Способ получения композиционных рассасывающихся материалов на основе хитозана и полилактида


 


Владельцы патента RU 2540468:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского"Российская Федерация (RU)
Общество с ограниченной ответственностью "ЛОКУС" - ООО "ЛОКУС" (RU)

Изобретение относится к области биотехнологии и медицины, а именно к способу получению пленочных и композитных материалов на основе хитозана и полилактида, обладающих биоразлагаемостью, биосовместимостью, гипоаллергенностью. Описан способ получения композиционных рассасывающихся материалов на основе хитозана и полилактида, который включает приготовление растворов полисахарида и полилактида, используя смешанный растворитель, при этом в раствор хитозана добавляют от 10 до 50% раствора полилактида от массы хитозана при непрерывном перемешивании, полученную смесь подвергают ультразвуковой обработке до получения блок-сополимера хитозана с полилактидом. Заявленные материалы могут найти применение в изделиях биомедицинского назначения, в том числе как материалы для остеосинтеза и носители лекарственных препаратов пролонгированного действия. Материалы используются для остеосинтеза на основе природных и синтетических полимеров, продукты деградации которых исключают возможность развития токсических, воспалительных, аллергических реакций в тканях за счет использования биополимера - хитозана. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к области биотехнологии и медицины, а именно к способу получению пленочных и композитных материалов на основе хитозана и полилактида, обладающих биоразлагаемостью, биосовместимостью, гипоаллергенностью и, в зависимости от соотношений компонентов, различным временем биодеградации. Заявленные материалы могут найти применение в изделиях биомедицинского назначения, в том числе как материалы для остеосинтеза и носители лекарственных препаратов пролонгированного действия. Материалы обладают ранозаживляющим эффектом при лечении повреждений кожных покровов, способностью к восстановлению трофики тканей, а продукты биоразложения хитозана обладают иммуностимулирующим и общеукрепляющим эффектами.

В последние годы был разработан достаточно широкий спектр материалов и изделий медицинского назначения на основе природных и синтетических полимеров.

В медицине хитозан применяется как энтеросорбент, антацидное и обволакивающее средство при болезнях желудочно-кишечного тракта, в качестве раневого покрытия, является основным компонентом различных биологически активных добавок к пище для нормализации веса, т.к. активно связывает и выводит из организма жиры и избыточный холестерин. Хитозан применяется для улучшения растворения и всасываемости некоторых лекарственных форм, способствует пролонгации их действия. Установлено, что хитозан обладает и иммуномодулирующими свойствами благодаря способности активизировать выработку белков иммунного ответа.

Для полномасштабного использования хитозана и материалов на его основе в различных отраслях необходима его модификация, что, в частности, связано с нерастворимостью в водных средах и хрупкостью этого полимера.

С целью получения материалов биомедицинского назначения на основе хитозана в настоящее время проводят его химическую модификацию полилактидом. Сочетание свойств композиций хитозана и полилактида перспективно для создания ряда многофункциональных материалов. Наиболее удобным способом для их совмещения является получение привитых блок-сополимеров полилактида и хитозана и создание смесевых композиций на основе гомополимеров.

Однако встает проблема плохой совместимости этих двух различных материалов: гидрофильного хитозана и гидрофобного полилактида, т.к. между этими полимерами плохая адгезия. Таким образом, физико-механические свойства композиций являются неудовлетворительными.

Совмещение хитозана с синтетическими полимерами - это интересный альтернативный метод разработки новых гибридных материалов на основе хитозана с лактидом по производству новых биосинтетических полимеров и композитов биомедицинского назначения.

Известно изобретение «Материал для остеосинтеза» (п. РФ №2059405, опубл. 10.05.1996).

