Фармацевтическая композиция энтакапона или его солей пролонгрированного высвобождения

Изобретение относится к медицине и представляет собой фармацевтическую композицию пролонгированного высвобождения, включающую энтакапон, содержащую слой немедленного высвобождения и слой пролонгированного высвобождения. Композиция обеспечивает пролонгированное высвобождение лекарственного средства, его равномерную концентрацию в плазме крови и снижение частоты приема композиции. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 11 пр., 23 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Предоставлена фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения, содержащая от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг энтакапона, или его солей, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. В изобретении предоставлена также фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения, содержащая тройную комбинацию леводопы в количестве от приблизительно 30 мг до приблизительно 300 мг, карбидопы в количестве от 10 мг до приблизительно 100 мг и энтакапона в количестве от 200 мг до приблизительно 1000 мг, или его солей, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Изобретение относится также к способу получения подобных композиций.

Уровень техники

Энтакапон, ингибитор катехин-О-метилтрансферазы (СОМТ), используется при лечении болезни Паркинсона в качестве вспомогательного средства к терапии леводопой/карбидопой. Химическое название энтакапона - (Е)-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-N,N-диэтил-2-пропенамид. Его эмпирическая формула С14Н15N3O5, а его структурная формула:

Карбидопа, ингибитор декарбоксилирования ароматических аминокислот, представляет собой кристаллическое соединение белого цвета, слаборастворимое в воде. Его химическое название (-)-L-(α-гидразино-(α-метил-β-(3,4-дигидроксибензол)пропионовая кислота. Его эмпирическая формула С10Н14N2O4, а его структурная формула:

Леводопа, ароматическая аминокислота, представляет собой кристаллическое соединение белого цвета, слаборастворимое в воде. Его химическое название (-)-L-α-амино-β-(3,4-дигидроксибензол)пропионовая кислота. Его эмпирическая формула С9Н11NO4, а его структурная формула:

В патенте США № 6599530 предоставлены пероральные уплотненные композиции энтакапона или его соли, с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

В патенте США № 5446194 предоставлен энтакапон или его фармацевтически приемлемые соли, или сложные эфиры.

В патентах США №№ 6500867 и 6797732 предоставлены пероральные твердые таблетированные композиции, содержащие энтакапон, леводопу и карбидопу или их фармацевтически приемлемые соли, или гидраты, и фармацевтически приемлемый эксципиент.

В патентах США № 7094427 и публикации США № 20040166159 предоставлена композиция, содержащая компонент немедленного высвобождения и регулируемого высвобождения.

В публикации США № 20080051459 предоставлен способ лечения болезни Паркинсона, включающий в себя введение фармацевтически эффективного количества композиции, содержащей леводопу.

В публикации США № 20070275060 предоставлена таблетка пролонгированного высвобождения, содержащая леводопу, и композиция немедленного или быстрого высвобождения, содержащая карбидопу.

В публикации США № 20060173074 предоставлен способ лечения синдрома беспокойных ног у млекопитающего.

В публикации РСТ № 07/073702 предоставлена многослойная таблетка, обеспечивающая три различных профиля высвобождения.

Энтакапон доступен в виде композиции немедленного высвобождения под торговой маркой Comtan®. Продажная рыночная концентрация составляет 200 мг.

Тройная комбинация леводопы, карбидопы и энтакапона доступна в виде композиции немедленного высвобождения с различной концентрацией, например Stalevo® 50 (содержащей 12,5 мг карбидопы, 50 мг леводопы и 200 мг энтакапона), Stalevo® 75 (содержащей 18,75 мг карбидопы, 75 мг леводопы и 200 мг энтакапона), Stalevo® 100 (содержащей 25 мг карбидопы, 100 мг леводопы и 200 мг энтакапона), Stalevo® 125 (содержащей 31,2575 мг карбидопы, 125 мг леводопы и 200 мг энтакапона), Stalevo® 150 (содержащей 37,5 мг карбидопы, 150 мг леводопы и 200 мг энтакапона) и Stalevo® 200 (содержащей 50 мг карбидопы, 200 мг леводопы и 200 мг энтакапона).

Болезнь Паркинсона представляет собой медленно прогрессирующее заболевание, симптомы которого усугубляются со временем. Поэтому симптомы будут изменяться и развиваться. Характер симптомов может варьироваться для каждого человека. Однако по прошествии ряда лет некоторые люди могут увидеть изменения в том, как их лекарственное средство контролирует их симптомы. Эти изменения общеизвестны как двигательные флуктуации. Со временем симптомы начинают возвращаться перед тем, как пора принимать следующую дозу лекарства леводопы. Данное изменение в симптомах называют «истощением». Как только «истощение» становится более заметным, промежуток времени для хорошего отклика на леводопу (известный как время «включения») уменьшается, а время слабого отклика на леводопу (известного как время «выключения») может увеличиться.

На ранних стадиях заболевания мозг способен сохранять достаточное количество допамина. Это позволяет равномернее высвобождать допамин в мозге. Кроме того, это обеспечивает более постоянную борьбу с симптомами. Однако, по мере того, как болезнь Паркинсона усугубляется, в мозге становится меньше клеток, которые могут поглощать леводопу и хранить ее в виде допамина для высвобождения при низких концентрациях. Вследствие этой пониженной способности сохранять допамин в мозге симптомы могут возвращаться после более коротких периодов времени (например, «истощение»). Если кому-то со сниженной способностью сохранять допамин дают слишком много леводопы, это может привести к побочным эффектам (например, дискинезии).

Есть возможность лучше контролировать симптомы за счет изменения или регулирования лечения. Как только возникают данные двигательные флуктуации, могут появиться прочие нежелательные побочные эффекты. Они включают в себя непроизвольные движения, известные как дискинезия (например, движения скручивания/поворота), или дистония (например, продолжительный мышечный спазм). У пациентов, получающих лечение от болезни Паркинсона, часто могут развиваться двигательные флуктуации, характеризуемые недостаточностью конца лечения, дискинезией и акинезией при пиковой дозе, при лечении леводопой (истощение), при котором пациенты страдают от непредсказуемых колебаний от подвижности к неподвижности. Более чем у 50% пациентов с болезнью Паркинсона после лечения леводопой развиваются ответные двигательные флуктуации (явление «истощения»). Симптомы истощения включают в себя брадикинезию, дистонию, дрожания, пониженную ловкость рук, парестезию, мышечную боль, ослабление голоса.

