Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2



Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2

 


Владельцы патента RU 2540074:

КАРА ТЕРАПЕУТИКС, ИНК (US)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, соли кислоты или стереоизомеру, где Y: NRa и N+R1R2X-; Z: связь, -(CH2)p, -CHOH, -CH=CH-, -C≡C-, -CONH- и -CO-; Rb: C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C6-C10 арил, -NR5R6, , и ; причем каждый алкил, алкенил и арил, представляющий собой Rb, возможно, содержит 1-3 заместителя, выбранных из C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C3-C6 циклоалкила, C1-C4 алкокси, C6-C10 арила, 5-, 6- и 7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, галогена, -OH, -NH2, -CN и -NO2; Rc: галоген, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C3-C8 циклоалкенил, C1-C4 алкокси, C6-C10 арил, 5-, 6-, 7- и 8-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, 9- и 10-членный бициклический гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы; и при этом C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C3-C8 циклоалкенил, C6-C10арил, 5-, 6-, 7-, 8-членный моноциклический гетероциклил и 9- и 10-членный бициклический гетероциклил, представляющие собой Rc, возможно содержат 1-5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 галоалкила, C1-C4 галоалкокси, C3-C6 циклоалкила, C4-C8 циклоалкенила, галогена, -OH, -NH2, C6-C10 (A)(A′)(A″)(A′′′)арила, (A)(A′)(A″)(A′′′)гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, NR14R15, (CH2)pNR14R15, -CN, -NO2, оксо, -COOR14, SOR14, SO2R14, SO2NR14R15, NR15SO2R16, COR14, CONR14R15 и NR15COR16; при это каждый (A), (A′), (A″) и (A′′′) независимо отсутствует, или представляет собой C1-C4 алкил, и каждый гетероциклил (A)(A′)(A″)(A′′′)гетероциклила независимо выбран из группы, состоящей из 5-, 6-, 7- и 8-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, и 9- и 10-членного бициклического гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы; остальные радикалы имеют значения, указанные в п.1; и при условии, что, если Rc представляет собой гетероциклил, указанный гетероциклил связан непосредственно через атом углерода кольца гетероциклила. Также изобретение относится к конкретным соединениям и к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I). Технический результат: получены новые производные имидазопиразина и имидазодиазепина, полезные для предотвращения или лечения заболевания или состояния, выраженность которого снижают рецепторы к каннабиноидам. 3 н. и 18 з.п. ф-лы, 5 ил., 4 табл., 71 пр.

 

Родственные заявки

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительным заявкам США №№60/936,754,21 поданной июня 2007, 60/422,754, поданной 19 сентября, 2007, и 61/008,395, поданной 19 декабря, 2007, описания которых полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки.

Область техники

[0002] Настоящее изобретение относится к замещенным имидазогетероциклам, и в частности, к замещенным тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразинам и замещенным тетрагидро-5H-имидазо[1,5-a][1,4]диазепинам и применению указанных соединений в профилактике и лечении связанных с рецепторами к каннабиноидам заболеваний, нарушений и состояний, таких как боль, воспаление и зуд. Область техники

[0003] Классические каннабиноиды, такие как получаемое из марихуаны соединение Δ9-тетрагидроканнабинол, (Δ9-ТНС, Δ9-ТГК) оказывают фармакологическое действие путем взаимодействия с некоторыми членами семейства рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR). К настоящему времени клонированы и описаны два рецептора к каннабиноидам: СВ1 - рецептор, встречающийся в мозге млекопитающих и в меньшей степени - в периферических тканях, и СВ2 - рецептор, обнаруживаемый в основном в периферических тканях, в частности, в клетках иммунной системы. Идентифицировано несколько эндогенных лигандов к этим рецепторам, известных как каннабиноиды. Обзор можно найти в Harms, L.O., Discovery and isolation ofanandamide and other endocannabinoids, Chem. Biodivers. (2007) 8: 1828-41.

[0004] Было показано, что соединения, являющиеся модуляторами одного или обоих рецепторов к каннабиноидам, характеризуются широким спектром фармакологического действия, которое может быть терапевтически полезно для человека (см., например, Mackie, К., Cannabinoid receptors as therapeutic targets, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. (2006) 46: 101-122; Pertwee, R.G., The therapeutic potential of drugs that target cannabinoid receptors or modulate the tissue levels or actions of endocannabinoids, AAPS J. (2005) 7: E625-654). Модулятор рецепторов к каннабиноидам может представлять собой агонист, обратный агонист или нейтральный агонист, и может взаимодействовать как с тем же сайтом, что и эндогенный лиганд (ортостерический), так и с другим сайтом (ортостерический).

[0005] Считают, что активация рецептора СВ1 в мозге опосредует нежелательные психотропные эффекты, связанные с Δ9-ТНС и другими лигандами-каннабиноидами центрального действия. В результате возник значительный интерес к разработке соединений, обладающих высокой аффинностью и селективностью к рецептору СВ2 (см., например, Raitio, K.H. et al.. Targeting the Cannabinoid CB2 Receptor: Mutations, Modelling and Development of selective CB2 ligands, Curr. Med. Chem. (2005) 12: 1217-37). Антагонисты рецептора CB2 продемонстрировали эффективность в доклинических моделях нейропатической и воспалительной боли, и могут также найти применение при раке, рассеянном склерозе, остеопорозе, болезни Альцгеймера, заболевании печени и диабете (Mackie, К.; Ross RA; CB2 cannabinoid receptors: new vistas, Br. J. Pharmacol. (2008) 153: 177-78 и цитируемые в этой статье источники). Существует постоянная потребность в идентификации новых лигандов CB2, проявляющих повышенную селективность к рецептору, улучшенные лекарственные свойства, и, в некоторых случаях, с ограниченным периферией действием, с низким или минимальным воздействием на центральную нервную систему (ЦНС). Краткое описание изобретения

[0006] Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим структуру формулы I, а также фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам и стереоизомерам соединений формулы I:

[0007] Также предложены смеси стереоизомеров соединений формулы I.

[0008] В соединении формулы I, Y представляет собой NRa или N+R1R2X-, причем X- представляет собой анионный противоион; m представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3; и Z представляет собой связь или двухвалентную связывающую группу, выбранную из -(СН2)р, -СН=СН-, -С≡С-, -CONH- и -СО-; где р равен целому числу от одного до шести.

[0009] Радикал Ra выбран из водорода, алкила, содержащего от восьми атомов углерода, алкенила и алкинила, каждый из которых содержит от трех до шести атомов углерода; арила; циклоалкила или циклоалкинила, каждый из которых содержит от трех до восьми атомов углерода в кольце; -SO2R3, (при условии, что если Ra представляет собой -SO2R3, то R3 не является водородом), -COR3, -COHR3R4, CSNR3R4, COOR3 и -(СН2)q-гетероциклила; при этом q равен нулю или целому числу от одного до четырех. Каждый алкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил, представляющий собой Ra возможно содержит в качестве заместителей от одной до четырех групп, независимо выбранных из галогена, гидроксила, оксо, амино, нитро, циано, карбоксила, -COR3, трифторметокси, трифторметила, алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода, алкокси, содержащего от одного до четырех атомов углерода, циклоалкила, содержащего от одного до восьми атомов углерода в кольце, и фенила.

[0010] Заместители R1 и R2 каждый независимо представляет собой алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода.

[0011] Заместители R3 и R4, в случае если присутствует один из них или оба, каждый независимо выбран из водорода, алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода, алкенила, содержащего от одного до шести атомов углерода, алкинила, содержащего от одного до шести атомов углерода, циклоалкила, содержащего от одного до восьми атомов углерода в кольце, циклоалкенила, содержащего от одного до восьми атомов углерода в кольце, арила и четыре-, пяти-, шести-, семи-, восьми- и девятичленного гетероциклила. Каждый из R3 и R4 возможно содержит от одного до трех заместителей, независимо выбранных из алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода, галоалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода, циклоалкила, содержащего от одного до восьми атомов углерода в кольце, алкокси, содержащего от одного до четырех атомов углерода, ацила, содержащего от одного до четырех атомов углерода, арила, пяти-, шести-, семи- и восьмичленного моноциклического гетероциклила, девяти- и десятичленного бициклического гетероциклила, амино, нитро, циано, гидроксила, карбоксила, оксо и галогена. В качестве альтернативы, R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пятичленную, шестичленную, семичленную или восьмичленную гетероциклическую группу.

[0012] Радикал Rb присоединен через карбонил формулы I и выбран из алкила, содержащего от одного до восьми атомов кольца, алкенила, содержащего от двух до восьми атомов углерода, арил, -NR5R6, 4-R8-4-R9-замещенного пиперидина и 4-R7-замещенного пиперазина; причем алкил, алкенил и арил, представляющий собой Rb, возможно содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из алкила, содержащего от одного до восьми атомов углерода, алкокси, содержащего от одного до четырех атомов углерода, алкенила, содержащего от двух до четырех атомов углерода, циклоалкила, содержащего от трех до шести атомов углерода в кольце, арила, пяти-, шести-, и семичленного гетероциклила, галогена, гидроксила, амино, циано и нитро.

[0013] Заместитель R5 выбран из водорода, цепи алкила, содержащей от одного до четырех атомов углерода, галоалкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода; причем алкил и галоалкил возможно содержат от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из алкокси, содержащего от одного до четырех атомов углерода, гидроксила, амино и циано.

[0014] Заместитель R6 выбран из следующих: водорода, -CR10R11R12, -CR10R11COR13, алкила, содержащего от одного до восьми атомов углерода, циклоалкила, содержащего от трех до десяти атомов углерода в кольце, арила и четырех-, пяти-, шести-, семи-, восьмичленного моноциклического гетероциклила и девяти- и десятичленного бициклического гетероциклила; причем алкил, циклоалкил, арил и гетероциклил возможно содержат от одного до пяти заместителей, независимо выбранных из алкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода, арила, галогена, гидроксила, амино, -циано, нитро, алкокси, содержащего от одного до четырех атомов углерода, гидроксиалкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода, -COR13, -SO2R11 и -SO2NR8R9.

[0015] В качестве альтернативы, R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, возможно образуют пяти-, шести-, семи- или восьмичленный моноциклический гетероциклил, или девятичленный или десятичленный бициклический гетероциклил, причем гетероциклил, образованный из R5 и R6, возможно содержит от одного до двух заместителей, независимо выбранных из -CONR1R2 и оксо.

[0016] Заместитель R7 выбран из -COR3, -COOR3, -SO2R3 и пяти-, шести-, и семичленного гетероциклила.

[0017] Заместители R8 и R9 независимо выбраны из водорода, алкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода, галоалкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода, алкокси, содержащего от одного до четырех атомов углерода, цепи алкенила, содержащей от двух до четырех атомов углерода, циклоалкила, содержащего от трех до шести атомов углерода в кольце, арила, пяти-, шести-, семи- и восьмичленного моноциклического гетероциклила, девятичленного и десятичленного бициклического гетероциклила, галогена, гидроксила, алкокси, содержащего от одного до четырех атомов углерода, амидо, амино, циано или нитро. В первом из двух вариантов, R8 и R9 вместе а атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо, причем гетероциклическое кольцо возможно содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из алкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода, алкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода, галогена, оксо и арила. Во втором из двух вариантов, R8 и R9, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют карбоцикл, причем указанный карбоцикл возможно содержит от одного до трех заместителей, независимо выбранных из алкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода, галогена, оксо и арила..

[0018] Заместитель R10 выбран из водорода и алкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода.

[0019] Заместитель R11 выбран из: водорода, алкила, содержащего от одного до восьми атомов углерода, алкенила, содержащего от двух до шести атомов углерода, цепи алкинила, содержащей от двух до четырех атомов углерода, циклоалкила, содержащего от трех до десяти атомов углерода в кольце, арил, пяти-, шести-, семи- и восьмичленного моноциклического гетероциклила и девяти- и десятичленного бициклического гетероциклила; причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероциклил, представляющие собой R11, возможно содержат от одного до трех заместителей, выбранных из алкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода, циклоалкила, содержащего от трех до шести атомов углерода, арил, 5-, 6-, 7- и 8-членного моноциклического гетероциклила, 9-и 10-членного бициклического гетероциклила, галогена, гидроксила, алкокси, содержащего от одного до четырех атомов углерода, амино, гуанидино, циано, амино, оксо, -COOR10, -CONR8R9 -SO2NR8R9, -SR10, -SOR1 и -SO2R1.

[0020] Заместитель R12 выбран из водорода, алкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода и гидроксила, содержащего от одного до четырех атомов углерода.

[0021] Заместитель R13 выбран из -OR10 и -NR8R9.

[0022] Радикал Re выбран из галогена, алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода, алкенила, содержащего от двух до шести атомов углерода, алкинила, содержащего от двух до шести атомов углерода, циклоалкила, содержащего от трех до десяти атомов углерода в кольце, циклоалкенила, содержащего от одного до восьми атомов углерода в кольце, алкокси, содержащего от двух до четырех атомов углерода, арил, 5-, 6-, 7-, 8-членного моноциклического гетероциклила и 9- и 10-членного бициклического гетероциклила; причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил, представляющие собой Re, возможно содержат от одного до пяти заместителей, независимо выбранных из алкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода, алкокси, содержащего от одного до четырех атомов углерода, галоалкокси, содержащего от одного до четырех атомов углерода, циклоалкила, содержащего от трех до шести атомов углерода в кольце, циклоалкенила содержащего от трех до шести атомов углерода, циклоалкенила, содержащего от четырех до восьми атомов углерода, галогена, гидроксила, амино, (А)(А')(А'')(А''')арила, (А)(А')(А'')(А "Огетероциклила. -NR14R15, (CH2)pNR14R15, циано, нитро, оксо, -COOR14, -SOR14, -SO2R14, -SO2NR14R15, NR15SO2R16, -COR14, -CONR14R15 и -NR15COR16; причем каждый из (А), (А'), (А'') и (А''') независимо выбран из водорода и алкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода, и каждый гетероциклил в составе (А)(А')(А'')(А''')гетероциклила независимо выбран из пяти-, шести-, семи- и восьмичленного моноциклического гетероциклила и девяти- и десятичленного бициклического гетероциклила.

[0023] Каждый заместитель из R14, R15 и R16 независимо выбран из водорода или С1-С4 алкила, либо заместители R14 и R15 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пятичленный, шестичленный, семичленный или восьмичленный моноциклический гетероциклил, девятичленный или десятичленный бициклический гетероциклил.

[0024] В формуле I, если Re представляет собой гетероциклил, то один из атомов углерода кольца указанного гетероциклила непосредственно связано с Z, или, в случае, если Z представляет собой связь, с азотом имидазолила, с которым связана Z.

[0025] Многие варианты реализации соединений формулы I согласно настоящему изобретению проявляют полезные свойства, связанные с их активностью в качестве лигандов рецепторов к каннабиноидам и биологическими последствиями связывания указанных рецепторов.

[0026] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения формулы I связывают один или более рецепторов к каннабиноидам, таких как, без ограничения, СВ1 и СВ2. Такие соединения включают соединения, которые относят к агонистам, частичным агонистам или обратным агонистам конкретного рецептора к каннабиноидам, и в некоторых вариантах реализации проявляют селективность в отношении рецептора СВ2 по сравнению с рецептором СВ1. В одном аспекте, рецептор к каннабиноидам представляет собой рецептор к каннабиноидам млекопитающего, такой как рецептор человека к каннабиноидам, который может представлять собой, без ограничения, рецептор СВ1 человека или СВ2 человека.

[0027] Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, полезные для профилактики и лечения заболевания или состояния, связанного с СВ2 и/или СВ1. Фармацевтическая композиция включает соединение формулы I и фармацевтически приемлемую среду, разбавитель, наполнитель или носитель.

[0028] Настоящее изобретение обеспечивает способ профилактики или лечения заболевания или состояния, связанного с СВ2, путем введения соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли, гидрата соли кислоты, сольвата, стереоизомера или смеси стереоизомеров указанного соединения. В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения заболевания, нарушения или состояния, связанного с СВ2 и/или СВ1, - путем введения соединения формулы I путем введения соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли, гидрата соли кислоты, сольвата, стереоизомера или смеси стереоизомеров указанного соединения. Указанные заболевания или состояния, связанные с СВ2, или заболевания, нарушения или состояния, связанные с СВ 1 и СВ2, включают, но не ограничиваются перечисленными, боль, и воспаление, причем боль может представлять собой воспалительную боль, висцеральную боль, нейропатическую боль или гипералгезию. Каждый из указанных типов бои может существовать в форме острой или хронической боли.

Краткое описание фигур

[0029] На Фигуре 1 показано антиалгезическое влияние интраперитонеального введения соединения 91 на порог отдергивания лапы (в граммах) после введения в лапу полного адъюванта Фрейнда (CFA) в сравнении с введением только носителя на протяжения двадцати четыре часа поле введения.

[0030] На Фигуре 2 показана зависимость ответ-доза при ингибировании корчей, вызванных введением уксусной кислоты, у мышей для соединений 317 и 366, которые вводили подкожно в дозах 3 мг/кг, 10 мг/кг и 30 мг/кг.

[0031] На Фигуре 3 показана зависимость ответ-доза при ингибировании индуцированной каррагенаном гиперчувствительности у крыс для (А) соединения 317, вводимого подкожно, и (В) соединения 366, вводимого перорально. Каждое соединение вводили в 3 мг/кг, 10 мг/кг и 30 мг/кг.

[0032] На Фигуре 4 показана зависимость ответ-доза в модели нейропатической боли у крыс для соединений 317 и 366, которые вводили перорально в дозах 3 мг/кг, 10 мг/кг и 30 мг/кг.

Подробное описание изобретения

[0033] Приведенные ниже определения поясняют значения перечисленных терминов, использующихся в данном описании:

[0034] Алкил - одновалентный углеводородный радикал с насыщенной разветвленной или линейной цепью, содержащий указанной число атомов углерода. Таким образом, термин алкил включает, но не ограничен перечисленными, метил, этил, пропил, изопропил, n-бутил, t-бутил. Цепь, содержащая от одного до шести атомов углерода, в настоящем описании также равнозначно обозначается как C16алкил; цепь, содержащая от трех до шести атомов углерода также может в качестве альтернативы быть обозначена как С36алкил и т.д.

[0035] Алкенил относится к углеводородному радикалу с разветвленной или линейной цепью, содержащему по меньшей мере одну двойную связь между атомами углерода. Следует отметить, что в случае азота, замещенного алкенилом, не насыщенный атом азота не может быть связан напрямую с указанным атомом азота, т.е. должен существовать по меньшей мере один ненасыщенный углерод (-СН2- или -CR'R''-), находящийся между атомом азота и ближайшим ненасыщенным атомом углерода.

[0036] Алкинил относится к углеводородному радикалу с разветвленной или линейной цепью, содержащему по меньшей мере одну тройную связь между атомами углерода. Следует отметить, что в случае азота, замещенного алкенилом, не насыщенный атом азота не может быть связан напрямую с указанным атомом азота, т.е. должен существовать по меньшей мере один ненасыщенный углерод (-СН2- или -CR'R''-), находящийся между атомом азота и ближайшим ненасыщенным атомом углерода.

[0037] Галоалкил представляет собой группу алкила, в которой один или более атомов углерода замещены на атом галогена, каждый из которых выбран независимо таким образом, благодаря чему группа галоалкила, содержащая более одного атома галогена, может представлять собой смешанный галоалкил, такой как, например, 2-фтор, 2-хлорэтил или пергало, как в трифторметиле.

[0038] Алкокси относится к группе заместителя (алкил)а-O-(алкил)b, в которой а представляет собой ноль или целое число, и b представляет собой целое число, а группа алкила отвечает данному выше определению. Таким образом алкокси может представлять собой, например, без ограничения -O-метил, O-этил, -O-пропил, -(СН2)аО-метил, (CH2)аО-этил, -(CH2)a-О-пропил и т.д.

[0039] Циклоалкил представляет собой радикал или связывающую группу, содержащую насыщенную или частично насыщенную моноциклическую, полициклическую или мостиковую систему углеводородных колец. В кольце замещенного циклоалкила заместитель связан с атомом кольца и заменяет атом водорода. В настоящей заявке термин С310циклоалкил обозначает кольцо, содержащее от трех до десяти атомов углерода, или кольцо, содержащее три или более атомов углерода, и при этом остальные атомы углерода образуют один или более алкильных заместителей кольца. Аналогично, С37циклоалкил обозначает насыщенный или частично насыщенный карбоцикл, хотя не все обозначенный атомы углерода обязательно являются атомами углерода кольца. Циклоалкил обычно включает, но на ограничен перечисленными: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогесенил, циклогептил и циклооктил. Однако, С10циклоалкил включает 1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гептил, в котором семь из десяти указанных атомов углерода образуют семичленный бицикло-карбоцикл, а оставшиеся три представляют собой заместители - метилы.

[0040] Циклоалкенил представляет собой радикал или связывающую группу, содержащую моноциклическую, полициклическую или мостиковую систему углеводородных колец, содержащую по меньшей мере одну двойную связь между атомами углерода. В кольце замещенного циклоалкенила заместитель связан с атомом кольца и заменяет атом водорода. В настоящей заявке термин С310циклоалкенил обозначает кольцо, содержащее от трех до десяти атомов углерода, или кольцо, содержащее три или более атомов углерода, и при этом остальные атомы углерода образуют один или более алкильных заместителей кольца. Аналогично, С37циклоалкенил обозначает насыщенный или частично насыщенный карбоцикл, хотя не все обозначенный атомы углерода обязательно являются атомами углерода кольца. Обычно циклоалкенил включает, но не ограничен перечисленными, циклопентил, циклогексенил, циклогептенил.

[0041] Гетероциклил представляет собой радикал или связывающую группу, содержащую насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную моноциклическую, полициклическую или мостиковую систему углеводородных колец, в которой по меньшей мере один атом кольца заменен на гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Гетероциклическая система колец дополнительно включает систему колец, содержащую один, два, три или четыре атома углерода в кольце, или систему колец, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце и один атом кислорода или серы в кольце. Гетероциклическая система колец может включать более одного гетероатома, причем один гетероатом представляет собой азот, а другие выбраны из азота, кислорода и серы. Радикал - гетероциклил получают путем удаления одного атома водорода от отдельного атома углерода или азота в кольце. Гетероциклил включает, но не ограничен перечисленными, фурил, тиенил, 2Н-пиррол, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, пирролил, 1,3-диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тетразолил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиридинил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, азепанил, диазепинил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиенил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фтализинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, хинуклидинил.

[0042] В настоящей заявке гетероциклил также включает ароматический гетероцикл, такой как пирролинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фурил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, и возможно содержит в качестве заместителей алкил. Арилалкил представляет собой возможно содержащую заместители группу арила, присоединенную к концевому атому группы C1-C4алкила. В настоящей заявке "гетероциклил" также включает радикалы, представляющие собой бициклические гетероциклы, в которых оба кольца являются гетероциклическими, такие как, например, но без ограничения, имидазопиразинил, бензофуранил, бензодиоксолил, бензотиофенил и хинолинил.

[0043] Арил представляет собой радикал или связующую группу, которые представляют собой моноциклическую или полициклическую систему ненасыщенных, π-электрон-конъюгированных колец, включающую шесть, восемь, десять или четырнадцать атомов углерода. Радикал - арил получен путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода в кольце. Арил включает, но не ограничивается перечисленными, фенил, нафталенил, азуленил, антраценил.

[0044] Аминосульфонилалкил представляет собой радикал формулы -NHSO2-алкил.

[0045] Сульфониламиноалкил представляет собой связующую группу формулы, a -SO2NH представляет собой алкил- или радикал формулы -SO2N(алкил)2

[0046] Алкилкарбамоил представляет собой связующую группу формулы -алкил -C(O)NH- или радикал формулы -алкил-С(O)NH2.

[0047] Карбамоилалкил представляет собой связующую группу формулы -NHC(O)-алкил- или радикал формулы -NHC(O)-алкил.

[0048] Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

[0049] Карбоксил представляет собой радикал формулы -СООН.

[0050] Гидроксил представляет собой радикал формулы - ОН.

[0051] Циано представляет собой радикал формулы -C≡N.

[0052] Оксо представляет собой радикал формулы =O, где атом кислорода связан двойной связью

[0053] Амино представляет собой радикал формулы -NH2 или связующую группу, имеющую формулу NH-.

[0054] Аминоалкил представляет собой радикал формулы -NH-алкил или -N(алкил)2.

[0055] В настоящем описании термины: соединение, соль, полиморф, изомер, сольват также взаимозаменяемо используются во множественном числе (т.е. соединения, соли, полиморфы, изомеры и сольваты).

[056] Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или два стереогенных центра, в зависимости от расположения и природы различных желаемых заместителей. Указанные стереогенные центры могут присутствовать в (R)- или (S)-конфигурации, что обуславливает образование рацемических смесей и/или смесей диастереомеров. Заместители на частично или полностью замещенном кольце также могут присутствовать в цис- или транс-форме. Все такие конфигурации (включая энантиомеры и диастереомеры) соединений, описанных и приведенных в качестве примеров в данной заявке, также включены в объем настоящего изобретения. Соединения согласно настоящему могут также существовать в форме отдельных стереоизомеров, или в форме смесей в различных соотношениях (например, в обогащенных энантиомерами или рацемических). Смеси энантиомеров соединений можно частично или полностью разделить при помощи известных стандартных методик очистки и/или разделения, включая, но не ограничиваясь перечисленными, хиральную хроматографию (например, с хиральной дериватизированной твердой фазой), образование и разделение диастереомерных солей (например, соли винной кислоты или соли камфорсульфоновой кислоты) или ферментное разделение. Диастереомерные смеси можно разделять при помощи хорошо известных методик, основанных на физических и/или химических различиях, или описанными выше методами, описанными выше.

[0057] В настоящем описании солями соединения формулы I называется комплекс данного соединения с противоионом или противоионами. Например, см. «Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use» Stahl P.H., Wermuth, C.G., Eds.; John Wiley and Sons, 2002. Фармацевтически пригодные соли включают соли, полученные путем обработки соединения с функцией основания неорганической или органической кислотой с образованием соли или солей. Дополнительные фармацевтически пригодные соли включают соли, полученные путем обработки соединения с функцией кислоты неорганическим или органическим основанием с образованием соли или солей. Другие фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные путем обработки основных азотосодержащих групп такими агентами как алкилгалиды, такие как хлориды или бромиды, с образованием четвертичной соли или солей аммония.

[0058] В настоящей заявке термин "сольваты" описывает комплекс, в котором соединение координировано с пропорциональным количеством молекул растворителя. Определенные сольваты, в которых растворителем является вода, называются гидратами. Комбинации лекарственных соединений и пропиленгликоля (1,2-пропандиол) используются для получения сольватов фармацевтических средств. См., например, патент США №3,970,651. Другие подходящие сольваты представляют собой гидраты лекарственных соединений. Такие гидраты включают либо гидраты, обладающие сравнимой активностью, либо гидраты, которые после введения превращаются обратно в активное соединение.

[0059] Соединения согласно настоящему изобретению, описанные и приведенные в качестве примеров в настоящем описании, модулируют сигнал, который регулирует биологическую активность, путем модулирования активности рецептора к каннабиноидам. Модулирование рецепторов к каннабиноидам можно осуществить при помощи соединения согласно настоящему изобретению, которое действует как агонист, частичные агонист, обратный агонист или антагонист после связывания на рецепторе к каннабиноидам, таком как СВ2 и/или СВ1. Модулирование рецептора к каннабиноидам может представлять собой активацию соединением согласно настоящему изобретению, действующим как агонист. В альтернативном варианте, модулирование рецептора к каннабиноидам может представлять собой ингибирование или деактивацию антагонистом. Одним из сигналов, регулируемым СВ2, является внутриклеточная концентрация циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).

[0060] Термин 'агонист' в настоящем описании обозначает молекулу, которая обеспечивает физиологический ответ путем активации рецептора.

[0061] Термин 'обратный агонист' в настоящей заявке обозначает молекулу, которая вызывает обращение действия агониста. Существующая теория утверждает, что причиной этого является более высокая аффинность связывания обратного агониста с неактивной конформацией, по сравнению с активной конформацией рецептора.

[0062] Термин 'антагонист' в настоящей описании обозначает молекулу, которая связывает рецептор и таким образом нарушает взаимодействие агониста с родственным ему рецептором или блокирует конститутивную активность рецептора.

[0063] Термин 'нейтральный агонист' в настоящей заявке обозначает молекулу, которая связывает рецептор а одинаковой аффинностью в отношении активной и неактивной конформации и таким образом ингибирует активность рецептора посредством конкурирования с агонистом.

[0064] Соединения согласно настоящему изобретению имеют структуру формулы I:

[0065] В конкретных вариантах реализации изобретения, Y представляет собой амино-радикал, NRa или радикал, представляющий собой четвертичный амин N+R1R2, с анионным противоионом Х-. Анионный противоион X- может представлять собой любой анионный противоион, такой как, например, неорганический противоион, такой как хлор, или органический противоион, такой как сукцинат; и m представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3, таким образом, что при этом Y-содержащее кольцо, включает шесть, семь или восемь атомов кольца, конденсированное с кольцом имидазола. Z представляет собой связь или двухвалентную группу, выбранную из -(CH2)р-, -СН=СН-, С≡С-, -CONH- и -СО-; где р равен целому числу от 1 до 6.