Данное изобретение относится к материалам для остеосинтеза, например пластин, брусков, стержней, штифтов, винтов, шпилек, скобок и др. Целью изобретения является увеличение прочности и сроков сохранения прочности при биодеградации изделий для остеосинтеза из рассасывающихся полимерных материалов. Материал для остеосинтеза состоит из рассасывающейся полимерной матрицы, армированной волокнами или нитями из того же полимера, и покрытия из этого же полимера. В качестве полимера для изготовления изделий для остеосинтеза используют полигликолид, полилактид, сополимер гликолида с лактидом, поли-β-оксимасляную кислоту, полиэфирамид, полидиоксанон и др. Наличие покрытия на матрице позволяет повысить исходную прочность изделий для остеосинтеза и сроки сохранения их прочности при биодеградации.

Недостатком данной композиции является то, что входящие в ее состав полигликолид, полилактид, сополимер гликолида с лактидом, хотя и являются наиболее широко применяемыми биоразрушаемыми полимерами и разрешенными уже в течение ряда лет в клинической практике, имеют ряд недостатков: непредсказуемая деградация в условиях организма, которая зависит от ряда параметров, например плотности и размера, формы и пористости полимерного изделия; изменение pH окружающих тканей при биодеградации, вызывающая токсическую реакцию со стороны окружающих имплантат тканей; недостаточная механическая прочность. Это ограничивает их применение и использование в качестве биомедицинского материала широкого назначения.

Наиболее близким техническим решением к изобретению является изобретение «Способ получения композиционных рассасывающихся матриц на основе хитозана и коллагена для выращивания клеток кожи человека» (патент РФ №2431504, опубл. 20.11.2011), в котором предлагается композиция на основе хитозана и коллагена для получения пленочных и губчатых материалов, пригодных для выращивания на них клеток кожи человека и их трансплантации на раны. Способ получения композиционных рассасывающихся матриц на основе хитозана и коллагена для выращивания клеток кожи человека включает приготовление растворов полисахарида - хитозана и белка - коллагена, смешивание их в заданных соотношениях и формование из растворов смесей полимеров пленочных и губчатых матриц. Для этого предварительно готовят растворы хитозана и коллагена концентрации 1,0-4,0% (мас.) в общем растворителе (водном 2%-ном растворе уксусной кислоты), смешивают их в заданных пропорциях и формуют из приготовленных растворов пленочные и губчатые матричные материалы. Количество коллагена в смесях полимеров составляет 2,5-10% (от массы хитозана). Далее пленки и губки подвергают прогреву в интервале температур 50-100°C в течение 1,0-5,0 часов в атмосферной среде. Использование заявленного способа позволяет получать на основе природных полимеров пленочные и губчатые рассасывающиеся композиционные материалы, пригодные для выращивания клеток кожи человека.

Недостатком данной композиции является то, что коллаген служит питательной средой для бактерий, что приводит к возможности развития гнойных процессов и, соответственно, препятствует быстрому очищению ран и повышает риск вторичного инфицирования. Недостатком коллагена как компонента раневого покрытия является его сенсибилизирующая способность.

Заявляемое изобретение направлено на решение задачи создания и расширения спектра материалов и изделий медицинского назначения, в том числе и для остеосинтеза, на основе природных и синтетических полимеров, продукты деградации которых исключают возможность развития токсических, воспалительных, аллергических реакций в тканях за счет использования биополимера - хитозана, обладающего такими свойствами, как высокая сорбционная емкость, нетоксичность, гипоаллегенность, способность к ранозаживлению, антикоагулянтная, бактериостатическая и противоопухолевая активность.

Поставленная задача решается следующим образом: способ получения композиционных рассасывающихся материалов на основе хитозана и полилактида включает приготовление растворов полисахарида и полилактида, используя смешанный растворитель, при этом в раствор хитозана добавляют от 10 до 50% раствора полилактида от массы хитозана при непрерывном перемешивании, полученную смесь подвергают ультразвуковой обработке до получения блок-сополимера хитозана с полилактидом. Для получения блок-сополимеров хитозана с полилактидом при ультразвуковой обработке растворов используют гомополимеры с различным временем биодеградации. В качестве смешанного растворителя используют разбавленный раствор минеральной, например соляной, или органической, например уксусной, кислоты для растворения хитозана и один или несколько органических растворителей, например тетрагидрофуран, диоксан, для растворения полилактида.

