6-метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1н,3н)-дион, проявляющий антиоксидантную активность



6-метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1н,3н)-дион, проявляющий антиоксидантную активность
6-метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1н,3н)-дион, проявляющий антиоксидантную активность
6-метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1н,3н)-дион, проявляющий антиоксидантную активность
6-метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1н,3н)-дион, проявляющий антиоксидантную активность
6-метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1н,3н)-дион, проявляющий антиоксидантную активность

 


Владельцы патента RU 2539302:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к органической химии, а именно к гетероциклическому соединению - 6-метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион формулы 6-метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион формулы:.

Технический результат: получено новое соединение, обладающее антиоксидантной активностью. 1 з.п. ф-лы, 6 табл., 7 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к органической химии и медицине, а именно к новому соединению - 6-метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диону, обладающему антиоксидантной активностью.

Известны комплексные соединения 6-метилурацила с янтарной кислотой [патент RU 2259357, 2003 г.], 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой [патент RU 2330025, 2006 г.], обладающие антигипоксической активностью.

Известны основания Манниха в ряду урацила (пиримидин-2,4(1H,3H)-диона): 6-метил-5-морфолинометилурацил и 6-метил-5-пиперидинометилурацил, обладающие антиокислительной активностью [Чернышенко Ю.Н., Мустафин А.Г., Гимадиева А.Р., Абдрахманов И.Б., Герчиков А.Я., Сафарова И.В. // Синтез и антиокислительная активность оснований Манниха 6-метилурацила. Хим.-фарм. журнал, 2010. - Т.44, №3, - с.14-16]; 6-метил-5-морфолинометилурацил принят в качестве наиболее близкого аналога изобретения.

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих антиоксидантной активностью.

Технический результат - получение биологически активного вещества, обладающего антиоксидантной активностью.

Сущность изобретения: 6-метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион формулы (I):

,

обладающий антиоксидантной активностью.

Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.

Заявляемое соединение синтезируют аминометилированием 6-метил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона по реакции Манниха с применением формальдегида и вторичного циклического амина - морфолина. 6-Метил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион получен по методике, описанной в работах [Катаев В.А., Мещерякова С.А., Лазарев В.В., Кузнецов В.В. // Синтез тиетанилзамещенных пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов. - ЖОрХ. - 2013. - Т.49. Вып.5. - с.760-762; патент RU 2485118, 2013 г.]

Пример 1. Синтез заявляемого соединения.

К раствору 1,58 г (8 ммоль) 6-метил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона в 50 мл этанола при перемешивании добавляют 0,8 мл 33,7%-ного (8,8 ммоль) раствора формальдегида, 0,76 г (8,8 ммоль) морфолина и 0,88 мл 1М раствора хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь кипятят 5 часов, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом, сушат. Выход 1,54 г (65%). Очищают кристаллизацией из этанола. Т.пл.=188-190°C.

Пример 2. Синтез заявляемого соединения.

К суспензии 1,8 г (9 ммоль) 6-метил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона в 60 мл ацетона добавляют 8,1 мл 33,7%-ного (90 ммоль) раствора формальдегида, 2,35 г (27 ммоль) морфолина. Реакционную смесь кипятят 3 ч, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Выход 1,95 г (73%). Очищают кристаллизацией из этанола. Т.пл.=188-190°C.

ИК-спектр, ν, см-1: 3097 (N-H), 1717 (C2=O), 1646 (C4=O, C=C), 1423 (CH2-C5=C6).

Спектр ЯМР 1H (500 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 2.32 с (3H, 6-CH3), 2.46 т [4H, N(CH2)2, J 4.1 Гц], 3.18-3.22 м [2H, S(CH)2], 3.31 с (2H, 5-CH2), 3.68 т [4H, O(CH2)2, J 4.5 Гц], 4.33-4.37 м [2H, S(CH)2], 6.23-6.30 м (1H, NCH), 10.37 уш. с (1H, N3H).

Спектр ЯМР 13C (500 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 17.04 (6-CH3), 32.03 [S(CH2)2тиет.], 47.58 (NCHтиет.), 52.39 (5-CH2), 53.51 ( C м о р ф 2 ' , 6 ' ) , 67.11 ( C м о р ф 3 ' , 5 ' ) , 107.34 (C5), 149.90 (C6), 152.76 (C2), 163.46 (C4).

Элементный анализ.

Найдено, %: C 52.63; H 6.21; N 14.29 - C13H19N3O3S.

Вычислено, %: C 52.51; H 6.44; N 14.13.