Предполагается, что эффект «истощения» можно свести к минимуму у пациентов при помощи режима лечения, который обеспечивает свойства менее быстрого растворения и приведет к более равномерной концентрации леводопы в плазме крови. При введении в сочетании с леводопой энтакапон повышает биодоступность леводопы, способствуя ее прохождению через гематоэнцефалический барьер. Поэтому энтакапон принят в качестве вспомогательного средства при лечении болезни Паркинсона леводопой. Однако дозировка доступного в настоящее время препарата Энтакапон составляет восемь раз в день таблеток по 200 мг. Частая дозировка данных препаратов связана с более изменяющимися концентрациями энтакапона в плазме. Кроме того, данный режим не способствует приверженности пациента лечению. Другая проблема препаратов энтакапона имеет место у пациентов, имеющих сложности с глотанием. Такие пациенты не могут легко проглотить данную таблетку.

Кроме того, наблюдалось, что для пациентов крайне неудобно одновременно принимать таблетку Sineret CR и Comtan несколько раз в день, что приводит к неподверженности пациента лечению, особенно в случае пациента с болезнью Паркинсона. Кроме того, в литературе также предполагается, что если три данных ингредиента - энтакапон, карбидопа и леводопа - находятся вместе, это приводит к снижению биодоступности энтакапона и леводопы. Поэтому в коммерчески доступном препарате Stalevo значительная часть карбидопы содержится отдельно от леводопы и карбидопы. Кроме того, в литературе также сообщается о дестабилизации препарата с тройным сочетанием в присутствии микрокристаллической целлюлозы.

Следовательно, есть необходимость в удобной для пациента композиции энтакапона и/или тройной комбинации, включающей в себя леводопу, карбидопу и энтакапон, которая будет растворяться медленно и обеспечит более равномерную концентрацию в плазме крови у пациентов с режимом лечения энтакапоном, или леводопой/энтакапоном/карбидопой.

Сущность изобретения

В одном из аспектов данного изобретения предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

В следующем общем аспекте изобретения предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, в которой одна таблетка указанной композиции не проявляет существенного различия в скорости и/или степени абсорбции энтакапона по сравнению с 2-4 таблетками 200 мг энтакапона немедленного высвобождения, коммерчески продаваемого в виде Comtan®, вводимого с интервалом 3-4 часа.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлен способ лечения болезни Паркинсона у млекопитающего, включающий в себя введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, нуждающемуся в этом млекопитающему, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлен способ лечения болезни Паркинсона у млекопитающего, включающий в себя введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, нуждающемуся в этом млекопитающему, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, где одна таблетка указанной композиции не проявляет существенного различия в скорости и/или степени абсорбции энтакапона по сравнению с 2-4 таблетками 200 мг энтакапона немедленного высвобождения, коммерчески продаваемого в виде Comtan®, вводимого с интервалом 3-4 часа.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлен способ уменьшения явления «истощения» у пациентов с болезнью Паркинсона, включающий в себя введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, нуждающемуся в этом млекопитающему, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлен способ уменьшения явления «истощения» у пациентов с болезнью Паркинсона, включающий в себя введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, нуждающемуся в этом млекопитающему, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, где одна таблетка указанной композиции не проявляет существенного различия в скорости и/или степени абсорбции энтакапона по сравнению с 2-4 таблетками 200 мг энтакапона немедленного высвобождения, коммерчески продаваемого в виде Comtan®, вводимого с интервалом 3-4 часа.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлен способ получения фармацевтической композиции, содержащей от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, где указанный способ включает в себя нанесения покрытия или смешивание энтакапона с одним или более фармацевтически приемлемыми полимерами, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, и переведение данной смеси в подходящую дозированную форму.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлена фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения, содержащая от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, где указанная композиция проявляет такой профиль растворения, что в пределах 60 мин высвобождается, по меньшей мере, 15% энтакапона, при этом скорость высвобождения определяют на приборе 2 (USP, растворение, лопастная мешалка, 75 об/мин) с использованием 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлена фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения, содержащая от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, где указанная композиция проявляет такой профиль растворения, что в пределах 4 ч высвобождается, по меньшей мере, 60% энтакапона, при этом скорость высвобождения определяют на приборе 2 (USP, растворение, лопастная мешалка, 75 об/мин) с использованием 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая от приблизительно 30 мг до приблизительно 300 мг леводопы, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг карбидопы и от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлен способ лечения болезни Паркинсона у млекопитающего, включающий в себя введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей от приблизительно 30 мг до приблизительно 300 мг леводопы, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг карбидопы и от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлен способ лечения болезни Паркинсона у млекопитающего, включающий в себя введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей от приблизительно 30 мг до приблизительно 300 мг леводопы, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг карбидопы и от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, где одна таблетка указанной композиции не проявляет существенного различия в скорости и/или степени абсорбции энтакапона, леводопы и карбидопы по сравнению с 2-4 таблетками 200 мг препарата немедленного высвобождения энтакапона, леводопы и карбидопы, коммерчески продаваемого в виде Stalevo®, вводимого с интервалом 3-4 часа.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлен способ уменьшения явления «истощения» у пациентов с болезнью Паркинсона, включающий в себя введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей от приблизительно 30 мг до приблизительно 300 мг леводопы, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг карбидопы и от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлена фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения, содержащая от приблизительно 30 мг до приблизительно 300 мг леводопы, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг карбидопы и от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, где указанная композиция проявляет такой профиль растворения, что в пределах 60 мин высвобождается, по меньшей мере, 15% энтакапона, или, по меньшей мере, 15% леводопы, или, по меньшей мере, 15% карбидопы, при этом скорость высвобождения определяют на приборе 2 (USP, растворение, лопастная мешалка, 75 об/мин) с использованием 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлена фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения, содержащая от приблизительно 30 мг до приблизительно 300 мг леводопы, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг карбидопы и от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, где указанная композиция проявляет такой профиль растворения, что в пределах 4 ч высвобождается, по меньшей мере, 60% энтакапона, или, по меньшей мере, 60% леводопы, или, по меньшей мере, 60% карбидопы, при этом скорость высвобождения определяют на приборе 2 (USP, растворение, лопастная мешалка, 75 об/мин) с использованием 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлен способ получения фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей от приблизительно 30 мг до приблизительно 300 мг леводопы, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг карбидопы и от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, где указанный способ включает в себя нанесения покрытия, или смешивание одного или более из числа леводопы, карбидопы и энтакапона с одним или более фармацевтически приемлемыми полимерами, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, и переведение данной смеси в подходящую дозированную форму.