[0066] Соединения имеют структуру формулы I, где Ra представляет собой водород или заместитель, выбранный из C1-C8алкила, С36алкенила С3 С6алкинила, арила, С3-C8циклоалкила С3 C8циклоалкенила, -SO2R3, -COR3, -COHR3R4, CSNR3R4, -COOR3, и -(CH2)q-присоединенного гетероциклила; где q представляет собой ноль или целое число от одного до четырех. Алкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил, являющиеся заместителями Ra, возможно содержит в качестве заместителей от одной до четырех групп, каждая из которых независима выбрана из галогена, гидроксила, оксо, амино, нитро, циано, карбоксила, -COR3, C16алкила, C1-C4алкокси, С3-C8циклоалкила, фенила, трифторметокси и трифторметила.

[0067] В соединениях, имеющих структуру формулы I, Rb представляет собой радикал, присоединенный к кольцу имидазолила через карбонил. Rb выбран из C1-C8алкила, C2-C8алкенила, арил, -NR5R6, 4-R7-замещенного пиперазинила и 4-R8, 4-R9-замещенного пиперидинила; причем алкил, алкенил и арил возможно содержат в качестве заместителей от одной до трех групп, независимо выбранных из следующих: C1-C4алкила, C2-C4алкенила, С26алкинила, С310циклоалкила, C1-C4алкокси, арил, пятичленного, шестичленного и семичленного гетероциклила, галогена, гидроксила, амино, циано и нитро.

[0068] В формуле I, радикал Rc выбран из следующих: галогена, C16алкила С26алкенила С26алкинила, С310циклоалкила, С3-C8циклоалкенила, C1-C4алкокси, арил, пятичленного, шестичленного и семичленного гетероциклила моноциклического гетероциклила, девятичленного и десятичленного бициклического гетероциклила. Алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил, представляющие собой Rc, возможно содержат от одного до пяти заместителей, независимо выбранных из C1-C4алкила, C1-C4алкокси, C1-C4галоалкокси, С3 С8циклоалкила С48циклоалкенила, галогена, гидроксила, оксо, амино, циано, нитро, (А)(А')(А'')(А''')арила, (А)(А')(А'')(А''')гетероциклила, NR14R15, (CH2)pNR14R15, -COOR14, SOR14, SO2R14, SO2NR14R15, NR15SO2R16, COR14, CONR14R15 и NR15COR16; причем (А), (A'), (А'') и (А''') каждый независимо выбран из водорода и C1-C4алкила; и каждый гетероциклил, входящий в состав (А)(А')(А'')(А''')гетероциклила, независимо выбран из пятичленного, шестичленного, семичленного и восьмичленного моноциклического гетероциклила, девятичленного и десятичленного бициклического гетероциклила.

[0069] В формуле I, если Rc представляет собой гетероциклил, то группа гетероциклила напрямую присоединена через атом углерода гетероциклического кольца группы Z, или если Z представляет собой связь, с имидазольным кольцом в формуле I.

[0070] Заместители R1 и R2 каждый представляет собой C1-C4алкил. Заместители R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными алкильными заместителями с линейной или разветвленной смесью.

[0071] Заместители R3 и R4 каждый независимо выбран из следующих: водорода C16алкила, С3-C8алкенила, С38алкинила, C3-C8циклоалкила, C38циклоалкенил, арил и гетероциклила, содержащего от четырех до восьми атомов в кольце. Каждый из R3 и R4 возможно содержит от одного до трех заместителей, независимо выбранных из C1-C6алкила, C1-C6галоалкила, C3-C8циклоалкила, C1-C4алкокси, C1-C4ацила, арил, от пяти- до восьмичленного моноциклического гетероциклила, 9-, 10-членного бициклического гетероциклила, амино, нитро, циано, гидроксила, карбоксила, оксо и галогена. Однако, если Ra представляет собой -SO2R3, то R3 не является водородом.

[0072] В альтернативном варианте, R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены возможно образуют четырех - восьмичленный гетероциклил, причем гетероциклил, образованный R3 и R4, может представлять собой алкил-замещенный гетероциклил. Такие заместители, представляющие собой алкил-замещенный гетероциклил, образуются в результате циклизации R3 через атом, не являющийся концевым атомом, с R4.

[0073] Заместитель R5 представляет собой водород или заместитель, выбранный из следующих: C1-C4алкила и C1-C4галоалкила. Алкил и галоалкил, представляющие собой R5, возможно содержат от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из C1-C4алкокси, гидроксила, амино и циано.

[0074] Заместитель R6 представляет собой водород или заместитель, выбранный из следующих: -CR10R11R12, -CR10R11COR13, C1-C8алкила, C310циклоалкила, арила и гетероциклила; причем алкил, циклоалкил, арил и 5-, 6-, 7-, 8-членный моноциклический гетероциклил и 9-, 10-членный бициклический гетероциклил возможно содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-C4алкила, арил, галогена, -ОН, C1-C4алкокси, -NH2, -CN, -NO2.

[0075] В альтернативном варианте, заместители R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6-, 7-, 8-членный моноциклический гетероциклил и 9-, 10-членныйо бициклический гетероциклил, причем моноциклический гетероциклил или бициклический гетероциклил возможно содержит один или два заместителя, выбранные из оксо и -CONR1R2.

[0076] Заместитель R7 выбран из следующих: -COR3, -CO2R3, -sO2R3 и 5-, 6-и 7-семичленного гетероциклила.

[0077] Заместители R8 и R9 независимо выбраны из следующих: водорода, С14алкила, C1-C4галоалкила, C1-C4алкоксиалкила, С24алкенила, С3 С6циклоалкила, арила, 5-, 6-, 7-, 8-членного моноциклического гетероциклила, 9-, 10-членного бициклического гетероциклила, галогена, гидроксила, C1-C4алкокси, амидо, амино, циано и нитро.

[0078] В первом варианте заместители R8 и R9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо гетероциклила, причем указанное кольцо гетероциклила возможно содержит от одного до трех заместителей, независимо выбранных из C1-C4алкила, галогена, оксо и арила.

[0079] Во втором варианте R8 и R9 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют кольцо гетероциклила, причем указанное кольцо гетероциклила возможно содержат от одного до трех заместителей, выбранных из C1-C4алкила, галогена, оксо и арила.

[0080] Заместитель R10 представляет собой водород или C1-C4алкил; а заместитель R11 выбран из водорода и C1-C8алкила, C26алкенила, С24алкинила, C310циклоалкила, арила, пятичленного, шестичленного, семичленного и восьмичленного моноциклического гетероциклила, девятичленного и десятичленного бициклического гетероциклила; причем каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и пятичленный, шестичленный, семичленный и восьмичленный моноциклический гетероцикл, девятичленный и десятичленный бициклический гетероциклил, представляющий собой R11 возможно содержит от одного до трех заместителей, независимо выбранных их C1-C4алкила, C36циклоалкила, арила и пятичленного, шестичленного, семичленного и восьмичленного моноциклического гетероциклила, девятичленного и десятичленного бициклического гетероциклила, галогена, гидроксила, C1-C4алкокси, амино, гуанидино, циано, нитро, оксо, -COOR10, -CONR8R9, -SO2NR8R9, -SR10, -SOR1 и SO2R1.

[0081] Заместитель R12 выбран из водорода, C1-C4алкила и С14гидроксиалкила; а заместитель R13 выбран из -OR10 и -NR8R9.

[0082] Заместители R14, R15 и R16 каждый независимо представляет собой водород или C1-C4алкил; или, в альтернативном варианте, заместители R14 и R15 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пятичленный, шестичленный, семичленный и восьмичленный моноциклический гетероциклил, девятичленный и десятичленный бициклический гетероциклический гетероцикл.

[0083] В одном варианте реализации настоящего изобретения в соединениях формулы I, Y представляет собой NRa или N+R1R2X-, где X- представляет собой галидион; и Ra выбран из следующих: водорода, C1-C6алкила, циклопропила, -SO2R3, -COR3, -CONR3R4, -CSNR3R4, -CO2R3 и -(СН2)ргетероциклила, где р и m каждый независимо представляет собой ноль или 1; причем каждый алкил, арил и гетероциклил, являющейся Ra, независимо содержит в качестве заместителей галоген, гидроксил, циклопропил, ацетил или фенил. В этом варианте реализации заместитель R3 выбран из C1-C5алкила, циклопропила, арил, пятичленного гетероциклила и шестичленного гетероциклила, причем заместители Ra, представляющие собой арил, возможно содержат в качестве заместителей циано, нитро, галоген или трифторметил.

[0084] В одном конкретном аспекте данного варианта реализации радикал Ra представляет собой водород, C1-C4алкил, 4-фторфенилсульфонил или -(CH2)р-пиримидинил, причем алкил, представляющий собой Ra, возможно содержит в качестве заместителя циклопропил.

[0085] В другом варианте реализации соединения формулы I, радикал Rb выбран из C1-C6алкила, С2 С6алкенила, NR5R6,

, и ;

Причем алкил, представляющий собой Rb, возможно содержит в качестве заместителей арил, и R3, представляет собой арил, и R5 представляет собой водород. Заместитель R6, выбран из следующих: -CR10R11R12, -CR10R11COR13, C1-C6алкила, C310циклоалкила, арил, и пятичленного, шестичленного, семичленного и восьмичленного моноциклического гетероциклила, девятичленного и десятичленного бициклического гетероциклила. Алкил, циклоалкил, арил и гетероциклил, являющиеся заместителями R6, сами возможно содержат от одного до трех заместителей, выбранных из: метила, арила галогена и гидроксила. Дополнительно, в данном варианте реализации гетероциклил, представляющий собой R6, возможно содержит дополнительный заместитель -CONHR1R2. Заместитель R7 представляет собой либо -COR3 либо шестичленный гетероциклил. Заместители R8 и R9 независимо выбраны из: водорода, C1 C4алкила, C12галоалкила, C13алкоксиалкила, C34циклоалкила, -CONH2, пятичленного моноциклического гетероциклила, шестичленного моноциклического гетероциклила, девятичленного бициклического гетероциклила и десятичленного бициклического гетероциклила; причем С14алкил и пяти- и шестичленный моноциклический гетероциклил, представляющий собой R8 или R9, возможно содержат в качестве заместителей шестичленный моноциклический гетероциклил, или дону или более групп метила. В альтернативном варианте, R8 и R9 вместе в атомом азота, с которым они связаны, образуют карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, причем указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо возможно содержит один или два заместителя, независимо выбранные из метила, галогена, оксо и арила. Заместитель R10 в данном варианте реализации представляет собой либо водород, либо C1-C4алкил; а заместитель R11 выбран из: водорода, C1-C5алкила, C310циклоалкила, арила, C1-C4алкиларила и пятичленного и шестичленного моноциклического гетероциклила; причем алкил, циклоалкил, арил и гетероциклил, представляющие собой R11, возможно содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из C1-C4алкила, C36циклоалкила, арила, пятичленного гетероциклила, шестичленного гетероциклила и девятичленного бициклического гетероциклила, галогена, гидроксила, -COOR10, -CONR8R9 и -SO2NR8R9.

[0086] В одном аспекте этого варианта реализации, радикал Rb представляет собой NR5CHR11COR13. В конкретном примере данного аспекта, где Rb представляет собой NR5CHR11COR13, заместитель R5 представляет собой водород, и R13 представляет собой NR8R9. В другом примере данного аспекта заместитель R8 представляет собой водород, а R9 представляет собой метил. В конкретном аспекте данного варианта реализации, радикал Rb представляет собой NHCH(tBu)CONHCH3.

[0087] Настоящее изобретение предусматривает вариант реализации соединений формулы I, в котором m представляет собой целое число, равное 1 или 2, а радикал Rc выбран из следующих: галогена, C1-C6алкила, C26алкенила, C37циклоалкила, C37циклоалкенила, арила, пятичленного гетероциклила, шестичленного гетероциклила, семичленного гетероциклила и десятичленного бициклического гетероциклила. Алкил, алкенил, циклоалкил, арил и гетероциклил, представляющие собой Rc, возможно содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из С14алкила, C1-C4алкокси, C1-C4галоалкокси, C1-C4галоалкила, C3-C6циклоалкила, арил, пятичленного гетероциклила, шестичленного гетероциклила, семичленного гетероциклила галогена, гидроксила, амино, -NR14R15, (CH2)pNR14R15, циано, нитро, оксо, -COOR14, -sO2R14, -SO2NR14R15, -NR15SO2R16, -COR14, -CONR14R15 и NR15COR16.

[0088] В другом варианте реализации соединений формулы I, Z представляет собой связь, или Z представляет собой -(CH2)р, или СН=СН-; и радикал Rc выбран из C3-C8циклоалкила, C3-C8циклоалкенила, фенила, пятичленного гетероциклила и шестичленного гетероциклила, причем циклоалкил, циклоалкенил, фенил и гетероциклил, представляющие собой Re, возможно содержат один или два заместителя, независимо выбранные из C1-C4алкила, C1 C4алкокси, C3-C6циклоалкила галогена, трифторметокси, трифторметил, гидроксила, циано, и дополнительно возможно независимо выбранного галогенсодержащего заместителя.

[0089] В одном аспекте описанного выше варианта реализации соединений формулы I, Z представляет собой связь, а радикал Rc представляет собой возможно замещенный фенил, причем фенил, представляющий собой Rc, возможно содержит один или два заместителя, независимо выбранные из галогена, метила, метокси, трифторметила и циано; и фенил, представляющий собой Rc, также возможно содержит дополнительный галоген- содержащий заместитель. В конкретном аспекте данного варианта реализации, радикал Rc представляет собой один из следующих радикалов: фенил, 3-хлор-4-метилфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2-фтор-5-хлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 2 -фтор-4-метилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-4-метоксифенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 2-фтор-5-трифторметифенил, 3-циано-4-фторфенил, 2-фтор-4-метил-5-хлорфенил, 2,4-дифтор-5-хлорфенил, 2,4,5-трифторфенил, 3,4,5-три-фторфенил, 2,5-дифтор-4-метоксифенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-метил-4-фторфенил, 2-фтор-3-хлорфенил, 3-трифторметил-фенил, 3-метилфенил, 3-фтор-4-метилфенил, 3-метил-4-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил и 3-фтор-4-хлорфенил.

[0090] В одном из аспектов описанного выше варианта реализации соединений формулы I, Z представляет собой связь, и радикал Re выбран из фенила, 2-фтор-4-хлорфенила, 2-фтор-4-бромфенила, 2,4-фтор-5-хлорфенила и 2,4,5-трифторфенила.

[0091] В другом аспекте описанного выше варианта реализации соединений формулы I, Z представляет собой связь, а радикал Rc выбран из следующих: С2-C6алкила, C2-C8алкенила, C3-C8циклоалкила, C3-C8циклоалкенил, пятичленного гетероциклила и шестичленного гетероциклила. В данном аспекте описанного выше варианта реализации соединений формулы I, алкил, циклоалкил, циклоалкенил и гетероциклил, представляющие собой Rc, возможно содержит от одного до двух заместителей, независимо выбранных из C1-C4алкила, метокси, трифторметила, C3-C6циклоалкила галогена, гидроксила и циано.

[0092] В конкретном аспекте данного варианта реализации, радикал Rc выбран из этила, n-пропила, изопропила, 1,2-диметилапропила, изобутила, 3,3-диметилбутила, n-пентила, n-гексила, 1-метил-2,2,2-трифторэтила, циклопропилэтила, этенила, пропен-1-ила, пропен-2-ила, 2-метилпропен-1-ила, 3,3-диметилбут-2-ен-2-ила, 2-метилпропен-1-ила, 1-пентен-1-ила, 1-гексен-1-ила, 3-метоксипропила, циклопропила, циклопентила, циклопентил, циклогексила, 4-метилциклогексила, 4,4,-дифторциклогексила, 1,4-диоксаспиро[4,5]дек-7-ен-7-ила, циклогексен-1-ила, 4-метилциклогексен-1-ила, 4-трет-бутил-циклогексен-1-ила, циклопентил, циклогептен-1-ила, тиофен-3-илэтил и 2-(тиофен-3-ил)этен-1-ила.

[0093] В одном из аспектов описанного выше варианта реализации соединений формулы I, радикал Rc выбран из дигидропиран-2-ила, тетрагидропиран-2-ила, дигидропиран-4-ила, пиперидин-4-ила, пиридин-2-ила, 3,4-дигидропиперидин-4-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, 3 фтор-пиридин-4-ила, пиримидин-5-ила, 1-метилпиразол-4-ила, 3,5-диметилизоксазол- 4-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, 4-метилтиофен-3-ила, фуран-2-ила, 5-метилфуран-2-ила, фуран-3-ила, тиазол-2-ила, бензофуран-2-ила, бнзотиофен-3-ила, бензо[d][1,3]диоксол-5-ила и 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ила.

[0094] Согласно настоящему изобретению также предложены фармацевтически приемлемые соли, сольваты (включая гидраты) и стереоизомеры соединений, имеющих структуру формулы I. Также предложены смеси стереоизомеров соединений, имеющих структуру формулы I, причем смесь может включать равные количества каждого стереоизомера, либо, смесь может содержать избыток одного из стереоизомеров относительно другого.

[0095] В одном варианте реализации настоящего изобретения, соединения, имеющие структуру формулы I, связывают один или более рецепторов к каннабиноидам, таких как, без ограничения, рецептор СВ1 и СВ2.

[0096] Некоторые соединения согласно настоящему изобретению проявляют ЕС50 в отношении рецептора СВ2 от приблизительно 0.1 нМ до приблизительно 10 мкМ; или от приблизительно 1 нМ до приблизительно 1 мкМ; или от приблизительно 5 нМ до приблизительно 500 нМ.

[0097] В настоящей заявке, заболевание, состояние или нарушение, связанное с рецептором к каннабиноидам, представляет собой любое соединение, которое можно предотвратить или лечить путем модулирования рецептора к каннабиноидам, такого как, без ограничения, СВ2 или СВ1. Модулирование может представляет собой активацию агонистом или ингибирование обратным агонистом. Рецептор к каннабиноидам представляет собой любой рецептор к каннабиноидам млекопитающего, включая, без ограничения, рецептор человека к каннабиноидам или рецептор крысы к каннабиноидам. В одном аспекте, соединения согласно настоящему изобретению, имеющие формулу I, представляют собой агонисты рецептора к каннабиноидам, которые активируют рецептор к каннабиноидам.

[0098] Заболевание, состояние или нарушение, связанное с рецептором к каннабиноидам, может представлять любое заболевание, состояние или нарушение, связанное с рецептором к каннабиноидам, такое, как, без ограничения: боль, воспаление, иммуномодуляцию и зуд, а также могут включать остеокластогенез. Заболевание, состояние или нарушение, связанное с рецептором к каннабиноидам, может также представлять собой ожирение.

[0099] Боль, связанная с рецептором к каннабиноидам, может представлять собой нейропатическую боль, соматическую боль, висцеральную боль, кожную боль, боль в глазу, боль в ухе, диабетическую боль, боль, связанную с воспалительным заболеванием кишечника или синдромом раздраженного кишечника, боль при перфорации опухоли, боль при метастазировании опухоли, гипералгезии, боль, вызванная вирусами (например, боль, связанная со СПИДом) и боль, вызванная химиотерапией.

[00100] Воспаление, связанное с рецептором к каннабиноидам, может представлять собой воспаление уха или глаза, вызванное любой из различных причин; воспаление, вызванное ревматоидным артритом, экзему, атопический дерматит, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника, диализ почек, укусы насекомых, либо воспаление может представлять собой воспаление, вызванное аутоиммунными реакциями.

[00101] Зуд, связанный с рецептором к каннабиноидам, может представлять собой зуд, вызванный опиоидами, при котором зуд вызван приемом или зависимостью от опиоида, такого как морфин..

[00102] Рецептор к каннабиноидам может представлять собой любой рецептор к каннабиноидам млекопитающего, такой как, без ограничения, рецептор человека к каннабиноидам или рецептор к каннабиноидам крысы. В одном аспекте, соединения согласно настоящему изобретению, имеющие структуру формулы I, представляют собой агонисты рецептора к каннабиноидам, которые активируют рецептор к каннабиноидам.

[00103] В некоторых вариантах реализации изобретения, врач может выбрать конкретную дозу или путь введения соединения для полного предотвражения или излечения заболевания, состояния или нарушения. В других вариантах реализации врач выбирает конкретную дозу или путь введения для облегчения или снижения выраженности одного или более симптомов заболевания, состояния или нарушения.

[00104] В настоящей заявке "эффективное количество" или "достаточное количество" синтетического пептида амида, описанного в настоящей заявке относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, эффективному для подавления, предотвращения или лечения симптома конкретного заболевания, состояния, нарушения или побочного эффекта.

[00105] В настоящей заявке "фармацевтически приемлемый" относится к соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формулам, которые, в рамках настоящего изобретения и обоснованных медицинских соображений, подходят для контакта с тканями человека и животных и при этом не вызывают тяжелой токсичности, раздражения, аллергической реакции или других осложнений, соответственно отношению польза-риск, разумному для медицинских заболеваний, которые лечат.

[00106] В настоящей заявке "фармацевтически приемлемая соль" относится к производному соединения, в котором соединение модифицировано путем получения соли кислоты или основания указанного соединения. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничены, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких карбоновые кислоты и т.п.

[00107] Фармацевтически приемлемые соли включат обычные нетоксичные соли или четвертичные аммонийные соли исходного соединения, образованные, например нетоксичным неорганическими или органическими кислотами. Например, такие обычные нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлороводородная, бромоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная кислота и т.п.; а также соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфанилиновая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтионовые кислоты и т.п. Указанные физиологически приемлемые соли получают известными способами, например, путем растворения свободного аминного основания в водном спирте, или нейтрализации свободной карбоновой кислоты в гидроксиде, или амином. Таким образом, фармацевтически приемлемая соль синтетического амида пептида может быть получен из любого такого амида пептида, имеющего либо кислотную, либо основную, либо обе указанные группы. Например, амид пептида, содержащий группу карбоновой кислоты, может в присутствии фармацевтически пригодного основания образовывать карбоксит-анион, связанный с катионом, таким как катион натрия или калия. Аналогично, амид пептида, содержащий аминную функциональную группу, может, в присутствии фармацечтически пригодной кислоты, такой как HCl, образовывать соль.

[00108] Фармацевтически приемлемые носители в препаратах соединений формулы I для парентерального введения включают водные среды, антимикробные агенты, буферы, антиоксиданты, местные анастетики, суспендирующие и диспергирующие агенты, эмульгирующие агенты, секвестрирующие или хелатирующие агенты и другие фармацевтически приемлемые вещества.

[00109] Примеры водных сред включают хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, изотоническую декстрозу для инъекций, стерильную воду для инъекций, раствор Рингера с декстрозой и молочной кислотой для инъекций. Неводные среды для парентерального введения включают нелетучие масла растительного происхождения, масло семян хлопка, кукурузное масло, кунжутное масло или арахисовое масло. В растворы для парентерального введения, упакованные в контейнеры, рассчитанные на несколько доз, следует добавлять антимикробные агенты в бактериостатических или фунгистатических концентрациях, которые включают фенолы или крезолы, ртутные препараты, бензиловый спирт, хлорбутанол, метиловый и пропиловый эфиры р-гидроксибензойной кислоты, тимеросал, бензалкония хлорид и бензэтония хлорид. Изотонические агенты включают хлорид натрия и декстрозу.

[00110] Буферы включают фосфат и цитрат.Антиоксиданты включают бисульфит натрия. Местные анестетики включают прокаина гидрохлорид.

[00111] Суспендирующие и диспергирующие агенты включают натрий карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.

[00112] Эмульгирующие агенты включают полисорбат 80 (Tween 80). Также может быть включен агент, секвестрирующий или хелатирующий ионы металлов, такой как EDTA. Фармацевтические агенты также включают этиловый спирт, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль для смешиваемых с водой сред, а рН можно довести до физиологически приемлемого рН путем добавления гидроксида натрия, лимонной кислоты или молочной кислоты.

[00113] Фармацевтические композиции, которые включают соединение формулы I согласно настоящему изобретению, можно доставлять или вводить внутривенно, трансдермально, через слизистые, интраназальным путем, внутримышечно, перорально или местно (например, в глаз). Композиции можно вводить для профилактики или лечения лиц, страдающих от заболевания или состояния или при риске возникновения заболевание или состояния. Профилактика определяется как мера, направленная на сохранение здоровья субъекта.

[00114] Для терапевтических целей фармацевтическую композицию обычно вводят пациенту, страдающему от заболевания, состояния или нарушения, в количестве, достаточном для подавления или снижения выраженности заболевания или нарушения. Адекватное для достижения этого количество определяется как "терапевтически эффективная доза."

[00115] Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно вводить млекопитающему в профилактических или терапевтических целях, в любой из описанных выше доз и с использованием любого из описанных выше режимов введения. Млекопитающее может представлять собой любое млекопитающее, такое как домашнее или неприрученное млекопитающее, или даже дикое млекопитающее. Млекопитающее может представлять собой любое млекопитающее, например, примата, копытное, представителя семейства собачьих или кошачьих. Например, но без ограничения, млекопитающее может представлять собой домашнее животное или животное-компаньона, такое как собака или кошка; ценное млекопитающее, такое как чистокровное или выставочное животное; сельскохозяйственное животное, такое как корова, козел, овца или свинья; или примата, такого как человекообразная обезьяна или не человекообразная обезьяна. В одном варианте реализации рецептор млекопитающего к каннабиноидам представляет собой рецептор человека к каннабиноидам, такой как рецептор СВ1 или СВ2.

[00116] Без ограничения какой-либо определенной теорией, считают, что благодаря способности связывать и модулировать активность рецептора СВ2 соединения согласно настоящему изобретению полезны для лечения состояний или нарушений, которые включают, но не ограничиваются перечисленными, воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Крона, псориаз, экзема, множественный склероз, диабет и тироидит.

[00117] Некоторые соединения согласно настоящему изобретению также можно использовать для лечения заболеваний, которые включают, но не ограничиваются перечисленными, боль (например, воспалительную боль, висцеральную боль, послеоперационную боль, боль при раке, нейропатическую боль, скелетномышечную боль, дисменорею, менструальную боль, мигрень, головную боль); нарушения, затрагивающие кожу (например, солнечный ожог, дерматит, зуд); заболевания легких (например, хроническая обструктивная болезнь легких, кашель, астма, бронхит); глазные заболевания (например, глаукома, ретинит, ретинопатии, увеит, конъюнктивит); заболевания желудочно-кишечного тракта (например, язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, целиакия, воспалительное заболевание кишечник, гастроэзофагальный рефлюкс, трансплантация органа, тошнота, рвота); сердечнососудистые заболевания (например, инсульт, остановка сердца, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца); нейродегенеративные, нейровоспалительные или психиатрические заболевания (например, старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, латеральный амиотрофический склероз, нейровоспаление, постоянный звон в ушах); заболевания мочевого пузыря (например, гиперрефлексия мочевого пузыря, цистит) и рак, такой как, например, лимфобластный лейкоз и лимфома, острая миелогенная лейкемия, хроническая лимфоцитарная лейкемия, глиома, рак кожи, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак печени, рак почки, рак легкого, рак поджелудочной железы.

[00118] Кроме того, некоторые соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для модулирования формирования кости и/или резорбции кости для лечения заболеваний включая, но не ограничиваясь перечисленными, анкилозирующий спондилит, подагру, ассоциированный с подагрой артрит, остеоартрит и остеопороз. Кроме того, некоторые соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечений нейропатической боли, включая, но не ограничиваясь, диабетическую нейропатию, фибромиалгию, боль в нижней части спины, ишиалгию, боль от физической травмы, рака, ампутации, токсинов или хронических воспалительных состояний. Соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли можно вводить стандартным образом, например, перорально, парентерально, сублингвально, путем нанесения на кожу, трансдермальным путем, ректально или путем ингаляции, или путем буккального, назального введения или ведения через глаза или уши.

Общие методы

[00119] Реакции с использованием соединений, чувствительных к влажности, осуществляли в атмосфере безводного азота или аргона. Все реагенты приобретали в коммерческих источниках и использовали без дополнительной очистки. Если не указано иное, исходные материалы, используемые в примерах, получали из легко доступных коммерческих источников или синтезировали стандартными способами, известными специалисту в области органического синтеза. Реакции, осуществляемые с обработкой микроволновыми излучением проводили в микроволновой системе Biotage Initiator® 60 (Chariottesville, VA; модель №10986-22V) С магнетроном на 300 Вт. Хроматографию с нормальными фазами и обращенными фазами выполняли на системах ISCO CombiFlash® Companion®, CombiFlash® Companion/TS® system (Teledyne Isco, Inc., Lincoln, NE) или ISCO CombiFlash® Sq 16x. Обращено-фазовую Хроматографию выполняли также на системе Waters Autopurification System с масс-детектором 3100. Колонка для ВЭЖХ представляли собой Waters XBridge C18 5 мкм OBD 19×150 мм; элюенты переставляли собой А: вода с 0.1% муравьиной кислоты и В: ацетонитрил с 0.1% муравьиной кислоты. Градиент элюирования: от 5% В - 95% В. Общее время анализа составляло 13 минут. Масс-спектры (МС) получали на масс-детекторе Waters SQ Detector/3100 с использованием методики электроспрея или на масс-спектрометре Waters ZQ с насосом для ВЭЖХ Waters 600 HPLC и 2487 УФ-детектором и комбинированным насосом для ЖХ 1525и со встроенным дегазатором.

