Фармацевтические композиции, содержащие диацереин


 


Владельцы патента RU 2542461:

ТиДаблЮАй БАЙОТЕКНОЛОДЖИ, ИНК. (CN)

Изобретение относится к медицине и представляет собой препаративную форму диацереина для введения один раз в сутки с контролируемым высвобождением для лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний или их осложнений. Препаративная форма содержит ядро, активный слой, слой пленки с замедленным высвобождением и слой пленки с отсроченным высвобождением, где сначала идет активный слой, затем слой с замедленным высвобождением и после него слой с отстроченным высвобождением. Слой пленки с замедленным высвобождением включает полимер этилцеллюлозы, повидон, триэтилцитрат и тальк, слой пленки с отсроченным высвобождением включает полимер Eudragit, триэтилцитрат и тальк. Технический результат заключается в уменьшении отрицательного побочного действия диацереина. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 23 пр., 33 табл.

 

Уровень техники

Диацереин (4,5-бис(ацетилокси)-9,10-диоксо-2-антрацен карбоновая кислота) представляет собой антрахиноновое производное высокой очистки. Оно, как известно, ингибирует активность интерлейкина-1 и одобрено как симптоматическое лекарственное средство медленного действия при остеоартрите (SYSADOA) в нескольких странах.

Диацереин имеет значение log P 2,42 и является практически нерастворимым в воде. Диацереин полностью преобразуется в реин перед достижением системной циркуляции. Сам реин либо удаляется почечным путем (20%), либо конъюгируется в печени до реина глюкоронида (60%) и реина сульфата (20%). Эти метаболиты в основном удаляются через почки.

Имеется два главных отрицательных побочных воздействия диацереина: диарея или мягкий стул и желто-коричневое окрашивание мочи. Тяжесть диареи бывает от легкой до умеренной, и она возникает в пределах первых двух недель лечения. Окрашивание мочи вызывается метаболитами диацереина, присутствующими в моче. Исследования in vitro и in vivo показали, что непоглощенный диацереин метаболизируется до реина в толстой кишке. Реин в толстой кишке оказывает слабительное воздействие через активирование секреции хлорида посредством возбуждения подслизистых нейронов и высвобождения ацетилхолина и эндогенных простагландинов, но не посредством высвобождения гистамина или серотонина.

Оральная биологическая доступность диацереина составляет примерно 35-56%. 3-летние клинические исследования показали, что до 30% случаев диареи или мягкого стула возникают у пациентов, которые принимают диацереин дважды в день вместе с пищей (M. Dougados et al., Arthritis & Rheumatism, 44(11), 2539-2547, 2001). Даже если потребление пищи увеличивает биологическую доступность диацереина до 43-70%, неполное поглощение по-прежнему приводит к локальному воздействию в толстой кишке. Частота возникновения диареи является пропорциональной дозе, в противоположность природе других побочных воздействий, которые не пропорциональны дозе (J. P. Pelletier et al., Arthritis & Rheumatism, 43(10), 2339-2348, 2000). Эти данные говорят, что сведение к минимуму экспонирования диацереина для толстой кишки могло бы улучшить симптомы диареи посредством улучшения поглощения в кишечном тракте.

В дополнение к лечению остеоартрита, диацереин может рассматриваться для использования при лечении других воспалительных или аутоиммунных заболеваний, например диабета типа I/II и его осложнений, таких как нефропатия, ретинопатия, невропатия или язвы стопы и тому подобное. Имеются неклинические исследования, показывающие, что диацереин и реин замедляют развитие заболевания при диабете и подавляют гиперметаболизм почек у животных диабетиков. Потенциальный механизм действия диацереина и его метаболита реина, при замедлении развития диабета типа I/II и его осложнений, включает уменьшение экспрессии и активности провоспалительных цитокинов, IL-1; даун-регуляцию экспрессии IL-6, TNF-α и TGF-β и ингибирование экспрессии iNOS; уменьшая тем самым экспрессирование и функционирование GLUT-1 и уменьшая усвоение глюкозы.

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является получение препаративной формы диацереина с контролируемым высвобождением для введения один раз в сутки для лечения воспалительных, аутоиммунных заболеваний или их осложнений, таких как остеоартрит, диабет типа I/II или диабетическая нефропатия, с уменьшением отрицательных побочных воздействий. Более конкретно, препаративные формы диацереина с контролируемым высвобождением для введения один раз в сутки по настоящему изобретению могут представлять собой мембранно-контролируемую препаративную форму, матричную препаративную форму или препаративную форму с осмотическим насосом. В предпочтительном варианте осуществления, препаративные формы диацереина с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению могут, кроме того, обеспечивать увеличение биологической доступности, по сравнению с коммерческими препаративными формами с быстрым высвобождением (IR). Более конкретно, указанный способ уменьшает отрицательное побочное воздействие диареи, вызываемое диацереином.

Еще одна цель настоящего изобретения заключается в получении препаративной формы с контролируемым высвобождением для введения один раз в сутки, содержащей диацереин и второй активный ингредиент, для лечения воспалительных, аутоиммунных заболеваний или их осложнений. Более конкретно, второй активный ингредиент может представлять собой ингибитор ангиотензин-преобразующего фермента или блокатор рецептора ангиотензина II для лечения диабетической нефропатии, антигипергликемическое лекарственное средство для лечения диабета типа I/II или нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID) для лечения остеоартрита.

Подробное описание изобретения

Главными отрицательными побочными воздействиями диацереина является диарея и мягкий стул. Исследования in vitro и in vivo показали, что непоглощенный диацереин метаболизируется до реина в толстой кишке. Реин в толстой кишке вызывает слабительное воздействие посредством активирования секреции хлорида путем возбуждения подслизистых нейронов и высвобождения ацетилхолина и эндогенных простагландинов, но не посредством высвобождения гистамина или серотонина.

Настоящее изобретение предусматривает препаративную форму диацереина с контролируемым высвобождением для введения один раз в сутки, который может сводить к минимуму высвобождение диацереина в толстой кишке, для уменьшения этих отрицательных побочных воздействий. Идеальный контроль высвобождения диацереина осуществляется тогда, когда скорость высвобождения лекарственного средства и скорость поглощения близки к идентичным, так что отрицательные побочные воздействия, вызываемые вступлением в контакт диацереина и слизистой толстой кишки, могут быть сведены к минимуму. Технологии контроля высвобождения диацереина включают, но, не ограничиваясь этим, мембранно-контролируемую технологию, матрично-контролируемую технологию и технологию с осмотическим насосом.

Диацереин или другой активный ингредиент, который используется в настоящем изобретении, может быть получен с помощью микронизации либо его самого, либо вместе с вспомогательным веществом для помола.

Диацереин, используемый в препаративных формах по настоящему изобретению, может находиться в кристаллическом или в аморфном состоянии.

Препаративная форма с замедленным высвобождением может включать обычные добавки, в дополнение к активному ингредиенту и полимеру. Например, ядро с замедленным высвобождением может содержать разбавитель, такой как микрокристаллическая целлюлоза, декстроза, крахмал, сахароза, лактоза, сорбит, маннит или фосфат кальция; разрыхляющий агент, такой как тальк, натрий карбоксиметилцеллюлоза, L-гидроксипропилцеллюлоза, кроповидон или кукурузный крахмал; связующее вещество, такое как поливинилпирролидон, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза; и растворитель, такой как вода или низший спирт, такой как этанол или изопропанол; и смазывающее вещество, такое как легкая безводная кремниевая кислота, тальк, стеариновая кислота и ее цинковая, магниевая или кальциевая соль или полиэтиленгликоль. В дополнение к этому, препаративная форма с замедленным высвобождением может также включать разрыхляющий агент, такой как натрий крахмал-гликолят, крахмал, альгиновая кислота или ее натриевая соль.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена как различные типы оральных препаративных форм, содержащих описанную выше композицию. Предпочтительно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в виде таблеток или шариков.

Мембранно-контролируемая технология

В одном из вариантов осуществления, препаративная форма по настоящему изобретению может окружаться пленкой с контролируемым высвобождением, которая может изолировать ядро с лекарственным средством от окружающей среды GI (желудочно-кишечного тракта) для сведения к минимуму прямого контакта диацереина со слизистой толстой кишки.

Пленка с контролируемым высвобождением может содержать водонерастворимый полимер, который образует мембрану, для устранения прямого контакта диацереина и слизистой толстой кишки. Водонерастворимый полимер может включать ацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы, агар ацетат, амилоза триацетат, бета-глюкан ацетат, ацетальдегид диметилацетат, ацетат-метилкарбамат целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-сукцинат целлюлозы, ацетат-диметиламиноацетат целлюлозы, ацетат-этилкарбонат целлюлозы, ацетатхлорацетат целлюлозы, ацетат-этилоксалат целлюлозы, ацетат-пропионат целлюлозы, сополимеры простых поли(винилметиловых эфиров), ацетат-бутил-сульфонат целлюлозы, ацетат-октат целлюлозы, ацетат-лаурат целлюлозы, ацетат-п-толуолсульфонат целлюлозы, триацетат смолы плодов рожкового дерева, гидроксилированный этилен-винилацетат, ацетат-бутират целлюлозы, этилцеллюлозу и тому подобное.

Кроме того, пленка с контролируемым высвобождением может содержать пластификатор или порообразующий агент для получения соответствующих свойств пленки. Примеры соответствующих пластификаторов представляют собой дибутилсебацат, триэтилцитрат и полиэтиленгликоль (PEG). Примеры соответствующих порообразующих агентов представляют собой гидроксиметилпропилцеллюлозу (HPMC), поливинилпирролидон (PVP) и гидроксипропилцеллюлозу (HPC).

