Пульсирующая подача лекарственных средств из пробки для слезной точки



Пульсирующая подача лекарственных средств из пробки для слезной точки
Пульсирующая подача лекарственных средств из пробки для слезной точки
Пульсирующая подача лекарственных средств из пробки для слезной точки
Пульсирующая подача лекарственных средств из пробки для слезной точки
Пульсирующая подача лекарственных средств из пробки для слезной точки
Пульсирующая подача лекарственных средств из пробки для слезной точки
Пульсирующая подача лекарственных средств из пробки для слезной точки
Пульсирующая подача лекарственных средств из пробки для слезной точки
Пульсирующая подача лекарственных средств из пробки для слезной точки
Пульсирующая подача лекарственных средств из пробки для слезной точки
Пульсирующая подача лекарственных средств из пробки для слезной точки

 

A61F9/00 - Способы и устройства для лечения глаз; приспособления для вставки контактных линз; устройства для исправления косоглазия; приспособления для вождения слепых; защитные устройства для глаз, носимые на теле или в руке (шапки, кепки с приспособлениями для защиты глаз A42B 1/06; смотровые стекла для шлемов A42B 3/22; приспособления для облегчения хождения больных A61H 3/00; ванночки для промывки глаз A61H 33/04; солнцезащитные и другие защитные очки с оптическими свойствами G02C)

Владельцы патента RU 2539556:

ДЖОНСОН ЭНД ДЖОНСОН ВИЖН КЭА, ИНК. (US)

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии и к устройствам для пульсирующей подачи активного вещества в слезный канал. Устройство содержит трубку, вставленную в полость пробки для слезной точки. При этом трубка содержит отверстие, которое сообщается по текучей среде с полостью, образованной в теле трубки для размещения лекарственного средства. Устройство также содержит две или более линейно выровненных лекарственных единиц пульсирующей подачи внутри трубки, причем две или более лекарственных единиц пульсирующей подачи содержат ядро, содержащее активное вещество, и водорастворимый инкапсулирующий слой вокруг ядра. Пограничный слой между первой и второй лекарственной единицей пульсирующей подачи выполнен растворимым в слезной жидкости. При этом толщину и физические характеристики растворимого пограничного слоя можно регулировать для управления интервалами времени между моментами пульсирующей подачи лекарственных средств. Такое выполнение устройства обеспечивает регулируемую пульсирующую подачу с управлением интервалами времени между моментами такой подачи одного или нескольких активных веществ, в том числе в крайне малых объемах, в один или оба носослезных канала и в слезную жидкость через пробку, установленную в слезной точке, в форме линейной последовательности импульсов подачи, для замедления или предотвращения нарушения или заболевания одного или нескольких органов, а именно глаз, носа, горла. 1 н. и 15 з.п. ф-лы, 11 ил.

 

СМЕЖНЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка испрашивает приоритет по патентной заявке № 12/857885, поданной 17 августа 2010 года, а также по предварительной патентной заявке США № 61/238470, поданной 31 августа 2009 года, содержание которых взято за основу и включено в настоящую публикацию путем ссылки.

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение описывает способы и устройства для дозирования одного или нескольких веществ, например лекарственного препарата, из резервуара пробки для слезной точки, а в некоторых вариантах осуществления - для дозирования лекарственного средства в форме, способствующей пульсирующей подаче в полость пробки для слезной точки.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Зачастую для лечения глазных заболеваний и нарушений в полость глаза вводят лекарственные средства. К традиционным способам подачи лекарственных средств к глазу относится местная аппликация к поверхности глаза. Глаз преимущественно адаптирован к местному введению лекарственных средств, так как при правильной анатомии лекарственные средства, вводимые путем местных аппликаций, способны проникать через роговицу и повышать уровень терапевтической концентрации внутри глаза. Лекарственные средства для лечения глазных заболеваний и нарушений можно использовать для перорального или инъекционного введения, однако такие пути введения имеют ряд недостатков. Например, при пероральном введении концентрация подаваемого к глазу активного вещества может быть слишком низкой для обеспечения желаемого фармакологического эффекта, и использование таких средств связано с серьезными общими побочными эффектами, а инъекция связана с риском инфицирования.

В настоящее время для местного введения большинства офтальмологических лекарственных средств используют глазные капли, которые, несмотря на эффективность в некоторых случаях применения, все же являются неэффективными. При попадании в глаз капля жидкости переполняет конъюнктивальный мешок - полость между глазом и веками, при этом значительная часть капли вытекает через край века на щеку. Кроме того, значительная часть капли, оставшаяся на поверхности глаза, стекает в слезные точки, при этом концентрация лекарственного средства снижается.

Другие способы учитывают потерю лекарственного средства через некоторое время. Тем не менее существует ряд лекарственных средств, которые наиболее эффективны при периодической подаче в определенных дозировках. Таким образом, могут быть полезными альтернативные способы и устройства для подачи лекарственных средств в офтальмологическую зону.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к устройствам для пульсирующей подачи лекарственных средств через пробку для слезной точки и включает способы и устройство для введения лекарственного средства в полость пробки для слезной точки, причем впоследствии возможно осуществление пульсирующей подачи лекарственного средства пациенту через пробку для слезной точки, установленную в слезной точке.

В соответствии с настоящим изобретением, в полость пробки для слезной точки может быть вставлена трубка. Внутри трубки, как правило, линейно расположены одна или несколько лекарственных единиц пульсирующей подачи. Лекарственные единицы пульсирующей подачи включают ядро, содержащее активное вещество, и инкапсулирующий слой вокруг ядра.