[00120] Соединения также описывали при помощи масс-спектра с использованием ЖХМС-электроспрей/химическая ионизация (LC ESCI-MS) на одной из следующих систем:

[00121] (1) система для ВЭЖХ-МС Waters (Waters Corp., Milford, MA), оборудованная системой управления образцом 2767 Sample Manager, комбинированным модулем градиента 2545 Binary Gradient Module, системой управления жидкостью SFO System Fluidics Organizer, фотодиодным детектором 2996 Photodiode Array Detector и масс-детектором 3100 Mass Detector. Данные регистрировали в некотором диапазоне волн от 220-280нМ в положительном режиме ESCI. Спектры снимали в диапазоне 100-1400 атомных единиц массы (а.е.м.). Колонка для ВЭЖХ представляла собой XBridge C18 3.5 мкм 4.6×30 мм; элюенты А: вода с 0.1% муравьиной кислоты и В: ацетонитрил с 0.1% муравьиной кислоты. Градиент элюирования: от 5% В - 95% В в течение 2.3 минут с начальной выдержкой 0.2 минуты и конечной выдержкой с 95% В в течение 0.5 минуты. Общее время анализа составляло четыре минуты.

[00122] (2) Система СВЭЖХ-МС Waters (Waters Corporation, Milford, MA) UPLC-MS, оборудованная системами Acquity Sample Manager, комбинированной системой управления растворителем Acquity Binary Solvent Manager, фотодиодным детектором Acquity Photodiode Array Detector, детектором рассеяния Acquity Evaporative Light Scattering Detector и и детектором ЗК SQ Detector. Данные снимали при при 220 нМ и 254 нМ и в режиме положительной электроспрей-химической ионизации. В качестве колонки для СВЭЖХ использовали Waters Acquity UPLC ВЕН С18 1.7 мкм 2.1×50 мм. Снимали спектры в диапазоне 100-1400 а.е.м. Растворители А: вода с 0.1% муравьиной кислоты и В: ацетонитрил с 0.1% муравьиной кислоты. Градиент элюирования от 5% В до 95% В на протяжении 0.8 минут, конечная выдержка при 95% В в течение 0.2 минут при скорости потока 0.8 мм/минуту. Общее время анализа составляло 1.5 минут.

[00123] Спектры ядерного магнитного резонанса снимали на спектрометре Bruker Avance (экран DPX400), спектрометре Jeol ECX 400 МГц или спектрометре Bruker Avance III (400 МГц, экранированный), оборудованным зондом Gradient Multinuclear Broadband Fluorine Observe (BBFO). Спектры получали в указанном растворителе. Химические сдвиги (δ) даны в ppm (частях на миллион выше или ниже TMS, обозначенного как 0 ppm). Константы взаимодействия J приведены в Герцах (Гц). Формы пиков спектров ЯМР обозначены символами 'q' (квартет), 't' (триплет), 'd' (дублет), 's' (синглет), 'br s' (широкий синглет), 'br' (широкий) 'm' (мультиплет) и 'br d' (широкий дублет).

[00124] Используемые сокращения:
[00125] АсОН
уксусная кислота
[00126] Воc
трет-бутилоксикарбонил
[00127] Celite
Диатомовая земля
[00128] DAST
(дижтиламино) серы трифторид
[00129] DBU
1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ен
[00130] DCM (ДХМ)
Дизлорметан
[00131] DIPEA
N,N-Диизопропилэтиламин
[00132] ДМФ (DMF)
Диметилформамид
[00133] ДХЭ (DCE)
Дизлорэтан
[00134] DIEA
НМ-диизопропилэтиламин
[00135] EDCI
N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид
[00136] экв.
эквивалент
[00137] EtOAc
Этилацетат
[00138] HBTU O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония
гексафторфосфат
[00139] НСl Хлороводородная кислота
[00140] HOAc Уксусная кислота
[00141] HOBt N-гидробензотриазол
[00142] iPrOH Изопропанол
[00143] KH Гидрид калия
[00144] LiOH Гидроксид лития
[00145] MeCN Ацетонитрил
[00146] МеОН Метанол
[00147] NBS N-бромсукцинимид
[00148] NCS N-хлорсукцинимид
[00149] Pd-(dppf)Cl2 Дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II)
[00150] Pd(Ph3P)4 Тетракис(трифенилфосфин) палладия(0)
[00151] Ph3Р Трифенилфосфин
[00152] TBAI Тетрабитиламмония йодид
[00153] TBTU O-(Бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметиламмония тетрафторборат
[00154] t-BuLi трет-бутил лития
[00155] TEA Триэтиламин
[00156] TFA Трифторуксусная кислота
[00157] THF Тетрагидрофуран
[00158] Общие схемы синтеза

Схема 1

[00159] Осуществляют реакцию диэтоксиацетонитрила (Соединение 1-1) с 3-эфиром иминопропионовой кислоты 1-2 с получением ацеталя 1-3. Указанный ацеталь превращают в альдегид 1-4 в кислой среда, например, в присутствии кислоты. Восстановительное аминирование 1-4 соединениями 1-5 с использованием подходящим образом защищенного гидроксиламина (1-5, PG = защитная группа, такая как бензил) дает 1-6.

[00160] Превращение спирта в хлорид, 1-7, осуществляют путем реакции с хлорирующим реагентом, таким как тионила хлорид. После нагревания с подходящим основанием, соединение формулы 17 циклизуется с образованием 1-8. Бромирование 1-8 NBS или бромом дает сложный эфир 1-9. (В качестве альтернативы хлорирование 1-8 выполняют путем осуществления реакции с NCS).

[00161] Гидролиз сложного эфира до кислот 1-10 с использованием, например, основания, такого как гидроксид лития с последующим присоединением амина к указанной кислоте с использованием связующего реагента, такого как EDCI или TBTU или HBTU дает желаемый амид 1-11. В качестве альтернативы, обработка кислоты 1-10 хлорирующим реагентом, таким как тионил хлорид, дает хлорид кислоты 1-14, который затем обрабатывают амином с получением Соединения формулы 1-11.

[00162] Связывание бромида 1-11 с бороновой кислотой в условиях реакции Судзуки дает 1-12. Затем защитную группу удаляют, используя условия, подходящие для конкретной защитной группы, с получением Соединения 1-13. См. «Protective Groups in Organic Synthesis» 2nd Ed. Greene, Theodora W.; Wuts, Peter G.M. USA. (1991), 473 pp. Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.

[00163] В приведенной ниже Схеме 2, обработка соединения формулы 2-1 изотиоцианатом или изоцианатом (например, 2-фторфенилизоцианатом) дает 2-2. В качестве альтернативы, амин 2-1 ацилируют производным хлорформата или хлоридом кислоты, либо сульфонируют сульфонилхлоридом в щелочных условиях (например, с триэтиламином) с получением 2 3, 2-4 или 2-5, соответственно. В другом варианте, амин 2-1 обрабатывают карбоновой кислотой с использованием связующего реагента, такого как EDCI с получением 2-4.

[00164] Восстановительное аминирование 2-1 альдегидом или кетонов в присутствии источника гидрида, такого как триацетоборогидрид натрия дает 2-6. Обработка соединения формулы 2-1 1-этоксициклопропокси)триметилсиланом дает соединение формулы 2-7. В еще одном варианте соединение 2-1 обрабатывают галогенированным гетероциклом, таким как 2-хлорпиримидин с получением 2-8.

Схема 2

[00165] Как показано на приведенной ниже схеме 3, осуществляют реакцию промежуточного соединения 3-1 с дибораном, таким как бис(пинаколато)диборон, с использованием подходящего металлического катализатора (такого как Pd-(dppf)Cl2 или Pd(Ph3P)4), с получением 3-2, которое, в свою очередь, обрабатывают галидом алкила или ар ила, таким как бензил бромид, с получением 3-3. В альтернативном варианте, осуществляют реакцию промежуточного соединения 3-1 с бороновой кислотой или с пинаколовым эфиром бороновой кислоты (например, с фенилбороновой кислотой) с использованием подходящего металлического катализатора, такого как ацетат палладия или Pd(Ph3P)4, с получением 3-4.

Схема 3

Схема 4

[00166] Обработка соединения формулы 3-1 винилоловом или бораном с использованием подходящего металличиского катализатора (такого как Pd-(dppf)Cl2 или Pd(Ph3P)4) дает соединение 4-2. В альтернативном варианте, осуществляют реакцию промежуточного соединения 3-1 с замещенным алкеном, таким как этинил или 3-этинил пиридин, с использованием подходящего металлического катализатора, например, такого как CuI с трифенилфосфином и основанием, например К2СО3, с получением 4-3. Обработка соединения формулы 4-2 газообразным водородом при пониженном давлении в присутствии металлического катализатора, такого как палладий на угле, дает соединение 4-4. Обработка 3-1 органоциковым соединением, таким как 2-тиазолил бромид в присутствии катализатора, такого как Pd-(dppf)Cl2 или PdCl2(Ph3P)2 и CuI, дает соединение 4-5.

Схема 5

[00167] Обработка соединения формулы 3-1 основанием, таким как трет-бутил литий или изопропилмагния хлорид, а затем электрофилом, таким как амид Вайнреба или альдегид, дает соединения 5-1 и 5-2.

Схема 6

[00168] Обработка соединения формулы 6-1 метилйодидом дает соединение формулы 6-2.

Схема 7

[00169] Обработка соединения формулы 7-1 реагентом Grignard, таким как изопропилмагния хлорид и N,O-диметилгидроксиламин, дает соединение формулы 7-2. Реакция реагента Grignard, таким как неопентилмагния хлорид, с соединением 7-2 дает соединение формулы 7-3.

[00170] Обработка соединения формулы 8-1, показанная ниже на Схеме 8, аминоэфиром, таким как метил 2-амино-3,3-диметилбутаноат, и связующим реагентом, таким как EDC или TBTU, дает соединение 8-2. Соединение 8-2 гидролизуют основанием, таким как гидроксид лития с получением карбоновой кислоты 8-3.

Схема 8

[00171] Обработка Соединения 8-3 производным гидроксиламина, таким как (2)-N'-гидроксиацтимдамид, дает 8-4, который после реакции с фтор-анионом (например, TBAF) дает соединение 8-5. В альтернативном варианте, реакция соединения формулы 8-3 с амином, таким как этиламин с использованием связующего реагента, такого как TBTU или EDC, дает соединение формулы 8-6.

Схема 9

[00172] Обработка Соединения 8-3 гидразидом, таким как ацетогидразид и связующим реагентом, таким как TBTU или EDC, дает 9-1, который после дальнейшей обработки реагентом Бургесса, дает 9-2.

Схема 10

[00173] Обработка соединения формулы 10-1 амином, таким как метиламина гидрохлорид, и связующим агентом, таким как TBTU или EDC, дает соединение 10-2. Удаление защитных групп (например, трет-бутилоксикарбонильной группы, удаляемой кислотой, такой как TFA) дает соединение Формулы 10-3.

[00174] Как показано ниже на Схеме 11, обработка соединения формулы 2-1 замещенной бороновой кислотой или диоксабороланом, таким как 1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-инилбороновая кислота, дает соединение формулы 11-1. Восстановление двойной связи газообразным водородом с использованием металлического катализатора, такого как палладий на угле, дает соединение формулы 11-2. Обработка 11-2 фторирующим реагентом, таким как DAST, дает соединение 11-3.

Схема 11

[00175] ПРИМЕР 1: Получение (S)-трет-бутил 1-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-илкарбамоил)-3-фенил-5,6-дигидроимидазо[1.5-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилата (Соединение 1).

[00176] Этап 1: Получением етил-4-(диэтоксиметил)-1Н-имидазол-5-карбоксилата (Промежуточное соединение 1 В). К перемешиваемой суспензии 30-35% КН (7.90 г.) в 40 мл. безводного диглима при -20°С добавили раствор диэтоксиацетонитрила (Промежуточное соединение 1А, 6.20 г., 46.6 ммоль) и метил изоцианоацетата (4.96 г., 65.2 ммоль) в 25 мл. безводного диглима. Полученную смесь нагревали до 70-80°С и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным раствором NH4Cl. Добавляли ДХМ и разделяли фазы. Затем смесь экстрагировали ДХМ. Смешанные органические экстракты сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла. К остатку добавляли холодный эфир, полученный белый осадок фильтровали, промывали холодным эфиром и сушили с получением желаемого продукта - Промежуточного соединения 1В (5.65 г., 53%) в форме белого твердого вещества.

[00177] Этап 2: Получениеметил-4-формил-1Н-имидазол-5-карбоксилата (Промежуточное соединение 1C). К раствору промежуточного соединения 1 В (5.65 г., 24.75 ммоль) в воде (12 мл.) добавляли уксусную кислоту (49 мл., 0.86 моль). Полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 6 часов. Готовили азеотроп полученной смеси с толуолом и сушили под вакуумом с получением желаемого альдегида, Промежуточного соединения 1C при количественном выходе в форме белого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

[00178] Этап 3: Получениеметил-4-((бензил(2-гидроксиэтил)амино)метил)-1Н-имидазол-5-карбоксилата (Промежуточное соединение ID). К перемешиваемой суспензии Промежуточного соединения 1C (3.20 г., 20.76 ммоль) в сухом ТГФ (180 мл.) добавляли безводный Na2SO4 (14.48 г., 192 ммоль) и N-бензилэтаноламин (3.70 г., 24.47 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 часа. Порциями добавляли триацетоксиборогидрида натрия (6.37 г., 28.5 ммоль) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 48 часов. Полученную в результате смесь гасили водой и нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO3. Смесь экстрагировали ДХМ и смешанные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь очищали путем хроматографии с нормальными фазами, используя в качестве элюента градиент 10-30% метанол/ДХМ, с получением Промежуточного соединения ID в форме белого твердого вещества (5.80 г., 98%).

[00179] Этап 4: Получениеметил-4-((бензил(2-хлорэтил)амино)метил)-1Н-имидазол-5-карбоксилата гидрохлорида (Промежуточное соединение 1Е). К раствору промежуточного соединения ID (0.94 г., 3.24 ммоль) в ДХМ (30 мл.) добавляли тионилхлорид (0.95 мл., 12.96 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 44°С в течение ночи и позволяли остыть до температуры окружающей среды. Смесь концентрировали при пониженном давлении, готовили азеотроп с ацетонитрилом и сушили под вакуумом в течение ночи с получением Промежуточного соединения 1Е при количественном выходе в форме белого твердого вещества которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

[00180] Этап 5: Получение метил-7-бензил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксилата (Промежуточное соединение 1F). Хлорид, Промежуточное соединение 1Е (0.97 г., 3.15 ммоль) растворяли в ацетонитриле (30 мл.) и по каплям добавляли TEA (1.77 мл., 12.62 ммоль) добавляли. Полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение ночи. Смеси позволяли остыть, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли между ДХМ и насыщенным раствором NaHCO3. Затем водную фазу экстрагировали ДХМ и смешанные органические экстракты сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии с нормальными фазами, используя в качестве элюента градиент 0-40% метанол/ДХМ с получением продукта - Промежуточного соединения 1F (0.58 г., 66%) в форме коричневого твердого вещества.

[00181] Этап 6: Получение 7-трет-бутил 1-метил 5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-1,7(8Н)-дикарбоксилат (Промежуточное соединение 1G). В атмосфере азота, продукт - Промежуточное соединение IF (3.70 г., 13.64 ммоль) растворяли в этаноле (180 мл.) и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (3.87 г., 17.73 ммоль) добавляли, а затем - DIEA (7.15 мл., 40.9 ммоль) и 20% гидроксид палладия на угле (1.92 г., 2.73 ммоль). Полученную черную суспензию перемешивали в атмосфере водорода (90 фунтов/кв.дюйм) в течение 48 часов с использованием гидрогенатора Парра. Смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали, растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта - Промежуточного соединения 1G в форме белого твердого вещества (3.20 г., 83%) которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

[00182] Этап 7: Получение 7-трет-бутил 1-метил-3-бром-5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-1,7(8Н)-дикарбоксилата (Промежуточное соединение 1Н). Промежуточное соединение 1G (3.20 г., 11.38 ммоль) растворяли в ацетонитриле и добавляли NBS (2.43 г., 13.65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и разделяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным NO2SO4, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества. Указанное твердое вещество растворяли в ДХМ и пропускали через пробку из силикагеля, используя в качестве элюента 10% метанол в ДХМ с получением продукта - Промежуточного соединения 1Н в форме желтого твердого вещества (3.90 г., 95%).

[00183] Этап 8: Получение 3-бром-7-(трет-бутоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо [1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 1I). Продукт - Промежуточное соединение 1Н (0.85 г., 2.36 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл.) и добавляли LiOH (0.79 г., 18.88 ммоль) в воде (10 мл.). Полученный раствор перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, охлаждали на льду и доводили до рН 3 при помощи 1N НСl. Полученный белый осадок фильтровали, промывали водой и сушили воздухом с получением желаемой кислоты - Промежуточного соединения II в форме белого твердого вещества (0.62 г., 76%).

[00184] Этап 9: Получение (S)-трет-бутил-3-бром-1-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-илкарбамоил)-5,6-дигидроимидазо [1,5-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 1J). Кислоту - Промежуточное соединение 1I (0.62 г., 1.79 ммоль) растворяли в ДМФ и добавляли L-трет-лейцин метиламид (0.31 г., 2.14 ммоль), а затем DIEA (0.94 мл., 5.37 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 20 минут, добавляли HBTU (0.75 г., 1.97 ммоль) добавляли одной порцией, и перемешивали смесь в течение ночи. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали последовательно водой, затем солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии с нормальными фазами, используя в качестве элюента градиент 0-10% метанол/ДХМ с получением продукта - Промежуточного соединения 1J в форме грязно-белого твердого вещества (0.68 г., 80%).

[00185] Этап 10: Получение (S)-трет-бутил 1-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-илкарбамоил)-3-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилата (Соединение 1). Промежуточное соединение 1J (0.20 г., 0.42 ммоль) растворяли в диоксане (4 мл.) и добавляли фенилбороновую кислоту (0.10 г., 0.85 ммоль) добавляли, а затем 2N раствор Na2CO3 (0.70 мл., 1.39 ммоль). Полученную в результате смесь дегазировали азотом и добавляли тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (0.073 г., 0.06 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали метанолом, и смешанные фильтрат и смывы концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии с нормальными фазами, используя в качестве элюента 0-100% гексаны/этилацетат с получением Соединения 1 в форме желтого твердого вещества (0.15 г., 75%).

[00186] ПРИМЕР 2: Получение (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамид (Соединение 2)

[00187] Соединение1 (150 мг., 0.32 ммоль) растворяли в ДХМ и TFA (0.25 мл., 3.20 ммоль) добавляли. Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли ДХМ и промывали насыщенным раствором NaHCO3. Фильтрат сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии с нормальными фазами, используя в качестве элюента 0-30% 1М аммиак в метаноле/дихлорметане с получением желаемого продукта, Соединения 2 в форме белого твердого вещества (0.10 г., 85%). MS: m/z 370.2 [М+Н]+. 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 1.05 (s, 9H), 2.76 (s, 3Н), 3.16 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.37 (m, 3H), 7.53 (m, 3H), 7.71 (m, 2H).

[00188] Дополнительные соединения 3-21 синтезировали, следуя процедуре, описанной выше, за тем исключением что вместо фенилбороновой кислоты использовали другую бороновую кислоту в реакции с Промежуточным соединением 1J с образованием Промежуточного соединения 1. Например, Соединение синтезировали с использованием 3-хорофенилбороновой кислоты. Затем с указанных промежуточных соединений снимали защиту при помощи ТФА, как описано в Примере 2 с получением дополнительных Соединений 3-21.

[00189] Дополнительные соединения 22-29 синтезировали, следуя процедуре, описанной выше, (Примеры 1 и 2) для Соединения 2, за тем исключением, что в Примере 1, использовали альтернативные амины вместо L-трет-леицт метиламида в реакции с Промежуточным соединением II с получением Промежуточного соединения 1J. Например, соединение 22 синтезировали так же, как и Соединение 2, за тем исключением, что использовали (S)-2-амино-3,3-диметилбутан-1-ол вместо L-трет-лейцин метиламида. Соединение 23 синтезировали так же, как и Соединение 2, за тем исключением, что использовали (R)-2-амино-3,3-диметилбутан-1-ол вместо L-трет-лейцинметиламида. С указанных промежуточных соединений снимали защиту при помощи TFA, как описано в Примере 2, с получением дополнительных Соединений 22-29.

[00190] ПРИМЕР 3 Получение трет-бутил-3-фенил-1-(1.3.3-триметилбицикло [2.2.11 гептан-2-илкарбамоил)-5,6-дигидроимидазо [1,5-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилата (Соединение 30)

[00191] Этап 1: Получение 7-трет-бутил 1-метил 5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-1,7(8Н)-дикарбоксилат (Промежуточное соединение 1G). К перемешиваемой суспензии 10% Pd/C (5.45 г.) в этаноле (150 мл.) в атмосфере азота по каплям добавляли раствор Промежуточного соединения 1F (10.9 г., 40.17 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбонат (10.85 г., 48.20 ммоль) в этаноле (200 мл.) добавляли. Полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере азота (90 фунтов/кв.дюйм) при 50°С в течение 2 дней. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры. Удаляли катализатор путем фильтрации через Целит и промывали метанолом и этанолом. Объединенные смывы и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали путем колоночной хроматографии (силикагель) используя в качестве элюента этил ацетата в смеси гексанов с получением Промежуточного соединения 1G в форме белого твердого вещества при 80% выходе. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 3.83 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.45 (s, 1H). ЖХМС (+ESI) m/z 282.21 [М+Н]+.

[00192] Этап 2; Получение 7-трет-бутил-1-метил-3-бром-5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-1,7(8Н)-дикарбоксилата (Промежуточное соединение 1H). К перемешиваемому раствору Промежуточного соединения 1G (2 г., 7.11 ммоль) в безводном ацетонитриле (30 мл.) при комнатной температуре, добавляли одной порцией NBS (1.30 г., 7.11 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в темноте в течение 24 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток разбавляли этилацетатом. Добавляли насыщенный водный раствор сульфита натрия и интенсивно перемешивали двухфазную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Отделяли водную фазу, а органическую фазу дважды промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали путем колоночной хроматографии (силикагель), используя в качестве элюента смеси этилацетат/гексан с получением Промежуточного соединения 1Н в форме белого твердого вещества при 60% выходе. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1.52 (s, 9Н), 3.85 (m, 2H), 3.89 (s, 3Н), 3.93 (m, 2H), 4.89 (s, 2H). ЖХМС (+ESI) m/z 362.16 [M+H]+, 360.16 [М+Н]+.

[00193] Этап 3; Получение 7-трет-бутил 1-метил-3-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-1,7(8Н)-дикарбоксилата соединение 3А). В круглодонную колбу с Промежуточным соединением 1Н (2 г., 5.55 ммоль), фенилбороновой кислотой (2.07 г., 16.65 ммоль), [Pd-(dppf)Cl2] (0.45 г., 10%мол.) и карбонатом цезия (5.45 г., 16.65 ммоль) добавляли толуол (безводный и дегазированный; 80 мл.). Реакционную смесь нагревали до 110°C при перемешивании в атмосфере аргона в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, и смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель), с использованием в качестве элюента смесей этилацетат/гексан, давала Промежуточное соединение 3А в форме белого твердого вещества (70% выход). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1.52 (s, 9H), 3.79 (m, 2H), 3.93 (s, 3Н), 4.12 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.43-7.47 (m, ЗН), 7.63-7.66 (m, 2H). ЖХМС (+ESI) m/z 358.28 [M+H]+.

[00194] Этап 4: Получение 7-(трет-бутоксикарбонил)-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 3В). К 7-трет-бутил 1-метил-3-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-1,7(8Н)-дикарбоксилату (3А) (1.6 г., 4.47 ммоль) в ТГФ (50 мл.) добавляли водный LiOH (0.7 г.в 18.5 мл. воды) и этаноле (13 мл.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и подкисляли до рН 4 1N водным раствором НС. Водную суспензию трижды экстрагировали этилацетатом. Смешанные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением Промежуточного соединения 3В в форме белого твердого вещества при количественном выходе. Указанный материал использовали на следующем этапе без дальнейшей очистки. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1.52 (s, 9H), 3.81 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.46-7.51 (m, 3Н), 7.62-7.68 (m, 2H). ЖХМС (+ESI) m/z 344.23 [M+H]+.

[00195] Этап 5: Синтез соединения 30. К промежуточному соединению 3 В (0.47 г., 1.36 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл.) добавляли EDCI (0.415 г., 2.16 ммоль), HOBt (0.238 г., 1.76 ммоль) и TEA (0.35 г., 3.4 ммоль). Через 40 мин добавляли (1,3,3-триметил-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амина гидрохлорид (0.325 г., 1.66 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали, а остаток разбавляли этилацетатом и промывали IN водным раствором HCl и солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали путем колоночной хроматографии (силикагель), используя в качестве элюента смеси этилацетат/гексан, с получением Соединения 30 в форме белого твердого вещества (79% выход). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) [в виде ротамеров] δ: 0.87 (s, 3Н), 1.10 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.20-1.26 (m, 2H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.62-1.73 (m, 2H), 1.79 (s, 1H), 3.70-3.80 (m, 3H), 4.11 (m, 2H), 5.07 (m, 2H), 7.28 (br, 1H), 7.43-7.51 (m, 3H), 7.62-7.66 (m, 2H). ЖХМС (+ESI) m/z 479.48 [М+Н]+.

[00196] Соединения 31-38 синтезировали, следуя процедуре, которая подробно описана выше для Соединения 30, за тем исключением, что на этапе 3 использовали фенилбороновую кислоту или 4-хлорфенил бороновую кислоту, а на этапе 5 1,3,3-триметилбицикло [2.2.1]гептан-2-амин заменяли на другой амин. Например, Соединение 32 получали с использованием анилина в качестве амина на этапе 5.

[00197] ПРИМЕР 4: Получение 3-фенил-N-(1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамид HCl (Соединение 39)

[00198] К охлажденному (0°С)и перемешиваемому раствору Соединения 30 (0.5 г., 1.04 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл.) добавляли хлорид водорода [4М в 1,4-диоксане] (5.2 мл., 20.8 ммоль). Смесь нагревали до температуры окружающей среды и оставляли при перемешивании на ночь (с использование сушильной пробирки с хлоридом кальция). Растворители реакционной смеси удаляли при пониженном давлении, а остаток дважды азеотропировали метанолом и диэтиловым эфиром с получением указного в названии соединения в форме белого твердого вещества при количественном выходе. ЖХМС (+ESI) m/z 379.36 [М+Н]+.

[00199] Соединения 40-47 получали по существу как описано выше для получения соединения 39, за тем исключением, что Соединение 30 заменяли на Соединения 31, 32, 33, 34, 35, 37, 38 и 36, соответственно.

[00200] ПРИМЕР 5: Получение (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-7-метил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамида (Соединение 48).

[00201] Соединение 2 (140 мг., 0.38 ммоль) растворяли в ТГФ и охлаждали до 0°С. Добавляли раствор формальдегида (37% в воде, 30 мл., 3.80 ммоль), а затем триацетоборогидрид (112 мг., 0.53 ммоль) и уксусную кислоту (27 мг., 0.45 ммоль). Реакционную смесь доводили до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи.

[00202] Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3 и перемешивали в течение 10 минут. Смесь разбавляли ДХМ, органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали путем обращенно-фазовой хроматографии, используя в качестве элюента смесь ацетонитрил/вода/0.5% уксусная кислота, с получением желаемого продукта, Соединения 48 (84 мг., 58%) в форме белого твердого вещества. MS: m/z 384.24 [М+Н]+. 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 1.05 (s, 9Н), 2.53 (s, 3Н), 2.73 (s, 3Н), 2.86 (m, 2H), 4.01 (dd, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 7.52 (m, 3Н), 7.71 (m, 2H).

[00203] Соединение 49 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что использовали Соединение 9 вместо Соединения 2. Аналогично, Соединение 50 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо Соединения 2 использовали Соединение 26. Аналогично, Соединение 51 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что Соединения 2 Использовали Соединение 27.

[00204] Соединение 52 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо Соединения 2 использовали Соединение 26, и вместо формальдегида использовали изобутиральдегид. Аналогично 53 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо соединения 2 использовали соединение 27, и вместо изобутиральдегида использовали формальдегид. Аналогично, Соединение 54 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо фомальдегида использовали 3,3-диметилбутанал (2 экв.).