Скорость высвобождения лекарственного средства диацереина может контролироваться посредством регулировки увеличения массы пленки с контролируемым высвобождением. Соответствующее увеличение массы может составлять 3-50% от ядра таблетки или шарика.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, препаративная форма с контролируемым высвобождением содержит активный слой, слой пленки с замедленным высвобождением и слой пленки с отсроченным высвобождением.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, активный слой содержит в пределах примерно между 40,0% и примерно 50,0% масс. микрокристаллической целлюлозы, в пределах примерно между 20,0% и примерно 30,0% масс. диацереина, в пределах примерно между 2,0% и примерно 5,0% масс. повидона, и в пределах примерно между 20,0% и примерно 30,0% масс. маннита.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, активный слой содержит примерно 50,0% масс. микрокристаллической целлюлозы, примерно 25,0% масс. диацереина, примерно 2,0% масс. повидона и примерно 23,0% масс. маннита.

Слой пленки с замедленным высвобождением может содержать, но не ограничиваясь этим, полимеры этилцеллюлозы, повидон, триэтилцитрат и тальк.

Слой пленки с отсроченным высвобождением может содержать, но не ограничиваясь этим, полимеры Eudragit®, триэтилцитрат и тальк.

Матричная технология

В другом варианте осуществления, препаративная форма по настоящему изобретению может содержать материал с контролируемым высвобождением, такой как гидрофильный полимер, гидрофобный полимер или воск, для формирования матрицы с контролируемым высвобождением. Диацереин захватывается в матрице для устранения контакта диацереина и слизистой толстой кишки.

Примеры материалов с контролируемым высвобождением включают гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой в пределах между 1000 и 4000000, гидроксипропилцеллюлозу с молекулярной массой от 2000 до 2000000, альгинат натрия, карбомер (Carbopol®), натрий карбоксиметилцеллюлозу, ксантановую смолу, гуаровую смолу, смолу плодов рожкового дерева, поливинилацетат, поливиниловый спирт, карбоксивиниловые полимеры, поливиниловые спирты, глюканы, склероглюканы, маннаны, ксантаны, альгиновую кислоту и ее производные, полиангидриды, полиаминокислоты, карбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитую натрий карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, карбоксиметиламид, сополимер калия метакрилата/дивинилбензола, крахмалы и их производные, β-циклодекстрин, производные декстринов с линейными или разветвленными цепями, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу и производные целлюлозы.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, препаративная форма с контролируемым высвобождением содержит примерно 20,0% масс. диацереина, в пределах примерно между 20,0% и 40,0% масс. гидроксиметилпропилцеллюлозы, в пределах примерно между 37,0% и примерно 57,0% масс. маннита, примерно 2,0% масс. повидона и примерно 1,0% масс. стеарата магния.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, препаративная форма с контролируемым высвобождением содержит примерно 20,0% масс. диацереина, примерно 20,0% масс. гидроксиметилпропилцеллюлозы, примерно 57,0% масс. маннита, примерно 2,0% масс. повидона и примерно 1,0% масс. стеарата магния.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, препаративная форма с контролируемым высвобождением содержит примерно 20,0% масс. диацереина, примерно 40,0% масс. гидроксиметилпропилцеллюлозы, примерно 37,0% масс. маннита, примерно 2,0% масс. повидона и примерно 1,0% масс. стеарата магния.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, препаративная форма с контролируемым высвобождением содержит примерно 20,0% масс. диацереина, примерно 33,0% масс. гидроксиметилпропилцеллюлозы, примерно 46,0% масс. маннита и примерно 1,0% масс. стеарата магния.

Система с осмотическим насосом

В другом варианте осуществления, скорость высвобождения диацереина может контролироваться с помощью системы осмотического насоса. Ядро, содержащее лекарственное средство, покрывается полупроницаемой мембраной, делающей возможным проникновение только для воды. Когда внешние водные текучие среды впитываются через полупроницаемую мембрану в ядро под действием градиента осмотического давления, лекарственное средство высвобождается из прохода в мембране. Указанный проход может представлять собой углубление, отверстие, проход, цилиндрическое отверстие, ослабленный участок или эрродируемый элемент, который подвергается эрозии с образованием прохода для высвобождения диацереина.

Материалы, используемые для полупроницаемой мембраны в настоящем изобретении, хорошо известны в фармацевтической промышленности. Например, в настоящем изобретении могут использоваться коммерчески доступный непластифицированный ацетат целлюлозы, пластифицированный триацетат целлюлозы, агар ацетат, ацетат пентаглюкозы, декстран ацетат, ацетат метилуретан целлюлозы, ацетат фталат целлюлозы, ацетат этилуретан целлюлозы, ацетат сукцинат целлюлозы, ацетат диметилглицин целлюлозы, ацетат этанкарбонат целлюлозы, ацетат метансульфонат целлюлозы, ацетат бутансульфонат целлюлозы, ацетат пропионат целлюлозы, полимер простого винилметилового эфира, ацетат коктаноат целлюлозы, ацетат лаурат целлюлозы, ацетат п-толуолсульфонат целлюлозы, этилцеллюлозу, триацетат смолы плодов рожкового дерева, ацетат целлюлозы с ацетилгидроксиэтилцеллюлозой, гидроксилированный этиленвинилацетат, мембранный материал, изготовленный из эпоксидного полимера, алкилиденоксид - простой алкилглицидиловый эфир, полиуретан, полигликолевая кислота и хорошо известная поликислородная-полианионная мембрана.

В одном из вариантов осуществления, препаративная форма диацереина с контролируемым высвобождением, который контролируется с помощью технологии осмотического насоса, может использовать препаративную форму, содержащую слой лекарственного средства и выталкивающий слой. Выталкивающий слой дозировки с осмотической доставкой содержит осмополимер. Осмополимер набухает, когда поглощаются водные жидкости. Примеры осмополимеров включают поли(гидроксиалкилметакрилат) с молекулярной массой 30000-5000000, поли(винилпирролидон) с молекулярной массой 10000-36000, анионные и катионные гидрогели, полиэлектролитные комплексы, поли(виниловый спирт), полиэтиленоксид, N-виниллактамы, кислотные карбоксиполимеры Carbopol® с молекулярной массой 4000-4500000, полиакриламиды Cyanamer®, поперечно-сшитые набухающие в воде полимеры инден-малеиновый ангидрид, сополимер аминопектина, акрилатный полимер Aqua-Keeps® и полисахариды.

Способы улучшения биологической доступности

В другом варианте осуществления, препаративная форма с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению может дополнительно обеспечивать повышенную биологическую доступность диацереина, по сравнению с коммерческими препаративными формами с быстрым высвобождением (от Arthrodar®, TRB Pharma s.a.). Предполагается, что увеличение биологической доступности было бы полезным для уменьшения отрицательных побочных воздействий. Способы увеличения биологической доступности включают, но не ограничиваясь этим, (a) добавление поверхностно-активных веществ; (b) формирование твердой дисперсии; (c) использование микронизированного или нанонизированного диацереина, (d) добавление подкисляющих или буферных агентов и (e) образование комплексов с циклодекстринами.

Добавление соответствующих поверхностно-активных веществ в фармацевтические композиции диацереина может увеличить скорость растворения in vitro и биологическую доступность in vivo. Соответствующие поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваясь этим, натрий лаурилсульфат, полиэтиленполипропиленгликоль, глицерол-полиэтиленгликоль оксистеарат, PEG-40 гидрированное касторовое масло и стеароилмакрогольглицериды (полиоксиглицериды).

Твердые дисперсии традиционно используются для повышения скорости растворения лекарственных средств, с точки зрения улучшения биологической доступности. Лекарственное средство может захватываться в носителе в аморфной форме, не подвергаясь перекристаллизации. Способ получения твердой дисперсии хорошо известен специалистам в данной области.

Контроль размеров частиц диацереина, как считается, также будет полезным для улучшения его биологической доступности. Предпочтительный размер частиц диацереина представляет собой D50 меньше чем 20 мкм, а более предпочтительно D50 меньше чем 5 мкм. В дополнение к этому, сочетание совместно микронизированного диацереина с гидрофильными вспомогательными веществами для помола может способствовать растворению и биологической доступности лекарственного средства. Соответствующие гидрофильные вспомогательные вещества для помола включают, но не ограничиваясь этим, HPMC, сахарозу, лактозу, поверхностно-активные вещества и суперразрыхлители. Способ может осуществляться посредством использования мельницы или микронайзера, такого как мельница Aljet. Совместно микронизированный диацереин может затем смешиваться или гранулироваться вместе с другими наполнителями.

Таблицы, ниже, показывают растворимость и стабильность диацереина в буферных растворах с различными значениями pH. При pH ниже 4,17 диацереин является стабильным, и его растворимость является относительно низкой. Продукты деградации, включая реин, увеличиваются в количестве при pH выше 5. Плохая стабильность диацереина в окружающей среде кишечника может приводить к неполному поглощению и вызывать плохую и непостоянную биологическую доступность. Кроме того, один из увеличивающихся в количестве деградантов в окружающей среде кишечника, реин, как ожидается, представляет собой главный фактор при стимулировании слизистой толстой кишки и приводит к возникновению диареи. Соответственно, способы стабилизации диацереина во время желудочно-кишечного поглощения могли бы улучшить его биологическую доступность, а также уменьшить побочные воздействия диареи. Способы стабилизации для использования вместе с диацереином могут включать добавление подкисляющих или буферных агентов или образование комплексов с циклодекстринами.

