Способ получения сшитого геля

Авторы патента:


Способ получения сшитого геля
Способ получения сшитого геля
Способ получения сшитого геля
Способ получения сшитого геля
Способ получения сшитого геля
Способ получения сшитого геля
Способ получения сшитого геля

 


Владельцы патента RU 2540667:

ТЕОКСАН (CH)

Изобретение относится к новому способу получения гидрогелей на основе сшитого полимера, в частности получаемых из полисахарида или из одной из его солей. Способ получения сшитого геля включает по меньшей мере стадии, заключающиеся в: a) получении водной среды, содержащей по меньшей мере один полисахарид, b) образовании гомогенного геля из среды, полученной на стадии (а), c) приведении геля, полученного на стадии (b), в контакт с эффективным количеством по меньшей мере одного сшивающего агента, d) сшивании указанной смеси, образованной на стадии (с), и e) извлечении указанного сшитого гидрогеля. При этом по меньшей мере указанные стадии от (а) до (d) осуществляют в герметичной полости, ограниченной по меньшей мере частично деформируемой стенкой, причем указанную смесь, присутствующую в полости, подвергают на стадии (d) условиям, способствующим сшиванию. Предложенный способ позволяет улучшать гомогенизацию полимера до сшивания, а также улучшать правильность хода процесса сшивания. 18 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 табл., 3 пр.

 

Настоящее изобретение относится к новому способу получения гидрогелей на основе сшитого полимера, в частности получаемых из полисахарида и предпочтительно из гиалуроновой кислоты или из одной из ее солей.

В частности, согласно настоящему изобретению предложен способ, позволяющий получать гидрогель такого качества, которое наиболее предпочтительно для длительного заполнения объемных дефектов кожи.

Гиалуроновая кислота известна своими вязкоупругими свойствами, а также своей очень значительной склонностью абсорбировать воду. Ее свойства во многом объясняют эластичность кожи. Ее биосовместимость, переносимость и отсутствие токсичности таковы, что на протяжении более десяти лет данная молекула находила применения в области медицины и косметической области.

В частности, гиалуроновую кислоту используют для заполнения морщин.

Морщины возникают, в частности, в результате местного ослабления структуры дермы. Таким образом, инъекция в дерму сшитого полимерного гидрогеля в подвергаемые лечению морщины позволяет уменьшать или даже устранять углубления эпидермиса. Указанные инъекции осуществляют с использованием предварительно заполненных шприцев, содержащих стерильный гидрогель. Однако для наиболее глубоких углублений необходимы относительно вязкие гели для инъекции.

В целом известно, что любая молекула гораздо более устойчива к распаду и нагреванию, когда она является сшитой. Таким образом, известно преимущество сшивания гиалуроновой кислоты. Кроме того, данная сшитая гиалуроновая кислота гораздо более стабильна в организме, чем молекула гиалуроновой кислоты. Она также лучше может выдерживать стерилизацию в автоклаве.

Уже предложено определенное количество способов получения сшитых гелей из полимеров или даже из полисахаридов. Как правило, для данных способов необходимы две основные стадии, первая заключается в растворении рассматриваемого полимера в среде, подходящей для его гомогенизации, и целью второй является добавление агента, способного индуцировать его сшивание. В зависимости от конкретных условий, используемых для сшивания, можно регулировать вязкость или другие реологические свойства образуемого сшитого гидрогеля.

В качестве иллюстрации данных способов, в частности, можно упомянуть способы, описанные в US 2006/0105022, включающие использование смеси, содержащей по меньшей мере 10% гиалуроновой кислоты, сшивающий агент и воду, в кислых или основных условиях, в WO 2006/056204, включающие стадию обработки сшитого геля гиалуроновой кислоты дивинилсульфоном, и в US 2007/0036745, приводящие к получению когезионного геля с использованием в качестве исходных веществ полимера гиалуронана, сшитого дивинилсульфоном (DVS).

Однако все данные способы не являются полностью удовлетворительными.

Как следует из вышесказанного, для сшивания сначала необходимо наличие гомогенного раствора исходного полимера.

Однако перевод полимера, такого как гиалуроновая кислота, в раствор путем растворения должен быть проведен с помощью мягкого перемешивания для максимального сохранения целостности и исходного размера полимерных цепей порядка нескольких миллионов Дальтон в случае гиалуроновой кислоты. Для соответствия данному ограничению стадию гомогенизации традиционно осуществляют при крайне сниженной интенсивности механического перемешивания и, следовательно, она должна быть продлена по времени, например до 12 часов, что в промышленном масштабе приносит убыток.

В отношении сшивания, которое обусловливает качества конечного сшитого гидрогеля, также важно, чтобы оно было равномерным в геле.

Однако существующие способы не позволяют придавать гелю одинаковую степень сшивания в любой точке. В действительности, для данных способов, как правило, необходимо изготовление полимера в емкости, такой как чаши или баки (партия), которая не обеспечивает равномерность воздействия окружающих условий, необходимых для протекания сшивания или его прекращения, особенно в случае статического сшивания. Это приводит к получению сшитых гелей, которые могут обладать относительной неравномерностью в отношении степени сшивания, при этом данная равномерность, конечно, влияет на их качества.

Наконец, в отношении предполагаемого применения данных гелей важно убедиться, что они обладают безупречными санитарными качествами. Данная безвредность, в частности, может быть усилена путем значительной минимизации контактов различных сред, получаемых в данных способах, с внешней средой.

Целью настоящего изобретения является именно предложение способа, позволяющего подходящим образом соответствовать ограничениям, указанным выше.

Таким образом, авторы настоящего изобретения обнаружили, что можно не только улучшать гомогенизацию полимера до сшивания, но также улучшать правильность хода процесса сшивания, при условии использования всех стадий, необходимых для его превращения в сшитый гель в конкретной герметичной полости.

Таким образом, настоящее изобретение относится в соответствии с первым из его аспектов к способу получения сшитого геля из по меньшей мере одного полимера или одной из его солей, включающему по меньшей мере стадии, заключающиеся в:

a) получении водной среды, содержащей указанный полимер,

b) образовании гомогенного геля из среды, полученной на стадии (а),

c) приведении геля, полученного на стадии (b), в контакт с эффективным количеством по меньшей мере одного сшивающего агента;

d) сшивании указанной смеси, образованной на стадии (с); и

e) извлечении указанного сшитого гидрогеля, при этом по меньшей мере указанные стадии от (а) до (d) осуществляют внутри герметичной полости, ограниченной по меньшей мере частично деформируемой стенкой, указанную смесь, присутствующую в полости, подвергают на стадии (d) условиям, способствующим сшиванию.