Заявляемое соединение представляет собой белый кристаллический порошок, нерастворимый в воде, этаноле, растворимый в хлороформе, диметилформамиде, диметилсульфоксиде.

Пример 3. Влияние заявляемого соединения на поведенческие реакции экспериментальных животных.

В качестве препарата сравнения взят эталонный антиоксидант оксиметилурацил (иммурег), применяемый в медицинской практике [Государственный реестр лекарственных средств. // М., 2004 - т.II, с.417], антиоксидантная активность которого описана в работах [Мышкин В.А., Бакиров А.Б. // Оксиметилурацил. Очерки экспериментальной фармакологии, Уфа, 2001. с.136-137; Лазарева Д.Н., Алехин Е.К., Плечев В.В. // Иммурег (Immureg). БГМУ, НПО «Башбиомед», 2004].

Эксперименты выполнены на 40 белых неинбредных крысах массой 200-220 г. Животным в течение 21 дня вводили препараты внутрижелудочно в дозе 50 мг/кг в виде суспензии на 2% крахмальной слизи. Первая группа - контроль (интактная), вторая группа ежедневно получала препарат сравнения - оксиметилурацил и третья группа - заявляемое соединение I (6-метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион).

На фоне введения препаратов животным давали физическую нагрузку (ФН) в виде плавательного теста, по методике, предложенной Рыловой М.Л. и Burgin R. [Рылова М.Л. // Методы исследования хронического действия вредных факторов среды в эксперименте. - М.: Медицина, 1964. - 230 с.; R. Burgin, R. Weizman, М. Gavish // Repeated swim stress and peripheral; benzodiazepines receptors. - Neuropsychobiology. - 1996. - Vol.33 - p.28-31], трижды - в начале эксперимента, середине и по его завершении. Плавание как насильственная для крыс процедура вызывает неспецифическую реакцию организма на данную ФН и служит для создания у животных в эксперименте состояния напряжения и оксидативного стресса. В качестве бассейна использовалась емкость 1,7 м в диаметре, высота краев - 50 см, которая наполнялась водой на 30 см. Температура воды поддерживалась на уровне 25±1°C. В бассейн крысы помещались одновременно по 3 особи на 25 минут.

Изучение поведенческих (ориентировочных) реакций проводилось с помощью метода «Открытое поле» [Подшивалов В.П. // Экспериментальная психофармакология агрессивного поведения. - Л., 1986. - 174 с.]. Для этого использовалась круглая камера (100 см в диаметре) с металлическими стенками высотой 40 см, окрашенная в белый цвет. Белый пол камеры расчерчен черной краской на 16 квадратов, в центре камеры высверлены норки, отверстия диаметром 3 см. Камера освещалась лампой накаливания мощностью 60 Вт, расположенной на высоте 100 см над центром поля. Крыса помещалась у стенки поля, после чего в течение 4 минут (отдельно для каждого животного) фиксировались параметры свободного поведения.

Интегральные критерии рассчитывались по следующим формулам:

ОИА=Σ(О+П+Н) ЭТ=Σ(ДнМ+Су+Вс)

где Kп - коэффициент подвижности;

ОИА - ориентировочно-исследовательская активность (сек);

ЭТ - эмоциональная тревожность (сек);

П - паттерн «поступательное перемещение»;

С - паттерн «сидит»;

Ф - паттерн «фризинг» (неподвижность);

Н - паттерн «заглядывание в норку»;

О - паттерн «обнюхивание»;

ДнМ - паттерн «движение на месте»;

Су - паттерн «вертикальная стойка на задних лапах с упором передними в стенку камеры»;

Вс - паттерн «вертикальная стойка на задних лапах».

Результаты исследования поведения животных в тесте приведены в таблицах 1-2.

Под воздействием ФН у экспериментальных животных первой группы понижался «норковый» рефлекс и уменьшались горизонтальный и вертикальный компоненты спонтанно-двигательной активности. Нарушалась ориентировочно-исследовательская активность. У животных второй и третьей групп, получающих препараты, поведенческие реакции изменялись с течением времени. При длительном применении препарата ориентировочно-исследовательская деятельность у крыс как до, так и после дачи физической нагрузки возросла (по сравнению с аналогичными показателями в начале эксперимента). Животные активно перемещались по горизонтальной плоскости поля. Увеличились количество заглядываний в норки. В некоторой степени снизилась эмоциональная тревожность.

Таким образом, исследуемые препараты: оксиметилурацил и заявляемое соединение I предохраняют животных от торможения поведенческих реакций, вызванных однократной физической нагрузкой. Наилучшие результаты выявлены в группе животных, получавших заявляемое соединение I.

