Фармацевтическая композиция в форме таблетки и способ ее получения

Авторы патента:

Брылёва Маргарита Эдуардовна (RU)

Самсонов Алексей Алексеевич (RU)

Шилова Ирина Александровна (RU)

Петров Николай Витальевич (RU)

A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

A61K9/20 - пилюли, таблетки или лепешки

A61K47/48 - неактивный ингредиент, химически связанный с активным ингредиентом, например полимер, связанный с лекарственным средством

A61K47/30 - высокомолекулярные соединения

A61K31/4015 - с оксигруппами, непосредственно присоединенными к гетероциклическому кольцу, например пирацетам, этосуксимид

Владельцы патента RU 2539375:

Общество с ограниченной ответственностью "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" (RU)

Изобретение относится к области медицины, химико-фармацевтической промышленности и касается средств, обладающих ноотропной и нейромодуляторной активностью. Фармацевтическая композиция в форме таблетки, обладающая ноотропной и нейромодуляторной активностью, характеризующаяся тем, что она включает в качестве активного начала N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, в качестве вспомогательных веществ лактозу моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил) и кальция стеарат. Таблетки композиции получают методом прямого прессования. Полученный препарат имеет более низкую вариабельность фармакологического действия. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 пр.

Изобретение относится к области медицины, химико-фармацевтической промышленности и касается средств, обладающих ноотропной и нейромодуляторной активностью.

Одними из наиболее часто употребляемых медикаментов при пограничной психической патологии и психосоматических расстройствах наряду с анксиолитиками и антидепрессантами являются ноотропы. К этой группе относят препараты, способные оказывать прямое активирующее влияние на процессы обучения, улучшать память и умственную деятельность, а также повышать устойчивость мозга к агрессивным воздействиям. Ноотропные лекарственные препараты (греч. noos-мысль и tropos-направление) оказывают прямое активирующее воздействие на метаболические процессы в центральной нервной системе, усиливают энергетические возможности нейронов, оказывают защитное действие при функционировании в условиях гипоксии, стимулируют умственную деятельность, улучшают память, обеспечивают ускорение процессов обучения.

Основы ноотропной концепции сформировались к 1980-м гг., когда после успешного внедрения в лечебную практику первого лекарственного средства этого класса - пирацетама (2-оксо-1-пирролидон-ацетамид; Ноотропил, фирма UCB, Бельгия, 1977 г.) - начали появляться другие препараты пирролидонового ряда. В настоящее время семейство пирролидоновых ноотропов включает более 10 оригинальных препаратов, из которых наиболее известны пирацетам, оксирацетам, анирацетам, этирацетам и прамирацетам.

К ноотропным лекарственным средствам нового поколения относится препарат Фенотропил® или N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон, который зарегистрирован и разрешен к промышленному производству Минздравом России в 2003 г. В отличие от других ноотропов, он имеет наиболее широкий спектр фармакологической активности. N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон улучшает когнитивные функции, процессы обучения и память, оказывает психостимулирующее, антигипоксическое, анксиолитическое, антиагрессивное, противосудорожное, анальгетическое, антидепрессивное, вегетостабилизирующее, анорексигенное действие, улучшает мозговое кровообращение, повышает работоспособность и устойчивость к экстремальным воздействиям (Спектр фармакологических эффектов фенотропила. В.И. Ахапкина, ФАРМАТЕКА, №13, 2005 г.).

В настоящее время выпускаются таблетки фенотропила в качестве ноотропного препарата, зарегистрированные фирмой ВАЛЕНТА ФАРМАЦЕВТИКА, ОАО в дозировке 50 мг и 100 мг (http://инструкция-от-таблетки.рф/%D0%А4%D0%95%D0%9D%D0%9Е%D0%А2%D0%А0%D0%9 E%D0%9F%D0%98%D0%9B).

В качестве ближайшего аналога (прототипа) может быть указан патент РФ № 2240783, опубл. 27.11.2004, касающийся фармацевтической композиции, обладающей ноотропной активностью, включающей в качестве действующего вещества N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон, крахмал, лактозу и стеарат кальция или магния при следующем соотношении компонентов, мас.%:

N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон	20-60
крахмал	10-35
стеарат кальция или магния	0,5-1,5
лактоза	остальное

Способ получения фармацевтической композиции заключается в том, что N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон, лактозу и часть крахмала тщательно перемешивают и увлажняют 7%-ным крахмальным клейстером, полученную массу пропускают через гранулятор, полученный гранулят высушивают при температуре 50-60°C до остаточной влажности 1,2-1,4%, повторно пропускают через гранулятор, опудривают смесью крахмала, стеарат кальция или магния, таблетируют. Полученные таблетки имеют высокую биодоступность.