[00205] Соединение 55 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо формальдегида использовали пивальдегид. Аналогично, Соединение 56 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что что вместо формальдегида использовали циклопропан карбоксальдегид. Аналогично, Соединение 57 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо соединения 2 использовали Соединение 24. Соединение 58 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо соединения 2 использовали Соединение 24, а вместо формальдегид использовали изобутиральдегид. Аналогично, Соединение 59 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что что вместо соединения 2 использовали Соединение 22. Подобным образом, Соединение 60 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 2, за тем исключением, что что вместо соединения 2 использовали Соединение 22, и вместо формальдегида использовали изобутиральдегид.

[00206] Соединение 61 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо формальдегида использовали бензальдегид (3 экв.). Аналогично, Соединение 62 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо формальдегид использовали пиримидин-5-карбальдегид (3 экв.). Аналогично, Соединение 63 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо формальдегида использовали никотинальдегид (3 экв.). Подобным образом, Соединение 64 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо формальдегида использовали фуран-2-карбальдегид (3 экв.).

[00207] Соединение 65 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо формальдегида использовали 1-метил-1H-пиразол-5-карбальдегид (3 экв.). Аналогично, Соединение 66 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо формальдегида использовали 1-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (3 экв.). Аналогично, Соединение 67 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо соединения 2 использовали Соединение 23.

[00208] Соединение 68 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо Соединения 2 использовали Соединение 23, и вместо формальдегида использовали изобутиральдегид. Аналогично, Соединение 69 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что, что вместо Соединения 2 использовали Соединение 25. Аналогично, Соединение 70 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что, что вместо Соединения 2 использовали Соединение 25, и вместо формальдегида использовали изобутиральдегид.

[00209] Соединение 71 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо формальдегида использовали 1-метил-1H-пиррол-2-карбальдегид (3 экв.). Аналогично, Соединение 72 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо формальдегида использовали тиазол-2-карбальдегид (3 экв.). Аналогично, Соединение 73 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо Соединения 2 использовали Соединение 11.

[00210] Соединение 74 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, вместо Соединения 2 использовали Соединение 11 и вместо формальдегида использовали циклопропанкарбальдегид. Аналогично, Соединение 75 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что Соединения 2 использовали Соединение 20. Аналогично, Соединение 76 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, вместо Соединения 2 использовали Соединение 11 и вместо формальдегида использовали пиримидин-5-карбальдегид.

[00211] Соединение 77 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо Соединения 2 использовали Соединение 28 и вместо формальдегида использовали пиримидин-5-карбальдегид. Аналогично, Соединение 78 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо Соединения 2 использовали Соединение 28. Аналогично, Соединение 79 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, затем исключением, что вместо Соединения 2 использовали Соединение 196.

[00212] Соединение 80 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо Соединения 2 использовали и вместо формальдегида использовали изобутиральдегид. Аналогично, Соединение 81 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо Соединения 2 использовали Соединение 21. Аналогично, Соединение 82 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо Соединения 2 использовали Соединение 29.

[00213] Соединение 83 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо Соединения 2 использовали Соединение 29 и вместо формальдегида использовали циклопропанкарбальдегид. Аналогично, Соединение 84 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо Соединения 2 использовали Соединение 22 и вместо формальдегида использовали циклопропанкарбальдегид. Аналогично, Соединение 85 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо формальдегида использовали ацетон.

[00214] Соединение 86 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что в Примере 1, на этапе 9, использовали (S)-метил 2-амино-3,3-диметилбутаноат вместо L-трет-лейцинметиламида. Аналогично, Соединение 87 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо Соединения 2 использовали соединение 282. Аналогично, Соединение 88 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо Соединения 2 использовали соединение 282 и вместо формальдегида использовали циклопропанкарбальдегид.

[00215] Соединение 89 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо Соединения 2 использовали соединение 282 и вместо формальдегида использовали ацетон. Аналогично, Соединение 90 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48, за тем исключением, что вместо Соединения 2 использовали соединение 282 и вместо формальдегида использовали изобутиральдегид.

[00216] ПРИМЕР 6: Получение (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-7-(этилсульфонил)-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамида (Соединение 91)

[00217] Соединение 2 (150 мг., 0.41 ммоль) растворяли в ДХМ и охлаждали до 0°С. Добавляли этансульфонил хлорид (62.2 мг., 0.49 ммоль) добавляли, а затем DIEA (0.21 мл., 1.22 ммоль). Реакционной смеси позволяли нагреться до до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли ДХМ и промывали насыщенным раствором NaHCO3. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии с нормальными фазами, используя в качестве элюента градиент 10-50% метанол/ДХМ, с получением Соединения 91 в форме белого твердого вещества (0.13 г., 69%). MS: m/z 462.34 [M+H]+.

[00218] Соединение 92 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 91, за тем исключением, что вместо этансульфонилхлорида использовали метилсульфонил. Аналогично, Соединение 93 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 91, за тем исключением, что вместо этансульфонил хлорида использовали 4-фторбензенсульфонил хлорид. Аналогично, Соединение 94 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 91, за тем исключением, что вместо этилсульфонилхлорида использовали пропан-2-сульфонилхлорид.

[00219] Соединение 95 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 91, за тем исключением, что вместо этилсульфонилхлорида использовали 2-метилпропан-1-сульфонилхлорид. Аналогично, Соединение 96 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 91, за тем исключением, что вместо этилсульфонилхлорида использовали бензолсульфонилхлорида. Аналогично, Соединение 97 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 91, за тем исключением, что вместо этилсульфонилхлорида использовали 2-нитробензол-1-сульфонил.

[00220] Соединение 98 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 91, за тем исключением, что вместо этилсульфонилхлорида использовали 2-фторбензол-1-сульфонилхлорид. Аналогично, Соединение 99 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 91, за тем исключением, что вместо этилсульфонилхлорида использовали 3-фторбензол-1-сульфонил. Аналогично, Соединение 100 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 91, за тем исключением, что вместо этилсульфонилхлорида использовали циклопропунсульфонилхлорид.

[00221] Соединение 101 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 91, за тем исключением, что вместо Соединения 2 использовали соединение 22, и вместо этилсульфонилхлорида использовали 4-фторбензол-1-сульфонилхлорид. Аналогично, Соединение 102 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 91, за тем исключением, что что вместо Соединения 2 использовали соединение 22 и вместо этилсульфонилхлорида использовали бензолсульфонилхлорид. Аналогично, Соединение 103 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 91, за тем исключением, что вместо Соединения 2 использовали соединение 24, а вместо этилсульфонилхлорида использовали 4-фторбензол-1-сульфонилхлорид.

[00222] Соединение 104 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 91, за тем исключением, что вместо Соединения 2 использовали Соединение 24, а вместо этилсульфонилхлорида использовали бензолсульфонилхлорид. Аналогично, Соединение 105 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 91, за тем исключением, что вместо Соединения 2 использовали Соединение 25, а вместо этилсульфонилхлорида использовали 4-фторбензол-1-сульфонилхлорид. Аналогично, Соединение 106 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 91, за тем исключением, что вместо этилсульфонилхлорида использовали 4-хлорибензол-1-сульфонилхлорид.

[00223] Соединение 107 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 91, за тем исключением, что вместо этилсульфонилхлорида использовали 4-трифторметилбензол-1-. Аналогично, Соединение 108 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 91, за тем исключением, что вместо этилсульфонилхлорида использовали 4-цианобензол-1-сульфонилхлорид. Аналогично, Соединение 109 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 91, за тем исключением, вместо Соединения 2 использовали Соединение 11, и вместо этилсульфонилхлорида использовали 4-фторбензол-1-сульфонилхлорид.

[00224] Соединение 110 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 91, за тем исключением, что использовали (S)-амино-N-метилпропанамин вместо L-трет-лейцина, а вместо этилсульфонилхлорида использовали 4-фторбензол-1 -сульфонилхлорид.

[00225] ПРИМЕР 7: Получение (R)-N-(1-циклогексилэтил)-7-(этилсульфонил)-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамида (Соединение 111)

[00226] К Соединению 45 (1 экв. в 1 мл. безводного ДМФ) добавляли TEA (5 экв.). Затем в сосуд добавляли аликвоту этилсульфонилхлорида (1.2 экв. в 1 мл. безводного ДМФ), сосуд запечатывали и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли путем центрифужного выпаривания при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ (2 мл.), и промывали последовательно 10% раствором К2СО3 (1 мл.) и водой (2×1 мл.). Смешанные органические экстракты упаривали до сухого состояния при пониженном давлении. Желаемый продукт. Соединение 111, выделяли путем масс-направленной ЖХ. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1.00-1.29 (m, 5H), 1.18 (d, 3H, J=6.8), 1.38-1.46 (m, 1H), 1.40 (t, 3H, J=7.4), 1.60-1.68 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 4H), 3.15 (q, 2H, J=7.4), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.94-4.02 (m, 1H), 4.16-4.20 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.94 (br d, 1H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.60-7.64 (m, 2H). ЖХМС (+ESI) m/z 445.15 [M+H]+.

[00227] Соединение 112 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 111, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 39. Соединение 113 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 111, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 40. Соединение 114 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 111, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 41.

[00228] Аналогично, Соединениез 115-118 синтезировали, следуя процедуре, описанной выше для Соединения 111, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 44, 42, 46 или 47, соответственно.

[00229] ПРИМЕР 8: Получение 7-(циклопентанкарбонил)-3-фенил-N-(1,3,3-триметил-бицикло[2.2.1]-гептан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамида (Соединение 119)

[00230] К раствору циклопропанкарбоновой кислоты (1.2 экв.) в безводном ДМФ (2 мл.) добавили EDCI (1.6 экв.), HOBt (1.3 экв.) и TEA (5 экв.). сосуд запечатывали и перемешивали в течение 40 минут при комнатной температуре. В сосуд добавляли Соединение 39 (1 экв. в 1 мл. безводного ДМФ) добавляли, сосуд запечатывали и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли путем выпаривания центрифцнированием при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ (2 мл.), и промывали последовательно 10% раствором К2СО3 (1 мл.) и водой (1 мл.). Воду после промывки повторно экстрагировали ДХМ (0.5 мл.). Смешанные органические экстракты упаривали до сухости при пониженном давлении. Желаемый продукт, Соединение 119, выделяли путем масс-направленной ЖХ. ЖХМС (+ESI) m/z 447.38 [М+Н]+

[00231] Соединения 120-123 получали, следуя процедуре, описанной выше для Соединения 119, за тем исключением, что вместо циклопропанкарбоновой использовали другую карбоновую кислоту. Например, Соединение 122 синтезировали с использованием фура-2-карбоновой кислоты.

[00232] Соединение 124 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 119, за тем исключением, что вместо Соединения 39 использовали Соединение 40. Соединение 125 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 119, за тем исключением, что вместо Соединения 39 использовали Соединение 40, а вместо циклопропилкарбоновой кислоты использовали бензойную кислоту.

[00233] Аналогично, Соединение 126 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 39 использовали Соединение 1. Аналогично, Соединение 127 синтезировали путем использования соединения 2 вместо соединение 39 и бензойной кислоты вместо циклопропилкарбоновой кислоты.. Аналогично, Соединение 128 синтезировали, следуя той же процедуре, с использованием Соединения 2 вместо соединения 39 и фуран-2-карбоновой кислоты вместо циклопропилкарбоновой кислоты. Соединение 129 синтезировали, следуя той же процедуре, с использованием Соединения 41 вместо Соединения 39.

[00234] Соединение 130 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 119, за тем исключением, что вместо Соединения 39 использовали Соединение 42, а вместо циклопропилкарбоновой кислоты использовали бензойную кислоту. Аналогично, Соединение 131 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 39 использовали Соединение 42. Соединение 132 аналогичным образом синтезировали, следуя той же процедуре, в которой вместо Соединения 39 использовали Соединение 45.

[00235] Соединение 133 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 119, за тем исключением, что вместо Соединения 39 использовали Соединение 45, а вместо циклопропилкарбоновой кислоты использовали пиваловую кислоту. Аналогично, Соединение 134 синтезировали путем использования Соединения 46 вместо Соединения 39. аналогисно, использование соединения 46 вместо Соединения 39 и тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты вместо циклопропанкарбоновой кислоты давало Соединение 135.

[00236] Соединение 136 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для синтеза Соединения 119, за тем исключением, что вместо Соединения 39 использовали Соединение 47.

[00237] Соединение 137 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 119, за тем исключением, что вместо Соединения 39 использовали Соединение 47 и вместо циклопропилкарбоновой кислоты использовали пиваловую кислоту. Аналогично, использование Соединения 47 вместо Соединения 39 и фуран-3-карбоновой кислоты вместо циклопропилкарбоновойкислоты давало Соединение 138. Соединение 139 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 39 использовали Соединение 45, а вместо циклопропанкарбоновой кислоты использовали тетрагидрофуран-3-карбоновую кислоту.

[00238] ПРИМЕР 9: Получение (R)-N-(1-циклогексилэтил)-7-(2-гидроксиэтил)-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамид (Соединение 140)

[00239] К амину. Соединению 45 (1 экв.) в безводном DCE (2 мл.) добавляли TEA (5 экв.). В сосуд добавляли 2-гидроксиальдегид (1.2 экв. в 1 мл. безводного DCE) добавляли, сосуд запечатывали и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, порциями добавляли раствор триацетоксиборогидрида натрия (3 экв.), сосуд запечатывали и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли путем выпаривания центрифцнированием при пониженном давлении. В сосуд добавляли насыщенный раствор карбоната натрия (1 мл.), сосуд запечатывали и обрабатывали ультразвуком в течение приблизительно 20 мин. Добавляли ДХМ (2 мл.) добавляли, и обрабатывали сосуд ультразвуком в течение приблизительно 5 мин. Органическую фазу отделяли, а оставшуюся водную фазу повторно экстрагировали ДХМ (1 мл.). Смешанные органические экстракты упаривали до сухости при пониженном давлении. Соединение 140 очищали путем масс-направленной ЖХ. ЖХМС (+ESI) m/z 397.18 [М+H]+.

[00240] Соединение 141 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 140, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 47, а вместо 2-гидроксиацетальдегида использовали тетрагидрофуран-3-карбоксальдегид.

[00241] Соединение 142 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 140, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 39, а вместо 2-гидроксиацетальдегида использовали изобутиральдегид. Соединение 143 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 39. Аналогично, Соединение 144 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 39, а вместо 2-гидроксиацетальдегида использовали ацетальдегид (10 экв.).

[00242] Соединение 145 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 140, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 40, а вместо 2-гидроксиацетальдегида использовали изобутиральдегид. Аналогично, Соединение 146 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 40. Соединение 147 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 40, а вместо 2-гидроксиацетальдегида использовали ацетальдегид (10 экв.).

[00243] Соединение 148 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 140, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 2, а вместо 2-гидроксиацетальдегида использовали изобутиральдегид. Аналогично, Соединение 149 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 140, за тем исключением, что, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 2, а вместо 2-гидроксиацетальдегида использовали ацетальдегид (10 экв.).

[00244] Соединение 150 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 140, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 41, а вместо 2-гидроксиацетальдегида использовали изобутиральдегид. Аналогично, Соединение 151 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, вместо Соединения 45 использовали Соединение 41.

[00245] Соединение 152 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 140, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 41, а вместо 2-гидроксиацетальдегида использовали ацетальдегид (10 экв.). Аналогично, Соединение 153 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 2. Аналогично, Соединение 154 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 140, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 41, а вместо 2-гидроксиацетальдегида использовали пропиональдегид.

[00246] Соединение 155 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 140, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 44, а вместо 2-гидроксиацетальдегида использовали изобутиральдегид. Аналогично, Соединение 156 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 44. Соединение 157 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 42, а вместо 2-гидроксиацетальдегида использовали изобутиральдегид.

[00247] Соединение 158 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 140, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 42, а вместо 2-гидроксиацетальдегида использовали ацетальдегид (10 экв.). Аналогично, Соединение 159 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 42. Аналогично, Соединение 160 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 43, а вместо 2-гидроксиацетальдегида использовали изобутиральдегид. [00248] Соединение 161 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 140, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 43, а вместо 2-гидроксиацетальдегида использовали ацетальдегид (10 экв.). Аналогично, Соединение 162 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 140, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 43. Аналогично, Соединение 163 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо 2-гидроксиацетальдегида использовали изобутиральдегид. [00249] Соединение 164 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 140, за тем исключением, что вместо 2-гидроксиацетальдегида использовали ацетальдегид (10 экв.). Аналогично, Соединение 165 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 47, а вместо 2-гидроксиацетальдегида использовали изобутиральдегид. Аналогично, Соединение 166 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 47.

[00250] Соединение 167 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 140, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 46, а вместо 2-гидроксиацетальдегида использовали изобутиральдегид. Аналогично, Соединение 168 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 46, а вместо 2-гидроксиацетальдегида использовали ацетальдегид (10 экв.). Аналогично, Соединение 169 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 46.

[00251] ПРИМЕР 10: Получение (R)-7-ацетил-N-(1-циклогексилэтил)-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамида. (Соединение 170)

[00252] К промежуточному соединению 45 (1 экв. в 1 мл. безводного ДХМ или DMF) добавляли TEA (5 экв.). В сосуд добавляли аликвоту ацетилхлорида (1.2 экв. в 1 мл. безводного ДХМ или DMF) добавляли, сосуд запечатывали и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли путем выпаривания центрифугированием при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ (2 мл.) и промывали последовательно 2М Na2CO3 (1 мл.) и воду (1 мл.). Воду после промывки повторно экстрагировали ДХМ (0.5 мл.), Смешивали органические экстракты и выпаривали до сухости при пониженном давлении. Соединение 170 очищали путем масс-направленной ЖХ. MS: m/z 395.17 [М+Н]+.

[00253] Соединение 171 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 170, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 39, а вместо ацтетилхлорида использовали 2-изоцианатпропан. Соединение 172 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 170, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 40. Аналогично, Соединение 173 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 170, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 41.

[00254] Соединение 174 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 170, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 2. Аналогично, Соединение 175 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 44. Подобным образом, Соединение 176 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 46. Аналогично, Соединение 177 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 47. Аналогично, Соединение 178 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 39, а вместо ацтетилхлорида использовали метилхлорформат.

[00255] Соединение 179 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 170, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 40, а вместо ацтетилхлорида использовали метилхлорформат. Аналогично, Соединение 180 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 2, а вместо ацтетилхлорида использовали метилхлорформат.

[00256] Соединение 181 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 170, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 41, а вместо ацтетилхлорида использовали метилхлорформат. Аналогично, Соединение 182 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 44, а вместо ацтетилхлорида использовали метилхлорформат. Аналогично, Соединение 183 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 42, а вместо ацтетилхлорида использовали метилхлорформат.

[00257] Соединение 184 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 170, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 43, а вместо ацтетилхлорида использовали метилхлорформат. Аналогично, Соединение 185 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо ацтетилхлорида использовали метилхлорформат. Аналогично, Соединение 186 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 46, а вместо ацтетилхлорида использовали метилхлорформат.Аналогично, Соединение 187 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 47, а вместо ацтетилхлорида использовали метилхлорформат.

[00258] Соединение 188 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 170, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 2, а вместо ацтетилхлорида использовали 3,3-диэтилбутаноил. Аналогично, Соединение 189 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 2, а вместо ацтетилхлорида использовали пропионилхлорид. Аналогично, Соединение 190 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 2, а вместо ацтетилхлорида использовали пивалоилхлорид.

[00259] Соединение 191 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 170, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 2, а вместо ацтетилхлорида использовали изобутирилхлорид. Аналогично, Соединение 192 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 2,, а вместо ацтетилхлорида использовали 2-изоцианато-2-метилпропан. Аналогично, Соединение 193 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 170, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 2, а вместо ацтетилхлорида использовали 1-изоцианатопропан. Аналогично, Соединение 194 синтезировали, следуя той же процедуре, за тем исключением, что вместо Соединения 45 использовали Соединение 2, а вместо ацтетилхлорида использовали изоцианатобензол.

[00260] ПРИМЕР 11: Получение (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-3-фенил-7-(пропилкарбамотиоил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамид (Соединение 195)

[00261] Соединение 2 (см. Примеры 1 и 2, выше) (0.0600 г., 0.162 ммоль) растворяли в 1 мл. дихлорметана. К раствору добавляли пропилизотиоцианат (0.0195 г., 0.195 ммоль) добавляли, и Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали последовательно насыщенным водным раствором NaHCO3 водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением Соединения 195 (0.056 г.; 73%) в форме светло-желтого твердого вещества. MS: m/z 471.41 [М+Н]+.

[00262] ПРИМЕР 12: Получение (S)-N-(1-(диметиламино)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамида (Соединение 196)

[00263] Этап 1: Получение Промежуточного соединения 12 В. Промежуточное соединение 12А (0.2 г., 0.86 ммоль) растворяли в ДМФ (3 мл.) при 0°С. Добавляли диметиламин (2М раствор в ТГФ, 2.15 мл.), а затем HBTU (0.49 г., 1.29 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Органический раствор несколько раз промывали водой и сушили над безводным Na2SO4. Органическую фазу концентрировали с получением промежуточного соединения 2В которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. MS: m/z 259.3 [М+Н]+.

[00264] Этап 2: Получение Промежуточного соединения 12С.Промежуточное соединение 12В растворяли в метиленхлориде (1 мл) и TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали с получением 12С (соль TFA) которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

[00265] Этап 3: Получение Промежуточного соединения 12D. К промежуточному соединению 3 В (0.3 г., 0.85 ммоль) в ДМФ (3 мл.) добавляли 12С (0.25 г., 1.58 ммоль), DIEA (0.45 г., 3.5 ммоль) и TBTU (0.3 г., 0.96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при температуре окружающей среды. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органическую фазу сушили над безводным Каз804 и концентрировали. Неочищенный материал очищали путем хроматографии с нормальными фазами (гексаны/этилацетат; градиент 0-100%) с получением Промежуточного соединения 12D в форме масла (0.31 г.).

[00266] Этап 4: Получение Соединения 196. Промежуточное соединение 12D (0.31 г., 0.62 ммоль) растворяли в метиленхлориде (2 мл.) и 1 мл. TFA. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали и Остаток растворяли в метаноле (2 мл.). Раствор фильтровали колонку SPE с сульфоновой кислотой, чтобы удалить остаток TFA. Желаемое соединение получали путем добавления в колонку 2N аммиака в метаноле. Элюат концентрировали с получением соединения 196 в форме белого твердого вещества (0.2 г.). MS: m/z 384.27 [М+H]+.

[00267] ПРИМЕР 13: Получение (S)-7-циклопропил-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамид (Соединение 197)

[00268] Соединение 2 (60 мг., 0.16 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (170 мг., 0.94 ммоль), а затем цианоборогидрид натрия (46 мг., 0.73 ммоль) и уксусную кислоту (98 мг., 1.62 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали.

[00269] Остаток разбавляли ДХМ и промывали 2N NaOH и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь очищали путем хроматографии с нормальными фазами, используя в качестве элюента 10-20% градиент метанол/ДХМ с получением Соединения 197 в форме белого твердого вещества (35 мг., 51%). MS: m/z 410.17 [М+H]+. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 0.45 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 0.94 (s, 9H),1.95 (m, 1H), 2.61 (d, 3H), 2.97 (m, 2H), 4.08 (d, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.33 (d, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.74 (m, 2H), 8.18 (m, 1H).

[00270] Соединение 198 синтезировали так же, как и Соединение 197, за тем исключением, что вместо Соединения 2 использовали Соединение 282. Аналогично, Соединение 199 синтезировали так же, как и Соединение 197, за тем исключением, что вместо Соединения 2 использовали Соединение 314.

[00271] ПРИМЕР 14: Получение (S)-N-(2,2-диметил-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,5 -а]пиразин-1-карбоксамида (Соединение 200) и (S)-N-(2,2-диметил-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-7-метил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамида (Соединение 201)

[00272] Этап 1: Синтез (S)-трет-бутил 1-(1-(2-ацетилгидразинил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-илкарбамоил)-3-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилата(140). Промежуточное соединение 14С (50 мг., 0.11 ммоль) растворяли в ДМФ (2 мл.) в 20 мл. сосуде. Добавляли ацетилгидразид (9 мг., 0.12 ммоль), а затем DIPEA (38 мкл, 0.22 ммоль). Смесь перемешивали в вортексе до гомогенного состояния. Добавляли TBTU (40 мг., 0.12 ммоль) и перемешивали реакционную смесь течение 3 часов, после чего анализ ЖХ/МС показал исчезновение исходного материала. Добавляли насыщенный NaHCO3 (2 мл.) добавляли, чтобы погасить реакцию, и экстрагировали реакционную смесь EtOAc (2×2 мл.). Органические фазы объединяли, сушили с использованием безводного Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением Промежуточного соединения 14D в форме светло-желтого масла (48 мг., 85% выход) которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (+ESI) m/z 513.3 [М+Н]+.

[00273] Этап 2: Синтез (S)-трет-бутил 1-(2,2-диметил-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропилкарбамоил)-3-фенил-5,6-дигидроимидазо [1,5-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилат (14Е). Промежуточное соединение 14D (48 мг., 94 мкмоль) экстрагировали в ТГФ (1 мл.) и помещали в 2 мл реакционный сосуд для обработки в индукционной электропечи, оборудованный мешалкой. К реакционной смеси добавляли DBU (21 мкл, 0.14 ммоль), а затем реагент Burgess (112 мг., 468 мкмоль). Сосуд закрывали крышкой и реакционную смесь нагревали до 150°С в течение 5 минут, по истечении которых оставалось некоторое количество исходного материала. Добавляли еще реагент Burgess (1 эквив.) добавляли и нагревали реакционную смесь до 150°С в течение 10 минут. Анализ ЖХ/МС показал, что исходный материал был поглощен. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным NaHCO3 (1 мл.) и EtOAc (2 мл.). Органическую фазу удаляли и экстрагировали водную фазу EtOAc (2 мл.). Органические фазы объединяли, сушили с использованием безводного Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на кремнии с использованием градиента от 10% EtOAc/Гексаны до 60% EtOAc/гексаны. В результате получали Промежуточное соединение 14Е в форме прозрачного масла (25 мг., 54% выход). ЖХМС (+ESI) m/z 495.3 [М+Н]+.

[00274] Этап 3: Синтез соединения 200. Промежуточное соединение 14Е (20 мг., 0.04 ммоль) экстрагировали в 25% TFA в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, после чего анализ ЖХ/МС показал завершение реакции. Реакционную смесь нейтрализовали (рН 7-8). путем добавления водного NaHCO3. Раствор экстрагировали ДХМ (3×1 мл.). Смешанные органические экстракты сушили с использованием безводного Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением Соединения 200, которое использовали без дальнейшей очистки. ЖХМС (+ESI) m/z 395.0 [М+H]+.

[00275] Соединение 200 экстрагировали в ТГФ (0.5 мл.) и переносили в 2 мл сосуд для обработки в индукционной электропечи, оборудованный мешалкой. Добавляли формальдегид (36 мкл, 0.4 ммоль), а затем НОАс (3 мкл, 0.053 ммоль). после перемешивания добавляли триацетоксиборогидрид натрия (13 мг., 0.061 ммоль). Сосуд закрывали крышкой и нагревали реакционную смесь при 150°С в течение 5 минут. Анализ ЖХ/МС показал завершение реакции приблизительно на 70%. Реакционную смесь нагревали при 160°С в течение еще 5 минут.Согласно ЖХ/МС реакция была завершена более чем на 90%, но началось образование других продуктов, и реакцию прекратили. Реакционную смесь разбавляли 2 мл. насыщенного водного NaHCO3, Раствор перемешивали в вортексе. Раствор экстрагировали ДХМ (3×1 мл.). Смешанные органические экстракты сушили с использованием безводного Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Желаемый продукт, Соединение 201, получали в форме желтого масла (13 мг.,79% выход) путем флэш-хроматографии на кремнии с использованием градиента от 100% EtOAc до 5% МеОН в EtOAc. ЖХМС (+ESI) m/z 409.2 [M+H]+.

[00276] Соединение 202 синтезировали так же, как и Соединение 201, за тем исключением, что вместо формальдегида использовали изобутиральдегид.

[00277] ПРИМЕР 15: Получение (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-7-метил-3-(фенилэтинил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамида (Соединение 203)

[00278] Промежуточное соединение U (80 мг., 0.16 ммоль) экстрагировали в 25% TFA в ДХМ (2 мл.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа,, после чего анализ ЖХ/МС показал завершение реакции. Реакционную смесь нейтрализовали (рН 7-8). путем добавления водного NaHCO3. Раствор экстрагировали ДХМ 3×1 мл. Объединенные органические фазы сушили с использованием безводного Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток растворяли в ТГФ (0.5 мл) и переносили 2 мл реакционный сосуд для обработки в индукционной электропечи, оборудованный мешалкой. Добавляли формальдегид (144 мкл, 1.6 ммоль) добавляли, а затем HOAc (12 мкл, 0.21 ммоль). После перемешивания всех компонентов вместе, добавляли триацетоксиборогидрид натрия (50 мг., 0.24 ммоль). Сосуд закрывали крышкой и нагревали реакционную смесь при 160°С в течение 5 минут.Анализ ЖХ/МС показал завершение реакции приблизительно на 90%. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным NaHCO3 (2 мл) и смесь перемешивали в вортексе и экстрагировали 3×1 мл. ДХМ. Объединенные органические фазы сушили с использованием безводного Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Желаемый продукт, Соединение 203, выделяли в форме желтого масла (51 мг., 78% выход) путем флэш-хроматографии на кремнии с использованием градиента от 100% EtOAc до 5% МеОН в EtOAc. ЖХМС (+ESI) т/г 387.2 [М+Н]+.