Согласно одному из конкретных воплощений настоящего изобретения указанный способ дополнительно включает стадию (f) прекращения сшивания, заключающуюся в подвергании сшитого геля условиям, способствующим прекращению его сшивания, при этом возможно данную стадию осуществлять до, совместно с или после стадии извлечения (е).

Согласно одному из предпочтительных вариантов воплощения настоящего изобретения стадию (f) осуществляют до стадии извлечения (е).

Согласно данному предпочтительному воплощению настоящего изобретения все стадии от (а) до (d) и (f) осуществляют внутри указанной полости. Сшивание прекращают путем подвергания геля, присутствующего в герметичной полости, условиям, способствующим прекращению сшивания.

Согласно одному из предпочтительных воплощений настоящего изобретения емкость, в которой сделана полость, может быть снабжена укупорочными средствами, которые с одной стороны позволяют добавлять реагенты и, с другой стороны, подходят для обеспечения полной герметичности в ходе стадий от (b) до (d) или даже (а) и (f).

Однако данная герметичность также может быть получена посредством установки емкости в аппарат, используемый для обеспечения гомогенизации на стадии (b).

Согласно одному из конкретных воплощений настоящего изобретения стадия (а) указанного способа характеризуется тем, что полость изначально содержит полимер или одну из его солей, при этом указанную водную среду вводят последовательно или наоборот.

Согласно одному из предпочтительных вариантов воплощения настоящего изобретения указанная полость сделана в деформируемом пакете.

В частности, полимер представляет собой полисахарид, гиалуроновую кислоту или одну из ее солей.

Предпочтительно полученный полимерный гель представляет собой однофазный гель, в частности твердый гель, т.е. лишенный способности течь под собственной тяжестью, как, например, смола.

Вопреки всем ожиданиям и как следует из тестов, представленных ниже, проведение гомогенизации и сшивания в полости, определенной выше, и, в частности, деформируемом пакете позволяет получать качество гидрогеля, которое не может быть получено посредством традиционного способа, т.е. в котором все операции проводят в открытой и твердой емкости, т.е. негерметичной и недеформируемой емкости.

Свойства деформируемости емкости согласно настоящему изобретению и ее герметичность, по-видимому, позволяют осуществлять стадии гомогенизации и сшивания в оптимальных условиях, приводящих к получению сшитого геля, обладающего более значительными свойствами закачивания, чем свойства, проявляемые гелем, полученным в соответствии с традиционным способом. Свойства закачивания, рассматриваемые согласно настоящему изобретению, представляют собой свойства, проявляемые сшитым гелем, извлеченным после прекращения сшивания, т.е. без дополнительной обработки.

Таким образом, способ согласно настоящему изобретению делает возможным перемешивание в соответствии со стадией (а) путем деформации стенки или всех деформируемых стенок, ограничивающих полость, или даже емкости, когда она представляет собой пакет, содержащий указанный гель.

Преимущества данной технологии характеризуются гомогенизацией, которая является мягкой, оптимизированной, быстрой и без риска загрязнения продукта.

В связи с этим следует отметить, что способ согласно настоящему изобретению предпочтительно совместим с использованием полимеров, имеющих очень высокую молекулярную массу, например больше 4 МДа, в отличие от традиционных способов гомогенизации.

В действительности, традиционные способы демонстрируют ограничение в отношении молекулярной массы полимеров, поскольку высокая вязкость, проявляемая гелями, полученными из указанных полимеров, не подходит для получения удовлетворительной гомогенизации.

Что касается реакции сшивания, то ее также можно проводить в оптимальных условиях за счет, с одной стороны, хорошей гомогенности геля, полученного в конце стадии (b), и, с другой стороны, природы емкости, содержащей указанный гель. Предпочтительно данная герметичная емкость может быть напрямую полностью подвергнута условиям, используемым для сшивания.

Например, в случае сшивания термическими способами последние предпочтительно могут быть осуществлены путем прямого погружения емкости, например пакета, в термостатируемую баню при температуре, способствующей данному сшиванию, что, таким образом, позволяет обеспечивать отличную теплопроводность и однородный температурный градиент по всему объему геля.

Способ согласно настоящему изобретению также оказывается наиболее предпочтительным с точки зрения безвредности, поскольку он эффективно минимизирует контакты не сшитого, а затем сшитого геля с атмосферой.

Наконец, еще одно существенное преимущество способа согласно настоящему изобретению с промышленной точки зрения заключается в его совместимости с осуществлением стадии сшивания при существенно более высоком количестве материала, по сравнению с тем, которое может быть предусмотрено существующими способами.

I) Емкость

Как указано выше, в способе согласно настоящему изобретению используют герметичную емкость, в которой сделана полость, ограниченная по меньшей мере частично деформируемой стенкой.

На Фиг.1 ниже представлены различные варианты указанной емкости.

Например, на Фиг.1b представлен вариант, снабженный одной деформируемой стенкой, расположенной на поверхности остова, которая образует герметичную полость.

Предпочтительно все стенки, ограничивающие полость, являются деформируемыми.

Пакет, такой, как показано на Фиг.1а, 1с, 1d и 1е, наиболее типичен для данного варианта.

Во-первых, деформируемая стенка или даже пакет обладает механическими свойствами, подобранными для выдерживания оказываемых нагрузок, особенно внутренних во время гомогенизации и во время обработки емкости, чтобы предотвратить любой риск разрыва.

Как указано выше, деформируемая стенка или пакет обладает такой степенью деформируемости, что она может быть деформирована вручную, т.е. под воздействием давления в результате, например, простой пальпации.

Как указано ниже, данное давление также можно прикладывать механически.

Степень деформируемости деформируемой стенки может быть такой, что согласно одному из конкретных воплощений настоящего изобретения она позволяет контактировать, особенно когда полость пустая, деформируемой стенке с расположенной напротив поверхностью.

Более того, указанная стенка или даже указанный пакет, который может быть подвергнут конкретным температурным условиям, особенно в отношении стадии сшивания, проявляет свойства устойчивости к большим колебаниям температур, например от 0 до 140°С.

Емкость или даже пакет в соответствии с одним из практических аспектов, а также с целью ограничения как можно большего числа контактов с внешней средой, является герметичным.