Известно, что после приема внутрь препарат быстро всасывается из ЖКТ, распределяется в различные органы и ткани, легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Максимальное содержание в крови достигается уже примерно через 1 час. Он не метаболизируется в организме и выводится в неизмененном виде. Период полувыведения составляет 3-5 часов.

Однако для эффективной терапии недостаточно только добиться хорошей биодоступности. Еще одной из проблем является существующая индивидуальная вариабельность показателей всасывания препарата, которая иногда может сильно варьировать.

Задачей изобретения является расширение арсенала средств, обладающих ноотропной и нейромодуляторной активностью.

Задача решается новой фармацевтической композицией в форме таблетки, обладающей ноотропной и нейромодуляторной активностью, характеризующейся тем, что она включает в качестве активного начала N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон в количестве до 96 мас. % и вспомогательных веществ до 100%. В наиболее предпочтительном варианте содержание фенотропила может составлять от 92 до 96% мас. В качестве вспомогательных веществ таблетки могут содержать лактозы моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил 300) и кальция стеарат. Такое высокое содержание активного начала не раскрыто в уровне техники.

Предпочтительным случаем новой фармацевтической композиции в форме таблетки, обладающей ноотропной и нейромодуляторной активностью, является таблетка, характеризующаяся тем, что она включает в качестве активного начала N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, в качестве вспомогательных веществ - лактозу моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил 300) и кальция стеарат при следующем содержании ингредиентов, мас.%:

N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон	18,5-75
целлюлоза микрокристаллическая	17,5-71
кроскармеллоза натрия	0,25-1
кремния диоксид коллоидный (аэросил 300)	0,5-2
кальция стеарат	0,5-2
лактозы моногидрат	остальное

Для дополнительного повышения стабильности композиции субстанцию активного начала предварительно высушивают до влажности не более 1,5%.

Краткое описание технологического процесса

Процесс производства таблеток осуществляют методом прямого прессования.

В смеситель загружают просеянный порошок целлюлозы микрокристаллической, тщательно перемешивают в течение 1÷2 мин, добавляют просеянный порошок субстанции N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и просеянную лактозу моногидрат, смесь тщательно перемешивают в течение 5÷7 мин, затем добавляют просеянный порошок кроскармеллозы натрия и перемешивают в течение 3÷5 мин и добавляют просеянные порошки аэросила 300 и кальция стеарата и снова перемешивают в течение 2÷4 мин. После окончания перемешивания таблеточную массу выгружают из смесителя и передают на стадию таблетирования.

Таблетирование проводят на ротационном прессе, используя пуансоны плоскоцилиндрической формы с фаской и риской диаметром 7,0 мм (для дозировки 50 мг) и пуансоны плоскоцилиндрической формы с фаской и риской диаметром 9,0 мм (для дозировки 100 мг).

Полученные таблетки обеспыливают, отбраковывают и фасуют по 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ и фольги алюминиевой печатной лакированной на автомате для упаковки таблеток в одностороннюю ячейковую контурную упаковку.

Срок годности определялся методом «ускоренного старения». Срок хранения - не менее 5 лет.

Технический результат: создание новой препаративной формы с уменьшением вариабельности за счет усовершенствования состава вспомогательных веществ, оказывающих основное влияние на фармакокинетику активного начала.

Примеры осуществления изобретения:

Пример 1. Состав на одну таблетку:

Активное вещество:

N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон 50,00 мг

Вспомогательные вещества:

лактозы моногидрат

(BP/Eur.Ph. или USP-NF) 34,00 мг

целлюлоза микрокристаллическая

(BP/Eur.Ph. или USP-NF) 47,62 мг

кроскармеллоза натрия

(BP/Eur.Ph. или USP-NF) 0,68 мг

Аэросил 300

(ГОСТ 14922-77 или BP/Eur.Ph. или USP-NF) 1,35 мг

кальция стеарат (BP/Eur.Ph. или USP-NF) 1,35 мг

Масса таблетки 135,00 мг.