Таблица 1
Профиль растворимости и стабильности диацереина при различных pH, при температуре окружающей среды в течение 48 часов
Система буферов Конечное значение pH Общая растворимость
(мкг/мл)
Пропорция диацереина и его деградантов (%)
Диацереин Реин Моноацетилреин I Моноацетилреин II
0,1 н HCl 1,17 0,17 100 0 0 0
0,01 н HCl 1,98 0,15 100 0 0 0
50 мМ NaH2PO4 3,03 0,35 100 0 0 0
4,17 0,43 100 0 0 0
5,04 1,40 60 27 0 13
5,97 152,7 77 10 8 5
6,55 1105,2 45 28 14 13
6,70 3746,2 34 36 16 14
Вода 5,79 44,0 90 2 5 3
Таблица 2
Растворимость и стабильность диацереина при температуре окружающей среды в течение одного часа
Конечное значение pH Общая растворимость
(мкг/мл)
Пропорция диацереина и его деградантов (%)
Диацереин Реин Моноацетилреин I Моноацетилреин II
6,55* 901,9 90 4 4 2
6,70* 4444,1 83 4 7 6

Использование препаративных форм по настоящему изобретению

Фармацевтические композиции диацереина по настоящему изобретению могут использоваться для лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, остеопороз, воспалительное заболевание кишечника, включая язвенный колит и болезнь Крона, язвенный колит, множественный склероз, периодонтит, гингивит, реакция отторжения транспланта, псориаз, склеродермия, атопический дерматит, астма, системная красная волчанка (SLE), нефропатия и хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD). Кожные состояния, которые могут лечиться, включают те, которые приведены выше, а также псориатический артрит, буллезный эпидермоз, атопический дерматит и васкулит. Антиангиогенная активность может позволить лечение таких состояний, как возрастная макулярная дегенерация и рак. Предпочтительно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению используются для лечения остеоартрита, диабета типа I/II или диабетической нефропатии, с уменьшением отрицательных побочных воздействий.

Соответствующие дозы диацереина для лечения указанных выше заболеваний находятся в пределах 5-200 мг/в день, предпочтительно 20-150 мг/в день.

При введении пациенту, у которого достигнуто стационарное состояние концентрации в плазме, 50 мг коммерческой препаративной формы IR диацереина, вводимые дважды в день, поддерживают только концентрацию реина в плазме выше 2 мг/л в течение примерно 12 часов. Однако в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения:

50 мг препаративной формы диацереина по настоящему изобретению поддерживают концентрацию реина в плазме выше концентрации 1 мг/л в течение более чем 12 часов у людей, когда вводятся перорально пациенту-человеку, у которого достигнуто стационарное состояние;

100 мг препаративной формы диацереина по настоящему изобретению поддерживают концентрацию реина в плазме выше концентрации 2 мг/л в течение более чем 12 часов у людей, когда вводятся перорально пациенту-человеку, у которого достигнуто стационарное состояние;

150 мг препаративной формы диацереина по настоящему изобретению поддерживают концентрацию реина в плазме выше концентрации 3 мг/л в течение более чем 12 часов у людей, когда вводятся перорально пациенту-человеку, у которого достигнуто стационарное состояние;

и

200 мг препаративной формы диацереина по настоящему изобретению поддерживают концентрацию реина в плазме выше концентрации 4 мг/л в течение более чем 12 часов у людей, когда вводятся перорально пациенту-человеку, у которого достигнуто стационарное состояние.

Сочетанные препаративные формы

Препаративная форма с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению может дополнительно содержать другой активный ингредиент, такой как блокаторы рецепторов ангиотензина II (ARB), ингибиторы ангиотензин-преобразующего фермента (ACEI), антигипергликемические препаративные формы или NSAID. Более конкретно, препаративная форма диацереина в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно содержать ингибитор ангиотензин-преобразующего фермента или блокатор рецепторов ангиотензина II для лечения диабетической нефропатии, антигипергликемическое лекарственное средство для лечения диабета типа I/II или нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID) для лечения остеоартрита.

Примеры ACEI включают каптоприл, беназеприл, эналаприл, лизиноприл, фозиноприл, рамиприл, периндоприл, хинаприл, моексиприл и трандолаприл. Примеры ARB включают кандесартан, эпросартан, ирбесартан, телмисартан, валсартан и лозартан. Примеры антигипергликемических средств включают сульфонилмочевины, такие как глибурид, глипизид и глимептрид; меглитиниды, такие как репаглинид и натеглинид; бигуаниды, такие как метформин; триазолидинедионы, такие как пиоглитазон и розиглитазон; ингибитор альфа-глюкозидазы, такой как акарбоза. Примеры NSAID включают салицилаты, такие как аспирин; арилалкановые кислоты, такие как ацетаминофен; 2-арилпропионовые кислоты, такие как ибупрофен, кеторолак и напроксен; н-арилантраниловые кислоты, такие как мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота; оксикамы, такие как пироксикам, мелоксикам; и ингибиторы COX-2, такие как целекоксиб.

Второй активный ингредиент может находиться в дозированной форме с контролируемым высвобождением или в дозированной форме с быстрым высвобождением.

Необходимо отметить, что настоящие варианты осуществления должны рассматриваться как иллюстративные и настоящее изобретение не должно ограничиваться деталями, приведенными в настоящем документе.

Примеры

Пример 1

Приготовление твердой дисперсии

Приемлемые диапазоны для компонентов репрезентативных твердых дисперсий показаны в Таблице 3.

Таблица 3
Ингредиенты Примеры %
API Диацереин 10-90
Носители Гидрофильные полимеры (HPMC, HPC, HEC, MC, натрий CMC и тому подобное), гидрофобные полимеры (EC, PVA, метилметакрилат и тому подобное), поверхностно-активные вещества (SLS, Tween 80, Gelucire, Cremophor, полоксамер, PEG и тому подобное), водорастворимые наполнители (лактоза, сахароза, маннит, глюкоза и тому подобное), воск (глицерил бегенат, цетиловый спирт и тому подобное) или их сочетания 10-90
Органические растворители Ацетон, изопропиловый спирт или этанол по потребности

Способ.

Диацереин может растворяться с помощью соответствующих органических растворителей с образованием раствора лекарственного средства. Носители, такие как гидрофильные полимеры, гидрофобные полимеры, поверхностно-активные вещества, водорастворимые наполнители или воск, или сочетание указанных выше носителей, затем растворяются или диспергируются в растворе лекарственного средства. Для получения твердой дисперсии может использоваться сушка распылением указанного выше раствора, или раствор может наноситься на соответствующие наполнители (водорастворимые материалы, которые функционируют в качестве второго носителя) с использованием псевдоожиженного слоя.

Пример 2

Образование комплексов с циклодекстринами

Приемлемые диапазоны для компонентов репрезентативных комплексов с циклодекстринами показаны в Таблице 4.

Таблица 4
Ингредиенты %
API Диацереин 10-90
Циклодекстрины α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин и их производные, например 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, и тому подобное 10-90

Способ.

Могут быть приготовлены водные растворы циклодекстринов с различными процентными содержаниями. Диацереин добавляют к указанным выше растворам с получением насыщенных растворов. Растворы перемешивают в течение, по меньшей мере, 72 часов, а затем им позволяют стоять до тех пор, пока весь нерастворившийся материал не осядет. Раствор супернатанта фильтруют и сушат с помощью печи, сушки распылением или сушки вымораживанием или наносят на соответствующие наполнители (которые функционируют как разбавители) с использованием псевдоожиженного слоя.

Пример 3

Матричная система (таблетка)

Приемлемые диапазоны для компонентов репрезентативных матричных систем таблеток показаны в Таблице 5.

Таблица 5
Ингредиенты %
API Диацереин, диацереин в твердой дисперсии или в виде комплексов с циклодекстринами 10-90
Материалы с контролируемым
высвобождением
Набухающие в воде полимеры, гидрофильные полимеры (HPMC, HPC, HEC, MC, натрий CMC и тому подобное), гидрофобные полимеры (EC, PVA, метилметакрилат и тому подобное), воск (глицерил бегенат, цетиловый спирт и тому подобное) 10-90

Способ.

Часть API приготавливают, как описано в указанных выше примерах. Часть API с диацереином физически смешивают или гранулируют вместе с материалами с контролируемым высвобождением, а затем смесь прессуют с получение матричных таблеток. Необязательно, в препаративную форму таблетки может включаться подкисляющий агент или буферный агент.

Пример 4

Матричная система (таблетка)

Две репрезентативные препаративные формы матричных таблеток показаны в Таблице 6.

Таблица 6
Формула A Формула B
Ингредиенты мг % мг %
Гранула 1 Диацереин 100 20,0 100 20,0
HPC 100 20,0 - -
HPMC - - 179 35,8
Маннит 204 40,8 - -
SLS 10 2,0 - -
Cremophor - - 10 2,0
Гранула II HPMC 80 16,0 - -
Маннит - - 180 36,0
PVP 3 0,6 3 0,6
Винная кислота 25 5,0
Смазывающее вещество Стеарат Mg 3 0,6 - -
SiO2 - - 3 0,6
Всего 500 100,0 500 100,0

Способ.

Твердую дисперсию Гранул I приготавливают, как описано в Примере 1, Гранулы II приготавливают с помощью влажного гранулирования. Гранулы I и II смешивают со смазывающими веществами, а затем прессуют с получением матричных таблеток.

Пример 5

Матричная система (таблетка)

Другая репрезентативная препаративная форма матричной таблетки показана в Таблице 7.

Таблица 7
Ингредиенты Формула C
мг %
Гранула Диацереин 100 20,0
HPMC 175 35,0
Маннит 147 29,4
Cremophor 50 10,0
Винная кислота 25 5,0
Смазывающее вещество Стеарат Mg 3 0,6
Всего 500 100,0

Способ.

Диацереин, HPMC, маннит, кремофор и винную кислоту гранулируют с помощью влажного гранулирования. Гранулы смешивают со смазывающими веществами, а затем прессуют.