Пример 4. Влияние заявляемого соединения на процессы свободнорадикального окисления (СРО) в мозге и печени экспериментальных животных in vivo.

Процессы СРО в гомогенатах мозга и печени исследовались методом регистрации железо-индуцированной хемилюминесценции (ХЛ) [Фархутдинов P.P., Лиховских В.А. // Хемилюминисцентные методы исследования свободнорадикального окисления в биологии и медицине. - Уфа, 1995. - 92 с.].

Приготовление гомогенатов органов экспериментальных животных после ФН: навеску ткани отмывали охлажденным фосфатным буфером, измельчали и заливали фосфатным буфером в соотношении 1:5 (вес : объем), гомогенизировали в механическом гомогенизаторе 5 мин при температуре +4°С. Полученный гомогенат фильтровали через капроновый фильтр, определяли содержание белка по Лоури и доводили до 20 мг/мл. Для изучения ХЛ отбирали 1 мл пробы, разводили в 20 мл фосфатного буфера. ХЛ инициировали добавлением 1 мл раствора FeSO4·7H2O - 50 мМ. Регистрацию свечения проводили на приборе «ХЛМ-003» (Россия).

В таблице 3 приведены средние значения светосуммы и максимальной интенсивности свечения в гомогенатах печени и мозга контрольных животных и животных, получавших препараты: светосумма свечения (S) характеризует способность липидов к окислению, максимальная интенсивность свечения (I max) зависит от интенсивности накопления гидроперекисей липидов. Как видно из таблицы, введение заявляемого соединения I приводило к снижению светосуммы и максимальной светимости ХЛ, что свидетельствует о том, что соединение I обладает протективной способностью нейтрализовать перекисные липидные радикалы в ткани мозга.

Пример 5. Влияние заявляемого соединения на генерацию активных форм кислорода (АФК) в крови экспериментальных животных.

Генерацию АФК в крови оценивали по изменению спонтанной и индуцированной люминолозависимой ХЛ (ЛЗХЛ) [Фархутдинов P.P., Лиховских В.А. // Хемилюминисцентные методы исследования свободнорадикального окисления в биологии и медицине. - Уфа, 1995. - 92 с.]. Для оценки спонтанной и индуцированной ЛЗХЛ крови использовали цельную гепаринизированную кровь экспериментальных животных после ФН (0,1 мл крови разводили в 2 мл физиологического раствора pH 7,2 с добавлением 0,1 мл 10-5 М раствора люминола). Для стимуляции «кислородного взрыва» в фагоцитах 0,1 мл крови экспериментальных животных инкубировали в течение 10 минут при 37°C с 0,01 мл 1% взвеси зимозана (зимозан - биополимер, выделенный из оболочки дрожжевой клетки и состоящий в основном из глюкана, в виде суспензии на изотоническом растворе натрия хлорида).

Результаты средних значений светосуммы и максимальной интенсивности свечения приведены в таблице 4. Из таблицы видно, что под действием оксиметилурацила и соединения I увеличились значения интегральных параметров ЛЗХЛ крови: спонтанной - в 1,8 раза, индуцированной - в 1,2-1,5 раза, что свидетельствует о подавлении генерации АФК.

Пример 6. Влияние заявляемого соединения на содержание ТБК-активных продуктов в гомогенатах мозга, печени и плазме крови экспериментальных животных.

Результаты исследования СРО в гомогенатах мозга и печени, полученные методом регистрации ХЛ, подтвердились при оценке содержания ТБК-активных продуктов, характеризующих состояние процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Содержание ТБК-активных продуктов оценивали по цветной реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой в присутствии ТХУ. Максимум поглощения окрашенного комплекса приходится на 532 нм, молярный коэффициент поглощения составляет 1,56·105 см-1 [Фархутдинов P.P., Тевдорадзе С.И. // Методики исследования жемилюминесценции биологического материала на хемилюминометре ХЛ-003. - Методы оценки антиоксидантной активности биологически активных веществ лечебного и профилактического назначения: сб. докл. науч.-практич. семинара. - М., 2005. - С.147-154].

В таблице 5 приведены средние значения концентрации ТБК-активных продуктов в мозге, печени и плазме крови экспериментальных животных. Уровень содержания малонового диальдегида в тканях мозга и печени у животных, которым вводили оксиметилурацил и соединение I, был несколько ниже контрольных значений, что свидетельствует об ингибировании ПОЛ.

Пример 7. Влияние заявляемого соединения на состояние общего антиоксидантного статуса в гомогенатах мозга, печени и плазме крови экспериментальных животных.