В некоторых вариантах осуществления первая лекарственная единица пульсирующей подачи и вторая лекарственная единица пульсирующей подачи разделены пограничным слоем. Кроме того, дополнительные варианты осуществления включают пограничный слой, расположенный между лекарственной единицей пульсирующей подачи и отверстием в полости пробки для слезной точки. Как пример, не имеющий ограничительного характера, пограничный слой может включать один или несколько из биоразлагаемой мембраны, полупористой мембраны или сетки.

В другом аспекте в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, материал, содержащий активное вещество, может включать поли(эпсилон-капролактон) и этиленвинилацетат. Поли(эпсилон-капролактон) и этиленвинилацетат каждый может присутствовать, например, в количестве приблизительно 50% вес.

В другом аспекте в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первая лекарственная единица пульсирующей подачи может включать первый материал, содержащий активное вещество в относительно низкой концентрации, а вторая лекарственная единица пульсирующей подачи может включать второй материал, содержащий активное вещество в относительно высокой концентрации.

Другие варианты осуществления представлены в рамках приведенного ниже описания, формулы изобретения и прилагаемых фигур.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На ФИГ. 1A-1E представлена пробка для слезной точки и способ размещения лекарственных единиц пульсирующей подачи в пробке для слезной точки в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения.

На ФИГ. 2 представлено устройство для размещения пробки для слезной точки в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения.

На ФИГ. 3 представлена диаграмма зависимости количества лекарственного средства, подаваемого посредством пульсирующей подачи, от периода времени.

На ФИГ. 4 представлен вкладыш для пульсирующей подачи лекарственного средства.

На ФИГ. 5A-5C представлена пробка для слезной точки с вкладышем для пульсирующей подачи.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение включает устройство и способы получения пробки для слезной точки, используемой для подачи активных веществ в один или оба носослезных протока и в слезную жидкость глаза, причем подача активного вещества носит пульсирующий характер. Место распределения активного вещества выбирают таким образом, чтобы обеспечить подачу активного вещества в слезную жидкость с предпочтительно минимальной подачей в носослезный канал. Пульсирующей подачи достигают путем линейного размещения водорастворимых инкапсулированных гранул или других лекарственных единиц пульсирующей подачи внутри носителя, например трубки, и регулирования воздействия водного раствора, например слезной жидкости, на каждую лекарственную единицу пульсирующей подачи. По мере растворения первой лекарственной единицы пульсирующей подачи под воздействием водного раствора лекарственное средство, инкапсулированное внутри лекарственной единицы пульсирующей подачи, выделяется в носослезный канал. В результате растворения первой лекарственной единицы пульсирующей подачи и последующей подачи первой дозы лекарственного средства водный раствор начинает воздействовать на вторую лекарственную единицу пульсирующей подачи. В ходе повторения этого алгоритма линейно размещенные лекарственные единицы пульсирующей подачи растворяются, обеспечивая воздействие водного раствора на следующую единицу.

Некоторые варианты осуществления включают устройства и способы получения пробки для слезной точки, содержащей, по существу состоящей из: тела пробки для слезной точки, имеющего первый конец и второй конец; поверхности между двумя концами; резервуара внутри тела пробки для слезной точки, причем резервуар содержит, по существу состоит из материала, содержащего активное вещество, и активного вещества, причем активное вещество представлено линейно в грануле пульсирующей подачи. Пробка для слезной точки дополнительно может содержать некоторую область, например отверстие в пробке для слезной точки, способствующую лучшему выделению или иному распространению активного вещества из полости пробки для слезной точки на прилегающей к пробке области. Некоторые предпочтительные варианты осуществления включают область, способствующую распространению активного вещества и содержащую отверстие, диаметр которого меньше диаметра полости, содержащей активный компонент.

Настоящее изобретение дополнительно охватывает устройства и способы их применения и изготовления, которые можно использовать для контролируемой подачи активных веществ в полость пробки для слезной точки.

Известен способ заполнения полости пробки для слезной точки путем введения стержня или другого жесткого или полужесткого инструмента. Стержень может включать фармацевтическое или иное лекарственное средство. Тем не менее известный способ введения предполагал выделение активного вещества из пробки. В соответствии с настоящим изобретением подача активного вещества осуществляется в форме линейной последовательности импульсов подачи.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

В рамках настоящего документа термин «активное вещество» обозначает вещество, способное оказывать лечебное действие, замедлять или предотвращать нарушение или заболевание. Примерами активных веществ могут являться, помимо прочего, фармацевтические средства и нутрицевтики. Предпочтительные активные вещества способны оказывать лечебное действие, замедлять или предотвращать нарушение или заболевание одного или нескольких органов: глаз, носа и горла.

В рамках настоящего документа термин «пробка для слезной точки» обозначает устройство, форма и размер которого позволяют вводить его в нижний или верхний слезный каналец глаза через нижнюю или верхнюю слезную точку, соответственно.

В рамках настоящего документа термин «отверстие» обозначает отверстие в теле пробки для слезной точки устройства, составляющего предмет настоящего изобретения, форма и размер которого позволяют беспрепятственно вводить активное вещество. Предпочтительно отверстие пропускает только активное вещество. Отверстие может быть покрыто мембраной, сеткой, решеткой, или отверстие может не иметь покрытия. Мембрана, сетка или решетка могут быть выполнены из одного или более из пористого, полупористого, проницаемого, полупроницаемого и биоразлагаемого материала.