Однако емкость согласно настоящему изобретению предпочтительно может быть оснащена системой открытия или входным отверстием, предпочтительно повторно закрывающимся и подходящим для введения любого соединения, используемого для изготовления геля согласно настоящему изобретению.

Указанные системы открытия, в частности, проиллюстрированы на Фиг.1c и 1d.

Данная система может, например, подходить для введения, например, посредством иглы дополнительных компонентов в указанную полость (Фиг.1d).

Таким образом, полость может изначально содержать полимер и затем в нее вводят водную среду через указанную систему открытия.

В частности, может быть предусмотрена система открытия или входное отверстие, аналогичные описанным в документе ЕР 0812158.

В соответствии с другой альтернативой, в случае, когда емкость представляет собой пакет, укупорочная система может находиться в форме по меньшей мере одной полоски, расположенной на верхнем крае пакета и по всей длине задней части последнего, при этом боковые грани указанной полоски могут быть сложены на периферии (Фиг.1е).

В соответствии с еще одной альтернативой укупорочная система указанного пакета находится в форме молнии, аналогичной молниям, которые могут встречаться на некоторых пищевых пакетах (Фиг.1с).

Предпочтительно составляющая деформируемая мембрана (мембраны) указанной емкости обладает (обладают) толщиной от 10 мкм до 1 мм, предпочтительно от 40 мкм до 0,3 мм.

Объем указанной полости также подходит для общего количества соединений, используемых для изготовления гидрогеля согласно настоящему изобретению.

Согласно одному из конкретных воплощений настоящего изобретения полость имеет такой объем, что указанная рассматриваемая среда на стадии (а) заполняет по меньшей мере 1/10, предпочтительно по меньшей мере 1/5 данного объема.

Полость, рассматриваемая согласно настоящему изобретению, предпочтительно имеет объем порядка от 50 до 10000 см3, предпочтительно от 200 до 4000 см3.

Указанная полость предпочтительно может иметь правильную форму, например квадратную или прямоугольную, или быть в форме маленькой коробки, такой как представлено на Фиг.1.

Емкость, рассматриваемая согласно настоящему изобретению, предпочтительно может подходить для хранения среды, которую она содержит, в инертной атмосфере или даже под вакуумом.

Предпочтительно данную емкость изготавливают из материала, который инертен по отношению к различным соединениям, используемым для изготовления гидрогеля согласно настоящему изобретению.

Кроме того, деформируемую стенку или пакет изготавливают из материала, позволяющего удовлетворять механическим характеристикам, описанным выше. Данный материал, в частности, может быть выбран из пластических полимеров, таких как, в частности, полиэтилен фармацевтической категории для применения в фармацевтической или биомедицинской промышленности.

Принимая во внимание назначение продуктов, полученных в результате способа согласно настоящему изобретению, емкость предпочтительно является стерильной. Для выполнения данного требования емкость перед применением также может быть упакована в стерильную упаковку.

Для облегчения реализации способа согласно настоящему изобретению по меньшей мере один из компонентов емкости предпочтительно является прозрачным или находится в материале, который достаточно прозрачен для того, чтобы наблюдать за изменениями, производимыми изнутри.

Как указано выше, согласно одному из предпочтительных вариантов емкость представляет собой пакет.

Одно из конкретных воплощений данного предпочтительного варианта может состоять из двустороннего пакета, обладающего предпочтительно вдоль одного из его краев укупорочными средствами с резьбой, на которые может быть завинчена крышка (Фиг.1d), или укупорочными средствами типа молния/ползунок (Фиг.1с).

Согласно другому конкретному воплощению настоящего изобретения пакет представляет собой однокамерный пакет.

Таким образом, один из вариантов заключается в наличии пакета, который может быть пустым или который заранее содержит:

- либо по меньшей мере одну водную среду или по меньшей мере сшиваемый полимер или соль полимера;

- либо по меньшей мере одну водную среду, уже содержащую указанный сшиваемый полимер или соль полимера.

Согласно еще одному конкретному воплощению настоящего изобретения пакет представляет собой многокамерный пакет и, в частности, двухкамерный пакет.

Таким образом, пакет может содержать по меньшей мере две камеры, отделенные друг от друга мембраной, которая является герметичной, но достаточно слабой для разрыва под действием сжатия, при этом каждая камера предназначена для хранения по меньшей мере одного соединения, используемого для изготовления геля согласно настоящему изобретению.

В соответствии с первой альтернативой первая камера содержит по меньшей мере одну водную среду, а вторая камера содержит по меньшей мере один полимер или соль полимера.

В соответствии со второй альтернативой первая камера содержит по меньшей мере одну смесь по меньшей мере одной водной среды в комбинации с по меньшей мере одним полимером или солью полимера, а вторая камера содержит по меньшей мере один сшивающий агент.

Согласно третьему конкретному воплощению настоящего изобретения пакет представляет собой трехкамерный пакет, при этом каждая камера возможно предназначена соответственно для упаковки сшиваемого полимера, водной среды и сшивающего агента.

Однако последние два воплощения настоящего изобретения не являются предпочтительными из-за отсутствия стабильности некоторых сшивающих агентов.

Воплощения настоящего изобретения, описанные выше, позволяют исключать любую стадию, требующую контакта геля с внешней средой, таким образом, значительно снижая риски загрязнения,

II) Способ

Для способа согласно настоящему изобретению прежде всего необходимо наличие полости, которая содержит по меньшей мере одну водную среду с по меньшей мере одним полимером или солями полимера.

Это относится, в частности, к стадии (а).

В соответствии с одной из альтернатив полость согласно настоящему изобретению может содержать только одно из двух соединений, при этом второе соединение затем вводят в указанную полость.

Согласно воплощению настоящего изобретения, в котором емкость представляет собой двухкамерный пакет, в котором различные соединения предпочтительно могут быть отделены друг от друга в соответствующих камерах, стадия (а) включает сначала разрыв мембраны, разделяющей данные две камеры, например, путем простого нажима.

1) Гомогенизация

В соответствии с настоящим изобретением емкость, рассматриваемая согласно настоящему изобретению, обеспечивает улучшенную гомогенизацию соединений, используемых для образования гидрогеля согласно настоящему изобретению.

В соответствии с настоящим изобретением термин «улучшенный» означает более высокое качество гомогенизации, чем наблюдаемое с использованием традиционных способов, а также уменьшенное время гомогенизации.

В частности, цель гомогенизации заключается в полном растворении полимера в водной среде и организации образования цепей указанного полимера таким образом, чтобы активировать готовность последнего к сшиванию.