Пример 2. Состав на одну таблетку:

Активное вещество:

N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон 100,00 мг

Вспомогательные вещества:

лактозы моногидрат

(BP/Eur.Ph. или USP-NF) 68,00 мг

целлюлоза микрокристаллическая

(BP/Eur.Ph. или USP-NF) 95,25 мг

кроскармеллоза натрия

(BP/Eur.Ph. или USP-NF) 1,35 мг

кремния диоксид коллоидный (аэросил)

(ГОСТ 14922-77 или BP/Eur.Ph. или USP-NF) 2,70 мг

кальция стеарат (BP/Eur.Ph. или USP-NF) 2,70 мг

Масса таблетки 270,00 мг.

Значения фармакокинетических параметров не показали существенных отклонений при исследовании.

Константа скорости элиминации 0,22±0,004.

Константа скорости всасывания 1,695±0.028.

Время достижения максимальной концентрации, Тмакс, ч 1,3±0,1.

Максимальная концентрация, Смакс, мкг/мл 70,3±2,0.

Пример 3. Исследование фармакологической активности

Изучалось влияние таблеток на двигательную активность и исследовательское поведение по методике «открытое поле». Опыты проводились на беспородных белых мышах (18-22 г) в сравнении с контролями (вода, оланзапин). Препараты и дистиллированная вода контрольным группам вводились внутрибрюшинно за 40 минут до исследования. Оланзапин достоверно уменьшал горизонтальную двигательную активность, снижая общую величину пробега. Фенотропил увеличивал горизонтальную двигательную активность за исследованный период времени в дозе 50 мг/кг - на 119,5%. Оланзапин достоверно уменьшал вертикальную активность, а именно число стоек на 45%. Фенотропил в дозе 50 мг/кг сначала уменьшал, а затем увеличивал суммарную вертикальную двигательную активность на 217,2%.

Антипаркинсоническая активность таблеток была изучена на модели галаперидоловой каталепсии у мышей. Продолжительность каталепсии определяли в секундах, спустя 60, 120 и 180 минут после введения. Таблетки по примеру 2 измельчали и вводили с водой в дозах 50, 100 мг/кг внутрибрюшинно через 15 минут после галоперидола 0,5 мг/кг. Фенотропил в дозах 50 и 100 мг/кг предотвращал развитие каталепсии по сравнению с контролем через 60 минут после введения. Поскольку фенотропил выраженно противодействует галоперидоловой каталепсии, это указывает на его антипаркисоническую активность.

Таким образом, новая композиция показала высокие результаты фармакологической активности и может быть рекомендована к внедрению в клиническую практику.

1. Фармацевтическая композиция в форме таблетки, обладающая ноотропной и нейромодуляторной активностью, характеризующаяся тем, что включает в качестве субстанции активного начала N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, в качестве вспомогательных веществ - лактозу моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил 300) и кальция стеарат при следующем содержании ингредиентов, мас.%:

N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон	18,5-75
целлюлоза микрокристаллическая	17,5-71
кроскармеллоза натрия	0,25-1
кремния диоксид коллоидный (аэросил 300)	0,5-2
кальция стеарат	0,5-2
лактозы моногидрат	остальное

2. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что субстанцию активного начала предварительно высушивают до влажности не более 1,5%.

3. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-2, характеризующийся тем, что просеянный порошок целлюлозы микрокристаллической тщательно перемешивают в течение 1÷2 мин, добавляют просеянный порошок N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и просеянную лактозу моногидрат, смесь тщательно перемешивают в течение 5÷7 мин, затем добавляют просеянный порошок кроскармеллозы натрия и перемешивают в течение 3÷5 мин, добавляют просеянные порошки кремния диоксида коллоидного и кальция стеарата, и снова перемешивают в течение 2÷4 мин, таблетируют полученную смесь методом прямого прессования.

Похожие патенты:

Лечение рассеянного склероза // 2539034

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к антагонистам гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), и может быть использовано в медицине.

Гуманизированное антитело // 2538709

Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использована для лечения глазной болезни, ассоциированной со связанными с амилоидом-бета патологическими аномалиями/изменениями в тканях зрительной системы.

Применение дельта-сон индуцирующего пептида для гепатопротекторного воздействия при хроническом иммобилизационном стрессе // 2538686

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для гепатопротекторного воздействия при хроническом иммобилизационном стрессе. Для этого применяют дельта-сон индуцирующий пептид, имеющий формулу (NH2)Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu(COOH).