Ниже приведены примеры получения композиционных рассасывающихся материалов на основе хитозана и полилактида (их блок-сополимера) с различными вариантами мешанных растворителей.

Пример 1

Готовят композицию на основе раствора хитозана (3 мас.% в 1,2-2% CH3COOH) и раствора полилактида в органическом растворителе - тетрагидрофуране.

Пример 2

Готовят композицию на основе раствора хитозана (3 мас.% в 1,2-2% CH3COOH и 1% CH3(СН2)4COOH) и раствора полилактида в органическом растворителе - диоксане.

Пример 3

Готовят композицию на основе раствора хитозана (3 мас.% в 1,2-2% CH3COOH) и раствора полилактида в смеси органических растворителей - тетрагидрофурана и диоксана, объемные доли которых 25 и 75% соответственно.

Пример 4

Готовят композицию на основе раствора хитозана (3 мас.% в 1,2-2% CH3COOH и 1% CH3(CH2)4СООН) и раствора полилактида в смеси органических растворителей - тетрагидрофурана и диоксана, объемные доли которых 40 и 60% соответственно.

Пример 5

Готовят композицию на основе раствора хитозана (3 мас.% в 1,2-2% CH3COOH и 1% CH3(СН2)4COOH) и раствора полилактида в смеси органических растворителей - диоксана и диметилформамида, объемные доли которых 80 и 20% соответственно.

В раствор хитозана добавляют от 10 до 50% раствора полилактида от массы хитозана при непрерывном перемешивании. Смесь гомополимеров в смешанном растворителе или нескольких растворителях подвергают ультразвуковой обработке в течение 30 мин при ν=21,5 кГц. Образование блок-сополимера также было доказано методом ИК-спектроскопии.

Физико-механические свойства пленок были исследованы. Результаты представлены в табл.1.

Для образцов блок-сополимера достигнуто увеличение деформации в 5 раз при увеличении разрывной прочности, по сравнению с исходным полисахаридом, в 2 раза (см. табл 1).

Таблица 1
Разрывная прочность и деформация пленок блок-сополимеров хитозана и лактида
№ опыта Композиции с Rac-полилактидом σ, МПа ε, %
1 Смешанный растворитель №1
поли(хитозан-блок-полилактид), ω(PLA)=10% 51.2 12.5
поли(хитозан-блок-полилактид), ω(PLA)=20% 48.4 14.2
поли(хитозан-блок-полилактид), ω(Р1А)=30% 17.2 18.7
2 Смешанный растворитель №2
поли(хитозан-блок-полилактид), ω(PLA)=10% 51.3 10.7
поли(хитозан-блок-полилактид), ω(PLA)-20% 47.3 20.6
поли(хитозан-блок-полилактид), ω(PLA)-30% 40.3 14.8
3 Смешанный растворитель №3
поли(хитозан-блок-полилактид), ω(PLA)=10% 44.9 8.3
поли(хитозан-блок-полилактид), ω(PLA)=20% 52.5 11.2
поли(хитозан-блок-полилактид), ω(PLA)=30% 50.0 4.5
поли(хитозан-блок-полилактид), ω(PLA)=50% 43.8 4.5
4 Смешанный растворитель №4
Композиции с L-полилактидом
поли(хитозан-блок-полилактид), ω(PLA)=10% 54.0 3.5
поли(хитозан-блок-полилактид), ω(PLA)=20% 32.7 3.2
поли(хитозан-блок-полилактид), ω(PLA)=30% 33.5 2.2

Изучены бактерицидные свойства хитозана и блок-сополимеров по отношению к культурам ряда бактерий: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli. Выявлено, что блок-сополимер с содержанием полилактида 50 мас.% оказывает угнетающее действие на все виды культур бактерий.

