Ингибиторы вируса гепатита с



Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с
Ингибиторы вируса гепатита с

 


Владельцы патента RU 2544010:

ЭНАНТА ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ИНК. (US)

Изобретение относится к соединению формулы (1-I):

где: D и Z каждый независимо отсутствует или представляет собой возможно замещенную линейную алифатическую группу, содержащую от нуля до восьми атомов углерода, где «алифатическая» относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе, а «возможно замещенная» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более атомов водорода заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -N3, -CN, -NH2, -NH-С112-алкила, -NH-С28-алкенила, -NH-C2-C8-алкинила, -NH-С312-циклоалкила, -диалкиламино, -О-С112-алкила, -NHC(O)-C1-C12-алкила, -NHC(O)-С28-алкенила, -NHC(O)-С28-алкинила, -NHC(O)-С312-циклоалкила; А и Е каждый независимо отсутствует или представляет собой циклическую группу, при этом указанная циклическая группа независимо выбрана из группы, состоящей из арила или гетероарила, каждый из которых является возможно замещенным; причем «арил» относится к фенилу, нафтилу, тетрагидронафтилу, инданилу или иденилу; причем «гетероарил» относится к пиридинилу, пиразинилу, пиримидинилу, пирролилу, пиразолилу, имидазолилу, тиазолилу, оксазолилу, изоксазолилу, тиадиазолилу, оксадиазолилу, тиофенилу, фуранилу, хинолинилу, изохинолинилу, бензимидазолилу, бензоксазолилу или хиноксалинилу; причем «возможно замещенный» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более атомов водорода заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -N3, -CN, -NH2, -NH-C1-C12-алкила, -NH-С28-алкенила, -NH-С28-алкинила, -NH-С312-циклоалкила, -диалкиламино, -О-С112-алкила, -NHC(O)-C1-C12-алкила, -NHC(O)-С28-алкенила, -NHC(O)-C2-C8-алкинила, -NHC(O)-C3-C12-циклоалкила; Т отсутствует или представляет собой возможно замещенную алифатическую группу, содержащую от 1 до 24 атомов углерода; причем «алифатическая» относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе; причем «возможно замещенная» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более атомов водорода заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -N3, -CN, -NH2, -NH-С112-алкила, -NH-С28-алкенила, -NH-C2-C8-алкинила, -NH-С312-циклоалкила, -диалкиламино, -O-С112-алкила, -NHC(O)-С112-алкила, -NHC(O)-С28-алкенила, -NHC(O)-C2-C8-алкинила, -NHC(O)-С312-циклоалкила; где от одного до четырех из A, D, Е, Т и Z отсутствуют; кольцо В выбрано из имидазолила, пиразолила, 1,3,4-триазолила, и 1,3,4-оксадиазолила, и кольцо В связано с J через атом С и связано с одним из Z, Е, Т, А и D через атом С; R1 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, возможно замещенного С14алкила, -O-R11, -NRaRb, -C(O)R11, -CO2R11 и -C(O)NRaRb; R11 в каждом случае независимо представляет собой водород или возможно замещенный C18алкил; Ra и Rb в каждом случае каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C18алкила и С28алкенила; u независимо равен 1, 2 или 3; Q и J представляют собой R6 выбран из группы, состоящей из -C(O)-R12, -C(O)-C(O)-R12, -S(O)2-R12, и -C(S)-R12; R12 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -O-R11, -NRaRb, и -R13; и причем R13 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из: водорода, C18алкила, С28алкенила, С28алкинила, С38циклоалкила и С38циклоалкенила, каждый из которых является возможно замещенным, причем «возможно замещенный» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более водородных атомов заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -N3, -CN, -NH2, -NH-С112-алкила, -NH-С28-алкенила, -NH-С28-алкинила, -NH-C3-C12-циклоалкила, -диалкиламино, -О-С112-алкила, -NHC(O)-С112-алкила, -NHC(O)-C2-C8-алкенила, -NHC(O)-С28-алкинила, -NHC(O)-С312-циклоалкила., которые ингибируют РНК-содержащий вирус, в частности вирус гепатита С (ВГС). 16 н. и 22 з.п. ф-лы, 22 табл., 516 пр.

 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 61/156131, поданной 27 февраля 2009 года, и предварительной заявки на патент США № 61/158071, поданной 6 марта 2009 года. Полное содержание вышеупомянутых заявок включено в настоящую заявку посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым противовирусным агентам. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут ингибировать функцию белка NS5A, кодируемого вирусом гепатита С (ВГС), композициям, содержащим такие соединения, способам ингибирования репликации вируса ВГС, способам лечения или предотвращения инфекции ВГС и способам получения указанных соединений.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Заражение ВГС является основной причиной заболеваний печени у людей по всему миру. По оценкам, в США 4,5 миллиона американцев хронически инфицированы ВГС. Несмотря на то что только 30 % острых инфекций имеют симптомы, у более чем 85 % инфицированных субъектов развивается хроническая устойчивая инфекция. Как было подсчитано, затраты на лечение инфекции ВГС в 1997 году для США составили 5,46 миллиарда долларов. По оценкам, свыше 200 миллионов людей в мире являются хронически инфицированными. Инфекция ВГС является причиной 40-60 % всех хронических заболеваний печени и 30 % всех случаев трансплантации печени. Хроническая инфекция ВГС является причиной 30 % всех случаев цирроза, конечной стадии заболевания печени и рака печени в США. По оценкам центра контроля и предотвращения заболеваний (CDC), к 2010 году число смертей вследствие ВГС увеличится, как минимум, до 38000 в год.

Вследствие высокой степени вариабельности поверхностных антигенов вируса, существования множества генотипов вирусов и показанной специфичности иммунитета разработка эффективной вакцины в ближайшем будущем маловероятна. Альфа-интерферон (один или в комбинации с рибавирином) широко использовался с момента его одобрения для лечения хронической инфекции ВГС. Однако данное лечение обычно связано с неблагоприятными побочными эффектами: симптомами, сходными с симптомами при гриппе, лейкопенией, тромбоцитопенией, интерферон-индуцированной депрессией, а также анемией, вызываемой рибавирином (Lindsay, К.L. (1997) Hepatology 26 (suppl 1): 71S-77S). Данная терапия остается менее эффективной против инфекций, вызываемых ВГС генотипа 1 (что составляет ~ 75 % всех инфекций ВГС в развитых странах), по сравнению с инфекциями, вызываемыми другими 5 основными генотипами ВГС. К сожалению, только ~ 50-80 % пациентов отвечают на указанное лечение (измерено по снижению уровней РНК ВГС в сыворотке и нормализации ферментов печени), при этом 50-70 % из тех, у кого наблюдается ответ, заболевают снова в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Недавно, с введением в обращение пегилированного интерферона (ПЭГ-ИФН), показатели и первоначального, и устойчивого ответа значительно улучшились, и комбинированное лечение на основе ПЭГ-ИФН с рибавирином составляет золотой стандарт для терапии. Однако побочные эффекты, связанные с комбинированной терапией, и ослабленный ответ у пациентов с генотипом 1 представляют возможности для усовершенствования контроля данного заболевания.

Впервые идентифицированный с помощью молекулярного клонирования в 1989 г. (Choo, Q-L et al (1989) Science 244:359-362), ВГС в настоящее время широко признан как наиболее распространенной причиной посттрансфузионного гепатита, не являющегося гепатитом А или В (NANBH) (Kuo, G et al (1989) Science 244:362-364). Благодаря структуре его генома и гомологии последовательности данному вирусу был присвоен новый род в семействе Flaviviridae. Как и другие члены семейства Flaviviridae, такие как флавивирусы (например, вирус желтой лихорадки и вирус Денге типов 1-4) и пестивирусы (например, вирус бычьей вирусной диареи, вирус пограничной болезни овец и классический вирус чумы свиней) (Choo, Q-L et al (1989) Science 244:359-362; Miller. R.H. and R.H.Purcell (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2057-2061), ВГС представляет собой оболочечный вирус, содержащий одноцепочечную молекулу РНК положительной полярности. Геном ВГС имеет размер приблизительно 9,6 килобаз (kb) и содержит длинную высококонсервативную некэпированную 5′-нетранслируемую область (НТО) из приблизительно 340 оснований, которая выступает в качестве внутреннего сайта связывания рибосомы (IRES) (Wang CY et al ′An RNA pseudoknot is an essential structural element of the internal ribosome entry site located within the hepatitis С virus 5′ noncoding region′ RNA - A Publication of the RNA Society. 1(5): 526-537, 1995 Jul.). За данным элементом следует область, которая кодирует единственную длинную открытую рамку считывания (ОРС), кодирующую полипептид из ~ 3000 аминокислот, содержащий и структурные, и неструктурные вирусные белки.

После поступления в цитоплазму клетки данная РНК непосредственно транслируется в полипептид из ~ 3000 аминокислот, содержащий и структурные, и неструктурные вирусные белки. Этот большой полипептид далее подвергается процессингу с образованием индивидуальных структурных и неструктурных белков с помощью комбинации протеиназ хозяина и протеиназ, кодируемых вирусом (Rice, C.M. (1996) in B.N.Fields, D.M.Knipe and P.M.Howley (eds) Virology 2nd Edition, p931-960; Raven Press, N.Y.). Существуют три структурных белка, С, E1 и Е2. Белок Р7 имеет неизвестную функцию и состоит из высоковариабельной последовательности. Существуют несколько неструктурных белков. NS2 представляет собой цинк-зависимую металлопротеиназу, которая функционирует совместно с частью белка NS3. NS3 объединяет две каталитические функции (отдельные от его ассоциирования с NS2): сериновую протеазу на N-конце, которой требуется NS4A в качестве кофактора, и зависимую от АТФазы хеликазную функцию на карбоксильном конце. NS4A является сильно высоко ассоциированным, но нековалентным кофактором сериновой протеазы. NS5A представляет собой закрепленный на мембране фосфопротеин, который наблюдают в основной фосфорилированной (56 кДа) и гиперфосфорилированной (58 кДа) формах. Несмотря на то, что его функция до конца не выяснена, NS5A, как полагают, имеет важное значение для репликации вируса. Белок NS5B (591 аминокислота, 65 кДа) ВГС (Behrens, S.E. et al (1996) EMBO J. 151 2-22) кодирует РНК-зависимую РНК-полимеразную (RdRp) активность и содержит канонические мотивы, присутствующие в других вирусных РНК-полимеразах. Белок NS5B характеризуется довольно высокой внутритиповой (~ 95-98%-ная идентичность аминокислот (ак) между изолятами 1b) и межтиповой (~ 85%-ная идентичность ак между изолятами генотипа 1а и 1b) консервативностью. Необходимость РНК-зависимой РНК-полимеразной (RdRp) активности белка NS5B ВГС для образования инфекционного потомства вирионов была официально доказана на шимпанзе (A.A.Kolykhalov el al.. (2000) Journal of Virology. 74(4): 2046-2051). Таким образом, ингибирование RdRp-активности NS5B (ингибирование репликации РНК), как предполагают, подходит для лечения инфекции ВГС.

После стоп-кодона на конце длинной ОРС находится 3′-НТО, которая состоит в общих чертах из трех областей: ~ 40-нуклеотидная область, низкоконсервативная среди различных генотипов, поли(U)/полипиримидиновый участок вариабельной длины и высококонсервативный элемент из 98 оснований, также называемый "3′ X-tail" (Kolykhalov, A. et al (1996) J.Virology 70:3363-3371; Tanaka, Т. et al (1995) Biochem Biophys. Res. Commun. 215744-749; Tanaka, T. et al (1996) J.Virology 70:3307-3312; Yamada, N. et al (1996) Virology 223:255-261). 3′-HTO, как полагают, образует стабильную вторичную структуру, которая существенна для роста ВГС у шимпанзе и, как полагают, играет роль в инициировании и регуляции репликации вирусной РНК.

Требуются соединения, подходящие для лечения пациентов, инфицированных ВГС, селективно ингибирующие репликацию вируса ВГС. В частности, требуются соединения, которые эффективно ингибируют функцию белка NS5A. Белок NS5A ВГС описан, например, в источниках Tan, S.-L., Katzel, M.G. Virology 2001, 284, 1; и Rice, С.М. Nature 2005, 435, 374.

На основании вышеизложенного существует значительная потребность в идентификации соединений, способных ингибировать ВГС. Общая стратегия разработки противовирусных агентов состоит в инактивации кодируемых вирусом белков, включая NS5A, которые необходимы для репликации вируса. Релевантные патенты, в которых описан синтез ингибиторов NS5A ВГС, представляют собой: US 2009/0202478; US 2009/0202483; WO 2009/020828; WO 2009/020825; WO 2009/102318; WO 2009/102325; WO 2009/102694; WO 2008/144380; WO 2008/021927; WO 2008/021928; WO 2008/021936; WO 2006/1333262; WO 2004/014852; WO 2008/070447; WO 2009/034390; WO 2006/079833; WO 2007/031791; WO 2007/070556; WO 2007/070600; WO 2008/064218; WO 2008/154601; WO 2007/082554; и WO 2008/048589; содержание каждого из которых однозначно включено в настоящую заявку посредством ссылки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым противовирусным соединениям, представленным ниже в настоящей заявке, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способам лечения или профилактики вирусной (в частности ВГС) инфекции у субъекта, нуждающегося в подобной терапии указанными соединениями. Соединения согласно настоящему изобретению препятствуют протеканию жизненного цикла вируса гепатита С и также подходят в качестве противовирусных агентов.