Гомогенизацию считают удовлетворительной, когда полученный раствор имеет однородное окрашивание, без агломератов и равномерную вязкость.

Как указано ранее, гомогенизация должна быть достаточно мягкой для ограничения распада полимерных цепей.

Данный стадия имеет еще большую важность, когда полимер обладает высокой молекулярной массой, поскольку в таком случае гидратация указанного соединения склонна приводить к образованию высоковязкого раствора, в котором обычно наблюдают появление комков.

Согласно одному из конкретных воплощений настоящего изобретения деформируемая стенка или даже пакет обладает такой степенью деформируемости, что гомогенизацию, рассматриваемую на стадии (b), можно осуществлять путем последовательных механических деформаций внешней поверхности деформируемой стенки или даже пакета.

Деформации, рассматриваемые в настоящей заявке, можно осуществлять с использованием любых средств, известных специалисту в данной области техники. Гомогенизацию можно осуществлять вручную, в частности, путем простых последовательных ручных сжатий внешних поверхностей стенки или указанного пакета, например, путем пальпации.

В соответствии с другой альтернативой деформации можно осуществлять механически, например, с использованием устройства типа «лопастная мельница», обычно применяемого для получения биологических образцов.

Согласно одному такому воплощению настоящего изобретения емкость помещают в указанное устройство, затем осуществляют гомогенизацию посредством системы расположенных в ряд двух лопастей, которые поочередно надавливают на деформируемую стенку или по меньшей мере одну из деформируемых стенок в результате возвратно-поступательного движения.

Согласно другому воплощению настоящего изобретения емкость может быть помещена на конвейерную ленту, совершающую возвратно-поступательное движение, вблизи которой расположен по меньшей мере один ролик, при этом указанный ролик помещают на таком расстоянии, что он оказывает сжатие деформируемой стенки или по меньшей мере одной из деформируемых стенок в ходе ее прохождения и, таким образом, производит деформацию последней, способствующую гомогенизации.

В соответствии с еще одним воплощением настоящего изобретения пакет согласно настоящему изобретению может быть подвергнут возвратно-поступательному движению между двумя диаметрально противоположными роликами, каждый из которых оказывает во время прохождения указанного пакета сжатие каждой из внешних поверхностей пакета.

Достаточное время гомогенизации зависит от природы полимера и, в частности, от его молекулярной массы, от его концентрации, от условий эксплуатации в водной среде, а также от используемого устройства для гомогенизации.

Время гомогенизации, позволяющее получать достаточно гомогенный гидрогель, известно специалисту в данной области техники.

Предпочтительно способ согласно настоящему изобретению допускает время гомогенизации менее 400 минут, в частности менее 150 минут, даже в пределах от 30 до 100 минут.

В случае, когда растворение полимера или смеси полимеров в водном растворителе не является полностью удовлетворительным, используют столько циклов перемешивания, сколько необходимо.

Например, время гомогенизации, необходимое для получения удовлетворительного геля с использованием в качестве исходных веществ гиалуроната натрия с молекулярной массой более 0,5 МДа и лопастной мельницы, составляет примерно от 40 до 120 минут.

Согласно одному из конкретных воплощений настоящего изобретения гомогенизацию можно осуществлять сначала путем пальпации, затем с использованием механического устройства.

Согласно еще одному воплощению настоящего изобретения данные различные средства гомогенизации могут быть использованы поочередно.

2) Сшивание

Как указано ранее, для такой стадии необходимы конкретные условия, которые зависят одновременно от природы полимера, от его молекулярной массы, от водной среды и от природы сшивающего агента.

Также понимают, что термин «условия» обозначает элемент, инициирующий сшивание, такой как, например, нагревание или УФ облучение.

Выбор средств инициирования, подходящих для получения сшитого геля, известен специалисту в данной области техники.

Предпочтительно стадию сшивания осуществляют термическими способами.

В этом отношении инициирующий элемент типа «нагревание» может быть обеспечен путем:

- погружения емкости или даже пакета в ванну, содержащую горячую жидкость; волн УФ-типа, например, микроволновым излучением или инфракрасным облучением.

В случае сшивания термическими способами емкость, рассматриваемая согласно настоящему изобретению, и, в частности, пакет позволяет поддерживать одну и ту же температуру в любой точке геля, который она содержит. В результате происходит оптимизированное сшивание с точки зрения гомогенности.

Способы нагревания и его интенсивность, конечно, подбирают с учетом необходимого способа сшивания, степени сшивания и вязкости геля.

Температура, наиболее подходящая для стадии сшивания гиалуроновой кислоты в присутствии сшивающего агента, такого как BDDE, составляет от 40 до 65°С.

Однако другие способы также предпочтительно совместимы с емкостью, рассматриваемой согласно настоящему изобретению, такие как:

- облучение с использованием ионизирующего излучения, например способ, описанный в документе US 2008/0139796;

- ферментативное сшивание.

Степень сшивания также зависит от времени сшивания, применяемого к гелям. Чем больше время, тем больше будет степень сшивания, однако существует оптимальное значение, которое не следует превышать при риске распада сшивающего агента и/или полимера.

Таким образом, стадию сшивания можно осуществлять в течение диапазона времени от 30 до 300 минут, предпочтительно от 100 до 200 минут.

Предпочтительно условия сшивания регулируют таким образом, чтобы получать такую степень сшивания, что образуемый гель представляет собой вязкий, вязкоупругий или даже твердый гель.

Согласно одному из наиболее предпочтительных воплощений настоящего изобретения стадию сшивания гиалуроната натрия осуществляют в основной среде, при этом пакет, содержащий соответствующий гель, помещают в термостатируемую ванну, доведенную до температуры, равной примерно от 50 до 55°С, на период времени от 2 до 4 часов.

Для равномерного распределения сшивающего агента в вязком растворе гиалуроновой кислоты может быть предусмотрена стадия гомогенизации после добавления указанного агента в пакет. Указанная операция может происходить посредством пальпации и/или механического перемешивания в случае пакета, или любыми другим подходящими способами в течение диапазона времени от 15 до 20 минут.

3) Прекращение сшивания

Как ранее известно, прекращение сшивания (стадия (f)) может происходить до, совместно с или после стадии (е) извлечения геля.

Для указанной стадии в соответствии со способом согласно настоящему изобретению необходимо подвергание сшитого геля или геля в процессе сшивания, или даже емкости, содержащей указанный гель, условиям, способствующим прекращению сшивания или условиям, способным останавливать образование связей между различными полимерными цепями.