Средство с глютаминовой кислотой и экстрактом прополиса, обладающее ноотропной активностью // 2538636

Изобретение относится к средству, обладающему ноотропной активностью. Указанное средство в пересчете на 1 суппозиторий включает: 1,0 г кислоты глютаминовой и 0,4 г 10% спиртового экстракта прополиса в качестве действующих веществ, а также 2,0 г масла какао, 0,15 г Кремофора СО-40 и 0,1 г ПЭГ 400 в качестве основы.

Интерлейкин-10, его применение и композиция на его основе для лечения нейродегенеративных процессов в мозге // 2538613

Изобретение относится к области медицины и фармации и касается применения интерлейкина-10 для лечения нейродегенеративных повреждений мозга, вызванных гипоксией/ишемией, судорожной активностью нейронов и механической травмой.

Замещенные изихинолины и изохинолиноны в качестве ингибиторов rho-киназы // 2538588

Изобретение относится к замещенным изохинолинам и изохинолинонам формулы (I) и к их стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 является H, OH или NH2; R3 является H; R4 является H, галогеном или (C1-C6)алкилен-R′; R5 является H, галогеном, (C1-C6)алкилом; R7 является H, галогеном, (C1-C6)алкилом, O-(C1-C6)алкилом; R8 является H; R6 отсутствует; или является одним (C1-C4)алкиленом, связанным с циклоалкильным кольцом, в котором (C1-C4)алкилен образует вторую связь с другим углеродным атомом циклоалкильного кольца с образованием бициклической кольцевой системы, R10 является H, фенилом, или пиридином, где фенил является незамещенным или замещенным; R11 является H, (C1-C6)алкилом; или R11 и R12 вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют (C3)циклоалкил; R12 является (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом или фенилом; или R12 является H, при условии, что r=2 и другой R12 не является H; или R11 и R12 вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют (C3)циклоалкил; R13 и R14 являются независимо друг от друга H, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилен-R′, C(O)O-(C1-C6)алкилом, n равно 0; m равно 1 или 2; s равно 1 или 2; r равно 1 или 2; L является O, NH; R′ является (C3-C8)циклоалкилом, (C6-C10)арилом; где в остатках R11 и R12 алкил является незамещенным или необязательно замещен одним OCH3; где в остатках R11 и R12 алкил является незамещенным или необязательно замещен одним или более галогеном; где в остатках R10 и R12 (C6-C10)арил является незамещенными или необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, CN, (C1-C6)алкила, O-(C1-C6)алкила, SO2-(C1-C6)алкила, CF3 и OCF3.

Новые бензамидные производные // 2536688

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой 1: [Формула 1] где m обозначает целое число от 1 до 5; и Q представляет собой гетероароматическое кольцо или фенил, где гетероароматическое кольцо выбрано из группы, состоящей из триазола, тетразола, индола, имидазола, пиридина и пиррола, и независимо замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из С1-С4алкила, С1-С4алкокси, гидрокси и галогена, и где фенил независимо замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси и фтора; способу их получения и агониста 5-HT4 рецептора, содержащего их в качестве активного ингредиента.

Антигипоксическое и гиполидемическое фармацевтическое средство, улучшающее коронарный и мозговой кровоток // 2536275

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, терапии и кардиологии, и может быть использовано для приготовления лекарственного средства, улучшающего коронарный и мозговой кровоток.

Комбинация для коррекции неврологического и психоэмоционального статуса при органических нарушениях цнс // 2536270

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для коррекции и терапии проявлений амилоидной интоксикации у больных с патологиями мозга, характеризующуюся тем, что она содержит мелатонин 3-10 мг и мемантин 5-300 мг.

Нейротропное лекарственное средство и способ лечения органических заболеваний нервной системы, психоорганического синдрома и энцефалопатий различного генеза // 2536234

Группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения органических заболеваний нервной системы, в том числе психоорганического синдрома и энцефалопатий различного генеза.

Фармацевтическая композиция для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, обладающая иммуномодулирующим, противовирусным, антибактериальным, противовоспалительным, антиоксидантным и регенерирующим действием в форме таблеток, капсул или геля // 2538697

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции для лечения язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки в форме таблеток, капсул или геля, содержащей лекарственные средства и приемлемую для каждой формы композиции консистентнообразующую основу, где в качестве лекарственных средств содержится: рекомбинантный интерферон, выбранный из группы: рекомбинантный интерферон-альфа, рекомбинантный интерферон-бета, рекомбинантный интерферон-гамма; антисептики; аминокислоты, выбранные из группы: аргинин, гистидин, лизин, цистеин, метионин, глютаминовая кислота; и антиоксиданты, выбранные из группы: бета-каротин, витамин С, витамин Е.