Согласно первому главному аспекту настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1-1)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

D и Z каждый независимо отсутствует или представляет собой, возможно замещенную линейную алифатическую группу, содержащую от нуля до восьми атомов углерода;

А и Е каждый независимо отсутствует или представляет собой циклическую группу, независимо выбранную из арила, гетероарила, гетероцикла, C3-C8 циклоалкила и C3-C8 циклоалкенила, каждый из которых является возможно замещенным;

Т отсутствует или представляет собой возможно замещенную алифатическую группу;

где от одного до четырех из А, D, Е, Т и Z отсутствуют;

кольцо В представляет собой пятичленный гетероарил, причем указанный гетероарил является возможно замещенным; предпочтительно пятичленный гетероарил, содержащий один или более атомов азота; более предпочтительно имидазолил, который присоединен через атом С к группе J и одной из групп Z, Е, Т, А и D;

R1 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, возможно замещенного C1-C4 алкила, -O-R11, -NRaRb, -C(O)R11, -CO2R11 и -C(O)NRaRb; предпочтительно представляет собой водород, галоген и возможно замещенный C1-C4 алкил;

R11 в каждом случае независимо представляет собой водород или возможно замещенный C1-C8 алкил; и

Ra и Rb в каждом случае каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного C1-C8 алкила и возможно замещенного C2-C8 алкенила; или Ra и Rb совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать возможно замещенную гетероциклическую или возможно замещенную гетероарильную группу;

и в каждом случае независимо равен 1, 2 или 3;

Q и J каждый независимо выбраны из:

и ;

R3 и R4 в каждом случае каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного C1-C8 алкила, возможно замещенного C2-C8, алкенила и возможно замещенного C3-C8 циклоалкила; предпочтительно представляет собой водород или возможно замещенный C1-C4 алкил; или, альтернативно, R3 и R4 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать возможно замещенный C3-C8 циклоалкил или возможно замещенный гетероцикл;

R5 в каждом случае независимо представляет собой водород, возможно замещенный C1-C8 алкил или возможно замещенный C3-C8 циклоалкил; предпочтительно водород или возможно замещенный C1-C4 алкил;

R6 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -С(O)-R12, -C(O)-C(O)-R12, -S(O)2-R12 и -C(S)-R12, предпочтительно представляет собой -C(O)-R12, более предпочтительно возможно замещенный ацил аминокислоты;

R12 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -O-R11, -NRaRb, -R13 и -NRcRd предпочтительно представляет собой возможно замещенный C1-C8 алкил и -O-R11;

R13 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C8 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, C3-C8 циклоалкила, C3-C8 циклоалкенила, гетероцикла, арила и гетероарила, каждый из которых является возможно замещенным; предпочтительно представляет собой возможно замещенный C1-C8 алкил; более предпочтительно C1-C8 алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, возможно замещенным фенилом, защищенной аминогруппой или O(C1-C4 алкилом); и

Rc и Rd в каждом случае каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -R13, -C(O)-R13, -C(O)-OR13, -S(O)2-R13, -C(O)N(R13)2 и -S(O)2N(R13)2;

m равен 0, 1 или 2, предпочтительно 1;

n равен 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1 или 2;

X в каждом случае независимо выбран из О, S, S(O), SO2 и C(R7)2, предпочтительно представляет собой CH2 или CHR7; при условии, что, когда m равен 0, Х представляет собой C(R7)2; и

R7 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, -O-R11 , -NRaRb, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и возможно замещенного C1-C4 алкила; предпочтительно представляет собой водород, метил или галоген; или две вицинальные группы R7 совместно с двумя соседними атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный, возможно замещенный C3-C8 циклоалкил или возможно замещенное гетероциклическое кольцо; предпочтительно конденсированный, возможно замещенный циклопропил; или, альтернативно, две геминальные группы R7 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спиро, возможно замещенный C3-C8 циклоалкил илу возможно замещенное гетероциклическое кольцо; предпочтительно спиро, возможно замещенный циклопропил.

Согласно второму главному аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (2-I):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

D и Z каждый независимо отсутствует или представляет собой возможно замещенную линейную алифатическую группу, содержащую от нуля до восьми атомов углерода;

А и Е каждый независимо отсутствует или представляет собой циклическую группу, независимо выбранную из арила, гетероарила, гетероцикла, C3-C8 циклоалкила и C3-C8 циклоалкенила, каждый из которых является возможно замещенным;

Т отсутствует или представляет собой возможно замещенную алифатическую группу;

где от одного до четырех из А, D, Е, Т и Z отсутствуют;

кольцо В представляет собой пятичленный гетероарил или 5/6-членный конденсированный гетероарил, причем 6-членное кольцо указанного 5/6-членного конденсированного гетероарила присоединено к одной из групп Z, Е, Т, А и D, и 5-членное кольцо указанного 5/6-членного конденсированного гетероарила присоединено к группе J и содержит один или более атомов азота; при этом указанный пятичленный гетероарил или 5/6-членный конденсированный гетероарил является возможно замещенным; предпочтительно имидазолил или бензимидазолил, причем указанный имидазолил или бензимидазолил присоединены через атом С к группе J и одной из групп Z, Е, Т, А и D;

кольцо G представляет собой 5/6-членный конденсированный гетероарил, отличный от бензимидазолила, причем 6-членное кольцо указанного 5/6-членного конденсированного гетероарила присоединено к одной из групп D, А, Т, Е и Z, и 5-членное кольцо указанного 5/6-членного конденсированного гетероарила присоединено к группе Q и содержит один или более атомов азота; и при этом указанный 5/6-членный конденсированный гетероарил является возможно замещенным;

Q и J каждый независимо выбраны из:

и ;

R3 и R4 в каждом случае каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного C1-C8 алкила, возможно замещенного C2-C8 алкенила и возможно замещенного C3-C8 циклоалкила; предпочтительно представляет собой водород или возможно замещенный C1-C4 алкил; или, альтернативно, R3 и R4 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут с образовывать возможно замещенный C3-C8 циклоалкил или возможно замещенный гетероцикл;

R5 в каждом случае независимо представляет собой водород, возможно замещенный C1-C8 алкил или возможно замещенный C3-C8 циклоалкил; предпочтительно водород или возможно замещенный C1-C4 алкил;

R6 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -C(O)-R12, -С(O)-C(O)-R12, -S(O)2-R12 и -C(S)-R12, предпочтительно представляет собой -C(O)-R12, более предпочтительно возможно замещенный ацил аминокислоты;

R12 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -O-R11; -NRaRb, -R13 и -NRcRd, предпочтительно представляет собой возможно замещенный C1-C8 алкил и -O-R11;

R11 в каждом случае независимо представляет собой водород или возможно замещенный C1-C8 алкил; и

Ra и Rb в каждом случае каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного C1-C8 алкила и возможно замещенного C2-C8 алкенила; или Ra и Rb совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать возможно замещенную гетероциклическую или возможно замещенную гетероарильную группу;

R13 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C8 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, C3-C8 циклоалкила, C3-C8 циклоалкенила, гетероцикла, арила и гетероарила, каждый из которых является возможно замещенным; предпочтительно представляет собой возможно замещенный C1-C8 алкил; более предпочтительно C1-C8 алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, возможно замещенным фенилом, защищенной аминогруппой или O(C1-C4 алкилом); и

Rc и Rd в каждом случае каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -R13, -C(O)-R13, -C(O)-OR13, -S(O)2-R13, -С(О)N(R13)2 и -S(O)2N(R13)2;

m равен 0, 1 или 1, предпочтительно 1;

n равен 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1 или 2;

X в каждом случае независимо выбран из O, S, S(O), SO2 и C(R7)2, предпочтительно представляет собой CH2 или CHR7; при условии, что, когда m равен 0, Х представляет собой C(R7)2; и

R7 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, -O-R11, -NRaRb, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и возможно замещенного C1-C4 алкила; предпочтительно представляет собой водород, метил или галоген; или две вицинальные группы R7 совместно с двумя соседними атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный, возможно замещенный C3-C8 циклоалкил или возможно замещенное гетероциклическое кольцо; предпочтительно конденсированный, возможно замещенный циклопропил; или, альтернативно, две геминальные группы R7 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спиро, возможно замещенный C3-C8 циклоалкил или возможно замещенное гетероциклическое кольцо; предпочтительно спиро, возможно замещенный циклопропил.

Каждая предпочтительная группа, указанная выше, может быть взята в комбинации с одной, любой или всеми другими предпочтительными группами.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или комбинации соединений согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ ингибирования репликации РНК-содержащего вируса, включающий приведение в контакт указанного вируса с терапевтически эффективным количеством соединения или комбинации соединений согласно настоящему изобретению, или фармацевтически приемлемой соли указанных соединений. В частности, настоящее изобретение направлено на способы ингибирования репликации ВГС.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения или предотвращения инфекции, вызываемой РНК-содержащим вирусом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения или комбинации соединений согласно настоящему изобретению. или фармацевтически приемлемой соли указанных соединений. В частности, настоящее изобретение направлено на способы лечения или предотвращения инфекции, вызываемой ВГС.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения или комбинации соединений согласно настоящему изобретению, или фармацевтически приемлемой соли указанных соединений, как определено в дальнейшем в настоящей заявке, для получения лекарственного препарата для лечения или предотвращения инфекции, вызываемой РНК-содержащим вирусом, конкретно ВГС.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения согласно изобретению находят применение для ингибирования репликации РНК-содержащего вируса, включая, например, ВГС. Другие соединения, подходящие для ингибирования репликации РНК-содержащих вирусов и/или для лечения или профилактики инфекции ВГС, были описаны в одновременно рассматриваемых заявке на патент США №12/702673, поданной 9 февраля 2010 года, озаглавленной "Связанные дибензимидазольные противовирусные средства" ("Linked Dibenzimidazole Antivirals"); заявке на патент США №12/702692, поданной 9 февраля 2010 года, озаглавленной "Связанные дибензимидазольные производные" ("Linked Dibenzimidazole Derivatives"); заявке на патент США №12/702802, поданной 9 февраля 2010 года, озаглавленной "Связанные дибензимидазольные производные" ("Linked Dibenzimidazole Derivatives"); заявке на патент США №12/707190, поданной 17 февраля 2010 года, озаглавленной "Связанные дибензимидазольные противовирусные средства" ("Linked Diimidazole Antivirals"); заявке на патент США №12/707200, поданной 17 (февраля 2010 года, озаглавленной "Связанные дибензимидазольные производные" ("Linked Diimidazole Derivatives"); и заявке на патент США №12/707210, поданной 17 февраля 2010 года, озаглавленной "Ингибиторы вируса гепатита С" ("Hepatitis С Virus Inhibitors"); содержание каждой из которой однозначно включено в настоящую заявку посредством ссылки.

I. Соединения, имеющие Формулу (1-I)

В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-I), как проиллюстрировано выше, или их фармацевтически приемлемой соли;

В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-Iа) или их фармацевтически приемлемой соли:

где A, D, Е, Т, Z, Q, J, u и R′ имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-1), и кольцо В′ представляет собой пятичленный гетероарил, присоединенный через атом С к J и к одному из Z, Е, Т, А и D.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-1b) или их фармацевтически приемлемой соли:

где А, D, Е, Т, Z, Q, J, u и R1 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I), и кольцо В2 выбрано из имидазолила, пиразолила, триазолила, оксадиазолила, тиазолила и изоксазолила; и кольцо В2 присоединено через атом С к J и к одному из Z, Е, Т, А и D.

В еще одном варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (1-Ic-1 - 1-Iс-4) или их фармацевтически приемлемой соли:

где А, D, Е, Т, Z, кольцо В, X, u, m, n, R1, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (1-Id-1 - 1-Id-4) или их фармацевтически приемлемой соли:

где A, D, Е, Т, Z, кольцо В, R3, R4, R5 и R12 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I) и X1 независимо представляет собой CH2, CHF, CH(OH) или CF2.

В другом варианте реализации настоящего изобретения абсолютная стереохимия пирролидинового и 2-бензимидазолилметиламинового или пятичленного гетероарилметиламинового фрагмента молекулы представлена Формулами (1-Ie-1 - 1-Ie-4):

где А, D, Е, Т, Z, кольцо В, R3, R5 и R12 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-If) или их фармацевтически приемлемой соли:

где А, D, Е, Т, Z, кольцо В и R11 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-Ig) или их фармацевтически приемлемой соли:

где А, D, Е, Т, Z, кольцо В, Ra и Rb имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-Ih) или их фармацевтически приемлемой соли:

где A, D, Е, Т, Z, кольцо В, Rc и Rd имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-Ii) или их фармацевтически приемлемой соли:

где A, D, Е, Т, Z, кольцо В и R13 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-Ij) или их фармацевтически приемлемой соли:

где А, D, Е, Т, Z, кольцо В имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I), и R13a в каждом случае независимо представляет собой возможно замещенный C1-C8 алкил; предпочтительно C1-C8 алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, фенилом, защищенной аминогруппой или O(C1-C4 алкилом).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IIа) или их фармацевтически приемлемой соли:

где Q, J, кольцо В, u и R1 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I), и T присутствует и имеет значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IIb) или их фармацевтически приемлемой соли:

где Q, J, кольцо В, u и R1 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I), и А присутствует и имеет значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IIc) или их фармацевтически приемлемой соли:

где Q, J, кольцо В, u и R1 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I), и Т1 представляет собой линейную алифатическую группу, возможно содержащую одну или более из олефиновой двойной связи и алкиновой тройной связи и дополнительно возможно содержащую одну или более групп, выбранных из группы, состоящей из O, N(R11), C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)N(R11), OC(O)O, OC(O)N(R11), S(O)2N(R11), N(R11)C(O)N(R11), N(R11)C(O)C(O)N(R11), N(R11)S(O)2N(R11), C(O)N(R11)S(O)2 и C(O)N(R11)S(O)2N(R11).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IId) или их фармацевтически приемлемой соли:

где Q, J, кольцо В, u и R1 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I), и Т2 представляет собой алифатическую группу, содержащую С3-C8 циклоалкил или С3-C8 циклоалкенил, и возможно содержит одну или более из олефиновой двойной связи и алкиновой тройной связи и дополнительно возможно содержит одну или более групп, выбранных из группы, состоящей из O, N(R11), C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)N(R11), OC(O)O, OC(O)N(R11), S(O)2N(R11), N(R11)C(O)N(R11), N(R11)S(O)2N(R11), N(R11)C(O)C(O)N(R11), C(O)N(R11)S(O)2 и C(O)N(R11)S(O)2N(R11).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (1-IIIa-1 и 1-IIIa-2) или их фармацевтически приемлемой соли:

где Q, J, кольцо В, u и R1 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I); в Формуле (1-IIIa-1) А и Т каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-1); и в Формуле (1-IIIa-2) Т и Е каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IIIa-3) или их фармацевтически приемлемой соли:

где n равен 1 или 2; Т отсутствует или представляет собой возможно замещенный С24 алкенил или возможно замещенный С24 алкинил; Е представляет собой фенил, моноциклический гетероарил, бициклический арил или бициклический гетероарил, каждый из которых является возможно замещенным; Х в каждом случае независимо представляет собой CH2, CHF, CH(OH), CHМе, CF2 или (C(R7)2; где R7 в каждом случае независимо представляет собой водород или метил; альтернативно, две геминальные группы R7 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро, возможно замещенный С38 циклоалкил; или, альтернативно, две вицинальные группы R7 совместно с двумя соседними атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный, возможно замещенный С3-C8 циклоалкил; и R12 в каждом случае независимо представляет собой возможно замещенный C1-C8 алкил. В некоторых аспектах изобретение представляет собой соединение Формулы (1-IIIа-3), где R12 в каждом случае независимо представляет собой C1-C8 алкил, замещенный -NHCO2(C1-C4 алкилом) или O(C1-C4 алкилом).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IIIа-3) или их фармацевтически приемлемой соли; где две геминальные группы R7 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спироциклопропил; и R12 в каждом случае независимо представляет собой C1-C8 алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, защищенной аминогруппой или O(С14 алкилом).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IIIa-3) или их фармацевтически приемлемой соли; где две вицинальные группы R7 совместно с двумя соседними атомами, к которым они присоединены; образуют конденсированный циклопропил; и R12 в каждом случае независимо представляет собой C1-C8 алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, защищенной аминогруппой или O(С14 алкилом).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (1-III-а) - (1-III-d) или их фармацевтически приемлемой соли:

где n равен 1 или 2; X в каждом случае независимо представляет собой СН2, CHF, СН(OH), CHМе, CF2 или C(R7)2; где R7 в каждом случае независимо представляет собой водород или метил; альтернативно, две геминальные группы R7 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спироциклопропил; или, альтернативно, две вицинальные группы R7 совместно с двумя соседними атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный циклопропил; и R12 в каждом случае независимо представляет собой C1-C8 алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, защищенной аминогруппой или O(C1-Q4 алкилом).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (1-III-a) - (1-III-d); где R12 в каждом случае независимо представляет собой C18 алкил, замещенный -NHCO2(C14 алкилом) или O(С14 алкилом); или их фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IIIb) или их фармацевтически приемлемой соли:

где Q, J, кольцо В, u и R1 имеют значения, определенные ранее; А и Е каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (1-IVa-1 и 1-IVa-2) или их фармацевтически приемлемой соли:

где кольцо В1, Q, J, u и R1 имеют значения, определенные ранее а Формуле (1-I); в Формуле (1-IVa-1) A, D и Т каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-1); и в Формуле (1-IVa-2) E, Т и Z каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-IVb) или их фармацевтически приемлемой соли:

где кольцо В1, Q, J, u и R1 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I); А, Е и Т каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (1-Va-1 и 1-Va-2) или их фармацевтически приемлемой соли:

где кольцо В1, Q, J, u и R1 имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I); в Формуле (1-Va-1) D, А, Т и Е каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I); в Формуле (1-Va-2) А, Е, Т и Z каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (1-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (1-I) или их фармацевтически приемлемой соли, где в каждом случае независимо представлен одной из следующих групп:

Типичные соединения согласно настоящему изобретению выбраны из соединений 1-1-1, 1-2-1 и 1-2-2 (показаны ниже) и соединений с 1-1 по 1-545, собранных в Таблицах 1-9:

Таблица 1:
Соединения с 1-1 по 1-219.
Элемент 1- Элемент 1- Элемент 1-
1 2 3
4 5 6
7 8 9
10 11 12
13 14 15
16 17 18
19 20 21
22 23 24
25 26 27
28 29 30
31 32 33
34 35 36
37 38 39
40 41 42
43 44 45
46 47 48
49 50 51
52 53 54
55 56 57
58 59 60
61 62 63
64 65 66
67 68 69
70 71 72
73 74 75
76 77 78
79 80 81
82 83 84
85 86 87
88 89 90
91 92 93
94 95 96
97 98 99
100 101 102
103 104 105
106 107 108
109 110 111
112 113 114
115 116 117
118 119 120
121 122 123
124 125 126
127 128 129
130 131 132
133 134 135
136 137 138
139 140 141
142 143 144
145 146 147
148 149 150
151 152 153
154 155 156
157 158 159
160 161 162
163 164 165
166 167 168
169 170 171
172 173 174
175 176 177
178 179 180
181 182 183
184 185 186
187 188 189
190 191 192
193 194 195
196 197 198
199 200 201
202 203 204
205 206 207
208 209 210
211 212 213
214 215 216
217 218 219
Таблица 2:
Соединения с 1-220 по 1-229.
Элемент 1- R R′ R″ Х Элемент 1- R R′ R″ X
220 Me H H 2 221 H H 1-1 CF2
222 Me H H S 223 H H H
224 Me H H O 225 H H H
226 H Ph H 2 227 H H H
228 H H Ph 2 229 H H H

Таблица 3:
Соединения с 1-234 по 1-243.
Элемент 1- R R′ R″ Элемент 1- R R′ R″
234 Me Me H 235 H Me H
236 Me H Me 237 циклопропил Me H
238 Me Me Me 239 Me циклопропил H
240 Me Аллил H 241 Et Me H
242 Me СHMe2 H 243 Me Et H
Таблица 4:
Соединения с 1-244 по 1-263.
Элемент 1- R R′ Элемент 1- R R′
244 245
246 247
248 249
250 251
252 253
254 255
256 257
258 259
260 261
262 263
Таблица 5:
Соединения с 1-264 по 1-273.
Элемент 1- R R′ R″ R′″ Элемент 1- R R′ R″ R′″
264 F H H H 265 F F H H
266 Me H H H 267 Me Me H H
268 H H Me Me 269 H H Ft Et
270 CF3 H H H 271 CF3 H CF3 H
272 Cl H H H 273 Cl H Cl H
Таблица 6:
Соединения с 1-274 по 1-299.
Элемент 1- R R′ R″ R′″ Элемент 1- R R′ R″ R′″
274 Me H H H 275 H CO2H H H
276 H F H H 277 H H CO2H H
278 H H F H 279 H H H CO2H
280 H H H F 281 H CO2Me H H
282 H Cl H H 283 H H CO2Me H
284 H H Cl H 285 H H H CO2Me
286 H H H Cl 287 H CONH2 H H
288 H Me H H 289 H H CONH2 H
290 H H Me H 291 H H H CONH2
292 H H H Me 293 H OMe H H
294 H CF3 H H 295 H H OMe H
296 H H CF3 H 297 H H H OMe
298 H H H CF3 299 CO2Me H H H
Таблица 7:
Соединения с 1-300 по 1-434.
Элемент 1- Аa Элемент 1- Аa Элемент 1- Аa
300 301 302
303 304 305
306 307 308
309 310 311
312 313 314
315 316 317
318 319 320
321 322 323
324 325 326
327 328 329
330 331 332
333 334 335
336 337 338
339 340 341
342 343 344
345 346 347
348 349 350
351 352 353
354 355 356
357 358 359
360 361 362
363 364 365
366 367 368
369 370 371
372 373 374
375 376 377
378 379 380
381 382 383
384 385 386
387 388 389
390 391 392
393 394 395
396 397 398
399 400 401
402 403 404
405 406 407
408 409 410
411 412 413
414 415 416
417 418 419
420 421 422
423 424 425
426 427 428
429 430 431
432 433 434
Таблица 8:
Соединения с 1-435 по 1-440.
Элемент 1- Вb Элемент 1- Bb Элемент 1- Bb
435 436 437
438 439 440
Таблица 9:
Соединения с 1-441 по 1-545.
1-441
1-442
1-443
1-444
1-445
1-446
1-447 или
1-448 и/или
1-449
1-450
1-451
1-452
1-453
1-454
1-455 и/или
1-456 и/или
1-457
1-458
1-459
1-460
1-461
1-462
1-463
1-464
1-465
1-466
1-467
1-468
1-469
1-470
1-471
1-472
1-473
1-474
1-475
1-476
1-477
1-478
1-479
1-480
1-481
1-482
1-483
1-484
1-485
1-486
1-487
1-488
1-489
1-490
1-491
1-492
1-493
1-494
1-495
1-496
l-497-a
1-497-b
1-498
1-499
1-500
1-501
1-502
1-503
1-504
1-505
1-506
1-507
1-508
1-509
1-510
1-511
1-512
1-513
1-514
1-515
1-516
1-517
1-518
1-519
1-520
1-521
1-522
1-523
1-524
1-525
1-526
1-527
1-528
1-529
1-530
1-531
1-532
1-533
1-534
1-535
1-536
1-537
1-538
1-539
1-540
1-541
1-542
1-543
1-544
1-545

11. Соединения, имеющие Формулу (2-I)

Настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-I), как показано выше, или их фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-Iа) или их фармацевтически приемлемой соли:

где A, D, Е, кольцо G, Т, Z, Q и J имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I), и кольцо В1 представляет собой возможно замещенный пятичленный гетероарил; и кольцо В присоединено через атом С к J и к одному из Z, Е, Г, А и D. В некоторых аспектах Кольцо В1 представляет собой возможно замещенный пятичленный гетероарил, который содержит один или более атомов азота.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-Iаа) или их фармацевтически приемлемой соли:

где A, D, Е, кольцо G, Т, Z, Q и J имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I), и кольцо В2 выбрано из имидазолила, пиразолила, триазолила, оксадиазолила. тиазолила и изоксазолила; и кольцо В2 присоединено через атом С к каждому из J и к одному из Z, Е, Т, А и D.

В еще одном варианте реализации настоящее изобретение отчюсится к соединениям Формулы (2-Ib) или их фармацевтически приемлемой соли:

где A, D, Е, кольцо G, Т, Z, Q и J имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I), и кольцо В3 представляет собой возможно замещенный 5/6-конденсированный гетероарил, где 6-членное кольцо указанного 5/6-конденсированного гетероарила присоединено через атом С к одной из групп Z, Е, Т, А и D, и 5-членное кольцо присоединено через атом С к группе J и содержит один или более атомов азота.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-Ibb) или их фармацевтически приемлемой соли:

где А, D, Е, кольцо G, Т, Z, Q и J имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I), и кольцо В4 выбрано из группы, состоящей из:

В еще одном варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-Iс) или их фармацевтически приемлемой соли:

где А, кольцо В, D, Е, Т, Z, Q и J имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I), и кольцо G1 представляет собой возможно замещенный 5/6-конденсированный гетероарил, отличный от бензимидазолила, с 6-членным кольцом, присоединенным через атом С к одной из групп D, А, Т, Е и Z и 5-членным кольцом, присоединенным через атом С к группе J и содержащим один или более атомов азота.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-Iсс) или их фармацевтически приемлемой соли:

где А, кольцо В, D, Е, Т, Z, Q и J имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I), и кольцо G2 выбрано из группы, состоящей из:

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям

Формул (2-Id-1 - 2-Id-4) или их фармацевтически приемлемой соли:

где А, D, Е, кольцо В, кольцо G, Т, Z, X, m, n, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (2-Iс-1 - 2-Iс-4) или их фармацевтически приемлемой соли:

где А, кольцо В, D, Е, кольцо G, Т, Z, R3, R4, R5 и R12 имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I), и X1 независимо представляет собой СН2, CHF, СН(ОН) или CF2.

В другом варианте реализации настоящего изобретения абсолютная стереохимия пирролидинового и 2-бензимидазолилметиламинового или пятичленного гетероарилметиламинового фрагмента молекулы представлена Формулами (2-If-1 - 2-If-4):

где А, В, D, Е, G, Т, Z, R3, R5 и R12 имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-Ig) или их фармацевтически приемлемой соли:

где А, D, Е, Т, Z, кольцо В, кольцо G и R11 имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-Ih) или их фармацевтически приемлемой соли:

где А, кольцо В, D, Е, кольцо G, Т, Z, Ra и Rb имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-Ii) или их фармацевтически приемлемой соли:

где А, кольцо В, D, Е, кольцо G, Т, Z, Rc и Rd имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-Ij) или их фармацевтически приемлемой соли:

где А, кольцо В, D, Е, кольцо G, Т, Z и R13 имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-Ik) или их фармацевтически приемлемой соли:

где А, кольцо В, D, Е, кольцо G, Т и Z имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I), и R13a в каждом случае независимо представляет собой возможно замещенный C1-C8 алкил; предпочтительно C1-C8 алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, фенилом, защищенной аминогруппой или O(C1-C4 алкилом).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-IIа) или их фармацевтически приемлемой соли:

где Q, J, кольцо В и кольцо G имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I), и T присутствует и имеет значения, определенные ранее в Формуле (2-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-IIb) или их фармацевтически приемлемой соли:

где Q, J, кольцо В и кольцо G имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I), и А присутствует и имеет значения, определенные ранее в Формуле (2-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-IIс) или их фармацевтически приемлемой соли:

где Q, J, кольцо В и кольцо G имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I), и Т1 представляет собой линейную алифатическую группу, возможно содержащую одну или более из олефиновой двойной связи, алкиновой тройной связи, O, N(R11), C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)N(R11), OC(O)O, OC(O)N(R11), S(O)2N(R11), N(R11)C(O)N(R11), N(R11)C(O)C(O)N(R11), N(R11)S(O)2N(R11), C(O)N(R11)S(O)2 и C(O)N(R11)S(O)2N(R11).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-IId) или их фармацевтически приемлемой соли:

где Q, J, кольцо В и кольцо G имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I), и Т2 представляет собой алифатическую группу, содержащую C3-C8 циклоалкил или C3-C8 циклоалкенил и возможно содержащую одну или более из олефиновой двойной связи, алкиновой тройной связи, O, N(R11), C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)N(R11), OC(O)O, OC(O)N(R11), S(O)2N(R11), N(R11)C(O)N(R11), N(R11)S(O)2N(R11), N(R11)C(O)C(O)N(R11), C(O)N(R11)S(O)2 и C(O)N(R11)S(O)2N(R11).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (2-IIIa-1 и 2-IIIа-2) или их фармацевтически приемлемой соли:

где Q, J, кольцо В и кольцо G имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I); в Формуле (2-IIIa-1) А и Т каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I); и в Формуле (2-IIIа-2) Т и Е каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-IIIа-3) или их фармацевтически приемлемой соли:

где кольцо G имеет значения, определенные ранее в Формуле (2-I); n равен 1 или 2; Т отсутствует или представляет собой возможно замещенный C2-C4 алкенил или возможно замещенный C2-C4 алкинил; Е представляет собой фенил, моноциклический гетероарил, бициклический арил или бициклический гетероарил, каждый из которых является возможно замещенным; Х в каждом случае независимо представляет собой CH2, CHF, CH(ОН), СНМe, CF2 или C(R7)2; где R7 в каждом случае независимо представляет собой водород или метил; альтернативно, две геминальные группы R7 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро, возможно замещенный C3-C8 циклоалкил; альтернативно, две вицинальные группы R7 совместно с двумя соседними атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированный, возможно замещенный C3-C8 циклоалкил; и R12 в каждом случае независимо представляет собой возможно замещенный C1-C8 алкил.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-IIIа-3) или их фармацевтически приемлемой соли; где две геминальные группы R7 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спироциклопропил; и R12 в каждом случае независимо представляет собой C1-C8 алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, защищенной аминогруппой или O(C1-C4 алкилом).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-IIIа-3) или их фармацевтически приемлемой соли; где две вицинальные группы R7 совместно с двумя соседними атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированный циклопропил; и R12 в каждом случае независимо представляет собой C1-C8 алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, защищенной аминогруппой или O(C1-C4 алкилом).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (2-IIIа) - (2-III-d) или их фармацевтически приемлемой соли:

где кольцо G представляет собой имидазолпиридил; n равен 1 или 2; Х в каждом случае независимо представляет собой СН2, CHF, CH(OH), CHMe, CF2 или C(R7)2; где R7 в каждом случае независимо представляет собой водород или метил; альтернативно, две геминальные группы R7 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спироциклопропил, или, альтернативно, две вицинальные группы R7 совместно с двумя соседними атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированный циклопропил; и R12 в каждом случае независимо представляет собой C1-C8 алкил, возможно замещенный аминогруппой, гидроксигруппой, защищенной аминогруппой или O(C1-C4 алкилом).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (2-III-a) - (2-III-d); где R12 в каждом случае независимо представляет собой C1-C8 алкил, замещенный -NHCO2(C1-C4 алкилом) или O(C1-C4 алкилом); или их фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-IIIb) или их фармацевтически приемлемой соли:

где Q, J, кольцо В и кольцо G имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I); А и Е каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (2-IVa-1 и 2-IVa-2) или их фармацевтически приемлемой соли:

где Q, J, кольцо В и кольцо G имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I); в Формуле (2-IVa-1) D, А и Т каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I); и в Формуле (2-IVa-2) Е, Т и Z каждый присутствуют и имеют значения. определенные ранее в Формуле (2-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-1 Vb) или их фармацевтически приемлемой соли:

где Q, J, кольцо В и кольцо G имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I); А, Е и Т каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формул (2-Va-1 и 2-Va-2) или их фармацевтически приемлемой соли:

где Q, J, кольцо В и кольцо G имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I); в Формуле (2-Va-1) D, А, Т и Е каждый присутствуют и имеют значения; определенные ранее в Формуле (2-I); и в Формуле (2-Va-2) А, Е, Т и Z каждый присутствуют и имеют значения, определенные ранее в Формуле (2-I).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (2-I) или их фармацевтически приемлемой соли, где в каждом случае независимо представлен одной из следующих групп:

Типовые соединения согласно настоящему изобретению выбраны из соединений с 2-1 по 2-516, собранных в Таблицах 10-20:

Таблица 10:
Соединения с 2-1 по 2-219.
Элемент 2- Элемент 2- Элемент 2-
1 2 3
4 5 6
7 8 9
10 11 12
13 14 15
16 17 18
19 20 21
22 23 24
25 26 27
28 29 30
31 32 33
34 35 36
37 38 39
40 41 42
43 44 45
46 47 48
49 50 51
52 53 54
55 56 57
58 59 60
61 62 63
64 65 66
67 68 69
70 71 72
73 74 75
76 77 78
79 80 81
82 83 84
85 86 87
88 89 90
91 92 93
94 95 96
97 98 99
100 101 102
103 104 105
106 107 108
109 110 111
112 113 114
115 116 117
118 119 120
121 122 123
124 125 126
127 128 129
130 131 132
133 134 135
136 137 138
139 140 141
142 143 144
145 146 147
148 149 150
151 152 153
154 155 156
157 158 159
160 161 162
163 164 165
166 167 168
169 170 171
172 173 174
175 176 177
178 179 180
181 182 183
184 185 186
187 188 189
190 191 192
193 194 195
196 197 198
199 200 201
202 203 204
205 206 207
208 209 210
211 212 213
214 215 216
217 218 219
Таблица 11:
Соединения с 2-220 по 2-229.
Элемент 2- R R′ R″ Х Элемент 2- R R′ R″ X
220 Me H H 2 221 H H H CF2
222 Me H H S 223 H H H
224 Me H H O 225 H H H
226 H Ph H 2 227 H H H
228 H H Ph 2 229 H H H

Таблица 12:
Соединения с 2-234 по 2-243.
Элемент 2- R R′ R″ Элемент 2- R R′ R″
234 Me Me H 235 H Me H
236 Me H Me 237 циклопропил Me H
238 Me Me Me 239 Me циклопропил H
240 Me Аллил H 241 Et Me H
242 Me СHMe2 H 243 Me Et H
Таблица 13:
Соединения с 2-244 по 2-263.
Элемент 2- R R′ Элемент 2- R R′
244 245
246 247
248 249
250 251
252 253
254 255
256 257
258 259
260 261
262 263
Таблица 14:
Соединения с 2-264 по 2-273.
Элемент 2- R R′ R″ R′″ Элемент 2- R R′ R″ R′″
264 F H H H 265 F F H H
266 Me H H H 267 Me Me H H
268 H H Me Me 269 H H Ft Et
270 CF3 H H H 271 CF3 H CF3 H
272 Cl H H H 273 Cl H Cl H
Таблица 15:
Соединения с 2-274 по 2-291.
Элемент 2- R R′ R″ Элемент 2- R R′ R″
274 Me H H 275 H CO2H H
276 H F H 277 H H CO2H
278 H H F 279 H CO2Me H
280 H Cl H 281 H H CO2Me
282 H H Cl 283 H CONH2 H
284 H Me H 285 H H CONH2
286 H H Me 287 H OMe H
288 H CF3 H 289 H H OMe
290 H H CF3 291 CO2Me H H
Таблица 16:
Соединения с 2-292 по 2-426.
Элемент 2- Аa Элемент 2- Аa Элемент 2- Аa
292 293 294
295 296 297
298 299 300
301 302 303
304 305 306
307 308 309
310 311 312
313 314 315
316 317 318
319 320 321
322 323 324
325 326 327
328 329 330
331 332 333
334 335 336
337 338 339
340 341 342
343 344 345
346 347 348
349 350 351
352 353 354
355 356 357
358 359 360
361 362 363
364 365 366
367 368 369
370 371 372
373 374 375
376 377 378
379 380 381
382 383 384
385 386 387
388 389 390
391 392 393
394 395 396
397 398 399
400 401 402
403 404 405
406 407 408
409 410 411
412 413 414
415 416 417
418 419 420
421 422 423
424 425 426
Таблица 17:
Соединения с 2-427 по 2-477.
Элемент 2- А″ Элемент 2- А″ Элемент 2- А″
427 428 429
430 431 432
433 434 435
436 437 438
439 440 441
442 443 444
445 446 447
448 449 450
451 452 453
454 455 456
457 458 459
460 461 462
463 464 465
466 467 468
469 470 471
472 473 474
475 476 477
Таблица 18:
Соединения с 2-478 по 2-497.
Элемент 2- Bb Элемент 2- Bb Элемент 2- Bb
478 479 480
481 482 483
484 485 486
487 488 489
490 491 492
493 494 495
496 497
Таблица 19:
Соединения с 2-498 по 2-508.
Элемент 2- Gg Элемент 2- Gg Элемент 2- Gg
498 499 500
501 502 503
504 505 506
507 508 508
Таблица 20:
Соединения с 2-509 по 2-516.
2-509
2-510
2-511
2-512
2-513
2-514
2-515
2-516

Специалисту будет очевидно, что описание настоящего изобретения в настоящей заявке должно толковаться в соответствии с законами и основами образования химических связей. В некоторых случаях может оказаться необходимым удаление атома водорода для размещения заместителя в любом заданном положении.

Предполагают, что определение любого заместителя или переменной (например. R1, R2, X, u, m и т.д.) в конкретном положении в молекуле является независимым от его определений в каком-либо другом положении в данной молекуле. Например, когда u равен 2, каждая из двух групп R1 могут быть одинаковыми или различными.

Еще специалисту будет очевидно, что соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более асимметрических атомов углерода и могут существовать в рацемической, диастереоизомерной и оптически активной формах. Будет также очевидно, что некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в разных таутомерных формах. Все таутомеры не выходят за рамки настоящего изобретения.

Следует понимать, что соединения, включенные в настоящее изобретение, представляют собой соединения, которые достаточно стабильны для применения в качестве фармацевтического агента.

Специалисту будет также очевидно, что в настоящей заявке ссылка на терапию и/или лечение включает, без ограничения, предотвращение, сдерживание, профилактику, терапию и излечение заболевания. Будет также очевидно, что в настоящей заявке ссылки на лечение или профилактику инфекции ВГС включают лечение или профилактику связанного с ВГС заболевания, такого как фиброз печени, цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома.

Дополнительный вариант реализации настоящего изобретения включает фармацевтические композиции, содержащие любое единственное соединение или комбинацию из двух или более соединений, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемую соль с фармацевтически приемлемым носи гелем или вспомогательным веществом.

Еще один вариант реализации настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую любое единственное соединение или комбинацию из двух или более соединений, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или более агентами, известными в области техники, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.

Специалисту будет также очевидно, что соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в виде единственного активного фармацевтического агента или применены в комбинации с одним или более агентами для лечения или предотвращения инфекций гепатита С или симптомов, связанных с инфекцией ВГС. Другие агенты для введения в комбинации с соединением или комбинацией соединений согласно настоящему изобретению включают терапию заболевания, вызываемого инфекцией ВГС, которая подавляет вирусную репликацию ВГС по прямому или непрямому механизмам. Указанные агенты включают, без ограничения, вещества, которые модулируют иммунную систему хозяина (например, интерферон альфа, пегилированный интерферон альфа, консенсус интерферон, интерферон бета, интерферон гамма, олигонуклеотиды CpG и т.н.); противовирусные соединения, которые ингибируют клеточные функции хозяина, такие как инозинмонофосфатдегидрогеназа (например, рибавирин и т.п.); цитокины, которые модулируют иммунную функцию (например, интерлейкин 2, интерлейкин 6 и интерлейкин 12); соединение, которое усиливает развитие ответа Т-хелпера 1 типа; интерферирующую РНК; антисмысловую РНК; вакцины, содержащие антигены ВГС или комбинации антигена и адъюванта, направленные против ВГС; агенты, которые взаимодействуют с клеточными компонентами хозяина, блокируй синтез вирусного белка за счет ингибирования стадии трансляции вирусной репликации ВГС, инициируемой внутренним сайтом связывания рибосомы (IRES), или блокируй созревание и выделение вирусной частицы с помощью агентов, направленных на семейство виропорина мембранных белков, таких как, например, белок ВГС Р7 и т.п.; и любой агент или комбинацию агентов, которые ингибируют репликацию ВГС, будучи направленными на другие белки вирусного генома, вовлеченные в вирусную репликацию, и/или вмешиваются в функционирование других вирусных мишеней, таких как ингибиторы протеазы NS3/NS4A, хеликазы NS3, полимеразы NS5B, белка NS4A и белка NS5A.

Согласно еще одному варианту реализации, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать другой ингибитор (ингибиторы) мишеней в жизненном цикле ВГС, включая, без ограничения; хеликазу, полимеразу, металлопротеазу, белок NS4A, белок NS5A и внутренний сайт связывания рибосомы (IRES).

Соответственно, один вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения инфекции, вызываемой РНК-содержащим вирусом, включающему совместное введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, одного или более агентов, выбранных из группы, состоящей из иммуномодулятора хозяина и второго или более противовирусных агентов или их комбинации, с терапевтически эффективным количеством соединения или комбинации соединений согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемой соли. Примерами иммуномодулятора хозяина являются, без ограничения, интерферон альфа. пегилированный интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, цитокин, вакцина и вакцина, содержащая антиген и адъювант, и указанный второй противовирусный агент ингибирует репликацию ВГС за счет или ингибирования клеточных функций хозяина, связанных с вирусной репликацией, или направленного воздействия на белки вирусного генома. Неограничивающий пример РНК-содержащего вируса представляет собой вирус гепатита С (ВГС).

Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения инфекции, вызываемой РНК-содержащим вирусом, включающему совместное введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, агента или комбинации агентов, которые лечат или облегчают симптомы инфекции ВГС, включая цирроз и воспаление печени, с терапевтически эффективным количеством соединения или комбинации соединений согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемой соли. Неограничивающий пример РНК-содержащего вируса представляет собой вирус гепатита С (ВГС).

Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения -предложен способ лечения или предотвращения инфекции, вызываемой РНК-содержащим вирусом, включающий совместное введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, одного или более агентов, которые лечат пациентов от заболевания, вызываемого инфекцией гепатита В (ВГВ), с терапевтически эффективным количеством соединения или комбинации соединений согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемой соли. Агент, который лечит пациентов от заболевания, вызываемого инфекцией гепатита В (ВГВ), может представлять собой, в качестве примера, но без ограничения, L-дезокситимидин, адефовир, ламивудин или тенофовир или любую их комбинацию. Неограничивающий пример РНК-содержащего вируса представляет собой вирус гепатита С (ВГС).

Согласно другому дополнительному варианту реализации настоящего изобретения предложен способ лечения или предотвращения инфекции, вызываемой РНК-содержащим вирусом, включающий совместное введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, одного или более агентов для лечения пациентов от заболевания, вызываемого инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), с терапевтически эффективным количеством соединения или комбинации соединений согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемой соли. Агент для лечения пациентов от заболевания, вызываемого инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), может включать, без ограничения, ритонавир, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, ампренавир, атазанавир, типранавир, ТМС-114, фосампренавир, зидовудин, ламивудин, диданозин, ставудин, тенофовир, зальцитабин, абакавир, эфавиренз, невиранин, делавирдин, ТМС-125, L-870812, S-1360, энфувиртид (Т-20) или Т-1249 или любую их комбинацию. Неограничивающий пример РНК-содержащего вируса представляет собой вирус гепатита С (ВГС).