Согласно одному из предпочтительных вариантов воплощения настоящего изобретения стадию (f) осуществляют до стадии (е). Согласно данному предпочтительному воплощению настоящего изобретения все стадии от (а) до (f) затем осуществляют внутри указанной полости, и тогда прекращение сшивания заключается в подвергании геля, по-прежнему присутствующего в герметичной полости, условиям, способствующим данному прекращению сшивания.

Например, относительно температурных условий, которые были применены для инициации процесса сшивания, сшивание может быть прекращено:

- путем простого извлечения емкости из термостатируемой ванны, затем путем охлаждения до возврата к температуре окружающей среды;

- путем помещения емкости в баню с холодной водой, предпочтительно при температуре ниже температуры окружающей среды, до приближения температуры внутри указанной емкости к температуре окружающей среды; или

- путем извлечения геля из указанной емкости.

В случае сшивания посредством излучения его прекращают путем прекращения подвергания указанного геля данному излучению.

Полученный таким образом сшитый гель можно, например, вынимать из указанной емкости, например, путем простого открытия емкости или путем разрыва деформируемой стенки или одной из деформируемых стенок.

Емкость также может быть снабжена системой открытия, позволяющей полностью извлекать или даже вынимать сшитый гель, не повреждая его структуру.

Сшитый гель, полученный в конце способа, описанного ранее, как правило, не подходит напрямую для инъекций вследствие, в частности, чрезмерно высокой концентрации полимера и возможного присутствия остатков сшивающих агентов, или его физиологических параметров, или рН.

Однако после простого набухания в водной среде данный полученный гель уже обладает характеристиками закачивания, улучшенными по сравнению с характеристиками, которыми обладают традиционные гели, как показано на Фиг.5, 6 и 7.

Гель, полученный в конце осуществления способа, описанного ранее, в частности, может иметь жесткость, которая слишком высока для введения пациенту путем инъекции в данном состоянии.

Следовательно, можно осуществлять несколько дополнительных стадий, известных специалисту в данной области техники.

В частности, стадия нейтрализации и расширения данного геля необходима для придания ему качеств имплантата. Затем цепи полимерной сетки растягивают и гидратируют, в то время как рН доводят до значения рН дермы.

Также можно осуществлять стадию защиты и повторного уплотнения геля для дополнительного улучшения качеств имплантата в соответствии с ноу-хау специалиста в данной области техники. Гель должен быть изготовлен с учетом физиологических характеристик на основании присутствия солей в количествах, эквивалентных количествам вводимой среды.

Кроме того, для дополнительной повышенной чистоты может быть осуществлена дополнительная стадия очистки.

Последняя стадия заключается в заполнении шприца гелем, которое осуществляют в контролируемых атмосферных условиях, с последующей конечной тепловой стерилизацией, которая происходит сразу же после заполнения шприца.

III) Полимер

В соответствии с настоящим изобретением термин «полимер» означает любую макромолекулу, состоящую из повторяющейся связи одного и того же звена или разных звеньев, соединенных друг с другом ковалентными связями.

В частности, полимер выбирают с учетом свойств, которые должен демонстрировать сшитый гель, получаемый согласно настоящему изобретению. В частности, указанный полимер должен обладать хорошей биосовместимостью.

Таким образом, физиологически приемлемый полимер или соль полимера может быть природного или синтетического происхождения.

Полимеры, подходящие для настоящего изобретения, в частности, могут быть выбраны из гликозаминогликанов, таких как хондроитин сульфат, кератан, кератансульфат, гепарин, гепаринсульфат, ксантан, каррагинан, полисахаридов, таких как гиалуроновая кислота, хитозан, целлюлоза и ее производные, альгинат, крахмал, декстран, пуллулан, галактоманнан и его биологически приемлемые соли; белка или синтетического полимера, такого как полиакриловая кислота или поливиниловый спирт, и предпочтительно из полисахаридов.

Соли полисахаридов согласно настоящему изобретению, в частности, выбраны из физиологически приемлемых солей, таких как натриевая соль, калиевая соль и их смесь, предпочтительно натриевой соли.

Один из наиболее предпочтительных полисахаридов представляет собой гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, предпочтительно гиалуронат натрия (NaHA).

Как указано, способ согласно настоящему изобретению предпочтительно позволяет использовать полимеры, обладающие очень высокой молекулярной массой, и, в частности, полимеры, обладающие молекулярной массой больше 4 МДа, в отличие от традиционных способов гомогенизации.

Предпочтительно полимер или соль полимера согласно настоящему изобретению обладает высокой молекулярной массой, предпочтительно молекулярной массой больше или равной 100000 Да, или даже больше 3 МДа в зависимости от рассматриваемого применения.

Данный полимер получают на стадии (а) способа согласно настоящему изобретению в водной среде.

В соответствии с настоящим изобретением выражение «водная среда» означает любую жидкую среду, обладающую свойством растворять полимер и, в частности, полисахарид или одну из его солей.

Природа водной среды, в частности, определяется с учетом типа предусмотренного сшивания, а также с учетом типа используемого полимера.

В этом отношении водная среда, которая может подходить, может быть либо кислой, либо основной.

Одна из наиболее предпочтительных водных сред представляет собой щелочную среду, предпочтительно гидроксид натрия (NaOH), в частности раствор гидроксида натрия, имеющий значение рН больше 12.

IV) Сшивающий агент

В соответствии с настоящим изобретением выражение «сшивающий агент» означает любое соединение, способное индуцировать сшивание между различными полимерными цепями.

Выбор данного сшивающего агента с учетом сшиваемого полимера очевидно находится в рамках компетенции специалиста в данной области техники.

Сшивающий агент согласно настоящему изобретению выбран из эпоксидов, альдегидов, полиазиридильных соединений, дивинилсульфона (DVS) или бутандиолдиглицидилового эфира (BDDE), предпочтительно бутандиолдиглицидилового эфира, при этом последний обладает самой низкой токсичностью среди стандартных сшивающих агентов.

Сшивающий агент непостоянной и часто очень нестабильной природы находится в емкости согласно настоящему изобретению, хранящейся в защитной среде, что, таким образом, гарантирует успешное протекание последующей стадии сшивания.

Способ согласно настоящему изобретению также гарантирует быструю, полную и равномерную диффузию сшивающего агента через сеть полимерных цепей.

Посредством этого обеспечивается существенное улучшение качества и выхода сшивания, а также значительное уменьшение количества необходимого сшивающего агента по сравнению с традиционными способами.