Блок-сополимеры были исследованы на биостойкость. В качестве биодеградантов были использованы гостированные штаммы микромицетов: А. oryzae, A. terreus, P. chrysogenum. Все композиции оказались биодеградируемыми. Скорость биодеградации зависит от состава композиции и природы микромицета. Наименьшая скорость биоразложения наблюдается для блок-сополимеров, содержащих 10 мас.% полилактида, для всех изученных микромицетов. Наиболее активно биодеградация протекает под действием А. terreus, в случае которого, для блок-сополимеров, содержащих 20 и 30% полилактида, степень обрастания составила 5 баллов. Таким образом, варьируя состав полимерной композиции, можно управлять временем биодеградации.

Из блок-сополимера хитозана с лактидом были изготовлены стержни длиной 2 см и шириной 0.5 см и исследованы их биодеградация in vivo на экспериментальных животных. Лабораторным животным были сделаны разрезы в бедренной части и под кожу введены и зашиты стержни-импланты. Длительность опыта составляла 3 недели. Оказалось, что имплант полностью рассосался под кожей без признаков воспаления. Таким образом, можно предположить, что данный имплант перспективен для использования в качестве матрицы для наращивания ткани.

Таким образом, изложенные сведения свидетельствуют о том, что заявляемый материал отвечает требуемым критериям патентоспособности и обладает значительными преимуществами по сравнению с известными композициями того же назначения. Полученные композиции на основе смесей и блок-сополимеров хитозана с лактидом являются биоразлагаемыми и обладают достаточно хорошим уровнем физико-механических характеристик с регулируемым временем биодеградации.

1. Способ получения композиционных рассасывающихся материалов на основе хитозана и полилактида, включающий приготовление разбавленного раствора хитозана в минеральной или органической кислоте и приготовление раствора полилактида в одном или нескольких органических растворителях, при этом в раствор хитозана добавляют от 10 до 50% раствора полилактида от массы хитозана при непрерывном перемешивании, полученную смесь подвергают ультразвуковой обработке до получения блок-сополимера хитозана с полилактидом.

2. Способ по п.1, в котором в качестве минеральной кислоты используют соляную кислоту, в качестве органической используют уксусную кислоту и в качестве органического растворителя используют тетрагидрофуран, диоксан.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к привитому сополимеру из лигнина, который может быть использован в качестве добавки к буровому раствору. Способ получения привитого сополимера из лигнина включает реакцию лигноцеллюлозного материала с акриловым соединением при от 60°С до 100°С в атмосфере азота в присутствии неокисляющей сильной органической кислоты в качестве катализатора.
Изобретение относится к термореактивным полимерам. .

Изобретение относится к дисперсии полимера на основе крахмала, которая содержит сополимер крахмала и мономеров. .

Изобретение относится к фотоотверждаемым производным гликозаминогликана, каждое из которых получают химическим связыванием фотореактивного соединения с гликозаминогликаном /здесь и далее иногда именуемым для краткости как "GAG"/, и к сшитым гликозаминогликанам, имеющим трехмерную сетчатую структуру, которую получают, подвергая указанные производные фотореакции для димеризации фотореактивного соединения, к способам их получения, и, далее, к удовлетворительным биосовместимым материалам для медицинского использования, которые их содержат.

Изобретение относится к водорастворимым, содержащим кислотные группы привитым сополимерам с биологической разрушаемостью на основе сахаров и моноэтиленненасыщенных карбоновых кислот, сульфокислот и/или фосфоновых кислот или солей этих кислот, а также, в случае необходимости, других мономеров, а также к способу получения этих сополимеров при температурах вплоть до 200oC с помощью радикальных инициаторов полимеризации.

Изобретение относится к области генетики сельскохозяйственных растений, в частности к веществам, обладающим антимутагенной активностью при действии гамма-излучения.