Варианты осуществления данной фармацевтической композиции могут включать в себя один или более из следующих признаков. Например, фармацевтически приемлемые эксципиенты могут включать в себя один или более наполнителей, связывающих веществ, смазывающих веществ, подслащивающих агентов, окрашивающих и вкусовых агентов, глидантов, дезинтегрирующих агентов и так далее.

Подробности одного или более вариантов осуществления данного изобретения изложены в приведенном ниже описании. Другие признаки, объекты и преимущества данного изобретения будут очевидны из описания и формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

Работая над препаратом энтакапона, авторы изобретения заметили, что составление из энтакапона препарата в форме пролонгированного высвобождения дает возможность непрерывно высвобождать энтакапон в течение продолжительного периода времени. В композиции энтакапона с пролонгированным высвобождением поддерживается регулируемое высвобождение энтакапона, приводя, таким образом, к нефлуктуирующим постоянным концентрациям энтакапона в плазме крови. Впоследствии это приводит к уменьшению явления «истощения», которое наблюдается у пациентов с болезнью Паркинсона из-за флуктуирующих концентраций в плазме.

Кроме того, авторы изобретения заметили, что составление из энтакапона или леводопы, или карбидопы тройной комбинации в форме пролонгированного высвобождения дает возможность непрерывно высвобождать энтакапон или леводопу, или карбидопу в течение продолжительного периода времени. В композиции пролонгированного высвобождения поддерживается регулируемое высвобождение энтакапона, леводопы и карбидопы, приводя, таким образом, к нефлуктуирующим постоянным концентрациям энтакапона, леводопы и карбидопы, в плазме крови. Впоследствии это приводит к уменьшению явления «истощения», которое наблюдается у пациентов с болезнью Паркинсона из-за флуктуирующих концентраций в плазме.

Используемый здесь термин «пролонгированное высвобождение» относится к определенному высвобождению лекарственного средства в течение определенного промежутка времени, который может длиться от приблизительно 4 часов до приблизительно 24 часов или более.

Пролонгированного высвобождения в фармацевтической композиции можно достигнуть за счет нанесения одного или более покрытий, или внедрения в матрицу с использованием гидрофильных или гидрофобных полимеров, или за счет соединения с ионообменными смолами. Кроме того, пролонгированного высвобождения можно также достигнуть при помощи технологии осмотического орального высвобождения.

Одна таблетка композиции данного изобретения биоэквивалентна 2-4 таблеткам 200 мг энтакапона немедленного высвобождения, коммерчески продаваемого в виде Comtan®, при введении коммерчески доступных таблеток в пределах 3-4-часового интервала.

Одна таблетка композиции изобретения не проявляет существенной разницы в скорости и/или степени абсорбции энтакапона, леводопы и карбидопы по сравнению с 2-4 таблетками препарата немедленного высвобождения энтакапона, леводопы и карбидопы, коммерчески продаваемого в виде Stalevo®, вводимого с интервалом 3-4 часа.

«Биоэквивалентность» устанавливают по 90% доверительному интервалу (CI) в пределах от 0,80 до 1,25 как для Смакс, так и для AUC согласно регулирующим нормативам Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (USFDA), или по 90% CI для AUC в пределах от 0,80 до 1,25 и 90% CI для Смакс в пределах от 0,70 до 1,43 согласно регулирующим нормативам европейского ЕМЕА.

Используемый здесь термин «доверительный интервал» относится к обычному значению, известному специалисту в данной области. Доверительный интервал относится к статистическому интервалу с определенной вероятностью того, что заданный параметр попадет в данный интервал.

Используемый здесь термин «ковариация» относится к обычному значению, известному специалисту в данной области. Она представляет собой статистическую меру вариации двух случайных переменных, которые наблюдают или измеряют в один и тот же средний период времени. Эта мера равна продукту отклонений соответствующих значений двух данных переменных от их соответствующих средних значений.

Фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения может включать в себя одно или более из числа таблетки, двухслойной таблетки, трехслойной таблетки, капсулы, порошка, пластинки, таблетки в виде капсулы, гранул, шариков, гранул в капсуле, мини-таблеток, мини-таблеток в капсуле, шариков в капсуле, саше и так далее.

Количество энтакапона в данных фармацевтических композициях изменяется от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг. Количество леводопы в данных фармацевтических композициях изменяется от приблизительно 30 до приблизительно 300 мг. Количество карбидопы в данных фармацевтических композициях изменяется от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг.

Композиция пролонгированного высвобождения, включающая в себя тройную комбинацию леводопы, энтакапона и карбидопы, находится в форме пролонгированного высвобождения.

Подходящие гидрофильные или гидрофобные полимеры включают в себя один или более из числа поливинилацетата, ацетата целлюлозы, ацетата-бутирата целлюлозы, ацетата-пропионата целлюлозы, этилцеллюлозы, жирной кислоты, эфира жирной кислоты, алкилового спирта, воска, шеллака, смолы, зеина (проламин кукурузы), повидона, коллидона SR, поли(мет)акрилата, микрокристаллической целлюлозы или поли(этиленоксида), солей полиуроновой кислоты, простых эфиров целлюлозы, ксантановой камеди, трагакантовой камеди, карайи, гуаровой камеди, аравийской камеди, геллановой камеди, камеди рожкового дерева, солей щелочных металлов альгиновой кислоты или пектиновой кислоты, альгината натрия, альгината калия, альгината аммония, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксивиниловых полимеров, полимеризованного желатина, шеллака, сополимеров метакриловой кислоты типа C NF, бутирата-фталата целлюлозы, гидрофталата целлюлозы, пропионата-фталата целлюлозы, фталата поливинилацетата (PVAP), ацетата-фталата целлюлозы (САР), ацетата-тримеллитата целлюлозы (САТ), фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцината диоксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы (СМЕС), ацетата-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HMPCAS) и полимеров и сополимеров акриловой кислоты типа метилакрилата, этилакрилата, метилметакрилата и/или этилметакрилата с сополимерами эфиров акриловой и метакриловой кислоты (Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS) и так далее. Полимер можно использовать в количестве от 0,1-50% от массы композиции.

Фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения может включать в себя один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Фармацевтически приемлемые эксципиенты могут включать в себя разбавители, связывающие вещества, дезинтегрирующие вещества, смазывающие вещества, глиданты и так далее.

Подходящее связывающее вещество может представлять собой одно или более из числа повидона, крахмала, стеариновой кислоты, камедей, гидроксипропилметилцеллюлозы и так далее. Связывающее вещество можно использовать в количестве от 0,1% до 40% от массы композиции.

Подходящий разбавитель может представлять собой один или более из числа микрокристаллической целлюлозы, маннита, фосфата кальция, сульфата кальция, каолина, сухого крахмала, сахарной пудры и так далее. Разбавитель можно использовать в количестве от 1 до 50% от массы композиции.

Подходящий дезинтегрирующий агент может представлять собой один или более из числа крахмала, кроскармеллозы натрия, кросповидона, гликолята крахмала натрия и так далее. Дезинтегрирующий агент можно использовать в количестве от 2-20% от массы композиции.

Подходящее смазывающее вещество может представлять собой одно или более из числа стеарата магния, стеарата цинка, стеарата кальция, стеариновой кислоты, стеарилфумарата натрия, гидрированного растительного масла, глицерилбегената и так далее. Смазывающее вещество можно использовать в количестве от 0,1-5% от массы композиции.

Подходящий глидант может представлять собой один или более из числа коллоидного оксида кремния, талька, кукурузного крахмала и так далее. Глидант можно использовать в количестве от 0,1-5% от массы композиции.

Данную фармацевтическую композицию можно получить, смешивая энтакапон с одним или более фармацевтически приемлемыми полимерами, смешивая с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами и переводя в подходящую дозированную форму.

Данную фармацевтическую композицию можно также получить, смешивая энтакапон, леводопу и карбидопу с одним или более фармацевтически приемлемыми полимерами, смешивая с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами и переводя в подходящую дозированную форму.

Далее изобретение иллюстрировано следующими примерами, которые предоставлены только для иллюстрации изобретения и не ограничивают рамок изобретения. Некоторые модификации и эквиваленты будут очевидны специалистам в данной области и подразумевается, что они входят в рамки данного изобретения.

Примеры: Композиция порций приведена в таблицах с 1 по 23. Следующие составы являются представительными для предпочтительных композиций изобретения. Получение примера подробно описано далее.

Пример - I

Таблица 1
Фармацевтическая композиция изобретения
Ингредиенты % масс./масс.
Энтакапон 60,1
Маннит 18,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза 16,2
Повидон 0,9
Стеарат магния 0,9
Тальк 0,2-3
Покрытие
Опадрай 3,8

Методика:

Энтакапон и маннит просеивали и совместно просеивали через сито, получая массу. Гидроксипропилметилцеллюлозу просеивали и добавляли к упомянутой выше массе, получая смесь. Часть стеарата магния просеивали и смешивали с упомянутой выше смесью, получая массу. Данную массу подвергали сухому гранулированию с использованием роликового компактора, получая бруски. Данные бруски измельчали, получая гранулы. Гранулы смазывали оставшейся порцией стеарата магния и тальком, получая смесь. Смесь прессовали с использованием подходящего оборудования, получая таблетки. На таблетки наносили покрытие с использованием опадрай.

Таблица 2
Данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с примером I
Время (ч) % Высвобожденного лекарственного вещества
0,5 28
1 52
2 74
3 88
4 96

В таблице 2 приведены данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с формулой, приведенной в таблице 1. Для определения скорости высвобождения лекарственного вещества использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С.

Пример - II

Таблица 3
Фармацевтическая композиция изобретения
Ингредиенты % масс./масс.
Энтакапон 57,1
Лактоза 19,3
Гидроксиэтилцеллюлоза 12,4
Гидроксипропилметилцеллюлоза 8,6
Вода Сколько требуется
Стеарат магния 1,4
Тальк 1,1

Методика: Энтакапон, лактозу, гидроксиэтилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу совместно просеивали и смешивали, получая массу. Данную массу подвергали влажному гранулированию с использованием воды, получая гранулы, и сушили данные гранулы. Высушенные гранулы измельчали. Стеарат магния и тальк просеивали и добавляли к измельченным гранулам и прессовали с использованием подходящего оборудования, получая таблетки.

Таблица 4
Данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с примером II
Время (ч) % Высвобожденного лекарственного вещества
0,5 33
1 58
2 78
3 88
4 97

В таблице 4 приведены данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с формулой, приведенной в таблице 3. Для определения скорости высвобождения лекарственного вещества использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С.

Пример - III

Таблица 5
Фармацевтическая композиция изобретения
Ингредиенты % масс./масс.
Энтакапон 74,1
Микрокристаллическая целлюлоза 10,7
Коллидон SR 13,3
Стеарат магния 1,1
Тальк 0,7

Методика: Энтакапон, микрокристаллическую целлюлозу и коллидон SR совместно просеивали и смешивали, получая массу. Стеарат магния и тальк просеивали, получая отдельную массу. Две разные массы смешивали и прессовали с использованием подходящего оборудования, получая таблетки.

Таблица 6
Данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с примером III
Время (ч) % Высвобожденного лекарственного вещества
0,5 22
1 43
2 68
3 82
4 90

В таблице 6 приведены данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с формулой, приведенной в таблице 5. Для определения скорости высвобождения лекарственного вещества использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С.

Пример - IV

Таблица 7
Фармацевтическая композиция изобретения
Ингредиенты % масс./масс.
Слой IR
Энтакапон 15,6
Маннит 12,2
Кросповидон 3,8
Повидон 2,2
Стеарат магния 0,6
Слой ER
Энтакапон 46,9
Маннит 7,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза 10,2
Стеарат магния 0,8
Тальк 0,7

Методика: гранулы IR слоя

Энтакапон и маннит совместно просеивали, получая массу. Кросповидон, повидон и часть стеарата магния просеивали и добавляли к массе и перемешивали, получая массу. Данную массу подвергали сухому гранулированию при помощи роликового компактора, получая бруски, и измельчали данные бруски. Оставшуюся часть стеарата магния добавляли к измельченным гранулам и перемешивали.

