_at	"домен POU, класс 5, фактор транскрипции 1"	POU5F1	1,65	1E-07
213109_at	NA	NA	1,65	8E-11
205299_s_at	"бутирофилин, подсемейство 2, член A2"	BTN2A2	1,65	5E-10
236002_at	киназа TAO 3	TAOK3	1,64	8E-09
1565818_s_at	"белок цинковых пальцев, подсемейство 1A, 1 (Ikaros)"	ZNFN1A1	1,64	1E-05
203110_at	протеинтирозинкиназа PTK2B 2 бета	PTK2B	1,64	2E-08
207592_s_at	активируемый гиперполяризацией, управляемый циклическими нуклеотидами калиевый канал 2	HCN2	1,64	3E-06
223746_at	сериновая/треониновая киназа 4	STK4	1,64	9E-08
239438_at	фактор обмена нуклеотида гуанина Rap (GEF) 6	RAPGEF6	1,64	6E-05
240189_at	Транскрибируемый локус	NA	1,64	9E-08
220440_at	"лектин, связывающий галактозид, растворимый, 13 (галектин 13)"	LGALS13	1,64	2E-05
205538_at	"коронин, связывающий актин белок, 2A"	C0R02A	1,64	1E-08
216997_x_at	"подобный трансдуцину энхансер сплита 4 (E(sp1) гомолог, Drosophila)"	TLE4	1,64	5E-09
236305_at	LOC317671	LOC317671	1,64	3E-09
209685_s_at	"протеинкиназа C, бета 1"	PRKCB1	1,64	5E-06
1564231_at	белок KIAA1374	KIAA1374	1,64	5E-10
236236_at	"кДНК FLJ30437 fis, клон BRACE2009045"	NA	1,64	8E-05
206974_at	рецептор хемокина (с мотивом C-X-C) 6	CXCR6	1,64	4E-07
242175_at	ассоциированный с рентгеновским излучением 1	XRRA1	1,64	3E-05
207990_x_at	белок акросомальной везикулы 1	ACRV1	1,64	8E-11
216377_x_at	"щелочная фосфатаза, подобная плацентарной, 2"	ALPPL2	1,63	2E-06
243410_at	"Протеинтирозинфосфатаза, нерецепторная, типа 2"	PTPN2	1,63	9E-08
214624_at	уроплакин 1A	UPK1A	1,63	1E-07
206248_at	"протеинкиназа C, эпсилон"	PRKCE	1,63	4E-07
216112_at	Протеинкиназа N2	PKN2	1,63	2E-06
208203_x_at	"иммуноглобулиноподобный рецептор клеток-киллеров, два домена, короткий цитоплазматический хвост, 5"	KIR2DS5	1,63	2E-08
210969_at	протеинкиназа N2	PKN2	1,63	4E-08
207838_х_at	белок 1, взаимодействующий с фактором транскрипции пре-B-клеточного лейкоза	PBXIP1	1,63	1E-07
209569_х_at	экспрессированная последовательность сегмента ДНК на хромосоме 4 (уникальный) 234	D4S234E	1,63	8E-10
238054_at	подобный АДФ-рибозилгидролазе 1	ADPRHL1	1,63	4E-06
207382_at	подобный опухолевому белку p73	TP73L	1,63	6E-05
216624_s_at	"миелоидный/лимфоидный лейкоз или лейкоз смешанного ряда (гомолог trithorax, Drosophila)"	MLL	1,63	3E-05
217566_s_at	трансглутаминаза 4 (предстательная железа)	TGM4	1,63	8E-05
223423_at	Сопряженный с G-белком рецептор 160	GPR160	1,63	8E-09
213017_at	содержащий домен абгидролазы 3	ABHD3	1,63	4E-11
227736_at	хромосома 10, открытая рамка считывания 99	C10orf99	1,63	7E-05
1555581_a_at	подобный опухолевому белку p73	TP73L	1,62	6E-05
219411_at	"поглощение и подвижность клеток 3 (гомолог ced-12, C. elegans)"	ELM03	1,62	2E-09
206830_at	"семейство переносчиков растворимых веществ 4, подобный транспортеру бикарбоната натрия, член 10"	SLC4A10	1,62	3E-05
211598_x_at	рецептор вазоактивного интестинального пептида 2|рецептор вазоактивного интестинального пептида 2|сходный с рецептором вазоактивного интестинального пептида 2|сходный с рецептором вазоактивного интестинального пептида 2	VIPR2|LOC441305	1,62	9E-06
210743_s_at	гомолог A белка клеточного цикла 14 CDC14 (S. cerevisiae)	CDC14A	1,62	6E-11
232995_at	индуцируемый повреждением ДНК белок 1	PDGFD	1,62	2E-05
231230_at	последовательность мРНК клона 23786	NA	1,62	8E-05
244394_at	В-лимфоидная тирозинкиназа	BLK	1,62	8E-05
211888_x_at	"каспаза 10, связанная с апоптозом цистеиновая протеаза"	CASP10	1,62	1E-04
216522_at	"обонятельный рецептор, семейство 2, подсемейство B, член 6"	OR2B6	1,62	2E-08
241913_at	Гипотетический ген, подтвержденный AK123781	NA	1,62	1E-06
204044_at	хинолинатфосфорибозилтрансфераза (никотинат-нуклеотид-пирофосфорилаза (карбоксилирующая))	QPRT	1,62	1E-08
206835_at	статерин	STATH	1,62	5E-05
234775_at	"обонятельный рецептор, семейство 51, подсемейство B, член 5"	OR51B5	1,62	7E-10
211005_at	линкер для активации T-клеток	LAT	1,62	3E-08
204882_at	NA	NA	1,62	1E-07
205639_at	ацилоксиацилгидролаза (нейтрофил)	AOAH	1,62	2E-06
1553102_a_at	белок DKFZP434C171	DKFZP434C171	1,62	1E-12
223607_x_at	"белок 1, содержащий SWIM1 домен цинковых пальцев"	ZSWIM1	1,62	2E-08
226313_at	хромосома 10, открытая рамка считывания 35	C10orf35	1,61	3E-09
217711_at	"тирозинкиназа ТЕК, эндотелиальная (нарушенное образование вен, множественное в коже и слизистых)"	ТЕК	1,61	6E-05
225931_s_at	хромосома 17, открытая рамка считывания 27	C17orf27	1,61	9E-11
204798_at	гомолог вирусного онкогена миелобластоза v-myb (птичьего)	MYB	1,61	2E-06
204994_at	устойчивость к миксовирусу (грипп вирус) 2 (мышь)	MX2	1,61	7E-06
49049_at	гомолог deltex 3 (Drosophila)	DTX3	1,61	1E-06
215170_s_at	белок KIAA0912	Cep152	1,61	7E-08
216288_at	рецептор 1 цистеинилированного лейкотриена	CYSLTR1	1,61	4E-06
1552915_at	"интерлейкин 28A (интерферон, ламбда 2)"	IL28A	1,61	4E-09
242976_at	"Homo sapiens, клон IMAGE:5286757, мРНК"	NA	1,61	2E-05
210629_x_at	специфичный для лейкоцитов транскрипт 1	LST1	1,61	4E-08
228551_at	гипотетический белок MGC24039	MGC24039	1,61	2E-09
205509_at	карбоксипептидаза B1 (ткань)	CPB1	1,61	3E-08
206295_at	интерлейкин 18 (интерферон-гамма-индуцирующий фактор)	IL18	1,61	2E-07
1557193_at	"Протеинтирозинфосфатаза, нерецепторная, типа 2"	PTPN2	1,61	1E-09
219045_at	"гомолог гена семейства ras, член F (в филоподиях)"	RHOF	1,61	6E-07
213990_s_at	p21(CDKN1A)-активированная киназа 7	PAK7	1,61	4E-07
234637_at	ассоциированный с кератином белок 4-5	KRTAP4-5	1,60	7E-05
206663_at	фактор транскрипции Sp4	SP4	1,60	2E-06
221578_at	семейство с доменом ассоциации с Ras (RalGDS/AF-6) 4	RASSF4	1,60	6E-05
232721_at	содержащий тройной мотив 55	TRIM55	1,60	7E-05
1552796_a_at	гомолог 1 single-minded (Drosophila)	SIM1	1,60	1E-05
210742_at	гомолог A белка клеточного цикла 14 CDC14 (S. cerevisiae)	CDC14A	1,60	9E-07
1569257_at	подобный формину 1	FMNL1	1,60	5E-06
207217_s_at	оксидаза NADPH 1	NOX1	1,60	1E-06
1562238_at	Хромосома 13, открытая рамка считывания 22	C13orf22	1,60	8E-07
1555248_a_at	дефицитная по лизину протеинкиназа 3 WNK	WNK3	1,60	2E-05
216341_s_at	рецептор рилизинг-гормона гонадотропина	GNRHR	1,60	4E-07
1553556_at	"вкусовой рецептор, тип 2, член 40"	TAS2R40	1,60	1E-05
1565635_at	NA	NA	1,60	2E-05
240446_at	гомолог 1 Mindbomb (Drosophila)	MIB1	1,60	3E-05
242549_at	протеинкиназа D3	PRKD3	1,60	3E-09
205411_at	сериновая/треониновая киназа 4	STK4	1,60	1E-09
217701_x_at	NA	NA	1,60	6E-05
239529_at	ядерный белок дендритной клетки 1	DCNP1	1,60	9E-05
215275_at	взаимодействующий с TRAF3, активирующий N-концевую киназу Jun (JNK) модулятор	T3JAM	1,60	2E-07
1565674_at	"Fc-фрагмент IgG, с низкой аффинностью 11a, рецептор (CD32)"	FCGR2A	1,60	1E-04
234329_at	внутриклеточный канал хлорида 5	CLIC5	1,60	1E-05
213778_x_at	гомолог белка цинковых пальцев 276 (мышь)	ZFP276	1,60	1E-10
211834_s_at	подобный опухолевому белку p73	TP73L	1,60	9E-05
220252_x_at	хромосома X, открытая рамка считывания 21	CXorf21	1,59	8E-10
1555423_at	гомолог 2 slingshot (Drosophila)	SSH2	1,59	8E-05
219977_at	белок 1, подобный белку, взаимодействующему с рецептором арильных углеводородов	AIPL1	1,59	3E-07
203317_at	белок 4, содержащий домены плекстрина и Sec7	PSD4	1,59	9E-09
206280_at	"кадгерин 18, тип 2"	CDH18	1,59	2E-05
213953_at	кератин 20	KRT20	1,59	9E-05
1556925_at	протеогликан хондроитинсульфат 6 (бамакан)	CSPG6	1,59	4E-09
220374_at	белок 5, содержащий BTB(POZ)-домен	BTBD5	1,59	3E-07
227496_at	гипотетический белок LOC253842	LOC253842	1,59	4E-07
227817_at	"Протеинкиназа C, бета 1"	PRKCB1	1,59	1E-05
211117_x_at	эстрогеновый рецептор 2 (ER бета)	ESR2	1,59	3E-05
203930_s_at	ассоциированный с микротрубочками белок tau	МАРТ	1,59	7E-05
236296_x_at	NA	NA	1,59	9E-05
1553426_at	гипотетический белок FLJ37543	FLJ37543	1,59	3E-07
235971_at	взаимодействующий с TRAF белок с forkhead-ассоциированным доменом	TIFA	1,59	3E-09
241736_at	белок 2 с F-боксом и доменом WD-40	FBXW2	1,59	6E-08
210359_at	супрессор метастазирования 1	MTSS1	1,58	1E-07
205599_at	ассоциированный с TNF-рецептором фактор 1	TRAF1	1,58	1E-11
221999_at	родственная vaccinia киназа 3	VRK3	1,58	8E-13
220702_at	NA	NA	1,58	3E-08
1555651_at	"обонятельный рецептор, семейство 10, подсемейство A, член 5"	OR10A5	1,58	7E-05
216621_at	NA	NA	1,58	4E-06
214339_s_at	активированная митогенами протеинкиназа киназа 1	MAP4K1	1,58	2E-06
234455_at	гомолог белка цинковых пальцев 1 (мышь)	ZFP1	1,58	9E-05
212588_at	"протеинтирозинфосфатаза, рецепторная, типа C"	PTPRC	1,58	1E-06
1567008_at	NA	NA	1,58	3E-05
231874_at	NA	NA	1,58	3E-10
231263_at	хромосома 6, открытая рамка считывания 81	C6orf81	1,58	2E-05
211778_s_at	белок цинковых пальцев 339|белок цинковых пальцев 339	ZNF339	1,58	7E-07
206372_at	миогенный фактор 6 (геркулин)	MYF6	1,58	6E-05
1564029_at	убиквитин-специфичная протеаза 49	MGC20741	1,58	5E-05
219233_s_at	подобный гасдемину	GSDML	1,58	3E-05
1553373_at	NA	NA	1,58	1E-05
227607_at	белок, подобный молекуле, ассоциированной с SH3-доменом STAM (AMSH)	AMSH-LP	1,58	1E-10
1562307_at	Белок с пальцами RING 24	RNF24	1,58	7E-06
221551_x_at	"ST6 (альфа-N-ацетилнейраминил -2,3-бета-галактозил-1,3)-N-ацетилгалактозаминид-альфа-2,6-сиалилтрансфераза 4"	ST6GALNAC4	1,58	1E-08
206674_at	родставенная fms тирозинкиназа 3	FLT3	1,58	1E-05
207725_at	"домен POU, класс 4, фактор транскрипции 2"	POU4F2	1,58	2E-05
235498_at	гипотетический белок MGC22773	MGC22773	1,58	7E-05
1558603_at	подобный плазминогену	PLGL	1,57	3E-05
1555035_a_at	синдром Ушера ЗА	USH3A	1,57	6E-05
217603_at	"АТФаза, транспортирующая H+, лизосомальная V0-субъединица, изоформа 2"	ATP6V0A2	1,57	8E-06
207859_s_at	"холинергический рецептор, никотиновый, бета-полипептид 3"	CHRNB3	1,57	2E-08
1559624_at	Сериновая/треониновая киназа 32A	STK32A	1,57	5E-05
242765_at	Ассоциированный с олигодендроцитами основной белок	MOBP	1,57	1E-05
239955_at	Транскрибируемый локус	NA	1,57	5E-06
209604_s_at	GATA-связывающий белок 3	GATA3	1,57	6E-06
218792_s_at	содержащий B-бокс и SPRY-домен	BSPRY	1,57	7E-06
210865_at	"Fas-лиганд (надсемейство TNF, член 6)"	FASLG	1,57	9E-09
223245_at	сперматидный перинуклеарный РНК-связывающий белок	STRBP	1,57	3E-14
215512_at	мембраноассоциированный домен пальцев ring (C3HC4) 6	6-Mar	1,57	6E-07
1558561_at	гистосовместимость (малый) 13	HM13	1,57	6E-08
207759_s_at	разрушенный при шизофрении 1	DISC1	1,57	1E-08
1569462_x_at	"калиевый канал, подсемейство T, член 1"	KCNT1	1,57	3E-05
230983_at	B-клеточный новый белок 1	BCNP1	1,57	1E-08
242130_at	NA	NA	1,57	6E-06
230262_at	"кДНК FLJ30377 fis, клон BRACE2007952"	NA	1,57	6E-07
238210_at	подобная RYK-рецептору тирозинкиназа	RYK	1,56	4E-06
232024_at	"ГТФаза, семейство IMAP, член 2"	GIMAP2	1,56	2E-10
1555785_a_at	5'-3'-экзорибонуклеаза 1	XRN1	1,56	9E-09
207164_s_at	белок цинковых пальцев 238	ZNF238	1,56	7E-06
230217_at	гипотетический белок MGC34646	MGC34646	1,56	6E-06
213631_x_at	"кДНК FLJ40920 fis, клон UTERU2005905"	NA	1,56	5E-10
230499_at	содержащий бакуловирусный повтор IAP 3	BIRC3	1,56	6E-08
211226_at	рецептор 2 галанина	GALR2	1,56	9E-05
219209_at	белок 1, индуцируемый интерфероном с доменом геликазы С	IFIH1	1,56	1E-06
1561206_at	kelch-подобный 8 (Drosophila)	KLHL8	1,56	2E-07
1560665_at	сериновая карбоксипептидаза 1	SCPEP1	1,56	2E-06
1553120_at	гомолог класпина (Xenopus laevis)	CLSPN	1,56	6E-05
1554253_a_at	гомолог 3 белка гарантии долговечности LAG1 longevity assurance (S. cerevisiae)	LASS3	1,56	5E-08
244565_at	сходный с белком Hmx2	NA	1,56	5E-05
231291_at	рецептор гастрального ингибиторного полипептида	GIPR	1,56	5E-05
38241_at	"бутирофилин, подсемейство 3, член A3"	BTN3A3	1,56	1E-10
1552491_at	изопентенилдифосфат-дельта-изомераза 2	IDI2	1,56	2E-05
226070_at	гипотетический белок LOC286257	LOC286257	1,56	2E-11
220684_at	T-бокс 21	TBX21	1,56	1E-10
222812_s_at	"гомолог гена семейства ras, член F (в филоподиях)"	RHOF	1,56	4E-09
206249_at	активируемая митогеном протеинкиназа, киназа 13	MAP3K13	1,55	9E-05
1569540_at	NA	NA	1,55	6E-06
236281_x_at	рецептор 7 5-гидрокситриптамина (серотонина) (сопряженный с аденилатциклазой)	HTR7	1,55	8E-05
1564757_a_at	гипотетический белок BC015395	LOC130940	1,55	4E-05
224046_s_at	фосфодиэстераза 7A	PDE7A	1,55	4E-09
229168_at	"коллаген, тип XXIII, альфа 1"	COL23A1	1,55	3E-08
229419_at	"белок 7 с F-боксом и WD-40-доменом (гомолог archipelago, Drosophila)"	FBXW7	1,55	1E-11
221080_s_at	"семейство с сходством последовательности 31, член C"	FAM31C	1,55	1E-09
221339_at	"обонятельный рецептор, семейство 10, подсемейство C, член 1"	OR10C1	1,55	2E-08
219066_at	гипотетический белок MDS018	MDS018	1,55	6E-13
205101_at	трансактиватор MHC класса II	MHC2TA	1,55	3E-05
209703_x_at	белок DKFZP586A0522	DKFZP586A0522	1,55	6E-07
1553681_a_at	перфорин 1 (порообразующий белок)	PRF1	1,55	2E-13
219786_at	"белок 5, подобный металлотионеину 5, специфичный для семенников (тесмин)"	MTL5	1,55	1E-07
243764_at	белок 1, содержащий V-set и иммуноглобулиновый домен	VSIG1	1,55	2E-06
231112_at	Малый ядерный рибонуклеопротеин, полипептид E	SNRPE	1,55	6E-07
227002_at	хромосома 9, открытая рамка считывания 59	C9orf59	1,55	5E-09
1557145_at	Сериновая/треониновая киназа 38	STK38	1,55	1E-06
242211_x_at	гипотетический белок KIAA1924	KIAA1924	1,55	3E-07
209007_s_at	белок NPD014	NPD014	1,55	2E-12
218811_at	хромосома 7, открытая рамка считывания 19	C7orf19	1,55	1E-09
243430_at	родственный seizure гомолог 6 (мышь)	SEZ6	1,55	4E-05
213947_s_at	нуклеопорин, 210 кДа	NUP210	1,55	7E-06
231599_x_at	"семейство 1 с D4, цинковыми пальцами и двойными пальцами PHD"	DPF1	1,55	3E-05
206776_x_at	белок акросомальных везикул 1	ACRV1	1,54	5E-10
211531_x_at	богатый пролином белок BstNI, подсемейство 1	PRB1	1,54	6E-05
233343_at	NA	NA	1,54	2E-07
219683_at	гомолог 3 frizzled (Drosophila)	FZD3	1,54	6E-07
204950_at	"семейство домена рекрутирования каспазы, член 8"	CARD8	1,54	4E-13
217291_at	NA	NA	1,54	7E-05
226433_at	белок с пальцами RING 157	RNF157	1,54	1E-06
209863_s_at	подобный опухолевому белку p73	TP73L	1,54	2E-09
205739_x_at	Белок цинковых пальцев (ZFD25)	ZFD25	1,54	2E-10
239149_at	белок 4, содержащий бромодомен	BRD4	1,54	2E-05
206261_at	белок цинковых пальцев 239	ZNF239	1,54	3E-10
231796_at	EPH-рецептор A8	EPHA8	1,54	1E-07
211828_s_at	взаимодействующая с TRAF2 и NCK киназа	TNIK	1,54	1E-08
210934_at	В-лимфоидная тирозинкиназа	BLK	1,54	2E-08
1565131_x_at	активированная митогеном протеинкиназа, киназа 2	MAP3K2	1,54	3E-05
208341_x_at	гормон хорионический соматомаммотропин 2	CSH2	1,54	5E-08
211573_x_at	"трансглутаминаза 2 (C-полипептид, протеинглутамин-гамма-глутамилтрансфераза)"	TGM2	1,54	4E-05
1569614_s_at	липокалин 8	LCN8	1,54	9E-05
205659_at	гистондезацетилаза 9	HDAC9	1,54	1E-06
1552788_a_at	геликаза (ДНК) В	HELB	1,54	5E-05
205801_s_at	высвобождающий гуанил белок RAS 3 (регулируемый кальцием и DAG)	RASGRP3	1,54	2E-06
1552555_at	полисераза-2	FLJ90661	1,54	4E-07
1565588_at	белок тела ядра SP140	SP140	1,54	2E-06
213756_s_at	фактор транскрипции теплового шока 1	HSF1	1,54	5E-09
1562026_at	дефицитная по лизину deficient протеинкиназа WNK 2	WNK2	1,53	2E-06
220987_s_at	хромосома 11, открытая рамка считывания 17|хромосома 11, открытая рамка считывания 17|вероятный ортолог крысиного SNF1/АМФ-активированная протеинкиназа|вероятный ортолог крысиного SNF1/АМФ-активированная протеинкиназа	C11orf17|SNARK	1,53	2E-08
210894_s_at	центросомальный белок 2	CEP2	1,53	8E-06
205009_at	"фактор-трилистник 1 (рак молочной железы, экспрессируемая индуцированная эстрогеном последовательность)"	TFF1	1,53	3E-05
222951_s_at	домен с повторами анкирина 5	ANKRD5	1,53	3E-05
211333_s_at	"Fas-лиганд (надсемейство TNF, член 6)"	FASLG	1,53	3E-08
215086_at	тирозинкиназа, ингибитор агаммаглобулинемии Брутона	IBTK	1,53	6E-05
221209_s_at	отораплин	OTOR	1,53	6E-05
205733_at	синдром Блума	BLM	1,53	4E-11
224156_x_at	рецептор В интерлейкина 17	IL17RB	1,53	2E-08
202558_s_at	"белок стресса 70, шаперон, ассоциированный с микросомами, 60 кДа"	STCH	1,53	1E-07
211368_s_at	"каспаза 1, связанная с апоптозом цистеиновая протеаза (конвертаза интерлейкина 1 бета)"	CASP1	1,53	6E-10
226474_at	связывающие нуклеотид домены олигомеризации 27	NOD27	1,53	3E-08
206353_at	цитохром-с-оксидаза, субъединица VIa, полипептид 2	COX6A2	1,53	7E-07
211516_at	"рецептор альфа интерлейкина 5"	IL5RA	1,53	4E-06
236240_at	гипотетический белок FLJ21106	FLJ21106	1,53	2E-07
224451_x_at	белок 9, активирующий ГТФазу Rho|белок 9, активирующий ГТФазу Rho	ARHGAP9	1,53	1E-07
219112_at	фактор обмена нуклеотида гуанина Rap (GEF) 6	RAPGEF6	1,53	1E-10
231962_at	"родственный адаптору белковый комплекс 4, бета-1-субъединица"	AP4B1	1,53	2E-07
207408_at	"семейство переносчиков растворимых веществ 22 (транспортер органических катионов), член 14"	SLC22A14	1,53	2E-10
233575_s_at	"подобный трансдуцину энхансер split 4 (гомолог E(sp1), Drosophila)"	TLE4	1,53	2E-06
1553549_at	рецептор 2 сошниконосового белка 1	VN1R2	1,53	5E-05
1554116_s_at	"семейство поли(АДФ-рибоза)полимеразы, член 11"	PARP11	1,53	9E-06
1558755_x_at	гипотетический белок LOC284390	LOC284390	1,53	3E-10
207359_at	"кальций/кальмодулин-зависимая протеинкиназа, киназа 2, бета"	CAMKK2	1,53	8E-05
211194_s_at	подобный опухолевому белку p73	TP73L	1,53	5E-05
220958_at	Гипотетический белок FLJ20574	FLJ20574	1,53	5E-06
210038_at	"протеинкиназа C, тета"	PRKCQ	1,52	4E-09
224209_s_at	гуаниндезаминаза	GDA	1,52	9E-05
234943_at	"казеинкиназа 1, эпсилон|псевдоген TPTE/TPIP|сходная с TPTE и гомологичная PTEN инозитоллипидфосфатаза, изоформа альфа; гомологичная TPTE и PTEN инозитоллипидфосфатаза"	CSNK1E| LOC387593| LOC400927	1,52	5E-07
225795_at	гипотетический ген, подтвержденный AL449243	LOC91689	1,52	1E-08
242968_at	NA	NA	1,52	1E-07
242970_at	белок KIAA1463	KIAA1463	1,52	3E-06
210234_at	"глутаматный рецептор, метаботропный 4"	GRM4	1,52	1E-07
241920_x_at	гипотетический белок FLJ21439	FLJ21439	1,52	9E-10
231612_at	белок развития яичек NYD-SP26	NYD-SP26	1,52	8E-05
230756_at	гипотетический белок MGC33414	MGC33414	1,52	6E-06
239554_at	Белок с пальцами RING 13	RNF13	1,52	5E-05
214791_at	гипотетический белок BC004921	LOC93349	1,52	2E-12
234820_at	подобный онкогену MAS1	MAS1L	1,52	2E-05
205235_s_at	фосфопротеин 1 M-фазы	MPHOSPH1	1,52	6E-06
220989_s_at	гомолог amnionless (мышь)|гомолог amnionless (мышь)	AMN	1,52	1E-04
226525_at	Сериновая/треониновая киназа 17b (индуцирующая апоптоз)	STK17B	1,52	3E-11
205586_x_at	фактор роста нервов VGF, индуцируемый	VGF	1,52	8E-06
1570231_at	"LATS, большой опухолевый супрессор, гомолог 1 (Drosophila)"	LATS1	1,52	5E-05
226117_at	взаимодействующий с TRAF белок с forkhead-ассоциированным доменом	TIFA	1,52	2E-14
214572_s_at	инсулиноподобный 3 (клетка Лейдига)	INSL3	1,52	7E-05
211044_at	содержащий тройной мотив 14|содержащий тройной мотив 14	TRIM14	1,52	3E-06
228607_at	"2'-5'-олигоаденилатсинтетаза 2, 69/71 кДа"	OAS2	1,52	9E-07
1558754_at	гипотетический белок LOC284390	LOC284390	1,52	2E-06
220390_at	гипотетический белок FLJ23598	FLJ23598	1,52	9E-05
219413_at	белок 4, содержащий ацилкофермент-A-связывающий домен	ACBD4	1,52	2E-07
225178_at	домен с повторами тетратрикопептида 14	TTC14	1,52	1E-08
204733_at	"калликреин 6 (нейрозин, зим)"	KLK6	1,52	8E-07
232963_at	Конститутивный фотоморфогенный белок	COP1	1,52	1E-06
221874_at	mabal	KIAA1324	1,51	2E-05
236061_at	белок 15, содержащий PR-домен	PRDM15	1,51	2E-05
227499_at	Транскрибируемый локус	NA	1,51	2E-06
241923_x_at	NA	NA	1,51	3E-06
208442_s_at	"мутантный при атаксии-телеангиоэктазии (включает группы комплементации А, С и D)"	ATM	1,51	3E-07
205013_s_at	рецептор аденозина A2a	ADORA2A	1,51	1E-12
223325_at	белок 11, содержащий домен тиоредоксина	TXNDC11	1,51	3E-10
1552586_at	"катионный канал с преходящим рецепторным потенциалом, подсемейство V, член 3"	TRPV3	1,51	5E-06
232234_at	Src-подобный адаптер 2	SLA2	1,51	1E-06
232706_s_at	гипотетический белок PP2447	PP2447	1,51	1E-05
1557718_at	"белок фосфатаза 2, регуляторная субъединица В (B56), изоформа гамма"	PPP2R5C	1,51	2E-07
207798_s_at	подобный атаксину 2	ATXN2L	1,51	1E-05
221680_s_at	ген-вариант ets 7 (TEL2-онкоген)	ETV7	1,51	4E-09
242174_at	белок 10, содержащий домены цинковых пальцев и BTB	ZBTB10	1,51	3E-05
1569490_at	белок 3В, содержащий домен фибронектина типа III	FNDC3B	1,51	2E-07
1555407_s_at	"семейство FGD1, член 3"	FGD3	1,51	6E-08
1555734_x_at	"родственный адаптеру белковый комплекс 1, субъединица сигма 3"	AP1S3	1,51	3E-05
243570_at	продукт гена KIAA0102	KIAA0102	1,51	7E-09
1553067_a_at	рецептор 2 рилизинг-гормона гонадотропина (типа 2)	GNRHR2	1,51	2E-05
211079_s_at	регулируемая фосфорилированием тирозина-(Y) киназа 1A с двойной специфичностью|регулируемая фосфорилированием тирозина-(Y) киназа 1A с двойной специфичностью	DYRK1A	1,51	1E-06
230551_at	"мРНК Shinc-4, частичная последовательность"	NA	1,51	3E-05
1552554_a_at	"семейство домена рекрутирования каспазы, член 12"	CARD12	1,51	1E-05
212079_s_at	"миелоидный/лимфоидный лейкоз или лейкоз смешанного ряда (гомолог trithorax, Drosophila)"	MLL	1,51	3E-09
205563_at	супрессор метастазов KiSS-1	KISS1	1,51	4E-09
217823_s_at	"конъюгированный с убиквитином фермент E2, J1 (гомолог UBC6, дрожжи)"	UBE2J1	1,51	7E-11
218796_at	хромосома 20, открытая рамка считывания 42	C20orf42	1,50	4E-05
233403_x_at	надсемейство трансмембранных белков 6, член 2	TM6SF2	1,50	2E-06
221297_at	"Сопряженный с G-белком рецептор, семейство C, группа 5, член D"	GPRC5D	1,50	2E-06
231210_at	гипотетический белок LOC283129	LOC283129	1,50	6E-05
211367_s_at	"каспаза 1, связанная с апоптозом цистеиновая протеаза (конвертаза интерлейкина 1 бета)"	CASP1	1,50	4E-08
224044_at	"семейство генов-гомологов ras, член T1"	RHOT1	1,50	2E-08
220216_at	гипотетический белок FLJ11267	FLJ11267	1,50	3E-09
239162_at	NA	NA	1,50	5E-06
222729_at	"белок 7 с F-боксом и WD-40-доменом (гомолог archipelago, Drosophila)"	FBXW7	1,50	2E-11
217824_at	"конъюгированный с убиквитином фермент E2, J1 (гомолог UBC6, дрожжи)"	UBE2J1	1,50	6E-08
1559500_at	белок KIAA0804	KIAA0804	1,50	2E-06
1555772_a_at	цикл деления клетки 25A	CDC25A	1,50	9E-05
206216_at	сериновая/треониновая киназа 23	STK23	1,50	2E-11
224882_at	подобный ацетилкофермент-A-синтетазе 2 (образующей АМФ)	ACAS2L	1,50	1E-10
218751_s_at	"белок 7 с F-боксом и WD-40-доменом (гомолог archipelago, Drosophila)"	FBXW7	1,50	2E-12
207102_at	"семейство 1 альдокеторедуктазы, член D1 (дельта-4-3-кетостероид-5-бета-редуктаза)"	AKR1D1	1,50	4E-05
226132_s_at	гипотетический белок FLJ31434	FLJ31434	1,50	3E-08
213297_at	гипотетический белок FLJ22318	FLJ22318	1,50	6E-12
208486_at	дофаминовый рецептор D5	DRD5	1,50	9E-06