Может оказаться, что пациент может быть одновременно инфицирован вирусом гепатита С и одним или более другими вирусами, включая, без ограничения, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита А (ВГА) и вирус гепатита В (ВГВ). Таким образом, в настоящей заявке также рассмотрена комбинированная тирания для лечения подобных совместных инфекций путем совместного введения соединения согласно настоящему изобретению с по меньшей мере одним из ингибиторов: ингибитором ВИЧ, ингибитором вируса гепатита А (ВГА) и ингибитором вируса гепатита (ВГВ).

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено применение соединения или комбинации соединений согласно изобретению или их терапевтически приемлемой соли и одного или более агентов, выбранных из группы, состоящей из иммуномодулятора хозяина и одного или более дополнительных противовирусных агентов или их комбинации, с получением лекарственного препарата для лечения инфекции, вызываемой РНК-содержащим вирусом, в частности, вирусом гепатита С, у пациента. Примерами иммуномодулятора хозяина являются, без ограничения. интерферон альфа, пегилированный интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, цитокин, вакцина и вакцина, содержащая антиген и адъювант. Предпочтительно, указанный дополнительный противовирусный агент ингибирует репликацию ВГС за счет или ингибирования клеточных функций хозяина, связанных с репликацией вируса, или направленного воздействия на белки вирусного генома.

При применении в вышеуказанных или других способах лечения комбинацию соединения или соединений согласно настоящему изобретению вместе с одним или более агентами, определенными выше в настоящей заявке, можно применять в чистой форме, там где подобные формы существуют, или в виде фармацевтически приемлемой соли указанных соединений. Альтернативно, подобная комбинация терапевтических агентов может быть введена в виде фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество представляющих интерес соединения или комбинации соединений или их фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или более агентами, определенными в настоящей заявке выше, и фармацевтически приемлемым носителем. Подобные фармацевтические композиции могут быть применены для ингибирования репликации РНК-содержащего вируса, в частности вируса гепатита С (ВГС), за счет приведения в контакт указанного вируса с указанной фармацевтической композицией. Кроме того, подобные композиции подходят для лечения или предотвращения инфекции, вызываемой РНК-содержащим вирусом, в частности вирусом гепатита С (ВГС).

Следовательно, другой вариант реализации изобретения относится к способу лечения или предотвращения инфекции, вызываемой РНК-содержащим вирусом, в частности вирусом гепатита С (ВГС), включающему введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, фармацевтической композиции, содержащей соединение или комбинацию соединений согласно изобретению или их фармацевтически приемлемую соль и один или более агентов, определенных выше в настоящей заявке, с фармацевтически приемлемым носителем.

При введении в виде комбинации терапевтические агенты могут быть приготовлены в виде раздельных композиций, которые дают в одно и то же время или в течение заранее установленного периода времени, или терапевтические агенты могут быть даны в виде единичной дозированной формы для однократного введения.

Противовирусные агенты, предусмотренные для применения в подобной комбинированной терапии, включают агенты (соединения или биопрепарата), которые являются эффективными для ингибирования образования и/или репликации вируса у млекопитающего, включая, без ограничения, агенты, которые вмешиваются в механизмы или хозяина, или вируса, необходимые для образования и/или репликации вируса у млекопитающего. Такие агенты могут быть выбраны из другого агента против ВГС; ингибитора ВИЧ; ингибитора ВГА; и ингибитора ВГВ,

Другие агенты, которые могут быть введены в комбинации с соединением согласно настоящему изобретению, включают ингибитор цитохром Р450-зависимой монооксигеназы (также называемый в настоящей заявке "ингибитор CYP"), который, как ожидают, будет ингибировать метаболизм соединений согласно изобретению. Таким образом, ингибитор цитохром Р450-зависимой монооксигеназы применяли бы и количестве, эффективном для ингибирования метаболизма соединений согласно настоящему изобретению. Соответственно, ингибитор CYP вводят в количестве, достаточном для улучшения одного или более фармакокинетических (ФК) свойств, включая, без ограничения, концентрацию в плазме, биодоступность, площадь под кривой (AUC) концентрация в плазме - время, период полувыведения и общий клиренс соединения согласно изобретению, когда одно или более из ФК свойств указанного соединения оказывается улучшенным по сравнению со свойством в отсутствие ингибитора CYP.

В одном варианте реализации изобретения предложены способы для улучшения фармакокинетики соединений согласно изобретению. Преимущества улучшения фармакокинетики лекарственных средств известны в области техники (см., например, заявку на патент США №2004/0091527; заявку на патент США №2004/0152625; и заявку на патент США №2004/0091527). Соответственно, согласно одному варианту реализации настоящего изобретения предложен способ, включающий введение ингибитора CYP3A4 и соединения согласно изобретению. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложен способ, включающий введение соединения согласно изобретению и ингибитора изофермента 3А4 ("CYP3A4"), изофермента 2С19 ("CYP2C19"), изофермента 2D6 ("CYP2D6"), изофермента 1А2 ("CYP1A2"), изофермента 2С9 ("CYP2C9") или изофермента 2Е1 ("CYP2E1"). В предпочтительном варианте реализации ингибитор CYP предпочтительно ингибирует CYP3A4. Любой ингибитор CYP, улучшающий фармакокинетику соответствующего соединения согласно изобретению, может быть применен в способе согласно настоящему изобретению. Данные ингибиторы CYP включают, без ограничения, ритонавир (см., например, WO 94/14436), кетоконазол, тролеандомицин, 4-метилпиразол, циклоспорин, клометиазол, циметидин, итраконазол, флуконазол, миконазол, флувоксамин, флуоксетин, нефазодон, сертралин, индинавир, нелфинавир, ампренавир, фосампренавир, саквинавир, лопинавир, делавирдин, дитиазем (ditiazem), эритромицин, VX-944 и VX-497. Предпочтительные ингибиторы CYP включают ритонавир, кетоконазол, тролеандомицин, 4-метилпиразол, циклоспорин и клометиазол.

Будет понятно, что введение комбинации согласно изобретению из единой упаковки для пациента или упаковок для пациента с каждым составом, содержащих внутри упаковочной тары вкладыш, инструктирующий пациента для корректного применения изобретения, является желательной дополнительной особенностью настоящего изобретения.

Согласно дополнительному аспекту изобретения, предложена упаковка, содержащая по меньшей мере соединение согласно изобретению и ингибитор CYP и информационный вкладыш, содержащий указания но применению комбинации согласно изобретению. В альтернативном варианте реализации настоящего изобретения упаковка дополнительно содержит один или более дополнительных агентов, описанных в настоящей заявке. Дополнительный агент или агенты могут быть предоставлены в той же упаковке или отдельных упаковках.

Другой аспект настоящего изобретения включает упакованный набор для пациента для применения в лечении инфекции ВГС или предотвращении инфекции ВГС, содержащий: единственный фармацевтический состав или множество фармацевтических составов каждого фармацевтического компонента; контейнер, вмещающий фармацевтический состав (составы) во время хранения и до введения; и инструкции для выполнения введения лекарственного средства способом, эффективным для лечения или предотвращения инфекции ВГС.

Соответственно, согласно изобретению предложены наборы для одновременного или последовательного введения соединения согласно изобретению и ингибитора CYP (и возможно дополнительного агента) или их производных, полученных традиционным способом. Как правило, подобный набор будет содержать, например, композицию соединения согласно изобретению и возможно дополнительный агент (агенты) в фармацевтически приемлемом носителе (и в одном или во множестве фармацевтических составов) и написанные инструкции для одновременного или последовательного введения.

В другом варианте реализации предложен упакованный набор, который содержит одну или более дозированных форм для самостоятельного введения; средства для упаковки, предпочтительно запечатанные, для размещения дозированных форм во время хранения и до введения; и инструкции для пациента для выполнения введения лекарственного средства. Инструкции, как правило, будут написаны на вкладыше упаковочной тары, этикетке и/или других компонентах набора, и дозированная, форма или формы представляют собой те, которые описаны в настоящей заявке. Каждая дозированная форма может быть помещена отдельно, например, в лист слоистого материала из металлической фольги и пластика, при этом каждая дозированная форма изолирована от других в индивидуальных ячейках или пузырьках, или дозированные формы могут быть помещены в едином контейнере, например, пластиковой бутылке. Настоящие наборы будут также, как правило, включать средства для упаковки индивидуальных компонентов набора, т.е. дозированных форм, средства для упаковки и написанные инструкции для применения. Подобные средства для упаковки могут принимать форму картонной или бумажной коробки, мешочка из пластика или фольги и т.п.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Ниже приведены определения различных терминов, применяемых для описания настоящего изобретения. Данные определения относятся к терминам в том виде, в котором последние применяются по всему настоящему описанию и формуле изобретения, кроме тех случаев, когда в конкретных случаях указано иное, как при употреблении в отдельности, так и в составе большей группы.

Термин "арил" в настоящей заявке относится к моно- или полициклической карбоциклической системе колец, содержащей по меньшей мере одно ароматическое кольцо, включая, без ограничения, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, иденил. Полициклический арил представляет собой полициклическую систему колец, которая содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Полициклические арилы могут содержать конденсированные кольца, ковалентно присоединенные кольца или их комбинацию.

Термин "гетероарил" в настоящей заявке относится к моно- или полициклическому ароматическому радикалу, имеющему один или более атомов в кольце, выбранных из S, О и N; и оставшиеся атомы в кольце представляют собой углерод, при этом любой N или S, содержащийся в кольце, может быть возможно окислен, Гетероарил включает, без ограничения, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, хиноксалинил. Полициклический гетероарил может содержать конденсированные кольца, ковалентно присоединенные кольца или их комбинацию.

Согласно изобретению ароматические группы могут быть замещенными или незамещенными.

Термин "бициклический арил" или "бициклический гетероарил" относится к системе колец, состоящей из двух колец, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим; и два кольца могут быть конденсированы или ковалентно присоединены.

Термины "C1-C4 алкил", "C1-C6 алкил", "C1-C8 алкил", "C2-C4 алкил" или "C3-C6 алкил" в настоящей заявке относятся к насыщенным, неразветвленным или разветвленным углеводородным радикалам, содержащим от одного до четырех, от одного до шести, от одного до восьми атомов углерода или сколько-нибудь в этом роде, соответственно. Примеры C1-C8 алкильных радикалов включают, без ограничения, радикалы метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, неопентил, н-гексил, гептил и октил.

Термины "C2-C8 алкенил", "C2-C4 алкенил", "C3-C4 алкенил" или "C3-C6 алкенил" в настоящей заявке относятся к неразветвленным или разветвленным углеводородным радикалам, содержащим от двух до восьми, от двух до четырех атомов углерода или сколько-нибудь в этом роде, имеющим по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь за счет удаления отдельного атома водорода. Алкекнильные группы включают, без ограничения, например, этенил, пропенил, 1-метил-2-бутен-1-ил, гептенил, октенил и т.п.

Термины "C2-C8 алкинил", "C2-C4 алкинил", "C3-C4 алкинил" или "C3-C6 алкинил" в настоящей заявке относятся к неразветвленным или разветвленным углеводородным радикалам, содержащим от двух до восьми или от двух до четырех атомов углерода или сколько-нибудь в этом роде, имеющим по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь за счет удаления отдельного атома водорода. Типичные алкинильные группы включают, без ограничения, например, этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, гептинил, октинил и т.п.

Термин "C3-C8-циклоалкил" или "C5-C7-циклоалкил" в настоящей заявке относится к моноциклическому или полициклическому насыщенному карбоциклическому соединению, и атомы углерода могут быть возможно оксо-замещенными. Примеры C3-C8-циклоалкила включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил и циклооктил; и примеры C5-C7-циклоалкила включают, без ограничения, циклопентил, циклогексил, бицикло [2.2.1] гептил и т.п.

Термин "C3-C8 циклоалкенил" или "C5-C7 циклоалкенил" в настоящей заявке относится к моноциклическим или полициклическим карбоциклическим соединениям, имеющим по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, и атомы углерода могут быть возможно оксо-замещенными. Примеры C3-C8-циклоалкенила включают, без ограничения, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и т.п.; и примеры С5-C7 циклоалкенила включают, без ограничения, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и т.п.

Термин "арилалкил" в настоящей заявке относится к замещенной арилом алкильной группе. Более предпочтительные арилалкильные группы представляют собой арил-C1-C6-алкильные группы.

Термин "гетероарилалкил" в настоящей заявке относится к замещенной гетероарилом алкильной группе. Более предпочтительные гетероарилалкильные группы представляют собой гетероарил-C1-C6-алкильные группы.

Представляется очевидным, что любой алкильный, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный и циклоалкенильный фрагмент молекулы, описанный в настоящей заявке, может также представлять собой алифатическую группу или алициклическую группу.

"Алифатическая" группа представляет собой неароматический фрагмент молекулы, состоящий из любой комбинации атомов углерода, атомов водорода, атомов галогенов, кислорода, азота или других атомов и возможно содержащий одну или более единиц ненасыщенности, например, двойные и/или тройные связи. Примерами алифатических групп являются функциональные группы, такие как O, OН, NH, NH2, С(O), S(O)2, C(O)O, C(O)NH, OC(O)O, OC(O)NH, OC(O)NH2, S(O)2NH, S(O)2NH2, NHC(O)NH2, NHC(O)C(O)NH, NHS(O)2NH, NHS(O)2NH2, C(O)NHS(O)2, C(O)NHS(O)2NH или C(O)NHS(O)2NH2 и т.п., группы, содержащие одну или более функциональные группы, неароматические углеводороды (возможно замещенные) и группы, в которых один или более атомов углерода неароматического углеводорода (возможно замещенного) замещен функциональной группой. Атомы углерода алифатической группы могут быть возможно оксо-замащенными. Алифатическая группа может быть неразветвленной, разветвленной или циклической и предпочтительно содержит между примерно 1 и примерно 24 атомами углерода, более типично между примерно 1 и примерно 12 атомами углерода. Кроме алифатических углеводородных групп в настоящей заявке алифатические группы определенно включают, например, алкоксиалкилы, полиалкоксиалкилы, такие как полиалкиленгликоли, полиамины и полиимины, например. Алифатические группы могут быть возможно замещенными. Линейной алифатической группой является нециклическая алифатическая группа. Следует понимать, что, когда указывают, что алифатическая группа или линейная алифатическая группа "содержит" или "включает" или "заключает в себе" одну или более конкретные функциональные группы, линейная алифатическая группа может, например, быть выбрана из одной или более конкретных функциональных групп или их комбинации или группы, в которой один или более атомов углерода неароматического углеводорода (возможно замещенного) замещен конкретной функциональной группой. В некоторых примерах алифатическая группа может быть представлена формулой M-Y-M′, где М и М′ каждый независимо отсутствуют или представляют собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является возможно замещенным, и Y представляет собой функциональную группу. В некоторых примерах Y выбрана из группы, состоящей из C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)N(R11), OC(O)O, OC(O)N(R11), S(O)2N(R11), N(R11)C(O)N(R11), N(R11)C(O)C(O)N(R11), N(R11)S(O)2N(R11), C(O)N(R11)S(O)2 или C(O)N(R11)S(O)2N(R11); где R11 имеет значения, определенные ранее. В другом аспекте изобретения типичная линейная алифатическая группа представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является возможно замещенным, который прерывается или заканчивается функциональной группой, такой как описанные в настоящей заявке.