Пример 6

Матричная система (шарики)

Приемлемые диапазоны для компонентов репрезентативных матричных систем шариков показаны в Таблице 8.

Таблица 8
Ингредиенты Процент
Ядро шарика
API Диацереин 10-90% от ядра
Носители Гидрофильные полимеры (HPMC, HPC, HEC, MC, натрий CMC и тому подобное),
гидрофобные полимеры (EC, PVA, метилметакрилат и тому подобное), поверхностно-активные вещества (SLS, Tween 80, Gelucire, Cremophor, полоксамер, PEG и тому подобное), водорастворимые наполнители (лактоза, сахароза, маннит, глюкоза и тому подобное), воск (глицерил бегенат, цетиловый спирт и тому подобное) или их сочетания
10-90% от ядра
Затравка Сфера из микрокристаллической целлюлозы, сахарная затравка и тому подобное 10-90% от ядра

Способ.

Диацереин растворяют с помощью соответствующих органических растворителей, с образованием раствора лекарственного средства. Носители, такие как гидрофильные полимеры, гидрофобные полимеры, поверхностно-активные вещества, водорастворимые наполнители, воск или сочетание указанных выше носителей, затем растворяют или диспергируют в растворе лекарственного средства. Раствор распыляют над затравками с помощью псевдоожиженного слоя с получением матричных шариков. Затем шарики инкапсулируются в капсуле соответствующего размера.

Пример 7

Матричная система (шарики)

Репрезентативные препаративные формы матрицы в виде шариков показаны в Таблице 9.

Таблица 9
Формула D
Ингредиенты мг %
Ядро шариков API 100 20,0
HPC 100 20,0
EC 50 10,0
сфера MCC 240 48,0
Cremophor 10 2,0
Всего 500,0 100,0

Формулу D приготавливают с помощью способа, описанного в Примере 6.

Пример 8

Мембранно-контролируемая система (таблетка)

Приемлемые диапазоны для компонентов репрезентативных препаративных форм мембранно-контролируемой таблетки показаны в Таблице 10.

Таблица 10
Ингредиенты Процент
Таблетка ядра
API Диацереин в твердой дисперсии или в виде комплексов с циклодекстринами 10-90% от ядра
Разбавители Лактоза, MCC, маннит и тому подобное 10-90% от ядра
Смазывающие вещества Стеарат Mg 0,1-5% от ядра
Пленочное покрытие
Композиция мембраны с контролируемым высвобождением Гидрофобные полимеры (EC, PVA, метилметакрилат и тому подобное), порообразующий агент (HPMC, PVP, HPC и тому подобное), пластификатор (дибутилсебацат, триэтилцитрат, PEG и тому подобное) 3-50% увеличения массы таблеток ядра

Часть API приготавливают, как описано в указанных выше примерах. Часть API с диацереином физически смешивают или гранулируют вместе с соответствующими разбавителями и смазывающими веществами, затем прессуют с получением таблеток ядра. Необязательно, в препаративную форму таблетки ядра может включаться подкисляющий агент или буферный агент. Материалы с контролируемым высвобождением растворяются вместе с порообразующими агентами и пластификатором в органических растворителях, с получением раствора покрытия для указанной выше таблетки ядра. Затем, на таблетки наносится покрытие в устройстве для нанесения покрытия на таблетки.

Пример 9

Мембранно-контролируемая система (таблетка)

Три репрезентативные препаративные формы мембранно-контролируемой таблетки показаны в Таблице 11.

Таблица 11
Формула E Формула F Формула G
Ингредиенты мг % мг % мг %
Таблетка ядра Диацереин 100 22,7 100 23,0 100 23,0
Маннит 304 69,1 274,5 63,0 289,5 66,5
SLS 20 4,5 - - 30 6,9
Cremophor - - 20 4,6 - -
PVP 14 3,2 14 3,2 14 3,2
Винная кислота - - 25 5,7 - -
Стеарат Mg 2 0,5 2 0,5 2 0,5
Всего для ядра 440 100 435,5 100 435,5 100
Герметичное покрытие Таблетка ядра 440 97,3 435,5 97,3 435,5 97,3
HPMC 8 1,8 8 1,8 8 1,8
Тальк 4 0,9 4 0,9 4 0,9
Всего для герметичного покрытия 452,0 100,0 447,5 100,0 447,5 100,0
SR Покрытие Таблетка с герметичным покрытием 452,0 90,4 447,5 89,5 447,5 89,5
EC 30 6,0 25 5,0 25 5,0
PVP 15 3,0 25 5,0 25 5,0
TEC 3 0,6 2,5 0,5 2,5 0,5
Всего 500,0 100,0 500,0 100,0 500,0 100,0

Способ.

Таблетку ядра изготавливают с помощью способа твердой дисперсии, как описано в указанных выше примерах, или посредством способа влажного гранулирования. Затем таблетку ядра покрывают герметичным покрытием и покрытием с замедленным высвобождением.

Пример 10

Мембранно-контролируемая система (шарики)

Приемлемые диапазоны для компонентов репрезентативных систем с мембранно-контролируемыми шариками показаны в Таблице 12.

Таблица 12
Ингредиенты Процент
Шарик ядра
API Диацереин 10-90% от ядра
Носители Гидрофильные полимеры (HPMC, HPC, HEC, MC, натрий CMC и тому подобное), гидрофобные полимеры (EC, PVA, метилметакрилат и тому подобное), поверхностно-активные вещества (SLS, Tween 80, Gelucire, Cremophor, полоксамер, PEG и тому подобное), водорастворимые наполнители (лактоза, сахароза, маннит, глюкоза и тому подобное), воск (глицерил бегенат, цетиловый спирт и тому подобное) или их сочетания 10-90% от ядра
Затравки Сфера из микрокристаллической целлюлозы, сахарная затравка и тому подобное 10-90% от ядра
Пленочное покрытие
Композиция мембраны с контролируемым высвобождением Гидрофобные полимеры (EC, PVA, Метилметакрилат и тому подобное), порообразующий агент (HPMC, PVP, HPC и тому подобное), пластификатор (дибутилсебацат, триэтилцитрат, PEG и тому подобное) 3-50% увеличения массы шариков ядра

Способ.

Диацереин растворяют с помощью соответствующих органических растворителей с образованием раствора лекарственного средства. Носители, такие как гидрофильные полимеры, гидрофобные полимеры, поверхностно-активные вещества, водорастворимые наполнители, воск или сочетание указанных выше носителей, затем растворяют или диспергируют в растворе лекарственного средства. Раствор распыляют над затравками с помощью псевдоожиженного слоя с получением шариков ядра. Материалы с контролируемым высвобождением растворяют вместе с порообразующими агентами и пластификатором в органических растворителях с получением раствора покрытия для шариков ядра. Затем шарики покрывают мембраной с контролируемым высвобождением. Затем шарики с пролонгированным высвобождением инкапсулируют в капсуле соответствующего размера.

Пример 11

Мембранно-контролируемая система (шарики)

Репрезентативные препаративные формы мембранно-контролируемой системы в виде шариков показаны в Таблице 13.

Таблица 13
Формула H
Ингредиенты мг %
Шарик ядра API 100 22,8
HPC 100 22,8
сферы MCC 228,5 52,1
SLS 10 2,3
Всего 438,5 100
Герметичное покрытие Шарик ядра 438,5 98,0
HPMC 6 1,3
Тальк 3 0,7
Всего 447,5 100,0
Покрытие SR Шарик с герметичным покрытием 447,5 89,5
EC 25 5,0
PVP 25 5,0
TEC 2,5 0,5
Всего 500,0 100,0

Формулу H приготавливают с помощью способа, описанного в Примере 10.

Пример 12

Система осмотического насоса (выталкивание-вытягивание)

Приемлемые диапазоны компонентов для репрезентативных препаративных форм с осмотическим насосом (выталкивание-вытягивание) показаны в Таблице 14.

Таблица 14
Ингредиенты Пример Процент
Слой лекарственного средства API Диацереин, диацереин в твердой дисперсии или в виде комплексов с циклодекстринами 10-90% от слоя лекарственного средства
Осмотический агент NaCl, маннит, фруктоза и тому подобное 10-90% от слоя лекарственного средства
Осмотический полимер Полиэтиленоксид (PEO) 10-90% от слоя лекарственного средства
Антиоксидант BHT 0,01-0,5% от PEO
Связующее вещество HPMC, PVP, HPC и тому подобное 0,5-30% от слоя лекарственного средства
Смазывающее вещество Стеарат Mg, SiO2 0,1-5% от слоя лекарственного средства
Выталкивающий слой Осмотический агент NaCl, маннит, фруктоза и тому подобное 10-90% от выталкивающего слоя
Осмотический полимер Полиэтиленоксид (PEO) 10-90% от выталкивающего слоя
Антиоксидант BHT 0,01-0,5% от PEO
Связующее вещество HPMC, PVP, HPC и тому подобное 0,5-30% от выталкивающего слоя
Смазывающее вещество Стеарат Mg, SiO2 0,1-5% от выталкивающего слоя
Композиция полупроницаемой мембраны Пленкообразующий агент Ацетат целлюлозы 3-50% увеличение массы двухслойных таблеток
Порообразующий агент (HPMC, PVP, HPC и тому подобное)
Пластификатор Дибутилсебацат, триэтилцитрат, PEG и тому подобное

Часть API, как описано в указанных выше примерах, приготавливают посредством физического смешивания или гранулирования части API диацереина вместе с PEO, осмотическим агентом, связующим веществом и антиоксидантом, а затем перемешивания со смазывающим веществом с получением слоя лекарственного средства. Необязательно, в препаративную форму слоя лекарственного средства может включаться подкисляющий агент или буферный агент. Выталкивающий слой также приготавливают посредством физического смешивания или гранулирования. Полупроницаемая мембрана вводится посредством растворения ацетата целлюлозы вместе с порообразующим агентом и пластификатором в органических растворителях, а затем осуществления способа нанесения покрытия в устройстве для нанесения покрытия на таблетки. Проход формируется с помощью лазерного или механического сверления на поверхности пленки CA до слоя лекарственного средства

Пример 13

Система с осмотическим насосом (выталкивание-вытягивание)

Репрезентативная препаративная форма с осмотическим насосом для выталкивания-вытягивания показана в Таблице 15.