Состояние общего антиоксидантного статуса исследовали независимым спектрофотометрическим методом (TAS) в мозге, печени и плазме крови экспериментальных животных после ФН. В основе метода: присутствие антиоксидантов в образцах ингибирует сине-зеленый цвет радикала катиона ABTS при детекции в 600 нм, а степень ингибиции цвета пропорциональна концентрации антиоксиданта в исследуемом веществе.

Результаты исследования состояния общего антиоксидантного статуса независимым спектрофотометрическим методом (TAS) в мозге, печени и плазме крови экспериментальных животных в норме и на фоне введения препаратов подтвердили незначительные изменения CPO в организме подопытных животных: присутствие искомых антиоксидантов в образцах слабо ингибировало сине-зеленый цвет радикала катиона ABTS при детекции в 600 нм.

В таблице 6 приведены средние значения концентрации антиокислителя в мозге, печени и плазме крови экспериментальных животных. Можно отметить, что в образцах печени и мозга, полученных от группы животных, принимавших заявляемое соединение I, выявилось наибольшее увеличение концентрации антиокислителя. В плазме крови обнаружена другая тенденция - наибольшая концентрация антиокислителя выявлена в группе животных, принимавших препарат сравнения - оксиметилурацил.

Представленное химическое соединение при изучении его влияния на физиологические и метаболические процессы в организме экспериментальных животных на фоне ФН, сопровождающегося оксидативным стрессом, обладает антиоксидантной активностью, по некоторым показателям превосходя препарат сравнения - оксиметилурацил, и предохраняет экспериментальных животных от торможения поведенческих реакций, вызванных ФН. Также выявлено наибольшее увеличение концентрации заявляемого соединения I в печени (в 1,5 раза) и мозге (в 1,35 раза) экспериментальных животных по сравнению с оксиметилурацилом.

Таблица 1
Характеристики поведенческих реакций экспериментальных животных на фоне введения заявляемого соединения до и после плавательного теста в начале эксперимента (на 4-й день введения препаратов)
Соединение КП ОИА ЭТ
(n±M) (n±M) (n±M)
до после до после до после
Контроль 100 100 100 100 100 100
Оксиметилурацил 281,8±1,4* 160,0±0,4* 130,7±1,8* 82,9±7,8* 55,1±7,4* 71,4±1,6*
I 263,6±0,7* 160,0±0,9* 103,6±1,7* 113,8±3,3* 66,9±3,3* 139,3±3,0*
Таблица 2
Характеристики поведенческих реакций экспериментальных животных на фоне введения заявляемого соединения до и после плавательного теста в конце эксперимента (на 21-й день введения препаратов)
Соединение КП ОИА ЭТ
(n±M) (n±M) (n±M)
до после до после до после
Контроль 100 100 100 100 100 100
Оксиметилурацил 128,2±0,8* 29,0±0,3* 111,9±7,8* 149,4±2,7* 82,7±2,7* 27,9±1,1*
I 189,7±3,5* 48,4±0,4* 139,4±10,2* 132,1±2,2* 194,2±2,7* 132,6±2,2*
Таблица 3
Влияние заявляемого соединения на показатели хемилюминесценции в гомогенатах мозга и печени экспериментальных животных (в % от контроля)
Соединение ХЛ гомогената печени ХЛ гомогената мозга
S I max S I max
Контроль 100 100 100 100
Оксиметилурацил 50,65* 56,6* 57,6* 62,5*
I 89,7* 85,5* 90,1* 77,3*
Таблица 4
Влияние заявляемого соединения на показатели хемилюминесценции цельной крови экспериментальных животных (в % от контроля)
Соединение ХЛ цельной крови
спонтанная индуцированная
S I max S I max
Контроль 100 100 100 100
Оксиметилурацил 179,2* 186,6* 125,7* 140,5*
I 175,0* 240,0* 157,0* 135,4*
Таблица 5
Влияние заявляемого соединения на содержание ТБК-активных продуктов в гомогенатах мозга, печени и плазме крови экспериментальных животных (в % от контроля)
Соединение ТБК-активные продукты в печени ТБК-активные продукты в мозге ТБК-активные продукты в плазме крови
Контроль 100 100 100
Оксиметилурацил 76,5* 75,0* 94,1*
I 82,3* 95,0* 91,0*
Таблица 6
Показатели общего антиоксидантного статуса заявляемого соединения в гомогенатах мозга, печени и плазме крови экспериментальных животных
Соединение Концентрация антиокислителей в печени (ммоль/л) Концентрация антиокислителей в мозге (ммоль/л) Концентрация антиокислителей в плазме крови (ммоль/л)
Контроль 100 100 100
Оксиметилурацил 106,5* 96,9* 191,3*
I 161,5* 130,8* 120,3*
Примечание: * - различия, достоверные с контрольной группой животных; (при p<0,5).

