Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний



Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний

 


Владельцы патента RU 2541430:

АКУСЕЛА ИНК. (US)

Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей Формулы (А), их стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим способностью ингибировать активность изомеразы, участвующей в зрительном цикле. Соединения ингибируют дегенерацию ретинальной клетки, в частности нейрональной клетки, такой как фоторецепторная клетка, в сетчатке пациента. Соединения могут найти применение для лечения офтальмологического заболевания или нарушения, такого как возрастная макулярная дегенерация или макулярная дистрофия Штаргардта. В общей формуле (А)

Z представляет собой -С(R9)(R10)-C(R1)(R2)-; R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, С15алкила, или -OR6; или R1 и R2 вместе образуют оксо; R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода; R5 выбран из а) С515алкила, необязательно замещенного гидрокси, C1-C8алкокси; или б) С510карбоциклилалкила, в котором карбоцикл является 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членным неароматическим карбоциклом, необязательно замещенным гидрокси, галогеном или R6CO2-; R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, С15алкила, необязательно замещенного гидрокси, или -OR19; или R9 и R10 образуют оксо; или необязательно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или необязательно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь, и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи; R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, -C(=O)R23 или -C(NH)NH2, R23 выбран из С18алкила; R6, R19 и R34 независимо друг от друга являются водородом или C1-C8алкилом; каждый R33 является независимо выбранным из галогена, гидрокси, С15карбоалкокси, C1-C8алкила, необязательно замещенного гидрокси; и n равно 0 или 1. 12 н. и 33 з.п. ф-лы, 11 ил., 11 табл., 206 пр.

 

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Нейродегенеративные заболевания, такие как глаукома, дегенерация желтого пятна и болезнь Альцгеймера, поражают миллионы людей по всему миру. Исследование лекарственных препаратов и разработки в данной области являются очень важными из-за значительного снижения качества жизни, связанного с этими заболеваниями.

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) поражает от десяти до пятнадцати миллионов пациентов в США и является основной причиной слепоты у пожилого населения по всему миру. ВМД поражает центральное зрение и вызывает потерю фоторецепторных клеток в центральной части сетчатки, которая называется макулой. Дегенерация желтого пятна может быть классифицирована на два типа: сухой тип и влажный тип.Сухой тип является более распространенным, чем влажный тип; примерно у 90% пожилых пациентов с возрастной макулярной дистрофией диагностируют сухой тип. Влажный тип заболевания и географическая атрофия, которая является фенотипом поздней стадии ВМД сухого типа, вызывает самую серьезную потерю зрения. Полагают, что все пациенты, у которых развился влажный тип ВМД, ранее имели сухой тип ВМД в течение продолжительного периода времени. Точные причины ВМД до сих пор остаются неизвестными. Сухой тип ВМД может быть результатом старения и утончения тканей желтого пятна, связанного с отложением пигмента в пигментном эпителии макулярной области сетчатки. При влажном типе ВМД за сетчаткой начинают расти новые кровеносные сосуды, образуют рубцовую ткань, могут дать кровотечение и просачивание жидкости. Вышележащая сетчатка может серьезно пострадать, создавая «слепые» области в центральном зрении.

До настоящего времени не существует эффективного лечения для большинства пациентов, имеющих сухой тип ВМД. Так как сухой тип ВМД предшествует развитию влажного типа ВМД, терапевтическое воздействие будет благоприятным для предотвращения или задержки прогрессирования заболевания пациентов с сухим типом ВМД, а также снижения вероятности возникновения влажного типа ВМД.

Индикатором ВМД может служить замеченное пациентом ухудшение зрения или выявленные офтальмологом характерные признаки во время обследования глаз. Формирование «друз» или мембранного дебриса под пигментным эпителием сетчатки в области желтого пятна часто является первым физикальным признаком развития ВМД. Симптомы поздней стадии включают ощущаемое искривление прямых линий и на запущенных стадиях темную, расплывчатую область, или область с отсутствием зрения, которая появляется в центре поля зрения; и/или возможные изменения цветового восприятия.

Разные формы генетически связанных макулярных деградации также могут появляться у более молодых пациентов. В других случаях макулопатий факторами заболевания являются наследственность, питание, травма, инфекция или прочие экологические факторы.

Глаукома является широким термином, который используется для описания группы заболеваний, вызывающих медленную прогрессирующую потерю зрения, обычно протекающую бессимптомно. Отсутствие симптомов может привести к поздней диагностике глаукомы, вплоть до конечных стадий заболевания. Распространение глаукомы предположительно составляет 2.2 миллиона в США с 120,000 случаями, отнесенными к состоянию полной слепоты. Заболевание особенно распространено в Японии, в которой зафиксировано четыре миллиона случаев заболевания. Во многих частях мира лечение является менее доступным, чем в США или Японии, поэтому глаукома относится к основной причине слепоты в мире. Даже если пациенты, пораженные глаукомой, не становятся слепыми, их зрение часто является серьезно ослабленным.

Прогрессирующая потеря периферического поля зрения при глаукоме вызвана гибелью ганглиоцитов в сетчатке. Ганглиоциты являются специфицеским типом проекционного нейрона, который соединяет глаз с мозгом. Глаукома обычно сопровождается увеличением внутриглазного давления. Текущее лечение включает использование лекарственных препаратов, которые понижают внутриглазное давление; однако, современные методы понижения внутриглазного давления часто являются безуспешными для полной остановки развития заболевания. Считается, что ганглиоциты чувствительны к давлению и могут испытывать постоянное ухудшение до понижения внутриглазного давления. Возросшее число случаев глаукомы с нормальным давлением наблюдается тогда, когда ганглиоциты разрушаются без наблюдаемого повышения внутриглазного давления. Современные лекарственные препараты от глаукомы лечат лишь внутриглазное давление и являются неэффективными для предотвращения или остановки дегенерации ганглиоцитов. Согласно последним данным, глаукома является нейродегенеративным заболеванием, аналогичным заболеванию Альцгеймера и болезни Паркинсона в головном мозге, за исключением того, что оно специфично поражает нейроны сетчатки. Нейроны сетчатки глаза берут начало от нейронов промежуточного мозга. Несмотря на то, что часто ошибочно полагают, что нейроны сетчатки не являются частью мозга, ретинальные клетки являются ключевыми компонентами центральной нервной системы, передающими сигналы от светочувствительных клеток.

Болезнь Альцгеймера (AD) является самой распространенной формой слабоумия у пожилых людей. Слабоумие является нарушением функций мозга, которое серьезно влияет на способность человека осуществлять ежедневную деятельность. Болезнь Альцгеймера (AD) является заболеванием, которое только в США поражает четыре миллиона человек. Оно характеризуется потерей нервных клеток в участках мозга, которые являются жизненно важными для памяти и других психических функций. Современные доступные лекарственные препараты могут уменьшать симптомы заболевания в течение ограниченного периода времени, но не существует препаратов, которые лечат заболевание или полностью останавливают прогрессирующее ухудшение психических функций. На основании последних исследований полагают, что глиальные клетки, которые окружают нейроны или нервные клетки, могут иметь дефекты у пациентов с AD, но причина AD остается неизвестной. Пациенты с AD, по-видимому, имеют более высокую частоту заболевания глаукомой и возрастной макулярной дегенерацией, что указывает на то, что аналогичный патогенез может лежать в основе этих нейродегенеративных заболеваний глаза и мозга. (См. Giasson et. al., Free Radic. Biol. Med. 32:1264-75 (2002); Johnson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA99:11830-35 (2002); Dentchev et al., Mol. Vis. 9:184-90 (2003)).

Гибель нервных клеток лежит в основе патологии этих заболеваний. К сожалению, было разработано очень мало композиций и методов, которые повышают выживаемость нервных клеток сетчатки, в частности выживаемость фоторецепторных клеток. Таким образом, существует потребность в определении и разработке композиций, которые можно применять для лечения и профилактики ряда заболеваний и нарушений сетчатки, в которых гибель нервных клеток является первичным или сопутствующим элементом в их патогенезе.

В фоторецепторных клетках позвоночных излучение фотонов вызывает изомеризацию 11-цис-ретинилиден хромофора в полностью-транс-ретинилиден и отсоединение от зрительных рецепторов опсинов. Эта фотоизомеризация инициирует конформационные изменения опсинов, которые, в свою очередь, инициируют биохимическую цепь реакций, называемых фототрансдукцией. (Filipek et al., Annu. Rev. Physiol. 65:851-79 (2003)). Регенерация зрительных пигментов требует, чтобы хромофор был конвертирован обратно в 11-цис-конфигурацию в процессах, совокупно называемых ретиноидным (зрительным) циклом (см, например., МсВее et al., Prog. Retin. Eye Res. 20:469-52 (2001)). Сначала, хромофор отделяется от опсина и восстанавливается в фоторецепторе с помощью дегидрогеназы сетчатки. Продукт, полностью-транс-ретинол, захватывается прилегающим пигментным эпителием сетчатки (ПЭС) в форме эфиров нерастворимых жирных кислот в субклеточных структурах, известных как ретиносомы (Imanishi et al., J. Cell Biol. 164:373-87(2004)).

В болезни Штаргардта (Allikmets et al., Nat. Genet. 15:236-46 (1997)), заболевание, связанное с мутациями в гене ABCR транспортере, который функционирует как флипаза, накопление полностью-транс-ретинола может отвечать за образование пигмента липофуцина, А2Е, который является токсичным по отношению к клеткам пигментного эпителия сетчатки и вызывает прогрессирующую дегенерацию сетчатки и, следовательно, потерю зрения (Mata et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:7154-59 (2000); Weng et al., Cell 98:13-23 (1999)). Лечение пациентов ингибитором ретинол-дегидрогеназы, 13-цис-ретиноидной кислотой (13-цис-ЕА) (Isotretinoin, Accutane®, Roche), рассматривалась как терапия, которая может предотвратить или замедлить образование А2Е и обладать защитными свойствами для сохранения нормального зрения (Radu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:4742-47 (2003)). 13-цис-КА применяли для замедления синтеза 11-цис-ретиналя путем ингибирования 11-цис-ретинол дегидрогеназы (11-цис-RDH) (Law et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 161:825-9 (1989)), но его применение может быть также связано со значительной ночной слепотой. Другие предполагали, что 13-цис-RA функционирует для предотвращения регенерации хромофора путем присоединения белка RPE65, достаточного для процесса изомеризации в глазу (Gollapalli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:10030-35 (2004)). Gollapalli et al. утверждал, что 13-цис-RA блокирует образование А2Е и предложил, что это лечение может ингибировать накопление липофусцина и, таким образом, задерживать наступление потери зрения при болезни Штаргардта или возрастной макулярной дегенерации, которые связаны с накоплением липофусцина в пигментном эпителии сетчатки. Однако, блокирование ретиноидного цикла и образование не лигандного опсина может приводить к более серьезным последствиям и ухудшению прогноза пациента (см, например., Van Hooser et al., J. Biol. Chem. 277:19173-82 (2002); Woodruff et al., Nat. Genet. 35:158-164 (2003)). Невозможность образования хромофора может привести к прогрессирующей дегенерации сетчатки и может создать фенотип, аналогичный Leber Congenital Amaurosis (LCA), который является очень редким генетическим состоянием, поражающим детей сразу же после рождения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данной области существует потребность в эффективном методе лечения офтальмологических заболеваний или нарушений, приводящих к офтальмологической дисфункции, включая дисфункции, описанные выше. В частности, существует острая потребность в композициях и способах лечения болезни Штаргардта, и возрастной макулярной дистрофии без возникновения дополнительных нежелательных побочных эффектов, таких как прогрессирующая дегенерация желтого пятна, LCA-подобных условий, ночной слепоты или системного дефицита витамина А. В данной области также существует потребность в эффективных способах лечения других офтальмологических заболеваний и нарушений, которые неблагоприятно воздействуют на сетчатку.

В одном варианте представлено соединение Формулы (А) или его таутомер, стереоизомер, геометрический изомер или фармацевтически приемлемый сольват, гидрат, соль, N-оксид или их пролекарства:

в которой

Z представляет собой -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- или -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-;

R1 и R2 независимо друг от друга являются выбранными из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R36 и R37 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R36 и R37 вместе образуют оксо; или дополнительно, R36 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R36 и R1 вместе образуют прямую связь, и R37 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R3 и R4 вместе образуют амино;

R5 представляет собой C5-C15 алкил или карбоциклилалкил;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R13, SO2R13, СО2Р13 или SO2NR24R25; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=N-OR35)-;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 образуют оксо; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь, и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 или SO2NR28R29; или R11 и R12, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

каждый из R13 и R22 и R23, независимо друг от друга, является выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19, R30, R34 и R35, каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород или алкил;

R20 и R21, каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 или SO2NR26R27; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый из R24, R25, R26, R27, R28 и R29, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;

каждый R33, независимо друг от друга, является выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4; при условии, что R5 не является 2-(циклопропил)-1-этилом или ненасыщенным нормальным алкилом.

В другом варианте соединение представляет собой Формулу (А), в которой Z представляет собой -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- или -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-;

R1 и R2, каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R36 и R37 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R36 и R37 вместе образуют оксо;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R5 представляет собой C5-C15 алкил или карбоциклилалкил;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 или SO2NR24R25; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -С(-О)-, -С(=СН2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=N-OR35)-;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 образуют оксо;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R23, SO2R23, CO2R23 или SO2NR28R29; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

каждый из R13, R22 и R23 является независимо друг от друга выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19, R30, R34 и R35 каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород или алкил;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 или SO2NR26R27; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый из R24, R25, R26, R27, R28 и R29, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;

каждый из R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В еще одном варианте соединение имеет структуру Формулы (В),

в которой

Z представляет собой -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)- or -O-C(R31)(R32)-;

R1 и R2 независимо друг от друга являются выбранными из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R5 представляет собой C5-C15 алкил или карбоциклилалкил;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R13; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 вместе образуют оксо;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R23; или R11 и R12, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый из R13, R22 и R23, независимо друг от друга, является выбранным из алкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19 и R34 каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород или алкил;

каждый R33 независимо является выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород, алкил, карбоциклил, -C(=O)R22; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый из R24, R25, R26, R27, R28 и R29 независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила.

В еще другом варианте соединение имеет структуру Формулы (С),

в которой

R1 и R2 независимо друг от друга являются выбранными из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R13; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 вместе образуют оксо;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R23; или R11 и R12, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый из R13, R22 и R23, независимо друг от друга, является выбранным из алкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19 и R34 каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород или алкил;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород, алкил, карбоциклил, -C(=O)R22; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый из R24, R25, R26, R27, R28 и R29 независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;

R14 и R15 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила;

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C13 алкила, гало или фторалкила; или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил;

каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4; и R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила.

Другим вариантом является соединение Формулы (С), в которой n равно 0 и каждый из R11 и R12 является водородом.

Еще другим вариантом является соединение Формулы (С), в котором каждый из R3, R4, R14 и R15 является водородом.

Еще другим вариантом является соединение Формулы (С), в которой

R1 и R2, каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C15 алкила или -OR6;

R9 и R10, каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила или -OR19; или R9 и R10 вместе образуют оксо;

R6 и R19, каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород или алкил;

R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и

R18 является выбранным из водорода, алкокси или гидрокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексил или циклогептил и R18 является водородом или гидрокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил и R18 является водородом или гидрокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой R11 является водородом и R12 представляет собой -C(=O)R23, в которой R23 является алкилом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила или -OR6;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила или -OR19; или R9 и R10 вместе образуют оксо;

R6 и R19 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила;

R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и

R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой n равно 0;

R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил или циклогексил; и

R18 является водородом или гидрокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила или -OR6;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила или -OR 9; или R9 и R10 вместе образуют оксо;

R6 и R19 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила;

R16 и R17 независимо друг от друга являются выбранными из C1-C13 алкила; и

R18 представляет собой водород, гидрокси или алкокси.

В дополнительном варианте представлено соединение, имеющее структуру Формулы (D),

в которой

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R23; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R23 является выбранным из алкила, алкенила, арила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R14 и R15 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила;

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C13 алкила, гало или фторалкила; или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил;

R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;

R34 представляет собой водород или алкил; и

каждый R33 независимо друг от друга является выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или4.

В другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой n равно 0 и каждый из R11 и R12 является водородом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой каждый из R3, R4, R14 и R15 является водородом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является водородом или C1-C5 алкилом;

R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и

R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой R16 и R17, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил, циклогексил или циклогептил и R18 является водородом или гидрокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или C1-C5 алкила; и R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Е),

в которой

Х представляет собой -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -С(=O)-, -С(=СН2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=N-OR35)-;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R23; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R23 является выбранным из алкила, алкенила, арила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R14 и R15 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила;

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C13 алкила, гало или фторалкила; или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил;

R30, R34 и R35 каждый, независимо друг от друга, представляют собой водород или алкил;

R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;

каждый R33 является независимо выбранным из галогено, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой n рано 0 и каждый из R11 и R12 является водородом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой каждый из R3, R4, R14 и R15 является водородом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является водородом или C15 алкилом;

R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил, циклогексил или циклогептил, и R18 является водородом или гидрокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или С15 алкила; и

R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В дополнительном варианте представлено соединение Формулы (А), выбранное из группы, состоящей из:

, ,

, ,

, ,

, , ,

, , ,

, , ,

, ,

, ,

, , ,

, ,

, ,

, , ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, , ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

и .

В еще других вариантах обеспечено соединение, имеющее структуру Формулы (I):

в виде таутомера или смеси таутомеров, или в виде фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, N-оксида или их пролекарств, в которой:

R1 и R2 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, алкил, фторалкил, -OR6, -NR7R8 или карбоциклил; или

R1 и R2 образуют оксо;

R3 и R4 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород или алкил;

R5 представляет собой C5-C15 алкил или карбоциклилалкил;

R6 представляет собой водород или алкил;

R7 и R8 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, карбоциклил или -C(=O)R13; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют N-гетероциклил;

Х представляет собой is -C(R9)(R10)- или -O-;

R9 и R10 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, алкил, фторалкил, -OR6, -NR7R8 или карбоциклил; или R9 и R10 образуют оксо;

R11 и R12 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, алкил или -C(=O)R13; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

R13 представляет собой алкил, алкенил, арил, аралкил, карбоциклил, гетероарил или гетероциклил.

Также, обеспечены соединения, имеющие структуры любой из Формул (II), (IIa) или (IIb):

в которой R1, R2, R3, R4, R5, R9, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17 и R18 являются такими, которые определены выше, и здесь (смотри Подробное описание).

В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и раскрытое здесь соединение, включая без ограничения соединение любой из Формул (А)-(Е), (I), (IIa), (IIb) и их соответствующих подструктур.

В еще другом варианте представлено соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола при величине IC50 равной 1 мкМ или менее при анализе in vitro, используя экстракт клеток, которые экспрессируют RPE65 и LRAT, при этом экстракт, кроме того, включает CRALBP, и соединение является стабильным в растворе в течение, по меньшей мере, 1 недели при комнатной температуре. В определенном варианте, соединение ингибирует образование 11-цис-ретинола при величине IC50 примерно 100 нМ или менее при анализе in vitro, используя экстракт клеток, которые экспрессируют RPE65 и LRAT, при этом экстракт, кроме того, включает CRALBP, и соединение является стабильным в растворе в течение, по меньшей мере, 1 недели при комнатной температуре. В других вариантах, соединение ингибирует образование 11-цис-ретинола при величине IC50, равной примерно 10 нМ или менее при анализе in vitro, используя экстракт клеток, которые экспрессируют RPE65 и LRAT, при этом экстракт, кроме того, включает CRALBP, и соединение является стабильным в растворе в течение, по меньшей мере, 1 недели, 1 месяца, 2 месяцев, 4 месяцев, 6 месяцев, 8 месяцев, 10 месяцев, 1 года, 2 лет, 5 лет и более, при комнатной температуре.