Изобретение относится к химической технологии и может быть использовано при производстве бумаги. .

Изобретение относится к медицине, конкретно к материалу, предназначенному для использования в абсорбирующих изделиях, и к абсорбирующему изделию, содержащему такой материал.

Изобретение относится к пленке, включающей биодеградируемый сополимер, где сополимер включает по крайней мере два статистически повторяющихся мономерных звена, где первое звено имеет формулу и второе звено имеет формулу и по крайней мере 50% звеньев имеют формулу первого звена.
Изобретение относится к медицине. Описан способ получения лечебной салфетки, включающий приготовление полимерной основы, содержащей соли альгиновой кислоты, введение активного вещества в терапевтически эффективном количестве, перемешивание смеси в тихоходной мешалке, нанесение полученной композиции на текстильный материал, содержащий не менее 50% целлюлозных волокон, а композицию полимера с активным веществом наносят на текстильный материал через сетчатый шаблон с размером ячейки от 200 до 450 мкм до создания на лицевой поверхности текстильного материала сплошного полимерного слоя без проникновения на изнаночную сторону.

Изобретение относится к медицине, конкретно к биоразлагаемому абсорбирующему полимеру, полученному из композиции, включающей азотсодержащий гетероциклический мономер, полимеризуемых акрила или метакрила, неорганического наполнителя и аллильного соединения целлюлозы.

Изобретение относится к области медицины, в частности к материалам из нано/ультратонких волокон, используемых для изготовления медицинских изделий, в частности раневых покрытий, клеточных субстратов, медицинских масок, назальных фильтров, а также фильтров для воздушной и жидкостной фильтрации, сорбентов радионуклидов.
Изобретение относится к медицине, конкретно к химико-фармацевтической промышленности, а именно к области производства перевязочных средств, и может быть использовано для лечения ран и ожогов во всех фазах раневого процесса путем аппликации на раны.

Изобретение относится к медицине. Описано покрытие, выполненное в виде пленки, которое содержит следующие компоненты, масс.%: низкомолекулярный пищевой хитозан 5,3-5,7, глицерин 2,2-2,8, церулоплазмин 0,06÷0,08, L-аспарагиновую кислоту 0,04-0,06, растворитель с уровнем pH 5-7 - остальное.
Изобретение относится к химико-фармацевтическим производствам и медицинской технике и может быть использовано при изготовлении полифункциональных биологически активных конструкций для фиксации перевязочных средств и предметов.

Изобретение относится к медицине. Описан супервпитывающий полимерный композит, содержащий супервпитывающие полимеры и целлюлозные нанофибриллы, имеющие диаметр, равный или менее 100 нм.
Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, ожогово-лучевой терапии. Повязка включает вискозную ткань, которая на первой стадии производства углеродной ткани подвергнута ионизирующему облучению пучком быстрых электронов в токе пучка электронов 1-3 µa и энергии 0,5-0,7 МеВ при транспортировке через камеру облучения ускорителя электронов со скоростью 1-4 м/мин, а полученная углеродная ткань характеризуется плотностью 1,3-1,4 г/см3; поверхностная плотность 2,5-3,5 м2/г; содержание углерода 99,6-99,9 мас.%; содержание золы 0,1-0,4 мас.%; поглощение хлоргексидина 0,6-0,7 г/г при непрерывных сроках нахождения на поверхности раны 4 суток.

Изобретение относится к медикаментам для ограничения потребления калорий на основе полимерных гидрогелей. Предложен медикамент для ограничения потребления калорий у нуждающегося в этом пациента, включающий эффективное количество полимерного гидрогеля, приготовленного способом, включающим стадии получения водного раствора, включающего полисахарид и лимонную кислоту; и нагревания этого раствора для удаления воды и осуществления поперечной сшивки полисахарида лимонной кислотой с образованием полимерного гидрогеля.
Наверх