1. 6-Метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион формулы:

2. Соединение по п.1, обладающее антиоксидантной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым пиримидиновым соединениям общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы при лечении заболеваний, связанных с киназой mTOR или киназой PI3K, таких как рак, иммунные заболевания,вирусные инфекции, воспаления, неврологические и др.

Изобретение относится к соединениям формулы (Ib): где R2 представляет собой гетероарильную группу и где указанная моноциклическая гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из F, Cl, Br, I, -NR10R11 и С1-С12 алкила; а также группами, выбранными из F, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -ОН, -ОСН3, -С(O)СН3, -NHC(O)CH3, -N(C(O)CH3)2, -NHC(O)NH2, -CO2H, -СНО, -СН2ОН, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH2, и -СН3; R3x, R3y, R3z и R3p представляют собой водород; R4x, R4y, R4z и R4p независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: водорода, F, Cl, Br, I, и -С(С1-С6 алкил)2NR10R11; и R10 и R11 представляют собой водород, которые являются ингибиторами фосфоипозитид-3-киназы (PI3K) и мишенью рапамицина у млекопитающих (mTOR).

Изобретение относится к соединению структурной формулы I-b, обладающему ингибирующей активностью в отношении ВТК, TEC, BMX, ITK, ErbB1, ErbB4 и/или JAK3 киназ. В формуле (I-b) кольцо A и кольцо B представляют собой фенил; Ry представляет собой -CN, -CF3, C1-4 алифатическую группу, C1-4галогеналифатическую группу, -OR, -C(O)R или -C(O)N(R)2; каждая группа R независимо представляет собой водород или группу, выбранную из C1-6алифатической группы, возможно содержащей в качестве заместителя галоген, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, -(CH2)0-4N(R°)2, -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°, -(CH2)0-4C(O)R°, -(CH2)0-4S(O)2R°, или 5-6-членного насыщенного или арильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, возможно замещенного группой =O, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4N(R°)2 или -(CH2)0-4OR°; фенила; 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, возможно замещенного группой -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или =O; или 6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1 атом азота; W1 и W2 представляют собой -NR2-; R2 представляет собой водород, C1-6алифатическую группу или -C(O)R; m и p независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4; Rx независимо выбран из -R, -OR, -O(CH2)qOR или галогена, где q=2; Rv независимо выбран из -R или галогена; значения радикалов R1 и R° приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой атом водорода или С1-С6-алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С6-алкокси-группы, гидроксильной группы, которые могут быть замещены С1-С6-алкилкарбонильной группой (замещенной одним или двумя заместителями γ), и 4-6-членной насыщенной моноциклической гетероциклической карбонильной группой, содержащей атом N; γ представляет собой гидроксильную группу, амино-группу, ди(С1-С6-алкил)амино-группу и карбамоильную группу; R2 представляет собой атом Н или С1-С6алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой; или R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут быть объединены с образованием азетидино-группы, пирролидино-группы или морфолино-группы, которые могут быть замещены одной гидроксильной группой или гидрокси-С1-С6-алкильной группой; R3 и R4 представляют собой С1-С6-алкильную группу; R5 представляет собой атом галогена или С1-С6-алкильную группу; R6 представляет собой атом галогена; m и n представляют собой целое число от 0 до 1; V и W представляют собой СН; X, Y и Z каждый независимо друг от друга представляет собой СН или N.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы [1] или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора активности JAK2 тирозинкиназы.