Таблица 15
Формула I
Ингредиенты мг %
Слой лекарственного средства Диацереин 100,00 20,00
PEO (MW 200000) 282,25 56,45
NaCl 100,00 20,00
HPMC E5 15,00 3,00
BHT (бутилированный гидрокситолуол) 0,25 0,05
Глицерил моностеарат 2,50 0,50
Всего для слоя лекарственного средства 500,00 100,00
Выталкивающий слой PEO (MW 7000000) 194,00 77,48
NaCl 50,00 19,97
HPMC E5 5,00 2,00
BHT 0,125 0,05
Глицерилмоностеарат 1,25 0,50
Всего для выталкивающего слоя 250,38 100
Полунепроницаемая мембрана Двухслойная таблетка 750,38 83,34
Ацетат целлюлозы (CA-398) 112,5 12,49
PEG 4000 7,5 0,83
HPC (Klucel EF) 30 3,33
Ацетон/вода* По потребности По потребности
Всего 900,38 100,00
* Испаряются во время обработки

Формулу I приготавливают с помощью способа, описанного в Примере 12.

Пример 14

Система с осмотическим насосом (углубление in-situ)

Приемлемые диапазоны для компонентов репрезентативных препаративных форм с осмотическим насосом (с углублением in-situ) показаны в Таблице 16.

Таблица 16
Ингредиенты Пример Процент
Таблетка ядра API Диацереин, диацереин в твердой дисперсии или в виде комплексов с циклодекстринами 10-90% от таблетки ядра
Осмотический агент NaCl, маннит, фруктоза и тому подобное 10-90% от таблетки ядра
Осмотический полимер Полиэтиленоксид (PEO) 10-90% от таблетки ядра
Антиоксидант BHT 0,01-0,5% от PEO
Связующее вещество HPMC, PVP, HPC и тому подобное 0,5-30% от таблетки ядра
Смазывающее вещество Стеарат Mg, глицерил моностеарат, SiO2 и тому подобное 0,1-5% от таблетки ядра
Композиция Гидрофильный HPMC, HPC, PVP, HEC и тому подобное 0,5-15% увеличения
герметичного покрытия полимер (NaCl, сахара и тому подобное) массы от таблетки ядра
Осмотический агент
Смазывающее вещество
(Тальк, SiO2 и тому подобное)
Композиция полунепроницаемой мембраны Пленкообразующий агент
Порообразующий агент
Пластификатор
Ацетат целлюлозы
(HPMC, PVP, HPC, сахара и тому подобное)
Дибутилсебацат, триэтилцитрат, PEG и тому подобное
1-20% увеличения массы от таблетки с герметичным покрытием

Способ

Часть API приготавливают, как описано в указанных выше примерах. Часть API диацереина физически смешивают или гранулируют вместе с PEO, связующим веществом, осмотическим агентом и антиоксидантом. Смесь перемешивают вместе со смазывающими веществами, а затем прессуют с получением таблетки ядра. Необязательно, в препаративную форму таблетки ядра могут включаться подкисляющий агент или буферный агент. Раствор герметичного покрытия приготавливают посредством растворения или диспергирования гидрофильного полимера, осмотического агента и смазывающих веществ в воде, затем распыления раствора покрытия над таблетками ядра в устройстве для нанесения покрытий. Полупроницаемое покрытие приготавливают посредством растворения ацетата целлюлозы вместе с порообразующим агентом и пластификатором в органическом растворителе, а затем распыления раствора покрытия над таблеткой с герметичным покрытием в устройстве для нанесения покрытий. Во время растворения дозированной формы формируется, по меньшей мере, один проход.

Пример 15

Система с осмотическим насосом (углублением in-situ)

Репрезентативная препаративная форма с осмотическим насосом (углублением in-situ) показана в Таблице 17.

Таблица 17
Формула J
Ингредиенты мг %
Слой лекарственного средства Диацереин 100,00 19,93
PEO (MW 5000000) 48,00 9,57
PEO (MW 200000) 192,00 38,27
NaCl 139,00 27,70
Натрий лаурилсульфат 15,00 2,99
BHT (бутилированный гидрокситолуол) 0,25 0,05
SiO2 2,50 0,50
Глицерил моностеарат 5,00 1,00
Всего для слоя лекарственного средства 501,75 100,00
Герметичное покрытие Таблетка ядра 501,75 97,29
Opadry 10,50 2,04
NaCl 3,50 0,67
Вода* По потребности По потребности
Всего для герметичного покрытия 515,75 100,00
Полунепроницаемая мембрана Таблетка с герметичным покрытием 515,75 97,06
Ацетат целлюлозы (CA-398) 9,30 1,750,1
PEG 400 0,80 5
Триацетин 0,80 0,15
Маннит 4,70 0,88
Ацетон/вода* по потребности по потребности
Всего 531,35 100,00
* Испаряется во время обработки

Формулу J приготавливают с помощью способа, описанного в Примере 14.

Пример 16

Препаративная форма с замедленным высвобождением (матричная система)

Приемлемые диапазоны для компонентов репрезентативных матричных препаративных форм с замедленным высвобождением показаны в Таблице 18.

Таблица 18
Ингредиенты Процент
Ядро с замедленным высвобождением
API Диацереин, микронизированный диацереин или совместно измельченный диацереин 10-90% от ядра
Полимер с замедленным высвобождением Набухающие в воде полимеры, гидрофильные полимеры (HPMC, HPC, HEC, MC, натрий CMC и тому подобное), гидрофобные полимеры (EC, PVA, метилметакрилат и тому подобное), воск (глицерилбегенат, цетиловый спирт и тому подобное) или сочетание полимеров 10-50% от ядра
Разбавители Микрокристаллическая целлюлоза, декстроза, крахмал, сахароза, лактоза, сорбит, маннит и фосфат кальция 10-50% от ядра
Связующее вещество PVP, HMPC, HPC 1-20% от ядра
Разрыхлитель L-HPC, натрий гликолят, натрий кросскармелоза 1-10% от ядра
Смазывающие вещества Стеарат Mg 0,1-5% от ядра

Способ.

Препаративная форма с замедленным высвобождением по настоящему изобретению может быть приготовлена посредством прямого прессования, компактирования-гранулирования, влажного гранулирования или экструзии и сферонизации.

В случае использования прямого прессования или компактирования-гранулирования, препаративная форма с замедленным высвобождением может быть получена таким образом, что диацереин, набухающий полимер, разбавитель, разрыхляющий агент, связующее вещество и смазывающее вещество смешиваются, с последующим гранулированием с помощью компактирующего гранулятора (например, роликового компактирующего устройства), просеивания через сито примерно 20 меш и таблетирования.

В случае влажного гранулирования, препаративная форма с замедленным высвобождением может быть получена таким образом, что диацереин, набухающий полимер, разбавитель, разрыхляющий агент, и связующее вещество смешиваются в высокосдвиговом грануляторе с добавлением воды или растворителя (например, этанола или изопропилового спирта). Затем гранулы сушат, измельчают и смешивают со смазывающим веществом и таблетируют.

В случае использования экструзии и сферонизации, препаративная форма с замедленным высвобождением может быть получена таким образом, что диацереин, набухающий полимер, разбавитель, разрыхляющий агент, связующее вещество и смазывающее вещество смешиваются в низкосдвиговом грануляторе или миксере с добавлением воды или растворителя (например, этанола или изопропилового спирта). Влажную массу добавляют в одношнековый или двухшнековый экструдер, экструдат сферонизуют в устройстве Marumerizer с получением шариков с замедленным высвобождением.

Пример 17

Репрезентативная матричная препаративная форма таблеток с замедленным высвобождением показана в Таблице 17.

Таблица 19
Формула K
Ингредиенты мг %
Гранула Диацереин 100 20,0
HPMC 175 35,0
MCC 147 29,4
SLS 50 10,0
L-HPC 25 5,0
Смазывающее вещество Стеарат Mg 3 0,6
Всего 500 0,100

Формулу K приготавливают с помощью способа, описанного в Примере 16.

Пример 18

Мембранно-контролируемая система

Приемлемые диапазоны компонентов репрезентативных препаративных форм мембранно-контролируемой системы с замедленным высвобождением показаны в Таблице 20.

Таблица 20
Ингредиенты Процент
Таблетка ядра или шарик
API Диацереин, микронизированный диацереин или совместно измельченный диацереин 10-90% от ядра
Разбавители Лактоза, MCC, маннит, сорбит и тому подобное 10-90% от ядра
Связующее вещество PVP, HPC, HPMC и тому подобное 1-10% от ядра
Смазывающие вещества Стеарат Mg 0,1-5% от ядра
Пленочное покрытие
Композиция мембраны с контролируемым высвобождением Гидрофобные полимеры (EC, PVA, метилметакрилат и тому подобное), порообразующий агент (HPMC, PVP, HPC и тому подобное), пластификатор (дибутилсебацат, триэтилцитрат, PEG и тому подобное) 3-50% увеличения массы от таблеток ядра

Способ.

Таблетку ядра приготавливают посредством прямого прессования, используется компактирование-гранулирование или влажное гранулирование. Шарик ядра приготавливают посредством гранулирования в псевдоожиженном слое.