[00279] ПРИМЕР 16: Получение (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-7-метил-3-(фенилэтинил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамида (Соединение 204)

[00280] Соединение 203 (20 мг., 52 мкмоль) растворяли в ДМФ (1 мл.) в сосуде для обработке в индукционной электропечи. К указанному раствору добавляли Ph3P (14 мг., 52 мкмоль), фенилацетилен (5 мг., 52 мкмоль), CuI (10 мг., 52 мкмоль), К2СО3 (21 мг., 155 мкмоль) и TBAI (2 мг., 5 мкмоль). Реакционную смесь накрывали крышкой и подвергали воздействию микроволнового излучения при 160°С в течение 10 минут. Анализ ЖХ/МС показал примерно 50% превращение продукта. Добавили еще фенилацетилена (2.5 мг., 0.5 экв.) и реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения и нагревали в течение дополнительных 10 минут при 160°С. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным NaHCO3 (1 мл.) и экстрагировали EtOAc (2×1 мл.). Объединенные органические фазы сушили с использованием безводного Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Флэш-хроматография на кремнии с использованием градиента от 100% EtOAc до 5% МеОН в EtOAc давала желаемый продукт, Соединение 204, в форме масла (7.5 мг., 36%). ЖХМС (+ESI) m/z 408.3 [М+Н]+.

[00281]

Соединение 205 получали, как описано выше для Соединения 204, за тем исключением, что вместо фенилацетата использовали 3-этилпиридин.

[00282] ПРИМЕР 17: Получение (S)-7-метил-N-(3-метил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамида (Соединение 206)

[00283] Этап 1: Синтез Промежуточного соединения 17А. К промежуточному соединению 3В (0.3 г., 0.87 ммоль) в ДМФ добавляли DIEA (0.3 г., 2.62 ммоль), (S)-метил-2-амино-3-метилбутаноат (0.15 г., 0.87 ммоль) и TBTU (0.33 г., 1.05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Добавляли воду и повторно экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Смешанные органические экстракты сушили с использованием безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматография на кремнии с использованием градиента 0-100% гексаны/этилацетат, давала желаемый продукт, Промежуточное соединение 17А (0.32 г.), которое использовали без дальнейшей очистки.

[00284] Этап 2: Синтез Промежуточного соединения 17 В. К раствору промежуточного соединения 17А (0.32 г., 0.70 ммоль) в смеси 3:1 ТГФ/вода при 0°С добавляли гидроксид лития (0.84 г., 1.40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 часов. Реакционную смесь подкисляли (рН<7) путем добавления по каплям 1N HCl и повторно экстрагировали этилацетатом. Смешанные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением Промежуточного соединения 17В (0.3 g) в форме неочищенного продукта, который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

[00285] Этап 3: Получение Промежуточного соединения 17С. К Промежуточному соединению 17В (0.3 г., 0.67 ммоль) в ДМФ добавляли 2М раствора THF в метиламине (1.7 мл., 3.39 ммоль) и TBTU (0.26 г., 0.81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали несколько раз этилацетатом. Смешанные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием 0-100% этилацетат/гексаны с получением желаемого Промежуточного соединения 17С (0.1 г.).

[00286] Этап 4: Получение Соединения 206. К промежуточному соединению 17С (0.1 г., 0.22 ммоль) в 1 мл. ДХМ добавляли TFA (0.5 мл.). Через 2 часа реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в метаноле и очищали путем ионообменной хроматографии с использованием пробирки Strata SCX SP. Желаемый амино получали из колонки путем элюирования смесью 3N аммиак/метанол. Растворитель выпаривали, а неочищенный продукт растворяли в ТГФ (2 мл.). К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (10 мг, 0.16 ммоль) и 10 экв. водного формальдегида, а затем натрия триацетоборогидрид (0.042 г., 0.19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов. Добавляли насыщенный водный NaHCO3 добавляли и экстрагировали реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали путем обращенно-фазовой хроматографии с использованием 0-100% ацетонитрил/вода с 0.1% муравьиной кислоты, и в результате получали желаемое соединение 206 (14.2 мг). MS: m/z 370.0 [М+Н]+. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.58 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.13-2.90 (m, 3H), 2.71 (s, 6H), 2.44 (s, 2H), 2.32 (m, 1H), 0.91 (m, 6H).

[00287] Соединение 207 синтезировали так же, как и Соединение 206, за тем исключением, что вместо (S)-метил-2-амино-3-метилбутаноата использовали (S)-метил 2-амино-2-фенилацетат.

[00288] ПРИМЕР 18: Получение 3-(4-хлор-2-фторфенил)-7-метил-N-(4-сульфамоилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1.5-а]пиразин-1-карбоксамид (Соединение 208)

[00289] Этап 1: Получение 7-(трет-бутоксикарбонил)-3-(4-хлор-2-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты 18В. Смесь Промежуточного соединения 18А (1.50 г., 4.16 ммоль), карбоната калия (1.15 г., 8.33 ммоль), 2-фтор-4-хлорфенилбороновой кислоты (0.91 г., 5.21 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (240 мг., 0.21 ммоль) в диоксане (30 мл.) и воды (10 мл.) нагревали при 100°С в течение ночи. Анализ показал, что метиловый эфир 18В гидролизовался до карбоновой кислоты 18С. К неочищенной реакционной смеси добавляли моногидрат гидроксида лития (0.80 г., 19.0 ммоль) и нагревали при 70°С в течение 1 часа. После выпаривания диоксана водную фазу подкисляли до рН 2 и трижды экстрагировали 10% iPrOH/ДХМ. Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении и очищали путем колоночной хроматографии с использованием 5% до 20% МеОН/ДХМ с получением Промежуточного соединения 18С (88% выход). ЖХМС (+ESI) m/z 396.10, 398.05 [М+Н]+.

[00290] Этап 2: Получение 3-(4-хлор-2-фторфенил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты 18D. Раствор промежуточного соединения 18С (1.45 г., 3.66 ммоль) в TFA/ДХМ (25 мл., 3:2) перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часов. После выпаривания TFA и ДХМ, остаток разделяли между солевым раствором (рН=3) и iPrOH/ДХМ (1:9). Органическую фазу удерживали, а водную фазу, а водную фазу трижды экстрагировали iPrOH/ДХМ (1:9). Смешанные органические экстракты сушили и выпаривали с получением промежуточного свободного амина (0.42 г., 39% выход). К раствору промежуточного амино-соединения (0.42 г., 1.42 ммоль) в ТГФ добавляли АсОН (81 мкл, 1.42 ммоль) и параформальдегид (0.56 мл., 37% вод. 7.11 ммоль) а затем триацетоксиборогидрид натрия (0.40 г., 1.89 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, выпаривали ТГФ. Остаток дважды экстрагировали между солевым раствором (рН=3) и iPrOH/ДХМ (1:9). Объединенную органическую фазу сушили и выпаривали с получением Промежуточного соединения 18D (93% выход). ЖХМС (+ESI) m/z 310.08, 312.03 [М+Н]+.

[00291] Этап 3: Получение Соединения 208. Карбоновую кислоту - Промежуточное соединение 18D (400 мг.) и DIEA (600 мкл) растворяли в ДМФ (10 мл.). Аликвоту исходного раствора (400 мкл) помещали в сосуд, содержащий 4-аминобензолОсульфонамид (0.10 ммоль). В сосуд добавляли TBTU (0.50 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Неочищенную смесь очищали путем препаративной ЖХ-МС с использованием для элюирования градиента от 5% до 95% MeCN/вода в течение 15 минут.Продукт экстрагировали ДХМ и разбавляли гексанами. Выпаривание в потоке азота давало Желаемый продукт, Соединение 208, в форме твердого вещества. ЖХМС (+ESI) m/z 464 [М+Н]+

[00292] Соединения 209-237 получали таким же образом, как и Соединение 208, за тем исключением, вместо 4-аминобензол-сульфонамида использовали другие соединения. Например, для синтеза Соединения 209, вместо 4-аминобензол-сульфонамида использовали трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилат. Для Соединений 229-237, на этапе 1 вместо 2-фтор-4-хлорфенилбороновой кислоты использовали фенилбороновую кислоту.

[00293] ПРИМЕР 19: Получение (S)-3-циклопентил-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,5-а]пиразин-1-карбоксамид (Соединение 238)

[00294] Соединение 203 (100 мг., 0.26 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл.) и добавляли циклопентилбороновую кислоту (58 мг., 0.52 ммоль), а затем карбонат калия (72 мг., 0.52 ммоль) и воду (0.40 мл.). Полученный раствор дегазировали азотом и добавляли Pd(PPh3)4 (18 мг., 0.016 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч в атмосфере азота. Органическую фазу отделяли, добавляли твердый NaCl и экстрагировали смесь этилацетатом. Объединенные органические фазы фильтровали через пробирку PL-Thiol MP SPE, что обеспечивало удаление палладиевого катализатора. Фильтрат концентрировали, в затем очищали путем препаративной ХЖ/МС с использованием 5-95% ацетонитрила в воде с 0.1% муравьиной кислоты. Муравьиную кислоту удаляли при помощи пробирки Strata SCX SPE с получением желаемого продукта (Соединение 238) в форме свободного основания (81 мг., 82%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1.09 (s, 9H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.51 (s, 3Н), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.74-2.95 (m, 7H), 3.88-4.14 (m, 4H), 5.95 (s, 1H), 6.09 (m, 1H), 7.66 (d, 1H). ЖХМС (+ESI) m/z 374.2 [M+H]+.

[00295] Превращения также достигали путем нагревания реакционной смеси в микроволновом реакторе при 160°С в течение 20 минут. Указанное выше соединение очищали путем препаративной ХЖ/МС с использованием градиента 5-95% ацетонитрила в воде 0.1% муравьиной кислоты.

[00296] Соединение 239-273 синтезировали так же, как описано для Соединения 238, используя вместо циклопентилбороновой кислоты другую бороновую кислоту или пинаколовые эфиры. Например, Соединение 254 синтезировали, используя 4-цианофенилбороновую кислоту вместо циклопентилбороновой кислоты.

[00297] Соединение 274 синтезировали так же, как и Соединение 238, за тем исключением, что вместо циклопентилбороновой кислоты использовали пинаколовый эфир 3,3-дигидро-2Н-пиридин-1-трет-бутоксикарбонил-4-бороновой кислоты, а группу Вое удаляли при помощи TFA в ДХМ, используя процедуру, описанную выше в Примере 2.

[00298] ПРИМЕР 20: Получение (S)-7-метил-N-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамид (Соединение 275)

[00299] Этап 1: Получение N-бензилоксикарбонил-L-лейцин-N-метиламина (20А). К раствору N-бензилоксикарбонил-L-лейцина (1.18 г., 4.45 ммоль), метиламин гидрохлорида (0.60 г., 8.90 ммоль) и DIEA (3.0 мл., 17.2 ммоль) в ДМФ (40 мл.) при 0°С двумя порциями добавляли TBTU (1.43 г., 5.6 ммоль) на протяжении 10 минут. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакцию гасили водой (5 мл.) и выпаривали под вакуумом. Остаток разделяли между солевым раствором и EtOAc. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали до сухости. Остаток фильтровали через тонкий слой силикагеля с EtOAc, в результате получали неочищенный продукт 20А (1.20 г.), который использовали на следующем этапе без очистки. ЖХМС (+ESI) m/z 301.1 [M+Na]+.

[00300] Этап 2: Получение L-лейцин-N-метиламида (20 В). Смесь промежуточного соединения 20А (1.20 г., 4.31 ммоль) и 10% палладия на угле (300 мг.) в МеОН (30 мл.) гидрогенировали в аппарате Пара при давлении 55 фунтов/кв. дюйм газообразного водорода в течение 3 ч. После фильтрации через целит, фильтрат выпаривали и готовили азеотроп с EtOAc с получением желаемого промежуточного соединения 20 В в форме белого твердого вещества (колич. выход). ЖХМС (+ESI) m/z 145.1 [M+H]+.

[00301] Этап 3: Получение (S)-трет-бутил-3-бром-1-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-илкарбамоил)-5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилата (20С). К раствору 3-бром-7-(трет-бутоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты (II) (0.53 г., 1.53 ммоль), L-лейцин-N-метиламида (0.26 г., 1.80 ммоль) и DIEA (0.5 мл., 2.9 ммоль) в ДМФ (20 мл.) двумя порциями добавляли TBTU (0.69 г., 2.15 ммоль) в течение 10 минут при 0°С. После перемешивания от 0°С до комнатной температуры в течение 2 часа, реакцию гасили водой и выпаривали под вакуумом. Остаток экстрагировали между насыщенным водным NaHCO3 и EtOAc. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали до сухости. Неочищенную смесь очищали путем колоночной хроматографии с использованием от 70% до 100% EtOAc/гексаны с получением желаемого продукта 20С в форме масла (48% вход). ЖХМС (+ESI) m/z 474.1, 475.1 [М+Н]+.

[00302] Этап 4: Получение (S)-3-бром-7-метил-N-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамид (20D). Раствор промежуточного соединения 20С (0.35 г., 0.74 ммоль) в TFA/ДХМ (20 мл., 1:1) перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. После выпаривания TFA и ДХМ, остаток дважды экстрагировали между насыщенным водным NaHCO3 и iPrOH/ДХМ (1:9). Объединенную органическую фазу сушили и выпаривали с получением промежуточного соединения в форме свободного амина(0.27 г., 98% выход). К раствору промежуточного соединения в форме свободного амина (0.27 г., 0.73 ммоль) в ТГФ добавляли АсОН (45 мкл, 0.79 ммоль) и параформальдегид (0.50 мл., 37% вод. 6.16 ммоль) а затем триацетоборогодрид натрия (0.20 г., 0.94 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, ТГФ выпаривали. Остаток дважды экстрагировали между насыщенным водным NaHCO3 и iPrOH/ДХМ (1:9). Объединенную органическую фазу сушили и выпаривали с получением Соединения 20D (89% выход). ЖХМС (+ESI) m/z 386.0, 389.1 [М+Н]+.

[00303] Этап 5: Получение (S)-7-метил-N-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамид (Соединение 275). Смесь промежуточного соединения 20D (50 мг., 0.13 ммоль), карбоната калия (32 мг., 0.23 ммоль), фенилбороновой кислоты (0.20 ммоль) и тетракис-палладия (8 мг.) в диоксане (1.0 мл.) и воды (0.5 мл.) нагревали при 100°С в запечатанном сосуде в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь пропускали через поглотитель палладия на основе тиола. Остаток концентрировали до сухости, после чего добавляли МеОН (0.5 мл.). Раствор фильтровали, что обеспечивало удаление нерастворимого материала, и очищали путем препаративной ЖХ-МС с использованием градиента 5% MeCN/вода до 95 MeCN/вода (0.1% муравьиной кислоты) в течение 15 мин. Чистые фракции выпаривали с использованием вакуумного аппарата Savant. Полученное масло экстрагировали в ДХМ (1.0 мл.) и разбавляли гексаном (1.0 мл.). Выпаривание в потоке воздуха при умеренном нагрева давало Соединение 275 в форме белого твердого продукта (56% выход). ЖХМС (+ESI) m/z 384.1 [М+Н]+.

[00304] Соединения 276-280 синтезировали так же, как и Соединение 275, за тем исключением, что вместо фенилбороновой кислоты использовали другую бороновую кислоту. Например, для Синтеза соединения 277 вместо фенилбороновой кислоты использовали 3-фтор-4-хлорфенилбороновую кислоту.

[00305] ПРИМЕР 21 Получение (S)-3,3-диметил-2-(7-метил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамидо)бутаноевой кислоты (Соединение 281)

[00306] К раствору (S)-метил-3,3-диметил-2-(7-метил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамидо)бутаноата (Соединение 86; 0.05 г., 0.13 ммоль) в смеси метанол, вода добавляли 7N аммиак в метаноле и полученную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали 10% i-PrOH/ДХМ. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 281 (0.021 г., 43%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 0.99 (s, 9Н), 2.41 (s, 3Н), 2.74 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.30 (d, 1H), 7.48 (m, 3Н), 7.73 (m, 2H), 12.95 (s, 1H); ЖХМС (+ESI) m/z 371.1 [M+H]+.

[00307] ПРИМЕР 22: Получение (S)-N-(2,2-диметил-1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропил)-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамида (Соединение 282)

[00308] Этап 1: Получение (S)-трет-бутил 1-(1-метокси-3,3-диметил-1-оксобутан-2-илкарбамоил)-3-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 22А). К раствору 7-(трет-бутоксикарбонил)-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 3 В) (2.0 г., 5.82 ммоль) в ДМФ добавляли (S)-метил-2-амино-3,3-диметилбутаноат (1.1 г., 8.15 ммоль), а затем DIEA (2.26 г., 17.47 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 20 мин и добавляли TBTU (2.43 г., 7.57 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc, промывали водой, солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем флэш=хроматографии, используя в качестве элюента градиент этилацетат/гексаны 10-50%, с получением Промежуточного соединения 22А 2.73 г.(98%). ЖХМС (+ESI) m/z 470.0 [М+Н]+.

[00309] Этап 2: Получение (S)-2-(7-(трет-бутоксикарбонил)-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамидо)-3,3-диметибутаноевой кислоты (Промежуточное соединение 22В). Промежуточное соединение 22А (2.73 г., 5.80 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл.) и охлаждали до 0°С. Добавлял и раствор гидроксида лития (0.70 г., 29 ммоль) в воде (4 мл.) и перемешивали смесь на ледяной ванне в течение 6 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении, охлаждали в водяной ванне и подкисляли до рН 4 при помощи 1N HCl. Полученный белый осадок фильтровали, промывали водой и сушили в вакуумной печи при 40°С с получением промежуточного соединения 22 В (2.29 г., 86%) в форме белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 0.97 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 3.67 (m, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.72 (m, 2H); ЖХМС (+ESI) m/z 457.2 [M+H]+.

[00310] Этап 3: Получение (S,Z)-трет-бутил 1-(1-(1-аминоэтилиденаминоокси)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-илкарбамоил)-3-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 22С). Промежуточное соединение 22В (0.25 г., 0.55 ммоль) растворяли в ДМФ и добавляли EDCI (0.17 г., 0.87 ммоль), а затем HOBt (0.12 г., 0.87 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин. и добавляли (2)-N'-гидрокси-ацетимидамид (0.06 г., 0.82 ммоль), смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали последовательно водой, 2N раствором На2СО3 и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали на следующем этапе без очистки. ЖХМС (+ESI) m/z 1025.2 [М+Н]+.

[00311] Этап 4: Получение (S)-трет-бутил 1-(2,2-диметил-1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропилкарбамоил)-3-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 22D). Промежуточное соединение 22С (0.20 г., 0.39 ммоль) растворяли в 1N растворе TBAF в ТГФ (0.55 мл.). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи, концентрировали, разбавляли EtOAc и промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем препаративной Флэш-хроматографии на кремнии, используя в качестве элюента градиент 20-70% этилацетат/гексаны с получением промежуточного соединения 22D (0.17 г., 88). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ: 1.09 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 5.01 (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.64(m, 2H), 7.78 (d, 1H); ЖХМС (+ESI) m/z 495.1 [M+H]+.

[00312] Этап 5 Получение (S)-N-(2,2-диметил-1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропил)-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамида (Соединение 282).

[00313] Промежуточное соединение 22D (170 мг., 0.34 ммоль) растворяли в ДХМ (2 мл.) и добавляли TFA (0.5 мл.). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь концентрировали, нейтрализовали насыщенный раствором NaHCO3 и несколько раз экстрагировали EtOAc. Смешанные органические экстракты промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 282 (125 мг., 87%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ: 1.09 (s, 9H), 2.40 (s, 3Н), 3.78 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 5.01 (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.64(m, 2H). 7.78 (d, 1H), ЖХМС (+ESI) m/z 395.0 [М+Н]+.

[00314] Соединение 283 синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения 282, за тем исключением, что на этапе 3 использовали N'-гидрокси-2,2-диметилпропанимидамин вместо (2)-N'-гидроксиацетимидамида, а конечное соединение метилировали, следуя процедуре, описанной в примере 5.

[00315] Соединение 284 синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения 282, за тем исключением, что на этапе 3 использовали N'-гидрокси-2,2-диметилпропанимидамин вместо (2)-N'-гидроксиацетимидамида, и проводили реакцию полученного соединения с (1-этокси-циклопропокси)триметилсиланом, следуя процедуре, описанной выше в Примере 13.

[00316] ПРИМЕР 23 Получение (S)-N-(1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-7-метил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамида (Соединение 285)

[00317] Этап 1: Получение ((S)-3,3-диметил-2-(7-метил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамидо)бутаноил хлорида (23А). К раствору (S)-3,3-диметил-2-(7-метил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамидо)бутаноевой кислоты (Соединение 281) (0.11 г., 0.30 ммоль) в ДХМ добавляли оксалилхлорид (0.08 г., 0.60 ммоль) а затем а каталитическое количество ДМФ. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 ч. и растворитель выпаривали, добавляли толуол (2 мл.) и снова концентрировали смесь. Полученный продукт (Промежуточное соединение 23А) сушили под вакуумом, а затем использовали на следующем этапе без дальнейшей очистки.

[00318] Этап 2: Получение (S)-N-(1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-7-метил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамида (Соединение 285). Промежуточное соединение 23А (0.11 г., 0.3 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл.) и добавляли 7М раствор аммиака в метаноле. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 ч., растворитель выпаривали, а остаток очищали путем препаративной ХЖ/МС с использованием градиента 5-95% ацетонитрил/вода с 0.1% муравьиной кислоты с получением Соединения 285 ф форме соли муравьиной кислоты (20 мг., 15%). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 1.11 (s, 9H), 2.59 (s, 3Н), 2.93 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.21 (m, 2H),4.40 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.72 (m, 2H), 8.31 (s, 1H); ЖХМС (+ESI) m/z 370.2 [М+H]+.

[00319] ПРИМЕР 24 Получение (S,Е)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-7-метил-3-(3-морфолинопроп-1-енил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамида (Соединение 286)

[00320] (S)-3-бром-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамид (Соединение 203; 0.12 г., 0.31 ммоль) растворяли в диоксане (4 мл.) и добавляли (Е)-3-хлоропроп-1-енилбороновую кислоту (0.037 г., 0.31 ммоль), а затем К2СО3 (0.11 г., 0.82 ммоль), морфолин (0.054 г., 0.66 ммоль) и воду (0.80 мл.). Полученную в результате смесь дегазировали азотом и добавляли Pd(PPh3)4 (0.019 г., 0.017 ммоль). Смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 160°С в течение 20 мин. Смесь разбавляли EtOAc, и фильтровали через целит. Органическую фазу концентрировали, промывали водой, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и снова концентрировали. Остаток очищали путем препаративной ХЖ/МС с использованием градиента 5-95% ацетонитрил/вода с 0.1% уксусной кислоты с получением Соединения 286 (0.035 г., 34%) в форме желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1.07 (s, 9H), 2.52 (s, 3H), 2.81 (d, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.97 (m, 3Н), 3.28 (s, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.99 (m, 8H), 4.35 (d, 1H), 6.11 (m, 1H), 6.68 (m, 2H), 7.71 (m, 1H); ЖХМС (+ESI) m/z 433.3 [M+H]+.

[00321] Соединения 287 и 288 синтезировали так же, как и Соединение 286, за тем исключением, что вместо морфолина использовали другой амин. Например, Соединение 287 синтезировали, используя пиперидин вместо морфолина. [00322] ПРИМЕР 25: Получение (S)-3-бензоил-Н-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамид (Соединение 289)

[00323] Этап 1: Получение 3-бензоил-7-(трет-бутоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты (25А). В атмосфере азота Соединение 1I (0.15 г., 0.43 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл.) и добавляли N-метокси-N-метилбензамил (0.14 г., 0.86 ммоль). Полученный раствор охлаждали до 78°С и по каплям добавляли трет-бутил литий (1.7М в ТГФ, 1.02 мл., 1.73 ммоль) Полученную в результате смесь перемешивали, охлаждали в течение 1 ч. и гасили насыщенным раствором NH4Cl. Указанное твердое вещество удаляли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали, подкисляли до рН 6 при помощи 5% TFA и экстрагировали 20% i-PrOH/ДХМ. Органическую фазу концентрировали, разбавляли ДХМ, промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением продукта 25А (0.072 г., 45%). ЖХМС (+ESI) m/z 372.1 [М+Н]+.

[00324] Этап 2: Получение (S)-трет-бутил-3-бензоил-1-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-илкарбамоил)-5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилата (25В). Промежуточное соединение 25В синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения 22А в Примере 22, за тем исключением, что использовали Промежуточное соединение 25А вместо 3 В, а вместо (5(S)-метил-2-амино-3,3-диметилбутаноата использовали L-трет-лейцин метиламид. ЖХМС (+ESI) m/z 498.3 [M+H]+

[00325] Этап 3: Получение (S)-3-бензоил-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамид (25С). Промежуточное соединение 25С синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения 2, за тем исключением, что вместо Соединения 1 использовали Соединение 25 В.

[00326] Этап 4: Получение Соединения 289. Соединение 289 синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения 48 в Примере 5, за тем исключением, что вместо Соединения 2 использовали 25С. 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 1.04 (s, 9H), 2.55 (s, 3H), 2.75 (d, 3H), 2.93 (t, 2H), 4.03 (d, 2H), 4.35 (d, 1H), 4.56 (t, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.64 (m 1H), 7.86 (d, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.31 (d, 2H); ЖХМС (+ESI) m/z 412.1 [M+H]+.

[00327] Соединение 290 синтезировали так же, как и Соединение 289, за тем исключением, что вместо N-метокси-N-метилбензамида использовали изоцианатобензол.

[00328] ПРИМЕР 26: Получение 3,3-диметил-1-(3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)бутан-1-она 2,2,2-трифтоацетата (Соединение 291)

[00329] Этап 1: Получение (трет-бутил1-(метокси(метил)карбамоил)-3-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 26А). В атмосфере азота 7-трет-бутил 1-метил-3-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-1,7(8Н)-дикарбоксилат (Промежуточное соединение 3А) (1.50 г., 4.20 ммоль) растворяли в ТГФ (6 мл.) и добавляли N,O-диметил-гидроксиламина гидрохлорид (1.23 г., 12.59 ммоль) добавляли. Полученную суспензию охлаждали до -20°С и по каплям в течение 10 минут добавляли раствор iPrMgCl (2M, 6.3 мл., 12.59 ммоль) в ТГФ. Смесь перемешивали в течение 20 минут при -10°С, а затем гасили насыщенным водным NH4Cl. Смесь экстрагировали EtOAc, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 26А в форме белого твердого вещества (1.35 г., 83%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1.52 (s, 9Н), 3.63 (s, 3Н), 3.80 (m, 2H), 3.90 (s, 3Н), 4.12 (t, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.65 (m, 2H); ЖХМС (+ESI) m/z 387.1 [M+H]+.

[00330] Этап 2: Получение трет-бутил 1-(3,3-диметилбутаноил)-3-фенил-5,6-дигидро-имидазо[1,5-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилата (26В). Соединение 26А (0.10 г., 0.26 ммоль) растворяли в ТГФ и охлаждали до 0°С, а затем добавляли неопентилмагния хлорид (1М в диэтиловом эфире, 0.35 мл.) и перемешивали смесь в течение 2 часов. Смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Остаток очищали путем препаративной флэш-хроматографии на кремнии, используя в качестве элюента градиент 20-80% этилацетата в гексанах с получением промежуточного соединения 26В (0.08 г., 77%).

[00331] Этап 3: Получение 3,3-диметил-1-(3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо-[1,5-а]пиразин-1-ил)бутан-1-она 2,2,2-трифторацетата (Соединение 291). Промежуточное соединение 26В (0.08 г., 0.20 ммоль) растворяли в ДХМ и добавляли TFA. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь концентрировали, разбавляли водой и ацетонитрилом и лиофилизировали с получением желаемого продукта в форме соли TFA. Остаток растворяли в метаноле и фильтровали через колонку SPE SCX, используя в качестве элюента 2N аммиак в метаноле с получением Соединения 291 (0.055 г., 90%) в форме свободного основания. 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 1.05 (s, 9H), 2.87 (s, 2H), 3.15 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 4.35 (s, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.67 9m, 2H); ЖХМС (+ESI) m/z 298.1 [M+H]+.