Таблица 6 Генная экспрессия, ассоциированная с M-субтипом RA
ID зонда	NETAFFX: GeneTitle	NETAFFX: GeneSymbol	Кратность изменения	Значение p
231755_at	"семейство интерлейкина 1, член 8 (эта)"	IL1F8	15,91	9E-05
206239_s_at	"ингибитор сериновой протеазы, типа Kazal 1"	SPINK1	10,07	4E-04
206067_s_at	белок опухоли Вильмса 1	WT1	9,44	5E-08
204580_at	матриксная металлопротеиназа 12 (макрофагальная эластаза)	MMP12	8,30	5E-07
1552394_a_at	гипотетический белок FLJ25421	FLJ25421	7,89	2E-04
214974_x_at	лиганд 5 хемокина (с мотивом C-X-C)	CXCL5	7,83	8E-10
219890_at	"семейство 5 лектинового домена C-типа, член A"	CLEC5A	7,36	2E-07
215101_s_at	лиганд 5 хемокин (C-X-C motif)	CXCL5	7,34	2E-07
212657_s_at	антагонист рецептора интерлейкина 1	IL1RN	6,79	4E-08
1552393_at	гипотетический белок FLJ25421	FLJ25421	6,11	6E-04
230966_at	белок 1, индуцированный интерлейкин 4	IL4I1	4,82	5E-09
216243_s_at	антагонист рецептора интерлейкина 1	IL1RN	4,65	2E-08
209696_at	"фруктозо-1,6-бисфосфатаза 1"	FBP1	4,30	3E-08
211506_s_at	интерлейкин 8	IL8	4,22	1E-06
206881_s_at	"лейкоцитраный иммуноглобулиноподобный рецептор, подсемейство A (без TM-домена), член 3"	LILRA3	3,95	6E-06
232629_at	прокинетицин 2	PROK2	3,81	2E-04
219874_at	"семейство переносчиков растворимых веществ 12 (транспортеры калия/хлорида), член 8"	SLC12A8	3,77	1E-09
212659_s_at	антагонист рецептора интерлейкина 1	IL1RN	3,72	3E-07
205220_at	Сопряженный с G-белком рецептор 109B|Сопряженный с G-белком рецептор 109B	GPR109B	3,71	4E-05
210842_at	нейропилин 2	NRP2	3,64	2E-05
216015_s_at	простудный аутовоспалительный синдром 1	CIAS1	3,61	2E-09
230147_at	белок 2, подобный рецептору фактора свертывания II (тромбин)	F2RL2	3,45	8E-07
217078_s_at	антиген CD300A	CD300A	3,30	4E-07
202628_s_at	"ингибитор сериновой (или цистеиновой) протеиназы, клада E (нексин, ингибитор типа 1 активатора плазминогена), член 1"	SERPINE1	3,27	1E-07
216953_s_at	белок опухоли Вильмса 1	WT1	3,26	5E-04
202859_x_at	интерлейкин 8	IL8	3,19	2E-05
211527_x_at	фактор роста эндотелия сосудов	VEGF	3,03	2E-13
223484_at	специфичный для нормальной слизистой пищевода 1	NMES1	3,03	7E-07
216598_s_at	лиганд 2 хемокина (с C-C-мотивом)	CCL2	2,99	3E-13
203290_at	"главный комплекс гистосовместимости, класс II, DQ альфа 1|главный комплекс гистосовместимости, класс II, DQ альфа 1|главный комплекс гистосовместимости, класс II, DQ альфа 2|главный комплекс гистосовместимости, класс II, DQ альфа 2"	HLA-DQA1|HLA-DQA2	2,94	3E-04
208606_s_at	"семейство участка интеграции MMTV типа wingless, член 4|семейство участка интеграции MMTV типа wingless, член 4"	WNT4	2,93	5E-04
214014_at	белок-эффектор CDC42 (связывающий ГТФазу Rho) 2	CDC42EP2	2,90	4E-04
209122_at	белок, связанный с дифференцировкой адипозной ткани	ADFP	2,90	7E-06
223767_at	Сопряженный с G-белком рецептор 84	GPR84	2,84	9E-08
202219_at	"семейство переносчиков растворимых веществ 6 (транспортер нейромедиаторов, креатина), член 8"	SLC6A8	2,77	5E-05
211924_s_at	"активатор плазминогена, рецептор урокиназы|активатор плазминогена, рецептор урокиназы"	PLAUR	2,74	7E-12
205709_s_at	CDP-диацилглицеринсинтаза (фосфатидатцитидилилтрансфераза) 1	CDS1	2,69	7E-07
209949_at	"цитозольный фактор нейтрофилов 2 (65 кДа, хронический грануломатоз, аутосомное 2)"	NCF2	2,68	1E-09
230030_at	гепарансульфат-6-O-сульфотрансфераза 2	HS6ST2	2,66	6E-04
213831_at	"главный комплекс гистосовместимости, класс II, DQ альфа 1"	HLA-DQA1	2,65	1E-04
213338_at	Ras-индуцированное старение 1	RIS1	2,65	4E-12
210845_s_at	"активатор плазминогена, рецептор урокиназы"	PLAUR	2,60	8E-13
218498_s_at	ERO1-подобный (S. cerevisiae)	ERO1L	2,60	6E-09
220023_at	рецептор аполипопротеина B48	APOB48R	2,59	6E-08
210512_s_at	фактор роста эндотелия сосудов	VEGF	2,56	5E-11
205114_s_at	"лиганд 3 хемокина (с C-C-мотивом)|подобный лиганду 3 хемокина (с C-C-мотивом)|подобный лиганду 3 хемокина (с C-C-мотивом), центромерный "	CCL3| CCL3L1| MGC12815	2,53	2E-04
214038_at	лиганд 8 хемокина (с C-C-мотивом)	CCL8	2,53	6E-07
206482_at	протеинтирозинкиназа 6 PTK6	PTK6	2,50	4E-06
224762_at	подобный противоопухолевому дифференциально экспрессирующемуся 2	TDE2L	2,46	4E-06
219386_s_at	семейство SLAM, член 8	SLAMF8	2,45	5E-08
205648_at	"семейство участка интеграции MMTV типа wingless, член 2”	WNT2	2,43	7E-05
204533_at	лиганд 10 хемокина (с C-X-C-мотивом)	CXCL10	2,40	4E-07
201313_at	"енолаза 2 (гамма, нейрональная)"	ENO2	2,39	5E-06
202627_s_at	"ингибитор сериновой (или цистеиновой) протеиназы, клада E (нексин, ингибитор активатора плазминогена типа 1), член 1"	SERPINE1	2,37	7E-07
204656_at	SHB (содержащий домен 2 с гомологией в отношении Src) адаптерный белок В	SHB	2,35	4E-10
214435_x_at	гомолог A вирусного онкогена v-ral лейкоза обезьян (родственный ras)	RALA	2,34	9E-08
212171_x_at	фактор роста эндотелия сосудов	VEGF	2,32	2E-14
220016_at	гипотетический белок MGC5395	MGC5395	2,30	4E-06
202638_s_at	"молекула межклеточной адгезии 1 (CD54), рецептор риновируса человека"	ICAM1	2,30	2E-17
217159_x_at	связывающий сиаловую кислоту Ig-подобный лектин 7	SIGLEC7	2,28	5E-04
201952_at	NA	NA	2,25	3E-09
1555214_a_at	"семейство 7 лектинового домена C-типа, член A"	CLEC7A	2,25	2E-04
229309_at	"бета-1-адренорецептор"	ADRB1	2,24	2E-08
222646_s_at	ERO1-подобный (S. cerevisiae)	ERO1L	2,24	2E-07
212374_at	гомолог b fem-1 (C. elegans)	FEM1B	2,23	2E-05
202856_s_at	"семейство переносчиков растворимых веществ 16 (транспортеры монокарбоновых кислот), член 3"	SLC16A3	2,23	4E-10
205071_х_at	белок репарации после рентгеновского излучения 4, комплементирующий дефект репарации в клетках китайского хомячка	XRCC4	2,23	6E-05
219047_s_at	гипотетический белок FLJ13479	FLJ13479	2,22	6E-06
213324_at	гомолог вирусного онкогена v-src саркомы (Schmidt-Ruppin A-2) (птичьей)	SRC	2,22	2E-08
206503_x_at	промиелоцитарный лейкоз	PML	2,20	2E-05
242871_at	мембранный рецептор прогестина гамма	MPRG	2,20	1E-04
208438_s_at	гомолог вирусного онкогена (v-fgr) саркомы кошек Gardner-Rasheed	FGR	2,19	2E-09
205875_s_at	3'-концевая экзонуклеаза репарации 1	TREX1	2,18	5E-04
220066_at	"семейство домена рекрутирования каспазы, член 15"	CARD15	2,18	3E-08
201951_at	молекула клеточной адгезии активированных лейкоцитов	ALCAM	2,17	8E-10
210233_at	добавочный белок рецептора интерлейкина 1	IL1RAP	2,14	8E-10
202637_s_at	"молекула межклеточной адгезии 1 (CD54), рецептор риновируса человека"	ICAM1	2,13	8E-14
217818_s_at	"комплекс родственного актину белка 2/3, субъединица 4, 20 кДа"	ARPC4	2,12	6E-04
211013_x_at	промиелоцитарный лейкоз	PML	2,12	1E-05
209933_s_at	CD300A-антиген	CD300A	2,12	1E-06
220333_at	мембранный рецептор прогестина гамма	MPRG	2,12	4E-06
205786_s_at	"интегрин, альфа M (рецептор 3 компонента комплемента, альфа; также известный как CD11b (p170), альфа-полипептид макрофагального антигена)|интегрин, альфа M (рецептор 3 компонента комплемента, альфа; также известный как CD11b (p170), альфа-полипептид макрофагального антигена…)"	ITGAM	2,10	2E-09
204174_at	белок, активирующий арахидонат-5-липоксигеназу	ALOX5AP	2,10	1E-06
205722_s_at	рецептор альфа 2 семейства GDNF	GFRA2	2,10	6E-04
209875_s_at	"секретируемый фосфопротеин 1 (остеопонтин, костный сиалопротеин I, ранняя активация T-лимфоцитов 1)"	SPP1	2,09	3E-05
223303_at	родственный UNC-112 белок 2	URP2	2,09	4E-08
226111_s_at	белок цинковых пальцев 385	ZNF385	2,09	2E-09
223019_at	хромосома 9, открытая рамка считывания 88	C9orf88	2,08	4E-12
215485_s_at	"молекула межклеточной адгезии 1 (CD54), рецептор риновируса человека"	ICAM1	2,07	1E-12
219434_at	триггерный рецептор 1, экспрессированный на миелоидных клетках	TREM1	2,05	3E-08
214841_at	гомолог 3 cornichon (Drosophila)	CNIH3	2,05	7E-06
221698_s_at	"семейство 7 лектинового домена C-типа, член A|семейство 7 лектинового домена C-типа, член A"	CLEC7A	2,05	5E-09
223855_s_at	Сопряженный с G-белком рецептор 24	GPR24	2,04	1E-04
202790_at	клаудин 7	CLDN7	2,04	4E-06
1554952_s_at	"NACHT, белок 12, содержащий богатый лейцином повтор и PYD"	NALP12	2,03	9E-09
205241_at	гомолог 2 белка дефицита цитохромоксидазы SCO (дрожжи)	SC02	2,03	1E-13
207387_s_at	глицеролкиназа	GK	2,02	4E-08
201250_s_at	"семейство переносчиков растворимых веществ 2 (транспортер глюкозы, облегченный перенос), член 1"	SLC2A1	2,02	1E-05
206267_s_at	ассоциированная с мегакариоцитами тирозинкиназа	MATK	2,02	1E-05
238423_at	белок 3, подобный синаптотагмину	SYTL3	2,01	2E-05
1555349_a_at	"интегрин, бета 2 (антиген CD18 (p95), ассоциированный с функцией лимфоцитов антиген 1; макрофагальный антиген 1 (mac-1), бета-субъединица)"	ITGB2	2,01	2E-06
221908_at	Гипотетический белок FLJ14627	FLJ14627	2,00	6E-05
243611_at	гипотетический белок FLJ14966	FLJ14966	1,99	4E-05
221779_at	белок 1, подобный MICAL	MICAL-L1	1,99	4E-07
209053_s_at	кандидат 1, синдром Вольфа-Хиршхорна	WHSC1	1,98	5E-04
202855_s_at	"семейство переносчиков растворимых веществ 16 (транспортеры монокарбоновых кислот), член 3"	SLC16A3	1,98	3E-08
226088_at	"белок 12, содержащий домены цинковых пальцев и DHHC"	ZDHHC12	1,98	8E-06
1555167_s_at	фактор 1, усиливающий колонии пре-B-клеток	PBEF1	1,98	2E-04
218223_s_at	взаимодействующий с CK2 белок 1; белок HQ0024c	CKIP-1	1,97	9E-10
204508_s_at	карбоангидраза XII	CA12	1,96	2E-06
205721_at	рецептор альфа 2 семейства GDNF	GFRA2	1,96	4E-06
235568_at	гипотетический белок LOC199675	LOC199675	1,95	9E-06
211312_s_at	индуцируемый WNT1 белок 1 пути передачи сигнала	WISP1	1,95	7E-04
205098_at	рецептор 1 хемокина (с C-C-мотивом)	CCR1	1,95	6E-11
237623_at	Цистатин С (амилоидная ангиопатия и церебральное кровотечение)	CST3	1,95	4E-05
218567_x_at	дипептидилпептидаза 3	DPP3	1,95	3E-04
214866_at	"активатор плазминогена, рецептор урокиназы"	PLAUR	1,94	6E-11
204446_s_at	арахидонат-5-липоксигеназа	ALOX5	1,94	2E-06
209660_at	"транстиретин (преальбумин, амилоидоз типа I)"	TTR	1,93	8E-06
214366_s_at	арахидонат-5-липоксигеназа	ALOX5	1,92	1E-05
205485_at	рецептор рианодина 1 (скелетный)	RYR1	1,92	1E-06
203963_at	карбоангидраза XII	CA12	1,92	6E-07
202912_at	адреномедуллин	ADM	1,91	5E-04
55081_at	белок 1, подобный MICAL	MICAL-L1	1,91	1E-09
214164_x_at	карбоангидраза XII	CA12	1,91	1E-08
219978_s_at	белок 1, ассоциированный с ядрышком и шпилькой	NUSAP1	1,90	6E-04
202910_s_at	CD97-антиген	CD97	1,90	5E-09
232608_x_at	"семейство домена рекрутирования каспазы, член 14"	CARD14	1,90	3E-04
210152_at	"лейкоцитарный иммуноглобулиноподобный рецептор, подсемейство В (с доменами TM и ITIM), член 4"	LILRB4	1,90	2E-06
1555756_a_at	"семейство 7 лектинового домена C-типа, член A"	CLEC7A	1,89	1E-06
225316_at	гипотетический белок FLJ 14490	FLJ14490	1,89	7E-04
219634_at	сульфотрансфераза 11 углевода (хондроитина 4)	CHST11	1,89	1E-09
205099_s_at	рецептор 1 хемокина (с C-C-мотивом)	CCR1	1,88	4E-08
226869_at	полноразмерная вставка, клон кДНК ZD77F06	NA	1,88	5E-08
1553133_at	хромосома 9, открытая рамка считывания 72	C9orf72	1,88	7E-07
228302_х_at	кальций/кальмодулин-зависимая протеинкиназа II	CaMKIINalpha	1,88	3E-04
205165_at	"кадгерин, рецептор 3 EGF LAG с семью трансмембранными доменами G-типа (гомолог flamingo, Drosophila)"	CELSR3	1,88	5E-04
219385_at	семейство SLAM, член 8	SLAMF8	1,87	1E-05
224374_s_at	находящийся на разделе эластиновых микрофибрилл 2|интерфейсер эластиновых микрофибрилл 2	EMILIN2	1,87	1E-14
202803_s_at	"интегрин, бета 2 (антиген CD18 (p95), ассоциированный с функцией лимфоцитов антиген 1; макрофагальный антиген 1 (mac-1), бета-субъединица)"	ITGB2	1,87	9E-07
207091_at	"пуринергический рецептор P2X, управляемый лигандом ионный канал, 7"	P2RX7	1,86	1E-06
215966_x_at	NA	NA	1,86	3E-08
229404_at	гомолог 2 twist (Drosophila)	TWIST2	1,86	2E-05
1559399_s_at	"белок 10, содержащий домены цинковых пальцев и CCHC"	ZCCHC10	1,85	4E-10
204655_at	NA	NA	1,85	2E-05
204490_s_at	антиген CD44 (функция хоуминга и индийская система групп крови)	CD44	1,84	2E-10
226389_s_at	фактор обмена гуанинового нуклеотида Rap (GEF) 1	RAPGEF1	1,83	5E-12
1554036_at	белок, содержащий домены цинковых пальцев и BTB 24	ZBTB24	1,82	2E-04
218627_at	гипотетический белок FLJ11259	FLJ11259	1,81	3E-14
214501_s_at	"семейство гистонов H2A, член Y"	H2AFY	1,81	2E-09
239217_x_at	"АТФ-связывающая кассета, подсемейство С (CFTR/MRP), член 3"	ABCC3	1,81	4E-04
217507_at	"семейство переносчиков растворимых веществ 11 (транспортеры бивалентных ионов металлов, сопряженные с переносом протона), член 1"	SLC11A1	1,81	4E-05
238044_at	"Транскрибируемый локус, умеренно сходный с XP_529341,1 LOC450700 [Pan troglodytes]"	NA	1,81	9E-06
202998_s_at	подобный лизилоксидазе 2	LOXL2	1,81	1E-04
202998_s_at	подобный лизилоксидазе 2	LOXL2	1,81	1E-04
205349_at	"связывающий гуаниновый нуклеотид белок (G-белок), альфа 15 (класс Gq)"	GNA15	1,81	7E-09
206420_at	"надсемейство иммуноглобулинов, член 6"	IGSF6	1,81	1E-07
226354_at	"лактамаза, бета"	LACTB	1,81	2E-13
206991_s_at	рецептор хемокина (с С-С-мотивом) 5	CCR5	1,81	1E-05
215977_x_at	глицеролкиназа	GK	1,80	4E-06
209835_x_at	антиген CD44 (функция хоуминга и индийская система групп крови)	CD44	1,80	2E-10
219360_s_at	"катионный канал с преходящим рецепторным потенциалом, подсемейство M, член 4"	TRPM4	1,80	3E-04
207075_at	простудный аутовоспалительный синдром 1	CIAS1	1,79	1E-06
207376_at	VENT-подобный гомеобокс 2	VENTX2	1,79	8E-08
200629_at	триптофанил-тРНК-синтетаза	WARS	1,79	6E-06
215223_s_at	"супероксиддисмутаза 2, митохондриальная"	SOD2	1,78	3E-05
214978_s_at	"взаимодействующий протеинтирозинфосфатазой рецепторного типа, с f-полипептидом (PTPRF) белок (липрин), альфа 4"	PPFIA4	1,78	6E-05
212014_x_at	антиген CD44 (функция хоуминга и индийская система групп крови)	CD44	1,78	4E-09
