Гидрогелевый материал на основе сшиваемого поливинилового спирта

Изобретенийе относится к медицине, а именно к медицинским гидрогелевым полимерным материалам, используемым в качестве основы для создания полимерных имплантатов и изделий, контактирующих с кровью. Описывается непористый гидрогелевый материал на основе модифицированного поливинилового спирта, содержащего в боковых цепях ненасыщенные радикалы, полученный полимеризацией при 0-250°C в растворе или при спекании порошка полимера при 100-180°C. Описывается также комбинированный материал, содержащий матрицу из пористого гидрогелевого полимерного материала и армирующий наполнитель, наполняющий матрицу, из непористого гидрогелевого материала, полученного вышеуказанным способом. Такие материалы непроницаемы для жидкостей, обладают биосовместимостью, высокими прочностными характеристиками и высокой стабильностью при нагревании. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 пр.

 

Область техники

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к медицинским гидрогелевым полимерным материалам и изделиям на их основе, в том числе, для создания полимерных имплантатов и изделий, контактирующих с кровью.

Предшествующий уровень техники

Материалы на основе поливинилового спирта достаточно широко используются в медицинских областях. Типичным примером, который может быть отнесен к аналогам предлагаемого материала, является материал, описанный в монографии SATHE R.D. Design And Development of a Novel Implantable Prosthetic Vein Valve // A Thesis Presented to The Academic Faculty, Georgia Institute of Technology, May, 2006.

В данном случае используется материал, традиционно получаемый на основе физических гидрогелей высокомолекулярного поливинилового спирта, образующихся в циклах «оттаивание-заморозка» [криогелей).

Существенным недостатком данного технического решения является сравнительно низкая термическая стабильность такого материала [HASSAN С.М., STEWART J.E., PEPPAS N.A. Diffusional characteristics of freeze/thawed poly(vinyl alcohol) hydrogels: Applications to protein controlled release from multilaminate devices // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2000, V.49, p.161-165), растворяющегося при температурах, близких к температуре кипения воды. Следствием этого является необходимость фиксации структуры при помощи сшивающих агентов и/или жесткого излучения. Это значительно усложняет технологию и повышает риск осложнений при практическом применении материала, связанный с возможностью недостаточно полной очистки материала от сшивающих агентов и продуктов радиационной деструкции поливинилового спирта.

Наиболее близким аналогом предлагаемого изобретения является гелевый материал на основе модифицированного поливинилового спирта, содержащего в боковых цепях двойные связи (патент RU 2328313, «Макропористый гелевый материал и изделия на его основе», дата публикации 10.07.2008). Сшивка молекул при получении полимерного материала происходит в этом случае не за счет водородных связей, а за счет химической сшивки по свободно-радикальному механизму. Поэтому данный материал не требует дополнительной фиксации структуры и характеризуется высокой стабильностью при нагревании. Однако известный полимерный материал на основе модифицированного поливинилового спирта формируется в водно-замороженных растворах, что требует весьма специфического аппаратурного оформления, кроме того, образующийся материал обладает пористой структурой и проницаем для жидкостей, что не позволяет использовать его в качестве конструкционного материала, например для создания изделий для сердечно-сосудистой хирургии.

Раскрытие изобретения

Задачей предлагаемого изобретения является создание гидрогелевого материала, пригодного для применения в качестве конструкционного в сердечно-сосудистой хирургии, в том числе, для создания полимерных имплантатов и изделий, контактирующих с кровью.

Техническим результатом изобретения является создание непористого гидрогелевого материала на основе поливинилового спирта, непроницаемого для жидкостей, обладающего биосовместимостью, высокими прочностными характеристиками и высокой стабильностью при нагревании.