Изобретение относится к конкретным производным N-(фенилсульфонил)бензамида, указанным в п.1 формулы изобретения. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении анти-апоптотических белков Bcl-2, содержащей эффективное количество одного из указанных соединений или терапевтически приемлемой соли такого соединения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно гетероциклическому соединению формулы I и его фармацевтически приемлемой соли, где, если валентность позволяет, i представляет собой 1 или 2, R1 представляет собой H; линейную (C1-C4) алкильную группу, R2 представляет собой H, Cl или F, X представляет собой либо N, либо CR3, R3 представляет собой H; галоген; линейную (C1-C4) алкильную или (C1-C4) алкоксильную группу, Y представляет собой ; Z представляет собой O или NRx, Rx представляет собой H или линейный или разветвленный (C1-С4) алкил, k равно 2, 3 или 4, n и p независимо представляют собой 2, и сумма n+p не может превышать 4, Т представляет собой Н или линейную (С1-С4) алкильную группу; Т′ представляет собой линейную C1-C3 алкильную цепь, замещенную либо (C1-C6)-диалкиламиногруппой, либо 5-6-членным насыщенным гетероциклом, содержащим один атом азота и необязательно содержащим второй гетероатом, выбранный из O, такое гетероциклическое кольцо необязательно является замещенным у атомов азота (C1-C4) алкильной цепью; или 5-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота, такое гетероциклическое кольцо необязательно является замещенным у атомов азота (C1-C4) алкильной цепью; r представляет собой ноль, 1; R′ представляет собой ди(C1-C4)алкиламино, (C1-C4)алкокси; за исключением указанных в пункте соединений.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому соединению формулы или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой (C1-C6)алкил; оксодигидропиридильное кольцо в Формуле необязательно замещено 1-3 группами, независимо выбранными из фтора, (C1-C6)алкила, гидрокси(C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C4-C7)циклоалкилалкила, гало(C1-C6)алкила и (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси; R2 представляет собой (C1-C6)алкил, фенил, или тетрагидропиранил, необязательно замещенные группой в числе вплоть до 1, независимо выбранными из фтора, гидрокси(C1-C6)алкила и (C3-C6)циклоалкила; R3 выбран из (C1-C6)алкила, необязательно замещенного группами в числе вплоть до 3, независимо выбранных из фтора, циано, R4, R4O-, (R4)2N-, R4C(=O)NR4-, (R4)2NC(=O)-, R4OC(=O)NR4-, R4S(=O)2NR4- и оксадиазолила, необязательно замещенного (C1-C6)алкилом; R4 независимо представляет собой H или (C1-C6)алкил.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 и R2 имеют следующие значения: (i) R1 и R2 вместе образуют =O; (ii) R1 и R2, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют диоксациклоалкил; (iii) R1 представляет собой водород или галоген; и R2 представляет собой галоген; (iv) R1 представляет собой C1-6алкил, где алкил необязательно замещен циано, -RxS(O)qRv или -RxNRyRz; и R2 представляет собой водород; (v) R1 представляет собой -OR12 или -NR13R14; и R2 представляет собой водород, дейтеро или фенил, который необязательно замещен галогеном; R3 представляет собой водород, галоген, C1-6алкил, циано, галоген C1-6алкил, C3-10циклоалкил или C1-6алкокси; R4 и R5 представляют собой водород; R6 независимо выбран из галогена, C1-6алкила, галогенC1-6алкила, -RxOR18 и -RxS(O)qRv; R7 независимо представляет собой галоген или -RxORw; R12 выбран из водорода и C1-6алкила; R13 представляет собой водород; R14 выбран из водорода, C3-10циклоалкила, -C(O)Rv и -C(O)ORw; R18 представляет собой водород, C1-6алкил или пиперидинил; где R18 необязательно замещен 1-3 группами Q1, каждый Q1 независимо выбран из гидроксила, C1-6алкокси, C1-6алкоксикарбонила, карбоксила и морфолинила; Rx независимо представляет собой C1-6алкилен или простую связь; Rv и Rw представляют собой водород или C1-6алкил; Ry и Rz представляют собой водород; n имеет значение 0-4; p имеет значение 0-5; и каждый q, независимо, имеет значение 0, 1 или 2.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A означает морфолинил, 1,4-оксазепамил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, который связан по N; R1 означает C1-C6-алкильную группу; R2 означает бициклическую арильную группу, выбранную из 1H-индолила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридила, хинолила, нафтила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридила, 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинила, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинила, бензо[b]тиофенила, имидазо[1,2-а]пиридила, бензо[b]тиазолила, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразинила и хиноксалинила, которая может быть замещена R4; R3 означает водород или атом галогена; R4 означает C1-C6-алкильную группу, C1-C6-галогеналкильную группу, OR1A, галоген, -(CH2)aOH, CN, NHCOR1A, SO2R1A или NHSO2R1A; R5 означает C1-C6-алкильную группу, -(CH2)aOH, -(CH2)aOR1B, галоген или CONH2; когда p является множественным числом, R5 может быть одинаковым или различным, или R5 может быть объединен с другим R5; каждый из R1A и R1B независимо означает C1-C6-алкильную группу; a равно 0, 1 или 2; n равно 1 или 2; p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Изобретение относится к новым соединениям формулы где значения A, R1-R6 приведены в п.1 формулы изобретения. Соединения проявляют ингибирующую активность фермента катепсина, что позволяет использовать их для приготовления фармацевтической композиции и для приготовления лекарственного средства.