Корректировка количества сшивающего агента для проведения реакции сшивания также очевидно находится в рамках компетенции специалиста в данной области техники.

В соответствии с одним из наиболее предпочтительных воплощений настоящего изобретения, в способе согласно настоящему изобретению используют гиалуронат натрия в щелочной среде с бутандиолдиглицидиловым эфиром (BDDE) в качестве сшивающего агента.

Следующие примеры и фигуры представлены для иллюстрации настоящего изобретения неограничивающим образом.

Фигуры:

- Фиг.1: показаны схематические изображения емкостей согласно настоящему изобретению.

- Фиг.2, 3 и 4: соответственно иллюстрируют изменение температуры в ходе реакции сшивания образцов 1, 2 и 3.

- Фиг.5-7: иллюстрируют характеристики закачивания образцов 1, 2 и 3.

Сравнительные исследования ниже проводят с использованием трех образцов сшитых гелей гиалуроновой кислоты, демонстрирующих либо способ согласно настоящему изобретению (образец 1), либо традиционный способ (образцы 2 и 3).

- Образец 1: способ осуществляют в 400 мл стерильном пакете, перемешивание с помощью лопастной мельницы, сшивание в течение 3 часов при 52°С,

- Образец 2: способ осуществляют в 400 мл стерильной пластиковой чаше, перемешивание с помощью лопаточки; сшивание в течение 3 часов при 52°С,

- Образец 3: способ осуществляют в 400 мл стерильной пластиковой чаше, перемешивание с помощью лопаточки; сшивание в течение 3 часов при 55,5°С.

Пример 1: Получение гомогенного геля гиалуроновой кислоты

Для каждого из образцов 10 г NaHA растворяют в 1% растворе гидроксида натрия с получением раствора, содержащего 12% NaHA.

Пакет (рабочий объем: 400 мл, длина: 310 мм, ширина: 180 мм, пищевой ПЭ), в котором растворяют образец 1, подвергают механической гомогенизации. Для этого пакет подвергают последовательным циклам перемешивания с общей продолжительностью 1 час при 210 об/мин (22 рад·с-1) с использованием лопастной мельницы.

Для образцов 2 и 3 перемешивание осуществляют вручную посредством стерильной лопаточки из нержавеющей стали в течение от 5 до 10 минут с последующим новым циклом перемешивания вручную каждые 30 минут до полной гидратации.

Растворение NaHA считается полным после гидратации всего NaHA и получения абсолютно гомогенного раствора (отсутствие агломератов и однородный цвет). В случае, когда растворение, по-видимому, не является полным, можно проводить дополнительный цикл перемешивания.

Общее время растворения NaHA в 1% растворе гидроксида натрия для трех образцов указано в Таблице 1 ниже.

Таблица 1:
Общее время растворения
Образец 1 (пакет) Образец 2 (чаша) Образец 3 (чаша)
Общее время растворения (минуты) 60 114 106

Гомогенизация гиалуроновой кислоты в пакете происходит быстрее, чем гомогенизация в чаше с помощью лопаточки, без необходимости повышения температуры, как в случае образца 3. Данный альтернативный вариант также более чистый, т.к. гель не контактирует с внешней средой, и нет прямого трения с реакционной средой, в результате которого могут образовываться частицы.

Пример 2: Сшивание

Раствор BDDE, разведенный до 1/5 в 1% растворе гидроксида натрия, добавляют для каждого из образцов, полученных в Примере 1, к гомогенному раствору NaHA, полученному в конце предыдущей стадии.

Затем осуществляют гомогенизацию реакционной среды образца 1 посредством последовательных циклов перемешивания, каждый из которых включает:

- от 5 до 10 минут перемешивания вручную путем разминания пакета; и

- 5 минут перемешивания с использованием лопастной мельницы при 210 об/мин (22 рад·с-1).

Гомогенизацию реакционных сред образцов 2 и 3 осуществляют путем перемешивания стерильной лопаточкой из нержавеющей стали в течение 15 минут.

Затем три датчика температуры помещают в каждый из сшиваемых продуктов (два на периферию и в диаметрально противоположные участки, и один в центр) для того, чтобы иметь возможность фиксировать температуры в реакционной среде в ходе реакции сшивания.

Для образца 1, герметичный пакет помещают в водяную баню при 52°С на 3 часа, следя затем, чтобы входное отверстие оставалось вне бани.

Для образцов 2 и 3, чаши помещают в водяную баню на 3 часа, соответственно при 52°С и при 55,5°С.

Температуру в реакционной среде контролировали на протяжении реакции сшивания посредством трех датчиков температуры.

На Фиг.1-3 представлены температурные профили, наблюдаемые в ходе реакций сшивания трех образцов.

Цифры от 1 до 3 в каждом профиле соответствуют трем датчикам температуры, которые помещали в пакет или в чаши для контроля изменения температуры в реакционной среде.

Для образца 1, наблюдают почти мгновенное повышение температуры в пакете, затем равномерное удерживание температуры реакционной среды при примерно 52°С независимо от датчика температуры. Следовательно, температура равномерна во всей реакционной среде.

Для образцов 2 и 3 наблюдают более медленное повышение температуры, чем для способа с использованием пакета, с другой стороны, наблюдают заметные различия между температурами, измеряемыми тремя разными датчиками, примерно 52°С (образец 2) или 55,5°С (образец 3). Следовательно, температура неравномерна во всей реакционной среде.

После завершения реакции сшивания пакет и чаши извлекают из термостатируемой ванны и помещают в контейнер, содержащий охлажденную стерильную воду до снижения температуры до 25°С (температура окружающей среды).

Выход определяют путем определения соотношения массы полученного продукта и массы исходных реагентов.

Таблица 2:
Массовые выходы реакций сшивания
Образец 1 (пакет) Образец 2 (чаша) Образец 3 (чаша)
Выход (%) 99,6 94,5 94,6

Наблюдают, что выход реакции сшивания, проведенной в пакете, выше, чем выход реакции, проведенной в чаше, даже при наличии повышения температуры.

Пример 3: Исследование характеристик гелей, полученных в Примере 2

1) Протокол

Три образца сшитых гелей, полученные в Примере 2, делят на маленькие кубики по примерно 1 см3.