Указанный технический результат достигается путем получения непористого гидрогелевого материала на основе модифицированного поливинилового спирта общей формулы (I)

,

где

R представляет собой H,

R₁-ОН,

R₂-O-CO-R₄,

R₃ представляет собой ненасыщенную группу, выбранную из CH₂=CH-CO-O-,

CH₂=C(CH₃)-CO-O-,

CH₃-CH=CH-CH=CH-CO-O-,

CH₃-CH=CH-CO-O-,

C₆H₅-CH=CH-CO-O-,

CH₂=C(CH₃)-CO-O-CH₂-CH(OH)-CH₂-O-,

CH₂=CH-CO-O-CH₂-CH(OH)-CH₂-O-,

CH₂=CH-O-,

CH₂=CH-CH₂-O-,

CH₂=CH-O-CH₂-CH₂-O- или

CH₂=CH-CH₂-O-CH₂-CH(OH)-CH₂-O-,

R₄-CH₃ или остаток другой кислоты, из поливинилового эфира которой был получен поливиниловый спирт,

n=75-99,5 молярных процентов (мол.%),

m=0-12 мол.%,

k=0,5-25 мол.%,

при проведении полимеризации при температуре 0-250°C в растворе или при спекании порошка полимера при температуре 100-180°C.

Использование модифицированного поливинилового спирта общей формулы (I), содержащего в боковых цепях двойные связи, в качестве основы для получения гидрогелевого материала, позволяет получать гидрогелевый материал, не требующий дополнительной фиксации структуры, что исключает риск проявления токсичности из-за наличия сшивающих агентов. Данный материал также обладает высокой стабильностью при нагревании.

Проведение полимеризации в условиях положительных температур, т.е. без этапа замораживания раствора полимера, неожиданно позволило получить на основе модифицированного поливинилового спирта общей формулы (I) гидрогелевый материал, обладающий требуемыми характеристиками: непористый, биосовместимый, высокопрочный, непроницаемый для жидкостей и стабильный при нагревании, т.е. материал, пригодный для применения в качестве конструкционного в сердечно-сосудистой хирургии, в том числе, для создания полимерных имплантатов и изделий, контактирующих с кровью.

В качестве основы для гидрогелевого материала используют модифицированный поливиниловый спирт общей формулы (I), представляющий собой водорастворимые производные поливинилового спирта, с молекулярной массой Mw=5000-1000000.

Вводимый в боковую цепь ненасыщенный радикал R₃ содержит одну или две ненасыщенные связи и обеспечивает образование пространственной структуры в условиях радикальной полимеризации и сополимеризации. Радикал R₃ может содержать остаток ненасыщенной кислоты, например, акриловой, метакриловой, сорбиновой, кротоновой, коричной:

CH₂=CH-CO-O-,

CH₂=C(CH₃)-CO-O-,

CH₃-CH=CH-CH=CH-CO-O-,

CH₃-CH=CH-CO-O-,

C₆H₅-CH=CH-CO-O-,

CH₂=C(CH₃)-CO-O-CH₂-CH(OH)-CH₂-O-,

CH₂=CH-CO-O-CH₂-CH(OH)-CH₂-O-,

или алкеновую группу, например,

CH₂=CH-O-,

CH₂=CH-CH₂-O-,

CH₂=CH-O-CH₂-CH₂-O-

или CH₂=CH-CH₂-O-CH₂-CH(OH)-CH₂-O-.

Количество групп с кратными связями, содержащимися в боковой цепи полимера, может варьироваться (k=0,5-25 мол.%), при этом оно должно быть достаточным для достижения желаемой степени сшивания поливинилового спирта в соответствии с желаемыми физическими и функциональными свойствами материала, такими как, например, твердость получаемого геля (от мягкого до твердого). Поэтому количество таких групп может быть различно в зависимости от назначения материала. Так, например, для увеличения прочности материала количество таких групп в составе полимера может быть велико, в то время как для повышения пластичности материала может быть использован полимер с меньшей степенью замещения.

Синтез гидрогелей может осуществляться как в растворе модифицированного поливинилового спирта, так и при спекании порошка полимера. В качестве растворителя может выступать как вода, так и органические растворители (например, формамид, диметилформамид, раствор диметилсульфоксида, диметилацетамид и т.п.), а также их смеси. Концентрация раствора при этом может находиться в интервале от 0,5 до 30 мас.%. Процесс может осуществляться как в присутствии инициаторов радикальной полимеризации (например, органических и неорганических перекисей), так и при их отсутствии - за счет термического инициирования. Температурный режим проведения синтеза (0÷250°C) определяется экспериментально и обусловлен типом используемого растворителя и/или инициатора. Спекание порошка полимера проводится при температуре 100-180°C.