Обращаясь к фиг. 1, на фиг. 1A представлена трубка для размещения лекарственного средства 101 с отверстием 102, которое сообщается по текучей среде с полостью 105, образованной в теле трубки для размещения лекарственного средства 101. На фиг. 1B представлен наконечник дозирующего устройства 103, расположенный в непосредственной близости от отверстия 102, для подачи лекарственной единицы пульсирующей подачи 104 через отверстие 102 в полость 105. Примеры активных веществ, входящих в состав лекарственной единицы пульсирующей подачи 104, включают один или более из биматопроста и биматопроста с этиленоксинальацетатом. Как показано на фиг. 1C, в некоторых вариантах осуществления в полости 105 может располагаться наконечник дозирующего устройства 103 с пограничным слоем 106 или мембраной. Предпочтительные варианты осуществления включают пограничный слой 106, растворимый в слезной жидкости. Толщину пограничного слоя 106 и время растворения пограничного слоя под воздействием водного раствора можно регулировать для получения определенного интервала времени, необходимого водному раствору, например слезной жидкости, для достижения линейно расположенных лекарственных единиц пульсирующей подачи. Таким образом, для регулирования интервала времени между моментами пульсирующей подачи лекарственных средств, подаваемых в глаз или в носослезный канал, можно корректировать толщину и физические характеристики пограничного слоя.

Как показано на фиг. 1D, в некоторых вариантах осуществления трубка 105 может содержать множество лекарственных единиц пульсирующей подачи 104, содержащих область инкапсулированного водного раствора или масла. Другие варианты осуществления включают инкапсулированное соединение, в том числе активное вещество и вспомогательное вещество. Как пример, не имеющий ограничительного характера, каждая лекарственная единица пульсирующей подачи может включать дозы активного вещества или лекарственного средства в диапазоне от 10 (десяти) пиколитров до 10 0000 (десяти тысяч) пиколитров. Лекарственная единица пульсирующей подачи 104 также может включать одно или несколько вспомогательных веществ.

Полость может иметь любой размер и (или) форму, которые вписываются в конструкцию пробки для слезной точки. В некоторых вариантах осуществления объем полости 105 составляет приблизительно от 10 до 100 нанолитров. В некоторых конкретных вариантах осуществления объем полости составляет приблизительно от 40 до 50 нанолитров. Диаметр отверстия 102 в полости, в которую вставляют наконечник дозатора, может, например, находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 мм до 0,4 мм, а глубина полости 105 может варьироваться в диапазоне от приблизительно 0,5 мм до приблизительно 2,0 мм. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления диаметр отверстия 102 составляет приблизительно 0,2 мм, а глубина полости составляет приблизительно 1,5 мм. К дополнительным предпочтительным аспектам вариантов осуществления относится конструкция, диаметр которой составляет 0,385, а длина 1,5 мм, при этом объем полости составляет 175 нл.

Активное вещество может быть распределено внутри содержащей его лекарственной единицы пульсирующей подачи 104 или растворено в лекарственной единице пульсирующей подачи 104. В альтернативном варианте осуществления активное вещество может входить в состав лекарственной единицы пульсирующей подачи 104 в виде включений, твердых частиц, капель или инкапсулированных микрочастиц либо микрокапель. В другом альтернативном варианте осуществления активное вещество может быть связано ковалентной связью с лекарственной единицей пульсирующей подачи 104 и подаваться в результате гидролиза, ферментативного расщепления и т.п. Еще в одном альтернативном варианте осуществления активное вещество может находиться в резервуаре, включенном в состав лекарственной единицы пульсирующей подачи 104.

Как показано на фиг. 1E, лекарственные единицы пульсирующей подачи 104 могут быть разделены одним или несколькими мембранными слоями 106. Мембранные слои 106 могут обладать различными свойствами. Следовательно, различные варианты осуществления могут включать мембранные слои, содержащие один или несколько из: биоразлагаемых полупроницаемых мембран, небиоразлагаемых полупроницаемых мембран, пор и их сочетаний.

Как показано на фиг. 2, некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают насос 200, подающий активное вещество в полость пробки для слезной точки и используемый для размещения лекарственной единицы пульсирующей подачи 104 в полости 105 трубки для размещения лекарственного средства 101 (см. фиг. 1). Как правило, насос 200 включает резервуар, такой как картридж 201, содержащий лекарственные единицы пульсирующей подачи 104, размещенный в корпусе насоса 207 и соединенный с наконечником дозирующего устройства 203 для обеспечения сообщения по текучей среде. Картридж 201 может включать, например, модифицированный съемный шприц с большим дозирующим отверстием.

Картридж 201 может быть изготовлен из поликарбоната, нержавеющей стали или иного жесткого или полужесткого материала. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления картридж изготовлен из материала, допускающего стерилизацию, а также выдерживающего нагревание в процессе депонирования. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления картридж 201 имеет конец, расположенный проксимально относительно наконечника дозирующего устройства 203, и конец, расположенный дистально относительно наконечника дозирующего устройства, при этом конец, проксимальный по отношению к наконечнику дозирующего устройства, может включать люэровский наконечник для фиксации картриджа 201 на корпусе дозирующего устройства 202. Для фиксации картриджа 201 проксимально относительно наконечника дозирующего устройства 203 и для обеспечения сообщения по текучей среде между картриджем 201 и наконечником дозирующего устройства 203 можно также использовать другие крепежные или соединительные механизмы. Некоторые варианты осуществления изобретения также предполагают создание конструкций на основе шприца из поликарбоната или нержавеющей стали.

Некоторые варианты осуществления могут включать нагнетательный насос с программно управляемым клапаном, регулирующим начало и окончание подачи лекарственных единиц пульсирующей подачи 104. Программно управляемый клапан обеспечивает оперативное управление нагнетанием для регулирования характеристик пропускной способности. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение может подавать крайне малые объемы активного вещества, содержащегося в лекарственной единице пульсирующей подачи 104. В ряде вариантов осуществления доза активного вещества может составлять 50 пиколитров или менее, а в некоторых предпочтительных вариантах осуществления доза активного вещества составляет от 20 пиколитров до 60 пиколитров.