Для каждого полученного геля указанные части вводят в стерильную 1 л жесткую пластиковую чашу, содержащую подходящее количество апирогенного стерильного фосфатного буфера (ФБ), с доведением геля до концентрации, составляющей 20 мг/г. Количество ФБ раствора регулируют таким образом, чтобы получить гель, содержащий 20 мг/м НА. Количество соляной кислоты регулируют таким образом, чтобы нейтрализовать рН. Содержимое чаши перемешивают в течение 5 минут с использованием стерильной лопаточки из нержавеющей стали. Затем чашу помещают в трехмерную мешалку на 20 часов при температуре окружающей среды.

Сшитые гели, полученные таким образом, обладают рН, близким к нейтральному, и физиологической концентрацией NaCl.

Для каждого образца, полученного в соответствии с этой стадией, данное количество продукта извлекают с использованием пяти 1 мл стеклянных шприцев BD Нураск® для проведения измерений сил закачивания (игла для подкожных инъекций 27G1/2) и рН.

Измерения рН и сил закачивания представлены в таблице ниже (Таблица 3). Шприцы, заполненные сшитым гелем, подвергали сжатию 12,5 Н·мм-1, и полученные значения измерения сил закачивания представляют собой средние значения измерений, проведенных с использованием трех шприцев для каждого сшитого геля.

Таблица 3:
Измерения рН и сил закачивания
Образец 1 (пакет) Образец 2 (чаша) Образец 3 (чаша)
рН 7,3 7,2 6,9
Сила закачивания (Н) 45,6 34,7 43
Стандартное отклонение (%) 5,6 5,2 16,7

Авторы настоящего изобретения также наблюдали, что гели, полученные способом с использованием пакета, обладают более высокой устойчивостью к стерилизации с точки зрения реологических свойств, чем гели, полученные способом с использованием чаши.

Более того, наблюдают, что способ, используемый для получения образца 1, позволяет получать сшитый гель, для которого остаточное содержание BDDE до сшивания существенно ниже, чем содержание, зафиксированное для образцов 2 и 3, примерно в 2 раза.

1. Способ получения сшитого геля из по меньшей мере одного полисахарида или одной из его солей, включающий по меньшей мере стадии, заключающиеся в:
a) получении водной среды, содержащей указанный полисахарид,
b) образовании гомогенного геля из среды, полученной на стадии (а),
c) приведении геля, полученного на стадии (b), в контакт с эффективным количеством по меньшей мере одного сшивающего агента;
d) сшивании указанной смеси, образованной на стадии (с); и
е) извлечении указанного сшитого геля,
при этом по меньшей мере указанные стадии от (а) до (d) осуществляют в герметичной полости, ограниченной по меньшей мере частично деформируемой стенкой, причем указанную смесь, присутствующую в полости, подвергают на стадии (d) условиям, способствующим сшиванию.

2. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию (f) прекращения сшивания, где указанную стадию (f) осуществляют до, совместно с или после стадии извлечения (е).

3. Способ по п.2, в котором стадию сшивания (f) осуществляют до стадии извлечения (е).

4. Способ по п.3, в котором все стадии от (а) до (d) и (f) осуществляют внутри указанной полости.

5. Способ по любому из пп.1-4, в котором указанная деформируемая стенка обладает такой степенью деформируемости, что она может быть деформирована вручную путем пальпации.

6. Способ по п.1, в котором указанная полость сделана внутри деформируемого пакета.

7. Способ по п.6, в котором указанный пакет оснащен системой открытия.

8. Способ по п.6 или 7, в котором указанный пакет изготовлен из пластика, предпочтительно из полиэтилена фармацевтической категории.

9. Способ по п.6 или 7, в котором указанный пакет представляет собой однокамерный пакет.

10. Способ по п.1, в котором гомогенизацию осуществляют путем деформаций деформируемой стенки (стенок).

11. Способ по п.10, в котором деформации осуществляют вручную.

12. Способ по п.10, в котором деформации осуществляют механически.

13. Способ по п.1, в котором гомогенизация протекает в течение менее 400 минут, предпочтительно менее 150 минут, даже в пределах от 30 до 100 минут.

14. Способ по п.1, в котором стадию сшивания осуществляют термическими способами.

15. Способ по п.1, в котором сшивание происходит в течение диапазона времени от 30 до 300 минут, предпочтительно от 100 до 200 минут.

16. Способ по п.1, в котором извлечение сшитого геля осуществляют путем вынимания указанного геля.

17. Способ по п.1, в котором полисахарид представляет собой гиалуроновую кислоту или одну из ее солей.

18. Способ по п.1, в котором полисахарид представляет собой гиалуронат натрия, среда является щелочной и сшивающий агент представляет собой бутандиолдиглицидиловый эфир (BDDE).

19. Способ по п.1, в котором сшитый гель представляет собой твердый гель.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения сшитого изделия. Способ включает стадию полимеризации этилена, необязательно, с одним или более альфа-олефиновым(и) сомономером(ами) в присутствии катализатора Циглера-Натта, формование из указанного полимера изделия и его последующее сшивание.

Изобретение относится к сшиваемой фторкаучуковой композиции, которая может давать сшитое каучуковое изделие, например герметизирующий материал. Композицию, содержащую фторкаучук и соединение, выраженное формулой: (Х-)х(Z-)zY, сшивают, образуя сшитое каучуковое изделие.

Изобретение относится к соединениям, содержащим, по меньшей мере, одну группу Q и, по меньшей мере, одну группу А, связанные друг с другом «спейсерной» группой Sp, и которые могут быть использованы в качестве сочетающих агентов, способных устанавливать взаимодействия между полимером и наполнителем.

Изобретение относится к жидким композициям ингибитора скорчинга для композиций пенополиуретана. Композиция пенополиуретана включает полиол и композицию ингибитора скорчинга, содержащую производные фенольных соединений, ароматические амины, гидрохинон, выбранный из 2,5-ди-трет-амилгидрохинона и ди-трет-бутилгидрохинона, и фенотиазин.

Изобретение относится к динамически вулканизованным сплавам, которые находят свое применение в шинной и других резинотехнических областях, и способам их приготовления.

Изобретение относится к технологической добавке, которая используется при переработке термопластичных полиуретанов, а также к ее получению и применению при переработке термопластичных полиуретанов в самонесущие пленки.

Изобретение относится к термосвариваемым пленкам, ламинированным материалам, мембранам или другим полимерным изделиям на основе сшитых полимеров, которые обладают каучукоподобной теплостойкостью (тепловой деформацией) и размерной стабильностью при температуре выше температуры плавления полимера, при сохранении свойств соединения, полученного термосвариванием (термоклеевое соединение).
Изобретение относится к химической промышленности, а именно к способу изготовления резинополимерных изделий, предназначенных для облицовки различных поверхностей и конструкций, подвергающихся постоянной нагрузке и истиранию.