В дополнительном варианте представлено не ретиноидное соединение, которое ингибирует реакцию изомеразы, что приводит к образованию 11-цис ретинола, при этом указанная реакция изомеразы возникает в ПЭС, и указанное соединение имеет величину ED50, равную 1 мг/кг или менее при введении пациенту. В другом варианте представлено не ретиноидное соединение, в котором величина ED50 измеряется после введения однократной дозы соединения указанному пациенту в течение примерно 2 часов или более. В дополнительном варианте, соединением является алкоксифенил-связанное аминовое соединение. В другом варианте соединением является не ретиноидное соединение.

В другом варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола при величине IC50, равной примерно 1 мкМ или менее при исследовании in vitro, используя экстракт клеток, которые экспрессируют RPE65 и LRAT, при этом экстракт, кроме того, включает CRALBP, и соединение является стабильным в растворе в течение, по меньшей мере, 1 недели при комнатной температуре. В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, которое ингибирует реакцию изомеразы, что приводит к образованию 11-цис ретинола, при этом указанная реакция изомеразы возникает в ПЭС, и указанное соединение имеет величину ED50, равную 1 мг/кг или менее при введении пациенту.

В другом варианте, настоящее изобретение обеспечивает способ модулирования мембранного транспорта хромофоров в ретиноидном цикле, заключающийся в введении пациенту раскрытого здесь соединения, включая соединение любой из Формул (А)-(Е), (I), (IIa), (IIb) и их соответствующих подструктур. В другом варианте способ приводит к уменьшению пигмента липофусцина, накопленного в глазу пациента. В еще другом варианте, липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е). В еще другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту описанных здесь соединений или фармацевтических композиций. В еще другом варианте, офтальмологическим заболеванием или нарушением является возрастная макулярная дистрофия или макулярная дистрофия Штаргардта. В еще другом варианте, способ приводит к уменьшению пигмента липофусцина, накопленного в глазу пациента. В еще другом варианте липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).

В дополнительных вариантах, офтальмологическое заболевание или нарушение является выбранным из отслоения сетчатки, геморрагической ретинопатии, пигментной дистрофии сетчатки, колбочко-палочковой дистрофии, дистрофии Сорсби, невропатии зрительного нерва, воспалительного заболевания сетчатки, диабетической ретинопатии, закупорки кровеносного сосуда сетчатки, ретролентальной фиброплазии или ишемически-реперфузионного повреждения сетчатки, пролиферативной витреоретинопатии, дистрофии сетчатки, врожденной невропатии зрительного нерва, увеита, повреждения сетчатки, нарушения сетчатки, связанного с болезнью Альцгеймера, нарушения сетчатки, связанного с рассеянным склерозом, нарушения сетчатки, связанного с болезнью Паркинсона, нарушения сетчатки, связанного с вирусной инфекцией, нарушения сетчатки, относящегося к чрезмерному воздействию света, миопии и нарушения сетчатки, связанного со СПИДом.

В другом варианте представлен способ ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с раскрытым здесь соединением, включая любое соединение из Формул (А)-(Е), (I), (IIa), (IIb) и их соответствующих подструктур.

В дополнительном варианте представлен способ ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки, включающий контактирование сетчатки с любым соединением из Формул (А)-(Е), (I), (IIa), (IIb) и их соответствующих подструктур, соединением, которое ингибирует выработку 11-цис-ретинола с величиной IC50 равной 1 мкМ или менее при анализе in vitro, при использовании экстракта клеток, экспрессирующих RPE65 и LRAT, при этом экстракт, кроме того, включает CRALBP, и соединение является стабильным в растворе в течение, по меньшей мере, 1 недели при комнатной температуре, или не ретиноидное соединение, которое ингибирует реакцию изомеразы, что приводит к образованию 11-цис ретинола, при этом указанная реакция изомеразы возникает в ПЭС и указанное соединение имеет величину ED50 равную 1 мг/кг или менее при введении пациенту.

В другом варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции любого соединения из Формул (А)-(Е), (I), (IIa), (IIb) и их соответствующих подструктур, соединения, которое ингибирует выработку 11-цис-ретинола с IC50=1 мкМ или менее при анализе in vitro, с использованием экстракта клеток, экспрессирующих RPE65 and LRAT, при этом экстракт, кроме того, включает CRALBP, и соединение является стабильным в растворе в течение, по меньшей мере, 1 недели при комнатной температуре, или неретиноидное соединение, которое ингибирует реакцию изомеразы, приводя к образованию 11-цис ретинола, при этом указанная реакция изомеразы возникает в ПЭС и указанное соединение имеет величину ED50=1 мг/кг или менее при введении пациенту. В другом варианте фармацевтическая композиция вводится в условиях и времени, достаточных для ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки, тем самым снижая ишемию в глазу.

В другом варианте представлен способ ингибирования неоваскуляризации в сетчатке глаза пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции соединения любой из Формул (А)-(Е), (I), (IIa), (IIb) и их соответствующих подструктур. В определенном варианте, фармацевтическая композиция вводится в условиях и времени, достаточных для ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки, тем самым ингибируя неоваскуляризацию сетчатки.

В другом варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальных клеток в сетчатке, включающий контактирование сетчатки с формацевтической композицией, включающей соединение Формулы (А), или соединение, которое ингибирует получение 11-цис-ретинола с IC50=1 мкМ или менее при анализе in vitro, с использованием экстракта клеток, экспрессирующих RPE65 и LRAT, при этом экстракт, кроме того, включает CRALBP, и соединение является стабильным в растворе в течение, по меньшей мере, 1 недели при комнатной температуре, или не ретиноидное соединение, которое ингибирует реакцию изомеразы, что приводит к образованию 11-цис ретинола, при этом указанная реакция изомеразы возникает в ПЭС, и указанное соединение имеет величину ED50=1 мг/кг или менее при введении пациенту. В другом варианте, фармацевтическая композиция вводится в условиях и времени, достаточных для ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки, тем самым снижая ишемию в глазу. В определенном варианте представлен способ, в котором ретинальной клеткой является нейрональная клетка сетчатки. В определенном варианте, нейрональной клеткой сетчатки является фоторецепторная клетка.

В другом варинте, обеспечен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, имеющее структуру любой из Формул (I), (II), (IIa) или (IIb), как описано здесь и выше. В одном варианте, офтальмологическим заболеванием или нарушением является заболевание сетчатки или нарушение. В определенном варианте, заболеванием сетчатки или нарушением является возрастная макулярная дегенерация или макулярная дистрофия Штаргардта. В другом варианте, офтальмологическое заболевание или нарушение является выбранным из отслоения сетчатки, гемморагической ретинопатии, пигментной дистрофии сетчатки, невропатии зрительного нерва, воспалительного заболевания сетчатки, пролиферативной витреоретинопатии, дистрофии сетчатки, врожденной невропатии зрительного нерва, дистрофии Сорсби, увеита, повреждения сетчатки, нарушения сетчатки, связанного с болезнью Альцгеймера, нарушения сетчатки, связанного с рассеянным склерозом, нарушения сетчатки, связанного с болезнью Паркинсона, нарушения сетчатки, связанного с вирусной инфекцией, нарушения сетчатки, относящегося к чрезмерному воздействию света, миопии и нарушения сетчатки, связанного со СПИДом. В еще другом варианте, офтальмологическое заболевание или нарушения является выбранным из диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, закупорки кровеносного сосуда сетчатки, ретролентальной фиброплазии или ишемически-реперфузионного повреждения сетчатки.

Кроме того, обеспечен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, включающий введение пациенту описанной здесь фармацевтической композиции. В одном варианте, липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).

В другом варианте, обеспечен способ ингибирования активности, по меньшей мере, одной транс-цис изомеразы зрительного цикла в клетке, при этом способ включает контактирование клетки с соединением, имеющим структуру любой из Формул (I), (II), (IIa) или (IIb), как описано здесь, тем самым ингибируя активность, по меньшей мере, одной транс-цис изомеразы зрительного цикла. В одном определенном варианте, клеткой является клетка пигментного эпителиалия сетчатки (ПЭС).

Также, в другом варианте обеспечен способ ингибирования активности, по меньшей мере, одной транс-цис изомеразы зрительного цикла, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, имеющее структуру любой из Формул (I), (II), (IIa) или (IIb), как описано здесь. В определенных вариантах, пациентом является человек или не не человек. В особых вариантах описанных здесь и выше способов, накопление липофусцинового пигмента замедляется в глазу пациента, и в определенных конкретных вариантах липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е). В других определенных вариантах замедляется дегенерация клетки сетчатки. В определенном варианте, клеткой сетчатки является нейрональная клетка сетчатки, при этом нейрональной клеткой сетчатки является фоторецепторная клетка, амакриновая клетка, горизонтальная клетка, ганглионарная клетка или биполярная клетка. В другом конкретном варианте, клеткой сетчатки является клетка пигментного эпителия сетчатки (ПЭС).

В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение Формулы (А) или его таутомер, геометрический изомер или фармацевтически приемлемый сольват, гидрат, соль, N-оксид или их пролекарства:

в которой,

Z представляет собой -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)R10) C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- или -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-;

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, С15 алкила или фторалкила;

R36 и R37 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R36 и R37 вместе образуют оксо; или дополнительно, R36 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R36 и R1 вместе образуют прямую связь, и R37 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R5 представляет собой C5-Ci5 алкил или карбоциклилалкил;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 или SO2NR24R25; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=-N-OR35)-;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 образуют оксо; или дополнительно, R9 и R10 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь, и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(-O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 или SO2NR28R29; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

каждый из R13, R22 и R23 является независимо друг от друга выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19, R30, R34 и R35 каждый, независимо друг от друга, является водородом или алкилом;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 или SO2NR26R27; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

каждый из R24, R25, R26, R27, R28 и R29 является независимо друг от друга выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;

каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и

n равно 0, 1, 2, 3 или 4; при условии, что R5 не является 2-(циклопропил)-1-этилом или ненасыщенным нормальным алкилом.

В дополнительном варианте представлено неретиноидное соединение, которое ингибирует реакцию изомеразы, что приводит к образованию 11-цис ретинола, при этом указанная реакция изомеразы происходит в ПЭС, и указанное соединение имеет величину ED50=1 мг/кг или менее при введении пациенту. В другом варианте представлено не ретиноидное соединение, в котором величина ED50 измеряется после введения однократной дозы соединения указанному пациенту в течение 2 часов или более. В другом варианте представлено не ретиноидное соединение, в котором не ретиноидным соединением является алкоксисоединение. В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано выше. В дополнительном варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано выше. В дополнительном варианте представлено соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола с величиной IC50 примерно 1 мкМ или менее при анализе in vitro, с использованием экстракта клеток, экспрессирующих RPE65 и LRAT, при этом экстракт, кроме того, включает CRALBP, и соединение является стабильным в растворе в течение, по меньшей мере, 1 недели при комнатной температуре. В другом варианте, соединение ингибирует образование 11-цис-ретинола с величиной IC50 примерно 0.1 мкМ или менее. В другом варианте, соединение ингибирует образование 11-цис-ретинола с величиной IC50 примерно 0.01 мкМ или менее. В другом варианте, соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, является не ретиноидным соединением. В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано выше. В дополнительном варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ модулирования мембранного транспорта хромофоров в ретиноидном цикле, включающий введение пациенту соединения, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь.

В дополнительном варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту соединения Формулы (F) или таутомера, стереоизомера, геометрического изомера или фармацевтически приемлемого сольвата, гидрата, соли, N-оксида или их пролекарств.

в которой, Z представляет собой связь, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- или -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-;

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R36 и R37 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R36 и R37 вместе образуют оксо; или дополнительно, R36 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R37 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R5 представляет собой C1-C15 алкил, карбоциклилалкил, арилалкил, гетероарилалкил или гетероциклилалкил;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 или SO2NR24R25; или

R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(-O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=N-OR35)-;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 образуют оксо; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь, и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 или SO2NR28R29; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

каждый из R13, R22 и R23 является независимо друг от друга выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19, R30, R34 и R35 является независимо друг от друга водородом или алкилом;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 или SO2NR26R27; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый из R24, R25, R26, R27, R28 и R29 является независимо друг от друга выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;

каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В дополнительном варианте представлен способ модулирования мембранного транспорта хромофоров в ретиноидном цикле, включающий введение пациенту соединения Формулы (F). В другом варианте представлен способ, приводящий к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу пациента. В другом варианте представлен способ, приводящий к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу пациента, в котором липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-этаноламин (А2Е).

В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано выше, приводящий к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу у пациента. В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано выше, приводящий к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу у пациента, при этом липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин(А2Е).

В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано выше, при этом офтальмологическим заболеванием или нарушением является возрастная макулярная дегенерация или макулярная дистрофия Штаргардта. В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано выше, при этом офтальмологическое заболевание или нарушение является выбранным из отслоения сетчатки, геморрагической ретинопатии, пигментной дистрофии сетчатки, дистрофии Сорсби, невропатии зрительного нерва, воспалительного заболевания сетчатки, диабетической ретинопатии, закупорки кровеносного сосуда сетчатки, ретролентальной фиброплазии или ишемически-реперфузионного повреждения сетчатки, пролиферативной витреоретинопатии, дистрофии сетчатки, врожденной невропатии зрительного нерва, увеита, повреждения сетчатки, нарушения сетчатки, связанного с болезнью Альцгеймера, нарушения сетчатки, связанного с рассеянным склерозом, нарушения сетчатки, связанного с болезнью Паркинсона, нарушения сетчатки, связанного с вирусной инфекцией, нарушения сетчатки, связанного с чрезмерным воздействием света, миопии и нарушения сетчатки, связанного со СПИДом. В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано выше, приводящий к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу у пациента. В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, описанного здесь, приводящий к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу у пациента, при этом липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).

В другом варианте представлен способ ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с соединением Формулы (F). В другом варианте представлен способ ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с не ретиноидным соединением, как описано здесь. В другом варианте представлен способ ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с соединением, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь.

В другом варианте представлен способ ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки, который включает контактирование сетчатки с соединением Формулы (F). В другом варианте представлен способ ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки который включает контактирование сетчатки с не ретиноидным соединением, как описано здесь. В другом варианте представлен способ ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки, который включает контактирование сетчатки с соединением, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь. В другом варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, который включает введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение Формулы (F).

В дополнительном варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, который включает введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, который включает введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано выше. В другом варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, при этом фармацевтическая композиция вводится в условиях и времени, достаточных для ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки, тем самым снижая ишемия в глазу.

В дополнительном варианте представлен способ ингибирования неоваскуляризации в сетчатке глаза у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ ингибирования неоваскуляризации в сетчатке глаза у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь. В другом варианте представлен способ ингибирования неоваскуляризации в сетчатке глаза у пациента, при этом фармацевтическая композиция вводится в условиях и времени, достаточных для ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки, тем самым ингибируя неоваскуляризацию сетчатки.

В дополнительном варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, включающий контактирование сетчатки с соединением Формулы (F). В дополнительном варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, включающий контактирование сетчатки с не ретиноидным соединением, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, включающий контактирование сетчатки с соединением, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь.

В другом варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, при этом ретинальной клеткой является нейрональная клетка. В другом варианте представлен способ ингибирования денегерации ретинальной клетки в сетчатке, при этом нейрональной клеткой сетчатки является фоторецепторная клетка.

В другом варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента в сетчатке пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение Формулы (F). В дополнительном варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, при этом липофусцином является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).

В дополнительном варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано выше. В дополнительном варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, при этом липофусцином является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).

В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту соединения Формулы (F), при этом соединение Формулы (F) является выбранным из группы, состоящий из:

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

и .

В одном варианте представлено соединение, выбранное из группы, состоящей из:

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, , ,

, ,

, ,

, и .

Использующиеся здесь и прилагаемой формуле формы единственного числа «а», «and» и «the» обозначают множественное число, если в контексте не указано иное. Таким образом, ссылка на «агент» означает множество таких агентов, и ссылка «клетка» означает одну или более клеток (или множество клеток) и их эквивалентов, которые известны опытным специалистам в данной области и т.п. Когда множественное число используется здесь для физических свойств, таких как молекулярный вес или химические свойства, такие как химические формулы, все комбинации или подкомбинации ряда изменений и их определенных вариантов предполагаются быть включенными. Термин «примерно», при ссылке на число или числовой диапазон, означает, что число или числовой диапазон являются приближением в пределах экспериментальной изменчивости (или внутри статистической экспериментальной ошибки), и таким образом число или числовой диапазон может изменяться от 1% до 15% от указанных чисел или числового диапазона. Термин «включающий» (и родственные термины, такие как «включать» или «включает», или «имеющий», или «включающий») не подразумевает включение в другие определенные варианты, например, вариант любого описанного здесь химического соединения, композиции, способа или процесса или т.п., и может «состоять из» или «главным образом состоять из» описанных характеристик.

Все публикации, патенты и патентные заявки, приведенные в данном описании, включены здесь в виде ссылки в том же объеме, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка были специально и индивидуально включены в виде ссылки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Новые признаки изобретения подробно изложены в прилагаемой формуле. Более полное понимание признаков и преимуществ настоящего изобретения может быть получено при обращении к нижеследующему подробному описанию, которое предлагает иллюстративные варианты, использующие принципы изобретения, и сопровождающие чертежи, в которых:

Фигура 1 иллюстрирует зависимость от времени ингибирования активности изомеразы соединением Примера 4 (Соединением 4) в модели мыши. Пять животных было включено в каждую лечебную группу. Планки погрешности соответствуют стандартной ошибке.

Фигура 2 иллюстрирует зависимость от концентрации ингибирования активности изомеразы Соединением 4 в анализе in vivo модели мыши.

Фигура 3 иллюстрирует зависимость от концентрации ингибирования активности изомеразы Соединением 4 в случае введения соединения ежедневно в течение недели.

Фигура 4 иллюстрирует зависимость от концентрации ингибирования активности изомеразы соединением Примера 28 (Соединением 28) в анализе изомеразы.

Фигура 5 иллюстрирует зависимость от времени ингибирования активности изомеразы Соединением 28 в модели мыши. Четыре животных были включены в каждую лечебную группу. Планки погрешности соответствуют стандартной ошибке.

Фигура 6 иллюстрирует зависимость от концентрации ингибирования активности изомеразы Соединением 28 в анализа in vivo модели мыши. Восемь животных было включено в лечебную группу. Планки погрешности соответствуют стандартной ошибке.

Фигура 7 иллюстрирует зависимость от концентрации ингибирования легкого повреждения сетчатки мыши (10 животных на группу), лечение которых проводили Соединением 4 до воздействия светолечения (8,000 люкс белого света в течение одного часа). Планки погрешности соответствуют стандартной ошибке.

Фигура 8 иллюстрирует зависимость от концентрации ингибирования скотопической амплитуды b-волны у взрослых мышей линии BALB/c (4 мыши/группа), которые получали Соединение 4.

Фигура 9 иллюстрирует влияние Соединения 4 на фотобиотический Vmax. Жирная линия представляет средний, и точечная линия представляют верхний и нижний пределы для параметра (3 мыши/группа). Планки погрешности соответствуют стандартной ошибке.

Фигура 10 иллюстрирует содержание А2Е в глазах мышей, которых лечили Соединением 4 в течение трех месяцев (n=10; 5 самцов и 5 самок).