Некоторые предпочтительные варианты осуществления включают один или несколько терморегуляторов 204-206 для охлаждения или нагрева лекарственной единицы пульсирующей подачи 104, находящейся в одном или нескольких из: a) картриджа 201; b) корпуса дозирующего устройства 202 и c) наконечника дозирующего устройства 203. Терморегуляторы 204-206 могут включать, например, один или несколько из: термоэлектрического устройства, электрорезистивных элементов и терморегулируемых путей потока среды. Как показано на фигуре, в некоторых вариантах осуществления терморегулятор 205 может быть расположен рядом с картриджем 201, обеспечивая поддержание повышенной температуры находящегося в картридже 201 материала, содержащего активный компонент 104. Некоторые варианты осуществления могут также включать терморегулятор 204, расположенный в корпусе насоса 207 или проксимально относительно корпуса насоса 207. Некоторые варианты осуществления предполагают возможность регулирования температурных параметров в соответствии с физическими свойствами депонируемых вспомогательных веществ.

В другом аспекте некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают термозонд 206. Термозонд может включать преобразователь с цифровым или аналоговым выводом, показывающим температуру отмеченной части насоса 200, подающего активное вещество в полость пробки для слезной точки. Варианты осуществления могут включать электронную схему обратной связи (не показана), позволяющую контролировать степень нагрева активного компонента 104. В некоторых вариантах осуществления в основе системы обратной связи находится замкнутый контур обратной связи.

Кроме того, в некоторых вариантах осуществления количество теплоты, подведенной к лекарственной единице пульсирующей подачи 104, можно использовать для регулирования характеристик формуемости материала, содержащего активный компонент 104. Как правило, чем выше количество подведенной теплоты, тем ниже жесткость лекарственной единицы пульсирующей подачи 104, что позволяет применять меньшее давление для продвижения лекарственной единицы пульсирующей подачи 104 по насосу 200, подающему активное вещество в полость пробки для слезной точки. Как пример, лекарственную единицу пульсирующей подачи 104 можно подавать через наконечник дозирующего устройства 203 при температуре от 40°C до 80°C, а в некоторых предпочтительных вариантах осуществления от 60°C до 70°C. В некоторых конкретных вариантах осуществления пробку для слезной точки 101, в которую подают материал, содержащий активную лекарственную единицу пульсирующей подачи 104, также подогревают до температуры от 40°C до 80°C. В некоторых вариантах осуществления нагревание пробки для слезной точки 101 может обеспечить дополнительную эластичность пробки во время депонирования, благодаря чему полость 105 легко растягивается и принимает материал, содержащий активный компонент 104. В различных вариантах осуществления выбор предпочтительной температуры может быть основан на одном или нескольких из: используемого активного компонента; вспомогательного вещества, входящего в состав материала, содержащего активный компонент 104; а также материала, используемого для инкапсулирования лекарственной единицы пульсирующей подачи 104.

Как показано на фиг. 3, диаграмма представляет общую модель подачи лекарственного средства при пульсирующей подаче. С течением времени 302 подача лекарственного средства 303 происходит в виде импульсов. Между импульсами 302 существуют временные интервалы, в течение которых подача лекарственного средства 302 снижена или по существу отсутствует.

В некоторых вариантах осуществления для обеспечения интервалов времени, когда подача лекарственного средства 302 снижена или по существу отсутствует, в трубке для размещения лекарственного средства 101 может находиться пограничный слой 106.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения, подача активного вещества из трубки для размещения лекарственного средства 101 носит непрерывный пульсирующий характер, при котором с течением времени выделяются в целом равные дозы лекарственного средства одинаковой концентрации. Это достигается за счет использования лекарственной единицы пульсирующей подачи 104, содержащей активное вещество в одинаковых дозировках (при этом такая лекарственная единица обладает таким же размером). Импульсы 303 также могут обладать одинаковой концентрацией для каждой лекарственной единицы пульсирующей подачи 104. Дополнительные варианты осуществления включают устройство, обеспечивающее «выброс» или немедленную подачу после размещения количества активного вещества, превышающего среднюю дозу при подаче лекарственного средства из других лекарственных единиц пульсирующей подачи 104. Другие варианты осуществления предполагают варьирование одного или нескольких из: размера лекарственной единицы пульсирующей подачи 104; концентрации лекарственного средства в лекарственной единице пульсирующей подачи 104; расстояния между лекарственными единицами пульсирующей подачи 104.

Некоторые примеры вариантов осуществления также могут включать лекарственную единицу пульсирующей подачи 102, содержащую материал, состоящий из смеси активных и вспомогательных веществ. Устройство и способы предварительного приготовления могут включать компаундирование в двухшнековом экструдере, хаотичное перемешивание, смешивание с растворителем, сушку распылением или другие механизмы перемешивания. Типовое соединение может включать 25% биматопроста в качестве активного вещества, 37,5% этиленвинилацетата (ЭВА) в качестве первого вспомогательного вещества и 37,5% поликапролактона (ПКЛ) в качестве второго вспомогательного вещества.

Предварительно подготовленный материал в виде гранул может быть загружен в нагретый или ненагретый шприц 200. Гранулы не являются обязательным требованием; активное вещество можно использовать в форме одного или нескольких из: порошка, распушенного волокна и других сред. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, где необходимо избегать применения множества циклов термической обработки активного вещества и (или) максимально снизить образование пузырьков воздуха, нагретый шприц может быть подсоединен непосредственно к микроустройству для интенсивного перемешивания. Таким образом, предварительно подготовленный материал напрямую поступает в нанодозирующую систему, например, описанную выше, при этом отсутствует необходимость в охлаждении смеси до комнатной или более низкой температуры. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления материал, содержащий активное вещество, можно подавать в нанодозирующую систему в расплавленном состоянии.