213520_at	NA	NA	1,78	5E-04
209267_s_at	"семейство переносчиков растворимых веществ 39 (транспортер цинка), член 8"	SLC39A8	1,78	1E-05
223952_х_at	дегидрогеназа/редуктаза (SDR-семейство), член 9	DHRS9	1,78	7E-05
224009_х_at	дегидрогеназа/редуктаза (SDR-семейство), член 9	DHRS9	1,77	9E-05
215498_s_at	активируемая митогеном протеинкиназа киназа 3|активируемая митогеном протеинкиназа киназа 3	MAP2K3	1,77	8E-09
1554131_at	KIAA1128	KIAA1128	1,76	1E-04
201890_at	полипептид рибонуклеотидредуктаза M2	RRM2	1,76	1E-04
204440_at	"CD83-антиген (активация В-лимфоцитов, надсемейство иммуноглобулинов)"	CD83	1,74	2E-05
229763_at	бокс Forkhead P4|комплекс, активирующий коинтегратор сигнала 1, субъединица 2	FOXP4|ASCC2	1,74	3E-04
208018_s_at	киназа гемопоэтических клеток	HCK	1,74	2E-09
215867_x_at	карбоангидраза XII	CA12	1,74	1E-07
222817_at	"гидрокси-дельта-5-стероиддегидрогеназа, 3 бета- и стероид-дельта-изомераза 7"	HSD3B7	1,74	4E-05
230283_at	белок 2, подобный neuralized (Drosophila)	NEURL2	1,73	1E-04
203570_at	белок 1, подобный лизилоксидазе	LOXL1	1,73	1E-07
211725_s_at	агонист гибели с доменом, взаимодействующим с BH3|агонист гибели с доменом, взаимодействующим с BH3	BID	1,73	1E-12
223398_at	хромосома 9, открытая рамка считывания 89	C9orf89	1,73	3E-09
209193_at	NA	NA	1,73	1E-07
205640_at	"семейство альдегиддегидрогеназы 3, член B1"	ALDH3B1	1,73	2E-05
229975_at	Транскрибируемый локус	NA	1,73	5E-04
1552914_a_at	гомолог 3 B7	B7H3	1,72	4E-04
207697_x_at	"лейкоцитарный иммуноглобулиноподобный рецептор, подсемейство В (с доменами TM и ITIM), член 2"	LILRB2	1,72	2E-07
210146_x_at	"лейкоцитарный иммуноглобулиноподобный рецептор, подсемейство В (с доменами TM и ITIM), член 2|лейкоцитарный иммуноглобулиноподобный рецептор, подсемейство В (с доменами TM и ITIM), член 6"	LILRB2|LILRB6	1,71	7E-06
212268_at	"ингибитор сериновой (или цистеиновой) протеиназы, клада В (овальбумин), член 1"	SERPINB1	1,71	3E-14
219799_s_at	дегидрогеназа/редуктаза (семейство SDR), член 9	DHRS9	1,71	2E-04
213693_s_at	"Муцин 1, трансмембранный"	MUC1	1,70	2E-04
202207_at	белок 7, подобный фактору АДФ-рибозилирования	ARL7	1,70	7E-08
210042_s_at	катепсин Z	CTSZ	1,70	1E-06
1557458_s_at	SHB (содержащий домен с гомологией в отношении Src 2) адаптерный белок В	SHB	1,70	2E-10
204182_s_at	белок цинковых пальцев 297B	ZNF297B	1,70	2E-06
214500_at	"семейство гистонов H2A, член Y"	H2AFY	1,69	2E-10
209191_at	"тубулин, бета 6"	TUBB6	1,69	4E-09
218169_at	гомолог Vac14 (S. cerevisiae)	VAC 14	1,69	2E-07
204401_at	"активируемый кальцием канал, интермедиат калия/малая проводимость, подсемейство N, член 4"	KCNN4	1,69	2E-06
226722_at	"семейство со сходством последовательности 20, член C"	FAM20C	1,69	9E-06
217739_s_at	фактор 1, усиливающий колонии пре-B-клеток	PBEF1	1,69	1E-04
225440_at	1-ацилглицерин-3-фосфат-O-ацилтрансфераза 3	AGPAT3	1,68	7E-06
203835_at	гликопротеин A с преобладающими повторами	GARP	1,68	2E-05
217388_s_at	кинуренининаза (L-кинуренингидролаза)	KYNU	1,68	2E-05
219631_at	родственный липопротеину низкой плотности белок 12	LRP12	1,68	1E-08
213942_at	"EGF-подобный домен, множественный 3"	EGFL3	1,68	3E-05
212472_at	флавопротеиноксидоредуктаза MICAL2	MICAL2	1,67	3E-04
212472_at	флавопротеиноксидоредуктаза MICAL2	MICAL2	1,67	3E-04
225687_at	хромосома 20, открытая рамка считывания 129	C20orf129	1,67	2E-04
223502_s_at	"надсемейство фактора некроза опухоли (лиганд), член 13b"	TNFSF13B	1,66	9E-06
213274_s_at	катепсин В	CTSB	1,66	2E-09
228499_at	"6-фосфофрукто-2-киназа/фруктозо-2,6-бифосфатаза 4"	PFKFB4	1,66	9E-05
224880_at	гомолог A вирусного онкогена v-ral лейкоза обезьян (родственный ras)	RALA	1,66	2E-09
209230_s_at	белок p8 (кандидат в факторы метастазирования 1)	P8	1,66	6E-04
204879_at	легочный ассоциированный с клеточной мембраной гликопротеин типа-1	T1A-2	1,65	3E-05
219763_at	KIAA1608	KIAA1608	1,65	1E-08
201389_at	"интегрин, альфа 5 (рецептор фибронектин, альфа-полипептид)"	ITGA5	1,65	2E-06
206342_x_at	идуронат-2-сульфатаза (синдром Хантера)	IDS	1,65	7E-09
218840_s_at	NAD-синтетаза 1	NADSYN1	1,64	4E-04
224282_s_at	1-ацилглицерин-3-фосфат-O-ацилтрансфераза 3	AGPAT3	1,64	6E-05
228124_at	хромосома 20, открытая рамка считывания 22	C20orf22	1,64	5E-07
204445_s_at	арахидонат-5-липоксигеназа	ALOX5	1,64	5E-04
212488_at	"Коллаген, тип V, альфа 1"	COL5A1	1,64	8E-04
212488_at	"Коллаген, тип V, альфа 1"	COL5A1	1,64	8E-04
210889_s_at	"рецептор Fc-фрагмента IgG, с низкой аффинностью, IIb (CD32)"	FCGR2B	1,64	2E-04
202788_at	активируемая активируемой митогеном протеинкиназой протеинкиназа 3	MAPKAPK3	1,64	2E-09
210513_s_at	фактор роста эндотелия сосудов	VEGF	1,64	2E-09
217167_x_at	глицеролкиназа	GK	1,63	4E-05
202626_s_at	гомолог онкогена v-yes-1, родственному вирус саркомы Ямагучи|гомолог онкогена v-yes-1, родственному вирус саркомы Ямагучи	LYN	1,63	1E-08
207765_s_at	KIAA1539	KIAA1539	1,63	7E-09
203671_at	тиопурин-S-метилтрансфераза	TPMT	1,63	2E-11
1557915_s_at	глутатион-S-трансфераза омега 1	GSTO1	1,63	1E-10
219448_at	гипотетический белок FLJ20533	FLJ20533	1,63	5E-06
204158_s_at	"T-клеточный иммунный регулятор 1, АТФаза, транспортирующая H+, лизосомальный белок V0, изоформа 3"	TCIRG1	1,63	5E-06
210735_s_at	карбоангидраза XII	CA12	1,63	4E-06
207939_x_at	"РНК-связывающий белок S1, богатый серином домен"	RNPS1	1,63	1E-06
201231_s_at	"енолаза 1 (альфа)"	ENO1	1,63	2E-11
221882_s_at	трансмембранный белок 8 (пять трансмембранных доменов)	TMEM8	1,63	2E-07
219053_s_at	Гипотетический белок FLJ20847	FLJ20847	1,62	4E-14
219648_at	вероятный ортолог мышиного супрессора разбавления	DSU	1,62	9E-05
204924_at	Toll-подобный рецептор 2	TLR2	1,62	4E-05
223683_at	"белок 15, содержащий домен цинковых пальцев и MYND"	ZMYND15	1,61	8E-06
218309_at	кальций/кальмодулин-зависимая протеинкиназа II	CaMKIINalpha	1,61	1E-04
205205_at	"гомолог В вирусного онкогена v-rel ретикулоэндотелиоцитоза, ядерный фактор энхансера гена полипептида легкой цепи каппа в B-клетках 3 (птичий)"	RELB	1,61	4E-11
1557905_s_at	антиген CD44 (функция хоуминга и индийская система групп крови)	CD44	1,61	1E-06
213113_s_at	"семейство переносчиков растворимых веществ 43, член 3"	SLC43A3	1,61	2E-10
218779_x_at	EPS8-подобный 1	EPS8L1	1,61	4E-04
205174_s_at	глутаминилпептидциклотрансфераза (глутаминилциклаза)	QPCT	1,60	3E-04
227396_at	"Homo sapiens, клон IMAGE:4454331, мРНК"	NA	1,60	7E-06
203561_at	"рецептор Fc-фрагмента IgG, с низкой аффинностью, IIb (CD32)"	FCGR2A	1,60	1E-05
212849_at	аксин 1	AXIN1	1,60	5E-08
229055_at	Транскрибируемый локус	NA	1,60	6E-08
211057_at	подобный рецепторной тирозинкиназе орфанный рецептор 1|подобный рецепторной тирозинкиназе орфанный рецептор 1	ROR1	1,60	1E-04
226944_at	сериновая пептидаза 3 HtrA	HTRA3	1,60	3E-05
202206_at	белок 7, подобный фактору АДФ-рибозилирования	ARL7	1,59	2E-06
201743_at	CD14-антиген|CD14-антиген	CD14	1,59	3E-08
230498_at	Сопряженный с G-белком рецептор 24	GPR24	1,59	5E-07
210612_s_at	синаптоджанин 2	SYNJ2	1,59	6E-04
210612_s_at	синаптоджанин 2	SYNJ2	1,59	6E-04
35820_at	активатор ганглиозида GM2	GM2A	1,58	3E-07
1553375_at	белок 9, содержащий домен BTB (POZ)	BTBD9	1,58	7E-04
221042_s_at	"кальмин (подобный кальпонину, трансмембранный)"	CLMN	1,58	1E-05
217995_at	подобный сульфидхинонредуктазе-1 (дрожжи)	SQRDL	1,58	9E-07
1554406_a_at	"семейство7 лектинового домена C-типа, член A"	CLEC7A	1,58	1E-07
235735_at	NA	NA	1,58	6E-06
1560060_s_at	вакуолярный белок сортировки 37C (дрожжи)	VPS37C	1,58	4E-13
207540_s_at	тирозинкиназа из селезенки	SYK	1,58	6E-05
218145_at	гомолог 3 tribbles (Drosophila)	TRIB3	1,58	1E-04
204657_s_at	SHB (содержащий домен 2 с гомологией в отношении Src) адаптерный белок В	SHB	1,58	7E-07
224950_at	отрицательный регулятор рецептора простагландина F2	PTGFRN	1,57	1E-05
232510_s_at	дипептидилпептидаза 3	DPP3	1,57	2E-07
1554503_a_at	ассоциированный с остеокластами рецептор	OSCAR	1,57	1E-04
203952_at	активирующий фактор транскрипции 6	ATF6	1,57	1E-04
226497_s_at	родственная Fms тирозинкиназа 1 (рецептор фактора роста эндотелия сосудов/фактора проницаемость сосудов)	FLT1	1,57	5E-05
201470_at	глутатион S-трансфераза омега 1	GSTOI	1,56	2E-10
219090_at	"семейство переносчиков растворимых веществ 24 (обменник натрия/калия/кальция), член 3"	SLC24A3	1,56	1E-03
205707_at	рецептор интерлейкина 17	IL17R	1,56	2E-06
220253_s_at	белок 12, родственный липопротеину низкой плотности	LRP12	1,56	8E-07
213011_s_at	триозофосфатизомераза 1	TPI1	1,56	8E-10
227060_at	"подобный члену 19 надсемейства рецептора фактора некроза опухоли "	TNFRSF19L	1,56	9E-04
207671_s_at	"вителиформная дистрофия (болезнь Беста, бестрофин)"	VMD2	1,56	3E-04
227757_at	куллин 4A	CUL4A	1,56	3E-04
226140_s_at	белок 1, содержащий OTU-домен	OTUD1	1,56	8E-10
209545_s_at	взаимодействуюшая с рецептором сериновая-треониновая киназа 2	RIPK2	1,56	3E-09
218009_s_at	белок-регулятор цитокинеза 1	PRC1	1,56	1E-04
202208_s_at	белок 7, подобный фактору АДФ-рибозилирования	ARL7	1,56	1E-06
203045_at	нинджурин 1	NINJ1	1,56	4E-07
207168_s_at	"семейство гистон H2A, член Y"	H2AFY	1,55	9E-10
221654_s_at	специфичная к убиквитину протеаза 3	USP3	1,55	2E-09
203402_at	"калиевый потенциалозависимый канал, подсемейство родственных shaker, бета, член 2"	KCNAB2	1,55	3E-05
203923_s_at	"цитохром b-245, бета-полипептид (хронический грануломатоз)"	CYBB	1,55	1E-04
202897_at	"протеинтирозинфосфатаза, нерецепторного типа, субстрат 1"	PTPNS1	1,55	3E-09
201848_s_at	белок 3, взаимодействующий с BCL2/аденовирус E1B 19 кДа	BNIP3	1,55	3E-06
202625_at	гомолог онкогена v-yes-1, родственному вирусу саркомы Ямагучи|гомолог онкогена v-yes-1, родственному вирусу саркомы Ямагучи	LYN	1,55	2E-09
1565951_s_at	подобный фактору хороидемии (белок 2 Rab escort)	CHML	1,55	1E-04
41660_at	"кадгерин, рецептор 1 EGF LAG с семью трансмембранными доменами G-типа (гомолог flamingo, Drosophila)"	CELSR1	1,55	7E-04
215499_at	активируемая митогеном протеинкиназа, киназа 3|активируемая митогеном протеинкиназа, киназа 3	MAP2K3	1,55	2E-07
203409_at	"специфичный к повреждению ДНК-связывающий белок 2, 48 кДа"	DDB2	1,55	2E-06
224733_at	надсемейство 3 хемокиноподобных факторов	CKLFSF3	1,55	4E-10
204858_s_at	фактор роста эндотелиальных клеток 1 (тромбоцитарного происхождения)	ECGF1	1,54	4E-05
201849_at	белок 3, взаимодействующий с BCL2/аденовирус E1B 19 кДа	BNIP3	1,54	3E-06
225955_at	"метеорин, подобный регулятору дифференцировки глиальной клетки"	METRNL	1,54	2E-08
222768_s_at	белок CGI-09	CGI-09	1,54	3E-09
204575_s_at	матриксная металлопротеиназа 19	MMP19	1,54	2E-05
208002_s_at	ацил-CoA-гидролаза головного мозга	BACH	1,54	2E-06
225738_at	фактор обмена нуклеотида гуанина Rap (GEF) 1	RAPGEF1	1,54	2E-11
1553134_s_at	хромосома 9, открытая рамка считывания 72	C9orf72	1,54	4E-04
227337_at	белок, связывающий белок, родственный рецептору липопротеинов низкой плотности	Lrp2bp	1,53	2E-04
221539_at	белок 1, связывающий эукариотический фактор инициации трансляции 4E	EIF4EBP1	1,53	9E-05
216180_s_at	синаптоджанин 2	SYNJ2	1,53	4E-04
235678_at	активатор ганглиозида GM2	GM2A	1,53	2E-07
202087_s_at	катепсин L	CTSL	1,53	2E-06
213716_s_at	секретируемый и трансмембранный 1	SECTM1	1,53	2E-05
201963_at	семейство длинной цепи ацил-CoA-синтетазы, член 1	ACSL1	1,53	5E-06
223811_s_at	хромосома 7, открытая рамка считывания 20	C7orf20	1,53	7E-05
212671_s_at	"главный комплекс гистосовместимости, класс II, DQ альфа 1|главный комплекс гистосовместимости, класс II, DQ альфа 2"	HLA-DQA1|HLA-DQA2	1,53	9E-04
207275_s_at	семейство длинной цепи ацил-CoA-синтетазы, член 1	ACSL1	1,53	3E-04
209166_s_at	"маннозидаза, альфа, класс 2B, член 1"	MAN2B1	1,53	6E-08
208308_s_at	глюкозофосфатизомераза	GPI	1,53	1E-07
202329_at	тирозинкиназа c-src	CSK	1,53	1E-06
205684_s_at	хромосома 9, открытая рамка считывания 55	C9orf55	1,53	1E-08
210589_s_at	"глюкозидаза, бета; кислая (включает глюкозилцерамидазу)"	GBA	1,52	9E-05
222868_s_at	связывающий интерлейкин 18 белок	IL18BP	1,52	6E-06
201587_s_at	киназа 1, ассоциированная с рецептором интерлейкин-1	IRAK1	1,52	3E-09
207224_s_at	связывающий сиаловую кислоту Ig-подобный лектин 7	SIGLEC7	1,52	1E-04
1554309_at	"эукариотический фактор инициации трансляции 4, гамма, 3"	EIF4G3	1,52	4E-04
228153_at	белок 2, содержащий IBR-домен	IBRDC2	1,52	7E-07
217984_at	рибонуклеаза T2	RNASET2	1,52	4E-05
200840_at	лизил-тРНК-синтетаза	KARS	1,52	4E-07
218039_at	белок 1, ассоциированный с ядрышком и шпилькой	NUSAP1	1,52	1E-04
226459_at	белок-адаптер фосфоинозитид-3-киназы	PIK3AP1	1,52	1E-06
224937_at	отрицательный регулятор рецептора простагландина F2	PTGFRN	1,51	3E-04
224937_at	отрицательный регулятор рецептора простагландина F2	PTGFRN	1,51	3E-04
201079_at	синаптогирин 2	SYNGR2	1,51	1E-05
242288_s_at	интерфейсер эластиновых микрофибрилл 2	EMILIN2	1,51	1E-05
201761_at	"метилентетрагидрофолатдегидрогеназа (NADP+ зависимая) 2, метенилтетрагидрофолатциклогидролаза"	MTHFD2	1,51	2E-08
226071_at	белок 1, содержащий повтор тромбоспондина	TSRC1	1,51	5E-07
224859_at	гомолог 3 B7	B7H3	1,51	1E-05
214175_x_at	PDZ- и LIM-домены, 4	PDLIM4	1,51	1E-03
223378_at	NA	NA	1,51	2E-05
202009_at	подобный протеинтирозинкиназе 9 PTK9L (родственный A6 белок)	PTK9Lл	1,51	3E-12
219040_at	коронин 7	C0R07	1,51	2E-04
228745_at	Гипотетический белок FLJ13611	FLJ13611	1,51	6E-08
221894_at	содержащая aarF домен киназа 2	ADCK2	1,51	2E-05
235359_at	ELLP3030	UNQ3030	1,50	7E-05
217933_s_at	лейцинаминопептидаза 3	LAP3	1,50	1E-05
1555841_at	сходный с геном RIKEN кДНК 5730528L13	MGC17337	1,50	9E-08
201779_s_at	белок с пальцами RING 13	RNF13	1,50	1E-08
201066_at	цитохром c-1	CYC1	1,50	4E-08