Фигура 11 иллюстрирует влияние Соединения 4 на снижение уровня А2Е у старых мышей линии BALB/c (возраст 10 месяцев).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Представлено описание соединений алкоксифенил-связанного аминового производного, которые ингибируют стадию изомеризации ретиноидного цикла. Соединения и композиции, включающие эти соединения, могут быть эффективными для ингибирования дегенерации ретинальных клеток или повышения выживаемости ретинальных клеток. Описанные здесь соединения могут, следовательно, быть эффективными в терапии офтальмологических заболеваний и нарушений, включая ретинальные заболевания или нарушения, такие как возрастная макулярная дегенерация и болезнь Штаргардта. Соединения алкоксифенил-связанных аминовых производных

В одном варианте представлено соединение Формулы (А) или таутомера, стереоизомера, геометрического изомера или фармацевтически приемлемого сольвата, гидрата, соли, N-оксида или их пролекарств:

в которой

Z представляет собой -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)R10) C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- или -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-;

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R36 и R37 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R36 и R37 вместе образуют оксо; или дополнительно, R36 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R36 и R1 вместе образуют прямую связь, и R37 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R5 представляет собой С515 алкил или карбоциклилалкил;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 или SO2NR24R25; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=N-OR35);

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 образуют оксо; или дополнительно, R9 и R10 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь, и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила,, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 или SO2NR28R29; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

каждый из R13, R22 и R23 является независимо друг от друга выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19, R30, R34 и R35 каждый, независимо друг от друга, является водородом или алкилом;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 или SO2NR26R27; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый из R24, R25, R26, R27, R28 и R29 является независимо друг от друга выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;

каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4; при условии, что R5 не является 2-(циклопропил)-1-этилом или ненасыщенным нормальным алкилом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (А), в которой

Z представляет собой -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- или -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-;

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R36 и R37 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R36 и R37 вместе образуют оксо;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R5 представляет собой C5-C15 алкил или карбоциклилалкил;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 или SO2NR24R25; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=N-OR35)-;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 образуют оксо;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила, C(=O)R23, SO2R23, CO2R23 или SO2NR28R29; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

каждый из R13, R22 и R23 является независимо друг от друга выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19, R30, R34 и R35 являются независимо друг от друга водородом или алкилом;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 или SO2NR26R27; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый из R24, R25, R26, R27, R28 и R29 независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;

каждый из R33 независимо является выбранным из галогено, OR34, алкила или фтоалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В другом варианте представлено соединение, имеющее структуру Формулы (В),

в которой,

Z представляет собой -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)- or -X-C(R31)(R32)-;

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или алкила; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R5 представляет собой C5-C15 алкил или карбоциклилалкил;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R13; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 вместе образуют оксо;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R23; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый из R13, R22 и R23 является независимо друг от друга выбранным из алкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19, и R34 независимо друг от друга являются водородом или алкилом;

каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R22; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый из R24, R25, R26, R27, R28 и R29 является независимо друг от друга выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;

В другом варианте представлено соединение, имеющее структуру Формулы (С),

в которой,

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или алкила; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R13; или R7 и R8, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 вместе образуют оксо;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R23; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

каждый из R13, R22 и R23 является независимо друг от друга выбранным из алкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19 и R34 являются независимо друг от друга водородом или алкилом;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R22; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый из R24, R25, R26, R27, R28 и R29 является независимо друг от друга выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;

R14 и R15 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или алкила;

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C1-C13 алкила, гало или фторалкила; или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил;

каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR3, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4; и R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой n равно 0 и каждый из R11 и R12 является водородом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой каждый из R3, R4, R14 и R15 является водородом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C1-C5 алкила, -OR6;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, алкила, -OR19; или R9 и R10 вместе образуют оксо;

R6 и R19 каждый, независимо друг от друга, являются водородом или алкилом;

R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и

R18 является выбранным из водорода, алкокси или гидрокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексил или циклогептил и R18 является водородом или гидрокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, и R18 является водородом или гидрокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой R11 является водородом и R12 является -C(=O)R23, при этом R12 является алкилом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C1-C5 алкила или -OR6;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, алкила или -OR19; или R9 и R10 вместе образуют оксо;

R6 и R19 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или алкила;

R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и

R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой n равно 0;

R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил, циклогексил; и

R18 является водородом или гидрокси.

В другом варианте представлено соединении Формулы (С), в которой

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C15 алкила или -OR6;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, алкила или -OR19; или R9 и R10 вместе образуют оксо;

R6 и R19 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или алкила;

R16 и R17 являются независимо друг от друга выбранными из C1-C13 алкила; и

R18 является водородом или гидрокси или алкокси.

В дополнительном варианте представлено соединение, имеющее структуру Формулы (D),

в которой

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или алкила; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R23; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R23 является выбранным из алкила, алкенила, арила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R14 и R15 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или алкила;

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C1-C13 алкила, гало или фторалкила; или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил;

R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;

R34 является водородом или алкилом; и

каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой n равно 0 и каждый из R11 и R12 является водородом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой каждый из R3, R4, R14 и R15 является водородом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является водородом или C1-C5 алкилом;

R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и

R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой R16 и R17, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил, циклогексил или циклопентил и R18 является водородом или гидрокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или C15 алкила; и R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Е),

в которой,

Х представляет собой -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=N-OR35)-;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R23; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R23 является выбранным из алкила, алкенила, арила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R14 и R15 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила;

R16 и R17 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C1-C13 алкила, гало или фторалкила; или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил;

R30, R34 и R35 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила;

R18 является выбранным из водорода, алкила, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;

каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в котором n равно 0 и каждый из R11 и R12 является водородом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в котором каждое из R3, R4, R14 и R15 является водородом.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, представляют собой водород или C1-C5 алкил;

R16 и R17, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и

R18 является водородом, гидрокси или алкокоси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой R16 и R17, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил, циклогексил или циклогептил и R18 представляет собой водород или гидрокси.

В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой R31 и R32 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или C1-C5 алкила; и R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В дополнительном варианте представлено соединение Формулы (А), выбранное из группы, состоящей из

, ,

, ,

, ,

, , ,

, , ,

, , ,

, ,

, , ,

, , ,

, ,

, ,

, , ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, , ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, .

В определенных вариантах, соединение алкоксифенил-связанного аминового производного включает мета-замещенную связь, оканчивающуюся в азотсодержащей части. Связь включает соединяющие атомы, включающие, по меньшей мере, два атома углерода и до одного гетероатома, такого как сульфид, кислород или азот. Эти соединяющие атомы образуют комбинацию линейно созданных стабильных химических связей, включающих одинарные, двойные или тройные углерод-углеродные связи, углерод-азотные связи, азот-азотные связи, углерод-кислородные связи, углерод-сульфидные связи и подобные. Таким образом, соединения имеют структуру, которая может быть представлена Формулой (I):

в качестве таутомера или смеси таутомеров или в качестве фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, N-оксида или их пролекарств, в которых:

R1 и R2 каждый являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга являются водородом, алкилом, фторалкилом, -OR6, -NR7R8 или карбоциклилом; или

R1 и R2 образуют оксо;

R3 и R4 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга являются водородом или алкилом;

R5 является C515 алкилом или карбоциклилалкилом;

R6 и R5 являются C5-C15 алкилом, водородом или алкилом;

R7 и R8 являются одинаковыми или разными и каждый независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, карбоциклил или -C(=O)R13; или

R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

Х является -C(R9)(R10)- или -O-;

R9 и R10 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, алкил, фторалкил, -OR6, -NR7R8 или карбоциклил;

или R9 и R10 вместе образуют оксо;

R11 и R12 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, карбоциклил или -C(=O)R13; или

R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

R13 является алкилом, алкенилом, арилом, карбоциклилом, гетероарилом или гетероциклилом.

В определенных вариантах каждый их R11 и R12 является водородом.

В других вариантах R11 является водородом и R12 является -C(=O)R13, в котором R13 является алкилом.

В определенных вариантах каждый из R3 и R4 является водородом.

В определенных вариантах R1, R2, R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является водородом, галогеном, алкилом или -OR6, где R6 является водородом или алкилом;

В другом определенном варианте, каждый из R1, R2, R9 и R10 независимо друг от друга представляет собой водород или -OR6, в котором R6 является водородом или алкилом.

В определенном варианте, R9 и R10 вместе образуют оксо.

В определенном варианте R5 является C5-C8 алкилом.

В одном варианте R5 является -C(R14)(R15)-C(R16)(R17)(R18) и соединение Формулы (I) может быть представлено структурой Формулы (II):

в качестве таутомера или смеси таутомеров или в качестве фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, N-оксида или их пролекарств, в которой:

R1 и R2 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, алкил, фторалкил, -OR6, NR7R8 или карбоциклил;

или R1 и R2 образуют оксо;

R3 и R4 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга являются водородом или алкилом;

R6 является водородом или алкилом;

R7 и R8 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, карбоциклил или -C(=O)R13; или

R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

Х является -C(R9)(R10)- или -O-;

R9 и R10 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, алкил, фторалкил, -OR6, -NR7R8 или карбоциклил;

или R9 и R10 образуют оксо;

R11 и R12 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, карбоциклил или -C(=O)R13; или

R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R13 представляет собой алкенил, арил, карбоциклил, гетероарил или гетероциклил;

R14 и R15 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород или алкил;

R16 и R17 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, C1-C13 алкил, гало или фторалкил, или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил, гетероциклил, имеющий, по меньшей мере, один кольцевой атом кислорода или моноциклический гетероарил; и

R18 является водородом, алкилом, алкокси, гидрокси, гало или фторалкилом.

В определенных вариантах соединения, имеющего структуру, представленную Формулой (II), каждый из R11 и R12 является водородом.

В определенных вариантах, R11 является водородом и R12 является -C(=O)R13, где R13 является алкилом.

В определенных вариантах, каждый из R3, R4, R14 и R15 является водородом.

В определенных вариантах Х является -C(R9)(R10)- и каждый из R9 и R10, независимо друг от друга, является водородом, галогеном, алкилом или -OR6, где R6 является водородом или алкилом.

В другом варианте, каждый из R1, R2, R9 и R10, независимо друг от друга, является водородом или -OR6, где R6 является водородом или алкилом, R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил и R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В другом определенном варианте, Х является -C(R9)(R10)-, и R9 и R10 вместе образуют оксо.

В других вариантах, каждый из R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой водород или -OR6, где R6 является водородом или алкилом, R9 и R10 вместе образуют оксо, R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил, и R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В другом варианте, R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексил или циклогептил, и R18 является водородом или гидрокси.

В еще других вариантах, каждый из R16 и R17, независимо друг от друга, является C1-C13 алкилом, и R18 является водородом или водородом.

В определенных вариантах соединения Формулы (II) Х является -C(R9)(R10)- и соединение имеет структуру Формулы (IIa):

в качестве таутомера или смеси таутомеров, или в качестве фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, N-оксида или их пролекарств, в которой:

R1 и R2 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, алкил, фторалкил, -OR6, NR7R8 или карбоциклил; или R1 и R2 образуют оксо;

R3 и R4 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга являются водородом или алкилом;

R6 является водородом или алкилом;

R7 и R8 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, карбоциклил или -C(=O)R13; или

R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R9 и R10 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, алкил, фторалкил, -OR6, -NR7R8 или карбоциклил; или R9 и R10 образуют оксо;

R11 и R12 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, карбоциклил или -C(=O)R13; или

R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R13 представляет собой алкенил, арил, карбоциклил, гетероарил или гетероциклил;

R14 и R15 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород или алкил;

R16 и R17 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, C1-C13 алкил, гало или фторалкил, или

R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил, гетероциклил, имеющий, по меньшей мере, один кольцевой атом кислорода или моноциклический гетероарил; и

R18 является водородом, алкилом, алкокси, гидрокси, гало или фторалкилом.

В определенных вариантах соединения, имеющего структуру, представленную Формулой (II), каждый из R11 и R12 является водородом.

В других вариантах, R11 является водородом и R12 является -C(=O)R13, где R13 является алкилом.

В других вариантах, каждый из R3, R4, R14 R15 является водородом.

В определенных вариантах каждый из R9 и R10 независимо друг от друга является водородом, галогеном, алкилом или -OR6, где R6 является водородом или алкилом.

В других вариантах, каждый из R11 и R12 является водородом, каждый из R1, R2, R9 и R10, независимо друг от друга, является водородом или -OR6, где R6 является водородом или алкилом, R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил и R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В других вариантах, R11 является водородом, R12 является -C(=O)R13, при этом R13 представляет собой алкил, каждый из R1, R2, R9 и R10 независимо друг от друга является водородом или -OR6, при этом R6 является водородом или алкилом, R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил, и R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В другом определенном варианте R9 и R10 вместе образуют оксо.

В других вариантах, каждый из R11 и R12 является водородом, каждый из R1 и R2 независимо друг от друга представляет собой водород или -OR6, при этом R6 является водородом или алкилом, R9 и R10 вместе образуют оксо, R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил и R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В еще других вариантах, R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексил или циклогептил, и R18 является водородом или гидрокси.

Определенные соединения, раскрытые здесь, имеют структуру, показанную в Таблице 1. Номер примера ссылается на определенный Пример, который описывает приготовление соединения, имеющего показанную структуру/название.

ТАБЛИЦА 1
Номер примера Структура Название
1 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-амин
4, 28, 29 (R и/или S)3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-ол
5 3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-она
6 1-амино-3-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-2-ол
14 3-(3-(циклогептилметокси)фенил)пропан-1-амин
15 3-амино-1-(3-(циклогептилметокси)фенил)пропан-1-ол
16 3-амино-1-(3-(циклогептилметокси)фенил)пропан-1-она
10 1-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)циклогексанол
11 1-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)циклогептанол
12 1-((3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)циклогексанол
13 1-((3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)циклогептанол
Номер примера Структура Название
24 3-амино-1-(3-(циклогептилметокси)фенил)пропан-1-она
22 3-амино-1-(3-((1-гидроксициклогексил)метокси)фенил)пропан-1-она
19 N-(3-(3-Сциклогексилметокс^фенил^3-гидроксипропил)ацетамид
34 3-амино-1-(3-(циклобутилметокси)фенил)пропан-1-ол
35 3-амино-1-(3-(циклопентилметокси)фенил)пропан-1-ол
77 N-(3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропил)-2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)ацетамид
56 (1R,2R)-3-амино-1-(3-(циклопентилметокси)фенил)-2-метилпропан-1-ол
79 4-амино-2-(3-(циклогексилметокси)фенил)бутан-1,2-диол
80 4-амино-2-(3-(циклогексилметокси)фенил)бутан-1-ол
78 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)бут-3-ен-1-амин
81 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)бутан-1-амин
Номер примера Структура Название
73 (1S,2S)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-2-метилпропан-1-ол
74 (1R,2R)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-2-метилпропан-1-ол
75 (1R,2S)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-2-метилпропан-1-ол
48 3-амино-1-(3-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илметокси)фенил)пропан-1-ол
49 (1R,2R)-2-(аминометил)-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)бутан-1-ол
60 3-(3-(циклопропилметокси)фенил)пропан-1-амин
61 3-(3-(циклобутилметокси)фенил)пропан-1-амин
71 3-амино-1-(3-(циклопропилметокси)фенил)пропан-1-ол
76 (1S,2R)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-2-метилпропан-1-ол
99 3-(3-(циклооктилметокси)фенил)пропан-1-амин
103 3-(3-(циклопентилметокси)фенил)пропан-1-амин
Номер примера Структура Название
106 3-амино-1-(3-(циклооктилметокси)фенил)пропан-1-ол
83 3-амино-1-(3-((тетрагидро-2Я-пиран-2-ил)метокси)фенил)пропан-1-ол
122 3-(3-(тиазол-2-илметокси)фенил)пропан-1-амин
126 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидразонопропан-1-амин
130 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропанимидамид
135 1-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)циклооктанол
168 3-(3-(циклогексилметокси)-5-фторфенил)пропан-1-амин
146 3-амино-1-(2-бром-5-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-ол
147 (1,2-цис)-2-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)циклогексанол
148 (1,2-транс)-2-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)циклогексанол
Номер примера Структура Название
162 3-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метокси)фенил)пропан-1-амин
142 (3-(3-аминопропил)-5-(циклогексилметокси)фенил)метанол
169 3-амино-1-(3-((4,4-дифторциклогексил)метокси)фенил)пропан-1-ол
170 метил3-(3-аминопропил)-5-(циклогексилметокси)бензоат
174 (1,2-цис)-2-((3-((R)-3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)циклогексилацетат
173 (1,2-транс)-2-((3-((R)-3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)циклогексилацетат
175 (1,2-транс)-2-((3-((R)-3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)циклогексанол
176 (1,2-цис)-2-((3-((R)-3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)циклогексанол
172 (1,4-транс)-4-((3-((R)-3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)циклогексанол
Номер примера Структура Название
171 (1,4-цис)-4-((3-((R)-3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)циклогексанол
177 (1S,2S)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1,2-диол
178 (1R,2R)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1,2-диол
179 (R)-3-(3-амино-1-гидроксипропил)-5-(циклогексилметокси)фенол
180 (1S,2R)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1,2-диол
181 1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-(метиламино)пропан-1-она
182 1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-(диметиламино)пропан-1-
184 4-(3-(циклогексилметокси)фенил)бутан-1-амин
185 2-(3-(циклогексилметокси)бензилокси)этанамин
186 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-N-метилпропан-1-амин
Номер примера Структура Название
187 1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-(метиламино)пропан-1-ол
188 1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-(диметиламино)пропан-1-ол
189 (R)-N-(3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропил)-2,2,2-трифторацетамид
190 1-(3-(циклогексилметокси)бензил)гуанидин
191 (R)-1-(3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропил)гуанидин
192 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-метоксипропан-1-амин
193 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-фторпропан-1-амин
194 1-амино-3-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-2-она
195 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-2-фторпропан-1-амин

В других вариантах каждый из R11 и R12 является водородом, каждый из R1, R2, R9 и R10, независимо друг от друга, является водородом или -OR6, при этом R6 является водородом или алкилом, каждый из R16 и R17, независимо друг от друга, является водородом или C1-C13 алкилом, и R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В других вариантах R11 является водородом, R12 является -C(=O)R13, при этом R13 является алкилом, каждый из R1, R2, R9 и R10, независимо друг от друга, является водородом или -OR6, при этом R6 является водородом или алкилом, каждый из R16 и R17 является независимо друг от друга водородом или C1-C13 алкилом, и R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В другом определенном варианте, R9 и R10 вместе образуют оксо.

В других вариантах, каждый из R11 и R12 является водородом, каждый из R1 и R2, независимо друг от друга, является водородом или -OR6, при этом R6 является водородом или алкилом, R9 и R10 вместе образуют оксо, каждый из R16 и R17, независимо друг от друга, является С113 алкилом, и R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В других вариантах R11 является водородом, R12 является -C(=O)R13, каждый из R1 и R2, независимо друг от друга, является водородом или -OR6, при этом R6 является водородом или алкилом, R9 и R10 вместе образуют оксо, каждый из R16 и R17, независимо друг от друга, является C1-C13 алкилом, и R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

Определенные раскрытые здесь соединения имеют структуру, показанную в Таблице 2. Номер примера указывает на определенный Пример, который описывает приготовление соединения, имеющего показанную структуру/название.