Гранулы ER слоя

Энтакапон и маннит совместно просеивали, получая массу. Гидроксипропилметилцеллюлозу и часть стеарата магния просеивали и добавляли к массе и перемешивали, получая массу. Описанную выше массу подвергали сухому гранулированию при помощи роликового компактора, получая бруски, и измельчали данные бруски. Оставшуюся часть стеарата магния и тальк добавляли к измельченным гранулам и перемешивали.

Прессование

Гранулы IR слоя и ER слоя прессовали, получая двухслойную таблетку.

Таблица 8
Данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с примером IV
Время (ч) % Высвобожденного лекарственного вещества
0,5 23
1 44
2 71
3 84
4 92

В таблице 8 приведены данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с формулой, приведенной в таблице 7. Для определения скорости высвобождения лекарственного вещества использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С.

Пример - V

Таблица 9
Фармацевтическая композиция изобретения
Ингредиенты % масс./масс.
Слой IR
Энтакапон 17,1
Маннит 9,1
Гликолят крахмала натрия 4,3
Повидон 2,1
Вода Сколько требуется
Стеарат магния 0,5
Слой ER
Энтакапон 51,3
Маннит 8,0
Повидон 6,0
Вода Сколько требуется
Стеарат магния 0,9
Тальк 0,9

Методика: гранулы IR слоя

Энтакапон, гликолят крахмала натрия и маннит совместно просеивали, получая массу. Повидон растворяли в воде и подвергали массу влажному гранулированию с раствором повидона, получая гранулы, и сушили данные гранулы. Гранулы измельчали. Измельченные гранулы смазывали стеаратом магния.

Гранулы ER слоя

Энтакапон и маннит совместно просеивали, получая массу. Повидон растворяли в воде и подвергали массу влажному гранулированию с раствором повидона, получая гранулы, и сушили данные гранулы. Гранулы измельчали. Измельченные гранулы смазывали стеаратом магния и тальком.

Прессование

Гранулы IR слоя и ER слоя прессовали, получая двухслойную таблетку.

Таблица 10
Данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с примером V
Время (ч) % Высвобожденного лекарственного вещества
0,5 36
1 59
2 78
3 89
4 96

В таблице 10 приведены данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с формулой, приведенной в таблице 9. Для определения скорости высвобождения лекарственного вещества использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С.

Пример - VI

Таблица 11
Фармацевтическая композиция изобретения
Ингредиент % масс./масс.
IR слой
Энтакапон 4,98
Маннит 25 1,25
Кросповидон 0,60
Повидон К30 0,45
Маннит SD 200 1,67
Стеарат магния 0,07
Тальк 0,12
Стеарат магния 0,07
ER слой
Энтакапон 44,83
Маннит 25 11,21
Пласдон S630 4,48
ГПМЦ К 100LVP 13,23
Маннит 25 3,81
Стеарат магния 0,45
Маннит SD 200 10,09
Стеарат магния 1,57
Тальк 0,34
Стеарат магния 0,78

Методика: гранулы IR слоя

Энтакапон и маннит совместно просеивали, получая массу. Кросповидон, повидон К30 и маннит SD 200 также совместно просеивали и смешивали с описанной выше массой. Данную массу смазывали, используя стеарат магния. Данную смесь подвергали сухому гранулированию и получали гранулы. К данным полученным гранулам добавляли стеарат магния и тальк.

Гранулы ER слоя

Энтакапон и маннит совместно просеивали, получая массу. Пласдон S630, ГПМЦ К 100LVP и маннит совместно просеивали и смешивали с описанной выше массой. Данную массу смазывали, используя стеарат магния. Данную смесь подвергали сухому гранулированию и получали гранулы. К данным полученным гранулам добавляли стеарат магния и тальк.

Прессование

Гранулы IR слоя и ER слоя прессовали, получая двухслойную таблетку.

Таблица 12
Данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с примером VI
Время (ч) % Высвобожденного лекарственного вещества
0 0
0,5 27
1 34
2 45
3 57
4 72
5 91
6 93

В таблице 12 приведены данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с формулой, приведенной в таблице 11. Для определения скорости высвобождения лекарственного вещества использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С.

Таблица 13
Биоданные (исследование с получением питания)
Параметры РК % Соот-ношение (T/R) 90% CI Р-вели-чина Концент-рация (%) MSE Внутри-CV
Нижняя граница Верхняя граница
Смакс 91,35 87,83 95,08 0,0010 97,99% 0,01851 13,58
AUCt 97,15 88,63 106,48 0,0011 98,74% 0,018523
05
13,67
AUCинф 97,21 88,69 106,55 0,0011 98,74% 0,01852 13,67

В таблице 13 представлен биопрофиль таблеток энтакапона ER, полученных в соответствии с примером VI в условиях получения питания относительно продукта сравнения Comtan® 200 мг. Схема исследования включает в себя рандомизированное, открытое, перекрестное сравнительное исследование биодоступности с однократной дозой, тремя обработками, тремя периодами, тремя последовательностями на 15 нормальных, взрослых, человеческих субъектах в условиях получения питания.

Пример - VII

Таблица 14
Фармацевтическая композиция изобретения
Ингредиент % масс./масс.
IR слой
Энтакапон 10,05
Маннит 25 2,51
Кросповидон 1,21
Повидон К30 0,90
Маннит SD 200 3,37
Стеарат магния 0,15
Тальк 0,25
Стеарат магния 0,15
ER слой
Энтакапон 40,20
Маннит 25 10,05
Пласдон S630 4,02
ГПМЦ К 100LVP 11,86
Маннит 25 3,42
Стеарат магния 0,40
Маннит SD 200 9,05
Стеарат магния 0,30
Тальк 0,70
Стеарат магния 1,41

Методика: гранулы IR слоя

Энтакапон и маннит совместно просеивали, получая массу. Кросповидон, повидон К30 и маннит SD 200 также совместно просеивали и смешивали с описанной выше массой. Данную массу смазывали, используя стеарат магния. Данную смесь подвергали сухому гранулированию и получали гранулы. К данным полученным гранулам добавляли стеарат магния и тальк.

Гранулы ER слоя

Энтакапон и маннит совместно просеивали, получая массу. Пласдон S630, ГПМЦ К 100LVP и маннит совместно просеивали и смешивали с описанной выше массой. Данную массу смазывали, используя стеарат магния. Данную смесь подвергали сухому гранулированию и получали гранулы. К данным полученным гранулам добавляли стеарат магния и тальк.

Прессование

Гранулы IR слоя и ER слоя прессовали, получая двухслойную таблетку.