[00332] Соединение 292 синтезировали, следуя той же процедуре, которая описана выше для Соединения 48 в Примере 5, за тем исключением, что вместо Соединения 2 использовали Соединение 291. Аналогично, Соединение 293 синтезировали таким же образом, за тем исключением, что на этапе 2 использовали 2-метил-1-пропенилмагния бромид вместо неопентил-магния хлорида. Аналогично, Соединение 294 синтезировали, как описано выше, за тем исключением, что на этапе 2 использовали 3-фенил-1-пропилмагний бромид вместо неопентилмагния хлорида.

[00333] ПРИМЕР 27: Получение N-((S)-3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-3-(гидроксиСфенил)метил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамид (Соединение 295)

[00334] В атмосфере азота (S)-3-бром-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамида (Соединение 203) (0.050 г., 0.13 ммоль) растворяли в ТГФ и добавляли триметилсилилхлорид (0.045 г., 0.41 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов. По каплям добавляли раствор изопропилмагния хлорида (2М в ТГФ, 0.27 мл., 0.54 ммоль) при 0°С, и перемешивали смесь в течение 15 минут, затем добавляли бензальдегид (0.028 г., 0.26 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали охлаждали в течение 40 минут. Смесь гасили при 0°С насыщенным раствором NH4Cl, перемешивали в течение 10 минут и концентрировали. Реакционную смесь несколько раз экстрагировали 20% i-PrOH/ДХМ и смешанные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем препаративной ХЖ/МС с использованием градиента 5-95% ацетонитрил/вода с 0.1% муравьиной кислоты. Полученный материал фильтровали через пробирку Strata SCX SPE с получением (0.010 г., 18%) Соединения 295 в форме свободного основания. 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 1.05 (s, 9H), 2.43 (s, 3Н), 2.75 (m, 5H), 3.69 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 7.53 (t, 2H), 5.97 (m 1H), 7.29 (m, 1H), 7.38 (m, 4H); ЖХМС (+ESI) m/z 414.2 [M+H]+.

[00335] Соединение 296 синтезировали, как описано выше для Соединения 295, за тем исключением, что вместо бензальдегида использовали циклопропанкарбоксальдегид.

[00336] ПРИМЕР 28 Получение (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-7-метил-3-(тиазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамида (Соединение 297)

[00337] Соединение 203 (20 мг., 52 мкмоль) растворяли в 500 мкл ТГФ в сосуде для обработке в индекционной электропечи. Добавляли CuI (10 мг., 52 мкмоль) и катализатор (3.6 мг., 5 мкмоль), а затем 2-тиазолилцинк (II) бромид (104 мкл 0.5М раствора, 52 мкмоль). Сосуд закрывали крышкой и смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при нагревании до 160°С в течение 5 минут, после чего анализ ЖХ/МС показал завершение реакции на 50%. Добавление дополнительных эквивалентов цинксодержащего реагента с последующим облучением и нагреванием не обеспечили завершения реакции.

[00338] Реакцию гасили путем добавления 2 мл. насыщенного водного NaHCO3 и экстрагировали ДХМ (2×1 мл.). Объединенные органические фазы сушили с использованием безводного Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием градиента от 100% EtOAc до 5% МеОН в EtOAc с получением желаемого продукта, Соединения 297, в форме желтого твердого вещества (2 мг), ЖХМС (+ESI) m/z 391.3 [М+Н]+.

[00339] ПРИМЕР 29 Получение М-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-3-фенил-7-(пиримидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,5-а]пиразин-1-карбоксамида (Соединение 298)

[00340] Соединение 2 (15 мг., 35 мкмоль) растворяли в ДМФ (3 мл.). Добавляли DIPEA добавляли а затем 2-хлорпиримиди Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения и нагревали при 160°С в течение 15 минут, а затем в течение дополнительных 5 минут при тех же условиях до завершения реакции. Реакционную смесь гасили путем добавления 2 мл. насыщенного водного NaHCO3 и экстрагировали ДХМ (2×1 мл). Объединенные органические фазы сушили с использованием безводного Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем препаративной ХЖ/МС с использованием градиента в течение 10 минут от 70% вода/ацетонитрил до 10% вода/ацетонитрил с 0.1% муравьиной кислоты в качестве модификатора. Желаемый продукт, Соединение 298, выделяли в форме прозрачного масла (11 мг., 68% выход) ЖХМС (+ESI) m/z 448.2 [М+Н]+.

[00341] Соединения 299-301 синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения 298, за тем исключением, что вместо 2-хлорпиримидина использовали другие галогенированные гетероциклы. Например, для Соединения 301, вместо 2-хлорпиримидина использовали 2-хлорпиразин.

[00342] ПРИМЕР 30: Получение (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-7-метил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамида (Соединение 302)

[00343] Этап 1: Получение (R)-трет-бутил-3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-илкарбамата (Промежуточное соединение 30А). К холодному раствору (R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-диметибутаноевой кислоты (0.50 г., 2.16 ммоль) в ацетонитриле (8 мл.) добавляли метиламина гидрохлорид (0.48 г., 7.13 ммоль), а затем DIEA (1.67 г., 12.9 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 20 минут, добавляли TBTU (0.76 г., 2.37 ммоль) и продолжали перемешивание в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли EtOAc (30 мл.) и промывали последовательно водным 5% KHSO4, насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 30А (0.41 г., 77%).

[00344] Этап 2: Получение (R)-2-амино-N,3,3-триметилбутанамида. Промежуточное соединение 30А (0.40 г., 1.67 ммоль) растворяли в ДХМ (3 мл.) и добавляли TFA (1.5 мл.). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 часов. Растворитель выпаривали, остаток разбавляли водой и лиофилизировали с получением Промежуточного соединения 30В (соль TFA) с количественным выходом.

[00345] Этап 3 Получение (R)-трет-бутил 1-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-илкарбамоил)-3-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 30С). Промежуточное соединение 30В (0.088 г., 0.61 ммоль) растворяли в DMF и добавляли Соединение 3В (0.15 г., 0.44 ммоль), а затем DIEA (0.34 г., 2.62 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 20 минут, добавляли TBTU (0.154 г., 0.48 ммоль) добавляли и полученный раствор перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc, промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали путем препаративной флэш-хроматографии, используя в качестве элюента градиент 10-60% этилацетат/гексан с получением промежуточного соединения 30С (0.18 г., 88%). ЖХМС (+ESI) m/z 470.0 [М+Н]+.

[00346] Этап 4: Получение (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамида (Промежуточное соединение 30D). Промежуточное соединение ЗОВ синтезировали таким же способом, как описан выше в Примере 2, за тем исключением, что вместо Соединения 1 использовали ЗОС.ЖХМС (+ESI) m/z 370.0 [M+H]+.

[00347] Этап 5: Получение Соединения 302. Соединение 302 синтезировали таким же способом, как описан выше в Примере 5, за тем исключением, что вместо Соединения 2 использовали промежуточное соединение 30D. ЖХМС (+ESI) m/z 384.0 [М+Н]+.

[00348] ПРИМЕР 31: Получение (S)-3-циклопентил-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамида (Соединение 303)

[00349] Палладий на угле (влажный) (0.014 мг., 0.013 ммоль) суспендировали в метаноле (1 мл.) и переносили в атмосфере азота в реакционный сосуд для гидрогенирования, а затем добавляли метанол (1 мл). Добавляли (S)-3-циклопентил-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамид (0.062 г., 0.17 ммоль) в метаноле (3 мл.) добавляли и гидрогенировали смесь при давлении 60 фунтов/кв.дюйм в течение 2 ч. Смесь фильтровали через пробку из целита и концентрировали. Остаток очищали путем ионообменной хроматографии, и продукт элюировали аммиаком в метаноле с получением Соединения 303 (0.05 мг., 78%) в форме желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1.01 (s, 9H), 1.55(m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.39 (s, 3Н), 2.69 (m, 5H), 2.90 (s, 1H), 3.84 (m, 4H), 4.28 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 7.59 (d, 1H). ЖХМС (+ESI) m/z 376.2 [M+H]+.

[00350] Соединение 304 синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения 303, за тем исключением, что вместо соединения 238 использовали Соединение 243. Аналогично, Соединение 305 синтезировали, как описано выше, за тем исключением, что вместо Соединения 238 использовали соединение 256. Соединение 306 синтезировали таким же образом, за тем исключением, что вместо Соединения 238 использовали соединение 257. Аналогично, Соединение 307 синтезировали таким же образом, за тем исключением, что вместо Соединения 238 использовали соединение 287.

[00351] Соединение 308 синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения 303, за тем исключением, что вместо Соединения 238 использовали Соединение 288. Аналогично, Соединение синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения вместо Соединения 238 использовали Соединение 286. Соединение 310 was синтезировали аналогичным образом, за тем исключением, что вместо Соединения 238 использовали Соединение 266.

[00352] ПРИМЕР 32: Получение (S)-1-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-илкарбамоил)-7,7-диметил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-ий иодида (Соединение 311)

[00353] (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-7-метил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоксамид (Соединение 48; 0.09 г., 0.24 ммоль) растворяли в ацетоне (2 мл.) и добавляли метил йодид (0,038 г., 0.26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов. Смесь концентрировали, добавляли этилацетат и полученное твердое вещество фильтровали, промывали холодным этилацетатом и сушили под вакуумом с получением желаемого продукта, Соединение 311 (0.031 г., 24%) в форме жетого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 0.93 (s, 9Н), 2.59 (d, 3H), 3.30 (s, 6H), 3.86 (t, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.57 (t, 2H), 5.06 (dd, 2H), 7.54 (m, 4H), 7.82 (m, 2H), 8.17 (m, 1H); ЖХМС (+ESI) m/z 398.2 [M+H]+.

[00354] ПРИМЕР 33: Получение (S)-трет-бутил 1-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-илкарбамоил)-3-фенил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-8(9Н)-карбоксилата (Соединение 312)

[00355] Этап 1: Получение Промежуточного соединения 33A. Соединение 1C (5.4 г.) перемешивали с 3-бензиламинопропанолом (1.0 эквив.) и безводным Na2SO4 (10 г.) в ТГФ в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (2.0 эквив.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течении ночи. Реакционную смесь гасили солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали с получением неочищенного Промежуточного соединения 33A (12. 05 г.) которое использовали без дальнейшей очистки.

[00356] Этап 2: Получение Промежуточного соединения 33В. К раствору 33A (10. 05 г.) в ДХМ (100 мл.) добавляли тионилхлорид (11.0 мл.). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи и осторожно вливали в насыщенный водный NaHCO3. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали до сухости при пониженном давлении. Неочищенный продукт пропускали через пробку из силикагеля и элюировали этилацетатом. Выпаривание этилацетата давало соответствующее хлорсодержащее промежуточное соединение (6.0 г.), которое (немедленно) повторно растворяли в MeCN и TEA (7.8 мл.) и нагревали в течение ночи в течение ночи. После выпаривания растворителя, остаток разделяли между этилацетатом и насыщенным водным NaHCO3. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали до сухости при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии с использованием 4% до 10% МеОН/ДХМ (с 1% TEA) с получением Промежуточного соединения 33 В (2.71 г.). 1Н-ЯМР (CDCl3) δ 7.41 (s, 1Н), 7.24-7.31 (m, 5H), 4.36 (s, 2H), 4.22 (q, J=7 Гц, 2H), 4.11-4.13 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.03-3.06 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 2H), 1.28 (t, J=7 Гц, 3Н).

[00357] Этап 3: Получение Промежуточного соединения 33С. Смесь промежуточного соединения 33В (2.71 г.), ди-терети-бутэтылдикарбоната (2.17 г.), 10% гидроксид палладия на угле (1.5 г.) и DIEA (2.4 мл.) в МеОН (50 мл.) помещали а атмосферу 90 фунтов/кв.дюйм водорода в аппарате Парра на двадцать четыре часа. После фильтрации и выпаривания МеОН, остаток разделяли между EtOAc и насыщенным водным NaHCO3. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением Промежуточного соединения 33С (2.35 г.).

[00358] Этап 4: Получение Промежуточного соединения 33D. К раствору Промежуточного оединения 33С (2.32 г.) в MeCN (40 мл.) порциями добавляли NBS (1.67 г.). После перемешивания при комнатной температуре в течение четырех часов добавляли еще NBS (0.66 г.) добавляли и перемешивали в течение еще трех часов. Затем MeCN выпаривали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали между EtOAc и солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали с получением Промежуточного соединения 33D (2.72 г.). 1Н-ЯМР (CDCl3) δ 1.37 (m, 12H), 1.95 (br, 2H), 3.73 (br, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.23-4.37 (m, 2H), 4.95 (br, 2H).

[00359] Этап 5: Получение Промежуточного соединения 33Е. Раствор промежуточного соединения 33D (2.72 г.) и моногидрата гидроксида лития (0.67 г.) в МеОН нагревали при 65°С в течение двух часов. После выпаривания МеОН, Остаток экстрагировали между EtOAc и водой (рН 3). Водную фазу насыщали хлоридом натрия и экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением карбоновой кислоты - Промежуточного соединения 33Е (2.34 г.).

[00360] Этап 6: Получение Промежуточного соединения 33F. К раствору промежуточного соединения 33Е (0.68 г.), L-трет-лейцин-N-метиламида (0.37 г.) и DIEA (0.66 мл.) в ДМФ (15 мл.) при 0°С добавляли TBTU (0.72 г.). После перемешивания в течение двух часов, DMF удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток разделяли между насыщенным водным НаНСО3 и EtOAc. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали до сухости. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с использованием градиента 80% до 100% EtOAc/гексаны с получением Промежуточного соединения 33F (0.52 г.).

[00361] Этап 7: Получение Соединения 312. Смесь промежуточного соединения 33F (0.52 г.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0.1 г.), карбоната калия (0.30 г.) и фенилбороновой кислоты (0.20 г.) в диоксане (10 мл.) и воды (5 мл.) нагревали при 100°С в течение двух часов. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали до сухости. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с 60% до 100% EtOAc/гексаны с получением Соединения 312 (0.48 г.).

[00362] Соединение 313 получали тем же способом, что и соединение 312, за тем исключением что вместо фенилбороновой кислоты использовали 4-хлор-2-фторфенилбороновую кислоту.

[00363] ПРИМЕР 34: Получение (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-3-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 314)

[00364] Раствор Соединения 312 (0.48 г.) в ДХМ (5 мл.) и TFA (5 мл.) перемешивали при комнатной температуре в течение тридцати минут. Растворители удаляли путем выпаривания при пониженном давлении, а остаток экстрагировали между насыщенным водным NaHCO3 и EtOAc. Водную фазу насыщали хлоридом натрия и экстрагировали EtOAc. Смешанные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали до сухости при пониженном давлении с получением Соединения 314 (0.38 г.).

[00365] Соединение 315 синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения 314, за тем исключением, что вместо фенилбороновой кислоты использовали 4-хлор-2-фторфенилбороновую кислоту. Аналогично, Соединение 316 синтезировали, как описано выше для Соединения 314, за тем исключением, что вместо фенилбороновой кислоты использовали 4-метил-2-фторфенилбороновую кислоту.

[00366] ПРИМЕР 35: Получение (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-8-метил-3-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 317)

[00367] К раствору Соединения 314 (0.38 г.), 30% водного параформальдегида (0.8 мл.) и уксусной кислоты (60 мкл) в ТГФ добавляли триацетоборонгидрид натрия (0.42 г.). После перемешивания при комнатной температуре в течение двух часов, ТГФ удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток разделяли между насыщенным водным NaHCO3 и EtOAc. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали до сухости. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с 10% до 60% МеОН в ДХМ. Объединенные смешанные фракции выпаривали с получением белого твердого вещества, которое растирали в EtOAc/ДХМ (2:1) и фильтровали. Фильтрат выпаривали до сухости при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали между водой и ДХМ. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали с получением Соединения 317 (0.31 г.). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1.27 (s, 9H), 1.90 (br, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.8 Гц, 3H), 3.04 (br, 2H), 4.16 (br, 2H), 4.29 (d, J=9.5 Гц, 1Н), 4.32 (br, 2H), 5.95 (br, 1Н), 7.20-7.23 (dd, J=2.0, 9.6 Гц, 1Н), 7.47-7.53 (m, 5H), 7.82 (d, J=9.5 Гц, 1Н). ЖХМС (+ESI) m/z 398.2 [M+H]+.

[00368] Соединение 318 получали, следуя процедуре для синтеза Соединения 317, за тем исключением, что формальдегид заменяли на ацетальдегид. Аналогично, Соединение 319 получали, следуя той же процедуре, но с заменой формальдегида на ацетон. Аналогично, Соединение 320 получали, как описано для Соединения 317, но с заменой формальдегида на изобутиральдегид.

[00369] Соединение 321 получали, следуя процедуре для синтеза Соединения 317 с заменой формальдегида на циклопропилкарбоксальдегид. Соединение 322 получали, следуя той же процедуре, но с заменой формальдегида на изобутиральдегид и заменой Соединения 314 на Соединение 315. Соединение 323 получали, следуя той же процедуре, но с заменой формальдегида на циклопропилкарбоксальдегид и Соединения 314 на Соединение 316.

[00370] ПРИМЕР 36: Получение (S)-3-бром-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 324)

[00371] Раствор промежуточного соединения 33F (0.73 г.) в ДХМ (10 мл.) и TFA (10 мл.) перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. После выпаривания ДХМ и TFA, остаток разделяли между насыщенным водным КаНСО3 и ДХМ. Водную фазу насыщали хлоридом натрия и дважды экстрагировали ДХМ. Смешанные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, и выпаривали до сухости при пониженном давлении. К раствору полученного промежуточного соединения (0.55 г.), АсОН (82 мкл) и 37% водного параформальдегида (0.5 мл.) в ТГФ добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0.60 г.). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, ТГФ удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток разделяли между солевым раствором и ДХМ, и водную фазу трижды экстрагировали ДХМ. Смешанные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали до сухости. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением Соединения 324 (387 мг.).

[00372] ПРИМЕР 37: (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-3-(2-метоксифенил)-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамид (Соединение 325)

[00373] Смесь Соединения 324 (7.7 мг.), 2-метоксифенилбороновой кислоты(0.038 ммоль), тетракис(трифенилфосфин) палладия (2.5 мг.) и карбоната калия (3 мг.) в смеси диоксан/вода нагревали при 100°С в двух часов. Смесь фильтровали через поглотитель палладия на основе тиола и очищали путем препаративной ЖХ-МС с получением Соединения 325. ЖХМС (+ESI) m/z 428.2 [М+H]+.

[00374] Ту же реакцию осуществляли путем нагревания реакционной смеси в микроволновом реакторе Biotage при 160°С в течение 20 минут.

[00375] Соединения 326-460, 599-601 синтезировали так же, как и Соединение 325, как описано выше, за тем исключением, что вместо 2-метоксифенилбороновой кислоты использовали другие кислоты или диоксабороланы. Например, соединение 329 синтезировали, используя тиофен-3-илбороновую кислоту 2-метоксифенилбороновой кислоты. Соединение 366 синтезировали с использованием 4-хлор-2-фторфенилбороновой кислоты. Соединение 435 синтезировали с использованием 2-циклопропил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана. Соединение 442 синтезировали с использованием 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана-2-ил)изоксазола. Соединение 460 синтезировали с использованием 3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-трет-бутоксикарбонил-4-бороновой кислоты, пинаколового эфира, а группу Boc удаляли при помощи TFA в ДХМ, используя процедуру, описанную в Примере 34.

[00376] ПРИМЕР 38: Получение (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-8-(этилсульфонил)-3-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 461)

[00377] К раствору Соединения 314 (20 мг.) и TEA (15 мкл) в ДХМ добавляли этансульфонилхлорид (10 мкл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, реакцию гасили насыщенным водным NaHCO3. Органическую фазу отделяли и сушили над безводным Na2SO4. Выпаривание при пониженном давлении давало Соединение 461. LC/MS (+ESI) m/z 476.2 [M+H]+.

[00378] Соединение 462 получали, следуя процедуре для синтеза Соединения 461, но с заменой этансульфонилхлорида на бензоилхлорид. Аналогично, Соединение 463 получали, следуя той же процедуре, но с заменой этансульфонилхлорида на ацетилхлорид. Аналогично, Соединение 464 получали, следуя процедуре для синтез 313, за тем исключением, что этансульфонилхлорид заменяли на 4-фторфенилсульфонил хлорид.

[00379] ПРИМЕР 39: Получение (S)-метил-3,3-диметил-2-(3-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамидо)бутаноата (Соединение 465)

[00380] Этап 1: Получение 8-трет-бутил-1-этил-3-фенил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1,8(9Н)-дикарбоксилата (Промежуточное соединение 39А). Раствор промежуточного соединения 33D (1.02 г., 2.63 ммоль), фенилбороновой кислоты (0.48 г., 3.94 ммоль), тетракис(трифенилфосфин) палладия (182 мг., 0.16 ммоль) и карбоната калия (0.726 г., 5.25 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл.) и воды (5 мл.) нагревали с обратным холодильнике при 100°С в течение ночи. После выпаривания диоксана, смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали до сухости. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с 50% до 100% EtOAc/гексаны с получением Промежуточного соединения 39А (0.81 г., 80% выход). 1Н-ЯМР (CDCl3) δ 1.36 (br, 12Н), 1.93 (br, 2H), 3.74 (br, 2H), 4.15 (br, 2H), 4.38 (br, 2H), 5.00 (br, 2H), 7.42-7.49 (m, 5H). ЖХМС (+ESI)m/z 385.9 [М+Н]+.

[00381] Этап 2: Получение 8-(трет-бутоксикарбонил)-3-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 39 В). Смесь промежуточного соединения 39А (0.81 г., 2.10 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (706 мг., 16.8 ммоль) в метаноле (20 мл.) нагревали при 65°С в течение 5 часов. После выпаривания этанола, остаток растворяли в солевом растворе. Подкисляли путем осторожного добавления концентрированной HCl (2.5 мл.), дважды экстрагировали смесь ДХМ. Смешанные органические экстракты сушили и выпаривали с получением Промежуточного соединения 39В в форме белого твердого вещества (0.71 г., 95% выход). ЖХМС (+ESI) m/z 357.9 [М+Н]+.

[00382] Этап 3: Получение ((S)-трет-бутил 1-(1-метокси-3,3-диметил-1-оксобутан-2-илкарбамоил)-3-фенил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-8(9Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 39С). К раствору промежуточного соединения 39В (0.81 г., 2.27 ммоль), L-трет-лейцин метилового метилового эфира НСl (378 мг., 2.61 ммоль) и DIEA (1.0 мл.) в ДМФ (20 мл.) при 0°С двумя порциями добавляли TBTU (1.09 г., 3.41 ммоль в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали от 0°С до комнатной температуры в течение 1 часа, гасили насыщенным водным NaHCO3 и выпаривали под вакуумом. Остаток экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали до сухости. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии используя в качестве элюента градиента 25% до 65% EtOAc/гексаны с получением Промежуточного соединения 39С в форме белого твердого вещества (0.78 г., 71% выход). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1.05 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.95 (s, 2H), 3.72 (s, 5H), 4.14(s, 2H), 4.60 (d, 1H), 5.08 (br, 2H), 7.46-7.49 (m, 5H). ЖХМС (+ESI) m/z 485.0 [M+H]+.

[00383] Этап 4: Получение (S)-метил-3,3-диметил-2-(8-метил-3-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамидо)бутаноата (Соединение 465). Раствор промежуточного соединения 39С (0.78 г., 1.61 ммоль) в TFA/ДХМ (30 мл., 1:1) перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. После выпаривания TFA и ДХМ, остаток дважды экстрагировали между насыщенным водным NaHCO3 и ДХМ. Объединенную органическую фазу сушили и выпаривали с получением свободного амина в форме промежуточного вещества (0.61 г., 99% выход).

[00384] Соединение 466 получали тем же способом, что и Соединение 465, за тем исключением, что вместо фенилбороновой кислоты использовали 4-метил-2-фторфенилбороновую кислоту.

[00385] Соединение 602 получали тем же способом, что и Соединение 465, за тем исключением, что на Этапе 3 вместо L-трет-лейцина использовали (S)-N-метилпирролидина-2-карбоксамида.

[00386] ПРИМЕР 40: Получение (S)-метил-3,3-диметил-2-(8-метил-3-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамидо)бутаноата (Соединение 467)

[00387] К раствору Соединения 465 (0.61 г., 1.61 ммоль) в ТГФ добавляли АсОН (92 мкл, 1.6 ммоль) и параформальдегид (1.2 мл., 37% вод. 16.0 ммоль) а затем натрия триацетоборогидрид (0.68 г., 3.20 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3.5 часов, выпаривали ТГФ. Остаток экстрагировали между дважды насыщенным водным NaHCO3 и ДХМ. Объединенную органическую фазу сушили и выпаривали с получением Соединения 467 (98% выход). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1.04 (s, 9H), 1.86 (br, 2H), 2.44 (s, 3Н), 2.93 (br, 2H), 3.72(s, 3Н), 4.13 (br, 2H), 4.60 (d, 1H), 7.45-7.50 (m, 5H). ЖХМС (+ESI) m/z 399.0 [M+H]+.

[00388] Соединение 468 синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения 467, за тем исключением что вместо параформальдегида использовали ацетон. Аналогично, Соединение 469 синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения 467, за тем исключением, что вместо Соединения 465 использовали Соединение 465. Аналогично, Соединение 470 синтезировали, как описано выше для Соединения 467, за тем исключением, что вместо параформальдегида использовали циклопропанкарбоксальдегид, а вместо Соединения 465 использовали Соединение 466. Соединение 603 синтезировали, как описано выше для Соединения 467, за тем исключением, что вместо Соединения 465 использовали Соединение 602.

[00389] ПРИМЕР 41: Получение (S)-3,3-диметил-2-(8-метил-3-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамидо)бутаноевой кислоты (Соединение 471)

[00390] Получение (S)-3,3-диметил-2-(8-метил-3-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамидо)бутаноевой кислоты (Соединение 471). Раствор Соединения 467 (0.63 г., 1.58 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0 33 г., 7.90 ммоль) в ТГФ/вода (10 мл., 4:1) перемешивали при нагревании от 0°С до комнатной температуры в течение ночи. После выпаривания ТГФ остаток подкисляли IN HCl до рН2 и дважды экстрагировали 20% iPrOH/ДХМ Смешанные органические экстракты выпаривали с получением Соединения 471 (87% выход). ЖХМС (+ESI) m/z 385.0 [M+H]+.

[00391] ПРИМЕР 42: Получение (S)-N-(1-(изопропиламино)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-8-метил-3-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 472)

[00392] Получение (S)-N-(1-(изопропиламино)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-8-метил-3-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 472). К раствору Соединения 471 (30 мг., 0.078 ммоль) и изопропиламина (33 мкл, 0.39 ммоль) в ДМФ добавляли TBTU (38 мг., 0.15 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, неочищенную реакционную смесь очищали путем препаративной ЖХ-МС с 5% до 95% MeCN/вода в течение 15 мин. с получением чистого Соединения 472 с 66% выходом. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1.04 (s, 9H), 1.11-1.28 (m, 6H), 1.95 9(br, 2H) 2.59 (s, 3Н), 3.25 (br, 2H), 4.01-4.16(m, 1H), 4.23 (d, J=9.3 Гц, 1H), 5.80 (br, 1H), 7.47-7.55 (m, 5H), 7.95 (d, J=9.3 Гц, 1H). ЖХМС (+ESI) m/z 426.0 [M+H]+.

[00393] Соединения 473-480 синтезировали тем же способом, который описан выше Соединения 472, за тем исключением, что изопропиламин заменили на другой амин. Например, Соединение 473 синтезировали, используя п-пропиламин вместо изопропиламина.

[00394] ПРИМЕР 43: Получение (S)-1-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-илкарбамоил)-8,8-диметил-3-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-8-ия (Соединение 481)

[00395] К раствору Соединения 317 (51 мг., 0.13 ммоль) в ацетоне (2 мл.) добавляли метил иодид (8.02 мл., 0.13 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 дней. Смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакуумной печи при 40°С в течение 1 часа с получением указанного в названии Соединения 481 в форме темно-коричневого с выходом 90%. 1Н-ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ: 0.92 (s, 9H), 2.18 (m, 2H), 2.60 (d, 3Н), 3.12 (broad s, 6H), 3.73 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.31 (d, 1H), 5.17 (m, 2H), 7.56 (m, ЗН), 7.64 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.16 (q, 1H). ЖХМС (+ESI) m/z 412.01 [M]+.

[00396] ПРИМЕР 44: Получение 3-(4-хлор-2-фторфенил)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-8-(пиримидин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 482)

[00397] Соединение 315 (16 мг., 37 мкмоль) экстрагировали в 3 мл. ДМФ. Добавляли DIPEA а затем 2-хлоропиримидин. Раствор подвергали воздействию микроволнового излучения и нагревали в течение последовательных интервалов продолжительностью 5 минут, с повышением температуры от 125°С до 160°С, добавляли больше 2-хлоропиридина и DIPEA до завершения реакции. Реакционную смесь гасили путем добавления водного NaHCO3 (2 мл.) и экстрагировали ДХМ (2×1 мл.). Объединенные органические фазы сушили с использованием безводного Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем автоматической препаративной ЖХ/МС с использованием 10-минутного метода с градиентом от 70% вода/ацетонитрил до 10% вода/ацетонитрил с 0.1% муравьиной кислоты в качестве модификатора. Желаемый продукт - Соединение 482 выделяли в форме белого твердого вещества (15 мг., 78% выход). ЖХМС (+ESI) m/z 515.1 [М+Н]+.