Таблица 7 Генная экспрессия, ассоциированная с F2-субтипом RA
ID зонда	NETAFFX: GeneTitle	NETAFFX: GeneSymbol	Кратность изменения	Значение p
206552_s_at	"тахикинин, предшественник 1 (субстанция K, субстанция P, нейрокинин 1, нейрокинин 2, нейромедин L, нейрокинин альфа, нейропептид K, нейропептид гамма)"	TAC1	10,84	3E-05
204712_at	фактор 1, ингибирующий WNT	WIF1	8,21	5E-07
241412_at	бетацеллюлин	BTC	5,75	2E-12
223836_at	белок Ksp37	KSP37	5,58	2E-08
237466_s_at	взаимодействуиющий с hedgehog белок	HHIP	5,34	1E-07
206423_at	подобный ангиопоэтину 7	ANGPTL7	5,31	3E-06
206315_at	подобный цитокиновому рецептору фактор 1	CRLF1	4,87	5E-20
207326_at	бетацеллюлин	BTC	4,48	7E-11
209613_s_at	"алкогольдегидрогеназа IB (класс I), бета-полипептид"	ADH1B	4,42	8E-05
204933_s_at	"надсемейство рецептора фактора некроза опухоли, член 11b (остеопротегерин)"	TNFRSF11В	3,79	8E-08
214680_at	"нейротрофная тирозинкиназа, рецепторная, тип 2"	NTRK2	3,78	8E-13
206262_at	"алкогольдегидрогеназа 1С (класс I), гамма-полипептид"	ADH1C	3,78	4E-06
201525_at	аполипопротеин D	APOD	3,74	1E-05
207174_at	глипикан 5	GPC5	3,71	4E-08
211276_at	белок 2, подобный фактору элонгации транскрипции A (Sll)	TCEAL2	3,70	4E-13
230593_at	Транскрибируемый локус	NA	3,67	1E-05
231798_at	ноггин	NOG	3,60	1E-06
223775_at	взаимодействуиющий с hedgehog белок	HHIP	3,58	1E-06
206002_at	Сопряженный с G-белком рецептор 64	GPR64	3,52	3E-15
235050_at	"семейство переносчиков растворимых веществ 2 (транспортер глюкозы, облегченный перенос), член 12"	SLC2A12	3,33	1E-06
38037_at	гепаринсвязывающий EGF-подобный фактор роста	HBEGF	3,33	3E-09
221795_at	"нейротрофная тирозинкиназа, рецепторная, тип 2"	NTRK2	3,29	8E-10
203662_s_at	тропомодулин 1	TMOD1	3,24	1E-10
210155_at	"миоцилин, индуцируемый трабекулярной сетью глюкокортикоидный ответ"	MYOC	3,24	3E-08
221796_at	"нейротрофная тирозинкиназа, рецепторная, тип 2"	NTRK2	3,24	1E-12
206737_at	"семейство участка интеграции MMTV типа wingless, член 11"	WNT11	3,24	4E-07
204469_at	"протеинтирозинфосфатаза, рецепторного типа, Z-полипептид 1"	PTPRZ1	3,22	8E-10
212444_at	"клон кДНК IMAGE:6025865, частичная cds"	NA	3,18	1E-08
213317_at	внутриклеточный канал хлорида 5	CLIC5	3,15	1E-09
1556037_s_at	взаимодействующий с hedgehog белок	HHIP	3,14	3E-10
204932_at	"надсемейство рецептора фактора некроза опухоли, член 11b (остеопротегерин)"	TNFRSF11В	3,09	1E-07
219295_s_at	энхансер 2 проколлаген-C-эндопептидазы	PCOLCE2	3,05	5E-16
205397_x_at	"SMAD, гомолог 3 «mothers against DPP» (Drosophila)"	SMAD3	2,97	2E-14
224212_s_at	"протокадгерин альфа 9|протокадгерин альфа, подсемейство C, 2|протокадгерин альфа, подсемейство C, 1|протокадгерин альфа 13|протокадгерин альфа 12|протокадгерин альфа 11|протокадгерин альфа 10|протокадгерин альфа 8|протокадгерин альфа 7|прот…"	PCDHA9| PCDHAC2| PCDHAC1| PCDHA13| PCDHA12| PCDHA11| PCDHA10| PCDHA8| PCDHA7| PCDHA6| PCDHA5| PCDHA4| PCDHA3| PCDHA2| PCDHA1	2,96	2E-06
211485_s_at	фактор роста фибробластов 18	FGF18	2,96	1E-05
220076_at	"анкилоз, прогрессирующий, гомолог (мышь)"	ANKH	2,90	1E-10
228796_at	копин IV	CPNE4	2,87	5E-06
207317_s_at	кальсеквестрин 2 (сердечная мышца)	CASQ2	2,86	9E-07
214040_s_at	"гельзолин (амилоидоз, финский тип)"	GSN	2,85	3E-11
206227_at	"белок промежуточного слоя хряща, нуклеотидпирофосфогидролаза"	CILP	2,85	2E-06
207292_s_at	активируемая митогеном протеинкиназа 7	MAPK7	2,84	3E-14
205883_at	белок, содержащий домены цинковых пальцев и BTB 16	ZBTB16	2,82	3E-05
229929_at	содержащий SPRY-домен белок с SOCS-боксом SSB-4	SSB4	2,77	1E-05
219866_at	внутриклеточный канал хлорида 5	CLIC5	2,77	1E-09
213176_s_at	белок 4, связывающий латентный трансформирующий фактор роста бета	LTBP4	2,75	8E-10
231729_s_at	кальцифозин	CAPS	2,72	8E-06
1555997_s_at	белок 5, связывающий инсулиноподобный фактор роста	IGFBP5	2,71	1E-05
227803_at	эктонуклеотидпирофосфатаза/фосфодиэстераза 5 (предполагаемая функция)	ENPP5	2,69	2E-08
206941_x_at	NA	NA	2,68	1E-07
227782_at	Сходный с белком B230208J24Rik	NA	2,68	9E-18
209616_s_at	карбоксилэстераза 1 (моноцитарная/макрофагальная сериновая эстераза 1)	CES1	2,67	5E-07
220484_at	муколипин 3	MCOLN3	2,67	6E-07
218180_s_at	EPS8-подобный 2	EPS8L2	2,67	5E-07
1555800_at	белок цинковых пальцев 533	ZNF533	2,66	2E-06
214961_at	KIAA0774	KIAA0774	2,63	4E-05
235367_at	миопалладин	MYPN	2,63	4E-06
230360_at	колломин	COLM	2,63	4E-09
229176_at	"Анкилоз, прогрессивный гомолог (мышь)"	ANKH	2,56	3E-10
203821_at	гепаринсвязывающий EGF-подобный фактор роста	HBEGF	2,51	2E-08
217628_at	внутриклеточн канал хлорида 5	CLIC5	2,49	5E-05
203463_s_at	эпсин 2	EPN2	2,49	1E-05
230081_at	"специфичная к фосфатидилинозитолу фосфолипаза С, содержащая X-домен 3"	PLCXD3	2,48	2E-07
204442_x_at	белок 4, связывающий латентный трансформирующий фактор роста бета	LTBP4	2,48	5E-09
244353_s_at	NA	NA	2,47	5E-07
229019_at	белок цинковых пальцев 533	ZNF533	2,47	3E-07
206404_at	фактор роста фибробластов 9 (активирующий глию фактор)	FGF9	2,45	6E-06
227401_at	интерлейкин 17D	IL17D	2,45	2E-12
223093_at	"анкилоз, прогрессирующий, гомолог (мышь)"	ANKH	2,45	2E-12
204223_at	белок с богатым пролином и аргинином концом и с богатым лейцином повтором	PRELP	2,45	5E-09
223315_at	нетрин 4	NTN4	2,44	5E-15
205325_at	белок, взаимодействующий с фитаноил-CoA-гидроксилазой	PHYHIP	2,42	2E-06
204714_s_at	"фактор свертывания V (проакцелерин, лабильный фактор)"	F5	2,42	6E-08
221926_s_at	рецептор С интерлейкина 17	IL17RC	2,41	8E-09
212741_at	моноаминоксидаза A	MAOA	2,41	2E-08
204731_at	"трансформирующий фактор роста, бета рецептор III (бетагликан, 300 кДа)"	TGFBR3	2,38	1E-08
219747_at	гипотетический белок FLJ23191	FLJ23191	2,37	3E-14
206987_x_at	фактор роста фибробластов 18	FGF18	2,37	2E-05
219140_s_at	"ретинолсвязывающий белок 4, плазма"	RBP4	2,34	3E-08
222043_at	"Кластерин (ингибитор лизиса комплемента SP-40,40, сульфатированный гликопротеин 2, подавляемый тестостероном мессенджер предстательной железы 2, аполипопротеин J)"	CLU	2,34	6E-13
205182_s_at	белок цинковых пальцев 324	ZNF324	2,34	1E-05
211029_x_at	фактор роста фибробластов 18|фактор роста фибробластов 18	FGF18	2,33	3E-05
228224_at	белок с богатым пролином и аргинином концом и с богатым лейцином повтором	PRELP	2,33	4E-07
206614_at	фактор роста дифференцировки 5 (происходящий из хряща морфогенетический белок-1)	GDF5	2,33	1E-06
1555801_s_at	белок цинковых пальцев 533	ZNF533	2,33	1E-05
1561396_at	EPH-рецептор A6	EPHA6	2,32	3E-07
238441_at	"клон кДНК IMAGE:5288757, частичная eds"	NA	2,31	4E-07
228873_at	"коллаген, тип XXII, альфа 1"	COL22A1	2,30	2E-05
203068_at	kelch-подобный 21 (Drosophila)	KLHL21	2,29	2E-08
201539_s_at	четыре с половиной LIM-домена, 1	FHL1	2,26	1E-08
210397_at	"дефензин, бета 1"	DEFB1	2,25	2E-05
215913_s_at	"GULP, содержащий домен адаптера поглощения PTB 1"	GULP1	2,24	6E-09
231029_at	Транскрибируемый локус	NA	2,23	6E-08
203424_s_at	белок 5, связывающий инсулиноподобный фактор роста	IGFBP5	2,21	8E-05
205158_at	"рибонуклеаза, семейство РНКазы A, 4"	РНКАЗА4	2,21	4E-16
210823_s_at	"протеинтирозинфосфатаза, рецепторного типа, S"	PTPRS	2,21	1E-07
204237_at	"GULP, содержащий домен адаптера поглощения PTB 1"	GULP1	2,20	3E-14
204713_s_at	"фактор свертывания V (проакцелерин, лабильный фактор)"	F5	2,19	7E-08
225879_at	вероятный гомолог дрожжевого SEN54	SEN54L	2,18	9E-09
212713_at	ассоциированный с микрофибриллами белок 4	MFAP4	2,18	9E-07
227762_at	Транскрибируемый локус	NA	2,18	7E-05
200965_s_at	актинсвязывающий белок LIM 1	ABLIM1	2,17	1E-08
224059_s_at	подобный гомологу numb (Drosophila)	NUMBL	2,16	6E-05
209355_s_at	фосфатидная кислая фосфатаза типа 2B	PPAP2B	2,16	2E-09
219949_at	содержащий богатый лейцином повтор 2	LRRC2	2,15	8E-10
211958_at	инсулиноподобный фактор роста связывающий белок 5	IGFBP5	2,15	1E-07
203706_s_at	frizzled гомолог 7 (Drosophila)	FZD7	2,15	7E-15
212062_at	"АТФаза, Класс II, тип 9A"	ATP9A	2,14	1E-10
207336_at	SRY (определяющая пол область Y)-бокс 5	SOX5	2,14	2E-09
203851_at	белок 5, связывающий инсулиноподобный фактор роста	IGFBP6	2,13	3E-07
205265_s_at	преимущественно экспрессирующийся в аорте белок 1	APEG1	2,13	2E-06
230083_at	Специфичная к убиквитину протеаза 53	USP53	2,12	5E-10
204389_at	моноаминоксидаза A	MAOA	2,12	5E-06
1555958_at	NA	NA	2,11	6E-11
205100_at	глутаминфруктозо-6-фосфаттрансаминаза 2	GFPT2	2,10	1E-10
231817_at	Специфичная к убиквитину протеаза 53	USP53	2,10	6E-11
201801_s_at	"семейство переносчиков растворимых веществ 29 (переносчики нуклеозидов), член 1"	SLC29A1	2,10	9E-14
227702_at	"цитохром P450, семейство 4, подсемейство X, полипептид 1"	CYP4X1	2,09	2E-07
206243_at	тканевой ингибитор металлопротеиназы 4	TIMP4	2,09	2E-05
229674_at	белок 4, содержащий SERTA-домен	SERTAD4	2,08	8E-07
208792_s_at	"Кластерин (ингибитор лизиса комплемента SP4040, сульфатированный гликопротеин 2, подавляемый тестостероном мессенджер предстательной железы 2, аполипопротеин J)"	CLU	2,07	3E-10
210298_x_at	четыре с половиной домена LIM, 1	FHL1	2,07	8E-08
201149_s_at	"тканевой ингибитор металлопротеиназы 3 (дистрофия глазного дна Сорсби, псевдовоспалительная)"	TIMP3	2,06	1E-11
226192_at	"Транскрибируемый локус, с большим сходством с XP_496055.1, сходным с p40 [Homo sapiens]"	NA	2,06	6E-08
223094_s_at	"анкилоз, прогрессирующий, гомолог (мышь)"	ANKH	2,06	6E-07
203108_at	"Сопряженный с G-белком рецептор, семейство C, группа 5, член A"	GPCR5A	2,06	5E-06
203661_s_at	тропомодулин 1	TMOD1	2,05	3E-11
209283_at	"кристаллин, альфа B"	CRYAB	2,04	2E-09
224657_at	индуцируемый митогеном ген 6	MIG-6	2,04	4E-08
224325_at	гомолог frizzled 8 (Drosophila)|гомолог frizzled 8 (Drosophila)	FZD8	2,04	2E-13
227405_s_at	гомолог frizzled 8 (Drosophila)	FZD8	2,03	1E-13
204736_s_at	протеогликан 4 хондроитинсульфат (ассоциированный с меланомой)	CSPG4	2,03	1E-06
204235_s_at	"GULP, содержащий домен адаптера поглощения PTB 1"	GULP1	2,03	8E-12
237054_at	Эктонуклеотидпиросфосфатаза/фосфодиэстераза 5 (предполагаемая функция)	ENPP5	2,03	3E-05
238489_at	"Транскрибируемый локус, умеренно подобный NP_694983,1 DHHC-содержащий белок 20 [Homo sapiens]"	NA	2,01	2E-05
204796_at	Белок 1, подобный белку, ассоциированному с микротрубочками иглокожих	EML1	2,00	1E-13
220744_s_at	домен 10 с WD-повторами	WDR10	2,00	5E-05
212730_at	десмуслин	DMN	2,00	2E-06
204776_at	тромбоспондин 4	THBS4	2,00	5E-07
212328_at	белок KIAA1102	KIAA1102	1,99	8E-10
220110_s_at	фактор 3 экспорта РНК из ядра	NXF3	1,99	1E-05
219825_at	"цитохром P450, семейство 26, подсемейство B, полипептид 1"	CYP26B1	1,99	6E-06
229310_at	белок 9, содержащий повтор kelch и BTB (POZ)-домен	KBTBD9	1,98	4E-16
203705_s_at	гомолог frizzled 7 (Drosophila)	FZD7	1,98	1E-13
213800_at	фактор комплемента H	CFH	1,98	1E-10
209905_at	гомеобокс A9	HOXA9	1,96	4E-07
205591_at	ольфактомедин 1	OLFM1	1,96	2E-10
227821_at	"семейство с богатым лейцином повтором LGI, член 4"	LGI4	1,95	8E-05
239488_at	Подобный протеинфосфатазе 1 (ранее 2C)	PPM1L	1,94	1E-06
237465_at	гипотетический ген, подтвержденный BC062741	LOC401151	1,94	3E-06
205606_at	белок 6, родственный липопротеину низкой плотности	LRP6	1,94	4E-05
231781_s_at	белок 2, содежащий богатый лейцином повтор	LRRC2	1,93	2E-09
205498_at	рецептор гормона роста	GHR	1,93	1E-09
227892_at	"клон кДНК IMAGE:5288757, частичная eds"	NA	1,93	2E-05
203088_at	фибулин 5	FBLN5	1,93	9E-07
220442_at	УДФ-N-ацетил-альфа-D-галактозамин:полипептид-N-ацетилгалактозаминилтрансфераза 4 (GalNAc-T4)	GALNT4	1,92	1E-05
214505_s_at	четыре с половиной домена LIM, 1	FHL1	1,92	5E-07
210674_s_at	"протокадгерин альфа 9|протокадгерин альфа подсемейство C, 2|протокадгерин альфа подсемейство C, 1|протокадгерин альфа 13|протокадгерин альфа 12|протокадгерин альфа 11|протокадгерин альфа 10|протокадгерин альфа 8|протокадгерин альфа 7|прот.."	PCDHA9| PCDHAC2| PCDHAC1| PCDHA13| PCDHA12| PCDHA11| PCDHA10| PCDHA8| PCDHA7| PCDHA6| PCDHA5| PCDHA4| PCDHA3| PCDHA2| PCDHA1	1,92	1E-05
201148_s_at	"тканевой ингибитор металлопротеиназы 3 (дистрофия глазного дна Сорсби, псевдовоспалительная)"	TIMP3	1,92	4E-12
212327_at	белок KIAA1102	KIAA1102	1,91	7E-13
204396_s_at	Сопряженная с G-белком рецепторная киназа 5	GRK5	1,91	1E-15
218532_s_at	гипотетический белок FLJ20152	FLJ20152	1,90	3E-11
231778_at	лишенный дистальной области гомеобокс 3	DLX3	1,90	5E-07
227058_at	гипотетический белок FLJ 14834	FLJ14834	1,90	7E-11
202686_s_at	рецепторная тирозинкиназа AXL	AXL	1,89	4E-13
1553706_at	сериновая пептидаза 4 HtrA	HTRA4	1,89	3E-05
210473_s_at	Сопряженный с G-белком рецептор 125	GPR125	1,89	3E-10
218484_at	гомолог субъединицы NADH:убихиноноксидоредуктаза MLRQ	LOC56901	1,89	2E-06
219764_at	гомолог frizzled 10 (Drosophila)	FZD10	1,89	9E-10
212230_at	фосфатидная кислая фосфатаза типа 2B	PPAP2B	1,88	2E-09
204578_at	продукт гена KIAA0377	KIAA0377	1,88	2E-05
203786_s_at	белок 1, подобный опухолевому белку D52	TPD52L1	1,88	1E-06
227341_at	Хромосома 10, открытая рамка считывания 30	C10orf30	1,88	8E-06
210372_s_at	белок 1, подобный опухолевому белку D52	TPD52L1	1,88	2E-06
221408_x_at	протокадгерин бета 12	PCDHB12	1,88	7E-07
212736_at	хромосома 16, открытая рамка считывания 45	C16orf45	1,88	3E-12
213497_at	белок 2, содержащий повтор анкирина и BTB(POZ)-домен	ABTB2	1,87	2E-13
201147_s_at	"тканевой ингибитор металлопротеиназы 3 (дистрофия глазного дна Сорсби, псевдовоспалительная)"	TIMP3	1,87	1E-12
216017_s_at	NGFI-A-связывающий белок 2 (EGR1-связывающий белок 2)	NAB2	1,87	2E-06
229797_at	муколипин 3	MCOLN3	1,87	1E-05
210619_s_at	гиалуроноглюкозаминидаза 1	HYAL1	1,87	1E-09
221317_x_at	протокадгерин бета 6	PCDHB6	1,87	8E-07
201926_s_at	"стимулятор гемолиза, фактор комплемента (CD55, система групп крови Cromer)"	DAF	1,87	1E-08
204388_s_at	моноаминоксидаза A	MAOA	1,86	1E-06
215305_at	"рецептор фактора роста тромбоцитарного происхождения, альфа-полипептид"	PDGFRA	1,86	2E-05
211607_х_at	"рецептор эпидермального фактора роста (гомолог вирусного онкогена эритробластного лейкоза (v-erb-b), птичьего)|рецептор эпидермального фактора роста (гомолог вирусного онкогена эритробластного лейкоза (v-erb-b), птичьего)"	EGFR	1,86	2E-06
229337_at	специфичная к убиквитину протеаза 2	USP2	1,86	1E-05
204797_s_at	Белок 1, подобный белку, ассоциированному с микротрубочками иглокожих	EML1	1,84	9E-11
204310_s_at	рецептор B натрийуретического пептида/гуанилатциклаза В (рецептор B антрионатрийуретического пептида)	NPR2	1,84	8E-11
225817_at	подобный цингулину 1	CGNL1	1,84	1E-08
205086_s_at	гипотетический белок 384D8_6	384D8-2	1,83	4E-06
208202_s_at	белок с пальцами PHD 15	PHF15	1,83	5E-06
209683_at	NA	NA	1,83	7E-11
220043_s_at	антиген p97 (ассоциированный с меланомой), идентифицированный моноклональными антителами 133.2 и 96.5	MFI2	1,83	9E-05
205613_at	белок B/K	LOC51760	1,83	3E-05
216949_s_at	полицистоз почки 1 (аутосомно-доминантный)	PKD1	1,82	2E-06
202289_s_at	"белок 2, содержащий трансформирующую кислую биспираль"	TACC2	1,82	7E-12