Термин "алициклический" в настоящей заявке обозначает моновалентную группу, полученную из моноциклического или бициклического насыщенного карбоциклического соединения за счет удаления отдельного атома водорода, и атомы углерода могут быть возможно оксо-замащенными. Примеры включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептил и бицикло[2.2.2]октил. Подобные алициклические группы могут быть дополнительно замещены.

Термины "гетероциклический" или "гетероциклоалкил" могут быть использованы взаимозаменяемым образом и отнесены к неароматическому кольцу или би- или трициклической конденсированной системе, где (i) каждая система колец содержит по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы и азота, (ii) каждая система колец может быть насыщенной или ненасыщенной, (iii) гетероатомы азота и серы могут возможно быть окислены, (iv) гетероатом азота может возможно быть в четвертичной форме, (v) любое из вышеперечисленных колец может быть конденсировано до ароматического кольца и (vi) оставшиеся атомы кольца представляют собой атомы углерода, которые могут быть возможно оксо-замещенными. Типичные гетероциклоалкильные группы включают, без ограничения, 1,3-диоксолан, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хиноксалинил, пиридазинонил и тетрагидрофурил. Подобные гетероциклические группы могут быть дополнительно замещены. Гетероарильные или гетероциклические группы могут быть присоединены через атом С или N (где возможно).

Понимают, что любой алкильный, алкенильный, алкинильный, алициклическый, циклоалкильный, циклоалкенильный, арильный, гетероарильный, гетероциклический, алифатический или подобный им фрагмент молекулы, описанный в настоящей заявке;

может также представлять собой бивалентную группу в случае применения ее в качестве связующего звена для соединения двух групп или заместителей, которое может быть выполнено по одному и тому же атому или разным атомам.

Термин "замещенный" относится к замещению посредством независимой замены одного, двух или трех или более атомов водорода заместителями, включающими, без ограничения, -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, защищенную гидроксигруппу, -NO2, -N3, -CN, -NH2, защищенную аминогруппу, оксогруппу, тиоксогруппу, -NH-C1-C12-алкил, -NH-C2-C8-алкенил, -NH-C2-C8-алкинил, -NH-C3-C12-циклоалкил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NH-гетероциклоалкил, диалкиламино, диариламино, дигетероариламино, -O-C1-C12-алкил, -O-C2-C8-алкенил, -O-C2-C8-алкинил, -O-C3-C12-циклоалкил, -O-арил, -O-гетероарил, -O-гетероциклоалкил, -C(O)-C1-C12-алкил, -C(O)-C2-C8-алкенил, -С(O)-C2-C8-алкинил, -С(O)-C3-C12-циклоалкил, -С(O)-арил, -С(O)-гетероарил, -С(O)-гетероциклоалкил, -CONH2, -CONH-C1-C12-алкил, -CONH-C2-C8-алкенил, -CONH-C2-C8-алкинил, -CONH-C3-C12-циклоалкил, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -CONH-гетероциклоалкил, -ОСO2-C1-C12-алкил, -ОСO2-C2-C8-алкенил, -ОСO2-C2-C8-алкинил, -ОСO2-C3-C12-циклоалкил, -ОСO2-арил, -ОСO2-гетероарил, -ОСO2-гетероциклоалкил, -СO2-C1-C12-алкил, -СO2-C2-C8-алкенил, -СO2-C2-C8-алкинил, СO2-C3-C12-циклоалкил, -СO2-арил, CO2-гетероарил, CO2-гетероциклоалкил, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-алкил, -OCONH-C2-C8-алкенил, -OCONH-C2-C8-алкинил, -OCONH-C3-C12-циклоалкил, -OCONH-арил, -OCONH-гетероарил, -OCONH-гетероциклоалкил, -NHC(O)H, -NHC(O)-C1-C12-алкил, -NHC(O)-C2-C8-алкенил, -NHC(O)-C2-C8-алкинил, -NHC(O)-C3-C12-циклоалкил, -NHC(O)-арил, -NHC(O)-гетероарил, -NHC(O)-гетероциклоалкил, -NHCO2-C1-C12-алкил, -NHCO2-C2-C8-алкенил, -NHCO2-C2-C8-алкинил, -NHCO2-C3-C12-циклоалкил, -NHCO2-арил, -NHCO2-гетероарил, -NHCO2-гетероциклоалкил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-алкил, -NHC(O)NH-C2-C8-алкенил, -NHC(O)NH-C2-C8-алкинил, -NHC(O)NH-C3-C12-циклоалкил, -NHC(O)NH-арил, -NHC(O)NH-гетероарил, -NHC(O)NH-гетероциклоалкил, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-алкил, -NHC(S)NH-C2-C8-алкенил, -NHC(S)NH-C2-C8-алкинил, -NHC(S)NH-C3-C12-циклоалкил, -NHC(S)NH-арил, -NHC(S)NH-гетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклоалкил, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12-алкил, -NHC(NH)NH-C2-C8-алкенил, -NHC(NH)NH-C2-C8-алкинил, -NHC(NH)NH-C3-C12-циклоалкил, -NHC(NH)NH-арил, -NHC(NH)NH-гетероарил, -NHC(NH)NH-гетероциклоалкил, -NHC(NH)-C1-C12-алкил, -NHC(NH)-C2-C8-алкенил, -NHC(NH)-C2-C8-алкинил, -NHC(NH)-C3-C12-циклоалкил, -NHC(NH)-арил, -NHC(NH)-гетероарил, -NHC(NH)-гетероциклоалкил, -C(NH)NH-C1-C12-алкил, -C(NH)NH-C2-C8-алкенил, -С(NH)NH-C2-C8-алкинил, -С(NH)NH-C3-C12-циклоалкил, -C(NH)NH-арил, -C(NH)NH-гетероарил, -C(NH)NH-гетероциклоалкил, -S(O)-C1-C12-алкил, -S(O)-C2-C8-алкенил, -S(O)-C2-C8-алкинил, -S(O)-C3-C12-циклоалкил, -S(O)-арил, -S(O)-гетероарил, -S(O)-гетероциклоалкил, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-алкил, -SO2NH-C2-C8-алкенил, -SO2NH-C2-C8-алкинил, -SO2NH-C3-C12-циклоалкил, -SO2NH-арил, -SO2NH-гетероарил, -SO2NH-гетероциклоалкил, -NHSO2-C1-C12-алкил, -NHSO228-алкенил, -NHSO2-C28-алкинил, -NHSO2-C3-C12-циклоалкил, -NHSO2-арил, -NHSO2-гетероарил, -NHSO2-гетероциклоалкил, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, C3-C12-циклоалкил, полиалкоксиалкил, полиалкоксигруппу, метоксиметоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, -SH, -S-C1-C12-алкил, -S-C2-C8-алкенил, -S-C2-C8-алкинил, -S-C3-C12-циклоалкил, -S-арил, -S-гетероарил, -S-гетероциклоалкил или метилтиометил. Понимают, что арилы, гетероарилы, алкилы и т.п. могут быть дополнительно замещены.

Термин "галоген" в настоящей заявке относится к атому, выбранному из фтора, хлора, брома и иода.

Термин "водород" включает водород и дейтерий. Кроме того, упоминание атома включает другие изотопы данного атома, при условии, что полученное соединение является фармацевтически приемлемым.

Термин "гидроксилактивирующая группа" в настоящей заявке относится к лабильной химической части молекулы, которая, как известно в области техники, активирует гидроксильную группу, так что она будет уходить во время синтетических процессов, таких как реакция замещения или отщепления. Примеры гидроксилактивирующих групп включают, без ограничения, мезилат, тозилат, трифлат, n-нитробензоат, фосфонат и т.п.

Термин "активированная гидроксигруппа" в настоящей заявке относится к гидроксигруппе, активированной с помощью гидроксилактивирующей группы, как определено выше, включая мезилатную, тозилатную, трифлатную, n-нитробензоатную, фосфонатную группы, например.

Термин "гидроксизащищающая группа" в настоящей заявке относится к лабильному химическому фрагменту молекулы, который, как известно в области техники, защищает гидроксильную группу от нежелательных реакций во время синтетических процессов. После указанного синтетического процесса (процессов) гидроксизащищающая группа, как описано в настоящей заявке, может быть селективно удалена. Гидроксизащищающие группы, известные в области техники, описаны в общем случае в Т.Н.Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999). Примеры гидроксизащищающих групп включают бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, изопропоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, аллилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, бензоил, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, аллил, бензил, трифенилметил (тритил), метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-(триметилсилил)-этоксиметил, метансульфонил, триметилсилил, триизопропилсилил и т.п.

Термин "защищенная гидроксигруппа" в настоящей заявке относится к гидроксигруппе, защищенной гидроксизащищающей группой, как определено выше, включая бензоильную, ацетильную, триметилсилильную, триэтилсилильную, метоксиметильную группы, например.

Термин "гидроксигруппа в пролекарстве" в настоящей заявке относится к группе-предшественнику фрагмента молекулы, которая, как известно в области техники, меняет физико-химические, а следовательно, и биологические свойства исходного лекарственного средства переходным способом за счет закрывания или маскирования гидроксигруппы. После указанного синтетического процесса (процессов), гидроксигруппа в пролекарстве, как описано в настоящей заявке, должна быть способной к возвращению назад в гидроксигруппу in vivo. Гидроксигруппы в пролекарстве, известные в области техники, описаны в общем случае в источнике Kenneth В. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992).

Термин "аминозащищающая группа" в настоящей заявке относится к лабильному химическому фрагменту молекулы, который, как известно в области техники, защищает аминогруппу от нежелательных реакций во время процессов синтеза. После указанного процесса (процессов) синтеза аминозащищающая группа, как описано в настоящей заявке, может быть селективно удалена. Аминозащищающие группы, известные в области техники, описаны в общем случае в Т.Н.Greene and P.G. M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999). Примеры аминозащищающих групп включают, без ограничения, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п.

Термин "защищенная аминогруппа" в настоящей заявке относится к аминогруппе, защищенной аминозащищающей группой, как определено выше.

Термин "уходящая группа" обозначает функциональную группу или атом, который может быть замещен другой функциональной группой или атомом в реакции замещения, такой как реакция нуклеофильного замещения. В качестве примера, типичные уходящие группы включают хлорид, бромид и иодид; остатки сульфоновых эфиров, таких как мезилат, тозилат, брозилат, нозилат и т.п.; и ацилоксигруппы, такие как ацетоксигруппа, трифторацетоксигруппа и т.п.

Термин "апротонный растворитель" в настоящей заявке относится к растворителю, который является сравнительно инертным по отношению к протонной активности, т.е. не выступает в качестве донора протонов. Примеры включают, без ограничения, углеводороды, такие как гексан и толуол, например, галогенированные углеводороды, такие как, например, метиленхлорид, этиленхлорид, хлороформ и т.п., гетероциклические соединения, такие как, например, тетрагидрофуран и N-метилпирролидинон, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, бис-метоксиметиловый эфир. Такие соединения хорошо известны специалистам в данной области техники, для которых будет очевидно, что индивидуальные растворители или их смеси могут быть предпочтительными для конкретных соединений и условий реакции в зависимости от таких факторов, как растворимость реагентов, реакционная способность реагентов и предпочтительные диапазоны температур, например. Дальнейшие обсуждения апротонных растворителей можно найти в учебниках по органической химии или специализированных монографиях, например: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A.Riddick et al., Vol.II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Термин "протонный растворитель" в настоящей заявке относится к растворителю, склонному к отдаче протонов, такому как спирт, например, метанол, этанол, пронанол, изопропиловый спирт, бутанол, трет-бутиловый спирт и т.п. Подобные растворители хорошо известны специалистам в данной области техники, для которых будет очевидно, что индивидуальные растворители или их смеси могут быть предпочтительными для конкретных соединений и условий реакции в зависимости от таких факторов, как растворимость реагентов, реакционная способность реагентов и предпочтительные диапазоны температур, например. Дальнейшие обсуждения протогенных растворителей можно найти в учебниках по органической химии или специализированных монографиях, например: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A.Riddick et al., Vol.II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Комбинации заместителей и переменных, предполагаемых настоящим изобретением, представляют собой только те, которые приводят к образованию стабильных соединений. Термин "стабильный" в настоящей заявке относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для того, чтобы сделать производство возможным, и которые поддерживают целостность соединения в течение периода времени, достаточного для того, чтобы данные соединения подходили для целей, детализированных в настоящей заявке (например, терапевтическое или профилактическое введение субъекту).

Синтезируемые соединения могут быть отделены от реакционной смеси и дополнительно очищены с помощью таких способов, как колоночная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография или рекристаллизация. Как может быть очевидно специалисту в данной области техники, дополнительные способы синтеза соединений Формулы, описанной в настоящей заявке, будут очевидными для специалистов в данной области техники. Кроме того, различные синтетические стадии могут быть выполнены в переменной последовательности или порядке для получения желаемых соединений. Превращения в синтетической химии и методологии защитных групп (постановка и снятие защиты), подходящие для синтеза соединений, описанных в настоящей заявке, известны в области техники и включают, например, такие, как описанные в R.Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. Wiley-VCH (1999); T.W.Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L.Fieser and M.Fieser, Fieser and Fieser′s Reagents For Organic Synthesis. John Wiley and Sons (1994); и L.Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), и последующих их изданиях.