ТАБЛИЦА 2
Номер примера Структура Название
2 3-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-1-амин
3 3-(3-(2-этилбутокси)фенил)пропан-1-амин
17 3-амино-1-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-1-ол
21 4-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)гептан-4-ол
20 4-((3-(3-аино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)гептан-4-ол
Номер примера Структура Название
23 3-амино-1-(3-(2-гидрокси-2-пропилпентилокси)фенил)пропан-1-она
30 3-((3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)пентан-3-ол
32 3-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)пентан-3-ол
33 3-(3-(изопентилокси)фенил)пропан-1-амин
39 4-(3-(3-аминопропил)фенокси)бутанамид
40 3-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)пропан-1-амин
41 3-(3-(4-метоксибутокси)фенил)пропан-1-амин
42 3-(3-(4-(бензилокси)бутокси)фенил)пропан-1-амин
43 4-(3-(3-аминопропил)фенокси)бутан-1-ол
44 3-(3-(пентилокси)фенил)пропан-1-амин
45 3-амино-1-(3-(2-этилбутокси)фенил)пропан-1-ол
72 (1R,2R)-3-амино-1-(3-(2-этилбутокси)фенил)-2-метилпропан-1-ол
54 3-амино-1-(3-фенетоксифенил)пропан-1-ол
Номер примера Структура Название
55 (1R,2R)-3-амино-2-метил-1-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-1-ол
70 3-(3-фенетоксифенил)пропан-1-амин
66 (S)-1-амино-3-(3-(2-этилбутокси)фенил)пропан-2-ол
67 (S)-1-амино-3-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-2-ол
68 (R)-1-амино-3-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-2-ол
69 (R)-1-амино-3-(3-(2-этилбутокси)фенил)пропан-2-ол
86 3-амино-1-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)пропан-1-ол
87 3-амино-1-(3-(пентилокси)фенил)пропан-1-ол
88 3-амино-1-(3-(4-метоксибутокси)фенил)пропан-1-ол
96 3-(3-(3-фенилпропокси)фенил)пропан-1-амин
97 3-(3-(3-(бензилокси)пропокси)фенил)пропан-1-амин
98 3-(3-(3-аминопропил)фенокси)пропан-1-ол
102 3-(3-(2-(бензоилокси)этокси)фенил)пропан-1-амин
Номер примера Структура Название
107 3-амино-1-(3-(изопентилокси)фенил)пропан-1-ол
108 3-амино-1-(3-(3-метоксипропокси)фенил)пропан-1-ол
109 3-амино-1-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)пропан-1-ол
110 3-амино-1-(3-(3-гидроксипропокси)фенил)пропан-1-ол
114 3-амино-1-(3-(4-(бензилокси)бутокси)фенил)пропан-1-ол
115 3-амино-1-(3-(5-(бензилокси)пентилокси)фенил)пропан-1-ол
116 4-(3-(3-аминопропил)фенокси)-N-метилбутанамид
117 4-(3-(3-аминопропил)фенокси)-N,N-диметилбутанамид
118 2-(3-(3-аминопропил)фенокси)этанол
131 3-амино-1-(3-(3-(бензилокси)пропокси)фенил)пропан-1-ол
132 3-амино-1-(3-(2-(бензилокси)этокси)фенил)пропан-1-ол
136 3-(3-(5-(бензилокси)пентилокси)фенил)пропан-1-амин
Номер примера Структура Название
155 4-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)-N-метилбутанамид
150 2-(3-(3-аминопропил)фенокси)-1-фенилэтанол
151 5-(3-(3-аминопропил)фенокси)пентан-1-ол
152 1-(3-(3-аминопропил)фенокси)-3-метилбутан-2-ол
149 4-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)бутанамид
157 4-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)-N,N-диметилбутанамид
158 1-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)-3-метилбутан-2-ол
161 3-амино-1-(3-(2-гидрокси-2-фенилэтокси)фенил)пропан-1-ол
163 1-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)пентан-2-ол
165 4-(3-(3-амино-1-гидрокипропил)фенокси)бутан-1-ол
166 5-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)пентан-1-ол
167 1-(3-(3-аминопропил)фенокси)пентан-2-ол
Номер примера Структура Название
183 (3-(2-пропилпентилокси)фенил)метанамин

В определенных вариантах соединения Формулы (II), Х является -O-, и соединение имеет структуру Формулы (IIb):

Формула (IIb) в качестве таутомера или смеси таутомеров, или фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, N-оксида или их пролекарств, при этом:

R1 и R2 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга являются водородом, галогеном, алкилом, фторалкилом или карбоциклилом;

R3 и R4 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга являются водородом или алкилом;

R11 и R12 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга являются водородом, алкилом, карбоциклилом или -C(=O)R13; или

R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

R13 является алкилом, алкенилом, арилом, карбоциклилом, гетероарилом или гетероциклилом;

R14 и R15 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород или алкил;

R16 и R17 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, C1-C13 алкил, гало или фторалкил, или

R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил, гетероциклил, имеющий по меньшей мере один кольцевой атом кислорода или моноциклический гетероарил; и

R18 является водородом, алкилом, алкокси, гидрокси, гало или фторалкилом.

В определенных вариантах соединения, имеющего структуру Формулы (IIb), каждый из R12 является водородом.

В других вариантах R11 является водородом и R12 является -C(=O)R13, при этом R13 представляет собой алкил.

В других вариантах, каждый из R3, R4, R14 и R15 представляет собой водород.

В определенных вариантах, каждый из R11 и R12 является водородом, каждый из R1 и R2, независимо друг от друга представляет собой водород или алкил, каждый из R3, R4, R14 и R15 представляет собой водород, R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил и R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В определенных конкретных вариантах, R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексил или циклогептил, и R18 является водородом или гидрокси.

Определенные соединения, раскрытые здесь, имеют структуру, показанную в Таблице 3. Номера примеров указывают на конкретный Пример, который описывает приготовление соединения, имеющего показанную структуру/название.

ТАБЛИЦА 3
Номер примера Структура Название
7 2-(3-(циклогексилметокси)фенокси)этанамин
9 2-(3-(циклогептилметокси)фенокси)этанамин
26 1-((3-(2-аминоэтокси)фенокси)метил)циклогексанол
18 1-((3-(2-аминоэтокси)фенокси)метил)циклогептанол
52 (R)-2-(3-(циклопентилметокси)фенокси)пропан-1-амин
53 (R)-2-(3-(циклогексилметокси)фенокси)пропан-1-амин
57 2-(3-(циклопропилметокси)фенокси)этанамин
58 2-(3-(диклобутилметокси)фенокси)этанамин
64 (S)-2-(3-(циклопентилметокси)фенокси)пропан-1-амин
65 (S)-2-(3-(циклогексилметокси)фенокси)пропан-1-амин
93 2-(3-(циклооктилметокси)фенокси)этанамин
104 2-(3-(циклопентилметокси)фенокси)этанамин
111 2-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метокси)фенокси)этанамин
154 2-(3-(циклогексилметокси)-5-метилфенокси)этанамин
139 1-((3-(2-аминоэтокси)фенокси)метил)циклооктанол
160 2-(5-(циклогексилметокси)-2-метилфенокси)этанамин
164 2-(3-(циклогексилметокси)-2-метилфенокси)этанамин

В определенных вариантах, каждый из R11 и R12 является водородом, каждый из R1, R2, R3, R4, R14 и R15 является водородом, каждый из R16 и R17, независимо друг от друга, является водородом или C1-C13 алкилом, и R18 является водородом, гидрокси или алкокси.

В определенных вариантах, каждый из R16 и R17 независимо представляет собой C1-C13 алкил, и R18 является водородом или гидрокси.

Определенные раскрытые здесь соединения, имеют структуру, показанную в Таблице 4. Номер примера указывает на определенный Пример, который описывает приготовление соединения, имеющего показанную структуру/название.

ТАБЛИЦА 4
Номер примера Структура Название
25 2-(3-(2-пропилпентилокси)фенокси)этанамин
27 4-((3-(2-аминоэтокси)фенокси)метил)гептан-4-ол
31 3-((3-(2-аминоэтокси)фенокси)метил)пентан-3-ол
36 2-(3-(2-этилбутокси)фенокси)этанамин
46 2-(3-(изопентилокси)фенокси)этанамин
47 2-(3-фенетоксифенокси)этанамин
50 (R)-2-(3-(2-этилбутокси)фенокси)пропан-1-амин
51 (R)-2-(3-(2-пропилпентилокси)фенокси)пропан-1-амин
62 (S)-2-(3-(2-этилбутокси)фенокси)пропан-1-амин
63 (S)-2-(3-(2-пропилпентилокси)фенокси)пропан-1-амин
82 2-(3-(4-метоксибутокси)фенокси)этанамин
85 2-(3-(3-метоксипропокси)фенокси)этанамин
89 2-(3-(3-фенилпропокси)фенокси)этанамин
90 2-(3-(пентилокси)фенокси)этанамин
94 2-(3-(3-(бензилокси)пропокси)фенокси)этанамин
95 3-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)пропан-1-ол
100 2-(3-(4-(бензилокси)бутокси)фенокси)этанамин
112 2-(3-(2-(бензилокси)этокси)фенокси)этанамин
113 2-(3-(2-метоксиэтокси)фенокси)этанамин
133 4-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)-N-метилбутанамид
134 2-(3-(5-(бензилокси)пентилокси)фенокси)этанамин
138 4-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)-N,N-диметилбутанамид
141 2-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)этанол
143 5-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)пентан-1-ол
144 4-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)бутанамид
145 2-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)-1-фенилэтанол
153 1-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)-3-метилбутан-2-ол
156 4-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)бутан-1-ол
159 1-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)пентан-2-ол

Определенные раскрытые здесь соединения имеют структуру, показанную в Таблице 5. Номер примера указывает на определенный Пример, который описывает приготовление соединения, имеющего указанную структуру/название.

ТАБЛИЦА 5
Номер примера Структура Название
37 3-амино-1-(3-(бензилокси)фенил)пропан-1-ол
38 3-(3-(2-метоксибензилокси)фенил)пропан-1-амин
59 3-(3-(бензилокси)фенил)пропан-1-амин
91 3-(3-(2,6-дихлорбензилокси)фенил)пропан-1-амин
Номер примера Структура Название
92 3-амино-1-(3-(2-метоксибензилокси)фенил)пропан-1-ол
105 3-амино-1-(3-(2,6-дихлорбензилокси)фенил)пропан-1-ол
119 3-(3-(4-метилбензидокси)фенил)пропан-1-амин
120 3-(3-(4-хлорбензилокси)фенил)пропан-1-амин
121 3-(3-(4-метоксибензилокси)фенил)пропан-1-амин
137 3-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)пропан-1-амин

Определенные раскрытые здесь соединения имеют структуру, показанную в Таблице 6. Номер примера указывает на определенный Пример, который описывает приготовление соединения, имеющего указанную структуру/название.

ТАБЛИЦА 6
Номер примера Структура Название
8 2-(3-(бензилокси)фенокси)этанамин
84 2-(3-(2,6-дихлорбензилокси)фенокси)этанамин
Номер примера Структура Название
101 2-(3-(2-метоксибензилокси)фенокси)этанамин
140 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенокси)этанамин

Определенные раскрытые здесь соединения имеют структуру, показанную в Таблице 7. Номер примера указывает на определенный Пример, который описывает приготовление соединения, имеющего указанную структуру/название.

ТАБЛИЦА 7
Номер примера Структура Название
123 2-(3-(циклогексилметокси)фенилтио)этанамин
124 2-(3-(циклогексилметокси)фенилсульфинил)этанамин
125 2-(3-(циклогексилметокси)фенилсульфонил)этанамин
128 N1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-N1-метилэтан-1,2-диамин
129 N1-(3-(циклогексилметокси)фенил)этан-1,2-диамин

Определенные раскрытые здесь соединения имеют структуру, показанную в Таблице 8. Номер примера указывает на определенный Пример, который описывает приготовление соединения, имеющего указанную структуру/название.

ТАБЛИЦА 8
Номер примера Структура Название
127 2-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)этанол
196 4-(3-(циклогексилметокси)фенил)бут-3-ен-1-амин
197 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)проп-2-ен-1-амин
198 3-(3-(циклогексилметокси)-5-фторфенил)проп-2-ен-1-амин

В дополнительном варианте представлено соединение, выбранное из:

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, or

.

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, or

.

В дополнительном варианте представлено соединение, выбранное из группы, состоящей из:

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, и .

Определения

Использующиеся в описании и прилагаемой формуле следующие термины, если не указано иначе, имеют следующее значение:

Использующиеся в описании и прилагаемой формуле формы единственного числа «a», «and» и «the» относятся к форме множественного числа, если в контексте не указано иное. Таким образом, например, ссылка на «соединение» означает множество таких соединений, и ссылка на «клетка» означает одну или более клеток (или множество клеток) и их эквивалентов, известных опытным в данной области специалистам, и т.п. В случае, когда диапазон используется здесь для физических свойств, таких как молекулярный вес или химические свойства, например, химические формулы, все комбинации и подкомбинации диапазонов и их специфических вариантов предполагаются быть включенными. Термин «примерно», когда он относится к числу или числовому диапазону, означает, что упомянутое число или числовой диапазон является приближением в пределах экспериментальной изменчивости (или в пределах статистической экспериментальной ошибки), и таким образом число или числовой диапазон может изменяться в пределах от 1% до 15% от установленного числа или числового диапазона. Термин «включающий» (и родственные термины, такие как «включать» или «включает», или «имеющий» или «включающий») не подразумевает включение в другие определенные варианты, например, вариант любого описанного здесь химического соединения, композиции, способа или процесса, или подобных, и может «состоять из» или «в основном состоять из» описанных элементов.

«Амино» относится к -NH2 радикалу.

«Циано» относится к -CN радикалу.

«Нитро» относится к -NO2 радикалу.

«Окса» относится к -О- радикалу.

«Оксо» относится к=O радикалу.

«Тиоксо» относится к=S радикалу.

«Имино» относится к=N-H радикалу.

«Гидразино» относится к=N-NH2 радикалу.

«Алкил» относится к радикалу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, не имеющему ненасыщенности, содержащему от одного до пятнадцати углеродных атомов (например, C1-C15 алкил). В определенных вариантах, алкил содержит от одного до тринадцати углеродных атомов (например, C1-C13 алкил). В определенных вариантах, алкил содержит от одного до восьми углеродных атомов (например, C1-C18 алкил). В других вариантах, алкил содержит от пяти до пятнадцати углеродных атомов (например, C5-C15 алкил). В других вариантах, алкил содержит от пяти до восьми углеродных атомов (например, C5-C8 алкил). Алкил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например, метилом (Me), этилом (Et), п-пропилом, 1-метилэтилом (изо-пропилом), п-бутилом, п-пентилом, 1,1-диметилэтилом (t-бутилом), 3-метилгексилом, 2-метилгексилом и т.п. Если в описании не указано иное, алкильная группа факультативно является замещенной одним или более из следующих заместителей: гало, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), при этом каждый R3 независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, карбоциклилом, карбоциклилалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом.

«Алкенил» относится к радикальной группе с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь, и имеющей от двух до двенадцати углеродных атомов. В определенных вариантах, алкенил содержит от двух до восьми углеродных атомов. В других вариантах, алкенил содержит от двух до четырех углеродных атомов. Алкенил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например, этенилом (например, винилом), проп-1-енилом (например, аллилом), бут-1-енилом, пент-1-енилом, пента-1,4-диенилом, и т.п. Если в описании не указано иное, алкенильная группа является факультативно замещенной одним или более из следующих заместителей: гало, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), при этом каждый Ra независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, карбоциклилом, карбоциклилалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом.

«Алкинил» относится к радикальной группе с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну тройную связь, имеющей от двух до двенадцати углеродных атомов. В определенных вариантах, алкинил содержит от двух до восьми углеродных атомов. В других вариантах, алкинил содержит от двух до четырех углеродных атомов. Алкинил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например, этинилом, пропинилом, бутинилом, пентинилом, гексинилом и т.п. Если в описании не указано иначе, алкинильная группа является факультативно замещенной одним или более из следующих заместителей: гало, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), при этом каждый Ra независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, карбоциклилом, карбоциклилалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом.

«Алкилен» или «алкиленовая цепь» относится к прямой или разветвленной бивалентной углеводородной цепи, соединяющей остальную часть молекулы с радикальной группой, состоящей исключительно из углерода и водорода, не имеющей ненасыщенности и содержащей от одного до двенадцати углеродных атомов, например, метилен, этилен, пропилен, п-бутилен, и т.п. Алкиленовая цепь присоединена к остальной части молекулы одинарной связью и к радикальной группе одинарной связью. Местами соединения алкиленовой цепи к остальной части молекулы и к радикальной группе может быть один атом углерода в алкиленовой цепи или любые два атома углерода внутри цепи. Если в описании не указано иное, алкиленовая цепь является факультативно замещенной одним или более из следующих заместителей: гало, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), при этом каждый R3 независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, карбоциклилом, карбоциклилалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом.

«Алкенилен» или «алкениленовая цепь» относится к прямой или разветвленной бивалентной углеводородной цепи, соединяющей оставшуюся часть молекулы с радикальной группой, состоящей исключительно из углерода и водорода, имеющей, по меньшей мере, одну двойную связь и содержащей от двух до двенадцати углеродных атомов, например, этенилен, пропенилен, п-бутенилен, и т.п. Алкениленовая цепь присоединена к остальной части молекулы двойной связью или одинарной связью, и к радикальной группе двойной связью или одинарной связью. Местами соединения алкениленовой цепи к остальной части молекулы и к радикальной группе могут быть один атом углерода или любые два атома углерода внутри цепи. Если в описании не указано иное, алкениленовая цепь является факультативно замещенной одним или более из следующих заместителей: гало, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), при этом каждый R3 независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом (факультативно замещенным одной или более гало группой), аралкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом, и при этом каждый из вышеперечисленных заместителей является незамещенным, если не указано иное.

«Арил» относится к радикалу, полученному из ароматической моноциклической или мультициклической углеводородной кольцевой системы путем отщепления атома водорода от кольцевого атома углерода. Ароматическая моноциклическая или мультициклическая углеводородная кольцевая система содержит только водород и от шести до восемнадцати атомов углерода, при этом, по меньшей мере, одно из колец в кольцевой системе является полностью ненасыщенным, т.е. оно содержит циклическую систему делокализованных π-электронов (4n+2) согласно теории Хюккеля. Арильная группа включает, но не ограничивается этим, такие группы, как фенил, фторфенил и нафтил. Если не в описании не указано иное, термин «арил» или префикс «ар-» (такой как в «аралкил») означает включение арильных радикалов, факультативно замещенных одним или более заместителей, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, гало, фторалкила, циано, нитро, факультативно замещенного арила, факультативно замещенного аралкила, факультативно замещенного аралкенила, факультативно замещенного аралкинила, факультативно замещенного карбоциклила, факультативно замещенного карбоциклилалкила, факультативно замещенного гетероциклила, факультативно замещенного гетероциклилалкила, факультативно замещенного гетероарила, факультативно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-ОС(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-С(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t равно 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), при этом каждый Ra независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом (факультативно замещенным одной или более гало группой), аралкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом, каждый Rb независимо является прямой связью, или прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью, и Rc является прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью, и где каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным, если не указано иное.

«Аралкил» относится к радикалу формулы -Rc-арил, где Rc является алкиленовой цепью, как определено выше, например, бензилом, дифенилметилом и т.п. Алкиленовая часть цепи аралкильного радикала является факультативно замещенной, как описано выше для алкиленовой цепи. Арильная часть аралкильного радикала является факультативно замещенной, как описано выше для арильной группы.

«Аралкенил» относится к радикалу формулы -Rd-арил, где Rd является алкениленовой цепью, как определено выше. Арильная часть аралкенильного радикала является факультативно замещенной, как описано выше для арильной группы. Алкениленовая часть цепи аралкенильного радикала является факультативно замещенной, как определено выше для алкениленовой группы.