В другом аспекте настоящего изобретения градиент концентрации подаваемого активного вещества можно регулировать посредством размещения лекарственных единиц пульсирующей подачи 102, содержащих более высокие дозы активного вещества, на одной позиции в линейной последовательности, а материал, содержащий активное вещество 104 в других концентрациях, на другой позиции в по существу линейной последовательности. В альтернативном варианте осуществления матрица может иметь градиент концентрации, то есть в одной части лекарственной единицы пульсирующей подачи 104 активное вещество содержится в первой концентрации, которая резко изменяется в соседней части матрицы на вторую концентрацию, отличную от первой концентрации. Диффузионную способность активного вещества также можно регулировать в пространственном отношении путем изменения одного или нескольких из: химического состава, пористости и кристалличности лекарственной единицы пульсирующей подачи 104, содержащей активное вещество.

Как показано на фиг. 4, трубка для размещения лекарственного средства 401 содержит множество лекарственных единиц пульсирующей подачи 403, расположенных по существу линейно. В разрезе трубки для размещения лекарственного средства 401 также виден слой пограничного материала 402. Линейное расположение лекарственной единицы пульсирующей подачи обеспечивает поочередное воздействие на нее физиологической жидкой средой с выделением активного вещества в глаз или носослезный канал.

Как показано на фигуре, лекарственные единицы пульсирующей подачи 403 включают инкапсулирующий слой 404 и ядро 405, содержащее лекарственное средство. Инкапсулирование может осуществляться с применением любых известных методик, включая, например, технологию прецизионного изготовления частиц (PPF) для производства наполненных жидкостью монодисперсных микрокапсул с масляным или водным ядром или микросфер с двойной оболочкой. Примеры инкапсулированных лекарственных единиц пульсирующей подачи могут включать монодисперсные полимерные микрокапсулы с масляным или водным ядром, а также микрокапсулы с двойной оболочкой (полимерное ядро/полимерная оболочка). Для получения усовершенствованных контролируемых кривых подачи, включая пульсирующую подачу активного вещества, те или иные молекулы могут быть локализованы в фазе ядра или оболочки.

Обращаясь к фиг. 5, как показано на фиг. 5A, пробка для слезной точки 501, изготовленная в соответствии с настоящим изобретением, может иметь резервуар или полость 505, находящуюся в теле пробки для слезной точки 506, с отверстием 502 для доступа в полость 505. Как показано на фиг. 5B, в полости 505 расположена одна или несколько трубок для размещения лекарственного средства 503, каждая из которых содержит одну или несколько лекарственных единиц пульсирующей подачи 504. Лекарственные единицы пульсирующей подачи предпочтительно содержат по меньшей мере одно активное вещество. Как показано на фиг. 5C, трубка для размещения лекарственного средства полностью вставлена в полость пробки для слезной точки, а в некоторых вариантах осуществления включает средство для закупоривания 507, которое остается нетронутым вне пробки для слезной точки 501 в полости пациента.

В качестве материала, содержащего активное вещество, в составе устройств, составляющих предмет настоящего изобретения, можно использовать любой материал, способный вместить активное вещество, не изменяющий химические характеристики активного вещества и не подверженный существенному химическому разложению или физическому растворению при контакте с внутриглазными жидкостями. Предпочтительно материал, содержащий активное вещество, не подвержен биоразложению, то есть он не разлагается в значительной степени под действием биологически активных веществ, наличие которых характерно для млекопитающих. Кроме того, материал, содержащий активное вещество, способен подавать активное вещество путем одного или нескольких из диффузии, разложения или гидролиза. Предпочтительно материал, содержащий активное вещество, представляет собой полимерный материал, то есть материал, полученный из полимеров одного или нескольких типов.

При соединении материала, содержащего активное вещество, с активным веществом материал также может содержать один или несколько материалов, не растворимых в воде и не подверженных биоразложению, из которых может диффундировать активное вещество. Например, если в качестве материала, содержащего активное вещество, используется полимерный материал, он может состоять из одного или нескольких полимеров, не растворимых в воде и не подверженных биоразложению.

Допустимые полимерные материалы, которые могут использоваться в качестве материалов, содержащих активное вещество, включают, помимо прочего, гидрофобные и гидрофильные абсорбируемые и неабсорбируемые полимеры. Допустимые гидрофобные неабсорбируемые полимеры включают, помимо прочего, этиленвиниловый спирт (ЭВС), фторированные полимеры, включая, помимо прочего, политетрафторэтилен (ПТФЭ) и поливинилиденфторид (ПВДФ), полипропилен, полиэтилен, полиизобутилен, нейлон, полиуретаны, полиакрилаты и метакрилаты, поливинилпальмитат, поливинилстеараты, поливинилмиристат, цианоакрилаты, эпоксиды, силиконы, их сополимеры с гидрофобными или гидрофильными мономерами, а также их смеси с гидрофильными или гидрофобными полимерами и вспомогательными веществами.

К гидрофильным неабсорбируемым полимерам, используемым в рамках настоящего изобретения, относятся, помимо прочего, поперечно сшитые поли(этиленгликоль), поли(этиленоксид), поли(пропиленгликоль), поли(виниловый спирт), поли(гидроксиэтилакрилат или метакрилат), поли(винилпирролидон), полиакриловая кислота, поли(этилоксазолин) и поли(диметилакриламид), их сополимеры с гидрофобными или гидрофильными мономерами, а также их смеси с гидрофильными и гидрофобными полимерами и вспомогательными веществами.