205384_at	содержащий FXYD-домен регулятор ионного транспорта 1 (фосфолемман)	FXYD1	1,82	2E-08
212226_s_at	фосфатидная кислая фосфатаза типа 2B	PPAP2B	1,81	2E-06
223475_at	содержащий LCCL-домен, богатый цистеином секреторный белок 1	LCRISP1	1,81	3E-05
203425_s_at	белок 5, связывающий инсулиноподобный фактор роста	IGFBP5	1,81	8E-05
206850_at	родственный RAS на хромосоме 22	RRP22	1,81	1E-08
218692_at	гипотетический белок FLJ20366	FLJ20366	1,81	1E-07
208791_at	"Кластерин (ингибитор лизиса комплемента SP4040, сульфатированный гликопротеин 2, подавляемый тестостероном мессенджер предстательной железы 2, аполипопротеин J)"	CLU	1,80	1E-07
218500_at	белок DSCD75 мезенхимальной стволовой клетки	LOC51337	1,80	3E-06
206480_at	лейкотриен-C4-синтаза	LTC4S	1,80	6E-08
201188_s_at	"рецептор инозитол-1,4,5-трифосфата, тип 3"	ITPR3	1,80	7E-08
224210_s_at	"пероксисомальный мембранный белок 4, 24 кДа"	PXMP4	1,80	3E-07
213397_x_at	"рибонуклеаза, семейство РНКазы A, 4"	РНКАЗА4	1,80	6E-13
226901_at	гипотетический белок LOC284018	LOC284018	1,79	1E-12
203355_s_at	белок 3, содержащий плекстрин и Sec7-домен	PSD3	1,79	2E-06
225627_s_at	белок KIAA1573	KIAA1573	1,79	2E-06
221272_s_at	хромосома 1, открытая рамка считывания 21|хромосома 1, открытая рамка считывания 21	C1orf21	1,78	2E-05
244623_at	Транскрибируемый локус	NA	1,78	6E-05
205236_x_at	"супероксиддисмутаза 3, внеклеточная"	SOD3	1,78	9E-09
228255_at	"область хромосомы, связанная с боковым амиотрофическим склерозом 2 (ювенильным), кандидат 4"	ALS2CR4	1,78	3E-08
244130_at	Транскрибируемый локус	NA	1,78	2E-05
201860_s_at	"активатор плазминогена, ткань"	PLAT	1,77	1E-07
218613_at	белок 3, содержащий плекстрин и Sec7-домен	PSD3	1,77	6E-08
232099_at	протокадгерин бета 16	PCDHB16	1,77	8E-07
1556427_s_at	сходный с гипотетическим белком	LOC221091	1,77	5E-10
206171_at	рецептор аденозина A3	ADORA3	1,76	3E-06
1557292_a_at	муколипин 3	MCOLN3	1,76	9E-05
229657_at	Гипотетический ген, поддерживаемый AK096885; AK098084	NA	1,76	1E-08
201802_at	"семейство переносчиков растворимых веществ 29 (транспортеры нуклеозидов), член 1"	SLC29A1	1,76	2E-14
203426_s_at	белок 5, связывающий инсулиноподобный фактор роста	IGFBP5	1,76	4E-05
228716_at	гипотетический ген, поддерживаемый AK096885; AK098084	LOC401059	1,76	1E-07
217626_at	"семейство 1 альдокеторедуктазы, член C1 (дигидродиолдегидрогеназа 1; 20-альфа-(3-альфа)-гидроксистероиддегидрогеназа)|альдо-кето-редуктаза, семейство 1, член C2 (дигидродиолдегидрогеназа 2; связывающий желчные кислоты белок; 3-альфа-гидроксистероиддегидрогеназа"	AKR1C1| AKR1C2	1,75	8E-06
201925_s_at	"стимулятор гемолиза, фактор комплемента (CD55, система групп крови Cromer)"	DAF	1,75	5E-07
204066_s_at	"центаурин, гамма 2"	CENTG2	1,75	8E-06
1554008_at	рецептор онкостатина M	OSMR	1,74	2E-05
221204_s_at	кислый белок хряща 1	CRTAC1	1,74	2E-06
210299_s_at	четыре с половиной домена LIM, 1	FHL1	1,74	4E-07
229916_at	эктонуклеотидпирофосфатаза/фосфодиэстераза 6	ENPP6	1,74	9E-07
202342_s_at	белок 2, содержащий тройной мотив	TRIM2	1,74	1E-09
227899_at	витрин	VIT	1,74	1E-08
228608_at	белок 1, подобный управляемому вольтажом каналу	VGCNL1	1,74	1E-06
206638_at	рецептор 2B 5-гидрокситриптамина (серотонина)	HTR2B	1,74	9E-05
1553572_a_at	цитоглобин	CYGB	1,74	2E-06
226189_at	"Homo sapiens, клон IMAGE:4794726, мРНК"	NA	1,73	5E-05
204041_at	моноаминоксидаза В	MAOB	1,73	1E-06
238451_at	"мембранный белок, пальмитоилированный 7 (подсемейство MAGUK p55, член 7)"	MPP7	1,73	1E-05
219902_at	бетаин-гомоцистеинметилтрансфераза 2	BHMT2	1,73	2E-08
1568868_at	NA	NA	1,73	4E-05
205398_s_at	"SMAD, гомолог 3 «mothers against DPP» (Drosophila)"	SMAD3	1,73	5E-08
209894_at	рецептор лептина	LEPR	1,72	3E-05
209019_s_at	индуцируемая PTEN предполагаемая киназа 1	PINK1	1,72	4E-09
204284_at	"протеинфосфатаза 1, регуляторная (ингибиторная) субъединица 3C"	PPP1R3C	1,72	3E-06
209243_s_at	экспрессированный у родителей 3	PEG3	1,72	5E-06
228554_at	мРНК; кДНК DKFZp586G0321 (из клона DKFZp586G0321)	NA	1,72	3E-05
220407_s_at	"трансформирующий фактор роста, бета 2"	TGFB2	1,71	8E-10
225871_at	эпителиальный антиген предстательной железы 2 с шестью трансмембранными доменами	STEAP2	1,71	2E-07
206163_at	mab-21-подобный 1 (C. elegans)	MAB21L1	1,70	9E-05
202724_s_at	бокс forkhead О1A (рабдомиосаркома)	FOXO1A	1,70	5E-12
214721_x_at	эффекторный белок CDC42 (связывающий ГТФазу Rho) 4	CDC42EP4	1,70	2E-07
40524_at	"протеинтирозинфосфатаза, нерецепторная, типа 21"	PTPN21	1,70	6E-06
202669_s_at	эфрин-B2	EFNB2	1,69	2E-05
221667_s_at	белок теплового шока 8, 22 кДа	HSPB8	1,69	2E-06
232305_at	белок 1, подобный 3-гидроксиметил-3-метилглутарилкофермент-A-лиазе	HMGCLL1	1,69	1E-05
200636_s_at	"протеинтирозинфосфатаза, рецепторного типа, F"	PTPRF	1,69	7E-07
202341_s_at	белок 2, содержащий тройной мотив	TRIM2	1,69	2E-06
218510_x_at	гипотетический белок FLJ20152	FLJ20152	1,69	8E-09
201984_s_at	"рецептор эпидермального фактора роста (гомолог вирусного онкогена эритробластного лейкоза (v-erb-b), птичьего)"	EGFR	1,68	7E-08
1554705_at	гипотетический белок MGC45780	MGC45780	1,68	5E-05
211110_s_at	андрогеновый рецептор (рецептор дигидротестостерон; тестикулярная феминизация; спинальная и бульбарная мышечная атрофия; болезнь Кеннеди)	AR	1,68	5E-09
1555950 a_at	"стимулятор гемолиза, фактор комплемента (CD55, система групп крови Cromer)"	DAF	1,67	8E-08
227898_s_at	гипотетический белок FLJ38705	FLJ38705	1,67	8E-06
202862_at	фумарилацетоацетатгидролаза (фумарилацетоацетаза)	FAH	1,67	6E-11
214682_at	Гипотетический белок LOC339047	LOC339047	1,67	4E-07
48031_r_at	хромосома 5, открытая рамка считывания 4	C5orf4	1,67	1E-06
205019_s_at	рецептор 1 вазоактивного кишечного пептида	VIPR1	1,67	3E-06
209789_at	"коронин, актинсвязывающий белок, 2B"	CОRО2B	1,67	9E-07
219922_s_at	белок 3, связывающий латентный трансформирующий фактор роста бета	LTBP3	1,66	4E-10
37022_at	белок с богатым лейцином повтором с богатым пролином-аргинином концом	PRELP	1,66	7E-06
235076_at	белок ядерного домена 10	NDP52	1,65	6E-06
200637_s_at	"протеинтирозинфосфатаза, рецепторного типа, F"	PTPRF	1,65	2E-06
223092_at	"анкилоз, прогрессирующий, гомолог (мышь)"	ANKH	1,64	1E-07
227419_x_at	специфичный для плаценты 9	PLAC9	1,64	4E-07
236325_at	NA	NA	1,64	1E-06
212494_at	фосфатаза, содержащая тензиноподобный домен C1	TENC1	1,64	2E-09
226602_s_at	сходный с изоформой 1 области кластера разрывов	LOC440820	1,64	2E-12
223796_at	белок 3, подобный ассоциированному с контактином белку|сходный с молекулой распознавания клетки CASPR3	CNTNAP3| LOC389734	1,63	5E-06
229487_at	ранний B-клеточный фактор	EBF	1,63	4E-07
225867_at	"задержка умственного развития, X-сцепленная, 85"	MRX85	1,63	2E-08
204036_at	"сопряженный с G-белком рецептор 2 лизофосфатидной кислоты, относящийся к дифференцировке эндотелия"	EDG2	1,63	6E-10
204287_at	синаптогирин 1	SYNGR1	1,63	3E-05
204161_s_at	эктонуклеотидпирофосфатаза/фосфодиэстераза 4 (предполагаемая функция)	ENPP4	1,62	2E-06
229000_at	белок цинковых пальцев 77 (pT1)	ZNF77	1,62	4E-05
222423_at	белок 1, взаимодействующий семейство Nedd4	NDFIP1	1,62	2E-14
204037_at	"сопряженный с G-белком рецептор 2 лизофосфатидной кислоты, относящийся к дифференцировке эндотелия"	EDG2	1,62	3E-09
219188_s_at	белок LRP16	LRP16	1,62	5E-09
205404_at	гидроксистероид-(11-бета)-дегидрогеназа 1	HSD11B1	1,62	1E-05
226959_at	NA	NA	1,62	3E-05
206176_at	морфогенетический белок кости 6	BMP6	1,62	2E-06
1552789_at	гипотетический белок FLJ32803	FLJ32803	1,62	1E-08
1558680_s_at	"фосфодиэстераза 1A, кальмодулин-зависимая"	PDE1A	1,61	4E-05
205407_at	индуцирующий перестановку, богатый цистеином белок с мотивами kazal	RECK	1,61	7E-08
219039_at	"sema-домен, иммуноглобулиновый домен (Ig), трансмембранный домен (TM) и короткий цитоплазматический домен (семафорин) 4A"	SEMA4C	1,61	2E-07
224975_at	ядерный фактор l/A	NFIA	1,61	1E-08
226197_at	"Транскрибируемый локус с сильным сходством с XP_496055.1, сходным с p40 [Homo sapiens]"	NA	1,61	2E-07
226360_at	цинковые пальцы и пальцы RING 3	ZNRF3	1,61	4E-07
208396_s_at	"фосфодиэстераза 1A, кальмодулин-зависимая"	PDE1A	1,61	1E-06
213364_s_at	сортирующий nexin 1	SNX1	1,61	1E-08
225990_at	брат CDO	BOC	1,60	1E-05
200635_s_at	"протеинтирозинфосфатаза, рецепторного типа, F"	PTPRF	1,60	3E-05
203510_at	протоонкоген met (рецептор фактора роста гепатоцитов)	MET	1,60	2E-06
226322_at	белок ARG99	ARG99	1,60	3E-07
205168_at	"семейство рецептор домена дискоидина, член 2"	DDR2	1,60	1E-06
232746_at	Хемокиновый орфанный рецептор 1	CMKOR1	1,59	1E-07
238669_at	простагландинэндопероксидсинтаза 1 (простагландин-G/H-синтаза и циклооксигеназа)	PTGS1	1,59	1E-06
229974_at	хондроэктодермальная дисплазия 2 (лимбин)	EVC2	1,59	5E-08
223611_s_at	лиганд белка numb X	LNX	1,59	9E-06
226402_at	"цитохром P450, семейство 2, подсемейство U, полипептид 1"	CYP2U1	1,59	1E-08
207031_at	гомолог 1 гомеобокса bagpipe (Drosophila)	BAPX1	1,59	2E-05
235849_at	гипотетический белок MGC45780	MGC45780	1,59	3E-08
218656_s_at	партнер слияния HMGIC, липома	LHFP	1,59	7E-07
205225_at	эстрогеновый рецептор 1	ESR1	1,58	1E-08
1553347_s_at	"калиевый потенциалозависимый канал, подсемейство родственных shaker, член 6"	KCNA6	1,58	9E-05
1553995_a_at	"5'-нуклеотидаза, экто- (CD73)"	NT5E	1,58	2E-05
219354_at	гипотетический белок FLJ11078	FLJ11078	1,58	5E-07
223603_at	белок цинковых пальцев 179	ZNF179	1,58	2E-05
211959_at	белок 5, связывающий инсулиноподобный фактор роста	IGFBP5	1,58	2E-05
224990_at	гипотетический белок LOC201895	LOC201895	1,58	3E-11
222890_at	белок HSPC065	HSPC065	1,58	2E-07
213131_at	ольфактомедин 1	OLFM1	1,58	7E-09
212977_at	хемокиновый орфанный рецептор 1	CMKOR1	1,58	3E-07
203762_s_at	промежуточная легкая цепь динеина 2	D2LIC	1,57	2E-10
231969_at	NA	NA	1,57	3E-05
201566_x_at	"ингибитор ДНК-связывающего белка 2 с доминантным негативным доменом спираль-петля-спираль "	ID2	1,57	7E-06
202242_at	надсемейство трансмембранных 4, член 2	TM4SF2	1,57	6E-07
214620_x_at	амидирующая пептидилглицин альфа монооксигеназа	РАМ	1,57	2E-09
225274_at	пренилцистеиноксидаза 1	PCYOX1	1,56	2E-13
228728_at	гипотетический белок FLJ21986	FLJ21986	1,56	3E-07
218824_at	гипотетический белок FLJ10781	FLJ10781	1,56	5E-05
233547_x_at	"фосфодиэстераза 1A, кальмодулин-зависимая"	PDE1A	1,56	6E-05
205083_at	альдегидоксидаза 1	AOX1	1,56	1E-05
227326_at	Трансмембранный якорный белок 1	TMAP1	1,56	2E-06
201120_s_at	мембранный компонент 1 прогестеронового рецептора	PGRMC1	1,56	7E-08
207076_s_at	аргининосукцинатсинтетаза	ASS	1,56	1E-10
214651_s_at	гомеобокс A9	HOXA9	1,56	2E-06
236644_at	белок с пальцами RING 180	RNF180	1,56	6E-05
209209_s_at	"содержащий домен с гомологией в отношении плекстрина, семейство С (с доменом FERM), член 1"	PLEKHC1	1,56	1E-06
230231_at	"кДНК: FLJ23131 fis, клон LNG08502"	NA	1,56	3E-05
210973_s_at	"рецептор 1 фактора роста фибробластов (родственная fms тирозинкиназа 2, синдром Пфейфера)"	FGFR1	1,56	4E-09
227126_at	Транскрибируемый локус	NA	1,55	5E-08
218285_s_at	дегидрогеназа/редуктаза (семейство SDR), член 6	DHRS6	1,55	4E-10
219038_at	"цинковый палец, типа CW, с биспиральным доменом 2"	ZCWCC2	1,55	3E-08
202017_at	"эпоксидгидролаза 1, микросомальная (ксенобиотик)"	EPHX1	1,55	1E-06
213512_at	хромосома 14, открытая рамка считывания 79	C14orf79	1,55	5E-05
218062_x_at	эффекторный белок CDC42 (связывающий ГТФазу Rho) 4	CDC42EP4	1,55	4E-06
210665_at	ингибитор каскада тканевого фактора (ассоциированный с липопротеином ингибитор свертывания)	TFPI	1,55	3E-05
201983_s_at	"рецептор эпидермального фактора роста (гомолог вирусного онкоген эритробластного лейкоза (v-erb-b), птичьего)"	EGFR	1,55	5E-07
211596_s_at	богатые лейцином повторы и иммуноглобулиноподобные домены, 1|богатые лейцином повторы и иммуноглобулиноподобные домены, 1	LRIG1	1,55	9E-07
201468_s_at	"NAD(P)H-дегидрогеназа, хинон 1"	NQOI	1,55	9E-05
209522_s_at	карнитинацетилтрансфераза	CRAT	1,55	2E-06
203343_at	УДФ-глюкозодегидрогеназа	UGDH	1,55	2E-07
228184_at	гомолог 1 dispatched (Drosophila)	DISP1	1,55	7E-07
213093_at	"протеинкиназа C, альфа"	PRKCA	1,55	2E-05
235956_at	белок KIAA1377	KIAA1377	1,54	3E-07
202457_s_at	"протеинфосфатаза 3 (ранее 2B), каталитическая субъединица, альфа-изоформа (кальциневрин A альфа)"	PPP3CA	1,54	6E-10
226632_at	цитоглобин	CYGB	1,54	3E-05
226571_s_at	"Протеинтирозинфосфатаза, рецепторного типа, S"	PTPRS	1,54	1E-08
205651_x_at	фактор обмена нуклеотида гуанина Rap (GEF) 4	RAPGEF4	1,54	5E-07
212848_s_at	хромосома 9, открытая рамка считывания 3	C9orf3	1,54	5E-07
203464_s_at	эпсин 2	EPN2	1,54	9E-12
221045_s_at	гомолог 3 period (Drosophila)	PER3	1,54	9E-06
215039_at	NA	NA	1,54	2E-05
227719_at	NA	NA	1,54	2E-05
212325_at	белок KIAA1102	KIAA1102	1,54	6E-10
206007_at	протеогликан 4	PRG4	1,53	7E-05
213227_at	мембранный компонент 2 прогестеронового рецептора	PGRMC2	1,53	3E-08
204570_at	цитохром-с-оксидаза, субъединица VIIa, полипептид 1 (мышечный)	COX7A1	1,53	4E-07
204395_s_at	Сопряженная с G-белком рецепторная киназа 5	GRK5	1,53	2E-09
230624_at	"семейство переносчиков растворимых веществ 25, член 27"	SLC25A27	1,53	1E-05
215945_s_at	белок 2, содержащий тройной мотив	TRIM2	1,53	8E-07
225946_at	Хромосома 12, открытая рамка считывания 2	C12orf2	1,53	7E-06
227188_at	хромосома 21, открытая рамка считывания 63	C21orf63	1,53	7E-06
226382_at	гипотетический белок LOC283070	LOC283070	1,53	1E-05
1552476_s_at	"фосфолипаза C, дельта 3"	PLCD3	1,53	5E-06
218418_s_at	домен 25 с анкириновым повтором	ANKRD25	1,53	2E-08
213169_at	клон TUA8, мРНК области синдрома кошачьего крика	NA	1,53	9E-05
233136_at	"поли(A)-связывающий белок, цитоплазматический 5"	PABPC5	1,53	5E-06
202328_s_at	поликистоз почки 1 (аутосомно-доминантный)	PKD1	1,52	3E-07
226375_at	тирозинкиназа Lemur 2	LMTK2	1,52	1E-05
230246_at	специфичный для плаценты 9	PLAC9	1,52	6E-05
227308_x_at	белок 3, связывающий латентный трансформирующий фактор роста бета	LTBP3	1,52	3E-12
207895_at	белок 1, подобный N-ацетилированной альфа-связанной кислой дипептидазе	NAALADL1	1,52	1E-05
203803_at	пренилцистеиноксидаза 1	PCYOX1	1,52	6E-10
1553994_at	"5'-нуклеотидаза, экто (CD73)"	NT5E	1,51	8E-05
212719_at	"содержащий домен с гомологией в отношении плекстрина, семейство Е (с богатыми лейцином повторами), член 1"	PLEKHE1	1,51	5E-09
226931_at	белок ARG99	ARG99	1,51	6E-06
202916_s_at	"семейство со сходством последовательности 20, член B"	FAM20B	1,51	8E-12
226380_at	"Протеинтирозинфосфатаза, нерецепторная, типа 21"	PTPN21	1,51	6E-07
225868_at	белок 47, содержащий тройной мотив	TRIM47	1,51	6E-05
202723_s_at	бокс forkhead О1A (рабдомиосаркома)	FOXO1A	1,51	2E-06
1553682_at	белок 14 с F-боксом и богатым лейцином повтором	FBXL14	1,50	6E-05
224973_at	"семейство со сходством последовательности 46, член A"	FAM46A	1,50	4E-07
242033_at	белок с пальцами RING 180	RNF180	1,50	4E-05
212239_at	"фосфоинозитид-3-киназа, регуляторная субъединица 1 (p85 альфа)"	PIK3R1	1,50	3E-07