«Аралкинил» относится к радикалу формулы -Re-арил, где Re является алкиниленовой цепью, как определено выше. Арильная часть аралкинильного радикала является факультативно замещенной, как описано выше для арильной группы. Алкиниленовая часть цепи аралкинильного радикала является факультативно замещенной, как определено выше для алкиниленовой цепи.

«Карбоциклил» относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, который может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, содержащие от трех до пятнадцати атомов углерода. В определенных вариантах, карбоциклил содержит от трех до десяти атомов углерода. В других вариантах, карбоциклил содержит от пяти до семи атомов углерода. Карбоциклил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. Карбоциклил может быть насыщенным (т.е. содержать только одинарные С-С связи) или ненасыщенным (т.е. содержать одну или более двойную или тройную связь). Полностью насыщенный карбоциклический радикал также называется «циклоалкил». Примеры моноциклических циклоалкилов включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Ненасыщенный карбоциклил также называется «циклоалкенил». Примеры моноциклических циклоалкенилов включают, например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Полициклические карбоциклические радикалы включают, например, адамантил, норбомил (например, бицикло[2.2.1]гептанил), норборненил, декалинил, 7,7-диметил-бицикло[2.2.1]гептанил, и т.п. Если в описании не указано иное, термин «карбоциклил» означает включение карбоциклических радикалов, которые являются факультативно замещенными одним или более заместителелями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, гало, фторалкила, оксо, тиоксо, циано, нитро, факультативно замещенного арила, факультативно замещенного аралкила, факультативно замещенного аралкенила, факультативно замещенного аралкинила, факультативно замещенного карбоциклила, факультативно замещенного карбоциклилалкила, факультативно замещенного гетероциклила, факультативно замещенного гетероциклилалкила, факультативно замещенного гетероарила, факультативно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-ОС(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-С(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t равно 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), при этом каждый Ra независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом, каждый Rb независимо является прямой связью, или прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью, и Rc является прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью, и где каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным, если не указано иначе.

«Карбоциклилалкил» относится к радикалу формулы -Rc-карбоциклил, где Rc является алкиленовой цепью, как описано выше. Алкиленовая цепь и карбоциклильный радикал являются факультативно замещенными, как определено выше.

«Гало» или «галоген» относится к бромо-, хлоро-, фторо- или йодо-заместителям.

«Фторалкил» относится к алкильному радикалу, как определено выше, которой является замещенным одним или более фтор-радикалами, как определено выше, например, трифторметилом, дифторметилом, 2,2,2-трифторэтилом, 1-фторметил-2-фторэтилом, и т.п. Алкильная часть фторалкильного радикала может быть факультативно замещенной, как определено выше для алкильной группы.

«Гетероциклил» относится к стабильному, 3-18-членному неароматическому циклическому радикалу, который содержит от двух до двенадцати углеродных атомов и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Если в описании не указано иное, гетероциклильный радикал является моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может содержать конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Гетероатомы в гетероциклильном радикале могут быть факультативно окисленными. Один или более атомов азота, в случае их присутствия, являются факультативно кватернизированными. Гетероциклильный радикал является частично или полностью насыщенным. Гетероциклил может быть присоединен к остальной части молекулы любым атомом кольца(ец). Примеры таких гетероциклильных радикалов включают, но не ограничиваются этим, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизоксинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксо-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Если в описании не указано иное, термин «гетероциклил» означает включение гетероциклильных радикалов, как определено выше, которые являются факультативно замещенными одним или более заместителелями, выбранных из алкила, алкенила, алкинила, гало, фторалкила, оксо, тиоксо, циано, нитро, факультативно замещенного арила, факультативно замещенного аралкила, факультативно замещенного аралкенила, факультативно замещенного аралкинила, факультативно замещенного карбоциклила, факультативно замещенного карбоциклилалкила, факультативно замещенного гетероциклила, факультативно замещенного гетероциклилалкила, факультативно замещенного гетероарила, факультативно замещенного гетероарилалкила-Rb-ORa, -Rb-ОС(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-С(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t равно 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), при этом каждый Ra независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом, каждый Rb независимо является прямой связью или прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью, и Rc является прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью, и где каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным, если не указано иное.

«N-гетероциклил» или «N-присоединенный гетероциклил» относится к гетероциклильному радикалу, как определено выше, содержащему, по меньшей мере, один азот, и где местом присоединения гетероциклильного радикала к остальной части молекулы является атом азота в гетероциклильном радикале. N-гетероциклильный радикал является факультативно замещенным, как описано выше для гетероциклильных радикалов. Примеры таких N-гетероциклильных радикалов включают, но не ограничиваются этим, 1-морфолинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 1-пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил и имидазолидинил.

«С-гетероциклил» или «С-присоединенный гетероциклил» относится к гетероциклильному радикалу, как определено выше, который содержит, по меньшей мере, один гетероатом и где местом присоединения гетероциклильного радикала к остальной части молекулы является атом углерода в гетероциклильном радикале. С-гетероциклильный радикал является факультативно замещенным, как описано выше для гетероциклильных радикалов. Примеры таких С-гетероциклильных радикалов включают, но не ограничиваются этим, 2-морфолинил, 2- или 3, или 4-пиперидинил, 2-пиперазинил, 2- или 3-пирролидинил, и т.п.

«Гетероциклилалкил» относится к радикалу формулы - Rc-гетероциклил, где Rc является алкиленовой цепью, как определено выше. Если гетероциклил является азотосодержащим гетероциклилом, гетероциклил является факультативно присоединенным к алкильному радикалу атомом азота. Алкиленовая цепь гетероциклилалкильного радикала является факультативно замещенной, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероциклильная часть гетероциклилалкильного радикала является факультативно замещенной, как определено выше для гетероциклильной группы.

«Гетероарил» относится к радикалу, полученному из от 3-18-членного ароматического кольцевого радикала, который содержит от двух до семнадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Использующийся здесь гетероарильный радикал может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, в которой, по меньшей мере, одно из колец в кольцевой системе является полностью ненасыщенным, т.е. оно содержит циклическую делокализированную π-электронную систему (4n+2) согласно теории Хуккеля. Гетероарил включает конденсированную или мостиковую кольцевую систему. Гетероатом(ы) в гетероарильном радикале является факультативно окисленными. Один или более атомов азота, в случае присутствия, являются кватернизированными. Гетероарил является присоединенным к остальной части молекулы любым атомом кольца(ец). Примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются этим, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензиндолил, 1,3-бензодиоксолил, бензофуранил, бунзооксазолил, бензо[d]тиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепинил, бензо[b][1,4]оксазинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотиено[3,2-(Цпиримидинил, бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-а]пиридинил, карбазолил, циннолинил, циклопента[d]пиримидинил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента [4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 5,6-дигидробензо[h]хиназолинил, 5,6-дигидробензо[h]циннолинил, 6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-с]пиридазинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, фуро[3,2-с]пиридинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиримидинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиридазинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиридинил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, 5,8-метано-5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, нафтиридинил, 1,6-нафтиридинонил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидробензо[h]хиназолинил, 1-фенил-1H-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиразоло[3,4-d]пиримидинил, пиридинил, пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[3,4-d]пиримидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидро пиридо[4,5-с]пиридазинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, тиено[2,3-d]пиримидинил, тиено[3,2-d]пиримидинил, тиено[2,3-с]придинил и тиофенил (т.е. тиенил). Если в описании не указано иначе, термин «гетероарил» означает включение гетероарильных радикалов, как определено выше, которые являются факультативно замещенными одним или более заместителем, выбранным из алкила, алкенила, алкинила, гало, фторалкила, галоалкенил, галоалкинила, оксо, тиоксо, циано, нитро, факультативно замещенного арила, факультативно замещенного аралкила, факультативно замещенного аралкенила, факультативно замещенного аралкинила, факультативно замещенного карбоциклила, факультативно замещенного карбоциклилалкила, факультативно замещенного гетероциклила, факультативно замещенного гетероциклилалкила, факультативно замещенного гетероарила, факультативно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-ОС(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-С(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t равно 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), при этом каждый Ra независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом, каждый Rb независимо является прямой связью, или прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью, и Rc является прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью, и при этом каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным, если не указано иное.

«N-гетероарил» относится к гетероарильному радикалу, как определено выше, содержащему, по меньшей мере, один азот, и где местом присоединения гетероарильного радикала к остальной части молекулы является атом азота в гетероарильном радикале. N-гетероарильный радикал является факультативно замещенным, как описано выше для гетероарильных радикалов.

«С-гетероарил» относится к гетероарильному радикалу, как определено выше, и где местом присоединения гетероарильного радикала к остальной части молекулы является атом углерода в гетероарильном радикале. С-гетероарильный радикал является факультативно замещенным, как описано выше для гетероарильных радикалов.

«Гетероарилалкил» относится к радикалу формулы -Rc-гетероарил, где Rc является алкиленовой цепью, как определено выше. Если гетероарил является азотосодержащим гетероарилом, гетероарил является факультативно присоединенным атомом азота к алкильному радикалу. Алкиленовая цепь гетероарилалкильного радикала является факультативно замещенной, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероарильная часть гетероарилалкильного радикала является факультативно замещенной, как описано выше для гетероарильной группы.

Соединения или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или более центров ассиметрии и таким образом вызывать рост энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые могут быть определены, в соответствии с абсолютной стереохимией, как (R)- или (S)-, или как (D)- или (L)- для аминокислот. Когда описанные здесь соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии и если не указано иное, предполагается, что соединения включают как Е, так и Z геометрические изомеры (например, цис или транс). Аналогично, все возможные изомеры, а также их рацемические и факультативно чистые формы, и все таутомерные формы предполагаются быть включенными.

«Стереоизомер» относится к соединению, образованному из одинаковых атомов, соединенных одинаковыми связями, но имеющему разные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Следовательно, предполагается, что разные стереоизомеры и их смеси включают «энантиомеры», которые относятся к двум стереоизомерам, чьи молекулы не накладываются друг на друга зеркальными отражениями.

«Таутомер» относится к протонному сдвигу от одного атома молекулы к другому атому той же молекулы. Представленные здесь соединения могут существовать в виде таутомеров. Таутомеры являются соединениями, которые являются взаимопревращаемыми путем миграции атома водорода, которая сопровождается разрывом одинарной связи и установлением двойной связи. В растворах, в которых таутомеризация возможна, будет существовать химическое равновесие таутомеров. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, включающий температуру, растворитель и рН.

Некоторые примеры таутомерных пар включают:

«Факультативно» или «факультативный» означает, что последовательно описанные события или обстоятельства могут или не могут возникнуть, и что описание включает примеры, когда событие или обстоятельство возникает и примеры, в которых не возникает. Например, «факультативно замещенный арил» означает, что арильный радикал может быть или не быть замещенным, и что описание включает как замещенные арильные радикалы, так и арильные радикалы, не имеющие замещения.

«Фармацевтически приемлемая соль» включает как соли присоединения кислоты, так и соли присоединения основания. Фармацевтически приемлемые соли любых описанных здесь соединений алкоксифенил-связанных аминовых производных включают все фармацевтически приемлемые формы солей. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями описанных здесь соединений являются фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и фармацевтически приемлемые соли присоединения основания.

«Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты» относятся к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются биологически или иначе нежелательными, и которые образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, йодистоводородная кислота, фтороводородная кислота, фосфористая кислота и т.п. Также включенными являются соли, которые образованны с органическими кислотами, такими как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидрокси-алкановые кислоты, алканедионовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, и т.д. и включают, например, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, р-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п. Таким образом, примеры солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, нитраты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, каприлаты, изобутираты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, манделаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, фталаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, фенилацетаты, цитраты, лактаты, малаты, тартраты, метансульфонаты, и т.п. Также рассматриваются соли аминокислот, такие как аргинаты, глюконаты и галактуронаты (см. например, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997), который включен здесь в виде ссылки). Соли присоединения кислот основных соединений могут быть приготовлены путем взаимодействия форм свободных оснований с достаточным количеством целевой кислоты для получения соли согласно способам и методикам, с которыми знакомы опытные в данной области специалисты.

«Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания» относятся к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются биологически или иначе нежелательными. Эти соли являются приготовленными путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы с металлами или аминами, такими как щелочные и щелочноземельные металлы или органические амины. Соли, полученные из неорганических оснований включают, но не ограничиваются этим, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенные амины, включающие природные замещенные амины, циклические амины и катионные ионообменные смолы, например, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, диэтаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, N-N-дибензилэтилендиамин, хлоропрокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, этилендианилин, N-метилглукамин, глюкозамин, метилглукамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т.п. См. Berge et al., supra.

«Не ретиноидное соединение» относится к любому соединению, которое не является ретиноидом. Ретиноид является соединением, которое имеет дитерпеновый скелет, имеющий триметилциклогексениловое кольцо и полиеновую цепь, которая заканчивается в полярной концевой группе. Примеры ретиноидов включают ретиналдегид и полученный имин/гидразид/оксим, ретинол и любой полученный эфир, ретиниламин и любой полученный амид, ретиноидная кислота и любой полученный эфир или амид. Не ретиноидное соединение может включать, хотя не требуется, внутреннюю циклическую группу (например, ароматическую группу). Не ретиноидное соединение может содержать, хотя не обязательно, алкоксифенил-связанную аминовую группу.

Использующийся здесь термин «терапия» или «лечение», или «временное облегчение», или «улучшение» являются здесь взаимозаменяемыми. Эти термины относятся к подходу для получения эффекта или требуемых результатов, включающих, но не ограничивающихся этим, терапевтический эффект и/или профилактический эффект. Термин «терапевтический эффект» означает ликвидацию или уменьшение интенсивности основного нарушения, подлежащего лечению. Также, терапевтический эффект достигается ликвидацией или уменьшением интенсивности одного или более физиологических симптомов, связанных с основным нарушением таким образом, что улучшение наблюдается у пациента, без учета того, что пациент может быть все еще поражен основным нарушением. Для профилактического эффекта, композиции могут вводиться пациенту, имеющему риск развития конкретного заболевания или пациенту, сообщившему об одном или более физиологическом симптоме заболевания, даже если диагноз этого заболевания может быть не установлен.

«Пролекарство» означает указание соединения, которое может быть превращено в физиологических условиях или путем сольволиза в биологически активное соединение, описанное здесь. Таким образом, термин «Пролекарство» относится к предшественнику биологически активного соединения, которое является фармацевтически приемлемым. Пролекарство может быть неактивным при введении пациенту, но превращаться in vivo в активное соединение, например, с помощью гидролиза. Соединение пролекарства часто обладает преимуществами по растворимости, поглощению тканями или задержке высвобождения в организме млекопитающего (см. например, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp.7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam).

Обсуждение пролекарств представлено в Higuchi, Т., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol.14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, оба из которых включены здесь полностью в виде ссылки.

Термин «Пролекарство» также означает включение любых ковалентно соединенных носителей, которые высвобождают активное соединение in vivo при введении пролекарства млекопитающему. Пролекарства активного соединения, как описано здесь, могут быть приготовлены с помощью изменения присутствующих в активном соединении функциональных групп таким образом, что модицикации расщепляются при обычных манипуляциях или in vivo на родительское активное соединение. Пролекарства включают соединения, в которых гидрокси, амино или меркапто группа является присоединенной к любой группе таким образом, что при введении Пролекарства активного соединения млекопитающему происходит расщепление до образования свободной гидрокси, свободной амино или свободной меркапто группы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются этим, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спирта или аминовые функциональные группы в активных соединениях и т.п.

Приготовление соединений алкоксифенил-связанного аминового производного

Соединения, которые используются в описанных здесь реакциях, приготовлены согласно технологиям органического синтеза, которые известны опытным специалистам в данной области, с использованием коммерчески доступных химических препаратов и/или из соединений, описанных в химической литературе. «Коммерчески доступные химические препараты» получены из стандартных коммерческих источников, включая Acros Organics (Pittsburgh PA), Aldrich Chemical (Milwaukee WI, including Sigma Chemical and Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park UK), Avocado Research (Lancashire U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K.),Chemservice Inc. (West Chester PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA), Fisons Chemicals (Leicestershire UK), Frontier Scientific (Logan UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa CA), Key Organics (Cornwall U.K.), Lancaster Synthesis (Windham NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall U.K.), Parish Chemical Co. (Orem UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury CN), Polyorganix (Houston TX), Pierce Chemical Co. (Rockford IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville MD), and Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond VA).

Способы, известные опытным в данной области специалистам, определены с помощью разной справочной литературы и баз данных. Справочная литература и научные труды, которые детализируют синтез реагентов, использующихся для приготовления описанных здесь соединений, или обеспечивают ссылки на статьи, которые описывают процесс приготовления, включают, например, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S.R.Sandier et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. 0. House, "Modem Synthetic Reactions", 2nd Ed., W.A.Benjamin, Inc. Menio Park, Calif. 1972; Т.L.Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley& Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Дополнительная соответствующая справочная литература и научные труды, которые детализируют синтез реагентов, использующихся для приготовления описанных здесь соединений, или обеспечивают ссылки на статьи, которые описывают приготовление, включают, например, Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", второе, пересмотренное и расширенное издание (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2-е издание (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4-е издание (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modem Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Quin, L.D. et al. "A Guide to Organophosphorus Chemistry" (2000) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7-e издание (2000) John Wiley& Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2-е издание (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley& Sons, ISBN: 3-527-29645-Х, в 8 томах; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, в 55 томах; и "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, в 73 томах.

Специфические и аналогичные реагенты также могут быть определены с помощью индексов известных химических препаратов, приготовленных Chemical Abstract Service of the American Chemical Society, которые доступны в большинстве публичных и университетских библиотек, а также с помощью баз данных он-лайн (the American Chemical Society, Washington, D.C., возможен контакт для более полной информации). Химические препараты, которые известны, но не имеются в продаже в каталогах, могут быть приготовлены поставщиками на объектах химического синтеза, на которых поставщики стандартных химических препаратов (например тех, которые перечислены выше) обеспечивают обслуживание клиентов. Ссылкой на приготовление и выбор фармацевтических солей соединений алкоксифенил-связанного аминового производного, описанного здесь, является Р.Н.Stahl & С.G.Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.

Раскрытые здесь соединения могут быть приготовлены пошаговым способом, включающим алкилирование фенола и встраивание линкера к амину.

Алкилирование:

Способы А-В ниже описывают разные подходы к алкилированию.

Более конкретно. Способ А иллюстрирует структуру промежуточного соединения алкокси (А-3) с помощью алкилирования фенола (А-2). Алкилирующий агент (А-1) включает фрагмент (X), химически активный по отношению к гидроксилу фенола. Х может являться, например, галогеном, мезилатом, тозилатом, трифлатом и т.п. Как показано, в процессе алкилирования молекула НХ удаляется.

Основание может использоваться для способствования депротонированию фенола. Пригодными основаниями являются обычно слабые основания, такие как карбонаты щелочных металлов (например, К2СО3). В зависимости от X, другие реагенты (например, PPh3 в комбинации с DEAD) могут использоваться для способствования процессу алкилирования.

СПОСОБ А

Способ В показывает формирование промежуточного соединения алкокси (А-5) с помощью открытия кольца эпоксида (А-4).

МЕТОД В

Формирование и модифирование боковой цепи

Способы С-Р ниже описывают разные подходы к формированию и модифицированию боковой цепи.

В целом, соответствующим образом замещенное арилпроизводное (например, алкоксифенил) может соединяться с разными типами боковых цепей, которые могут быть далее модифицированы для обеспечения конечных связей и азотсодержащих групп раскрытых здесь соединений.