Таблица 15
Данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с примером VII
Время (ч) % Высвобожденного лекарственного вещества
0 0
0,5 31
1 42
2 55
3 63
4 74
5 86
6 95

В таблице 15 приведены данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с формулой, приведенной в таблице 14. Для определения скорости высвобождения лекарственного вещества использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С.

Пример - VIII

Таблица 16
Фармацевтическая композиция изобретения
Ингредиенты % масс./масс.
Энтакапон 34,8
Леводопа 34,8
Карбидопа 9,4
Крахмал 2,7
Лактоза 6,3
Гидроксипропилметилцеллюлоза 10,0
Стеарат магния 1,0
Тальк 1,0

Методика: Энтакапон, леводопу и карбидопу совместно просеивали, получая массу. Гидроксипропилметилцеллюлозу просеивали и смешивали с массой. Часть стеарата магния просеивали и смешивали с массой. Данную смесь подвергали сухому гранулированию с использованием роликового компактора, получая бруски, и измельчали данные бруски. Оставшуюся часть стеарата магния и тальк просеивали и добавляли к измельченным гранулам, получая массу. Данную массу прессовали при помощи подходящих штампов, получая таблетки.

Таблица 17
Данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с примером I
Время (ч) % Растворения
Энтакапон Леводопа Карбидопа
0,5 26 33 35
1 48 59 62
2 74 79 79
3 86 92 94
4 93 102 101

В таблице 17 приведены данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с формулой, приведенной в таблице 16. Для определения скорости высвобождения лекарственного вещества энтакапона использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С. Кроме того, для определения скорости высвобождения лекарственного вещества леводопы и карбидопы использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл 0,1 N HCl при 37°С±0,5°С.

Пример - IХ

Таблица 18
Фармацевтическая композиция изобретения
Ингредиенты % масс./масс.
Энтакапон 35,7
Леводопа 35,7
Карбидопа 9,6
Маннит 5,3
Микрокристаллическая целлюлоза 2,5
Поливинилпирролидон 8,5
Вода Сколько требуется
Стеарат магния 1,4
Тальк 1,3

Методика: Энтакапон, карбидопу, леводопу, крахмал и лактозу совместно просеивали и перемешивали, получая массу. Поливинилпирролидон растворяли в воде, получая связующий раствор. Массу гранулировали с использованием связующего раствора, получая гранулы, и сушили данные гранулы. Гранулы измельчали. Стеарат магния и тальк просеивали и смешивали с измельченными гранулами. Данную массу прессовали при помощи подходящих штампов, получая таблетки.

Таблица 19
Данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с примером II
Время (ч) % Растворения
Энтакапон Леводопа Карбидопа
0,5 36 42 41
1 60 62 62
2 78 80 82
3 90 92 92
4 94 99 100

В таблице 19 приведены данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с формулой, приведенной в таблице 18. Для определения скорости высвобождения лекарственного вещества энтакапона использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С. Кроме того, для определения скорости высвобождения лекарственного вещества леводопы и карбидопы использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл 0,1 N HCl при 37°С±0,5°С.

Пример - Х

Таблица 20
Фармацевтическая композиция изобретения
Ингредиенты % масс./масс.
ER слой энтакапона
Энтакапон 32,4
Лактоза 7,7
Гидроксипропилметилцеллюлоза K100LVP 5,7
Гидроксипропилметилцеллюлоза Е-50 4,4
Стеарат магния 0,6
Тальк 0,6
ER слой карбидопы-леводопы
Леводопа 32,4
Карбидопа 8,7
Микрокристаллическая целлюлоза 2,9
Гидроксипропилметилцеллюлоза 3,6
Стеарат магния 0,7
Тальк 0,2

Методика: гранулы ER слоя энтакапона

Энтакапон, лактозу и гидроксипропилметилцеллюлозу совместно просеивали, получая массу. Стеарат магния и тальк просеивали и смешивали с массой. Данную массу подвергали сухому гранулированию при помощи роликового компактора, получая бруски, и измельчали данные бруски.

Гранулы ER слоя леводопы-карбидопы

Леводопу, карбидопу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу совместно просеивали, получая массу. Стеарат магния и тальк просеивали и смешивали с массой. Данную массу подвергали сухому гранулированию при помощи роликового компактора, получая бруски, и измельчали данные бруски.

Прессование

Гранулы ER слоя энтакапона и ER слоя леводопы-карбидопы прессовали, получая двухслойную таблетку.

Таблица 21
Данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с примером III
Время (ч) % Растворения
Энтакапон Леводопа Карбидопа
0,5 25 33 34
1 44 52 54
2 72 83 83
3 85 96 95
4 93 100 102

В таблице 21 приведены данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с формулой, приведенной в таблице 20. Для определения скорости высвобождения лекарственного вещества энтакапона использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С. Кроме того, для определения скорости высвобождения лекарственного вещества леводопы и карбидопы использовали прибор USP 2 типа (75 об./мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл 0,1 N HCl при 37°С±0,5°С.

Пример - ХI

Таблица 22
Фармацевтическая композиция изобретения
Ингредиенты % масс./масс.
ER слой энтакапона
Энтакапон 33,3
Микрокристаллическая целлюлоза 4,0
Лактоза 4,3
Повидон 3,0
Гидроксипропилцеллюлоза 3,8
Вода Сколько требуется
Стеарат магния 1,0
Тальк 0,7
ER слой карбидопы-леводопы
Леводопа 33,3
Карбидопа 9,0
Лактоза 3,0
Повидон 2,9
Вода Сколько требуется
Стеарат магния 1,0
Тальк 0,6

Методика: гранулы ER слоя энтакапона

Энтакапон, микрокристаллическую целлюлозу и лактозу совместно просеивали. Повидон растворяли в воде и подвергали массу влажному гранулированию с раствором повидона, получая гранулы, и сушили данные гранулы. Гранулы измельчали. Гидроксипропилцеллюлозу просеивали и добавляли к измельченным гранулам. Массу смазывали стеаратом магния и тальком.

Гранулы ER слоя леводопы-карбидопы

Леводопу, карбидопу и лактозу совместно просеивали, получая массу. Повидон растворяли в воде и подвергали массу влажному гранулированию с раствором повидона, получая гранулы, и сушили данные гранулы. Гранулы измельчали. Массу смазывали стеаратом магния и тальком.