Термин "субъект" в настоящей заявке относится к животному. Предпочтительно, животное представляет собой млекопитающее. Более предпочтительно, млекопитающее представляет собой человека. Субъект также относится к, например, собакам, кошкам, лошадям, коровам, свиньям, морским свинкам, рыбам, птицам и т.п.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть модифицированы путем присоединения подходящих функциональных групп для усиления селективных биологических свойств. Подобные модификации известны в области техники и могут включать те из них, которые повышают биологическую проницаемость в данную биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышают пероральную доступность, повышают растворимость, так что позволяют введение посредством инъекции, изменяют метаболизм и изменяют скорость экскреции.

Соединения, описанные в настоящей заявке, содержат один или более асимметрических центров и, таким образом, приводят к образованию энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (R)- или (S)- или как (D)- или (L)- для аминокислот. Подразумевается, что настоящее изобретение включает как все подобные возможные изомеры, так и их рацемические и оптически чистые формы. Оптические изомеры могут быть получены из их соответствующих оптически активных предшественников с помощью способов, описанных выше, или путем разделения рацемических смесей. Разделение может быть выполнено в присутствии разделяющего агента, с помощью хроматографии или повторяемой кристаллизации или некоторой комбинации данных способов, которые известны специалистам в данной области техники. Дополнительные детали относительно способов разделения можно найти в Jacques, el al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). В случае, когда соединения, описанные в настоящей заявке, содержат олефиновые двойные связи, другую ненасыщенность или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, предполагают, что соединения включают оба Е- и Z- геометрических изомера или цис- или транс- изомера. Аналогично, все таутомерные формы также включены. Таутомеры могут быть циклическими или ациклическими. Конфигурация любой углерод-углеродной двойной связи, появляющейся в настоящей заявке, выбрана исключительно для удобства и не предполагает обозначения определенной конфигурации, кроме случаев, когда это указано в тексте; таким образом, углерод-углеродная двойная связь или углерод-гетероатом двойная связь, изображаемая в настоящей заявке условно как транс-, может являться цис-связыо, транс-связью или смесью их двух в любой пропорции.

Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут также существовать в разных стабильных конформационных формах, которые могут быть разделимыми. Торсионная асимметрия, возникающая из-за ограниченного вращения вокруг асимметрической одинарной связи, например, вследствие пространственного затруднения или напряжения цикла, может позволить разделение разных конформеров. Настоящее изобретение включает каждый конформационный изомер данных соединений и их смеси.

В настоящей заявке термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к тем солям, которые являются, в рамках результатов тщательной медицинской оценки, подходящими для применения в контакте с тканями людей и низших животных без нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. и являются сопоставимыми с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в области техники. Например, S.M.Berge, el al. описывает фармацевтически приемлемые соли в деталях в J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Соли могут быть получены in situ в процессе конечного выделения и очистки соединений согласно изобретению или отдельно по реакции свободного основания с подходящей органической кислотой. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, без ограничения, нетоксичные кислотно-аддитивные соли, представляющие собой соли аминогруппы, образуемые с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с помощью других способов, применяемых в области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, без ограничения, адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, n-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п. Типичные соли щелочных или щелочно-земельных металлов включают натриевые, литиевые, калиевые, кальциевые, магниевые и т.п. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, где уместно, нетоксичные аммониевые, четвертичные аммониевые и аминные катионы, образуемые с помощью противоионов, таких как галид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, сульфонат и арилсульфонат.

В настоящей заявке термин "фармацевтически приемлемый сложный эфир" относится к сложным эфирам, которые гидролизуются in vivo и включают те из них, которые легко распадаются в организме человека с получением исходного соединения или его соли. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, те, которые получены из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности, алкановых, алкеновых, циклоалкановых и алкандиовых кислот, в которых каждый алкильный или алкенильный фрагмент молекулы предпочтительно имеет не более 6 атомов углерода. Примеры отдельных сложных эфиров включают, без ограничения, формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукциннаты.

Термин "фармацевтически приемлемые пролекарства" в настоящей заявке относится к тем пролекарствам соединений согласно настоящему изобретению, которые являются, в рамках результатов тщательной медицинской оценки, подходящими для применения в контакте с тканями людей и низших животных без нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., сопоставимым и с разумным соотношением польза/риск и эффективными для их предполагаемого применения, также как цвиттер-ионные формы, где возможно, соединений согласно настоящему изобретению. "Пролекарство" в настоящей заявке обозначает соединение, которое превращается in vivo с помощью метаболических путей (например, путем гидролиза) в соединение согласно изобретению. Различные формы пролекарств известны в области техники, например, как обсуждается в Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol.4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, el al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); и Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002).

Настоящее изобретение также относится к сольватам соединений согласно изобретению, например, гидратам.

Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемые пролекарства соединений согласно изобретению, и способы лечения вирусных инфекций посредством введения фармацевтически приемлемых пролекарств соединений согласно изобретению. Например, соединения согласно изобретению, имеющие свободные аминогруппы, амидные группы или карбоксильные группы, могут быть превращены в пролекарства. Пролекарства включают соединения, в которых остаток аминокислоты или полипептидная цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) остатков аминокислот ковалентно присоединена через амидную или сложноэфирную связь к свободной аминогруппе, гидроксигруппе или карбоксильной группе соединений согласно изобретению. Аминокислотные остатки включают, без ограничения, 20 встречающихся в природе аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, и также включают 4-гидроксипролин, гидроксилизин, десмозин, изодесмозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гаммааминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионин сульфон. Дополнительные типы пролекарств также включены. Например, свободные карбоксильные группы могут быть дериватизированы в амиды или алкильные сложные эфиры. Свободные гидроксигруппы могут быть дериватизированы с применением групп, включающих, без ограничения, гемисукцинаты, фосфатные сложные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, как подчеркнуто в Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Карбаматные пролекарства гидрокси- и аминогрупп также включены, как и карбонатные пролекарства, сульфонатные эфиры и сульфатные эфиры гидроксигрупп. Также включена дериватизация гидроксигрупп в (ацилокси)метиловые и (ацилокси)этиловые простые эфиры, где ацильная группа может представлять собой алкильный сложный эфир, возможно замещенный группами, включающими, без ограничения, простую эфирную, аминную и карбоксильную группы, или где ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, как описано выше. Пролекарства данного типа описаны в J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Свободные амины могут также быть дериватизированы в амиды, сульфонамиды или фосфонамиды. Все из указанных фрагментов молекул пролекарств могут объединять группы, включающие, без ограничения, простую эфирную, аминную и карбоксильную функциональные группы.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению, приготовленного совместно с одним или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ.

В настоящей заявке термин "фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество" означает нетоксичный, инертный твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, вещество для инкапсулирования или вспомогательное вещество любого типа. Некоторые примеры веществ, которые могут выполнять функцию фармацевтически приемлемых носителей, представляют собой сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; вспомогательные вещества, такие как масло какао и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар, буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотопический солевой раствор; раствор Рингера, этиловый спирт, фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, высвобождающие агенты, агенты для покрытия, подсластители, вкусовые и ароматизирующие агенты, консерванты и антиоксиданты могут также присутствовать в композиции, в соответствии с решением специалиста, готовящего композицию.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально, в качестве спрея для ингаляций, местно, ректально, через нос, буккально, вагинально или через имплантированные резервуары, предпочтительно путем перорального введения или введения в виде инъекции. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут содержать любые обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или переносящие среды. В некоторых случаях рН состава может быть скорректирован фармацевтически приемлемыми кислотами, основаниями или буферами для повышения стабильности соединения в составе или в его форме для доставки. Термин «парентеральный» в данной заявке включает способы подкожных, внутрикожных, внутривенных, внутримышечных, внутрисуставных, внутриартериальных, внутрисуставных, интрастернальных, интратекальных, вводимых в зону пораженных тканей и внутричерепных инъекций или инфузий.

Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевта чески приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло из зародышей, оливковое, касторовое, и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот сорбитана, и их смеси. Кроме инертных разбавителей, композиции для перорального введения могут также включать адъюванты, такие как увлажняющие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые и ароматизирующие агенты.

Инъекционные формы, например, стерильные инъекционные водные или масляные суспензии могут быть приготовлены в соответствии с известными методиками с применением подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Стерильная инъекционная форма может также представлять собой стерильный инъекционный раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых переносящих сред и растворителей, которые могут быть применены, находятся вода, раствор Рингера, приготовленный согласно Фармакопее США, и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла обычно применяются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для данной цели может быть применено любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, применяют для получения инъекционных лекарственных средств.

Инъекционные составы могут быть стерилизованы, например, с помощью фильтрования через фильтр, задерживающий бактерии, или включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде перед применением.

Для того, чтобы продлить действие лекарственного средства, часто желательно замедлить всасывание лекарственного средства из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто посредством применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Скорость поглощения лекарственного средства в таком случае зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное поглощение парентерально вводимой формы лекарственного средства достигается путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляной переносящей среде. Инъекционные депо-формы получают путем приготовления микроинкапсулированных матриц лекарственного средства в биодеградируемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства к полимеру и природы применяемого конкретного полимера можно контролировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других биодеградируемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные депо-составы также получают посредством включения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.

Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания соединений согласно настоящему изобретению с подходящими не вызывающими раздражения вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиторий, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и, таким образом, плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.

Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешано с по меньшей мере одним инертным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальция фосфат и/или: а) наполнителями или расширяющими агентами, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и камедь, с) увлажнителями, такими как глицерин, d) дезинтегрирующими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, крахмал из картофеля или тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) замедлителями растворения, такими как парафин, f) ускорителями всасывания, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) увлажяющими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеролмоностеарат, h) абсорбентами, такими как каолиновая и бентонитовая глина и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированная форма может также содержать буферные агенты.

Твердые композиции сходного типа могут также быть применены в качестве наполнителей в мягких и плотно заполненных желатиновых капсулах с применением таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, также как и высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.

Твердые дозированные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые оболочки и другие покрытия, хорошо известные в области техники фармацевтического приготовления. Они могут содержать опалесцирующие агенты и могут также быть такого состава, в котором они высвобождают только активную составляющую (составляющие) или преимущественно в определенной части кишечника, возможно, замедленным способом. Примеры заключающих в себе композиций, которые могуч быть применены, включают полимерные вещества и воски.

Дозированные формы для местного или трансдермального введения соединения согласно настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляции или пластыри. Активный компонент смешан в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Офтальмологический состав, ушные капли, глазные мази, порошки и растворы также рассматриваются в рамках настоящего изобретения.

Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, кроме активного соединения согласно настоящему изобретению, наполнители, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.

Порошки и спреи могут содержать, кроме соединений согласно настоящему изобретению, вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси данных веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные распыляющие вещества, такие как хлорфторуглеводороды.

Трансдермальные пластыри имеют дополнительное преимущество, заключающееся в обеспечении контролируемой доставки соединения в организм. Такие дозированные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Усилители поглощения могут также быть применены для увеличения потока соединения через кожу. Скорость можно контролировать за счет или обеспечения контролирующей скорость мембраны, или диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.

Для доставки в легкие терапевтическую композицию согласно изобретению готовят и вводят пациенту в твердой или жидкой дисперсной форме путем прямого введения, например, ингаляции в респираторную систему. Твердые или жидкие дисперсные формы активного соединения, полученные для практического осуществления настоящего изобретения, включают частицы пригодного для вдыхания размера: т.е., частицы размера, достаточно малого для того, чтобы пройти через рот и гортань при ингаляции и в бронхи и альвеолы легких. Доставка терапевтических средств в виде аэрозоля, в частности, антибиотиков в виде аэрозоля, известна в области техники (см., например, патент США №5767068, авторы VanDevanter el al., патент США №5508269, авторы Smith et al. и WO 98/43650 автора Montgomery, все из которых включены в настоящую заявку посредством ссылки). Обсуждение доставки в легкие антибиотиков также найдено в патенте США №6014969, включенном в настоящую заявку посредством ссылки.

ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ

Ингибирующее количество или доза соединений согласно настоящему изобретению может находиться в диапазоне от примерно 0,01 мг/кг до примерно 500 мг/кг, альтернативно, от примерно 1 до примерно 50 мг/кг. Ингибирующие количества или дозы будут также варьироваться в зависимости как от способа введения, так и возможности совместного применения с другими агентами.

В соответствии со способами лечения согласно настоящему изобретению, вирусные инфекции, состояния лечат или предотвращают у пациента, такого как человек или другое животное, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения согласно изобретению в таких количествах и в течение такого периода времени, как это необходимо для достижения желаемого результата.

Под "терапевтически эффективным количеством" соединения согласно изобретению подразумевается количество соединения, которое дает терапевтический эффект у излечиваемого субъекта при разумном соотношении польза/риск, применимом к любому медицинскому лечению.

Терапевтический эффект может быть объективным (т.е. измеримым с помощью какого-либо теста или маркера) или субъективным (т.е. субъект дает указание на эффект или чувствует эффект). Эффективное количество соединения, описанного выше, может заключаться в диапазоне от примерно 0,1 мг/кг до примерно 500 мг/кг, предпочтительно от примерно 1 до примерно 50 мг/кг. Эффективные дозы будут также варьироваться в зависимости как от способа введения, так и возможности совместного применения с другими агентами. Будет понятно, однако, что общее суточное применение соединений и композиций согласно настоящему изобретению будет определено лечащим врачом в рамках результатов тщательной медицинской оценки. Конкретный уровень терапевтически эффективной дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая нарушение, подлежащее лечению, и тяжесть нарушения; активность применяемого конкретного соединения; применяемую конкретную композицию; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; время введения, способ введения и скорость экскреции применяемого конкретного соединения; длительность лечения; лекарственные средства, применяемые в комбинации или одновременно с применяемым конкретным соединением; и подобные факторы, хорошо известные в области медицины.

Общая суточная доза соединений согласно настоящему изобретению, вводимых человеку или другому животному в разовой или дробных дозах, может заключаться в количествах, например, от 0,01 до 50 мг/кг массы тела или, более типично, от 0,1 до 25 мг/кг массы тела. Композиции в виде разовой дозы могут содержать такие их количества или дольные единицы, которые составляют суточную дозу. В общем случае режимы лечения согласно настоящему изобретению включают введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, от примерно 10 мг до примерно 1000 мг соединения (соединений) согласно настоящему изобретению в день в разовой или множественных дозах.