Способ С иллюстрирует альдольную конденсацию между арильным альдегидом или арильным кетоном и нитрильным реагентом, включающим, по меньшей мере, один α-водород. Полученное конденсацией промежуточное соединение далее может быть восстановлено до амина (-NH2).

СПОСОБ С

Способ D показывает реакцию ацилирования для формирования соединения кетона Михлера. Опытный в данной области специалист определит, что R' группа включает функциональные группы, которые могут быть далее модифицированы.

СПОСОБ D

Способ Е показывает реакцию раскрытия кольца эпоксидного реагента для образования связи 3-углеродной боковой цепи. R' может быть далее модифицирован.

СПОСОБ Е

Способ F показывает формирование тройной связи на основе реакции Соногашира. Обычно катализатор палладий(0) используется в комбинации с основанием для соединения арилгалида с ацетиленовым производным. R' может быть далее модифицирован, как описано здесь. Ацетиленовая связь может быть далее моифицирована, например, гидрогенизацией для образования алкиленовой или алкениленовой связи.

СПОСОБ F

Палладиевые катализаторы, пригодные для реакций присоединения, известны специалистам, работающим в данной области. Примеры палладиевых(0) катализаторов включают, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) [Pd(PPh3)4] и тетракис(три(о-толилфосфин)палладий(0), тетракис(диметилфенилфосфин) палладий(0), тетракис(трис-р-метоксифенилфосфин)палладий(0) и т.п. Очевидно, что также может использоваться соль палладия(П), которая генерирует катализатор палладий(0) in situ. Пригодные соли палладия (II) включают, например, диацетат палладия [Pd(OAc)2], бис(трифенилфосфин)-палладия диацетат и т.п.

Способ G показывает образование двойной связи на основе реакции Хека. Обычно, катализатор палладий(0) используется в комбинации с основанием для соединения арилгалида с виниловым производным. R' может быть далее модифицирован, как описано здесь.

СПОСОБ G

Способы Н-Р иллюстрируют присоединения фрагментов боковой цепи гетероатомами. Способ Н показывает, что боковая цепь прекурсора (R'OH) присоединяется к арильному производному атомом кислорода в реакции конденсации, при этом молекула воды удаляется. R' включает функциональные группы, которые могут быть далее модифицированы для образования связей и азотсодержащих частей соединений, описанных здесь.

СПОСОБ Н

Дополнительные или альтернативные способы модифицирования могут осуществляться согласно способам, описанным ниже.

СПОСОБ I

СПОСОБ J

СПОСОБ К

СПОСОБ L

СПОСОБ М

СПОСОБ N

СПОСОБ О

СПОСОБ Р

Схема I иллюстрирует полный синтез получения раскрытого здесь соединения.

Схема I

В схеме I промежуточное соединение алкокси образовано путем алкилирования фенола. Боковая цепь введена посредством присоединения Соногашира. Снятие защиты амина с последующей гидрогенизацией ацетилена дает целевое соединение. Другие азотсодержащие части могут быть, кроме того, получены из четвертичного амина согласно известным в данной области способам.

Дополнительно к схемам основной реакции и способам, которые обсуждались выше, обеспечены другие примеры схем реакций для иллюстрации способов приготовления любого соединения описанных здесь Формул (А)-(Е), (I), (II), (IIa), (IIb) или их любых субгенных структур.

Лечение офтальмологических заболеваний и нарушений

В дополнительном варианте представлено неретиноидное соединение, которое ингибирует реакцию изомеразы, что приводит к образованию 11-цис-ретинола, при этом указанная реакция изомеразы возникает в ПЭС, и указанное соединение имеет величину ED50, равную 1 мг/кг или менее при введении пациенту. В другом варианте представлено неретиноидное соединение, в котором величина ED50 измеряется после введения однократной дозы соединения указанному пациенту в течение примерно 2 часов или более. В другом варианте представлено не ретиноидное соединение, в котором не ретиноидным соединением является алкоксисоединение. В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и неретиноидное соединение, как описано здесь.

В дополнительном варианте представлено соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола с величиной IC50 примерно 1 мкМ или менее при анализе in vitro, используя экстракт клеток, которые экспрессируют RPE65 и LRAT, при этом экстракт, кроме того, включает CRALBP, и соединение является стабильным в растворе в течение, по меньшей мере, 1 недели при комнатной температуре. В другом варианте соединение ингибирует образование 11-цис-ретинола с величиной IC50, равной примерно 0.1 мкМ или менее. В другом варианте соединение ингибирует образование 11-цис-ретинола с величиной IC50, равной примерно 0.01 мкМ или менее. В другом варианте соединением, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, является не ретиноидное соединение. В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ модулирования мембранного транспорта хромофоров в ретиноидном цикле, включающий введение пациенту соединения, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь.

В дополнительном варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту соединения Формулы (F) или таутомера, стереоизомера, геометрического изомера или фармацевтически приемлемого сольвата, гидрата, соли, N-оксида или их пролекарств.

в которой,

Z является связью, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- or -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-;

R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, С15 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;

R31 и R32 каждый, независимо друг от друга является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;

R36 и R37 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R36 и R37 вместе образуют оксо; или факультативно, R36 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или факультативно, R36 и R1 вместе образуют прямую связь, и R37 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R3 и R4 вместе образуют имино;

R5 является C1-C15 алкилом, карбоциклилалкилом, арилалкилом, гетероарил алкилом или гетероциклилалкилом;

R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 или SO2NR24R25; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=N-OR35)-;

R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 вместе образуют оксо; или факультативно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или факультативно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь, и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;

R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 или SO2NR28R29; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;

каждый из R13, R22 и R23 независимо друг от друга является выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;

R6, R19, R30, R34 и R35 каждый, независимо друг от друга, является водородом или алкилом;

R20 и R21 каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 или SO2NR26R27; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и

каждый из R24, R25, R26, R27, R28 и R29 является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, прила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;

каждый R33 является независимо выбранным из гелогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В дополнительном варианте представлен способ модулирования мембранного транспорта хромофоров в ретиноидном цикле, включающий введение пациенту соединения Формулы (F). В другом варианте представлен способ, в результате которого происходит уменьшение липофусцинового пигмента, накопленного в глазу пациента. В другом варианте представлен способ, приводящий к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу пациента, при этом липофусциновьм пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).

В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано выше, в результате которого происходит уменьшение липофусцинового пигмента, накопленного в глазу у пациента. В еще другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано выше, в результате которого происходит уменьшение липофусцинового пигмента, накопленного в глазу у пациента, при этом липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).

В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано выше, при этом офтальмологическим заболеванием или нарушением является возрастная макулярная деренерация или макулярная дистрофия Штаргардта. В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано выше, при этом офтальмологическое заболевание или нарушение является выбранным из отслоения сетчатки, геморрагической ретинопатии, пигментной дистрофии сетчатки, колбочко-палочковой дистрофии, дистрояии Сорсби, невропатии зрительного нерва, воспалительного заболевания сетчатки, диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, закупорки кровеносного сосуда сетчатки, ретролентальной фиброплазии или ишемически-реперфузионного повреждения, пролиферативной витреоретинопатии, дистрофии сетчатки, врожденной невропатии зрительного нерва, увеита, повреждения сетчатки, ретинального нарушения, связанного с болезнью Альцгеймера, ретинального нарушения, связанного со множественным склерозом, ретинального нарушения, связанного с болезнью Паркинсона, ретинального нарушения, связанного с вирусной инфекцией, ретинального нарушения, связанного с воздействием сильного света, миопии и ретинального нарушения, связанного со СПИДом. В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано выше, в результате которого происходит уменьшение липофусцинового пигмента, накопленного в глазу у пациента. В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано выше, в результате которого происходит уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в глазу у пациента, при этом липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).

В другом варианте представлен способ ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с соединением Формулы (F). В другом варианте представлен способ ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с не ретиноидным соединением, как описано выше. В другом варианте представлен способ ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с соединением, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано выше.

В другом варианте представлен способ ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки, включающий контактирование сетчатки с соединением Формулы (F). В другом варианте представлен способ ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки, включающий контактирование сетчатки с не ретиноидным соединением, как описано выше. В другом варианте представлен способ ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки, включающий контактирование сетчатки с соединением, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано выше.

В другом варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение Формулы (F).

В дополнительном варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано выше. В дополнительном варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано выше. В другом варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, при этом фармацевтическая композиция вводится в условиях и времени, достаточных для ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки, что приводит к снижению ишемии в глазу.

В дополнительном варианте представлен способ ингибирования неоваскудяризации в сетчатке глаза пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и неретиноидное соединение, как описано выше. В дополнительном варианте представлен способ ингибирования неоваскуляризации в сетчатке глаза пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь. В еще другом варианте представлен способ ингибирования неоваскуляризации в сетчатке глаза пациента, при этом фармацевтическая композиция вводится в условиях и времени, достаточных для ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки, что приводит к ингибированию неоваскуляризацию сетчатки.

В дополнительном варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, включающий контактирование сетчатки с соединением Формулы (F). В дополнительном варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, включающий контактирование сетчатки с не ретиноидным соединением, как описано выше. В дополнительном варианте представлен способ ингибирования дегенерации клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с соединением, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь.

В другом варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, при этом ретинальной клеткой является нейрональная клетка сетчатки. В другом варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, при этом нейрональной клеткой сетчатки является фоторецепторная клетка.

В другом варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение Формулы (F). В дополнительном варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, в котором липофусцином является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).

В дополнительном варианте представлен способ ингибирования уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, при этом липофусцином является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).

В дополнительном варианте представлен способ модулирования мембранного транспорта хлорофоров в ретиноидном цикле, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей соединение Формулы (F). В другом варианте представлен способ, приводящий к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу пациента. В другом варианте представлен способ, приводящий к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу пациента, при этом липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).

В другом варианте представлен способ ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с фармацевтической композицией, включающей соединение Формулы (F).

В другом варианте представлен способ ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки, включающий контактирование сетчатки с фармацевтической композицией, включающей соединение Формулы (F).

В дополнительном варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, включающий контактирование сетчатки с фармацевтической композицией, включающей соединение Формулы (F).

В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту соединения Формулы (F), при этом соединение Формулы (F) является выбранным из группы, состоящей из:

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

и .

Соединения алкоксифенил-связанных аминовых производных, как здесь подробно описано, включают соединение, которое имеет структуру, представленную любой из Формул (А)-(Е), (I), (II), (IIa), (IIb) и их подструктур, а также описанные здесь специфические алкоксифенил-связанные аминовые соединения, которые могут быть эффективными для лечения офтальмологического заболевания или нарушения, а также ингибировать одну или более стадий в зрительном цикле, например, путем ингибирования или блокирования функциональной активности транс-цис изомеразы зрительного цикла (также включая транс-цис изомерогидролазу зрительного цикла). Описанные здесь соединения могут ингибировать, блокировать или каким-либо другим образом препятствовать стадии изомеризации в зрительном цикле. В конкретном варианте соединение ингибирует изомеризацию полностью - транс-ретинилового эфира, в определенных вариантах полностью - транс-ретиниловым эфиром является эфир жирной кислоты полностью - транс-ретинола, и соединение ингибирует изомеризацию полностью - транс-ретинола до 11-цис-ретинола. Соединение может связываться или каким-либо другим образом взаимодействовать и ингибировать активность, по меньшей мере, одной изомеразы зрительного цикла, которую здесь и в данной области техники можно назвать ретинальной изомеразой или изомерогидролазой. Соединение может блокировать или ингибировать связывание субстрата полностью - транс-ретинилового эфира с изомеразой. Или же, или дополнительно, соединение может связываться с каталитически активным центрам или областью изомеразы, тем самым ингибируя способность энзима катализировать изомеризацию субстрата полностью - транс-ретинилового эфира. На основании новых научных данных полагают, что по меньшей мере одна изомераза, которая катализирует изомеризацию полностью - транс-ретиниловых эфиров, расположена в цитоплазме клеток ПЭС. Как обсуждалось здесь, каждая стадия, энзим, субстрат, промежуточное соединение и продукт зрительного цикла до сих пор являются не изученными (см, например., Moiseyev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:12413-18 (2004); Chen et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47:1177-84 (2006); Lamb et al. supra).

Способ определения влияния соединения на изомеразную активность может быть выполнен in vitro, как описано здесь и данной области техники (Stecher et al., JBiol Chem 274:8577-85 (1999); см. также Golczak et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:8162-67 (2005)). Микросомные мембраны пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), выделенные у животных (таких как бык, капуцин, например, человек), могут служить в качестве источника изомеразы. Способность соединений алкоксифенил-связанного аминового производного ингибировать изомеразу может быть также определена анализом in vivo мышиной изомеразы. Известно, что кратковременное воздействие на глаз интенсивного света («фотообесцвечивание» зрительного пигмента или просто «обесцвечивание») фото-изомеризует почти весь 11-умс-ретиналь в сетчатке. Восстановление 11-цис-ретиналя после обесцвечивания может быть использовано для оценки активности изомеразы in vivo (см, например, Maeda et al., J. Neurochem 85:944-956 (2003); Van Hooser et al., J Biol Chem 277:19173-82, 2002). При электроретинографическом исследовании запись ЭРГ может производиться, как описано ранее (Haeseleer et al., Nat. Neurosci. 7:1079-87 (2004); Sugitomo et al., J. Toxicol. Sci. 22 Suppi 2:315-25 (1997); Keating et al., Documenta Ophthalmologica 100:77-92 (2000)). See also Deigner et al., Science, 244: 968-971 (1989); Gollapalli et al., Biochim Biophys Acta. 1651: 93-101 (2003); Parish, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:14609-13 (1998); Radu, et al., Proc Natl Acad Sci USA 101: 5928-33 (2004)). В определенных вариантах, соединения, которые являются эффективными для лечения пациента, имеющего или находящегося в группе риска развития любого из офтальмологических заболеваний или заболеваний сетчатки, или описанных здесь нарушений, имеют уровни IC50 (концентрация соединения, при которой 50% изомеразной активности ингибировано), как измерено в описанных здесь или известных в данной области техники анализах изомеразы, примерно менее чем 1 мкМ; в других вариантах, установленный уровень IС50 составляет примерно менее чем 10 нМ; в других вариантах, установленный уровень IC50 составляет примерно менее чем 50 нМ; в определенных вариантах, установленный уровень IС50 составляет примерно менее чем 100 нМ; в других определенных вариантах, установленный уровень IС50 составляет примерно менее чем 10 мкМ; в других вариантах, установленный уровень IС50 составляет примерно менее чем 50 нМ; в других определенных вариантах, установленный уровень IС50 составляет примерно менее чем 100 нМ или примерно 500 мкМ; в других вариантах, установленный уровень IС50 составляет примерно от 1 мкМ до 10 мкМ; в других вариантах, установленный уровень IС50 составляет примерно от 1 нМ до 10 нМ. Одно или более соединений настоящего изобретения при введении пациенту показывают величину ED50, равную примерно 5 мг/кг или менее, что выявлено ингибированием реакции изомеразы, вызывающей образование 11-цис-ретинола. В некоторых вариантах, соединения настоящего изобретения имеют величину ED50, равную примерно 1 мг/кг при введении пациенту. В других вариантах, соединения настоящего изобретения имеют величину ED50, равную примерно 0.1 мг/кг при введении пациенту. Величины ED50 могут быть измерены примерно через 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов или более после введения пациенту соединения или его фармацевтической композиции.

Описанные здесь соединения могут быть эффективными для лечении пациента, который имеет офтальмологическое заболевание или нарушение, особенно заболевание или нарушение сетчатки, такое как возрастная макулярная дегенерация или макулярная дистрофия Штаргардта. В одном варианте, описанные здесь соединения могут ингибировать (т.е. предотвращать, уменьшать, замедлять, аброгировать или минимизировать) накопление липофцсциновых пигментов, а также родственных липуфусцину и/или ассоциированных молекул в глазу. В другом варианте, соединения могут ингибировать (т.е. предотвращать, уменьшать, замедлять, ликвидировать или минимизировать) накопление N-ретинилиден-N-ретинилэтаноламина (А2Е) в глазу. Причиной офтальмологического заболевания может быть, по меньшей мере, отчасти, накопление липофусциновых пигментов и/или накопление А2Е в глазу. Соответственно, в определенных вариантах обеспечены способы ингибирования или предотвращения накопления липофусциновых пигментов и/или А2Е в глазу пациента. Эти способы включают введение пациенту композиции, включающей фармацевтически приемлемый или пригодный эксепиент (т.е. фармацевтически приемлемый или пригодный носитель) и соединение алкоксифенил-связанного аминового производного, как описано подробно здесь, включая соединение, имеющее структуру любой из Формул (А)-(Е), (I), (II), (IIа), (IIb) и их подструктур, а также специфические описанные здесь алкоксифенил-связанные аминовые соединения.

Накопление липофусциновых пигментов в клетках пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) связано с прогрессированием заболеваний сетчатки, что приводит к слепоте, включая возрастную макулярную дегенерацию (De Laey et aL, Retina 15:399-406 (1995)). Липофусциновые гранулы являются автофлуоресцирующими лизосомальными остаточными тельцами (также называемыми возрастными пигментами). Важным флуоресцирующим видом липофусцина является АДЕ (оранжево-испускающий флуорофор), который является положительно заряженньм продуктом конденсации основания Шиффа, образованньм полностью-транс-ретинальдегидом с фосфатидилэтаноламином (соотношение 2:1) (см, например., Eldred et al., Nature 361:724-6 (1993); см также Sparrow, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:4353-54 (2003)). Полагают, что много неусвоенного липофусцинового пигмента образуется в фоторецепторных клетках; осаждение в ПЭС возникает, поскольку ПЭС эндоцитирует мембранозный дебрис, который ежедневно удаляется фоторецепторными клетками. Образование этого соединения не рассматривается как результат катализа любым энзимом, в большей степени образование А2Е происходит в результате спонтанной реакции циклизации. Дополнительно, А2Е имеет бисретиноидную структуру пиридиния, которая, однажды сформировавшись, не может быть энзиматически деградирована. Липофусцин, и таким образом А2Е, накапливаются при старении глаза человека, а также накапливаются при ювенильной форме макулярной дегенерации, называемой заболеванием Штаргардта, и при нескольких других конгенитальных дистрофиях сетчатки.

А2Е может вызывать повреждение сетчатки несколькими разными механизмами. При низких концентрациях, А2Е ингибирует нормальный протеолиз в лизозомах (Holz et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40:737-43 (1999)). При более высоких значительных концентрациях, А2Е может функционировать как положительно заряженный лизосомотропный детергент, растворяющий клеточные мембраны, и может изменять лизосомальную функцию, высвобождая проапоптотические белки из митохондрии, и в конечном итого убивать клетки ПЭС (см. например, Eldred et al., supra; Sparrow et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40:2988-95 (1999); Holz et al., supra; Finneman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:3842-347 (2002); Suter et al., J. Biol. Chem. 275:39625-30 (2000)). А2Е является фототоксичным и инициирует вызванный синим цветом апоптоз в клетках ПЭС (см, например, Sparrow et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 43:1222-27 (2002)). После воздействия синего света происходит образование фотооксидативных продуктов А2Е (например, эпоксидов), которые повреждают клеточные макромолекулы, включая ДНК (Sparrow et al., J. Biol. Chem. 278(20): 18207-13 (2003)). А2Е самогенерирует атомарный кислород, который реагирует с А2Е с образованием эпоксидов в месте двойных углерод-углеродных связей (Sparrow et al., supra). Образование активной формы кислорода после фотовозбуждения А2Е вызывает оксидативное повреждение клетки, часто приводящее к гибели клетки. Непрямой способ блокирования образования А2Е с помощью ингибирования биосинтеза ближайшего предшественника А2Е, полностъю-транс-ретаналя, было описано (см. Американскую заявку 2003/0032078). Однако, эффективность описанного здесь способа является ограниченной, так как образование полностью-транс ретиналя является важной составляющей зрительного цикла. Другие описанные терапии включают нейтрализацию повреждения, вызванного оксидированными химическими радикалами с помощью миметиков супероксиддисмутазы (см, например, заявку США 2004/0116403) и ингибирования индуцированной А2Е цитохром С-оксидазы в клетках сетчатки отрицательно заряженными фосфолипидами (см, например, заявку США 2003/0050283).