Когда используют прямое прессование или компактирование-гранулирование, таблетка ядра может быть приготовлена таким образом, что диацереин, разбавитель, связующее вещество и смазывающее вещество смешиваются, с последующим гранулированием с помощью компактирующего гранулятора (например, роликового компактирующего устройства), просеиванием через сито примерно 20 меш и таблетированием.

Когда используют влажное гранулирование, таблетка ядра может быть приготовлена таким образом, что диацереин, разбавитель и связующее вещество смешиваются в высокосдвиговом грануляторе с добавлением воды или растворителя (например, этанола или изопропилового спирта). Гранулы дополнительно сушат, измельчают и перемешивают со смазывающим веществом, и таблетируют.

Для приготовления ядра шарика, шарики могут приготавливаться таким образом, что диацереин, разбавитель и связующее вещество гранулируются в грануляторе с псевдоожиженным слоем с добавлением воды или растворителя (например, этанола или изопропилового спирта). Гранулы шариков затем сушат и просеивают через соответствующее сито.

Материалы с контролируемым высвобождением растворяют вместе с порообразующими агентами и пластификатором в органических растворителях с получением раствора покрытия для указанных выше таблеток или шариков ядра. Затем на таблетки или шарики наносят покрытие, либо в устройстве для нанесения покрытий на таблетки, либо в устройстве для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем.

Пример 19

Препаративная форма в виде шариков для мембранно-контролируемой системы

Репрезентативная препаративная форма в виде шариков для мембранно-контролируемой системы показана в Таблице 21.

Таблица 21
Формула L
Ингредиенты мг %
Шарик ядра Диацереин 100 22,7
Лактоза 302,6 68,8
SLS 13,2 3
PVP 22 5,0
Стеарат Mg 2,2 0,5
Всего для ядра 440 100
Герметичное покрытие Шарик ядра 440 97,3
HPMC 8 1,8
Тальк 4 0,9
Всего для герметичного покрытия 452,0 100,0
Покрытие SR Шарики с герметичным покрытием 452,0 90,4
EC 30 6,0
PVP 15 3,0
TEC 3 0,6
Всего 500,0 100,0

Пример 20

Препаративные формы с матрицей из гидрогеля

Репрезентативные препаративные формы с матрицей из гидрогеля показаны в Таблице 22.

Таблица 22
DIAC-2001 DIAC-2002 DIAC-2005 DIAC-2006 DIAC-2017 DIAC-2018
Ингредиенты мг/табл. % тверд. продуктов мг/табл. % тверд. продуктов мг/табл. % тверд. продуктов мг/табл. % тверд. продуктов мг/табл. % тверд. продуктов мг/табл. % тверд. продуктов
Диацереин (Highsun)) 50,0 20,0 50 0 20,0
Диацереин (TRB) 50,0 20,0 50 0 20,0
Диацереин (микронизированный) 50,0 20,0 50,0 20,0
HPMC K4MCR 50,0 20,0 100,0 40,0% 25,0 10,0
HPMC K100LVCR 25,0 10,0 50,0 20,0 75,0 30,0 100,0 40,0
Маннит 142,5 57,0 92,5 37,0 142,5 57,0 142,5 57,0 115,0 46,0 90,0 36,0
HPMC E5LV 7,5 3,0 7,5 3,0
Povidone K30 5,0 2,0 5,0 2,0 5,0 2,0 5,0 2,0
Стеарат Mg 2,5 1,0 2,5 1,0 2,5 1,0 2,5 1,0 2,5 1,0 2,5 1,0
Всего 250,0 100,0 250,0 100,0 250,0 100,0 250,0 100,0 250,0 100,0 250,0 100,0

Диацереин (Highsun) относится к диацереину, производимому Taizhou Highsun Pharmaceutical Co., Ltd.

Диацереин (TRB) относится к диацереину, производимому TRB Chemedica.

"HPMC K4MCR," "HPMC K100LVCR," и "HPMC E5LVCR" представляют собой различные продукты гипромеллозы METHOCEL™, производимые Dow Chemical Company.

Пример 21

Данные растворения для препаративных форм с матрицей из гидрогеля

Исследования растворения осуществляют на препаративных формах диацереина с матрицей из гидрогеля из Примера 20. Исследования растворения осуществляют в соответствии с так называемым способом "корзинки" и/или со способом "крыльчатки и грузила".

Способ "корзинки"

"Способ корзинки" использует устройство 1 USP. Оно обычно работает при 100 об/мин (оборотов в минуту) и обычно используется для препаративных форм в виде шариков. Инструкции FDA содержат описание способа "корзинки".

"Способ крыльчатки и грузила"

Способ "крыльчатки и грузила" использует устройство 2 USP. Оно обычно работает при 50 об/мин. "Грузило" может представлять собой какие-нибудь проволочки, обернутые вокруг капсул перед тем, как капсулы помещают в емкости для растворения. Инструкции FDA содержат описания способа "крыльчатки и грузила".

Оба способа обычно используют при 37°C±0,5°C. Образцы обычно растворяют в 900 мл водных сред.

Таблица 23 содержит результаты исследований растворения, осуществляемых на препаративных форм DIAC-2002, DIAC-2005, DIAC-2017 и DIAC-2018. Все исследования осуществляют с использованием буфера PBS, pH 6,0. Исследования на препаративных формах DIAC-2002 и DIAC-2005 осуществляют с использованием способа "корзинки" при 100 об/мин, и исследования на препаративных формах DIAC-2017 и DIAC-2018 осуществляют с использованием способа "крыльчатки и грузила" при 100 об/мин.

Таблица 23
DIAC-2002 DIAC-2005 DIAC-2017 DIAC-2018
Время (ч) Средн. значение Ст. откл. Средн. значение Ст. откл. Средн. значение Ст. откл. Средн. значение Ст. откл.
2 26 4,6 24 2,2 36 13,4 23 2,5
4 51 7,6 48 4,1 64 8,9 44 4,8
6 66 6,8 68 0,8 85 6,1 64 6,7
8 78 5,2 82 2,7 93 1,9 78 6,6
12 88 1,7 96 2,0 95 0,7 94 2,3
16 89 1,0 97 3,0 95 0,7 96 1,1
"Ст. откл." обозначает "стандартное отклонение"

Таблица 24 содержит результаты исследований растворения, осуществляемых на препаративных формах DIAC-2001, DIAC-2002, DIAC-2005 и DIAC-2006. Все исследования осуществляют с использованием буфера PBS, pH 6,8, и способа "корзинки" при 100 об/мин. Исследования осуществляют по три раза, и таблица показывает данные для средних значений от этих трех измерений.

Таблица 24
DIAC-2001 DIAC-2002 DIAC-2005 DIAC-2006
Время (ч) Средн. значение Ст. откл. Средн. значение Ст. откл. Средн. значение Ст. откл. Средн. значение Ст. откл.
2 23 0,2 12 0,3 32 9,0 49 3,6
4 44 0,1 22 1,4 54 14,9 78 7,0
6 58 0,7 31 3,6 69 16,8 93 3,8
8 68 1,2 39 5,0 77 13,9 90 4,0
12 79 1,4 50 5,0 85 4,3 86 3,8
16 87 1,1 59 7,0 86 0,5 83 3,8

Пример 22

Препаративные формы с замедленным высвобождением

Репрезентативные препаративные формы с замедленным высвобождением показаны в Таблицах 25-29 следующим образом. Таблицы 25 и 26 показывают композиции активных слоев препаративных форм DIAC-3002, DIAC-3004, DIAC-3006, DIAC-3007, DIAC-3008, DIAC-3010, DIAC-3011 и DIAC-3012; Таблицы 27 и 28 показывают композиции слоев пленок с замедленным высвобождением (SR) этих препаративных форм и Таблица 29 показывает композиции слоев пленок с отсроченным высвобождением (DR) препаративных форм DIAC-3007, DIAC-3008, DIAC-3011 и DIAC-3012 (все остальные препаративные формы не содержат слоя пленки DR).

Таблица 25
Активный слой
Ингредиенты DIAC-3002 DIAC-3004 DIAC-3006 DIAC-3007
мг/капс. % тверд. продуктов мг/капс. % тверд.
продуктов
мг/капс. % тверд.
продуктов
мг/капс. % тверд.
продуктов
Cellets® 350 100 48,8% 100,0 47,6% 100,0 47,6%
Cellets® 700 100,0 47,6%
Диацереин (Highsun) 50,0 24,4% 50,0 23,8% 50,0 23,8% 50,0 23,8%
Диацереин (TRB)
Povidone K30 5,0 2,4% 10,0 4,8 10,0 4,8% 10,0 4,8%
Маннит 50,0 24,4% 50,0 23,8% 50,0 23,8% 50,0 23,8%
Всего 205,0 100,0% 210,0 100,0% 210,0 100,0% 210,0 100,0%

Cellets® 350 и Cellets® 750 представляют собой нейтральные исходные ядра для препаративных форм с контролируемым высвобождением, производимые Glatt Group.