Изобретение относится к соединениям формул I, II, III, IV, V, VIII или к их фармацевтически приемлемым солям: (I) (III) (VIII) (II) (IV)(V) где: Z представляет собой , или фенил; D представляет собой или ; X представляет собой N(R9), O, S, S(=O) или S(O)2; каждый Y независимо представляет собой O или S; G представляет собой или ; другие значения радикалов описаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его терапевтически приемлемой соли, где A1 представляет собой N или C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой H, OR1 или NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; Y1 представляет собой CN, NO2, F, Cl, Br, I, R17 или SO2R17; R1 представляет собой R4 или R5; Z1 представляет собой R26 или R27; Z2 представляет собой R30; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой R37; R26 представляет собой фенилен; R27 представляет собой индолил; R30 представляет собой пиперазинил; R37 представляет собой R37A; R37A представляет собой C2-C4алкилен; Z3 представляет собой R38, R39 или R40; R38 представляет собой фенил; R39 представляет собой бензодиоксолил; R40 представляет собой C4-C7циклоалкенил, гетероциклоалкил, который представляет собой моноциклическое шести- или семичленное кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из O, и ноль двойных связей, или азаспиро[5.5]ундец-8-ен; остальные значения радикалов определены в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы 1.0: где Q представляет собой тетрагидропиридинильное кольцо замещенное. R5, R1 выбирают из группы, состоящей из: (1) пиридила, замещенного заместителем, выбираемым из группы, состоящей из: -O-СН3, -O-C2H5, -O-СН(СН3)2, и -О-(СН2)2-O-СН3, R2 выбирают из группы, состоящей из: -ОСН3 и -SCH3; и R5 выбирают из группы, состоящей из: (a) замещенного триазолилфенила-, где триазолил замещен одной или двумя алкильными группами, выбранными из группы, состоящей из: -С1-С4алкила, (b) замещенного триазолилфенила-, где триазолил замещен на атоме азота -С1-С4алкилом, (c) замещенного триазолилфенила-, где триазолил замещен на атоме азота -С2алкилен-O-С1-С2алкилом, (d) замещенного триазолилфенила-, где триазолил замещен на атоме азота -С2-С4алкилен-O-СН3, и (e) замещенного триазолилфенила-, где триазолил замещен на атоме азота гидрокси-замещенным -С1-С4алкилом, и где фенил необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, которые заявлены в качестве ингибиторов ERK.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям, где Alk представляет собой C1-C6алкильную группу; G представляет собой C=O и Q представляет собой CR51R52 или NR51, где R51 и R52, будучи одинаковыми или разными, независимо один от другого, представляют собой H, C1-C6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, фенокси, бензилокси, C1-С6алкокси и гидрокси; C3-C6циклоалкилС1-С6алкил; фенилС1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном; фениламидоС1-С6алкил; фенилС1-С6алкиламидоС1-С6алкил, необязательно замещенный С1-С6алкоксигруппой; или R51 и R52, совместно с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют группу C=O или С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом; M1 представляет собой CR49, где R49 представляет собой H; M2 представляет собой CR50, где R50 представляет собой H; R38 представляет собой Н, C1-C6алкил, замещенный феноксигруппой; С3-С6циклоалкилС1-С6алкил; арилС1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонил, карбоксил, N-метиламидо, гидрокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, циано, галоген, перфторС1-С6алкил, нитро, формил, гидроксиС1-С6алкил и амино, причем арильный фрагмент представляет собой фенил или нафтил; и гетероарилС1-С6алкил, где гетероарильный фрагмент представляет собой пиридинил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из С1-С6алкокси или гидроксиС1-С6алкила, пиразолил или изоксазолил, замещенные 1 или 2 С1-С6алкильными группами; R47 и R48 представляют собой С1-С6алкил.

Изобретение относится к 5-членным гетероциклическим соединениям общей формулы (I), их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей ксантиноксидазу активностью.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где А представляет собой 6-членный гетероарил, имеющий 1 атом азота в качестве гетероатома, замещенный 2-3 заместителями, такими, как указано в формуле изобретения, R5 представляет собой атом галогена, циано или C1-С6алкил, необязательно замещенный атомом галогена; R6 представляет собой C1-С6 алкил, необязательно замещенный ОН; C1-С3 алкенил; 5-членный гетероарил, имеющий 2-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О, или S, замещенный 0-2 заместителями, такими, как указано в формуле изобретения, R10 представляет собой 5-членный гетероарил, имеющий 2-3 гетероатома, каждый из которых выбран из N, О или S, замещенный 0-2 заместителями, представляющими собой C1-С3 алкил; R7, R8, R17 представляют собой атом водорода или галогена.