Описанные здесь соединения алкоксифенил-связанных аминовых производных могут быть эффективными для предотвращения, уменьшения, ингибирования или снижения накопления (например, отложения) А2Е и А2Е-родственных и/или производных молекул в ПЭС. Без привязки к теории, поскольку ПЭС является важным для сохранения целостности фоторецепторных клеток, предотвращение, снижение или ингибирование повреждения ПЭС может ингибировать дегенерацию (например, усиливать выживаемость или увеличивать, или продлевать жизнеспособность клеток) нейрональных клеток сетчатки, особенно фоторецепторных клеток. Соединения, которые специфично связываются или взаимодействуют с А2Е, А2Е-родственными и/или производными молекулами, или воздействуют на образование или накопление А2Е, могут также понижать, ингибировать, предотвращать или уменьшать один или более токсических эффектов А2Е или А2Е-родственных и/или производных молекул, что приводит к повреждению, потере или нейродегенерации нейрональных клеток сетчатки (включая фоторецепторную клетку), или каким-либо образом уменьшать жизнеспособность нейрональных клеток сетчатки. Такие токсические эффекты включают индуцирование апоптоза, спонтанное образование атомарного кислорода и образование активных форм кислорода; спонтанное образование атомарного кислорода для образования А2Е-эпоксидов, которые индуцируют повреждение ДНК, таким образом повреждая клеточную ДНК и индуцируя повреждение клетки; растворение клеточных мембран; изменение лизосомальной функции; и высвобождение проапоптотических белков из митохондрии.

В других вариантах, описанные здесь соединения могут использоваться для лечения других офтальмологических заболеваний или расстройств, например, глаукомы, колбочко-палочковой дистрофии, отслоения сетчатки, геморрагической или гипертензивной ретинопатии, пигментной дистрофии сетчатки, невропатии зрительного нерва, воспалительного заболевания сетчатки, пролиферативной витреоретинопатии, генетических дистрофий сетчатки, травматического повреждения оптического нерва (например, путем физического повреждения, избыточного воздействия света или лазерного света), врожденной невропатии зрительного нерва, невропатии, вызванной токсическим агентом, или вызванной неблагоприятной побочной реакцией на лекарства, или недостатоком витаминов, дистрофии Сорсби, увеита, нарушения сетчатки, связанного с болезнью Альцгеймера, нарушения сетчатки, связанного с рассеянным склерозом; нарушения сетчатки, связанного с вирусной инфекцией (цитомегаловирус или вирус простого герпеса), нарушения сетчатки, связанного с заболеванием Паркинсона, нарушения сетчатки, связанного с СПИДом, или других форм прогрессирующей атрофии сетчатки или дегенерации. В другом специфическом варианте, заболевание или нарушение возникает в результате механического, химического или вызванного лекарственными препаратами повреждения, теплового поражения, радиационного поражения, светового поражения, лазерного поражения. Соединения изобретения являются эффективными для лечения как врожденной, так и не врожденной дистрофии сетчатки. Эти способы также являются эффективными для предотвращения офтальмологического повреждения, вызванного окружающей средой, например вызванное воздействием света оксидативное повреждение сетчатки, вызванное воздействием лазера повреждение сетчатки, "повреждение, вызванное вспышкой" или "ослепление светом", ошибками в результате неадекватной рефракции, включающие, но не ограничивающиеся этим, миопию (см, например, Quinn GE et al. Nature 1999; 399:113-114; Zadnik К et al. Nature 2000; 404:143-144; Gwiazda J et al. Nature 2000; 404:144), и т.п.

В других вариантах обеспечены способы ингибирования неоваскуляризации (включая, но не ограничиваясь этим, неоваскулярную глаукому) в сетчатке с помощью одного или более соединений алкоксифенил-связанных аминовых производных, как описано подробно здесь, включая соединение, имеющее структуру, представленнную любой из Формул (А)-(Е), (I), (II), (IIа), (IIb) и их подструктур, и описанных здесь соединений алкоксифенил-связанных аминовых соединений. В других определенных вариантах обеспечены способы снижения гипоксии в сетчатке с помощью описанных здесь соединений. Эти способы включают введение пациенту, при необходимости, композицию, включающую фармацевтически приемлемый или пригодный эксепиент (т.е. фармацевтически приемлемый или пригодный носитель) и соединение алкоксифенил-связанного аминового производного, как описано подробно здесь, включая соединение, имеющее структуру любой из Формул (I), (II), (11а), (11b) и их подструктур, и описанных здесь специфических алкоксифенил-связанных аминовых соединений.

Путем объяснения и не привязываясь к какой-либо теории, и как подробно обсуждается здесь далее, адаптированные к темноте палочковые фоторецепторы вызывают очень высокую метаболическую потребность (т.е. расходование энергии (потребление АТФ) и потребление кислорода). Образовавшаяся гипоксия может вызывать и/или обострять дегенерацию сетчатки, которая вероятно будет усиливаться в условиях, когда сосудистая система сетчатки уже нарушена, включая, но не ограничиваясь этим, такие условия, как диабетическая ретинопатия, макулярный отек, диабетическая макулопатия, закупорка кровеносных сосудов сетчатки (которая включает закупорку вен сетчатки и закупорку артерий сетчатки), ретролентальная фиброплазия, ишемически-реперфузионное повреждение, а также влажная форма возрастной макулярной дегенерации (ВМД). Более того, дегенерация сетчатки и гипоксия могут привести к неоваскуляризации, которая в свою очередь может усиливать распространение дегенерации сетчатки. Соединения описанных здесь алкоксифенильных аминовых производных, которые модулируют зрительный цикл, могут вводиться для предотвращения, ингибирования и/или задержки темновой адаптации палочковых фоторецепторных клеток, а следовательно снижать метаболическую потребность, тем самым уменьшая гипоксию и ингибируя неовакуляризацию. В порядке пояснения, кислород является важным метаболитом для сохранения функции сетчатки у млекопитающих, и гипоксия сетчатки может быть причиной многих заболеваний и нарушений сетчатки, которые в качестве составляющей имеют ишемию. У многих млекопитающих (включая человека) с двойной системой кровоснабжения в сетчатку, насыщение кислородом внутренней сетчатки достигается через внутриретинальную микроциркуляторную часть, которая немного сравнима с хориокапиллярами, которые поставляют кислород в ПЭС и фоторецепторам. Разные системы кровоснабжения создают неравномерное давление кислорода по толщине сетчатки (Cringle et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 43:1922-27 (2002)). Колебание кислорода в слоях сетчатки связано как с различием плотности капилляров, так и с непропорциональным потреблением кислорода разными нейронами сетчатки и глиоцитами. Локальное давление кислорода может значительно воздействовать на сетчатку и ее микроциркуляторное русло путем регулирования множества вазоактивных агентов, включая, например, васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF). (См, например, Werdich et al., Exp. Eye Res. 79:623 (2004); Arden et al., Br. J. Ophthalmol. 89:764 (2005)). Полагают, что палочковые фоторецепторы имеют самую высокую метаболическую скорость любой клетки в теле (см, например, Arden et al., supra). Во время темновой адаптации палочковые фоторецепторы восстанавливают высокие уровни цитоплазматического кальция посредством цГМФ-зависимых кальциевых каналов с сопутствующим выталкиванием ионов натрия и воды. Отток натрия из клетки является АФТ-зависимым процессом, при котором нейроны сетчатки потребляют в 5 раз больше кислорода в скотопических условиях (т.е. условиях темновой адаптации) по сравнению с фотопическими условиями (т.е. в условиях световой адаптации). Таким образом, во время характерной темновой адаптации фоторецепторов, высокая метаболическая потребность приводит к значительному локальному снижению уровней кислорода в адаптированной к темноте сетчатке (Ahmed et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 34:516(1993)).

He привязываясь к какой-либо теории, гипоксия сетчатки может, кроме того, увеличиваться в сетчатке пациентов, которые имеют заболевания или состояния, такие как, например, закупорка центральной ретинальной вены, когда ретинальная сосудистая система уже нарушена. Увеличение гипоксии может повышать предрасположенность к угрозе потери зрения и ретинальной неоваскуляризации. Неоваскуляризация представляет собой формирование новых функциональных сетей микрокапиллярных сосудов с перфузией эритроцитов и является характеристикой дегенеративных изменений сетчатки, включающих, но не ограничивающихся этим, диабетическую ретинопатию, ретролентальную фиброплазию, влажную форму ВМД и закупорку центральной ретинальной вены. Предотвращение или ингибирование темновой адаптации палочковых фоторецепторных клеток, и следовательно уменьшение расходования энергии и потребления кислорода (т.е. снижение метаболической потребности) может ингибировать или замедлять дегенерацию сетчатки, и/или может стимулировать регенерацию ретинальных клеток, включающих палочковые фоторецепторные клетки и пигментные эпителиальные клетки сетчатки, а также уменьшать гипоксию и ингибировать неоваскуляризацию.

Описаны способы ингибирования (т.е. снижения, предотвращения, замедления или торможения развития, биологичеки или статистически значимым образом) дегенерации ретинальных клеток (включающих ретинальные нейрональные клетки, как описано здесь, и клетки ПЭС) и/или снижения (т.е. предотвращения или замедления, ингибирования, ликвидации, биологически или статистически значимым образом) ретинальной ишемии. Также обеспечены способы ингибирования (т.е. снижения, предотвращения, замедления или торможения, биологически или статистически значимым образом) неоваскуляризацию в глазу, особенно в сетчатке. Такие способы включают контактирование сетчатки, и таким образом, контактирование ретинальных клеток (включающих ретинальные нейрональные клетки, такие как палочковые фоторецепторные клетки, и клетки ПЭС), по меньшей мере, с одним из описанных здесь соединений алкоксифенил аминовых производных, которые ингибируют, по меньшей мере, одну транс-цис изомеразу зрительного цикла (который может включать ингибирование изомеризации полностью-транс-ретшшлоъото эфира), в условиях и времени, достаточных для предотвращения, ингибирования или замедления темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки в сетчатке. Как описано здесь более подробно, в отдельных вариантах соединение, которое контактирует с сетчаткой, взаимодействует с энзимом изомеразой или энзиматическим комплексом в клетке ПЭС и ингибирует, блокирует или каким-либо другим способом препятствует каталитической активности изомеразы. Таким образом, изомеризация полностью-транс-ретинилового эфира является ингибированной или уменьшенной. По меньшей мере одно соединение стренильного производного (или композиция, включающая, по меньшей мере, одно соединение) может вводиться пациенту, у которого развилось или было установлено офтальмологическое заболевание или нарушение, или который находится в группе риска развития офтальмологического заболевания или нарушения, или пациенту, у которого проявился или имеется риск проявления состояния, такого как ретинальная неоваскуляризация или ретинальная ишемия.

В порядке пояснения, зрительный цикл (также называемый ретиноидным циклом) относится к сериям энзима и опосредованным светом превращениям между 11-цис и поююстыо-транс формами ретинола/ретиналя, которые наблюдаются в фоторецепторных клетках и клетках пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) глаза. В фоторецепторных клетках позвоночных фотон света вызывает изомеризацию хромофора 11-цис-ретинилидена в полностью-тиранс-ретинилиден, связанный со зрительными рецепторами опсинами. Эта фотоизомеризация инициирует конформационные изменения опсина, который в свою очередь инициируют биохимическую цепь реакций, называемых фототрансдукцией (Filipek et al., Annu. Rev. Physiol. 65 851-79 (2003)). После поглощения света и фотоизомеризации 11-цис-ретиналя в полностъю-транс ретиналь, регенерация хромофора зрительного пигмента является критической стадией для возвращении фоторецепторов в их темновое состояние. Для регенерации зрительного пигмента требуется, чтобы хромофор был возвращен обратно в 11-цис-конфигурацию (см. в МсВее et al., Prog. Retin. Eye Res. 20:469-52 (2001)). Хромофор высвобождается из опсина и восстанавливается в фоторецепторе с помощью ретинол-дегидрогеназ. Продукт, полностью-тйраис-ретинол, захватывается прилегающим пигментным эпителием сетчатки (ПЭС) в форме эфиров нерастворимых жирных кислот в субклеточных структурах, известных как ретиносомы (Imanishi et al., J. Cell Biol. 164:373-78 (2004)).

Во время зрительного цикла в палочковых рецепторных клетках, хромофор 11-цис-ретиналъ внутри молекулы зрительного пигмента, которая называется родопсином, поглощает фотон света и изомеризуется в полностью-транс конфигурацию, тем самым активируя фототрансдукционный каскад. Родопсин является рецептором, сопряженным с G-белком (GPCR), который состоит из семи трансмембранных спиралей, которые сцеплены внеклеточными и цитоплазмическими петлями. Когда полностъю-транс форма ретиноида все еще ковалентно присоединена к молекуле пигментна, пигмент называется метародопсином, который существует в разных формах (например, метародопсин I и метародопсин II). Полностью-транс ретиноид затем подвергают гидролизу и зрительный пигмент находится в форме апопротеина, опсина, который также называется апо-родопсином здесь и в данной области техники. Этот полностью-транс ретиноид переносится или выносится из фоторецепторной клетки и через внеклеточное пространство к клеткам ПЭС, где ретиноид превращается в 11-цис изомер. Полагают, что движение ретиноидов между клетками ПЭС и фоторецепторными клетками выполняется разными шаперонами полипептидов в каждом виде клетки. См. Lamb et al., Progress in Retinal and Eye Research 23:307-80 (2004).

В условиях света родопсин непрерывно переходит через три формы, родопсин, метародопсин и апо-родопсин. Когда большинство зрительного пигмента находится в форме родопсина (т.е. соединенного с 11-цис ретиналем), палочковая фоторецепторная клетка находится в состоянии «темновой адаптации». Когда зрительный пигмент в основном находится в форме метародопсина (т.е. соединен с полностъю-транс-ретиналем), состояние фоторецепторной клетки называется «световой адаптацией», и когда зрительный пигмент является апо-родопсином (или опсином) и более не присоединяет хромофор, состояние фоторецепторной клетки называется «родопсин-обедненным». Каждое из трех состояний фоторецепторной клетки имеет разные требования к энергии, и потребляются разные уровни АФТ и кислорода. В состоянии темновой адаптации родопсин не оказывает регулирующего влияния на катионные каналы, которые являются открытыми, что приводит к притоку катионов (Na++ и Са2+). Для сохранения нужного уровня этих катионов в клетке во время темнового состояния, фоторецепторные клетки активно перемещают катионы из клетки посредством АТФ-зависимых насосов. Таким образом, существование этой «текущей темноты» требует большого количества энергии, что приводит к высокой метаболической потребности. В состоянии световой адаптации метародопсин инициирует энзиматический каскадный процесс, что приводит к гидролизу GMP, который, в свою очередь, закрывает катион-специфические каналы в мембране фоторецепторной клетки. В родопсин-обедненном состоянии хромофор гидролизуется из метародопсина для формирования апопротеина, опсина (апо-родопсина), который частично регулирует катионные каналы таким образом, что палочковые фоторецепторные клетки проявляют ослабленный ток по сравнению с фоторецептором в состоянии темновой адаптации, что приводит к умеренной метаболической потребности.

В нормальных световых условиях распространение палочковых фоторецепторов в состоянии темновой адаптации является небольшим, в целом 2% или менее, и клетки находятся главным образом в состоянии световой адаптации или родопсин-обедненном состоянии, что в целом влечет за собой относительно низкую метаболическую потребность по сравнению с клетками в состоянии темновой адаптации. Однако в ночное время относительное распространение фоторецепторов в состоянии темновой адаптации значительно возрастает из-за отсутствия световой адаптации и продолжения действия «темнового» зрительного цикла в клетках ПЭС, которые заменяют палочковые фоторецепторные клетки 11-цис-ретиналем. Этот поворот к темновой адаптации палочкового фоторецептора вызывает увеличение метаболической потребности (т.е. увеличенному АТФ и потреблению кислорода), что в конечном итоге приводит к ретинальной гипоксии и последующему инициированию ангиогенеза. Большинство ишемических инсультов сетчатки следовательно возникает в темноте, например, ночью во время сна.

Не привязываясь к какой-либо теории, терапевтическое вмешательство во время «темнового» зрительного цикла может предотвращать ретинальную гипоксию и неоваскуляризацию, которые вызваны высокой метаболической активностью в палочковой фоторецепторной клетке, адаптированной к темноте. С помощью лишь одного примера, изменение «темнового» зрительного цикла путем введения любого из описанных здесь соединений, которое является ингибитором изомеразы, родопсином (т.е. 11-цис ретинальная связь), может быть снижено или обеднено, предотвращая или ингибируя темновую адаптацию палочковых фоторецепторов. Это в свою очередь может уменьшать ретинальную метаболическую потребность, снижая риск ретинальной ишемии и неоваскуляризации в ночное время, и тем самым ингибируя или замедляя ретинальную дегенерацию.

В одном варианте, по меньшей мере, одно из описанных здесь соединений (т.е. соединение алкоксифенил-связанного аминового производного, как подробно описано здесь, которое включает соединение, имеющее структуру любой из Формул (А)-(Е), (I), (II), (IIа), (IIb) и их подструктур, и описанные здесь специфические алкоксифенил-связанные аминовые соединения), которое, например, блокирует, снижает, ингибирует или каким-либо другим способом препятствует каталитической активности изомеразы зрительного цикла статистически или биологически значимьм образом, может предотвращать, ингибировать или задерживать темновую адаптацию палочковой фоторецепторной клетки, тем самым ингибируя (т.е. снижая, ликвидируя, предотвращая, замедляя развитие или ослабляя статистически или биологически значимым способом) дегенерацию ретинальных клеток (или усиливая выживаемость ретинальных клеток) сетчатки глаза. В другом варианте, соединение алкоксифенил-связанного аминового производного может предотвращать или ингибировать темновую адаптацию палочковой фоторецепторной клетки, тем самым снижая ишемию (т.е. снижая, предотвращая, ингибируя, замедляя развитие ишемии статистически или биологически значимым образом). В еще другом варианте, любое из описанного здесь алкоксифенил-связанного аминового производного может предотвращать темновую адаптацию фоторецепторной клетки, тем самым ингибируя неоваскуляризацию в сетчатке глаза. Соответственно, здесь обеспечены способы ингибирования клеточной дегенерации сетчатки, ингибирования неоваскуляризации в сетчатке глаза пациента и снижения ишемии в глазу пациента, при этом способы включают введение, по меньшей мере, одного описанного здесь соединения алкоксифенил-связанного аминового производного, в условиях и в момент времени, достаточных для предотвращения, ингибирования или задержки темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки. Эти способы и композиции являются следовательно эффективными для лечения офтальмологического заболевания или нарушения, включая, но не ограничиваясь этим, диабетическую ретинопатию, диабетическую макулопатию, закупорку кровеносного сосуда сетчатки, ретролентальную фиброплазию или ишемически-реперфузионное повреждение сетчатки.