Таблица 8 Генная экспрессия, ассоциированная с F1-субтипом RA
		NETAFFX:
ID зонда	NETAFFX:GeneTitle	GeneSymbol	Кратность изменения	Значение p
204848_x_at	"гемоглобин, гамма A|гемоглобин, гамма A|гемоглобин, гамма G|гемоглобин, гамма G"	HBG1|HBG2	8,93	4E-06
205959_at	матриксная металлопротеиназа 13 (коллагеназа 3)|матриксная металлопротеиназа 13 (коллагеназа 3)	MMP13	8,89	2E-09
213790_at	домен 12 дезинтегрина и металлопротеиназы (мелтрин альфа)	ADAM12	6,77	4E-12
228165_at	гипотетический белок DKFZp547D2210	DKFZp547D2210	4,76	6E-07
205523_at	белок 1 связи гиалуроновой кислоты и протеогликана	HAPLN1	4,74	6E-05
228703_at	"проколлаген-пролин, 2-оксоглутарат-4-диоксигеназа (пролин-4-гидроксилаза), альфа-полипептид III"	P4HA3	4,74	7E-20
202952_s_at	домен 12 дезинтегрина и металлопротеиназы (мелтрин альфа)	ADAM12	4,58	1E-11
204419_x_at	"гемоглобин, гамма G|гемоглобин, гамма G"	HBG2	4,21	6E-05
228640_at	BH-протокадгерин (головной мозг - сердце)	PCDH7	4,20	5E-16
227372_s_at	белок 1, подобный BAI1-ассоциированному белку 2	BAIAP2L1	4,10	1E-11
205902_at	"активируемый кальцием канал, интермедиат калия/малая проводимость, подсемейство N, член 3"	KCNN3	4,07	2E-08
203798_s_at	белок 1, подобный визинину	VSNL1	4,06	7E-16
219454_at	"EGF-подобный домен, множественный 6"	EGFL6	3,86	5E-13
222862_s_at	аденилаткиназа 5	AK5	3,75	1E-07
203936_s_at	"матриксная металлопротеиназа 9 (желатиназа B, желатиназа 92 кДа, коллагеназа типа IV 92 кДа)"	MMP9	3,74	2E-06
223721_s_at	"гомолог DnaJ (Hsp40), подсемейство C, член 12"	DNAJC12	3,73	2E-11
230895_at	белок 1 связи гиалуроновой кислоты и протеогликана	HAPLN1	3,54	4E-05
213425_at	"семейство участка интеграции MMTV типа wingless, член 5A|семейство участка интеграции MMTV типа wingless, член 5A"	WNT5A	3,47	1E-13
1554863_s_at	белок докинга 5	DOK5	3,45	1E-05
223121_s_at	секретируемый родственный frizzled белок 2	SFRP2	3,42	5E-07
207118_s_at	матриксная металлопротеиназа 23B|матриксная металлопротеиназа 23A	MMP23B|MMP23A	3,39	6E-05
204379_s_at	"рецептор 3 фактора роста фибробластов (ахондроплазия, танатофорная карликовость)"	FGFR3	3,34	2E-08
232122_s_at	NA	NA	3,07	6E-11
227860_at	карбоксипептидаза X (семейство M14)	CPXM	3,06	2E-09
223722_at	"гомолог DnaJ (Hsp40), подсемейство C, член 12"	DNAJC12	3,04	3E-07
230204_at	белок 1 связи гиалуроновой кислоты и протеогликана	HAPLN1	3,03	4E-05
230464_at	"сопряженный с G-белком рецептор 8 сфинголипидов, относящийся к дифференцировке эндотелия"	EDG8	2,92	5E-12
210134_x_at	гомеобокс низкорослости 2	SHOX2	2,91	1E-07
202935_s_at	"SRY (определяющая пол область Y)-бокс 9 (кампомелическая дисплазия, аутосомная с реверсией пола)"	SOX9	2,91	1E-07
213059_at	белок 1, подобный белку 3, связывающему отвечающий на цАМФ элемент	CREB3L1	2,91	3E-19
205990_s_at	"семейство участка интеграции MMTV типа wingless, член 5A"	WNT5A	2,90	2E-13
225681_at	белок 1, содержащий повтор тройной спирали коллагена	CTHRC1	2,89	3E-12
1554697_at	"дезинтегрин-подобный и металлопротеиназный (типа репролизина) домен с мотивом тромбоспондина типа 1, 9"	ADAMTS9	2,89	8E-08
221697_at	белок 2, подобный легкой цепи 3 MAP1|белок 2, подобный легкой цепи 3 MAP1	LOC440738	2,88	4E-05
203184_at	фибриллин 2 (врожденная контрактурная арахнодактилия)	FBN2	2,84	4E-07
218976_at	"гомолог DnaJ (Hsp40), подсемейство C, член 12"	DNAJC12	2,83	1E-11
212489_at	"Коллаген, тип V, альфа 1"	COL5A1	2,83	5E-13
209800_at	кератин 16 (фокальная неэпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия)	KRT16	2,83	8E-05
205524_s_at	белок 1 связи гиалуроновой кислоты и протеогликана	HAPLN1	2,78	9E-05
226814_at	"дезинтегрин-подобный и металлопротеиназный (типа репролизина) домен с мотивом тромбоспондина типа 1, 9"	ADAMTS9	2,76	1E-08
206933_s_at	гексозо-6-фосфатдегидрогеназа (глюкозо-1-дегидрогеназа)	H6PD	2,76	1E-10
205131_x_at	"семейство 11 лектинового домена C-типа, член A"	CLEC11A	2,75	1E-12
205375_at	ингибитор семейства MyoD	MDFI	2,74	6E-12
236044_at	белок 1, содержащий домен фосфатидной кислой фосфатазы типа 2	PPAPDC1	2,72	9E-12
1554293_at	тубулинкиназа tau 2	TTBK2	2,72	7E-08
215271_at	тенасцин N	TNN	2,72	3E-05
206842_at	"калиевый потенциалозависимый канал, родственное Shal подсемейство, член 1"	KCND1	2,71	1E-06
227971_at	родственная Nik киназа	NRK	2,70	2E-11
206376_at	"семейство переносчиков растворимых веществ 6 (транспортер нейромедиаторов), член 15"	SLC6A15	2,68	3E-06
205381_at	содержащий богатый лейцином повтор 17	LRRC17	2,67	8E-12
211396_at	"рецептор Fc-фрагмента IgG, с низкой аффинностью, IIc (CD32)"	FCGR2C	2,67	5E-08
224941_at	"ассоциированный с беременностью белок A плазмы, паппализин 1"	PAPPA	2,64	4E-05
209035_at	мидкин (стимулирующий рост нейритов фактор 2)	MDK	2,64	6E-09
210151_s_at	регулируемая фосфорилированием тирозина-(Y) киназа 3 с двойной специфичностью	DYRK3	2,62	1E-07
1555256_at	хондроэктодермальная дисплазия 2 (лимбин)	EVC2	2,62	4E-09
204358_s_at	фибронектин, богатый лейцином трансмембранный белок 2	FLRT2	2,59	6E-14
219894_at	MAGE-подобный 2	MAGEL2	2,59	5E-10
236258_at	хромосома 20, открытая рамка считывания 151	C20orf151	2,57	5E-06
204359_at	фибронектин, богатый лейцином трансмембранный белок 2	FLRT2	2,57	5E-13
235510_at	белок 1, связывающий фактор синдрома Уше 1С	USHBP1	2,56	9E-07
233030_at	адипонутрин	ADPN	2,56	5E-06
203325_s_at	"коллаген, тип V, альфа 1"	COL5A1	2,56	2E-12
204281_at	семейство домена TEA, член 4	TEAD4	2,54	2E-09
224207_x_at	матриксная металлопротеиназа 28	MMP28	2,53	3E-09
215446_s_at	лизилоксидаза	LOX	2,52	1E-09
212473_s_at	флавопротеиноксидоредуктаза MICAL2	MICAL2	2,52	1E-09
205866_at	фиколин (содержащий коллаген/фибриноген домен) 3 (антиген Hakata)	FCN3	2,52	6E-05
211175_at	Сопряженный с G-белком рецептор 45	GPR45	2,51	9E-10
201107_s_at	тромбоспондин 1	THBS1	2,50	6E-05
1553027_a_at	kelch-подобный 4 (Drosophila)	KLHL4	2,49	3E-06
205535_s_at	BH-протокадгерин (головной мозг-сердце)	PCDH7	2,49	4E-08
211899_s_at	ассоциированный с TNF-рецептором фактор 4	TRAF4	2,48	2E-06
236179_at	"Кадгерин 11, тип 2, OB-кадгерин (остеобласт)"	CDH11	2,48	1E-13
200884_at	"креатинкиназа, головной мозг"	СКВ	2,48	3E-06
236245_at	белок 1, подобный белку 3 внешнего плотного волокна хвостов сперматозоидов	ODF3L1	2,46	3E-05
223122_s_at	секретируемый, родственный frizzled белок 2	SFRP2	2,45	4E-07
211062_s_at	карбоксипептидаза Z|карбоксипептидаза Z	CPZ	2,45	2E-06
204123_at	"лигаза III, ДНК, АТФ-зависимая"	LIG3	2,44	2E-10
219263_at	белок с пальцами RING 128	RNF128	2,43	6E-07
219555_s_at	неохарактеризованный костномозговой белок BM039	BM039	2,42	1E-05
213155_at	белок KIAA0523	KIAA0523	2,42	1E-05
217430_x_at	NA	NA	2,41	2E-10
228367_at	альфа-киназа 2	ALPK2	2,41	2E-10
230240_at	Транскрибируемый локус	NA	2,40	2E-08
205656_at	протокадгерин 17	PCDH17	2,40	7E-05
220289_s_at	подобный отсутствующему при меланоме 1	AIM1L	2,40	2E-05
213085_s_at	белок KIBRA	KIBRA	2,40	9E-08
205031_at	эфрин-B3	EFNB3	2,39	3E-05
206234_s_at	матриксная металлопротеиназа 17 (встроенная в мембрану)	MMP17	2,39	2E-06
206655_s_at	"гликопротеин Ib (тромбоцит), бета-полипептид"	GP1BB	2,38	2E-06
218051_s_at	гипотетический белок FLJ 12442	FLJ12442	2,37	3E-11
203823_at	регулятор передачи сигнала G-белком 3	RGS3	2,37	1E-09
218653_at	семейство переносчиков растворимых веществ 25 (митохондоиальный переносчик; транспортер орнитина), член 15	SLC25A15	2,36	2E-06
207714_s_at	"ингибитор сериновой (или цистеиновой) протеиназы, клада H (белок теплового шока 47), член 1 (коллагенсвязывающий белок 1)"	SERPINH1	2,36	3E-12
202148_s_at	пирролин-5-карбоксилатредуктаза 1	PYCR1	2,35	3E-17
204600_at	EPH-рецептор B3	EPHB3	2,35	1E-11
219602_s_at	"семейство со сходством последовательности 38, член B"	FAM38B	2,34	8E-08
213170_at	глутатионпероксидаза 7	GPX7	2,34	4E-14
210477_x_at	активируемая митогеном протеинкиназа 8	MAPK8	2,34	1E-08
239542_at	NA	NA	2,32	7E-06
227289_at	гипотетический белок LOC144997	LOC144997	2,31	6E-05
202311_s_at	"коллаген, тип I, альфа 1"	COL1A1	2,31	1E-08
210323_at	тектин 2 (тестикулярный)	TEKT2	2,31	4E-05
214608_s_at	гомолог 1 eyes absent (Drosophila)	EYA1	2,31	2E-06
204904_at	"белок закрытия пропуска, альфа 4, 37 кДа (коннексин 37)"	GJA4	2,30	2E-08
204826_at	циклин F	CCNF	2,30	8E-07
211233_x_at	эстрогеновый рецептор 1	ESR1	2,30	1E-08
206201_s_at	мезенхимальный гомеобокс 2 (специфичный в отношении прекращения роста гомеобокс)	MEOX2	2,29	3E-07
221730_at	"коллаген, тип V, альфа 2"	COL5A2	2,29	2E-12
235545_at	белок 1, содержащий DEP-домен	DEPDC1	2,29	2E-05
207379_at	EGF-подобные повторы и подобные дискоидину I домены 3	EDIL3	2,29	4E-08
220979_s_at	"(альфа-N-ацетил-нейраминил-2,3-бета-галактозил-1,3)-N-ацетилгалактозаминид-альфа-2,6-сиалилтрансфераза 5 ST6|(альфа-N-ацетил-нейраминил-2,3-бета-галактозил-1,3)-N-ацетилгалактозаминид-альфа-2,6-сиалилтрансфераза 5 ST6"	ST6GALNAC5	2,28	6E-08
244533_at	NA	NA	2,28	3E-08
220093_at	рецептор 1 токсина сибирской язвы	ANTXR1	2,28	8E-05
235944_at	гемицентин	FIBL-6	2,27	2E-10
233026_s_at	содержащий PDZ-домен 3	PDZK3	2,27	3E-07
200644_at	MARCKS-подобный 1	MARCKSL1	2,26	6E-08
203434_s_at	"мембранная металлоэндопептидаза (нейтральная эндопептидаза, энкефалиназа, CALLA, CD10)"	MME	2,26	6E-07
228128_x_at	"ассоциированный с беременностью белок A плазмы, паппализин 1"	PAPPA	2,25	2E-06
205262_at	"калиевый потенциалозависимый канал, подсемейство H (родственный eag), член 2"	KCNH2	2,25	1E-10
213869_x_at	антиген клеточной поверхности Thy-1|транскрибирующийся совместно Thy-1	THY1|LOC94105	2,25	8E-10
206547_s_at	"протеинфосфатаза, кальций-связывающий домен EF-руки 1"	PPEF1	2,24	1E-07
204078_at	белок SC65 синаптонемного комплекса	SC65	2,24	2E-14
238732_at	"коллаген, тип XXIV, альфа 1"	COL24A1	2,23	7E-11
236689_at	белок с пальцами RING 151	RNF151	2,23	2E-07
206528_at	"катионный канал с преходящим рецепторным потенциалом, подсемейство C, член 6"	TRPC6	2,23	3E-13
243502_at	"белок закрытия пропуска, альфа 7, 45 кДа (коннексин 45)"	GJA7	2,22	4E-10
223574_х_at	"протеинфосфатаза 2 (ранее 2A), регуляторная субъединица В (PR 52), гамма-изоформа"	PPP2R2C	2,22	5E-07
223587_s_at	гомолог фактора отсутствия амниона (мышь)	AMN	2,22	1E-08
218638_s_at	"спондин 2, белок влеклеточного матрикса"	SPON2	2,22	5E-07
219401_at	ксилозилтрансфераза II	XYLT2	2,21	1E-07
1557176_a_at	хромосома 14, открытая рамка считывания 37	C14orf37	2,20	5E-11
204298_s_at	лизилоксидаза	LOX	2,19	7E-08
206754_s_at	"цитохром P450, семейство 2, подсемейство B, полипептид 6"	CYP2B6	2,19	8E-06
228814_at	связывающий ретинобластому белок 6	RBBP6	2,19	2E-08
209031_at	"Иммуноглобулиновое надсемейство, член 4"	IGSF4	2,18	3E-06
1438_at	EPH-рецептор B3	EPHB3	2,18	2E-12
227557_at	"фагоцитарный рецептор класс F, член 2"	SCARF2	2,17	3E-08
211071_s_at	слитый с ALL1 ген из хромосомы 1q|слитый с ALL1 ген из хромосомы 1q	AF1Q	2,17	1E-09
210095_s_at	белок 3, связывающий инсулиноподобный фактор роста	IGFBP3	2,17	3E-07
206758_at	эндотелин 2	EDN2	2,17	6E-05
1558643_s_at	EGF-подобные повторы и подобные дискоидину 1 домены 3	EDIL3	2,16	1E-11
234605_at	гомолог В белка клеточного цикла 14 CDC14 (S. cerevisiae)	CDC14B	2,16	6E-05
226891_at	хромосома 3, открытая рамка считывания 21	C3orf21	2,15	8E-05
235343_at	Гипотетический белок FLJ12505	FLJ12505	2,15	7E-06
202936_s_at	"SRY (определяющая пол область Y)-бокс 9 (кампомелическая дисплазия, аутосомная с реверсией пола)"	SOX9	2,15	2E-06
228080_at	лайилин	LOC143903	2,14	2E-13
213640_s_at	лизилоксидаза	LOX	2,14	2E-05
204941_s_at	"семейство альдегиддегидрогеназы 3, член B2"	ALDH3B2	2,14	8E-05
218898_at	мембранный белок, экспрессирующийся в эпителиоидной аденокарциноме легкого	CT120	2,13	2E-17
222461_s_at	hect-домен и RLD 2	HERC2	2,13	1E-06
229942_at	Транскрибируемый локус	NA	2,13	3E-11
201981_at	"ассоциированный с беременностью белок A плазмы, паппализин 1"	PAPPA	2,12	2E-08
204040_at	белок с пальцами RING 144	RNF144	2,11	4E-12
1561853_a_at	рецептор интерлейкина 23	IL23R	2,11	7E-05
205612_at	мультимерин 1	MMRN1	2,11	2E-05
211709_s_at	"Семейство лектинового домена С-типа 11, член A|Семейство лектинового домена С-типа 11, член A"	CLEC11A	2,09	4E-11
209082_s_at	"коллаген, тип XVIII, альфа 1"	COL18A1	2,09	4E-13
210783_x_at	"Семейство лектинового домена С-типа 11, член A"	CLEC11A	2,08	4E-06
211685_s_at	нейрокальцин дельта|нейрокальцин дельта	NCALD	2,08	2E-11
202007_at	нидоген (энактин)	NID	2,08	3E-11
226769_at	сходный с RIKEN кДНК 1110018M03	LOC387758	2,07	1E-05
219310_at	хромосома 20, открытая рамка считывания 39	C20orf39	2,07	4E-06
242100_at	хондроитинсульфатсинтаза 3	CSS3	2,07	4E-10
213695_at	параоксоназа 3	PON3	2,06	5E-05
223170_at	белок DKFZP564K1964	DKFZP564K1964	2,06	1E-10
213707_s_at	лишенный дистальной области гомеобокс 5	DLX5	2,05	2E-05
204464_s_at	рецептор эндотелина, тип A	EDNRA	2,05	5E-13
1554989_at	KIAA0317	KIAA0317	2,04	5E-05
203636_at	промежуточный 1 (синдром Опитца)	MIDI	2,04	5E-12
204463_s_at	рецептор эндотелина, тип A	EDNRA	2,03	1E-07
243409_at	Forkhead-бокс L1	FOXL1	2,03	4E-05
1553889_at	Сопряженный с G-белком рецептор MRGX2	MRGX2	2,03	9E-05
227314_at	"Интегрин, альфа 2 (CD49B, альфа-2-субъединица рецептора VLA-2)"	ITGA2	2,03	3E-11
221729_at	"коллаген, тип V, альфа 2"	COL5A2	2,02	2E-11
214234_s_at	"цитохром P450, семейство 3, подсемейство A, полипептид 5"	CYP3A5	2,02	1E-04
204468_s_at	тирозинкиназа с иммуноглобулиноподобным и EGF-подобным доменами 1	TIE1	2,02	3E-07
223235_s_at	родственный SPARC модулярный, связывающий кальций 2	SMOC2	2,02	1E-10
202409_at	белок, ассоциированный с предполагаемым инсулиноподобным фактором роста II	LOC492304	2,01	2E-05
238805_at	сходный с геном кДНК RIKEN 2310030G06	MGC14839	2,01	1E-06
208224_at	гомеобокс B1	HOXB1	2,01	4E-09
208850_s_at	антиген клеточной поверхности Thy-1|транскрибирующийся совместно Thy-1	THY1|LOC94105	2,01	2E-09
202894_at	EPH-рецептор B4	EPHB4	2,01	2E-10
239286_at	"Кадгерин 11, тип 2, OB-кадгерин (остеобласт)"	CDH11	2,00	2E-09
202068_s_at	рецептор липопротеина низкой плотности (семейная гиперхолестеринемия)	LDLR	2,00	3E-05
1558342_x_at	содержащий DIX-домен 1	DIXDC1	2,00	1E-08
206106_at	активируемая митогеном протеинкиназа 12	MAPK12	2,00	1E-09
218730_s_at	"остеоглицин (остеоиндуктивный фактор, mimecan)"	OGN	2,00	4E-06
207039_at	"ингибитор 2A циклинзависимой киназы (меланома, p16, ингибирует CDK4)"	CDKN2A	2,00	8E-05
205226_at	подобный рецептору фактора роста тромбоцитарного происхождения	PDGFRL	1,99	6E-07
202067_s_at	рецептор липопротеина низкой плотности (семейная гиперхолестеринемия)	LDLR	1,99	3E-05
218717_s_at	подобный лепрекану 1	LEPREL1	1,99	4E-09
209081_s_at	"коллаген, тип XVIII, альфа 1"	COL18A1	1,99	4E-14
215125_s_at	"семейство УДФ-гликозилтрансферазы 1, полипептид A10|семейство УДФ-гликозилтрансферазы 1, полипептид A8|семейство УДФ-гликозилтрансферазы 1, полипептид A7|семейство УДФ-гликозилтрансферазы 1, полипептид A6|семейство УДФ-гликозилтрансферазы 1, полипептид..."	UGT1A10|UGT1A8|UGT1A7|UGT1A6|UGT1A5|UGT1A9|UGT1A4|UGT1A1|UGT1A3	1,99	2E-05
219686_at	сериновая/треониновая киназа 32B	STK32B	1,98	2E-06
211234_х_at	эстрогеновый рецептор 1	ESR1	1,98	3E-07
1564746_at	гипотетический белок BC009732	LOC133308	1,97	1E-07
238169_at	Транскрибируемый локус	NA	1,97	9E-09
203780_at	эпителиальный V-подобный антиген 1	EVA1	1,96	4E-06
218629_at	гомолог smoothened (Drosophila)	SMO	1,96	5E-05
219102_at	"ретикулокальбин 3, кальцийсвязывающий домен EF-руки"	RCN3	1,96	7E-11
209841_s_at	нейрональный 3 с богатыми лейцином повторами	LRRN3	1,96	1E-04
211343_s_at	"коллаген, тип XIII, альфа 1"	COL13A1	1,96	2E-07
214347_s_at	DOPA-декарбоксилаза (декарбоксилаза ароматической L-аминокислоты)	DDC	1,96	1E-06
203637_s_at	промежуточный 1 (синдром Опитца)	MID1	1,94	2E-12
222856_at	"апелин, лиганд AGTRL1"	APLN	1,94	8E-06
207011_s_at	PTK7-протеинтирозинкиназа 7	PTK7	1,94	1E-13
219419_at	хромосома 18, открытая рамка считывания 22	C18orf22	1,93	2E-05
222548_s_at	активируемая митогеном протеинкиназа киназа, киназа 4	MAP4K4	1,92	3E-15
219556_at	гипотетический белок FLJ13909	FLJ13909	1,92	1E-07
228776_at	"белок закрытия пропуска, альфа 7, 45 кДа (коннексин 45)"	GJA7	1,91	3E-11
209427_at	смутелин	SMTN	1,91	2E-10
220807_at	"гемоглобин, тета 1|гемоглобин, тета 1"	HBQ1	1,90	7E-05
1554398_at	подобный лизоциму	LYG2	1,90	9E-05
208370_s_at	ген 1 критической области синдрома Дауна	DSCR1	1,90	3E-06
213435_at	семейство SATB, член 2	SATB2	1,90	1E-06
226244_at	"Семейство лектинового домена С-типа 14, член A"	CLEC14A	1,90	1E-06
209812_x_at	"каспаза 2, связанная с апоптозом цистеиновая протеаза (экспрессированная в нейрональной клетке-предшественнике, отрицательно регулируемая 2 в онтогенезе)"	CASP2	1,90	2E-06
227204_at	гомолог гамма белка дефекта распределения 6 par-6 (C. elegans)	PARD6G	1,90	2E-11
223594_at	гипотетический белок DKFZp434K2435	DKFZp434K2435	1,90	6E-09
227468_at	карнитинпальмитоилтрансфераза 1С	CPT1C	1,89	4E-08
1557000_at	гипотетический белок LOC339768	LOC339768	1,89	5E-11
225790_at	метионинсульфоксидредуктаза B3	MSRB3	1,89	6E-09
232566_at	семейство 6 ядрышковых белков (РНК-ассоциированных)	NOL6	1,88	3E-09
213125_at	белок 2B, подобный ольфактомедину	OLFML2B	1,88	3E-09
200907_s_at	палладин	KIAA0992	1,88	6E-09
206775_at	кубилин (рецептор внутреннего фактора-кобаламина)	CUBN	1,88	3E-05
1552672_a_at	"иммуноглобулиновое надсемейство, член 3"	IGSF3	1,88	5E-07
1559394_a_at	Подобный рецепторной тирозинкиназе орфанный рецептор 1	ROR1	1,87	2E-06
230722_at	NA	NA	1,87	1E-13
219390_at	"связывающий FK506 белок 14, 22 кДа"	FKBP14	1,87	1E-11
212558_at	"гомолог 1 sprouty, антагонист передачи сигнала FGF (Drosophila)"	SPRY1	1,87	3E-05
211140_s_at	"каспаза 2, связанная с апоптозом цистеиновая протеаза (экспрессированная в нейрональной клетке-предшественнике, отрицательно регулируемая 2 в онтогенезе)"	CASP2	1,87	1E-09
61734_at	"ретикулокальбин 3, кальцийсвязывающий домен EF-руки"	RCN3	1,87	4E-11
206571_s_at	активируемая митогеном протеинкиназа, киназа киназа киназа киназа 4	MAP4K4	1,86	3E-10