Кроме того, данный метод позволяет вводить в состав материала на стадии его формирования дополнительные функциональные группы, что позволяет получать комбинированные материалы на основе поливинилового спирта. Получение таких материалов возможно посредством добавления на стадии сшивки к модифицированному поливиниловому спирту общей формулы (I) различных низкомолекулярных ненасыщенных сомономеров, например, акриламида, изопропилакриламида, этиленгликольдиметакрилата, акриловой метакриловой, сорбиновой, кротоновой, коричной кислоты, диметиламинометакрилата, диэтиламинометакрилата и т.п. При этом может быть введена, по меньшей мере, одна из дополнительных функциональных групп. Введение дополнительных функциональных групп позволяет расширить спектр характеристик конечного продукта, например, делает возможным сорбцию на поверхности материала белков или лекарственных препаратов за счет электростатических взаимодействий между носителем и поверхностными группами адсорбируемого вещества в том случае, если в состав материала вводятся заряженные группы.

Предлагаемый метод может быть также применен для получения комбинированного материала, содержащего матрицу из пористого гидрогелевого полимерного материала, полученного путем проведения полимеризации модифицированного поливинилового спирта общей формулы (I) в водных замороженных растворах, как это более подробно описано в патенте RU 2328313, и армирующий наполнитель, представляющий собой непористый гидрогелевый материал на основе модифицированного поливинилового спирта общей формулы (I), полученный путем проведения полимеризации в растворе. Получение комбинированного материала осуществляют путем модифицирования и наполнения матрицы из пористого гидрогелевого полимерного материала непористым гидрогелем поливинилового спирта. Таким образом, для получения комбинированного материала полимеризацию макромера [модифицированного поливинилового спирта общей формулы (I)) в растворе (как водном, так и на основе органического растворителя) проводят на лиофильно высушенной пористой пленке, помещенной на тефлоновую подложку.

Полученный комбинированный материал обладает лучшими механическими свойствами.

Осуществление изобретения

1) Пример получения пленочного материала.

Навеску модифицированного полимера на основе поливинилового спирта, состава

(m=94,4 мол.%; n=4,3 мол.%, k=l,3 мол.%, M_w=25 000) массой 1 г растворяли при нагревании в 25 мл дистиллированной воды, охлаждали до комнатной температуры, добавляли 0,06 г персульфата калия в 1,5 мл дистиллированной воды, смесь вакуумировали для удаления растворенного воздуха. Затем заливали в тефлоновую форму так, чтобы толщина водного слоя не превышала 1 мм. Форму помещали в термошкаф и нагревали при 80°C в течении 1 ч, после чего сушили до постоянной массы при температуре 90°C. По окончании процесса полученную пленку промывали в 200 мл горячей дистиллированной воды, после чего сушили при температуре 80°C до постоянной массы.

Полученный материал не имеет пористости и выглядит как полупрозрачная пленка, стабильная при температурах, близких к температуре кипения воды, на протяжении неограниченного времени.

2) Пример получения комбинированного материала, содержащего матрицу из пористого гидрогелевого полимерного материала.

Для получения комбинированного материала используют матрицу из пористого гидрогеля (пористость 10-90%, средний размер пор 0,1-100 мкм), полученную следующим образом: навеску модифицированного полимера на основе поливинилового спирта состава, аналогичного указанному в примере 1, массой 1 г растворяли при нагревании в 25 мл дистиллированной воды, охлаждали до комнатной температуры, добавляли 0,06 г персульфата калия в 1,5 мл дистиллированной воды, смесь вакуумировали для удаления растворенного воздуха. Затем смесь охлаждали до температуры 5°C и добавляли 30 мкл N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина. Смесь заливали в предварительно охлажденную стеклянную форму так, чтобы толщина водного слоя составляла не более ~0,5 мм, замораживали и выдерживали в течение 6 часов при температуре -15°C. По окончании реакции форму размораживали, образовавшийся макропористый гидрогель промывали в 200 мл горячей дистиллированной воды, после чего лиофильно сушили.