Таблица 26
Активный слой
Ингредиенты DIAC-3008 DIAC-3010 DIAC-3011 DIAC-3012
мг/капс. % тверд. продуктов мг/капс. % тверд. продуктов мг/капс. % тверд. продуктов мг/капс. % тверд. продуктов
Cellets® 350 100,0 47,6% 100,0 47,6% 100,0 47,6% 100,0 47,6%
Диацереин (Highsun) 50,0 23,8%
Диацереин (TRB) 50,0 23,8% 50,0 23,8% 50,0 23,8%
Povidone K30 10,0 4,8% 10,0 4,8% 10,0 4,8% 10,0 4,8%
Маннит 50,0 23,8% 50,0 23,8% 50,0 23,8% 50,0 23,8%
Всего 210,0 100,0% 210,0 100,0% 210,0 100,0% 210,0 100,0%
Таблица 27
Слой пленки SR
Ингредиенты DIAC-3002 DIAC-3004 DIAC-3006 DIAC-3007
мг/капс. % тверд. продуктов мг/капс. % тверд. продуктов мг/капс. % тверд. продуктов мг/капс. % тверд. продуктов
Ethocel 10 cps 36,4% 36,4% 36,4% 21,0 36,4%
Povidone K30 36,4% 36,4% 36,4% 21,0 36,4%
Триэтилцитрат 7,3% 7,3% 7,3% 4,2 7,3%
Тальк 20,0% 20,0% 20,0% 11,5 20,0%
Всего 100,0% 100,0% 100,0% 57,6 100,0%
Таблица 28
Пленка SR
Ингредиенты DIAC-3008 DIAC-3010 DIAC-3011 DIAC-3012
мг/капс. % тверд. продуктов мг/капс. % тверд. продуктов мг/капс. % тверд. продуктов мг/капс. % тверд. продуктов
Ethocel 10 cps 21,0 36,4% 36,4% 18,2 36,4% 18,2 36,4%
Povidone K30 21,0 36,4% 36,4% 18,2 36,4% 18,2 36,4%
Триэтилцитрат 4,2 7,3% 7,3% 3,6 7,2% 3,6 7,2%
Тальк 11,5 20,0% 20,0% 10,0 20,0% 10,0 20,0%
Всего 57,6 100,0% 100,0% 50,0 100,0% 50,0 100,0%
Таблица 29
Слой пленки DR
Ингредиенты DIAC-3007 DIAC-3008 DIAC-3011 DIAC-3012
% тверд. продуктов % тверд. продуктов % тверд. продуктов % тверд. продуктов
Eudragit L30D-55 66,9%
Eudragit S100 66,9% 66,9%
Eudragit L100 66,9%
Триэтилцитрат 10,0% 10,0% 10,0% 10,0%
Тальк 23,1% 23,1% 23,1% 23,1%
Всего для слоя пленки 100,0% 100,0% 100% 100%

Пример 23

Данные растворения для препаративных форм с замедленным высвобождением

Исследования растворения осуществляют на препаративных формах диацереина с замедленным высвобождением из Примера 22. Исследования растворения осуществляют в соответствии со способом "корзинки" и/или способом "крыльчатки и грузила", как описано в Примере 21.

Таблица 30 содержит результаты исследований растворения, осуществляемых на препаративных формах DIAC-3002, DIAC-3004, DIAC-3006 и DIAC-3007. Все исследования осуществляют с использованием буфера PBS, pH 6,0, и с использованием способа "корзинки" при 100 об/мин.

Таблица 30
Время (ч) DIAC-3002 DIAC-3004 DIAC-3006 DIAC-3007
6% SR* 18% SR 7% SR 16% SR 6% SR 18% SR 19% DR
Средн. значение Средн. значение Средн. значение Средн. значение Средн. значение Средн. значение Средн. значение
2 26 13 9 7 29 16 23
4 49 25 15 12 51 27 35
6 69 35 21 16 72 38 45
8 85 46 27 20 88 48 54
12 99 64 39 28 102 67 72
16 102 80 51 35 105 82 85
* % относится к проценту полимера с замедленным высвобождением (SR) или с отсроченным высвобождением (DR) в каждой исследуемой препаративной форме

Таблица 31 содержит результаты исследований растворения, осуществляемых на препаративных формах DIAC-3010 и DIAC-3011. Все исследования осуществляют с использованием буфера PBS, pH 6,0, и с использованием способа "корзинки" при 100 об/мин.

Таблица 31
Время (ч) DIAC-3010 DIAC-3011
16% SR 6% DR 19% DR
Средн. значение Средн. значение Средн. значение
2 4 5 3
4 7 10 8
6 11 14 13
8 14 19 17
12 20 26 25
16 26 34 33

Таблица 32 содержит результаты исследований растворения, осуществляемых на препаративных формах DIAC-3004, DIAC-3006 и DIAC-3007. Все исследования осуществляют с использованием буфера PBS, pH 6,8, и с использованием способа "корзинки" при 100 об/мин.

Таблица 32
Время (ч) DIAC-3004 DIAC-3006 DIAC-3007
7% SR 16% SR 18% SR 19% DR
Средн. значение Средн. значение Средн. значение Средн. значение
2 46 25 67 92
4 84 48 93 120
6 98 69 97 119
8 97 86 95 116
12 93 95 91 112
16 92 93 89 110

Таблица 33 содержит результаты исследований растворения, осуществляемых на препаративных формах DIAC-3008, DIAC-3010, DIAC-3011 и DIAC-3012. Все исследования осуществляют с использованием буфера PBS, pH 6,8, и с использованием способа "корзинки" при 100 об/мин.

Таблица 33
Время (ч) DIAC-3008 DIAC-3010 DIAC-3011 DIAC-3012
5% DR 13% DR 7% SR 16% SR 7% DR 19% DR 5% DR
Средн. значение Средн. значение Средн. значение Средн. значение Средн. значение Средн. значение Средн. значение
2 15 5 44 22 28 27 1
4 58 9 72 42 54 52 2
6 87 15 86 59 75 74 4
8 95 27 91 74 91 91 7
12 93 69 92 90 98 103 16
16 91 101 91 92 96 101 32

1. Препаративная форма диацереина с контролируемым высвобождением для введения один раз в день для лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или их осложнений с уменьшенными отрицательными побочными воздействиями, содержащая ядро, активный слой, слой пленки с замедленным высвобождением и слой пленки с отсроченным высвобождением, где сначала идет активный слой, затем слой с замедленным высвобождением и после него слой с отсроченным высвобождением, где указанный слой пленки с замедленным высвобождением включает полимер этилцеллюлозы, повидон, триэтилцитрат и тальк и где слой пленки с отсроченным высвобождением включает полимер Eudragit®, триэтилцитрат и тальк.

2. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.1, где препаративная форма представляет собой мембранно-контролируемую препаративную форму, матричную препаративную форму или препаративную форму с осмотическим насосом.

3. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.2, где препаративная форма обеспечивает повышенную биологическую доступность по сравнению с препаративной формой с быстрым высвобождением.

3. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.1, где препаративная форма содержит поверхностно-активное вещество, подкисляющий агент или буферный агент.

4. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.1, где размер частиц диацереина менее чем 2000 мкм.

5. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.1, где диацереин присутствует как аморфное состояние в твердом носителе.

6. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.1, где диацереин формируется как комплекс с циклодекстринами.

7. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.1, где диацереин является кристаллическим.

8. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.1, где препаративная форма, содержащая 50 мг диацереина, поддерживает концентрацию реина в плазме выше, чем концентрация 1 мг/л в течение более чем 12 часов у людей, при пероральном введении пациенту-человеку, у которого достигнуто стационарное состояние.

9. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.1, где препаративная форма, содержащая 100 мг диацереина, поддерживает концентрацию реина в плазме выше, чем концентрация 2 мг/л в течение более чем 12 часов у людей, при пероральном введении пациенту-человеку, у которого достигнуто стационарное состояние.

10. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.1, где препаративная форма, содержащая 150 мг диацереина, поддерживает концентрацию реина в плазме выше, чем концентрация 3 мг/л в течение более чем 12 часов у людей, при пероральном введении пациенту-человеку, у которого достигнуто стационарное состояние.

11. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.1, где препаративная форма, содержащая 200 мг диацереина, поддерживает концентрацию реина в плазме выше, чем концентрация 4 мг/л в течение более чем 12 часов у людей, при пероральном введении пациенту-человеку, у которого достигнуто стационарное состояние.

12. Способ лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или их осложнений, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, препаративной формы диацереина с контролируемым высвобождением для введения один раз в сутки по п.1, где указанный способ приводит к меньшим отрицательным побочным воздействиям по сравнению с введением препаративных форм диацереина с быстрым высвобождением.

13. Способ по п.12, в котором указанное отрицательное побочное воздействие представляет собой диарею.

14. Способ по п.12, в котором препаративная форма с контролируемым высвобождением вводится для лечения диабета типа I/типа II или остеоартрита.

15. Способ по п.12, в котором препаративная форма с контролируемым высвобождением вводится для лечения осложнений диабета типа I/типа II.

16. Способ по п.15, в котором осложнения диабета типа I/типа II при пероральном введении пациенту-человеку представляют собой нефропатию, ретинопатию, невропатию или язвы стопы.

17. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.1, в которой указанный активный слой содержит в пределах между примерно 40,0 и примерно 50,0 мас.% микрокристаллической целлюлозы, между примерно 20,0 и примерно 30,0 мас.% диацереина, между примерно 2,0 и примерно 5,0 мас.% повидона и между примерно 20,0 и примерно 30,0 мас.% маннита.

18. Препаративная форма с контролируемым высвобождением по п.1, где указанный активный слой содержит примерно 50,0 мас.% микрокристаллической целлюлозы, примерно 25,0 мас.% диацереина, примерно 2,0 мас.% повидона и примерно 23,0 мас.% маннита.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к микробиологии, а именно к области использования бактерий, и описывает композицию, содержащую микроорганизмы, способ получения пробиотиков с противовоспалительным действием и способ получения противовоспалительной композиции, содержащей пробиотики.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, приведенной ниже, или его фармацевтически приемлемым солям. Соединения эффективны для ингибирования репликации вируса гепатита С ("HCV").

Группа изобретений относится к медицине и касается применения ундекапептида - H-Tyr-Pro-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Arg-Gly-OH·9HCl в качестве анальгетического средства. Группа изобретений также касается лекарственной формы, содержащей в качестве действующего вещества указанный пептид для лечения острых и хронических болевых синдромов.

Изобретение может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности для получения эффективных транквилизирующих препаратов и анальгетиков на основе амида салициловой кислоты.