[00398] Соединение 483 синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения 482, за тем исключением, что вместо Соединения 315 использовали Соединение 314.

[00399] ПРИМЕР 45: Получение (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-8-метил-3-пентил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 484)

[00400] Соединения 434 (42 мг., 0.11 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли 10% суспензию палладия на угле в метаноле, типа Degussa. Смесь выдерживали в атмосфере 65 фунтов/кв.дюйм газообразного водорода в течение 2 часов, фильтровали через Elite®, и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла.

[00401] Дальнейшая сушка в вакуумной печи при 40°С в течение ночи давала Соединение 484 в форме кристаллического твердого вещества (36 мг., 82%). 1Н-ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ: 0.86 (t, 3Н), 0.89 (s, 9H), 1.30 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 2.13 (s, 3Н), 2.57 (d, 3Н), 2.64 (t, 2H), 2.85 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.26 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.09 (q, 1H). ЖХМС (+ESI) m/z 392.2 [M+H]+.

[00402] Соединение 485 синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения 484, за тем исключением, что вместо соединения 434 использовали Соединение 376. Аналогично, Соединение 486 синтезировали, как описано выше для Соединения 484, за тем исключением, что вместо Соединения 434 использовали Соединение 377. Аналогично, Соединение 487 синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения 484, в тем исключением, что вместо соединения 434 использовали соединение 396.

[00403] Соединение 488 синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения 484 за тем исключением, что вместо соединения 434 использовали Соединение 397. Аналогично, Соединение 489 синтезировали, как описано выше для Соединения 484 за тем исключением, что вместо соединения 434 использовали Соединение 398. Аналогично, Соединение 490 синтезировали, как описано выше за тем исключением, что вместо соединения 434 использовали Соединение 436.

[00404] Соединение 491 синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения 484 за тем исключением, что вместо соединения 434 использовали Соединение 400. Аналогично, Соединение 492 синтезировали, как описано выше для Соединения 484 за тем исключением, что вместо соединения 434 использовали Соединение 430. Аналогично, Соединение 493 синтезировали, как описано выше, за тем исключением, что вместо соединения 434 использовали Соединение 439.

[00405] Соединение 494 синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения 484, за тем исключением, что вместо соединения 434 использовали Соединение 434. Аналогично, Соединение 495 синтезировали, как описано выше, за тем исключением, что вместо соединения 434 использовали Соединение 446. Аналогично, Соединение 496 синтезировали таким же способом, за тем исключением, что вместо соединения 434 использовали Соединение 441.

[00406] Соединение 497 синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения 484 за тем исключением, что вместо соединения 434 использовали Соединение 456. Аналогично, Соединение 498 синтезировали, как описано выше для Соединения 484 за тем исключением, что вместо соединения 434 использовали Соединение 434. Аналогично, Соединение 499 синтезировали таким же способом за тем исключением, что вместо соединения 434 использовали Соединение 449.

[00407] Соединение 500 синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения 484, за тем исключением, что вместо соединения 434 использовали Соединение 509. Аналогично, Соединение 501 синтезировали, как описано выше для Соединения 484, за тем исключением, что вместо соединения 434 использовали Соединение 510. Аналогично, Соединение 502 синтезировали, как описано выше, за тем исключением, что вместо соединения 434 использовали Соединение 511. Аналогично, Соединение 503 синтезировали, как описано выше для Соединения 484, за тем исключением, что вместо соединения 434 использовали Соединение 460.

[00408] Соединение 504 синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения 484, за тем исключением, что вместо соединения 434 использовали Соединение 452. Аналогично, Соединение 505 синтезировали, как описано выше для Соединения 484, за тем исключением, что вместо соединения 434 использовали Соединение 453. Аналогично, Соединение 506 синтезировали, как описано выше, за тем исключением, что вместо соединения 434 использовали Соединение 455.

[00409] Соединение 507 синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения 484, за тем исключением, что вместо соединения 434 использовали Соединение 454. Соединение 508 синтезировали, как описано выше, за тем исключением, что вместо соединения 434 использовали Соединение 514.

[00410] ПРИМЕР 46: Получение (S,Е)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-8-метил-3-(3-морфолинопроп-1-енил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 509)

[00411] (S)-3-бром-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамид (Соединение 324; 0.10 г., 0.25 ммоль) растворяли в диоксане (4 мл.) и добавляли (Е)-3-хлоропроп-1-енилбороновую кислоту (0.040 г., 0.37 ммоль), а затем К2СО3 (0.164 г., 1.18 ммоль), морфолин (0.052 г., 0.60 ммоль) и воду (0.80 мл.). Полученную в результате смесь дегазировали азотом и добавляли Pd(PPh3)4 (0.008 г., 0.007 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 160°С в течение 20 мин. Смесь разбавляли EtOAc, и фильтровали через целит. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, промывали водой, сушили над безводным Na2SO4 и снова концентрировали. Остаток очищали путем препаративной ХЖ/МС с использованием градиента 5-95% ацетонитрил/вода с 0.1% муравьиной кислоты с получением Соединения 509 (0.030 г., 39%) в форме белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1.07 (s, 9Н), 1.93 (m, 2H), 2.41 (s, 3Н), 2.67 (m, 4H), 2.81 (d, 3Н), 3.10 (m, 2H), 3.31 (d, 1H), 3.81 (t, 4H), 4.12 (m, 2H), 4.49 (d, 1H), 4.45 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.89 (m, 1H); ЖХМС (+ESI) m/z 447.3 [M+H]+.

[00412] Соединение 510 синтезировали так же, как и Соединение 509, за тем исключением, что вместо морфолина использовали пиперидин. Аналогично, Соединение 511 синтезировали, как описано для Соединения 509, за тем исключением, что вместо морфолина использовали пирролидин. Соединение 512 синтезировали таким же способом, за тем исключением, что вместо морфолина использовали диэтиламин. Соединение 513 синтезировали таким же способом, за тем исключением, что вместо морфолина использовали диметиламин.

[00413] ПРИМЕР 47: Получение (S,Е)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-8-метил-3-(3-морфолинопроп-1-енил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 514)

[00414] Этап 1: Получение (S,Е)-3-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бут-1-енил)-N-(3,3-диметил-1-(метиламине)-1-оксобутан-2-ил)-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (47А). К раствору Соединения 324 (0.10 г., 0.25 ммоль) в диоксане (2 мл.) добавляли (Е)-трет-бутилдиметил(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бут-3-енилокси)силан (0.115 г., 0.50 ммоль), а затем К2СО3 (0.069 г., 0.50 ммоль) и воду (0.40 мл.). Полученную в результате смесь дегазировали азотом и добавляли Pd(PPh3)4 (0.023 г., 0.02 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 160°С в течение 20 мин. Смесь разбавляли EtOAc, и фильтровали через целит. Органическую фазу концентрировали, промывали водой, сушили над безводным Na2SO4 и снова концентрировали. Остаток очищали с использованием пробирки PL-Thiol MP SPE с получением Соединения 47А (0.126 г., 99%). ЖХМС (+ESI) m/z 506.4 [М+Н]+.

[00415] Этап 2: Получение Соединения 514. Соединение 47А (0.126 г., 0.25 ммоль) растворяли в ТГФ и добавляли TBAF (1M в ТГФ, 0.50 мл., 0.50 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 18 ч. Смесь концентрировали, разбавляли насыщенным раствором NaCl и экстрагировали ДХМ. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали путем препаративной ХЖ/МС с использованием градиента 5-95% ацетонитрил/вода с 0.1% муравьиной кислоты. Полученный материал очищали путем ионообменной хроматографии с использованием колонки Strata SPE SCX, что обеспечивало удаление примеси t-бутилдиметилсилан. Соединение 514 (0.070 г., 70%) выделяли в форме свободного основания. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1.07 (s, 9H), 1.85 (m, 3H), 2.37 (s, 3Н), 2.53 (m, 2H), 2.80 (d, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.82 (t, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.29 (m, ЗН), 5.93 (m, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.73 (m, 1H), 7.86 (m, 1H); ЖХМС (+ESI) m/z 392.2 [М+Н]+.

[00416] ПРИМЕР 48: Получение (S)-2-(8-(треот-бутоксикарбонил)-3-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамидо)-3,3-диметибутаноевой кислоты (Соединение 515)

[00417] Получение (S)-2-(8-(трет-бутоксикарбонш)-3-фетл-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамидо)-3,3-диметибутаноевой кислоты (Соединение 515). К раствору промежуточного соединения 39С (571 мг., 0.77 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл.) добавляли 10М водный раствор гидроксида натрия (0.77 мл., 7.7 ммоль) и метанол (2 мл.). Раствор перемешивали в течение 2.5 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток доводили до рН 3 1N водным раствором хлороводородной кислоты, и полученный осадок собирали путем фильтрации и промывали водой.

[00418] Фильтрат дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Водные фазы объединяли, сушили над безводным MgSO4, концентрировали при пониженном давлении, и объединяли осевший твердый материал. Белые твердые вещества сушили в вакуумной печи при 45°С в течение 18 часов с получением Соединения 515 (326 мг, 90% выход). 1Н-ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ: 0.98 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 1.85 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.30 (d, 1H), 5.02 (m, 2H), 7.52 (m, 5H), 7.56 (d, 1H), 12.88 (broad s, 1H). ЖХМС (+ESI) m/z 471.2 [M+H]+.

[00419] Соединение 516 получали способом, который описан выше для Соединения 515, за тем исключением, что вместо фенилбороновой кислоты использовали 4-фтор-2-метилфенилбороновую кислоту, как описано в Примере 39.

[00420] ПРИМЕР 49: Получение (S)-трет-бутил 1-(2,2-диметил-1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропилкарбамоил)-3-фенил-6,7-дигидро-5Я-имидазо[1.5-а][1,4]диазепин-8(9H)-карбоксилата (Соединение 517)

[00421] Этап 1: Получение (S,Z)-трет-бутил 1-(1-(1-аминоэтиледенаминокси)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-илкарбамоил)-3-фенил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-8(9H)-карбоксилата (Промежуточное соединение 49А). 2 мл. раствора Соединения 515 в дихлорметане (320 мг., 0.68 ммоль) добавляли к раствору.(S)-(3-диметламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (209 мг., 1.09 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол гидрата (167 мг., 1.09 ммоль) в дихлорметане. Раствор перемешивали в течение 15 минут при температуре окружающей среды. Одной порцией добавляли твердый N-гидроксиацетамидин (76 мг., 1.02 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи. После разбавления дополнительным количеством ДХМ, реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, и концентрировали и получали бледно-желтое пенящееся твердое вещество (Промежуточное соединение 49А). ЖХМС (+ESI) m/z 527.2 [М+Н]+.

[00422] Этап 2: Получение (S)-трет-бутил 1-(2,2-диметил-1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропилкарбамоил)-3-фенил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-8(9H)-карбоксилата (Соединение 517). К раствору промежуточного соединения 49А (358 мг., 0.68 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл.) добавляли а 1.0М раствор TBAF в ТГФ (0.68 мл., 0.68 ммоль). Смесь перемешивали в течение 24 часов, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между этилацетатом и водой. Фазы разделяли, органическую фазу промывали водой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и адсорбировали на силикагеле для очистки путем флэш-хроматографии. Колонку элюировали градиентом от 20%-50% этилацетата в гексанах с получением Соединения 517 в форме желтого твердого вещества (223 мг., 64% выход). 1Н-ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ: 0.99 (s, 9Н), 1.18 (s, 9H), 1.84 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.96 (m, 2H), 5.15 (d, 1H), 7.53 (m, 5H), 7.82 (d, 1H). ЖХМС (+ESI) m/z 509.20 [M+H]+.

[00423] Соединение 518 получали тем же способом, который описан выше для Соединения 517, за тем исключением, что вместо Соединения 515 использовали Соединение 516.

[00424] ПРИМЕР 50: Получение (S)-N-(2,2-диметил-1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропил)-3-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамид (Соединение 519)

[00425] Получение ((S)-N-(2,2-диметил-1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропил)-3-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамид (Соединение 519). К соединению 517 (219 мг., 0.43 ммоль) в дихлорметане (2 мл.) добавляли трифторуксусную кислоту (1.26 мл., 16.36 ммоль). После 3 часов перемешивания раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток доводили до рН 8 насыщенным водным NaHCO3. Водный раствор дважды экстрагировали этилацетатом. Смешанные органические фазы сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного масла, которое растворяли в метаноле и загружали на ионообменную колонку (Phenomenex®, SCX). Колонку промывали метанолом, что обеспечивало удаление примесей, и элюировали указанное в названии соединение 2N раствором аммиака. После концентрирования раствора в метаноле получали Соединение 519 в форме бледно-желтого твердого вещества (148 мг., 84% выход). 1Н-ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ: 0.99 (s, 9H), 1.72 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 4.14 (t, 2H), 4.27 (m, 2H), 5.15 (d, 1H), 7.53 (m, 5H), 7.85 (d, 1H). ЖХМС (+ESI) m/z 409.2 [M+H]+.

[00426] Соединение 520 получали способом, описанным выше для Соединения 519, за те м исключением, что вместо Соединения 517 использовали соединение 518.

[00427] ПРИМЕР 51: Получение (S)-N-(2,2-диметил-1-(3-метил-1.2,4-оксадиазол-5-ил)пропил)-8-метил-3-фенил-6,7,8.9-тетрагидро-5H-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 521)

[00428] Получение (S)-N-(S)-(2,2-диметил-1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропил)-8-метил-3-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамид (Соединение 521). К раствору соединения 519 (45 мг., 0.11 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл.) добавляли уксусную кислоту (6.3 мл., 0.11 ммоль) и 37% вес. Водный раствор формальдегида (82 мл., 1.10 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут, добавляли твердый триацетоксиборогидрид натрия (47 мг., 0.22 ммоль).

[00429] Смесь перемешивали в течение еще 2 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане, промывали насыщенным водным раствором КаНСО3, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении до состояния грязно-белого твердого вещества. Указанное твердое вещество растворяли в метаноле и загружали на ионообменную колонку (Phenomenex®, SCX). Колонку промывали метанолом, и собирали указанное в названии соединение 2N раствором аммиака в метаноле. После концентрирования раствора в метаноле, получали бледно-желтое твердое Соединение 521 (43 мг., 92% выход). 1H-ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ: 0.98 (s, 9H), 1.76 (m, 2Н), 2.21 (s, 3Н), 2.33 (s, 3Н), 2.87 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 5.15 (d, 1H), 7.55 (m, 5H), 7.86 (d, 1H). ЖХМС (+ESI) m/z 423.2 [M+H]+.

[00430] Соединение 522 получали способом, описанным выше для соединения для Соединения 521, затем исключением, что вместо соединения 519 использовали Соединение 520. Аналогично, Соединение 523 получали тем же способом, за тем исключением, что вместо соединения 519 использовали Соединение 520 и вместо формальдегида использовали ацетон. Аналогично, Соединение 524 получали, как описано выше для Соединения 521, за тем исключением, что вместо формальдегида использовали ацетальдегид. Соединение 525 получали тем же способом, за тем исключением, что вместо формальдегида использовали ацетон.

[00431] ПРИМЕР 52: Получение (S)-3-(4-хлор-2-фторфенил)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-8-(пиперидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 526) [00432] К раствору Соединения 315 (0.17 г., 0.39 ммоль) в ТГФ (10 мл.) добавляли N-Вос-пиперидин-4-он (125 мг., 0.63 ммоль) и уксусную кислоту (25 мкл, 0.44 ммоль) а затем триацетоксиборогидрид натрия (130 мг., 0.61 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов, ТГФ выпаривали. Остаток экстрагировали между насыщенным водным NaHCO3 и этилацетатом. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали под вакуумом.

[00433] Остаток очищали путем колоночной хроматографии с 5% до 10% МеОН/ДХМ с получением продукта при 30% выходе. Выделенный продукт (73 мг., 0.12 ммоль) перемешивали в TFA/ДХМ (1:1) при комнатной температуре в течение 30 минут. После выпаривания TFA/ДХМ, Остаток экстрагировали между насыщенным водным NaHCO3 и этилацетатом. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали под вакуумом с получением 58 мг Соединения 526. ЖХМС (+ESI) m/z 561.2, 520 [М+H]+.

[00434] ПРИМЕР 53: Получение (S)-8-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-(4-хлор-2-фторфенил)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 527)

[00435] К раствору Соединения 526 (24 мг., 0.046 ммоль) в ДХМ (0.5 мл.) добавляли TEA (20 мкл, 0.14 ммоль) и ацетил хлорид (10 мкл, 0.14 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин, реакционную смесь выпаривали до сухости. Неочищенную смесь растворяли в МеОН (0.5 мл.) и очищали путем препаративной ЖХ-МС с 5% до 95% MeCN/вода (0.5% муравьиной кислоты) в течение 15 мин. Чистые фракции объединяли и выпаривали в вакуумном устройства speedvac с получением Соединения 527 при 68% выходе. ЖХМС (+ESI) m/z 561.2, 563.1 [M+H]+.

[00436] ПРИМЕР 54: Получение (S)-3-(4,4-дифторциклогексил)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 528)

[00437] Этап 1: Смесь Соединения 448 (0.65 г., 1.41 ммоль) и палладия на угле (380 мг.) в метаноле гидрогенировали в атмосфере 60 фунтов/кв.дюйм водорода в течение 2 часов. После фильтрации катализатора раствор выпаривали до сухости. Остаток (0.54 г., 1.17 ммоль) перемешивали с ацетоном и 2N НСl при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания ацетона повышали основность водной фазы насыщенным водным NaHCO3 и дважды экстрагировали 10% iPrOH/ДХМ. Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали до сухости с получением промежуточного ацетона 54А при 92% выходе. ЖХМС (+ESI) m/z 418.3, [М+Н]+.

[00438] Этап 2: К раствору промежуточного соединения 54А (0.45 г., 1.08 ммоль) в ДХЭ добавляли DAST (0.40 г., 2.47 ммоль), а затем нагревали при 80°С в течение 2 часов. Реакцию гасили водным NaHCO3 и дважды экстрагировали 10% iPrOH/ДХМ. Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали до сухости. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с обращенными фазами с 20% до 60% MeCN/вода (0.5 муравьиной кислоты). Фракции с продуктом объединяли и лиофилизировали до сухости. Полученное твердое вещество растворяли в МеОН и очищали путем препаративной ЖХ-МС с 5% до 95% MeCN/вода с получением Соединения 528 при выходе 2%. ЖХМС (+ESI) m/z 440.4, [М+Н]+.

[00439] ПРИМЕР 55: Получение (S)-3-(4-хлор-2-фторфенил)-8-метил(S)-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 529)

[00440] Этап 1: Получение (S)-трет-бутил-3-бром-1-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-илкарбамоил)-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-8(9Н)-карбоксилата 55А. К раствору 3-бром-8-(трет-бутоксикарбонил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты (33Е) (1.08 г., 3.0 ммоль), Н-Leu-NHMe (20B) (0.62 г., 4.30 ммоль) и DIEA (0.52 мл., 3.0 ммоль) в ДМФ (25 мл.) двумя партиями в течение 10 минут при 0°С добавляли TBTU (1.46 г., 4.55 ммоль). После перемешивания при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение ночи, реакционную смесь гасили водой и выпаривали под вакуумом. Остаток экстрагировали между насыщенным водным NaHCO3 и EtOAc. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали до сухости. Неочищенную смесь очищали путем колоночной хроматографии с градиентом 60% до 100% EtOAc/Нех с получением продукта 55А в форме масла при 51% выходе. ЖХМС (+ESI) m/z 486.1, 489.1 [М+Н]+.

[00441] Этап 2: Получение (S)-3-бром-8-метил-N-(4-метил-1-(метиламине)-1-оксопентан-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамид 55В. Раствор промежуточного соединения 55А (0.74 г., 1.52 ммоль) в TFA/ДХМ (20 мл., 1:1) перемешивали при комнатное температуре в течение 0.5 часа. После выпаривания TFA и ДХМ, остаток между экстрагировали между насыщенным водным NaHCO3 и iPrOH/ДХМ (1:9). Объединенную органическую фазу сушили и выпаривали с получением промежуточного соединения в форме свободного амина(0.52 г., 88% выход). К раствору промежуточного аминосоединения (0.52 г., 1.35 ммоль) в ТГФ добавляли АсОН (100 мкл, 1.35 ммоль) и параформальдегид (0.60 мл., 37% вод. 7.84 ммоль) а затем триацетоксиборогидрид натрия (0.57 г., 2.69 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, ТГФ выпаривали. Остаток дважды экстрагировали между насыщенным водным НаНСО3 и iPrOH/ДХМ (1:9). Объединенную органическую фазу сушили и выпаривали с получением Соединения 55 В при 96% выходе. ЖХМС (+ESI) m/z 401.1, 403.1 [М+Н]+.

[00442] Этап 3: Получение (S)-3-(4-хлор-2-фторфенил)-8-метил-N-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 529). Смесь промежуточного соединения 55В (47 мг., 0.12 ммоль), карбоната калия (40 мг., 0.29 ммоль), 2-фтор-4-хлорфенилбороновой кислоты (0.25 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин) палладия (20 мг.) в диоксане (1.0 мл.) и воды (0.5 мл.) нагревали при 110°С в запечатанном сосуде в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь пропускали через смолу с поглотителей палладия на основе тиола (PolymerLabs). Остаток концентрировали до сухости, к полученному материалу добавляли МеОН (0.5 мл.). Раствор фильтровали, чтобы уделить нерастворимый материал, и очищали путем препаративной ЖХ-МС с градиентом 5% MeCN/вода до 95 MeCN/вода (0.1% муравьиной кислоты) в течение 15 мин. Чистые фракции выпаривали в вакуумной центрифуге Savant. Остаток в форме масла экстрагировали в ДХМ (1.0 мл.) и разбавляли гексаном(1.0 мл.). Выпаривание в потоке воздуха с умеренным нагреванием давало Соединение 529 в форме белого твердого вещества при 40% выходе. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 0.96 (t, J=4.8 Гц, 6Н), 1.59-1.72 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 3Н), 2.47 (s, 3H), 2.56 (br, 2H), 2.78 (d, J=4.8 Гц, 3Н), 2.98 (br, 2H), 3.96 (br, 2H), 4.52-4.58 (m, 1H), 6.48 (br, 1H), 7.21-7.24 (dd, J=2.0, 9.6 Гц, 1Н), 7.29-7.31 (dd, J=1.7, 10.0 Гц, 1H), 7.39 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.50 (t, J=8.0 Гц, 1H). ЖХМС (+ESI) m/z 450.2, 452.2 [М+Н]+.

[00443] Соединения 530-539 синтезировали способом, описанным выше для Соединения 529, за тем исключением, что 4-хлор-2-фторфенилбороновую кислоту заменяли на другую бороновую кислоту или диоксаборолан. Например, соединение 530 синтезировали так же, как и Соединение 529, за тем исключением, что вместо 4-хлор-2-фторфенилбороновой кислоты использовали 4-фторфенилбороновую кислоту.

[00444] Соединение 540 синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения 529, за тем исключением, что 4-хлор-2-фторфенилбороновую кислоту заменяли на циклогексен-1-бороновую кислоту, пинаколовый эфир. Затем промежуточное соединение циклогесенила постанавливали, следуя процедуре гидрогенирования, описанной в Примере 45.

[00445] Соединение 541 и 542 синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения 529, за тем исключением, что использовали (S)-1-амино-2-циклогексил-N-метилацетамида (Синтезировали тем е способом, что и Промежуточное соединение 20В, пример 20) вместо 20В, а 4-хлор-2-фторфенилбороновую кислоту заменяли на 2,4,5-трифторфенил бороновую кислоту или пинаколовый эфир 2,4-дифтор-5-хлорфенилбороновой кислоты.

[00446] ПРИМЕР 56: Получение Синтез (S)-8-метил-N-(2-(метиламино)-2-оксо-1-фенилэтил)-3-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 543)

[00447] Этап 1: К раствору карбоновой кислоты 33Е (100 мг., 0.28 ммоль), фенилглицинметиламина (56А) (86 мг., 0.53 ммоль, получен в соответствии с процедурой для синтеза лейцин-N-метиламида путем замены Z-Leu-OH на Z-Phg-ОН в Примере 20) и DIEA (100 мкл, 0.58 ммоль) в ДМФ добавляли TBTU (134 мг., 0.53 ммоль) при 0°С. После перемешивания при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 4 ч., реакционную смесь гасили водой (5 мл.) и выпаривали под вакуумом. Остаток экстрагировали между солевым раствором и EtOAc. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали до сухости. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с от 70% до 100% EtOAc/Hex с получением Промежуточного соединения 56В при 56% выход. ЖХМС (+ESI) m/z 508.0 [M+Na]+.

[00448] Этап 2: Смесь 56 В (100 мг., 0.20 ммоль), фенилбороновой кислоты (36 мг., 0.30 ммоль), карбоната калия (46 мг., 0.33 ммоль) и тетракис(ггрифенилфосфин) палладия(10 мг.) в диоксане и воде (3:1) нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили и выпаривали до сухости и очищали путем колоночной хроматографии с от 75% до 100% EtOAc/гексаны с получением Промежуточного соединения 56С при 54% выходе.

[00449] Этап 3: Раствор промежуточного соединения 56С (54 мг., 0.11 ммоль) в TFA/ДХМ (5 мл., 1:1) перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. После выпаривания TFA и ДХМ, остаток дважды экстрагировали между насыщенным водным NaHCO3 и этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушили и выпаривали с получением промежуточного соединения в форме свободного амина(35 мг., 81% выход). К раствору промежуточного аминосоединения (35 мг., 0.087 ммоль) в ТГФ (3 мл.) добавляли АсОН (50 мкл, 0.087 ммоль) и параформальдегид (70 мкл, 37% вод. 0.94 ммоль), а затем триацетоборогидрид натрия (36 мг., 0.17 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, ТГФ выпаривали. Остаток дважды экстрагировали между насыщенным водным NaHCO3 и этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушили и очищали путем препаративной ЖХМС с от 5% до 95% MeCN/вода в течение 15 минут с получением Соединения 543 при 39% выходе. ЖХМС (+ESI) m/z 418.1, [М+Н]+.

[00450] ПРИМЕР 57: (S)-3-(4-хлор-2-фторфенил)-N-(4,4-диметил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 544)

[00451] Этап 1: Получение (S)-3-бром-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида 57С. Это промежуточное соединение получали, как описано в Примере 55 Синтеза (S)-3-бром-8-метил-N-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Промежуточное соединение 55 В) с заменой Z-Leu-OH на Z-β-tBu-Ala-OH (Chem-Impex). ЖХМС (+ESI) m/z 416.1, 417.1 [M+H]+.

[00452] Этап 2: Получение (S)-3-(4-хлор-2-фторфенил)-N-(4,4-диметил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 544).

[00453] Смесь промежуточного соединения 57С (80 мг., 0.19 ммоль), карбоната калия (40 мг., 0.29 ммоль), 2-фтор-4-хлорфенилбороновой кислоты (0 30 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин) палладия (30 мг.) в диоксане (1.0 мл.) и воды (0.5 мл.) нагревали при 110°С в запечатанном сосуде в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь пропускали через смолу с поглотителем палладия на основе тиола (PolymerLabs). Остаток концентрировали до сухости, к которому добавляли МеОН (0.5 мл.). Раствор фильтровали чтобы удалить нерастворимый материал и очищали путем препаративной ЖХ-МС с градиентом от 5% MeCN/вода до 95 MeCN/вода (0.1% муравьиной кислоты) в течение 15 мин. ЖХМС (+ESI) m/z 464.3, 467.3 [M+H]+.

[00454] Соединения 545-555 синтезировали способом, описанным выше для Соединения 544, за тем исключением, что 4-хлор-2-фторфенилбороновую кислоту заменяли на другую бороновую кислоту или диоксаборолан. Например, Соединение 547 синтезировали так же, как и Соединение 544, за тем исключением, что вместо 4-хлор-2-фторфенилбороновой кислоты использовали 4-фторфенилбороновую кислоту.

[00455] ПРИМЕР 58: Получение (S)-3-(4-хлор-2-фторфенил)-N-(1-(диметиламино)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-8-метил-6,7.8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а1[1Л]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 556)

[00456] Этап 1: Получение (S)-3-бром-N-(1-(диметиламино)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида 58D.

[00457] Это промежуточное соединение получали, следуя процедуре Синтез а((S)-N-(1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-3-бром-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Промежуточное соединение 55В) с заменой Z-Leu-OH на трет-Leu-OH и замены метиламингидрохлорида на раствор диэтиламина в ТГФ. ЖХМС (+ESI) m/z 417.1 [М+Н]+.