К гидрофобным абсорбируемым полимерам, используемым в рамках настоящего изобретения, относятся, помимо прочего, алифатические полиэфиры; полиэфиры, производные от жирных кислот; поли(аминокислоты), поли(эфиры алкоксикислоты), поли(эфирамиды), полиалкиленоксалаты, полиамиды, поли(иминокарбонаты), поликарбонаты, полиортоэфиры, полиоксаэфиры, полиамидоэфиры, полиоксаэфиры, содержащие аминогруппы, фосфоэфиры, поли(ангидриды), полипропиленфумараты, полифосфазены и их смеси. Примеры используемых гидрофильных абсорбируемых полимеров включают, помимо прочего, полисахариды и карбогидраты, включая, помимо прочего, поперечно сшитые альгинаты, гиалуроновую кислоту, декстран, пектин, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, геллановую камедь, гуаровую камедь, кератинсульфат, хондроитинсульфат, дерматансульфат, белки, включая, помимо прочего, коллаген, желатин, фибрин, альбумин и овальбумин, и фосфолипиды, включая, помимо прочего, производные фосфорилхолина и полисульфобетаины.

Наиболее предпочтительно использование в качестве материала, содержащего активное вещество, такого полимерного материала, как поликапролактон. В еще более предпочтительном варианте используются поли(эпсилон-капролактон) и этиленвинилацетат молекулярной массой приблизительно от 10 000 до 80 0000. С учетом общей массы полимерного материала используют от приблизительно 0 до приблизительно 100% вес. поликапролактона и от приблизительно 100 до приблизительно 0% вес. этиленвинилацетата. В предпочтительном варианте поликапролактон и этиленвинилацетат используются в соотношении приблизительно 50/50.

Предпочтительно использование полимерного материала чистотой свыше 99% и активных веществ чистотой свыше 97%. Среднему специалисту в данной области техники будет очевидно, что при компаундировании условия, при которых оно выполняется, в первую очередь учитывают свойства активного вещества для предотвращения разложения активных веществ в ходе технологического процесса. Поликапролактон и этиленвинилацетат предпочтительно соединяют с необходимым активным веществом или веществами, подвергают микрокомпаундированию и затем экструдируют.

В предпочтительном варианте осуществления материал, содержащий активное вещество, представляет собой полимерный материал, смешанный с по меньшей мере одним активным веществом с получением высоковязкого материала, значения вязкости которого находятся в диапазоне, например, от 500 000 сП до 4 000 000 сП. В предпочтительном варианте осуществления вязкость материала, содержащего активное вещество, может быть снижена путем нагревания материала, содержащего активное вещество, во время нахождения или прохождения материала внутри насоса дозирующего устройства, выполненного в соответствии с принципами настоящего изобретения.

В некоторых вариантах осуществления тело пробки для слезной точки предпочтительно непроницаемо для активного вещества. Это означает, что лишь незначительное количество активного вещества может проникнуть сквозь пробку. Также пробка для слезной точки имеет по меньшей мере одно отверстие для выделения активного вещества. Отверстие может иметь мембрану или покрытие из проницаемого материала, пропускающее активное вещество в количестве, необходимом для достижения терапевтического эффекта.

ВЫВОД

Настоящее изобретение, описанное выше и определяемое ниже пунктами формулы изобретения, охватывает способы обработки пробок для слезных точек и устройство для реализации таких способов, а также формируемые с их помощью пробки для слезных точек.

1. Устройство для пульсирующей подачи активного вещества, содержащее:
трубку, вставленную в полость пробки для слезной точки, причем трубка содержит отверстие, которое сообщается по текучей среде с полостью, образованной в теле трубки для размещения лекарственного средства; и
две или более линейно выровненных лекарственных единиц пульсирующей подачи внутри трубки, причем две или более лекарственных единиц пульсирующей подачи содержат ядро, содержащее активное вещество, и водорастворимый инкапсулирующий слой вокруг ядра; и
пограничный слой между первой лекарственной единицей пульсирующей подачи и второй лекарственной единицей пульсирующей подачи, причем пограничный слой выполнен растворимым в слезной жидкости, при этом толщину и физические характеристики растворимого пограничного слоя можно регулировать для управления интервалами времени между моментами пульсирующей подачи лекарственных средств.

2. Устройство по п.1, в котором две или более лекарственных единиц пульсирующей подачи представляют собой водорастворимые инкапсулированные гранулы.

3. Устройство по п.2, в котором по существу линейное расположение лекарственных единиц пульсирующей подачи ограничивает воздействие слезной жидкости на лекарственные единицы пульсирующей подачи до одной лекарственной единицы пульсирующей подачи за раз.
4. Устройство по п.1, дополнительно содержащее пограничный слой между лекарственной единицей пульсирующей подачи и отверстием в полости пробки для слезной точки.
5. Устройство по п.4, в котором пограничный слой содержит биоразлагаемую мембрану.