Изобретение относится к мостиковым производным спиро[2.4]гептана формулы (I), в которой W обозначает -CH2CH2- или -СН=СН-; Z обозначает -C(O)NR3-* или -CH2NR4C(O)-*, Y обозначает связь или (C1-C4)алкандиильную группу , R1-R4 являются такими, как определено в описании, их получению и применению в качестве агонистов рецептора ALX и/или FPRL2 для лечения воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, соли кислоты или стереоизомеру, где Y: NRa и N+R1R2X-; Z: связь, -(CH2)p, -CHOH, -CH=CH-, -C≡C-, -CONH- и -CO-; Rb: C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C6-C10 арил, -NR5R6, , и ; причем каждый алкил, алкенил и арил, представляющий собой Rb, возможно, содержит 1-3 заместителя, выбранных из C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C3-C6 циклоалкила, C1-C4 алкокси, C6-C10 арила, 5-, 6- и 7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, галогена, -OH, -NH2, -CN и -NO2; Rc: галоген, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C3-C8 циклоалкенил, C1-C4 алкокси, C6-C10 арил, 5-, 6-, 7- и 8-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, 9- и 10-членный бициклический гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы; и при этом C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C3-C8 циклоалкенил, C6-C10арил, 5-, 6-, 7-, 8-членный моноциклический гетероциклил и 9- и 10-членный бициклический гетероциклил, представляющие собой Rc, возможно содержат 1-5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 галоалкила, C1-C4 галоалкокси, C3-C6 циклоалкила, C4-C8 циклоалкенила, галогена, -OH, -NH2, C6-C10 (A)(A′)(A″)(A′′′)арила, (A)(A′)(A″)(A′′′)гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, NR14R15, (CH2)pNR14R15, -CN, -NO2, оксо, -COOR14, SOR14, SO2R14, SO2NR14R15, NR15SO2R16, COR14, CONR14R15 и NR15COR16; при это каждый (A), (A′), (A″) и (A′′′) независимо отсутствует, или представляет собой C1-C4 алкил, и каждый гетероциклил (A)(A′)(A″)(A′′′)гетероциклила независимо выбран из группы, состоящей из 5-, 6-, 7- и 8-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, и 9- и 10-членного бициклического гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы; остальные радикалы имеют значения, указанные в п.1; и при условии, что, если Rc представляет собой гетероциклил, указанный гетероциклил связан непосредственно через атом углерода кольца гетероциклила.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) - агонистам окситоциновых рецепторов, и к фармацевтическим композициям, содержащим их. Соединения могут использоваться для изготовления лекарственного средства для лечения, среди прочего, боли в животе, синдрома раздраженной толстой кишки (IBS), аутизма, эректильной дисфункции, женской сексуальной дисфункции, стимуляции и поддержания родов, стимуляции и поддержания лактации, послеродового кровотечения, посттравматического стрессового расстройства (PTSD), боли, тревоги и других состояний.

Настоящее изобретение относится к изоксазолиновым ингибиторам FAAH формулы (I) или их фармацевтически приемлемым формам, где каждый из G, Ra, Rb, Rc и Rd имеет значение, определенное в настоящей заявке, фармацевтическим композициям и способам лечения FAAH-опосредованного состояния.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, конкретно к новой сокристаллической форме 2-гидроксибензамида с салициловой кислотой. В предлагаемой сокристаллической форме молярное соотношение 2-гидроксибензамида и салициловой кислоты составляет 1:1.

Изобретение относится к биологически активной добавке к пище. Биологически активная добавка к пище, укрепляющая адаптационные и защитные силы организма, обладающая противовоспалительной, антиоксидантной активностью, содержащая в качестве компонентов растительного происхождения комплексный экстракт из корней заманихи высокой, корней левзеи сафлоровидной, корня красного корня, корней и листьев сельдерея, корней золотого корня, корней аралии высокой, корней бошнякии русской, травы эспарцета песчаного, плодов лимонника, дополнительно содержит хитозан, ферментативный гидролизат трепанга, аскорбиновую кислоту, таурин, глутатион, никотинамид, витамин В1, витамин В2, витамин В6, витамин В12, фолиевую кислоту, кальция хлорид безводный, магния хлорид, цинка хлорид, мед пчелиный при определенном соотношении ингредиентов.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии кисти, и может быть использовано для безоперационного лечения контрактуры Дюпюитрена III-IV степени тяжести. Для этого производят инъекции коллализина, растворенного в 2% растворе новокаина в подкожный тяж и узлы в проекции пястно-фалангового, проксимального межфалангового суставов и/или в основание тяжа и через 24 часа после инъекций производят субдермальную отсепаровку тяжа от кожи, ее мобилизацию и редрессацию пораженного пальца (пальцев).

Изобретение относится к области биохимии, в частности к одиночному вариабельному домену, направленному против IL-6R, к полипептиду и конструкции, направленным против IL-6R, содержащим указанный одиночный вариабельный домен, а также к способам их получения.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу комплексного лечения заболеваний тазобедренного сустава при тотальном эндопротезировании.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции, обладающей противовоспалительными свойствами. Композиция с противовоспалительными свойствами, содержащая растительный экстракт, полученный экстракцией оболочек плодов шиповника или оболочек и косточек плодов шиповника водой или смесью воды и этанола с последующей очисткой и сушкой вместе с гидролизатом коллагена.
Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и ортопедии, и предназначено для консервативного лечения подошвенного фасциита. Для этого в область прикрепления подошвенного апоневроза к пяточной кости (подпяточная сумка), внутреннюю и наружную боковые поверхности среднего отдела, а также подошвенную поверхность среднего отдела стопы вводят богатую тромбоцитами аутоплазму в количестве 2,0 мл для каждой инъекции.

Группа изобретений касается медицинских протезов для имплантации в организм человека и способов их изготовления, в частности протеза челюстной кости, который может быть использован в косметической хирургии челюстной кости или в восстановлении челюстной кости.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 и R2 имеют следующие значения: (i) R1 и R2 вместе образуют =O; (ii) R1 и R2, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют диоксациклоалкил; (iii) R1 представляет собой водород или галоген; и R2 представляет собой галоген; (iv) R1 представляет собой C1-6алкил, где алкил необязательно замещен циано, -RxS(O)qRv или -RxNRyRz; и R2 представляет собой водород; (v) R1 представляет собой -OR12 или -NR13R14; и R2 представляет собой водород, дейтеро или фенил, который необязательно замещен галогеном; R3 представляет собой водород, галоген, C1-6алкил, циано, галоген C1-6алкил, C3-10циклоалкил или C1-6алкокси; R4 и R5 представляют собой водород; R6 независимо выбран из галогена, C1-6алкила, галогенC1-6алкила, -RxOR18 и -RxS(O)qRv; R7 независимо представляет собой галоген или -RxORw; R12 выбран из водорода и C1-6алкила; R13 представляет собой водород; R14 выбран из водорода, C3-10циклоалкила, -C(O)Rv и -C(O)ORw; R18 представляет собой водород, C1-6алкил или пиперидинил; где R18 необязательно замещен 1-3 группами Q1, каждый Q1 независимо выбран из гидроксила, C1-6алкокси, C1-6алкоксикарбонила, карбоксила и морфолинила; Rx независимо представляет собой C1-6алкилен или простую связь; Rv и Rw представляют собой водород или C1-6алкил; Ry и Rz представляют собой водород; n имеет значение 0-4; p имеет значение 0-5; и каждый q, независимо, имеет значение 0, 1 или 2.

Группа изобретений относится к лечению заболеваний суставов, таких как артроз и воспалительная потеря хряща, заболеваний сухожилий и/или дегенеративных заболеваний позвоночника.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для улучшения функционального состояния опорно-двигательного аппарата. Композиция для лечения и предупреждения остеоартрита и остеартроза суставов, которая содержит порошок или экстракт высушенного растения, выбранного из группы: лопух, одуванчик, сабельник болотный, береза, зверобой, золотарник, крапива, мята, солодка, лапчатка белая, лапчатка прямостоячая, шиповник, синюха голубая, валериана, кукуруза, расторопша, овес, репешок, бессмертник, женьшень, шалфей, звездчатка, тыква, ива, земляника, цикорий, пырей, топинамбур, черника, календула, хрен, чеснок, осина, горец птичий (спорыш), подорожник, девясил, красностебельная гречиха, цветки ромашки, мелисса, василек синий, сушеница, череда трехраздельная; лиофилизат трутневого расплода и порошок кверцетина, или дигидрокверцетина, или рутина, при определенном соотношении компонентов.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для лечения и профилактики заболеваний опорно-двигательного аппарата. Средство получено путем отваривания измельченного неочищенного зерна пшеницы твердого сорта в воде, затем фильтрования, далее к полученному отвару добавляют козье молоко, кипятят, добавляют оливковое и облепиховое масло с получением масляной смеси; далее отваривают в воде измельченное растительное сырье, которое состоит из цветков ромашки лекарственной, надземной части полыни, надземной части зверобоя, плодов шиповника, надземной части мяты, фильтруют, полученный отвар смешивают с масляной смесью, до гомогенного состояния.

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой препарат ацеклофенака с контролируемым высвобождением для перорального приема один раз в день, оказывающий быстрое болеутоляющее и противовоспалительное действие, включающий слой с быстрым высвобождением, содержащий ацеклофенак, солюбилизатор, водорастворимую добавку, разрыхляющее вещество, наполнитель и вспомогательное вещество быстрого действия, а также слой с медленным высвобождением, содержащий ацеклофенак, солюбилизатор и контролирующую высвобождение основу, состоящую из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) с вязкостью от 80000 сП до 120000 сП и карбомера, взятых в массовом отношении от 7:1 до 9:1.
Наверх