1562528_at	родственный RAR орфанный рецептор A	RORA	1,86	8E-06
227850_x_at	белок-эффектор CDC42 (связывающий ГТФазу Rho) 5	CDC42EP5	1,86	8E-10
202112_at	фактор фон Виллебранда	VWF	1,86	1E-08
209890_at	надсемейство трансмембранных 4, член 9|надсемейство трансмембранных 4, член 9	TM4SF9	1,86	6E-10
207173_x_at	"кадгерин 11, тип 2, OB-кадгерин (остеобласт)"	CDH11	1,85	1E-11
213139_at	гомолог snail 2 (Drosophila)	SNAI2	1,85	7E-08
226960_at	DMC	UNQ473	1,84	3E-05
220226_at	"катионный канал с преходящим рецепторным потенциалом, подсемейство М, член 8"	TRPM8	1,84	3E-05
204141_at	"тубулин, бета 2"	TUBB2	1,84	1E-07
209030_s_at	"иммуноглобулиновое надсемейство, член 4"	IGSF4	1,84	1E-05
40016_g_at	семейство ассоциированной с микротрубочками сериновой/треониновой киназы, член 4	MAST4	1,83	3E-06
40687_at	"белок закрытия пропуска, альфа 4, 37 кДа (коннексин 37)"	GJA4	1,83	4E-07
234610_at	белок теплового шока, 70 кДа, 12B	HSPA12B	1,83	4E-08
204017_at	рецептор 3 задержки белка эндоплазматического ретикулума KDEL (Lys-Asp-Glu-Leu)	KDELR3	1,83	1E-10
204901_at	содержащий повтор бета-трансдуцина	BTRC	1,83	1E-05
206116_s_at	тропомиозин 1 (альфа)	TPM1	1,82	2E-09
208851_s_at	антиген клеточной поверхности Thy-1|транскрибирующийся совместно Thy-1	THY1|LOC94105	1,82	5E-10
205289_at	морфогенетический белок кости 2	BMP2	1,82	1E-05
201445_at	"кальпонин 3, кислый"	CNN3	1,82	1E-05
206310_at	"ингибитор сериновой протеазы, тип 2 Kazal (ингибитор акрозина-трипсина)"	SPINK2	1,82	3E-05
242671_at	промежуточный 1 (синдром Опитца)	MID1	1,81	2E-07
218181_s_at	активируемая митогеном протеинкиназа, киназа 4	MAP4K4	1,81	3E-12
205578_at	подобный рецепторной тирозинкиназе орфанный рецептор 2	ROR2	1,81	3E-07
229369_at	белок 2, содержащий V-set и иммуноглобулиновый домен	VSIG2	1,81	2E-06
214043_at	"Протеинтирозинфосфатаза, рецепторного типа, D"	PTPRD	1,81	2E-06
207172_s_at	"кадгерин 11, тип 2, OB-кадгерин (остеобласт)"	CDH11	1,80	1E-10
213345_at	"ядерный фактор активированных T-клеток, цитоплазматический, зависимый от кальциневрина 4"	NFATC4	1,80	8E-07
201792_at	AE-связывающий белок 1	AEBP1	1,80	7E-07
224817_at	множественные домены SH3, 1	SH3MD1	1,80	3E-10
228748_at	"CD59-антиген p18-20 (антиген, идентифицированный моноклональными антителами 16,3A5, EJ16, EJ30, EL32 и G344)"	CD59	1,79	1E-08
213362_at	"Протеинтирозинфосфатаза, рецепторного типа, D"	PTPRD	1,79	4E-06
200906_s_at	палладин	KIAA0992	1,79	5E-07
201416_at	SRY(определяющая пол область Y)-бокс 4	SOX4	1,79	8E-05
234994_at	KIAA1913	KIAA1913	1,79	6E-10
209655_s_at	надсемейство трансмембранных 4, член 10	TM4SF10	1,79	5E-05
205122_at	трансмембранн белок с EGF-подобным и двумя подобными фоллистатину доменами, 1	TMEFF1	1,78	6E-09
212915_at	содержащий PDZ домен белок с пальцами RING 3	PDZRN3	1,78	7E-07
217287_s_at	"катионный канал с преходящим рецепторным потенциалом, подсемейство C, член 6"	TRPC6	1,78	3E-08
242979_at	Транскрибируемый локус	NA	1,77	1E-08
205453_at	гомеобокс B2	HOXB2	1,77	8E-07
233365_at	"Фактор стимуляции расщепления, 3' пре-РНК, субъединица 2, 64 кДа, tau-вариант"	CSTF2T	1,77	5E-05
213496_at	связанный с пластичностью ген 1	LPPR4	1,77	5E-05
210330_at	"саркогликан, дельта (ассоциированный с 35 кДа дистрофином гликопротеин)"	SGCD	1,76	3E-10
204115_at	"связывающий нуклеотид гуанин белок (G-белок), гамма 11"	GNG11	1,76	2E-09
214319_at	Гипотетический белок CG003	13CDNA73	1,76	2E-06
220014_at	белок DSC54 мезенхимальной стволовой клетки	LOC51334	1,76	4E-05
225782_at	метионинсульфоксидредуктаза B3	MSRB3	1,75	2E-07
204686_at	субстрат 1 инсулинового рецептора	IRS1	1,75	2E-08
218834_s_at	"белок 1, связывающий 70 кДа белок теплового шока 5 (регулируемый глюкозой белок, 78 кДа) "	HSPA5BP1	1,75	2E-06
202008_s_at	нидоген (энактин)	NID	1,75	6E-09
209656_s_at	надсемейство трансмембранных 4, член 10	TM4SF10	1,75	8E-06
202450_s_at	катепсин К (пикнодизостоз)	CTSK	1,75	4E-14
213252_at	множественные домены SH3, 1	SH3MD1	1,75	3E-09
209561_at	тромбоспондин 3	THBS3	1,74	5E-06
204688_at	"саркогликан, эпсилон"	SGCE	1,74	3E-06
205303_at	"калиевый канал внутреннего выпрямления, подсемейство J, член 8"	KCNJ8	1,74	2E-08
228054_at	трансмембранный белок 44	TMEM44	1,74	4E-05
228067_at	сходный с белком 2010300C02Rik	MGC42367	1,73	3E-06
202503_s_at	KIAA0101	KIAA0101	1,73	5E-05
219637_at	гипотетический белок FLJ 12584	FLJ12584	1,73	1E-06
238478_at	базонуклин 2	BNC2	1,73	1E-08
220272_at	базонуклин 2	BNC2	1,73	1E-09
202871_at	фактор 4, ассоциированный с TNF-рецептором	TRAF4	1,73	7E-08
201505_at	"ламинин, бета 1"	LAMB1	1,73	1E-08
229172_at	белок теплового шока, 70 кДа, 12B	HSPA12B	1,72	3E-07
225735_at	белок KIAA1223	KIAA1223	1,72	3E-09
217791_s_at	"семейство альдегиддегидрогеназы 18, член A1"	ALDH18A1	1,72	2E-11
41037_at	семейство TEA домена, член 4	TEAD4	1,72	3E-07
217963_s_at	белок 1, ассоциированный с рецептором фактора роста нервов (TNFRSF16)	NGFRAP1	1,72	3E-08
225611_at	семейство ассоциированной с микротрубочками сериновой/треониновой киназы, член 4	MAST4	1,71	3E-06
212533_at	гомолог WEE1 (S. pombe)	WEE1	1,71	3E-07
221870_at	белок 2, содержащий EH-домен	EHD2	1,71	5E-07
218839_at	родственный «hairy/enhancer-of-split» с мотивом YRPW 1	HEY1	1,71	2E-08
219134_at	"белок 1, содержащий EGF, латрофилин и семь трансмембранный доменов"	ELTD1	1,71	4E-08
238583_at	метионинсульфоксидредуктаза B3	MSRB3	1,71	2E-06
202712_s_at	"креатинкиназа, митохондриальная 1 (убиквитарная)"	CKMT1	1,71	3E-06
212651_at	белок 1, содержащий родственный Rho домен BTB	RHOBTB1	1,71	4E-11
209633_at	"протеинфосфатаза 2 (ранее 2A), регуляторная субъединица B, альфа"	PPP2R3A	1,70	2E-05
1553620_at	содержащий тройной мотив 42	TRIM42	1,70	5E-06
1568618_a_at	УДФ-N-ацетил-альфа-D-галактозамин:полипептид-N-ацетилгалактозаминилтрансфераза 1 (GalNAc-T1)	GALNT1	1,70	2E-09
226282_at	полноразмерная вставка, клон кДНК ZE03F06	NA	1,70	8E-05
206607_at	экотропическая ретровирусная трансформирующая последовательность Cas-Br-M (мыши)	CBL	1,70	2E-06
212364_at	миозин IB	MYOIB	1,69	1E-09
242668_x_at	подобный ассоциированному со спермой антигену 4	SPAG4L	1,69	3E-05
209694_at	6-пирувоилтетрагидроптеринсинтаза	PTS	1,69	1E-11
202949_s_at	четыре с половиной домена LIM, 2	FHL2	1,69	2E-07
212950_at	Сопряженный с G-белком рецептор 116	GPR116	1,69	2E-09
212365_at	миозин IB	MYOIB	1,69	7E-11
1562529_s_at	родственный RAR орфанный рецептор A	RORA	1,69	9E-05
208664_s_at	домен 3 с повтором тетратрикопептида	TTC3	1,68	3E-07
222722_at	"остеоглицин (остеоиндуктивный фактор, мимекан)"	OGN	1,68	1E-05
214844_s_at	белок докинга 5	DOK5	1,68	6E-05
224942_at	"ассоциированный с беременностью белок плазмы A, паппализин 1"	PAPPA	1,68	8E-05
228563_at	NA	NA	1,68	6E-09
230972_at	домен 9 с повторами анкирина	ANKRD9	1,68	2E-06
226905_at	гипотетический белок MGC45871	MGC45871	1,68	9E-06
204136_at	"коллаген, тип VII, альфа 1 (буллезный эпидермолиз, дистрофический, доминантный и рецессивный)"	COL7A1	1,67	1E-06
221401_at	"кальциевый канал, потенциалозависимый, гамма-субъединица 5"	CACNG5	1,67	1E-05
222101_s_at	dachsous 1 (Drosophila)	DCHS1	1,67	5E-08
231175_at	хромосома 6, открытая рамка считывания 65	C6orf65	1,67	4E-07
222675_s_at	белок 1, подобный BAI1-ассоциированному белку 2	BAIAP2L1	1,67	2E-07
207390_s_at	смутелин	SMTN	1,67	5E-08
204983_s_at	глипикан 4	GPC4	1,67	4E-06
203150_at	Rab9-эффектор p40	RAB9P40	1,67	5E-09
33579 i_at	рецептор 3 галанина	GALR3	1,67	5E-06
200897_s_at	паладин	KIAA0992	1,66	4E-08
219522_at	бокс 1 four jointed (Drosophila)	FJX1	1,66	2E-06
210987_x_at	тропомиозин 1 (альфа)	TPM1	1,66	2E-07
205304_s_at	"калиевый канал внутреннего выпрямления, подсемейство J, член 8"	KCNJ8	1,66	2E-07
208663_s_at	домен с повторами тетратрикопептида 3	TTC3	1,66	4E-10
225322_s_at	гипотетический белок FLJ22175	FLJ22175	1,66	1E-04
206702_at	"тирозинкиназа ТЕК, эндотелиальная (нарушенное образование вен, множественное в коже и слизистых)"	ТЕК	1,66	3E-06
212642_s_at	белок 2, связывающий энхансер вируса иммунодефицита человека типа I	HIVEP2	1,66	2E-05
208661_s_at	домен с повторами тетратрикопептида 3	TTC3	1,66	7E-13
228396_at	NA	NA	1,66	2E-07
226893_at	"гомолог 2 вирусного онкогена лейкоза Абельсона мыши V-abl (arg, родственный гену Абельсона ген)"	ABL2	1,65	3E-05
201681_s_at	"гомолог 5 discs, large (Drosophila)"	DLG5	1,65	5E-06
221024_s_at	"семейство переносчиков растворимых веществ 2 (транспортер глюкозы, облегченный перенос), член 10|семейство переносчиков растворимых веществ 2 (транспортер глюкозы, облегченный перенос), член 10"	SLC2A10	1,65	2E-08
201261_x_at	бигликан	BGN	1,65	2E-05
205104_at	синтафилин	SNPH	1,65	3E-06
224998_at	надсемейство 4 хемокиноподобных факторов	CKLFSF4	1,65	3E-09
225736_at	белок с F-боксом 22	FBXО22	1,65	4E-05
226876_at	гипотетический белок MGC45871	MGC45871	1,65	7E-06
226950_at	белок 1, подобный рецептору активина A типа II	ACVRL1	1,65	6E-05
222416_at	"семейство 18 альдегиддегидрогеназы, член A1"	ALDH18A1	1,65	7E-12
237411_at	"дезинтегрин-подобный и металлопротеиназный (типа репролизина) домен с мотивом тромбоспондина типа 1, 6"	ADAMTS6	1,64	6E-05
225613_at	семейство ассоциированной с микротрубочками сериновой/треониновой киназы, член 4	MAST4	1,64	3E-07
207119_at	"протеинкиназа, цГМФ-зависимая, тип I"	PRKG1	1,64	1E-06
208073_x_at	домен с повторами тетратрикопептида 3	TTC3	1,64	8E-14
224746_at	белок KIAA1522	KIAA1522	1,64	4E-05
210135_s_at	гомеобокс низкорослости 2	SHOX2	1,64	1E-05
204400_at	эмбриональный Fyn-ассоциированный субстрат	EFS	1,64	2E-05
204966_at	специфичный для головного мозга ингибитор ангиогенеза 2	BAI2	1,64	4E-06
219051_x_at	"метеорин, регулятор дифференцировки глиальной клетки"	METRN	1,64	2E-08
237929_at	LOC146853	LOC146853	1,64	8E-05
201418_s_at	SRY(определяющая пол область Y)-бокс 4	SOX4	1,64	1E-06
207264_at	рецептор 3 задержки белка эндоплазматического ретикулума KDEL (Lys-Asp-Glu-Leu)	KDELR3	1,64	5E-06
215074_at	миозин IB	MYOIB	1,63	2E-05
210645_s_at	домен с повторами тетратрикопептида 3	TTC3	1,63	2E-11
201724_s_at	УДФ-N-ацетил-альфа-D-галактозамин:полипептид-N-ацетилгалактозаминилтрансфераза 1 (GalNAc-T1)	GALNT1	1,63	3E-09
209596_at	адликан	DKFZp564l1922	1,63	7E-06
210986_s_at	тропомиозин 1 (альфа)	TPM1	1,63	4E-07
205164_at	глицин-C-ацетилтрансфераза (2-амино-3-кетобутираткофермент-A-лигаза)	GCAT	1,63	4E-05
200757_s_at	калуменин	CALU	1,62	5E-08
233025_at	белок 3, содержащий PDZ-домен	PDZK3	1,62	2E-05
232269_x_at	"метеорин, регулятор дифференцировки глиальной клетки"	METRN	1,62	6E-09
227399_at	связанный с карциномой кишечника белок	FLJ38507	1,62	1E-05
227481_at	белок 1, подобный белку, взаимодействующемй с мембраноассоциированной гуанилатциклазой	MAGI1	1,62	4E-05
44783_s_at	родственный «hairy/enhancer-of-split» с мотивом YRPW 1	HEY1	1,62	5E-09
222937_s_at	матриксная металлопротеиназа 28	MMP28	1,62	1E-06
235204_at	"гомолог COX15, белок сборки цитохром-с-оксидазы (дрожжи)"	COX15	1,61	3E-07
208682_s_at	"семейство D антигенов меланомы, 2"	MAGED2	1,61	1E-08
232080_at	"содержащая HECT, C2 и WW-домен E3-убиквитинпротеинлигаза 2"	HECW2	1,61	4E-05
211651_s_at	"ламинин, бета 1|ламинин, бета 1"	LAMB1	1,61	1E-07
213221_s_at	SNF1-подобная киназа 2	SNF1LK2	1,61	7E-05
217312_s_at	"коллаген, тип VII, альфа 1 (буллезный эпидермолиз, дистрофический, доминантный и рецессивный)"	COL7A1	1,61	9E-05
210869_s_at	молекула адгезии клеток меланомы	MCAM	1,61	8E-05
225009_at	надсемейство 4 хемокиноподобных факторов	CKLFSF4	1,61	1E-08
222803_at	белок 1, содержащий домен фосфорибозилтрансферазы	PRTFDC1	1,61	9E-08
207265_s_at	рецептор 3 задержки белка эндоплазматического ретикулума KDEL (Lys-Asp-Glu-Leu)	KDELR3	1,60	5E-10
213905_x_at	бигликан|серологически определенный антиген 33 рака толстого кишечника	BGN|SDCCAG33	1,60	5E-06
213012_at	"экспрессированный в нейрональной клетке-предшественнике, отрицательно регулируемый в онтогенезе 4"	NEDD4	1,60	1E-09
210958_s_at	семейство ассоциированной с микротрубочками сериновой/треониновой киназы, член 4	MAST4	1,60	8E-06
1568779_a_at	"белок внеклеточного матрикса 2, специфичный для женских органов и адипоцитов "	ECM2	1,60	6E-08
204854_at	белок 2, подобный лепрекану	LEPREL2	1,60	4E-06
45297_at	белок 2, содержащий EH-домен	EHD2	1,60	4E-07
212641_at	белок 2, связывающий энхансер вируса иммунодефицита человека типа I	HIVEP2	1,60	3E-05
221880_s_at	гипотетический ген, подтвержденный AK075564; BC060873	LOC400451	1,59	1E-05
221599_at	белок PTD015	PTD015	1,59	8E-05
215017_s_at	подобный связывающему формин белку 1	FNBP1L	1,59	1E-06
216235_s_at	рецептор эндотелина, тип A	EDNRA	1,59	1E-06
210993_s_at	"SMAD, гомолог 1 «mothers against DPP» (Drosophila)"	SMAD1	1,59	3E-05
207836_s_at	РНК-связывающий белок с множественным сплайсингом	RBPMS	1,59	5E-07
213577_at	скваленэпоксидаза	SQLE	1,59	8E-05
201307_at	септин 11	11-Sep	1,59	9E-13
205911_at	рецептор 1 паратиреоидного гормона	PTHR1	1,59	4E-05
222258_s_at	связывающий SH3-домен белок 4	SH3BP4	1,58	2E-06
212667_at	"секретируемый белок, кислый, богатый цистеином (остеонектин)"	SPARC	1,58	1E-07
209576_at	"связывающий нуклеотид гуанин белок (G-белок), альфа, ингибирующий активность полипептид 1"	GNAI1	1,58	5E-07
203038_at	"протеинтирозинфосфатаза, рецепторного типа, K"	PTPRK	1,58	3E-10
201723_s_at	УДФ-N-ацетил-альфа-D-галактозамин:полипептид-N-ацетилгалактозаминилтрансфераза 1 (GalNAc-T1)	GALNT1	1,58	3E-08
220174_at	гипотетический белок FLJ23420	FLJ23420	1,58	6E-05
211592_s_at	NA	NA	1,58	1E-05
216269_s_at	"эластин (надклапанный стеноз аорты, синдром Уильямса-Бойрена)"	ELN	1,58	5E-05
1554195_a_at	NA	NA	1,58	2E-05
226408_at	семейство TEA-домена, член 2	TEAD2	1,58	2E-05
227998_at	кальцийсвязывающий белок S100 A16	S100A16	1,57	2E-07
241355_at	гомолог Hairless (мышь)	HR	1,57	3E-07
200755_s_at	калуменин	CALU	1,57	4E-07
209373_at	белок BENE	BENE	1,57	3E-05
218176_at	"семейство F антигенов меланома, 1"	MAGEF1	1,57	3E-10
213230_at	паранеопластический антиген	HUMPPA	1,57	3E-06
225731_at	белок KIAA1223	KIAA1223	1,57	2E-09
204976_s_at	"хромосомная область наследственного семейного геморрагического нефрита, задержки умственного развития, гипоплазии средней зоны лица и эллиптоцитоза, ген 1"	AMMECR1	1,56	1E-11
205635_at	белок, взаимодействующий с гентингтин-ассоциированным белок (duo)	HAPIP	1,56	1E-05
205020_s_at	белок 4А, подобный фактору АДФ-рибозилированию	ARL4A	1,56	6E-05
201655_s_at	Гепарансульфатный протеогликан 2 (перлекан)	HSPG2	1,56	5E-06
210830_s_at	параоксоназа 2	PON2	1,56	2E-06
231420_at	гаметогенетин	GGN	1,56	8E-05
201722_s_at	УДФ-N-ацетил-альфа-D-галактозамин:полипептид-N-ацетилгалактозаминилтрансфераза 1 (GalNAc-T1)	GALNT1	1,56	4E-08
235723_at	базонуклин 2	BNC2	1,56	1E-06
212951_at	Сопряженный с G-белком рецептор 116	GPR116	1,56	2E-07
227295_at	взаимодействующий с IKK белок	IKIP	1,55	5E-11
204518_s_at	пептидилпролилизомераза С (циклофилин C)	PPIC	1,55	7E-08
203797_at	подобный визинину 1	VSNL1	1,55	3E-06
206236_at	Сопряженный с G-белком рецептор 4	GPR4	1,55	7E-06
209087_х_at	молекула адгезии клеток меланомы	MCAM	1,55	4E-05
219145_at	латрофилин 1	LPHN1	1,55	5E-08
210300_at	RAS(RAD и GEM)-подобный GTP-связывающий 1	REM1	1,55	4E-07
220027_s_at	взаимодействующий с Ras белок 1	RASIP1	1,55	1E-05
203060_s_at	3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфатсинтаза 2	PAPSS2	1,55	2E-05
203488_at	латрофилин 1	LPHN1	1,54	2E-07
202515_at	"гомолог 1 discs, large (Drosophila)"	DLG1	1,54	3E-08
221767_x_at	Связывающий липопротеин высокой плотности белок (вигилин)	HDLBP	1,54	8E-07
1553530_a_at	"интегрин, бета 1 (рецептор фибронектина, бета-полипептид, антиген CD29, включающий MDF2, MSK12)"	ITGB1	1,54	2E-06
222547_at	активируемая митогеном протеинкиназа киназа, киназа 4	MAP4K4	1,54	2E-09
217904_s_at	фермент 1, расщепляющий бета-участок APP	BACE1	1,54	3E-05
236261_at	белок 6, подобный связывающему оксистерол белку	OSBPL6	1,54	1E-06
218162_at	белок 3, подобный ольфактомедину	OLFML3	1,53	8E-06
204992_s_at	профилин 2	PFN2	1,53	2E-09
207034_s_at	семейство GLI-Kruppel, член GLI2	GLI2	1,53	4E-06
220778_x_at	"sema-домен, трансмембранный домен (TM) и цитоплазматический домен (семафорин) 6B"	SEMA6B	1,53	3E-06
1554127_s_at	метионинсульфоксидредуктаза B3	MSRB3	1,53	1E-07
221529_s_at	ассоциированный с везикулами плазмалеммы белок	PLVAP	1,53	1E-06
203558_at	куллин 7	CUL7	1,53	9E-05
203744_at	бокс группы высокой подвижности 3	HMGB3	1,53	2E-06
204517_at	пептидилпролилизомераза С (циклофилин C)	PPIC	1,53	8E-10
213249_at	белок 7 с F-боксом и богатым лейцином повтором	FBXL7	1,53	8E-08
222462_s_at	фермент 1, расщепляющий бета-участок APP	BACE1	1,52	8E-11
217975_at	связывающий WW-домен белок 5	WBP5	1,52	1E-09
200770_s_at	"ламинин, гамма 1 (ранее LAMB2)"	LAMC1	1,52	2E-05
202975_s_at	белок 3, родственный Rho, содержащий BTB-домен	RHOBTB3	1,52	3E-05
219076_s_at	"белок 2 пероксисомальной мембраны, 22 кДа"	PXMP2	1,52	2E-05
202828_s_at	матриксная металлопротеиназа 14 (встроенный в мембрану)	MMP14	1,51	2E-05
228327_x_at	"гомолог 3 Meis1, миелоидного экотропного участка интеграции вируса 1 (мышь)"	MEIS3	1,51	7E-05
203810_at	"гомолог DnaJ (Hsp40), подсемейство B, член 4"	DNAJB4	1,51	8E-05
204619_s_at	протеогликан хондроитинсульфат 2 (версикан)	CSPG2	1,51	1E-05
227660_at	рецептор 1 токсина сибирской язвы	ANTXR1	1,51	3E-05
201876_at	параоксоназа 2	PON2	1,51	9E-07
213959_s_at	белок KIAA1005	KIAA1005	1,51	2E-05
226911_at	гипотетический белок FLJ39155	FLJ39155	1,51	1E-06
207829_s_at	белок 1, взаимодействующий с BCL2/аденовирус E1B 19 кДа	BNIP1	1,51	1E-05
223237_x_at	"родственный адаптеру белковый комплекс 2, альфа-1-субъединица"	AP2A1	1,51	3E-05
225688_s_at	"домен, подобный гомологу плекстрина, семейство B, член 2"	PHLDB2	1,51	4E-05
204556_s_at	взаимодействующий с DAZ белок 1	DZIP1	1,51	3E-09
244126_at	фактор биогенеза пероксисом 11 гамма	PEX11G	1,50	4E-08
227569_at	лиганд numb-белка X2	LNX2	1,50	4E-09
225202_at	белок 3, родственный Rho, содержащий BTB-домен	RHOBTB3	1,50	3E-05
218894_s_at	гомолог mago-nashi	FLJ10292	1,50	1E-06