6. Устройство по п.4, в котором пограничный слой содержит полупористую мембрану.
7. Устройство по п. 4, в котором пограничный слой содержит сетку.
8. Устройство по п.2, в котором материал, содержащий активное вещество, содержит поли(эпсилон-капролактон) и этиленвинилацетат.
9. Устройство по п.8, в котором поли(эпсилон-капролактон) и этиленвинилацетат каждый представлен в количестве приблизительно 50 вес. %.
10. Устройство по п.2, в котором трубка содержит первую лекарственную единицу пульсирующей подачи, содержащую первый материал, содержащий активное вещество в относительно низкой концентрации, и вторую лекарственную единицу пульсирующей подачи, содержащую второй материал, содержащий активное вещество в относительно высокой концентрации.
11. Устройство по п.1, в котором ядро содержит материал, содержащий активное вещество, и включение с разделенными фазами.
12. Устройство по п.1, в котором ядро содержит материал, содержащий активное вещество, и дестабилизирующее включение.
13. Устройство по п.1, в котором ядро содержит материал, содержащий активное вещество, и стабилизирующее включение.
14. Устройство по п.1, в котором пробка для слезной точки дополнительно содержит тело пробки для слезной точки и полость внутри тела пробки для слезной точки.
15. Устройство по п.14, в котором пробка для слезной точки дополнительно содержит отверстие для доступа в полость из положения снаружи относительно тела пробки после ее размещения в слезной точке.
16. Устройство по п.14, в котором пробка для слезной точки дополнительно содержит средство закупоривания отверстия полости, препятствующее доступу в полость из положения снаружи относительно тела пробки при ее хранении вне слезной точки.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения дискомфорта глаз. Для лечения дискомфорта глаз применяют жидкую композицию, содержащую охлаждающий агент.
Изобретение относится к медицине и касается офтальмологической композиции для лечения сухости глаз, которая составлена в виде жидкого раствора на водной основе, содержащей ребамипид, меглумин и борную кислоту и/или фосфорную кислоту, где количество неорганического катиона, другого, чем ион гидроксония, в офтальмологической композиции составляет менее 15 мЭкв.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где пиридиновые кольца А, В и С являются независимо незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: C1-6-алкила, галогеналкила, имеющего 1-6 атомов углерода, Hal или OR13; L1 и L2 независимо выбраны из остатков, имеющих формулу (а) или (b) где, по меньшей мере, один из L1 или L2 имеет формулу (b); R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6-алкила и фенила; R3 выбран из водорода и C1-6-алкила; R4, R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-6-алкила; R8, R9, R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-6-алкила; R12 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6-алкила; R13 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6-алкила и фенила; р равно 1 или 2; q равно 0, 1 или 2 и Hal выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, и I, которые могут быть использованы при лечении группы расстройств и нарушений, связанных с амилоидным белком.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой продукт в форме набора, содержащий первую композицию, включающую приблизительно от 5% до 10% вес.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии и офтальмоонкологии, и может быть использовано для фотодинамической обработки склерального ложа после эндорезекции внутриглазного новообразования.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии и офтальмоонкологии, и может быть использовано для комбинированной обработки склерального ложа после эндорезекции внутриглазного новообразования.

Изобретение относится к новым аминопроизводным структурной формулы (А), обладающим свойствами ингибитора изомеразной активности ретиноидного цикла. В формуле (А) Z представляет собой -С(R9)(R10)-С(R1)(R2)- или -X-C(R31)(R32); Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- или -N(R30)-; G выбран из -C(R41)2-C(R41)2-R40, -C(R42)2-S-R40, -C(R42)2-SO-R40, -C(R42)2-SO2-R40 или -C(R42)2-O-R40; R40 выбран из -C(R16)(R17)(R18), С6-10арила; каждый R6, R19, R34, R42 независимо выбран из водорода или С1-С5алкила; каждый R1 и R2 независимо друг от друга выбран из водорода, галогена, С1-С5алкила или -OR6; или R1 и R2 вместе образуют оксо; каждый R3, R4, R30, R31, R32, R41 представляет собой водород; каждый R9 и R10 независимо друг от друга выбран из водорода, галогена, С1-С5алкила или -OR19; или R9 и R10 образуют оксо; или возможно R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или возможно R9 и R1 вместе образуют прямую связь и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи; n равно 0 или 1; значения радикалов R11, R12, R16-R18, R23, R33 приведены в формуле изобретения.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой способ приготовления вискоэластичного протектора эндотелия роговицы, включающий растворение исходного терапевтического компонента с избыточной вязкостью в фосфатном буфере, фильтрацию и стерилизацию до получения требуемого значения вязкости, отличающийся тем, что в качестве исходного терапевтического компонента используют 3% раствора нативной гиалуроновой кислоты, после растворения вводят 1% пептидный комплекс, состоящий из аминокислоты десмозин и следующих короткоцепочных пептидов-олигопептидов: GlyTrpIle; IleAspIle; PheArgPro; GlnHisHis; ProHisTyr; ThrTrpTrp; LysPheThr; LysArgMet; PheCysMet; IleIle; AspLysLys; TrpPro; GluThr, а стерилизацию проводят ионизирующим излучением в диапазоне радиационного излучения от 78×107 Мрад до 11×108 Мрад.
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для лечения возрастной макулярной дистрофии. Для этого в альвеолярный отросток верхней и нижней челюсти в область корней зубов вводят мезенхимальные стволовые клетки.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I) и к его фармацевтически приемлемой соли и к его энантиомеру, в которой D обозначает пиридил, который замещен 1-2 независимо выбранными группами R38; M обозначает , где * обозначает положение присоединения к D; и † обозначает положение присоединения к Z; Z обозначает -O-; Ar обозначает фенил, который необязательно замещен 0-4 группами R2; и G обозначает ; в которой каждый R38 обозначает -C0-C6-алкил-(замещенный одной группой, включающей гетероцикл, который означает моноциклическую структуру и содержит от 5 до 7 атомов, где 1 или 2 атома независимо выбраны из группы, включающей N, O и S, необязательно замещенный одной или двумя оксогруппами); R2 в каждом случае независимо выбран из -H и галогена; каждый R13 обозначает -H; Q обозначает циклопропил.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения сульфатов сангвинарина и хелеритрина. Способ получения сульфатов сангвинарина и хелеритрина, включающий экстракцию измельченной надземной части маклейи мелкоплодной и/или маклейи сердцевидной водным алифатическим спиртом, удаление водного алифатического спирта в вакууме, подщелачивание водного кубового остатка, экстракцию водного кубового остатка гидрофобным растворителем, обработку органической фазы серной кислотой, фильтрование, промывку и сушку целевого продукта, при этом экстракцию измельченного сырья проводят водным алифатическим спиртом в присутствии метансульфокислоты, а раствор оснований алкалоидов в гидрофобном органическом растворителе дополнительно фильтруют через слой гидрофильного сорбента, при этом целевой продукт подвергают кипячению в ацетоне.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, конкретно к новой сокристаллической форме 2-гидроксибензамида с салициловой кислотой. В предлагаемой сокристаллической форме молярное соотношение 2-гидроксибензамида и салициловой кислоты составляет 1:1.