Изобретение относится к новым пираниларилметилбензохиназолиноновым соединениям формулы (I), которые являются положительными аллостерическими модуляторами рецептора M1 и которые применимы для лечения заболеваний, в которых задействован рецептор M1, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болевые расстройства или нарушения сна.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (1) или его соли, где D1 - одинарная связь, -N(R11)- или -О-, где R11 - атом водорода или С1-С3 алкил; А1 - С2-С4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из следующих формул (1a-1)-(1а-3), (1а-5) и (1а-6), где n1 - целое число 0 или 1; n2 - целое число 2 или 3; n3 - целое число 1 или 2; R12 и R13 каждый независимо обозначает атом водорода или C1-C3 алкил; v - связь с D1; и w - связь с D2; D2 - одинарная связь, C1-C3 алкилен, -C(O)-, S(O)2-, -C(O)-N(R15)-, или -Е-С(O)-, где E - C1-C3 алкилен, а R15 - атом водорода; R1 - атом водорода, C1-C6 алкил, насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена C1-C6 алкильными группами, ароматическое углеводородное кольцо, которое может быть замещено C1-C3 алкильными группами, C1-C4 алкоксигруппами, атомами галогена, цианогруппами, моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или следующую формулу (1b-3), где n1 - целое число 0, 1 или 2; m2 - целое число 1 или 2; D12 - одинарная связь, -С(О)- или -S(O)2-; R18 и R19 - атом водорода; R17 - атом водорода или C1-C3 алкил; и х - связь с D2, при условии, что когда R17 обозначает атом водорода, D12 обозначает одинарную связь; при условии, что когда D1 обозначает одинарную связь, А1 обозначает двухвалентную группу, представленную вышеуказанной формулой (1a-5) или (1a-6); когда D1 обозначает -N(R11)-, -O-, или -S(O)2-, A1 обозначает одинарную связь, C2-C4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из формул (1a-1)-(1a-3), где, когда А1 обозначает одинарную связь, D2 обозначает -Е-C(О)-; и D3 - одинарная связь, -N(R21)-, -N(R21)-C(O)- или -S-, где R21 - атом водорода; и R2 обозначает следующую формулу (2a-1), где Q обозначает ароматическое углеводородное кольцо, моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, конденсированное полициклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или частично ненасыщенное моноциклическое или конденсированное бициклическое углеродное кольцо и гетероциклическое кольцо; и у обозначает связь с D3; и R23, R24 и R25 каждый независимо обозначает атом водорода, атом галогена, цианогруппу, С1-С3 алкил, который может быть замещен гидроксильными группами, атомами галогена, или цианогруппами, С1-С4 алкоксигруппу, которая может быть замещена атомами галогена, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу.

Описываются рацемически или энантиомерно обогащенные соединения 3-замещенного пиперидина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, где A означает фенил, нафтил, возможно замещенные, или бензотиофенил; B - азол, выбранный из группы, состоящей из триазола, бензотриазола, 5-метил- или 5-фенилтетразола; Y - CH2 и X - N-R, где R - водород или C1-4алкил, фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, и способы лечения депрессии, тревожности и болевого расстройства у млекопитающего.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическим соединениям общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, или сольватам, или их стереоизомерам, где R и R*, каждый независимо, представляет собой -CR1R2R3, C1-4алкиламино, бензиламино, C6-10ариламино, гетероС4-7циклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из O; где R1 выбирают из C1-4алкила; фенила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-4алкила, C1-4алкокси, трифторметокси или 2 заместителей у соседних атомов кольца, образующих 1,3-диоксолановую группу; бензила, необязательно замещенного галогеном или метокси; фенилсульфонилметила; C3-5гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N и O; C3-5гетероарилметила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и C3-6циклоалкила; R2 выбирают из водорода, гидроксила, ди-C1-4алкиламино, C1-4алкилкарбониламино, C1-4алкилоксикарбониламино, C1-4алкиламинокарбониламино, пиперидин-1-ила или имидазол-1-ила; R3 представляет собой водород или, альтернативно, R2 и R3 вместе образуют оксогруппу; или R1 и R3 вместе образуют циклопропил; при условии, что если один из R или R* представляет собой - CH(C6H5)N(CH3)2, тогда другой не может представлять собой - CH(C6H5)NHC(=O)OCH3; и если R и R* являются одинаковыми, тогда R1 отличен от фенила, когда R2 представляет собой гидроксил, ацетиламино, метоксикарбониламино или трет-бутоксикарбониламино, и R3 представляет собой водород; и R1 отличается от C1-4алкила, когда R2 представляет собой C1-4алкилоксикарбониламино, и R3 представляет собой водород.
Наверх