Прессование

Гранулы ER слоя энтакапона и ER слоя леводопы-карбидопы прессовали, получая двухслойную таблетку.

Таблица 23
Данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с примером IV
Время (ч) % Растворения
Энтакапон Леводопа Карбидопа
0,5 35 32 30
1 51 52 52
2 77 80 81
3 93 89 92
4 96 97 99

В таблице 23 приведены данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с формулой, приведенной в таблице 22. Для определения скорости высвобождения лекарственного вещества энтакапона использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С. Кроме того, для определения скорости высвобождения лекарственного вещества леводопы и карбидопы использовали прибор USP 2 типа (75 об./мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл 0,1 N HCl при 37°С±0,5°С.

1. Фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения, содержащая от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей и содержащая слой немедленного высвобождения: 4,98% масс./масс. энтакапона, 1,25% масс./масс. маннита 25, 0,60% масс./масс. кросповидона, 0,45% масс./масс. повидона К30, 1,67% масс./масс. маннита SD 200, 0,07% масс./масс. стеарата магния, 0,12% масс./масс. талька, 0,07% масс./масс. стеарата магния; слой пролонгированного высвобождения: 44,83% масс./масс. энтакапона, 11,21% масс./масс. маннита 25, 4,48% масс./масс. пласдона S630, 13,23% масс./масс. гидроксипропилметилцеллюлозы К 100LVP, 3,81% масс./масс. маннита 25, 0,45% масс./масс. стеарата магния, 10,09% масс./масс. маннита SD 200, 1.57% масс./масс. стеарата магния, 0,34% масс./масс. талька, 0,78% масс./масс. стеарата магния.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция представляет собой одно или более из числа таблетки, двухслойной таблетки, трехслойной таблетки, капсулы, порошка, пастилки, таблетки в виде капсулы, гранул, пилюль, гранул в капсуле, мини-таблеток, мини-таблеток в капсуле, пилюль в капсуле, саше.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, где одна таблетка указанной композиции не проявляет существенного различия в скорости и/или степени абсорбции энтакапона по сравнению с 2 таблетками 200 мг энтакапона немедленного высвобождения, вводимыми с интервалом 3-4 часа.

4. Фармацевтическая композиция по п.1 для уменьшения явления «истощения» у пациентов с болезнью Паркинсона.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанная композиция проявляет такой профиль растворения, что в интервале 60 минут высвобождается, по меньшей мере, 15% энтакапона, где скорость высвобождения определяют на приборе 2 (USP, растворение, лопастная мешалка, 75 об/мин) с использованием 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°C ± 0,5°C.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанная композиция проявляет такой профиль растворения, что в интервале 4 часов высвобождается, по меньшей мере, 60% энтакапона, где скорость высвобождения определяют на приборе 2 (USP, растворение, лопастная мешалка, 75 об/мин) с использованием 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°C ± 0,5°C.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая от приблизительно 30 мг до приблизительно 300 мг леводопы, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг карбидопы.

8. Фармацевтическая композиция по п.7 для применении в лечении болезни Паркинсона.

9. Фармацевтическая композиция по п.7, проявляющая такой профиль растворения, что в интервале 60 минут высвобождается, по меньшей мере, 15% энтакапона, или, по меньшей мере, 15% леводопы, или, по меньшей мере, 15% карбидопы, где скорость высвобождения определяют на приборе 2 (USP, растворение, лопастная мешалка, 75 об/мин) с использованием 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°C ± 0,5°C.

10. Композиция по п.7, проявляющая такой профиль растворения, что в интервале 4 часов высвобождается, по меньшей мере, 60% энтакапона, или, по меньшей мере, 60% леводопы, или, по меньшей мере, 60% карбидопы, где скорость высвобождения определяют на приборе 2 (USP, растворение, лопастная мешалка, 75 об/мин) с использованием 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°C ± 0,5°C.

11. Способ получения фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения по п.1, где указанный способ включает в себя нанесение покрытия или смешивание энтакапона с одним или более фармацевтически приемлемыми гидрофильными или гидрофобными полимерами, другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами и превращение данной смеси в подходящую дозированную форму пролонгированного высвобождения, где дозированная форма пролонгированного высвобождения пролонгирует высвобождение энтакапона или его солей в течение периода времени от приблизительно 4 часов до приблизительно 24 или более.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине и представляет собой фармацевтические композиции и пероральные дозированные формы, включающие гранулы, полученные влажной грануляцией с большим усилием сдвига и содержащие безводный кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и С6-18 алкилсульфат.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается пептидов или полипептидов, индуцирующих образование антител, направленных на альфа-синуклеин in vivo для получения лекарственных средств для профилактики и/или лечения синуклеинопатий.
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и представляет собой фармацевтическую композицию для инъекционного введения для лечения острых форм паркинсонического синдрома, характеризующуюся тем, что в качестве действующего вещества содержит терапевтически эффективное количество N-(2-адамантил)- гексаметиленимина гидрохлорида (гимантана), а в качестве вспомогательных веществ - воду для инъекций или физиологический раствор.

Предложена группа изобретений, включающая фармацевтическую композицию, способ ее получения, способ лечения болезни Паркинсона и способ уменьшения явлений «изнашивания» у данных больных с ее введением.

Изобретение относится к применению оксадиазолильного соединения формулы I где R1 и R2 обозначают водород; X обозначает метиленовую группу; Y представляет собой атом кислорода; n представляет собой число 0, 1, 2 или 3, и m представляет собой число 0 или 1; R3 обозначает группу N-оксида пиридина согласно формуле Б, которая присоединяется, как показано неотмеченной связью: где R4, R5, R6 и R7 являются одинаковыми или разными и обозначают водород, низший алкил, галоген, галоалкил, трифторметил; термин алкил означает углеродные цепи, неразветвленные или разветвленные, содержащие от одного до шести углеродных атомов; термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод; или его фармакологически приемлемой соли для получения лекарства для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с центральной и периферической нервной системой, где указанное лекарство вводят согласно схеме приема, имеющей периодичность дозирования в диапазоне от приблизительно двух раз в день до приблизительно одного раза через день.

Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение метилового эфира (-)-(3aR,4S,7aR)-4-гидрокси-4-м-толилэтинилоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты для лечения, предотвращения или остановки развития дискинезии, вызванной леводопой (L-dopa), при лечении болезни Паркинсона.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным имидазопиридина или имидазопиримидина формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям и эфирам, где А представляет собой N или C(R6); R1 представляет собой водород, низший алкил; R2 представляет собой галоген, C(O)NR7R8 или C(O)OR9; R3 представляет собой водород, NR10R11; R4 представляет собой водород, низший алкил; R5 представляет собой фенил или тиазолил или пиридин, который возможно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из галогена; R6 представляет собой водород, галоген, CN, С3-С6циклоалкил; R7 и R8 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низший алкокси-низшего алкила, фтор-низшего алкила, С3-С6циклоалкила, N(Н, низший алкил)-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, гидрокси-низший алкокси-низшего алкила, N(низший алкил2)С(О)-низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси-низший алкил-оксетанил-низшего алкила, оксо-тетрагидрофуранила, тетрагидрофуранил-низшего алкила, гидрокси-фтор-низшего алкила, тетрагидрофуранила, фенила и тиазолила или пиридина, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, азетидинила, морфолинила, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинила, 3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразинила, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептила, 5,6-дигидро-8Н-имидазо[1,2-а]пиразинила, [1,4]оксазепанила, пиперазинила, тиоморфолинила и 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептила, где гетероциклил возможно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низший алкил-С(О), низший алкокси-низшего алкила, оксо, гидрокси, гидрокси-низшего алкила, N(низший алкил2); R9 представляет собой низший алкил; R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила.

Изобретение относится к соединению формулы и к его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также касается фармацевтической композиции, предназначенной для лечения β-амилоидных заболеваний и синуклеинопатий, на основе указанного соединения.

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для лечения, предупреждения или облегчения протекания заболевания или состояния, лечение, предупреждение или облегчение которого возможно при помощи ингибирования NMDA рецепторов.

Предложены: применение модулятора метаботропных глутаматных рецепторов (модулятора mGluR5) (-)-(3aR, 4S, 7aR)-4-гидрокси-4-мета-толилэтинил-октагидро-индол-1-карбоновой кислоты метилового эфира в комбинации с по меньшей мере с одним из: L-допа или с ингибитором допа-декарбоксилазы, ингибитором катехол-О-метилтрансферазы, или с агонистом допамина, или в каждом случае их фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства для лечения, профилактики или замедления прогрессирования болезни Паркинсона и/или нарушения, связанного с болезнью Паркинсона, и фармацевтическая композиция с указанными ингредиентами того же назначения.
Изобретение относится к области медицины, химико-фармацевтической промышленности и касается средств, обладающих ноотропной и нейромодуляторной активностью. Фармацевтическая композиция в форме таблетки, обладающая ноотропной и нейромодуляторной активностью, характеризующаяся тем, что она включает в качестве активного начала N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, в качестве вспомогательных веществ лактозу моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил) и кальция стеарат.
Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции для лечения язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки в форме таблеток, капсул или геля, содержащей лекарственные средства и приемлемую для каждой формы композиции консистентнообразующую основу, где в качестве лекарственных средств содержится: рекомбинантный интерферон, выбранный из группы: рекомбинантный интерферон-альфа, рекомбинантный интерферон-бета, рекомбинантный интерферон-гамма; антисептики; аминокислоты, выбранные из группы: аргинин, гистидин, лизин, цистеин, метионин, глютаминовая кислота; и антиоксиданты, выбранные из группы: бета-каротин, витамин С, витамин Е.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой энтеросорбент в форме таблетки, содержащей диоксид кремния коллоидный, микрокристаллическую целлюлозу, декстрозу, кроскармелозу натрия, тальк фармакопейный и стеарат магния, причем компоненты в энтеросорбенте находятся в определенном соотношении в масс.%.

Изобретение относится к таблетированной многоединичной лекарственной форме, содержащей активное вещество, выбранное из соединения ингибитора H+К+ АТФазы, одного его индивидуального энантиомера и его щелочной соли, в которой индивидуально покрытые энтеросолюбильным слоем единицы материала ядра, содержащие активное вещество, необязательно смешанное с щелочными соединениями, смешано с наполнителями таблетки и спрессовано в таблетки.
Фармацевтическая композиция содержит алеглитазар или его натриевую соль в дозе от 0,01 до 0,9 мг. Фармацевтическая композиция алеглитазара применяется для лечения или профилактики диабета типа II или сердечно-сосудистых заболеваний.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для коррекции и терапии проявлений амилоидной интоксикации у больных с патологиями мозга, характеризующуюся тем, что она содержит мелатонин 3-10 мг и мемантин 5-300 мг.

Изобретение относится к области психоневрологии, в частности к средствам для лечения нарушений иннервации. Композиция, представляющая собой твердую пероральную дозированную форму, содержащую 4-Аминопиридин (INN fampridine, USAN dalfampridine), который является органическим соединением с химической формулой C5H4N-NH2 в качестве активного начала, а также вещество, замедляющее высвобождение.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения таблеток терифлуномида, покрытых оболочкой, характеризующийся тем, что отбирают фракции терифлуномида и вспомогательных компонентов, включающих смесь наполнителя, выбранного из лактозы, кальция гидрофосфата, микрокристаллической целлюлозы или их комбинации, дезинтегранта, выбранного из натрия карбоксиметилкрахмала, крахмала прежелатинизированного, и антифрикционного агента, путем их просеивания через сита со средними размерами отверстий 0,14-0,20 мм, перемешивают до гомогенного состояния с последующим формованием смеси в виде таблетки при давлении прессования 15-20 кН/см2 и нанесением пленочной оболочки.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему церебропротекторной и противоневротической активностью. Церебропротекторное и противоневротическое средство, содержащее в качестве активного компонента сухой экстракт лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.), полученный определенным способом, и вспомогательные вещества - лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал картофельный, магния стеарат, взятые в определенных соотношениях.
Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к противомикробному лекарственному препарату в виде шипучих таблеток, используемых для приготовления раствора для местного и наружного применения.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию аэрозольной композиции, используемой для введения лекарственных средств с помощью ингаляции.

Изобретение относится к медицине и представляет собой фармацевтическую композицию пролонгированного высвобождения, включающую энтакапон, содержащую слой немедленного высвобождения и слой пролонгированного высвобождения. Композиция обеспечивает пролонгированное высвобождение лекарственного средства, его равномерную концентрацию в плазме крови и снижение частоты приема композиции. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 11 пр., 23 табл.

Наверх