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I и к их фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру, в которой W обозначает C(H)2, C(H)2-C(H)2 или C(H)(CH3); X выбран из группы, включающей: (1) O, (2) N(H), (4) S, (5) S(O) и (6) S(O)2; Y обозначает углерод или азот; R1 выбран из группы, включающей: (1) водород, (2) галоген, (3) метил, необязательно замещенный фтором, (4) C1-7алкоксигруппу, необязательно замещенную фтором, (5) цианогруппу и (6) C1-7алкилсульфонил; R2 обозначает водород, фтор, хлор или C1-7алкоксигруппу; R3 обозначает водород, фтор, хлор, бром или метил; R4 выбран из группы, включающей: (1) водород, (2) галоген, (3) C1-7алкил, необязательно замещенный фтором, (4) C3-7циклоалкил, и (5) этенил; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей: (1) водород, (2) галоген, (3) C1-7алкил, (4) цианогруппу и (5) C3-7циклоалкил; R7 обозначает цианогруппу или S(O)2-R8, где R8 выбран из группы, включающей: (1) C1-7алкил, (2) C3-7циклоалкил, (4) С1-7алкиламиногруппу, (5) С1-7диалкиламиногруппу, (6) низш.

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А1 представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А1 незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br и CF3; R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5; R2 представляет собой фенил; R3 представляет собой пиразолил или изоксазолил; R4 представляет собой пиперидинил; R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F и Cl; R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; R8 представляет собой фенил; R9 представляет собой оксадиазолил; R10 представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R11 представляет собой C1-C10алкил; Z1 представляет собой фенилен; Z2 представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH3, или пиперазин; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R37B; R37B представляет собой фенил; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой фенил; R40 представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z1 не замещен или замещен группой OR41; R41 представляет собой R42 или R43; R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R43 представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R2, R3, R4, R8, R9, R10, R38, R40, R42 и R43, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, С(О)OR57, F, Cl CF3 и Br; R57 представляет собой R58 или R61; R58 представляет собой фенил; R61 представляет собой C1-C10алкил; и где фенил, представленный группой R58, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к триазолопиридиновому соединению общей формулы [I] или к его фармацевтически приемлемой соли, где частичная структурная формула: представляет собой группу, представленную любой из следующих формул: , R1 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкильную группу, (3) фенильную группу или (4) С3-8циклоалкильную группу; R2 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-10алкильную группу, (3) фенильную группу, необязательно замещенную одинаковыми или различными 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы В, (4) С3-8циклоалкильную группу, (5) С3-8циклоалкенильную группу, (6) тиенильную группу, необязательно замещенную 1 заместителем, выбранным из галогена или C1-6алкильной группы, (7) фенил-С1-6алкильную группу (в которой фенил необязательно замещен одинаковыми или различными 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С3-8циклоалкильной или галоген-С1-6алкильной группы) или (8) С3-8циклоалкил-С1-6акильную группу; R3 представляет собой (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) С1-6алкильную группу, (4) фенильную группу или (6) фенил-С1-6алкильную группу; и каждый из R4 и R5 представляют собой оба атомы водорода или группа В: (a) атом галогена, (b) С1-6алкильная группа, (c) С3-8циклоалкильная группа, (d) цианогруппа и (e) галоген-С1-6алкильная группа.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения микрокапсул лекарственных препаратов методом осаждения нерастворителем, отличающийся тем, что в качестве лекарственных препаратов используются препараты группы цефалоспоринов, в качестве оболочки - α- и β-формы интерферона человеческого лейкоцитарного, который осаждают из водного раствора путем добавления в качестве нерастворителя этанола и изопропанола при 25°С.
Изобретение относится к области микрокапсулирования, в частности к способу получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов. Способ характеризуется тем, что в качестве оболочки микрокапсул используется альбумин сывороточный человеческий, при этом к водному раствору альбумина добавляют порошок препарата группы цефалоспоринов в присутствии поверхностно-активного вещества, соотношение количества препарата группы цефалоспоринов к альбумину при пересчете на сухое вещество составляет от 1:1 до 3:1, полученную смесь перемешивают и приливают метилкарбинол в качестве первого осадителя, а затем изопропанол в качестве второго осадителя, полученную суспензию микрокапсул фильтруют, промывают изопропанолом, сушат в эксикаторе, процесс получения микрокапсул осуществляется при 25°C.
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для лечения эпилепсии. Предложена комплексная терапия с использованием антиэпилептических препаратов базовой линии, где в качестве антиэпилептических препаратов базовой линии используют вальпроат, карбамазепин, барбитурат, ламотриджин и леветирацетам в фармацевтически приемлимых дозах.
Изобретение относится к области сельского хозяйства, в частности к ветеринарной гельминтологии и предназначено для группового лечения овец при мониезиозе. Способ получения антигельминтного средства для группового лечения овец при мониезиозе заключается в следующем: сначала в химическом реакторе с якорной мешалкой в подогретом до кипения полиэтиленгликоле растворяют никлозамид в соотношении 4:1.
Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения субклинического мастита у лактирующих коров. Способ включает совместное применение тканевого препарата на 1, 3 и 5 дни лечения и 15%-ного раствора АСД-2ф на тетрагидровите в дозе 10 мл внутримышечно на 2, 4 и 6 дни лечения.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано при хирургическом лечении открытоугольной глаукомы. Производят разрез конъюнктивы.
Наверх