1. Способ предсказания ответа субъекта на терапевтическое средство для лечения RA, включающий измерение в биологическом образце, полученном от субъекта, экспрессии одного гена или их комбинации или экспрессии одного белка или их комбинации, кодируемой одним геном или их комбинацией, где один ген или их комбинация выбраны из любого из CXCL13, FcRH5 и sFcRH5, где повышенная экспрессия одного гена или их комбинации или повышенная экспрессия одного белка или их комбинации является предиктором ответа субъекта на терапевтическое средство для лечения RA.

2. Способ по п.1, в котором биологический образец представляет собой сыворотку и один белок или их комбинация выбраны из CXCL13, sFcRH5 и их комбинации.

3. Способ по п.2, дополнительно включающий измерение RF в сыворотке и определение того, является ли сыворотка положительной по RF или отрицательной по RF.

4. Способ по п.1, в котором измерение включает в себя применение иммунологического анализа.

5. Способ по п.4, в котором иммунологический анализ представляет собой ELISA.

6. Способ по п.1, в котором терапевтическое средство для лечения RA представляет собой антагонист В-клеток.

7. Способ по п.6, в котором антагонист В-клеток выбран из антитела против CD22, антитела против CD20, антитела против BR3 и иммуноадгезина BR3-Fc.

8. Способ по п.7, в котором антагонист В-клеток представляет собой антитело против CD20.

9. Способ по п.8, в котором антитело против CD20 выбрано из ритуксимаба, ибритумомаба тиуксетана, тозитумомаба, 1F5, 2Н7 и А20.

10. Способ по п.5, дополнительно включающий определение количества одного из измеряемых белков или их комбинации.

11. Способ по п.10, в котором количество CXCL13 определяют как превышающее 116,6 пг/мл.

12. Способ по п.10, в котором количество sFcRH5 определяют как превышающее 126,7 нг/мл.

13. Способ по п.3, в котором сыворотку определяют как положительную по RF.

14. Способ по любому из пп.1-13, в котором предсказывают, что субъект эффективно ответит на лечение ритуксимабом.

15. Способ предсказания того, будет ли субъект с ревматоидным артритом отвечать на лечение антагонистом В-клеток, причем способ включает определение того, содержит ли образец сыворотки от субъекта количество CXCL13, превышающее 116,6 пг/мл, или количество sFcRH5, превышающее 126,7 нг/мл, или комбинацию данных количеств, где количество или количества CXCL13, sFcRH5 или их комбинация указывают на то, что субъект ответит на лечение антагонистом.

16. Способ по п.15, дополнительно включающий измерение RF в сыворотке и определение того, является ли сыворотка положительной по RF или отрицательной по RF, и где сыворотку определяют как положительную по RF.

17. Способ предсказания того, будет ли субъект с ревматоидным артритом эффективно отвечать на лечение антагонистом В-клеток, включающий оценку в качестве биомаркера в образце сыворотки от пациента количества CXCL13, sFcRH5 или обеих молекул, и предсказания того, что субъект будет эффективно отвечать на лечение антагонистом, где количество CXCL13, превышающее 116,6 пг/мл, или количество sFcRH5, превышающее 126,7 нг/мл, или комбинация данных количеств указывает на то, что субъект, вероятно, эффективно ответит на лечение антагонистом.

18. Способ по п.17, дополнительно содержащий измерение RF в сыворотке и определение того, является ли сыворотка положительной по RF или отрицательной по RF, и где сыворотку определяют как положительную по RF.

19. Способ выбора терапии пациента или субпопуляции пациентов с ревматоидным артритом, включающий: (a) определение в образце сыворотки от пациента количества CXCL13, sFcRH5 или обоих этих количеств; и (b) выбор антагониста В-клеток в качестве терапии, если образец пациента содержит количество CXCL13, превышающее 116,6 пг/мл, или количество sFcRH5, превышающее 126,7 нг/мл, или сочетание этих количеств в образце.

20. Способ по п.19, дополнительно включающий измерение RF в сыворотке и определение того, является ли сыворотка положительной по RF или отрицательной по RF, и где сыворотка положительна по RF.