Описанные здесь соединения алкоксифенил-связанного аминового производного (т.е. алкоксифенил-связанного аминового производного, как подробно описано здесь, включающего соединение, которое имеет структуру одной из Формул (А)-(Е), (I), (II), (IIа), (IIb) и их подструктур, а также описанные здесь специфические алкоксифенил-связанные аминовые производные,) могут предотвращать (т.е. задерживать, замедлять, ингибировать или уменьшать) восстановление зрительного пигмента хромофора, который может предотвращать или ингибировать, или тормозить образование ретиналов и может увеличивать уровень ретиниловых эфиров, которые нарушают зрительный цикл, ингибируя регенерацию родопсина и которые предотвращают, замедляют, задерживают или ингибируют темновую адаптацию палочковой фоторецепторной клетки. В определенных вариантах, когда темновая адаптация палочковых фоторецепторных клеток предотвращена в присутствии соединения, темновая адаптация является в основном предотвращенной, и число или процент палочковых фоторецепторных клеток, которые являются родопсин-обедненными или адаптированными к свету, увеличивается по сравнению с количеством или процентом клеток, которые являются родопсин-обедненными или адаптированными к свету, в отсутствии агента. Таким образом, в определенных вариантах, когда темновая адаптация палочковых фоторецепторных клеток предотвращена (т.е. в основном предотвращена), только, по меньшей мере, 2% палочковых фоторецепторных клеток являются адаптированными к темноте, аналогично проценту или количеству клеток, которые находятся в состоянии, адаптированном к темноте при нормальных световых условиях. В других определенных вариантах, по меньшей мере, 5-10%, 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60% или 60-70% палочковых фоторецепторных клеток являются адаптированными к темноте после введения агента. В других вариантах, соединение задерживает темновую адаптацию, и в присутствии соединения темновая адаптация палочковых фоторецепторных клеток может быть задержана на 30 минут, один час, два часа, три часа или четыре часа по сравнению с темновой адаптацией палочковых фоторецепторов в отсутствие соединения. Напротив, когда соединение алкоксифенил-связанного аминового производного вводится таким образом, что соединение эффективно ингибирует изомеризацию субстрата в условиях световой адаптации, соединение вводится таким образом, чтобы минимизировать процент палочковых фоторецепторных клеток, которые являются адаптированными к темноте, например, только 2%, 5%, 10%, 20% или 25% палочковых фоторецепторов являются адаптированными к темноте (см., например, Американскую заявку 2006/0069078; патентную заявку PCT/US 2007/002330).

В сетчатке в присутствии, по меньшей мере, одного соединения алкоксифенил-связанного аминового производного, регенерация родопсина в палочковой фоторецепторной клетке может быть ингибирована, или скорость регенерации может быть снижена (например, ингибирована, снижена или уменьшена в статистически или биологически значимой манере), по меньшей мере, частично, путем предотвращения образования ретиналей, снижения уровня ретиналей и/или увеличения уровня ретиниловых эфиров. Для определения уровня регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке, уровень регенерации родопсина (который можно назвать первым уровнем) может быть определен перед контактированием соединения и сетчатки (например, до введения агента). Через определенное количество времени, достаточное для взаимодействия соединения с сетчаткой и клетками сетчатки (т.е. после введения соединения), может быть определен уровень регенерации родопсина (который может называться второй уровень). Понижение на втором уровне по сравнению с первым уровнем показывает, что соединение ингибирует регенерацию родопсина. Уровень генерации родопсина может быть определен после каждой дозы или после любого количества доз, и продолжаться во время терапевтического режима для характеристики влияния родопсина на регенерацию родопсина.

В определенных вариантах, пациент, нуждающийся в описанном здесь лечении, может иметь заболевание или нарушение, которое приводит или вызывает ухудшение способности палочковых фоторецепторов регенерировать родопсин в сетчатке. В качестве примера, ингибирование регенерации родопсина (или снижения скорости регенерации родопсина) может быть симптоматическим у пациентов с диабетом. Дополнительно к определению уровня регенерации родопсина у пациента, который имеет диабет, до и после введения описанного здесь соединения алкоксифенил связанного аминового производного, влияние соединения может также быть охарактеризовано путем сравнения ингибирования регенерации родопсина у первого пациента (или первой группы или множества пациентов), которому вводилось соединение, и второго пациента (или второй группе или множеству пациентов), который имеет диабет, но не получал агент.

В другом варианте обеспечен способ предотвращения или ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки (или множетсва палочковых фоторецепторных клеток) в сетчатке, включающий взаимодействие сетчатки и, по меньшей мере, одного описанного здесь соединения алкоксифенил-связанного аминового производного, (например, соединения, как описано здесь, включающего соединение, которое имеет структуру любой из Формул (I), (II), (IIа), (IIb) и их субструктур, и описанные здесь специфические алкоксифенил-связанные аминовые соединения), в условиях и времени, достаточных для того, чтобы произошло взаимодействие между агентом и изомеразой, присутствующей в ретинальной клетке (такой, как клетка ПЭС). Может быть определен первый уровень 11-цис-ретинала в палочковой фоторецепторной клетке в присутствии соединения и произведено сравнение со вторым уровнем 11-цис-ретинала в палочковой фоторецепторной клетке в отсутствие соединения. Предотвращение или ингибирование темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки показывает, когда первый уровень 11-цис-ретинала меньше, чем второй уровень 11-цис-ретинала.

Ингибирование регенерации родопсина может также включать увеличение уровня 11-цис-ретиниловых эфиров, присутствующих в клетке ПЭС в присутствии соединения, по сравнению с уровнем 11-цис-ретиниловых эфиров, присутствующих в клетке ПЭС в отсутствие соединения (например, до введения агента). Для наблюдения и анализа структур ретиносомных структур в ПЭС может использоваться двухфотонный способ построения изображения, чьи структуры, как полагают, содержат ретиниловые эфиры (см., например, Imanishi et al., J. Cell Biol. 164:373-83 (2004), Epub 2004 January 26.). Первый уровень ретиниловых эфиров может быть определен до введения соединения, и второй уровень ретиниловых эфиров может быть определен после введения первой дозы или любой последующей дозы, при этом увеличение во втором уровне по сравнению с первым уровнем показывает, что соединение ингибирует регенерацию родопсина.

Ретиниловые эфиры могут быть проанализированы градиентной ВЭЖХ согласно способам, применяемым на практиве в данной области техники (см., например, Mata et al., Neuron 36:69-80 (2002); Trevino et al. J. Exp. Biol. 208:4151-57 (2005)). Для измерения 11-цис и полностью-транс ретиналов, ретиноиды могут быть экстрагированы с помощью формальдегидного способа (см., например, Suzuki et al., Vis. Res. 28:1061-70 (1988); Okajima and Pepperberg, Exp. Eye Res. 65:331-40 (1997)) или путем гидроксиламинового метода (см., например, Groenendijk et al., Biochim. Biophys. Acta. 617:430-38 (1980)) перед анализом изократической ВЭЖХ (см., например, Trevino et al., supra). Ретиноиды могут контролироваться спектрофотометрически (см., например, Maeda et al., J. Neurochem. 85:944-956 (2003); Van Hooser et al., J. Biol. Chem. 277:19173-82 (2002)).

Другой вариант описанных здесь способов лечения офтальмологического заболевания или нарушения, ингибирования дегенерации ретинальной клетки (или усиления выживаемости ретинальной клетки), ингибирования неоваскуляризации и снижения ишемии сетчатки, предотвращения или ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки включает увеличение уровня апо-родопсина (также называемого опсином) в фоторецепторной клетке. Общий уровень зрительного пигмента приближается к содержанию родопсина и апо-родопсина, и общий уровень сохраняется постоянным. Следовательно, предотвращение, задержка или ингибирование темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки может изменять соотношение апо-родопсина к родопсину. В определенных вариантах, предотвращение, задержка или ингибирование темновой адаптации путем введения описанного здесь соединения алкоксифенил-связанного аминового производного может увеличивать соотношение уровня апо-родопсина к уровню родопсина, по сравнению с соотношением в отсутствие агента (например, до введения агента). Увеличение в соотношении (т.е. статистически или биологически значимое увеличение) апо-родопсина к родопсину показывает, что процент или число палочковых фоторецепторных клеток, которые являются родопсин-обедненными, является увеличенным, и что процент или число палочковых фоторецепторных клеток, которые являются адаптированными к темноте, уменьшается. Соотношение апо-родопсина к родопсину может быть определено в течение курса терапии для контроля влияния агента.

Определение или оценка свойств соединения предотвращать, задерживать или ингибировать темновую адаптацию палочковой фоторецепторной клетки может быть выполнена изучением моделей животных. Уровень родопсина и соотношение апо-родопсина к родопсину может быть определено до введения (которое можно назвать первым уровнем или первым соотношением, соответственно) агента, и затем после введения первой или любой последующей дозы агента (который можно назвать вторым уровнем или вторым отношением, соответственно) для определения и иллюстрации того, что уровень апо-родопсина больше, чем уровень апо-родопсина в сетчатке животных, которые не получали агента. Уровень родопсина в палочковых фоторецепторных клетках может быть установлен согласно способам, которые используются на практике в данной области техники и обеспечены здесь (см., например, Yan et al. J. Biol. Chem. 279:48189-96 (2004)).

Пациентом, которому необходимо такое лечение, может являться человек или низший примат, или другое животное (т.е. ветеринарное использование), у которого развились симптомы офтальмологического заболевания или нарушения, или который находится в группе риска развития офтальмологического заболевания или нарушения. Примеры низших приматов и других животных включают, но не ограничиваются этим, сельскохозяйственных животных, домашних животных и животных зоопарка (например, лошадей, коров, буйволов, лам, козлов, кроликов, кошек, собак, шимпанзе, орангутанов, горилл, обезьян, слонов, медведей, крупных кошек и т.п.). Также, здесь обеспечены способы ингибирования (снижения, замедления, предотвращения) дегенерации и усиления выживаемости нейрональных клеток сетчатки (или продления жизнеспособности клетки), включющие введение пациенту композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение алкоксифенил-связанного аминового производного, описанного подробно здесь, включая соединение, имеющее любую из структур, отраженных в Формулах (I), (II), (IIа) и (IIb) их подструктур, и представленные здесь алкоксифенил-связанные аминовые соединения. Нейрональные клетки сетчатки включают фоторецепторные клетки, биполярные клетки, горизонтальные клетки, ганглиоциты и амакриновые клетки. В другом варианте обеспечены способы повышения выживаемости или ингибирования дегенерации зрелых ретинальных клеток, таких как клетка ПЭС или глиальная клетка Мюллера. В других вариантах обеспечены способы предотвращения или ингибирования фоторецепторной дегенерации в глазу пациента. Способ, который предотвращает или ингибирует фоторецепторную дегенерацию, может включать способ восстановления фоторецепторной функции в глазу пациента. Такие способы включают введение пациенту композиции, включающей соединение алкоксифенил-связанного аминового производного, как описано здесь, и фармацевтически приемлемого носителя (т.е., наполнитель или среда). В частности, эти способы включают введение пациенту фармацевтически приемлемого носителя и соединения алкоксифенил-связанного аминового производного, описанного здесь, включающего соединения, имеющие любую из структур Формул (I), (II), (IIа) и (IIb) или их подструктур, описанных здесь. Без привязки к теории, описанные здесь соединения могут ингибировать стадию изомеризации ретиноидного цикла (т.е., зрительного цикла) и/или могут замедлять мембранный транспорт хромофора в ретиноидном цикле в глазу.

Офтальмологическое заболевание может возникать, по меньшей мере частично, в результате накопления липофусцинового пигмента(ов) и/или накопления N-ретинилиден-N-ретинилэтаноламина (А2Е) в глазу. Соответственно, в определенных вариантах обеспечены способы ингибирования или предотвращения накопления липофусцинового пигмента (пигментов) и/или (А2Е) в глазу пациента. Эти способы включают введение пациенту композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и алкоксифенил-связанное аминовое соединение, как описано здесь подробно, включающее соединение, которое имеет структуру любой из Формул (А)-(Е), (I), (II), (IIа) и (IIb) или их подструктур.

Алкоксифенил-связанное аминовое соединение может вводиться пациенту, который имеет избыток ретиноида в глазу (например, избыток 11-цис-ретинола или 11-цис-ретиналя), избыток побочных ретиноидных продуктов или промежуточных соединений в рециркуляции полностью-отрдно-ретиналя или т.п. Описанные здесь способы, и способы, которые применяются на практике в данной области техники, могут использоваться для определения изменения уровня одного или более внутренних ретиноидов у пациента (повышенный или пониженный статистически или биологически значимым способом) во время или после введения любого из описанных здесь соединений. Родопсин, который состоит из белка опсина и ретиналя (форма витамина А), расположен в мембране фоторецепторной клетки сетчатки глаза и катализирует только светочувствительную стадию зрения. Хромофор, 11-цис-ретиналь, лежит в кармане белка и является изомеризованным до полностью-транс ретиналя при поглощении света. Изомеризация ретиналя ведет к изменению формы родопсина, который инициирует каскад реакций, вызывающих нервный импульс, который передается в мозг зрительным нервом.

Способы определения внутренних ретиноидных уровней в глазу позвоночного, а также избыток или дефицит таких ретиноидов раскрыты, например, а Американской заявке 2005/0159662 (раскрытие которой включено здесь полностью в виде ссылки). Другие способы определения внутренних ретиноидных уровней у пациента, которые являются эффективными для определения, находятся ли внутренние уровни ретиноидов выше нормального диапазона, включают, например, анализ высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) ретиноидов в биологическом образце пациента. Например, ретиноидные уровни могут быть определены в биологическом образце, которым является образец крови (который включает сыворотку или плазму) пациента. Биологический образец может также включать стекловидную жидкость, внутриглазную жидкость, субретинальную жидкость или слезы.

Например, у пациента может быть получен образец крови и разные ретиноидные соединения и уровни одного или более ретиноидных соединений в образце могут быть разделены и анализированы высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с нормальными фазами (например, с помощью колонки HP 1100 HPLC и Beckman, Ultrasphere-Si, 4.6 мм (250 мм с использованием смеси 10% этилацетат/90% гексан при скорости потока 1.4 мл/минуту). Ретиноиды могут быть определены, например, обнаружением при 325 нм с помощью детектора на диодной матрице и программного обеспечения HP Chemstation A.03.03. Избыток ретиноидов может быть определен, например, путем сравнения профилей ретиноидов (т.е. , качественного, например, идентификации отдельных соединений, и количественного, например, уровня каждого отдельного соединения) в образце с образцом нормального пациента. Опытные в данной области специалисты знакомы с такими анализами и методами, и легко поймут, что соответствующие контрольные образцы являются включенными.

Использующиеся здесь повышенные или избыточные уровни внутреннего ретиноида, такого как 11-цис-ретинол или 11-цис-ретиналь, относятся к более высоким уровням внутреннего ретиноида, чем те, которые были обнаружены в здоровом глазу здорового позвоночного такого же рода. Введение соединения алкоксифенил-связанного аминового производного понижает или устраняет потребность во внутреннем ретиноиде. В определенных вариантах уровень внутреннего ретиноида можно сравнить до и после введения пациенту одной или более доз алкоксифенил-связанного аминового соединения для определения влияния соединения на уровень внутренних ретиноидов у пациента.

В другом варианте, описанные здесь способы лечения офтальмологического заболевания или нарушения, ингибирования неоваскуляризации и снижения ишемии в сетчатке, включают введение, по меньшей мере, одного описанного здесь алкоксифенил-связанного аминового соединения, тем самым достигая снижения метаболической потребности, которая включает достижение сокращения АФТ потребления и потребления кислорода в палочковых фоторецепторных клетках. Как описано здесь, потребление АФТ и кислорода в палочковых фоторецепторных клетках, адаптированных к темноте, больше, чем в палочковых фоторецепторных клетках, адаптированных к свету или обедненных родопсином; таким образом, использование соединений в описанных здесь способах может снижать потребление АФТ в палочковых фоторецепторных клетках, которые защищаются, ингибируются или задерживаются от темновой адаптации по сравнению с палочковыми фоторецепторными клетками, которые адаптированы к темноте (такими, как клетки до введения или контакта с соединением, или клетки, которые никогда не подвергались воздействию соединения).

Описанные здесь способы, которые могут предотвратить или ингибировать темновую адаптацию палочковой фоторецепторной клетки, могут следовательно снижать гипоксию в сетчатке (т.е. снижать статистически или биологически значимым способом). Например, уровень гипоксии (первый уровень) может быть определен до начала лечения, т.е., до введения первой дозы соединения (или потребления, как описано здесь, включающего соединение). Уровень гипоксии (например, второй уровень) может быть определен после первой дозы и/или после любой второй, или последующей дозы для контроля или получения характеристик гипоксии во время режима лечения. Уменьшение (снижение) на втором (или любом последующем) уровне гипоксии по сравнению с уровнем гипоксии до начала введения показывает, что соединение и режим лечения предотвращают темновую адаптацию палочковых фоторецепторных клеток и могут использоваться для лечения офтальмологических заболеваний и нарушений. Потребление кислорода, оксигенация сетчатки и/или гипоксия в сетчатке могут быть определены способами, применяющимися на практике в данной области техники. Например, оксигенация сетчатки может определяться измерением флуоресценции флавопротеидов в сетчатке (см., например. Американский патент 4,569,354). Другим примером способа является ретинальная оксиметрия, в которой измеряют насыщение кислородом крови в больших сосудах сетчатки около диска зрительного нерва. Такие способы могут применяться для идентификации и определения объема ретинальной гипоксии до обнаружения изменений в архитектуре ретинального сосуда.

Биологический образец может быть образцом крови (из которого могут быть приготовлены сыворотка или плазма), биоптат, биологическая жидкость (например, стекловидная жидкость, водянистая влага, внутриглазная жидкость, субретинальная жидкость или слезы), эксплантант ткани, органная культура или любая другая ткань, или приготовление клетки от пациента или биологического источника. Образец, кроме того, может относиться к приготовлению ткани или клетки, в которой морфологическая интегральность или физическое состояние было нарушено, например, путем расслоения, диссоциации, солюбилизации, разделения на фракции, гомогенизации, биохимической или химической экстракции, пульверизации, лиофилизации, разрушения ультразвуком или любыми другими способами для производства образца, извлеченного у пациента или биологического источника. Пациент или биологический источник может быть человеком или не относящимся к человеку, культурой эмбриональной клетки (например, ретинальная клеточная культура) или адаптированной в культуре клеточной линией, включая, но не ограничиваясь этим, генно-инженерные клеточные линии, которые могут содержать хромосомно интегрированные или эписомально рекомбинантные последовательности нуклеиновых кислот, иммортализованные или иммортализуемые клеточные линии, клеточные линии соматического клеточного гибрида, дифференцированные или дифференцируемые клеточные линии, трансформированные клеточные линии и т.п.3релые ретинальные клетки, включая ретинальные нейрональные клетки, клетки ПЭС и глиальные клетки Мюллера, могут присутствовать или быть изолированными от биологического образца, как описано выше. Например, зрелая ретинальная клетка может быть получена из эмбриональной или длительной клеточной культуры, или может присутствовать или быть изолированной от биологического образца, полученного от пациента (человека или животного).

Ретинальные клетки

Сетчатка является тонким слоем нервных тканей, расположенных между стекловидным телом и сосудистой оболочкой глаза. Важными опознавательными точками в сетчатке являются центральная ямка, макула и диск зрительного нерва. Сетчатка является самой толстой около задних секций и становится тоньше около периферии. Макула расположена в задней части сетчатки и содержит центральную ямку и фовеолу. Фовеола содержит область максимальной конической плотности и, таким образом, придает самую высокую остроту зрения. Фовеола содержится внутри центральной ямки, которая содержится внутри макулы.

Периферическая часть сетчатки увеличивает поле зрения. Периферическая с