Энтеросорбент // 2538669

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой энтеросорбент в форме таблетки, содержащей диоксид кремния коллоидный, микрокристаллическую целлюлозу, декстрозу, кроскармелозу натрия, тальк фармакопейный и стеарат магния, причем компоненты в энтеросорбенте находятся в определенном соотношении в масс.%.

Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ ее получения, способ ингибирования секреции желудочной кислоты или лечения желудочно-кишечных заболеваний у млекопитающих и человека. // 2538511

Изобретение относится к таблетированной многоединичной лекарственной форме, содержащей активное вещество, выбранное из соединения ингибитора H+К+ АТФазы, одного его индивидуального энантиомера и его щелочной соли, в которой индивидуально покрытые энтеросолюбильным слоем единицы материала ядра, содержащие активное вещество, необязательно смешанное с щелочными соединениями, смешано с наполнителями таблетки и спрессовано в таблетки.

Фармацевтическая композиция, содержащая алеглитазар // 2537224

Фармацевтическая композиция содержит алеглитазар или его натриевую соль в дозе от 0,01 до 0,9 мг. Фармацевтическая композиция алеглитазара применяется для лечения или профилактики диабета типа II или сердечно-сосудистых заболеваний.

Композиция для лечения нарушений иннерваций (варианты) // 2536269

Изобретение относится к области психоневрологии, в частности к средствам для лечения нарушений иннервации. Композиция, представляющая собой твердую пероральную дозированную форму, содержащую 4-Аминопиридин (INN fampridine, USAN dalfampridine), который является органическим соединением с химической формулой C5H4N-NH2 в качестве активного начала, а также вещество, замедляющее высвобождение.

Способ получения таблеток терифлуномида // 2536258

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения таблеток терифлуномида, покрытых оболочкой, характеризующийся тем, что отбирают фракции терифлуномида и вспомогательных компонентов, включающих смесь наполнителя, выбранного из лактозы, кальция гидрофосфата, микрокристаллической целлюлозы или их комбинации, дезинтегранта, выбранного из натрия карбоксиметилкрахмала, крахмала прежелатинизированного, и антифрикционного агента, путем их просеивания через сита со средними размерами отверстий 0,14-0,20 мм, перемешивают до гомогенного состояния с последующим формованием смеси в виде таблетки при давлении прессования 15-20 кН/см2 и нанесением пленочной оболочки.

Фармацевтический состав, обладающий церебропротекторным и противоневротическим действием // 2535024

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему церебропротекторной и противоневротической активностью. Церебропротекторное и противоневротическое средство, содержащее в качестве активного компонента сухой экстракт лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.), полученный определенным способом, и вспомогательные вещества - лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал картофельный, магния стеарат, взятые в определенных соотношениях.

Противомикробный лекарственный препарат в виде быстрорастворимых шипучих таблеток для приготовления раствора для местного применения и способ его получения // 2533261

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к противомикробному лекарственному препарату в виде шипучих таблеток, используемых для приготовления раствора для местного и наружного применения.

Фармацевтические композиции, содержащие производные бисфосфоната и высокие дозы холекальциферола // 2533230

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой фармацевтическую композицию для профилактики или лечения остеопороза, принимаемую один раз в месяц и содержащую: (a) холекальциферолсодержащие гранулы, в которых (i) холекальциферол в количестве, соответствующем 24000-50000 ME; (ii) один или более компонентов, выбранных из токоферола ацетата, бутилгидрокситолуола и бутилгидроксианизола, в качестве первого стабилизатора; и (iii) связующее адсорбированы на микрокристаллической целлюлозе, (b) маннит в качестве второго стабилизатора, и (c) ризедроновую кислоту или ее соль или ибандроновую кислоту или ее соль.

Средство для профилактики и лечения простатита и аденомы предстательной железы // 2538615

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой средство для профилактики и лечения простатита и аденомы предстательной железы в виде капсулы, которая содержит доксазозин, диизопропиламмоний дихлорацетат, афобазол, глицинат меди, витамин E (d-альфа токоферола ацетат), глицинат цинка; L-Глутамин; L-Аланин; L-Аргинин и наполнители: кукурузный крахмал и тальк.