[00458] Этап 2: Получение ((S)-3-(4-хлор-2-фторфенил)-N-(1-(диметиламино)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 556). Смесь промежуточного соединения 58D (90 мг., 0.22 ммоль), карбоната калия (40 мг., 0.29 ммоль), 2-фтор-4-хлор-фенилбороновой кислоты (0.30 ммоль), тетракис(трифенилфосфин) палладия (30 мг.) в диоксане (1.0 мл.) и воды (0.5 мл.) нагревали при 110°С в запечатанном сосуде в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь пропускали через смолу с поглотителем палладия на основе тиола (PolymerLabs). Остаток концентрировали до сухости, и к полученному материалу добавляли МеОН (0.5 мл.) добавляли. Раствор фильтровали, чтобы удалить нерастворимый материал и очищали путем препаративной ЖХ-МС с градиентом от 5% MeCN/вода до 95 MeCN/вода (0.1% муравьиной кислоты) в течение 15 минут. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1.05 (s, 9H), 1.96 (br, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.19-3.23 (m, 4H), 4.00 (br, 2H), 4.62 (br, 2H), 5.04 (d, J=9.8 Гц, 1Н), 7.21-7.23 (dd, J=2.0, 9.8 Гц, 1Н), 7.29-7.32 (dd, J=1.8, 8.3 Гц, 1Н), 7.58 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.90 (d, J=9.8 Гц, 1Н), 8.26 (s, 1Н). ЖХМС (+ESI) m/z 464.2, 466.1 [M+H]+.

[00459] Соединения 557-563 синтезировали способом, описанным выше для Соединения 556, за тем исключением, что 4-хлор-2-фторфенилбороновую кислоту заменяли на другую бороновую кислоту или диоксаборолан. Например, соединение 561 синтезировали так же, как и Соединение 556, за тем исключением, что вместо 4-хлор-2-фторфенил бороновой кислоты использовали 3,4-дифторфенил бороновую кислоту.

[00460] ПРИМЕР 59: Получение (S)-N-(1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-3-(4-хлор-2-фторфенил)-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 564)

[00461] Этап 1: Получение (S)-N-(1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-3-бром-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Промежуточное соединение 59С). Это промежуточное соединение получали, следуя Синтезу (S)-3-бром-8-метил-N-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамид (Промежуточное соединение 55 В), с заменой H-Leu-NHMe на лейцинамид 59A(Chem-Impex). ЖХМС (+ESI)m/z 386.1 [M+H]+.

[00462] Этап 2: Получение (S)-N-(1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)-3-(4-хлор-2-фторфенил)-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 564). Смесь промежуточного соединения 59С (65 мг., 0.17 ммоль), карбоната калия (40 мг., 0.29 ммоль), 2-фтор-4-хлорфенилбороновой кислоты (0,30 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин) палладия (30 мг.) в диоксане (1.0 мл.) и воде (0.5 мл.) нагревали при 110°С в запечатанном сосуде в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь пропускали через смолу с поглотителем палладия на основе тиола (PolymerLabs). Остаток концентрировали до сухости, и к полученному материалу добавляли МеОН (0.5 мл.) добавляли. Раствор фильтровали, чтобы удалить нерастворимый материал и очищали путем препаративной ЖХ-МС с градиентом 5% MeCN/вода до 95 MeCN/вода (0.1% муравьиной кислоты) в течение 15 минут. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 0.95 (dd, J=5.3, 9.7 Гц, 6Н), 1.63-1.85 (m, 3Н), 1.98 (br, 2H), 2.52 (s, 3H), 3.16 (br, 2H), 4.01 (br, 2H), 4.52-4.63 (m, 3Н), 5.83 (br, 1H), 6.59 (br, 1H), 7.12-7.25 (dd, J=1.9, 9.6 Гц, 1H), 7.30-7.36 (dd, J=6.4, 8.2 Гц, 1Н), 7.44 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.54 (t, J=7.9 Гц, 1H), 8.16 (br, 1H). ЖХМС (+ESI) m/z 436.2, 439.2 [M+H]+.

[00463] Соединения 565-572 синтезировали способом, описанным выше для Соединения 564, за тем исключением, что 4-хлор-2-фторфенилбороновую кислоту заменяли на другую бороновую кислоту или диоксаборолан. Например, Соединение 565 синтезировали так же, как и Соединение 564, за тем исключением, что 4- вместо 4-хлор-2-фторфенил бороновой кислоты использовали дифторфенилбороновую кислоту. Соединение 570 синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения 564, за тем исключением, что 4-хлор-2-фторфенилбороновую кислоту заменяли на пинаколовый эфир циклогексен-1-бороновой кислоты. Затем промежуточное соединение циклогесенила восстанавливали, следуя процедуре гидрогенирования, описанной в Примере 45.

[00464] ПРИМЕР 60: Получение (S)-N-(1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-3-(4-хлор-2-фторфенил)-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 573)

[00465] Этап 1: К раствору Z-трет-лейциндициклогексиламмонийной соли (1.78 г., 4.0 ммоль) в ДХМ добавляли изобутилхлорформат (0.80 мл., 6.1 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 30 минут, добавляли аммиак/МеОН (7М, 6 мл.) добавляли и перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Суспензию фильтровали, чтобы удалить белый осадок. Фильтрат концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии с градиентом 60% до 100% EtOAc/Hex с получением Z-Tper-Leu-NHh при 85% выходе. ЖХМС (+ESI) m/z 287.1 [M+Na]+.

[00466] Этап 2: Получение ((S)-N-(1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-3-бром-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамид 60С. Промежуточное соединение 60С получали, следуя Синтезу (S)-3-бром-8-метил-N-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а]s[1,4]диазепин-1-карбоксамида (Промежуточное соединение 55В). ЖХМС (+ESI) m/z 388.0, 389.1 [M+H]+.

[00467] Этап 3: Получение (S)-N-(1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-3-(4-хлор-2-фторфенил)-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамид (Соединение 573). Смесь промежуточного соединения 60С (45 мг., 0.12 ммоль), карбоната калия (20 мг., 0.15 ммоль), 2-фтор-4-хлорфенилбороновой кислоты (0.15 ммоль), тетракис(трифенилфосфин) палладия (20 мг.) в диоксане (1.0 мл.) и воды (0.5 мл.) нагревали при 110°С в запечатанном сосуде в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь пропускали через смолу с поглотителем палладия на основе тиола (PolymerLabs). Остаток концентрировали до сухости, к полученному материалу добавляли МеОН (0.5 мл.). Раствор фильтровали, чтобы удалить нерастворимый материал и очищали путем препаративной ЖХ-МС с градиентом 5% MeCN/вода до 95 MeCN/вода (0.1% муравьиной кислоты) в течение 15 минут. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1.07 (s, 9H), 2.02 (br, 2H), 2.56 (s, 3H), 3.31 (br, 2H), 4.06 (br, 2H), 4.41 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 4.67-4.78 (br, 2H), 6.15 (br, 1H), 6.38 (br, 1H), 7.22-7.27 (dd, J=1.8, 9.8 Гц, 1H), 7.31-7.34 (dd, J=1.7, 8.3 Гц, 1Н), 7.58 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.82 (d, J=9.4 Гц, 1H), 8.19 (br, 1H). ЖХМС (+ESI) m/z 436.2 [M+H]+.

[00468] Соединения 574-582 синтезировали способом, описанным выше для Соединения 573, за тем исключением, что 4-хлор-2-фторфенилбороновую кислоту заменяли на другую бороновую кислоту или диоксаборолан. Например, Соединение 582 синтезировали так же, как и Соединение 573, за тем исключением, что вместо 4-хлор-2-фторфенил бороновой кислоты использовали дифторфенилбороновую кислоту.

[00469] ПРИМЕР 61 Получение (S)-N-(1-амино-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-3-(2,5-дифторфенил)-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 583)

[00470] Этап 1: Получение (S)-N-(1-амино-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-3-бром-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-a][1,4]диазепин-1-карбоксамида 61C. Это промежуточное соединение получали, следуя Синтезу промежуточного соединения 60С в Примере 60 с заменой Z-rpeT-Leu-OH на Z-неопентилглицин. ЖХМС (+ESI) m/z 400.1, 403.1 [М+Н]+.

[00471] Этап 2: Получение (S)-N-(1-амино-4,4-диметил-1-оксопентан-2-ил)-3-(2,5-дифторфенил)-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 583). Смесь промежуточного соединения 61С (69 мг.), карбоната калия (40 мг., 0.29 ммоль), 2,5-дифторфенилбороновой кислоты (0.20 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин) палладия (20 мг.) в диоксане (1.0 мл.) и воды (0.5 мл.) нагревали при 110°С в запечатанном сосуде в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь пропускали через смолу с поглотителем палладия на основе тиола (PolymerLabs). Остаток концентрировали до сухости, к полученному материалу добавляли МеОН (0.5 мл.). Раствор фильтровали, чтобы удалить нерастворимый материал и очищали путем препаративной ЖХ-МС с градиентом от 5% MeCN/вода до 95% MeCN/вода (0.1% муравьиной кислоты) в течение 15 минут. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 0.98 (s, смесь двух ротамеров, 9Н), 1.56-1.62 (m, 1Н), 2.04-2.09 (m, 3Н), 2.58 (s, 2H, один ротамер НМе), 2.68 (s, 1H, другой ротамер НМе), 3.28-3.40 (m, 2H), 4.07 (br, 2H), 4.52-4.63 (m, 2H), 4.70-4.89 (m, 3Н), 6.13 (br, 1H), 6.76 (br, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 8.18 (br, 1H). ЖХМС (+ESI) m/z 434.2 [М+H]+.

[00472] Соединения 584-591 синтезировали способом, описанным выше для Соединения 583, за тем исключением, что 2,5-дифторфенил бороновую кислоту заменяли на другую бороновую кислоту или диоксаборолан. Например, соединение 584 синтезировали таким же способом, как и 583, за тем исключением, что вместо 2,5-дифторфенил бороновой кислоты использовали 2-фтор-4-хлорфенилбороновую кислоту.

[00473] ПРИМЕР 62: Получение (S)-8-метил-N-(1-(метиламино)-1-оксо-3-(тиазол-4-ил)пропан-2-ил)-3-(2,4,5-трифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 592)

[00474] Этапы 1-2: Получение (S)-2-амино-N-метил-3-(тиазол-4-ил)пропанамида (Промежуточное соединение 62В). К раствору Вос-Ala(4-тиазоила)-ОН (1.0 г., 3.67 ммоль), метиламина гидрохлорида (0.89 г., 13.2 ммоль) и DIEA (3.0 мл., 17.2 ммоль) в ДМФ (40 мл.) двумя партиям в течение 10 минут добавляли TBTU (1.80 г., 5.6 ммоль) при 0°С.После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, реакционную смесь гасили водой (5 мл.) и выпаривали под вакуумом. Остаток экстрагировали между солевым раствором и EtOAc, и промывали водным хлоридом аммиака. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали до сухости с получением Вос-Ala(4-тиазоил)-NHMe 62A при 73% выходе. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1.42 (s, 9H), 2.73 (d, J=4.8 Гц, 3Н), 3.19-3.25 (dd, J=5.6, 14.6 Гц, 1Н), 3.34 (br, 1H), 4.51 (br, 1H), 6.03 (br, 1H), 6.57 (br, 1H), 7.12(s, 1H), 8.75 (s, 1H). ЖХМС (+ESI) m/z 286.1 [M+H]+.

[00475] Раствор промежуточного соединения 62A (0.76 г., 2.66 ммоль) в TFA/ДХМ (10 мл., 1:1) перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа. После выпаривания TFA и ДХМ, Остаток дважды экстрагировали между насыщенным водным NaHCO3 и iPrOH/ДХМ (1:9). Объединенную органическую фазу сушили и выпаривали с получением промежуточного соединения в форме свободного амина 62В (0.20 г., 41% выход).

[00476] Этапы 3-4: Получение (S)-3-бром-8-метил-N-(1-(метиламино)-1-оксо-3-(тиазол-4-ил)пропан-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида 62D. Это промежуточное соединение получали, следуя этапам 1-2 в Примере 55 Синтеза (S)-3-бром-8-метил-N-(4-метил-1-(метиламино)-1-оксопентан-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Промежуточное соединение 55В) с заменой 20 В на Н-Аlа(4-тиазоил)-NHMe 62В. ЖХМС (+ESI) m/z 442.06, 443.0 [М+Н]+.

[00477] Этап 5: Получение (S)-8-метил-N-(1-(метиламино)-1-оксо-3-(тиазол-4-ил)пропан-2-ил)-3-(2,4,5-трифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамид (Соединение 592). Смесь промежуточного соединения 62D (50 мг., 0.11 ммоль), карбоната калия (23.6 мг., 0.17 ммоль), 2,4,5-трифторфенилбороновой кислоты (29.9 мг., 0.17 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин) палладия (25 мг., 0.02 ммоль) в диоксане (2.0 мл.) и воды (0.3 мл.) нагревали при 110°С в запечатанном сосуде в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь пропускали через смолу с поглотителем палладия на основе тиола (PolymerLabs). Остаток концентрировали до сухости, к полученному материалу добавляли МеОН (0.5 мл.). Раствор фильтровали, чтобы удалить нерастворимый материал и очищали путем препаративной ЖХ-МС с градиентом 5% MeCN/вода до 95 MeCN/вода (0.1% муравьиной кислоты) в течение 15 минут. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1.25 (s, 1H), 2.1 (br s, 1H), 2.72-2.73 (d, 2H), 3.05-3.14 (m, 2H), 3.32-3.39 (dd, 1H), 3.43-3.49 (dd, 1H), 3.90-4.00 (d, 2H), 4.21-4.52 (br m, 2H), 4.93-4.98 (q, 1H), 6.59 (br, 1H), 7.02-7.10(m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.43-7.51 (m, 1H), 8.08 (br, 1H). 8.27-8.34 (d, 1H), 8.7 (s, 1H). ЖХМС (+ESI) m/z 492.16 [M+H]+.

[00478] Соединение 593 синтезировали тем же способом, который описан выше для Соединения 592, за тем исключением, что 2,4,5-трифторфенил бороновую кислоту заменяли на пинаколовый эфир 2,4-дифтор-5-хлорфенилбороновой кислоты.

[00479] ПРИМЕР 63 Получение (S)-3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 594)

[00480] Этап 1. Получение 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила трифторметансульфонат (Промежуточное соединение 63A). Дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-он (0.3 г., 3.30 ммоль) растворяли в ТГФ и добавляли 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамид (1.18 г., 3.30 ммоль). Полученную в результате смесь охлаждали до -78°С и по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1М в ТГФ, 3.30 мл.) добавляли, реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 часов. Затем смеси позволяли нагреться до -5°С на протяжении периода продолжительностью 15 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали солевым раствором, сушили на N03804 и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии с нормальными фазами, используя в качестве элюента 10% этилацетат/гексаны. Полученное неочищенное масло 63A (200 мг.) использовали на следующем этапе без очистки.

[00481] Этап 2. Получение 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Промежуточное соединение 63 В). Промежуточное соединение 63A (0.20 г.0.86 ммоль) растворяли в диоксане и добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0.32 г., 1.29 ммоль), а затем КОАс (0.25 г., 1.29 ммоль). Полученную в результате смесь дегазировали азотом и добавляли PdCl2(dppf) (0.050 г., 0.069 ммоль) добавляли. Полученную в результате смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали, и экстрагировали маслянистый остаток этилацетатом. Органические экстракты концентрировали, а остаток очищали путем хроматографии с нормальными фазами используя в качестве элюента 10% этилацетат/гексаны с получением указанного в названии соединения 63 В в форме прозрачного масле, которое использовали на следующем этапе без очистки.

[00482] Этап 3. Получение (S)-3-бром-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамид (Соединение 594). Соединение 324 (50 мг., 0.125 ммоль) растворяли в 2 мл. диоксана и добавляли 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан 63В (52 мг., 0.25 ммоль), а затем К2СО3 (34 мг., 0.25 ммоль) и воду (0.40 мл.). Полученную суспензию дегазировали азотом и добавляли Pd(PPh3)4 (11 мг., 0.009 ммоль) добавляли. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 160°С в течение 20 минут. Смесь фильтровали через целит и концентрировали. Остаток очищали путем препаративной ЖХМС с использованием градиента 5-95% ацетонитрил/вода с 0.1% муравьиной кислоты с получением 11 мг.(19%) Соединения 594. ЖХМС (+ESI) m/z 404.2 [М+Н]+.

[00483] ПРИМЕР 64 Получение N-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-8-метил-3-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 595)

[00484] Этап 1. Получение Этил 3-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксилата (64А). Промежуточное соединение 39А (1.22 г., 3.17 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл.) и добавляли TFA (5 мл.). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь концентрировали, добавляли толуол, смесь снова концентрировали и сушили под вакуумом с получением 1.28 г.промежуточного соединения 64А, которое использовали на следующем этапе без очистки. ЖХМС (+ESI) m/z 286.1 [М+Н]+

[00485] Этап 2. Получение этил 8-метил-3-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксилата (64В). К раствору промежуточного соединения 64А (0.91 г., 3.17 ммоль) в 20 мл. ТГФ добавляли формальдегид (37% в воде, 2.36 мл.), а затем триацетоборогидрид натрия (1.34 г., 6.34 ммоль) и уксусную кислоту (0.27 мл., 4.76 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем гасили насыщенным раствором NaHCO3 и перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали при помощи при помощи 10% iPrOH/ДХМ.

[00486] Объединенные органические фазы промывали солевым раствором и сушили на Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 64В (0.87 г., 92%). ЖХМС (+ESI) m/z 300.1 [М+Н]+

[00487] Этап 3.

Получение 8-метил-3-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты (64С). К раствору промежуточного соединения 64В (0.87 г., 2.91 ммоль) в 20 мл. метанола добавляли гидроксид лития (0.139 г., 5.81 ммоль) в 5 мл. воды. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 часов, фильтровали, концентрировали и нейтрализовали 1N HCl. Полученный раствор лиофилизировали с получением промежуточного соединения 64С (0.57 г, 72%) в форме белого твердого вещества. ЖХМС (+ESI) m/z 272.1 [M+H]+

[00488] Этап 4.

Получение 8-метил-3-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбонил хлорида (64D). К раствору промежуточного соединения 64С (0.12 г., 0.44 ммоль) в 3 мл. ДХМ добавляли тионилхлорид (0.16 мл., 2.21 ммоль), а затем каталитическое количество ДМФ. Полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 30 минут, концентрировали и остаток тионилхлорида азеотропировали с толуолом. Полученный материал 64D сушили под вакуумом и использовали на следующем этапе без очитки.

[00489] Этап 5. Получение Соединения 595. Промежуточное соединение 64D (0.127 г., 0.44 ммоль) растворяли в 3 мл. ДХМ и охлаждали до 0°С. К полученной смеси добавляли 5-трет-бутилизоксазол-3-амин (0.093 г., 0.66 ммоль), а затем пиридин (0.214 мл., 2.64 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, концентрировали, сушили под вакуумом и очищали путем препаративной ЖХМС, используя в качестве элюента градиент 5-95% ацетонитрил/вода с 0.1% муравьиной кислоты с получением 60 мг.(30%) Соединения 595. ЖХМС (+ESI) m/z 394.1 [M+H]+.

[00490] Соединение 596 синтезировали так же, как и Соединение 595, за тем исключением, что на этапе 5 вместо 5-трет-бутилизоксазол-3-амина использовали 4-трет-бутилтиазол-2-амин.

[00491] ПРИМЕР 65: Получение (S)-3-хлор-N-(3,3-диметил-Нметиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 597) и (S)-3-хлор-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 598)

[00492] Этап 1: Получение 8-(трет-бутоксикарбонил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 65А). Промежуточное соединение ЗЗС (1.0 г., 3.01 ммоль) растворяли в ТГФ (6 мл.) и обрабатывали ЮМ водным раствором гидроксида натрия (3.0 мл., 30.0 ммоль). Добавляли метанол до получения гомогенного раствора, и раствор перемешивали в течение 2 часов. Раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток доводили до рН 3 5N водным раствором хлороводородной кислоты, и полученный преципитат собирали путем фильтрации и промывали водой. Материал сушили в вакуумной печи при 40°С в течение 18 часов с получением промежуточного соединения 65А в форме белого твердого вещества (331 мг., 39% выход). 1Н-ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ: 1.27 (s, 9H), 1.73 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.22 (t, 2H), 4.89 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 12.19 (широкий s, 1Н). ЖХМС (+ESI) m/z 282.1 [M+H]+.

[00493] Этап 2: Получение (S)-трет-бутил 1-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-илкарбамоил)-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-8(9Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 65В). Промежуточное соединение 65А (290 мг., 1.03 ммоль) и (8)-2-амино-N,3,3-триметилбутиламид (149 мг., 1.03 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл.) N,N-диизопропилэтиламине (0.36 мл., 2.06 ммоль). Добавляли TBTU (497 мг., 1.55 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли дополнительным количеством дихлорметана и промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4, и адсорбировали на силикагеле для очистки путем флэш-хроматографии. Колонку элюировали градиентом 0-5% метанола в дихлорметане в течение периода продолжительностью 10 минут. Чистые фракции объединяли, концентрировали при пониженном давлении, сушили в вакуумной печи при 40°С в течение 2 часов с получением 65 В в форме белого твердого вещества (384 мг., 92% выход). 1H-ЯМР(400 МГц, (CD3)2SO) δ 0.91 (s, 9H), 1.23 (s, 9H), 1.74 (m, 2H), 2.56 (d, 3H), 3.58 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.27 (d, 1H), 4.92 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.08 (d, 1H). ЖХМС (+ESI) m/z 408.2 [M+H]+.

[00494] Этап 3: Получение (S)-трет-бутил-3-хлор-1-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-илкарбамоил)-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-8(9Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 65С). Промежуточное соединение 65В (200 мг., 0.49 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (3 мл.). Добавляли твердый N-хлорсукцинимид (NCS) (79 мг., 0.59 ммоль), и перемешивали полученный раствор в течение 18 часов. В реакционный сосуд помещали еще NCS (40 мг., 0.30 ммоль) и перемешивали раствор в течение еще 7 часов. Раствор разбавляли избытком этилацетата. Раствор этилацетата промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над Na2SO4 и абсорбировали на силикагеле для очистки путем флэш-хроматографии. Колонку элюировали этилацетатом, чистые фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 65С в форме желтого масла (91 мг., 42% выход). 1H-ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ: 1.04 (s, 9Н), 1.34 (s, 9H), 1.91 (m, 2H), 2.75 (d, 3Н), 3.68 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.23 (d, 1H), 4.94 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 7.58 (d, 1H). ЖХМС (+ESI) m/z 442.2 [M+H]+.

[00495] Этап 4: Получение (S)-3-хлор-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 597). К промежуточному соединению 65С (91 мг., 0.21 ммоль) в дихлорметане (2 мл.) добавляли трифторуксусную кислоту (0.64 мл., 8.24 ммоль). После 1.5 часов перемешивания раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток доводили до рН 8 насыщенным водным раствором бикрбоната натрия. Водный раствор экстрагировали раствором 3:1 хлороформ/изопропанол. Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением оранжевого твердого вещества 597 (62 мг., 89% выход). 1Н-ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ: 0.90 (s, 9H), 1.71 (m, 2H), 2.58 (d, 3Н), 3.00 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.13 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.11 (q, 1H). ЖХМС (+ESI) m/z 342.1 [M+H]+.

[00496] Этап 5: Получение (S)-3-хлор-N-(3,3-диметил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 598). К раствору Соединения 597 (53 мг., 0.16 ммоль) в тетрагидроуране (2 мл.) добавляли уксусную кислоту (8.9 |, 0.16 ммоль) и водный раствор 37% вес. формальдегида (116 мкл, 1.6 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут, добавляли твердый триацетоборогидрид натрия добавляли (66 мг., 0.31 ммоль). Смесь перемешивали в течение еще одного часа, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили (Na2SO4), and концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. Указанное твердое вещество растворяли в метаноле и загружали на ионообменную колонку (Phenomenex®, SCX). Колонку промывали метанолом, и собирали указанный в названии компонент при помощи 2N раствора аммиака. После концентрирования раствора в метаноле, получали бледно-желтое твердое Соединение 598 (43 мг., 78% выход). 1Н-ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ: 0.90 (s, 9H), 1.74 (m, 2H), 2.16 (s, 3Н), 2.58 (d, 3Н), 2.89 (t, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.26 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.11 (q, 1H). ЖХМС (+ESI) m/z 356.1 [М+Н]+.

[00497] ПРИМЕР 66 Получение N-(3-фтор-3-метил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-3-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 604) и 2-амино-3-фтор-N,3-диметилбутанамид гидрохлорида (Соединение 605)

[00498] Этап 1: Получение 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фтор-3-метилбутаноевой кислоты (66А). 2-амино-3-фтор-3-метилбутаноевую кислоту (211 мг., 1.56 ммоль) суспендировали в метаноле (5 мл.), обрабатывали триэтиламином (0.48 мл., 3.44 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбонатоме (0.44 мл., 1.87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде, и водный раствор доводили до рН 2-3 1N водным раствором хлороводородной кислоты и экстрагировали смесью 3:1 хлороформ/изопропанол. Органические фазы объединяли, сушили (Na2SO4), и концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного масла. Полученное масло сушили в вакуумной печи при 40°С в течение ночи и кристаллизовали в белый твердый 66А (290 мг., 79%). 1H-ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ: 1.34 (d, 3Н), 1.38 (s, 9H), 1.40 (d, 3Н), 4.14 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 12.80 (broad s, 1H).

[00499] Этап 2: Получение трет-бутил-5-фтор-3-метил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-илкарбамата (66В). Промежуточное соединение 66А (290 мг., 1.23 ммоль) и метиламингидрохлорида (100 мг., 1.48 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл.), добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0.65 мл., 3.70 ммоль). 1-гидроксибензотриазол гидрат (283 мг., 1.85 ммоль) и N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид (354 мг., 1.85 ммоль) и перемешивали раствор в течение 18 часов. Смесь разбавляли дополнительным количеством дихлорметана и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и солевым раствором. Органическую фазу отделяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 66В в форме грязно-белого твердого вещества при количественном выходе. 1Н-ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ: 1.27 (d, 3Н), 1.32 (d, 3Н), 1.37 (s, 9H), 2.59 (d, 3Н), 4.14 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.93 (q, 1H).

[00500] Этап 3: Получение 2-амино-3-фтор-N,3-диметилбутанамид гидрохлорида (66С). Промежуточное соединение 66В (306 мг., 1.23 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл.) обрабатывали 2М раствором хлороводородной кислоты в диэтиловом эфире (6.18 мл., 12.4 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Маслянистый осадок сушили в течение ночи в вакуумной печи при 40°С с получением промежуточного соединения 66С в форме грязно-белого твердого вещества при количественном выходе. 1Н-ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ: 1.38 (d, 3H), 1.43 (d, 3H), 2.67 (d, 3H), 3.97 (d, 1H), 8.51 (broad s, 3H), 8.76 (q, 1H).

[00501] Этап 4: Получение трет-бутил 1-(3-фтор-3-метил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-илкарбамоил)-3-фенил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-8(9H)-карбоксилата (66D). Промежуточные соединения 66С (88 мг., 0.43 ммоль) и 39В (154 мг., 0.43 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл.) и N,N-диизопропилэтиламине (0.15 мл., 0.86 ммоль). К раствору добавляли TBTU (208 мг., 0.65 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли дополнительным количеством дихлорметана и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над Na2SO4, и абсорбировали на силикагеле для очистки путем флэш-хроматографии. Колонку элюировали 0-5% метанолом в дихлорметане. Собирали чистые фракции, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакуумной печи при 40 в течение ночи с получением 66D в форме желтого твердого вещества (180 мг., 86%). 1Н-ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ: 1.25 (d, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.38 (d, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.61 (d, 3H), 3.63 (dm, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.65 (dd, 1H), 5.02 (m, 2H), 7.53 (m, 5H), 7.78 (d, 1H), 8.24 (m, 1H). ЖХМС (+ESI) m/z 488.1 [М+Н]+.

[00502] Этап 5: Получение N-(3-фтор-3-метил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-3-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 604). К 66D (178 мг., 0.37 ммоль) в дихлорметане (2 мл.) добавляли трифторуксусную кислоту (1.12 мл., 14.60 ммоль). После 1 часа перемешивания, раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток доводили до рН 8 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный раствор экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили на Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 604 в форме белого твердого вещества (117 мг., 83%). 1Н-ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ: 1.31 (d, 3H), 1.37 (d, 3H), 1.71 (m, 2H), 2.61 (d, 3H), 3.00 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.64 (dd, 1H), 7.52 (m, 5H), 7.81 (d, 1H), 8.24 (q, 1H). ЖХМС (+ESI) m/z 388.1 [М+Н]+.

[00503] Этап 6: Получение N-(3-фтор-3-метил-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-8-метил-3-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,5-а][1,4]диазепин-1-карбоксамида (Соединение 605). К раствору Соединения 604 (80 мг., 0