Изобретение относится к эластомерной композиции, перерабатываемой в вулканизуемую наполненную резиновую смесь. Композиция включает галоидированный сополимер изоолефина с C4 по C7 и от 3 до 20 мас.% алкилстирола, включающий от 0,2 до 2 мол.% галоалкилстирола, обладающий вязкостью по Муни 15-26, среднечисленной молекулярной массой менее 270000, средневесовой молекулярной массой менее 470000, z - средней молекулярной массой менее 700000 и показателем разветвленности (g') от 0,4 до 1,1.
Изобретение относится к способу получения термопластичной эластомерной композиции на основе полиэтилена и хлорсульфированного полиэтилена, применяемой при изготовлении различных эластичных резинотехнических изделий методами экструзии, литья под давлением и выдувного формования.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), где Х=S, SO или SO2, и один из радикалов R1 и R2 представляет собой атом водорода, а другой имеет значения, перечисленные в формуле изобретения, которые используют для депигментации кожи, и/или волос на голове, и/или волосяного покрова и для дезинфекции кожи, к косметическому применению предложенных соединений, а также соединений формулы (I), в которой R1 и R2 могут также одновременно представлять собой атом водорода.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию средств по уходу за зубами, включающую частицы диоксида кремния в количестве от 5 до 50% от массы композиции, где частицы диоксида кремния имеют коэффициент маслоемкости до 100 см3/100 г, коэффициент сферичности (S80) выше 0,9 и величину абразивного износа по Брассу-Эйнленеру менее 8,0 мг потерь/100000 оборотов, где по меньшей мере 80% частиц диоксида кремния имеют форму от закругленной до округлой.

Группа изобретений относится к применению додецилбензолсульфоната натрия (SDDBS) для борьбы с пятнами на зубной эмали. Предлагается способ борьбы с пятнами на зубной поверхности, включающий нанесение композиции, представляющей собой жидкость для полоскания рта, содержащей эффективное количество SDDBS, на указанную зубную поверхность, а также применение SDDBS в изготовлении композиции, представляющей собой жидкость для полоскания рта, для борьбы с пятнами на зубной поверхности.
Настоящее изобретение относится к косметической промышленности и представляет собой композицию для лосьона для бритья, содержащую один или несколько низкомолекулярных полиэтиленгликолей (LMW-PEG) и один или несколько высокомолекулярных полиэтиленгликолей (HMW-PEG), где один или несколько LMW-PEG имеют молекулярную массу в пределах от 200 до 500 дальтон, где один или несколько HMW-PEG имеют молекулярную массу в пределах от 8000 до 45000 дальтон и где массовое отношение одного или нескольких LMW-PEG к одному или нескольким HMW-PEG находится в пределах от 2:1 до 8:1.

Группа изобретений относится к композиции для чистки зубов и способу ее получения. Композиция для чистки зубов включает кальцинированный оксид алюминия в качестве полирующего агента, содержащий от 50 до 90 масс.% α-оксида алюминия и от 10,0 до 50 масс.% γ-оксида алюминия, в количестве от 0,1 до 3,0 масс.% от массы всей композиции, водорастворимую триполифосфатную соль щелочного металла и приемлемый для полости рта носитель или эксципиент, при этом композиция не содержит абразив на основе диоксида кремния.
Изобретение относится к косметологии и представляет собой салфетку, пропитанную гелеобразным составом, содержащим лидокаин гидрохлорид, касторовое масло гидрогенизированное, диметилсульфоксид, пропиленгликоль, бензиловый спирт и воду, причем компоненты в составе находятся в определенном соотношении в мас.%.

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой средство для приготовления лечебных и гигиенических ванн, отличающееся тем, что содержит косметическое средство и лимоннокислую буферную систему с рН=5,5, в состав которой входят 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая кислота и тринатриевая соль 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты, при этом состав 1 литра указанной лимоннокислой буферной системы с pH=5,5: 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая кислота - 5,55 г, тринатриевая соль 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты - 35,7 г.

Настоящее изобретение относится к композиции для обработки субстрата, содержащей: a) активный материал, который имеет одну или более функциональных групп, образующих ковалентные присоединения к комплементарным функциональным группам субстрата в присутствии кислоты или основания, при этом активный материал выбран из группы, состоящей из гидрофильных активных материалов, гидрофобных активных материалов и их смесей; b) фотокатализатор, способный генерировать кислоту или основание под действием света, при этом фотокатализатор поглощает свет внутри электромагнитного спектра от инфракрасной области до видимого и ультрафиолетового света, от 1200 нм до 200 нм; и фотокатализатор является фотокислотой, выбранной из группы, состоящей из ароматических гидроксильных соединений, сульфонированных пиреновых соединений, ониевых солей, производных диазометана, производных биссульфона, производных дисульфида, производных нитробензилсульфоната, производных сложных эфиров сульфоновой кислоты, N-гидроксиимидов сложных эфиров сульфоновой кислоты и их комбинаций; и c) носитель для доставки комбинации элементов 1(a) и 1(b); при этом субстраты исключают физиологические материалы.

Изобретение относится к новым производным идебенона, замещенным карбоновой кислотой с общей формулой I, в которой R1 представляет собой С2-С22 сахарную кислоту с прямой или разветвленной цепью, а две или более гидрокси-группы независимо замещены С1-С22 карбоновой кислотой, где термин «разветвленной» относится к одной или нескольким группам низшего алкила.

Изобретение относится к косметической промышленности и представляет собой забуференную несмываемую композицию для ухода за кожей, включающую косметически приемлемое масло, воду, косметически приемлемый эмульгатор с ГЛБ приблизительно от 1 до 25 и консервант, содержащий органическую кислоту, состоящую из бензойной кислоты, где композиция имеет показатель рН менее 5, оценку мягкости воздействия на кожу более 10, и буферную емкость от 0,001 до 0,039.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для предупреждения или лечения желудочно-кишечных дискинетических заболеваний и к пищевой функциональной оздоровительной композиции для предупреждения или лечения желудочно-кишечных дискинетических заболеваний, включающим смесь экстрактов двух или более травянистых растения, выбранных из группы, состоящей из Bupleuri Radix, Coptidis Rhizoma и Glycyrrhizae Radix et Rhizoma.
Наверх