Затем, для армирования всего материала и придания ему лучших механических свойств, полученную матрицу дополнительно модифицируют и наполняют изотропным непористым гелем поливинилового спирта следующим образом:

лиофильно высушенную пористую пленку помещают на тефлоновую подложку и наносят на нее раствор макромера, содержащий персульфат, получаемый аналогично примеру 1, после чего помещают в термошкаф и нагревают при 80°C в течение 1 ч. Полученную пленку промывают 300 мл горячей дистиллированной воды и сушат до постоянной массы при 90°C.

3) Пример получения пленочного материала, дополнительно содержащего заряженные группы

Навеску модифицированного полимера на основе поливинилового спирта, состава

(m=94,4 мол.%; n=4,3 мол.%, k=l,3 мол.%, M_w=25 000) массой 1 г растворяли при нагревании в 25 мл дистиллированной воды, охлаждали до комнатной температуры, добавляли 0,2 г акриловой кислоты, а затем 0,15 мл 3% раствора перекиси водорода и 0,3 мл 15% раствора аскорбиновой кислоты, смесь вакуумировали для удаления растворенного воздуха. Затем заливали в тефлоновую форму так, чтобы толщина водного слоя не превышала 1 мм, и выдерживали в течение 4 часов при комнатной температуре. Затем форму помещали в термошкаф и сушили до постоянной массы при температуре 90°C. По окончании процесса полученную пленку промывали в 200 мл горячей дистиллированной воды, после чего сушили при температуре 80°C до постоянной массы.

Полученный материал не имеет пористости и выглядит как полупрозрачная пленка, стабильная при нагревании, а кроме того, содержит до 10 мол.% заряженных звеньев акриловой кислоты.

1. Способ получения непористого гидрогелевого материала на основе модифицированного поливинилового спирта общей формулы (I)
,
где
R представляет собой H,
R₁-ОН,
R₂-O-CO-R₄,
R₃ представляет собой ненасыщенную группу, выбранную из
CH₂=CH-CO-O-,
CH₂=C(CH₃)-CO-O-,
CH₃-CH=CH-CH=CH-CO-O-,
CH₃-CH=CH-CO-O-,
C₆H₅-CH=CH-CO-O-,
CH₂=C(CH₃)-CO-O-CH₂-CH(OH)-CH₂-O-,
CH₂=CH-CO-O-CH₂-CH(OH)-CH₂-O-,
CH₂=CH-O-,
CH₂=CH-CH₂-O-,
CH₂=CH-O-CH₂-CH₂-O- или
CH₂=CH-CH₂-O-CH₂-CH(OH)-CH₂-O-,
R₄-CH₃ или остаток другой кислоты, из поливинилового эфира которой был получен поливиниловый спирт,
n=75-99,5 мол.%,
m=0-12 мол.%,
k=0,5-25 мол.%,
путем проведения полимеризации при температуре 0-250°C в растворе или при спекании порошка полимера при температуре 100-180°C.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии проведения полимеризации к модифицированному поливиниловому спирту общей формулы (I) дополнительно вводят по меньшей мере один низкомолекулярный ненасыщенный сомономер, выбранный из акриламида, изопропилакриламида, этиленгликольдиметакрилата, акриловой, метакриловой, сорбиновой, кротоновой, коричной кислоты, диметиламинометакрилата и диэтиламинометакрилата.

3. Комбинированный материал для применения в качестве конструкционного в сердечно-сосудистой хирургии, содержащий матрицу из пористого гидрогелевого полимерного материала, полученного путем проведения полимеризации модифицированного поливинилового спирта общей формулы (I) в водных замороженных растворах, и армирующий наполнитель, наполняющий матрицу и представляющий собой непористый гидрогелевый материал, полученный путем проведения полимеризации в растворе способом по п.1.