Соединения согласно настоящему изобретению, описанные в настоящей заявке, могут, например, быть введены посредством инъекции, внутривенно, внутриартериально, субдермально, внутрибрюшинно, внутримышечно или подкожно; или перорально, трансбуккально, через нос, через слизистую, местно, в виде глазного препарата или путем ингаляции в дозировках, заключающихся в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 500 мг/кг массы тела, альтернативно, в дозировках между 1 мг и 1000 мг на дозу каждые 4-120 часов, или в соответствии с требованиями для конкретного лекарственного средства. Способы в настоящей заявке подразумевают введение эффективного количества соединения или композиции соединения для достижения желаемого или установленного эффекта. Как правило, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению будут вводить от примерно 1 до примерно 6 раз в сутки или, альтернативно, в виде непрерывной инфузии. Подобное введение может быть применено в виде продолжительной или экстренной терапии. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с фармацевтически вспомогательными веществами или носителями с получением единичной дозированной формы, будет варьироваться в зависимости от излечиваемого организма и конкретного способа введения. Типичный препарат будет содержать от примерно 5% до примерно 95% активного соединения (масс./масс.). Альтернативно, подобные препараты могут содержать от примерно 20% до примерно 80% активного соединения.

Могут потребоваться более низкие или высокие дозы, чем те, которые перечислены выше. Конкретная дозировка и режимы лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, включая активность применяемого конкретного соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения. скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств, тяжесть и течение заболевания. состояние или симптомы, предрасположенность пациента к заболеванию, состояние или симптомы и оценку лечащего врача.

По улучшении состояния пациента может быть введена поддерживающая доза соединения, композиции или комбинации согласно настоящему изобретению, если это необходимо. Впоследствии дозировка или частота введения или и то, и другое могут быть снижены, в зависимости от симптомов, до уровня, при котором сохраняется улучшенное состояние, когда симптомы облегчены до желаемого уровня. Пациенты могут, однако, требовать периодическое лечение на долгосрочной основе при любом повторении симптомов заболевания.

Когда композиции согласно настоящему изобретению содержат комбинацию соединения Формулы, описанной в настоящей заявке, и одного или более дополни тельных терапевтических или профилактических агентов, и соединение, и дополнительный агент должны быть представлены в дозировках между примерно 1 и 100%, и более предпочтительно между примерно 5 и 95% от дозировки, вводимой в норме в режиме монотерапии. Дополнительные агенты могут быть введены раздельно, как часть множественного режима дозирования, из соединений согласно настоящему изобретению. Альтернативно, указанные агенты могут являться частью разовой дозированной формы, будучи смешанными вместе с соединениями согласно настоящему изобретению в единую композицию.

Указанные "дополнительные терапевтические или профилактические агенты" включают, без ограничения, иммунную терапию (например, интерферон), терапевтические вакцины, противофиброзные агенты, противовоспалительные агенты, такие как кортикостероиды или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), бронхорасширяющие средства, такие как бета-2-адренергические агонисты и ксантины (например, теофиллин), муколитические средства, антимускариновые препараты, антилейкотриены, ингибиторы клеточной адгезии (например, антагонисты молекул внутриклеточной адгезии (ICAM)), антиоксиданты (например, N-ацетилцистеин), агонисты цитокинов, антагонисты цитокинов, легочные сурфактанты и/или противомикробные и противовирусные агенты (например, рибавирин и амантадин). Композиции согласно изобретению могут также быть применены в комбинации с генной заместительной терапией.

КОМБИНИРОВАННАЯ И ЧЕРЕДУЮЩАЯСЯ ТЕРАПИЯ ДЛЯ ВГС

Было обнаружено, что устойчивые к лекарственным средствам варианты ВГС могут появляться после длительного лечения противовирусным агентом. Устойчивость к лекарственным средствам наиболее типично встречается вследствие мутации гена, который кодирует белок, такой как фермент, используемый в вирусной репликации, и, наиболее типично в случае ВГС, РНК-полимеразу, протеазу или хеликазу.

Недавно было показано, что эффективность лекарственного средства против вирусной инфекции, такой как ВИЧ, может быть продлена, увеличена или восстановлена за счет введения лекарственного средства в комбинации или чередовании со вторым и, возможно, третьим противовирусным соединением, вызывающим мутацию, отличную от той, которую вызывает главное лекарственное средство. Альтернативно, фармакокинетика, биораспределение или другой параметр лекарственного средства может быть изменен с помощью подобной комбинированной или чередующейся терапии. В общем случае комбинированную терапию, как правило, предпочитают чередующейся терапии, т.к. она вызывает множественные одновременные стрессовые воздействия на вирус.

Соединение согласно настоящему изобретению может также быть введено в комбинации или чередовании с противовирусным агентом. Типичные противовирусные агенты включают рибавирин, интерферон, интерлейкин или стабилизированное пролекарство любого из них. Более широко описанное, соединение может быть введено в комбинации или чередовании с любым из лекарственных средств против ВГС, приведенных в Таблице 21 ниже.

Таблица 21
Таблица соединений против гепатита С в текущих клинических испытаниях
Наименование лекарственного средства Категория лекарственного средства Фармацевтическая компания
Пегасис пегилированный интерферон альфа-2а (PEGASYS pegylated interferon alfa-2a) Интерферон пролонгированного действия Roche
Инферген интерферон альфакон-1 (INFERGEN interferon alfacon-1) Интерферон пролонгированного действия InterMune
ОМНИФЕРОН (природный интерферон) OMNIFERON natural interferon Интерферон пролонгированного действия Viragen
Альбуферон (ALBUFERON) Интерферон пролонгированного действия Human Genome Sciences
Ребиф иетерферон бета-1а Интерферон Ares-Serono
(REBIF interferon beta-1a) -
Омега интерферон (Omega Interferon) Интерферон BioMedicine
Пероральный интерферон альфа (Oral Interferon alpha) Пероральный интерферон Amarillo Biosciences
Интерферон гамма-Ib (Interferon gamma-1b) Противофиброзное InterMune
IP-501 Противофиброзное InterMune
Merimebodib VX-497 Ингибитор инозинмонофосфат-дегидрогеназы Vertex
Амантадин (AMANTADINE) (Symmetrel) Противовирусный агент широкого спектра действия Endo Labs
Solvay
IDN-6556 Регуляция апоптоза Idun Pharma.
XTL-002 Моноклональные антитела XTL
HCV/MF59 Вакцина Chiron
CIVACIR Поликлональные антитела Терапевтическая вакцина NABI Innogenetics
Вирамидин (VIRAM1DINE) Аналог нуклеозида ICN
Задаксин (тимозин альфа-1) (ZADAXIN) (thymosin alfa-1) Иммуномодулятор Sci Clone
CEPLENE(histamine) Иммуномодулятор Maxim
VX950/LY570310 Ингибитор протеазы Vertex/Eli Lilly
ISIS 14803 Антисенс Isis Pharmaceutical/Elan
IDN-6556 Ингибитор каспазы Idun Pharmaceuticals
JTK 003 Ингибитор полимеразы AKROS Pharma
Tarvacin Антифосфолипидная терапия Peregrine
HCV-796 Ингибитор полимеразы ViroPharma/Wyeth
CH-6 Ингибитор протеазы Schering
ANA971 Изаторибин ANADYS
ANA245 Изаторибин ANADYS
CPG 10101 (Actilon) Иммуномодулятор Coley
Ритуксимаб (ритуксан) (Rituximab) (Rituxam) Анти-CD2O моноклональные антитела Genetech/IDEC
Валопицитабин NM283 (Valopicitabine) Ингибитор полимеразы Idenix Pharmaceuticals
НерХ™ - С Моноклональные антитела XTL
IC41 Терапевтическая вакцина Intercell
Интерферон-медуза (Medusa Interferon) Интерферон пролонгированного действия Flamel Technology
E-1 Терапевтическая вакцина Innogenetics
Мультиферон (Multiferon) Интерферон пролонгированного действия Viragen
BIUM2061 Ингибитор протеазы Boehringer-lngelheim
TMC435350 Ингибитор протеазы Tibotec/Medivir
Телапревир (Telaprevir) (VX-950) Ингибитор протеазы Vertex
Боцепревир (Boceprevir) (SCH 503034) Ингибитор протеазы Schering-Plough
ACH-1625 Ингибитор протеазы Achillion
ABT-450 Ингибитор протеазы Abbott/Enanta
BI-201335 Ингибитор протеазы Boehringer-lngelheim
PHX-1766 Ингибитор протеазы Phenomix
VX-500 Ингибитор протеазы Vertex
MK-7009 Ингибитор протеазы Merck
R7227(ITMN-191) Ингибитор протеазы InterMune
Narlaprevir (SCH 900518) Ингибитор протеазы Schering/Merck
Нитазоксанид (Alinia) (nitazoxanide) Следует определить Remark
ABT-072 Ингибитор полимеразы Abbott
ABT-333 Ингибитор полимеразы Abbott
Filibuvir(PF-00868554) Ингибитор полимеразы Pfizer
VCH-916 Ингибитор полимеразы Vertex
R7128(PS16130) Ингибитор полимеразы Roche/Pharmasset
IDX184 Ингибитор полимеразы Idenix
R1626 Ингибитор полимеразы Roche
MK-3281 Ингибитор полимеразы Merck
PSI-7851 Ингибитор полимеразы Pharmasset
ANA598 Ингибитор полимеразы Anadys Pharmaceuticals
BI-207127 Ингибитор полимеразы Boehringer-lngelheim
GS-9190 Ингибитор полимеразы Gilead
VCH-759 Ингибитор полимеразы Vertex
Клемизол (Clemizole) Ингибитор NS4B Eiger Biopharmaceuticals
A-832 Ингибитор NS5A ArrowTherapeutics
BMS-790052 Ингибитор NS5A Bristol-Myers-Squibb
ITX5061 Ингибитор сайта связывания iTherx
GS-9450 Ингибитор каспазы Gilead
ANA773 Агонист рецептора TLR Anadys
CYT107 Иммуномодулятор Cytheris
SPC3649 (LNA-antimiR™-122) Микро РНК Santaris Pharma
Debio 025 Ингибитор циклофилина Debiopharm
SCY-635 Ингибитор циклофилина Scynexis

Если не указано иное, все технические и научные термины, применяемые в настоящей заявке, соответствуют значениям, обычно известным специалисту в данной области техники. Полное содержание всех публикаций, патентов, опубликованных патентных заявок и других ссылок, упомянутых в настоящей заявке, включено в настоящую заявку посредством ссылки.

СОКРАЩЕНИЯ

В описаниях схем или в примерах могут быть использованы следующие сокращения: Ас для ацетила; АсОН для уксусной кислоты; AIBN для азобиизобутиронитрила; BINAP для 2,2′-бис(дифенилфосфино)-1,1′-бинафтила; Boc2O для ди-трет-бутилдикарбоната; Boc для трет-бутоксикарбонила; Врос для 1-метил-1-(4-бифенилил)этилкарбонила; BtOH для 1-гидрокси-бензотриазола; Bz для бензоила; Bn для бензила; BocNHOH для трет-бутил-N-гидроксикарбамата; t-BuOK для трет-бутоксида калия; Bu3SnH для гидрида трибутилолова; ВОР для гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония; «солевой раствор» для водного раствора хлорида натрия; Cbz для карбобеызилокси; CDI для карбонилдиимидазола; CH2Cl2 для дихлорметана; CH3 для метила; CH3CN для ацетонитрила; Cs2CO3 для карбоната цезия; CuCl для хлорида меди (I); CuI йодида меди (I); dba для дибензилиден-ацетона; dppb для дифенилфосфинобутана; DBU для 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена; DCC для N,N′-дициклогексилкарбодиимида; DEAD для диэтилазодикарбоксилата; DIAD для диизопропил-азодикарбоксилата; DIBAL-H для гидрида диизобутилалюминия; DIPFA или (i-Pr)2EtN для N,N-диизопропилэтиламина; периодинан Десса-Мартина для 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1Н)-она; DMAP для 4-диметиламинопиридина; ДМЭ для 1,2-диметоксиэтана; ДМФ для N,N-диметилформамида; ДМСО для диметилсульфоксида; ДМТ для ди(n-метоксифенил)фенилметила или диметокситритила; ДФФА для азида дифенилфосфорила; EDC для N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида; EDC HCl для гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида; EtOAc для этилацетата; EtOH для этанола; Et2O для диэтилового эфира; Fmoc для 9-флуоренилметоксикарбонила; катализатор Граббса-1 (Grubbs-1) для бензилиден-бис(трициклогексилфосфин)дихлоррутения; HATU для гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония; HCl для хлорида водорода; НОВТ для 1-гидроксибензотриазола; K2CO3 для карбоната калия; n-BuLi для н-бутиллития; i-BuLi для изобутиллития; t-BuLi для трет-бутиллития; PhLi для фениллития; LDA для диизопропиламида лития; LiTMP для 2,2,6,6-тетраметилпиперидината лития; МеОН для метанола; Mg для магния; MOM для метоксиметила; Ms для мезила или -SO2-CH3; Ms2O для ангидрида метансульфоновой кислоты или мезил-ангидрида; NaBH4 для боргидрида натрия; NaBH3CN для цианоборгидрата натрия; NaN(TMS)2 для бис(триметилсилил)амида натрия; NaCl для хлорида натрия; NaH для гидрида натрия; NaHCO3 для бикарбоната натрия или гидрокарбоната натрия; Na2CO3 для карбоната натрия; NaOH для гидроксида натрия; Na2SO4 для сульфата натрия; NaHSO3 для бисульфата натрия или гидросульфата натрия; Na2S2O3 для тиосульфата натрия; NH2NH2 для гидразина; NH4HCO3 для бикарбоната аммония; NH4Cl для хлорида аммония; NMMO для N-оксида N-метилморфолина; NaIO4 для перйодата натрия; Ni для никеля; OH для гидроксила; OsO4 для тетраоксида осмия; Pd для палладия; Ph для (Ценила; РМВ для n-метоксибензила; POPd для дихлоробис(ди-трет-бутилфосфинито-кР)палладата(II) диводорода; Pd2(dba)3 для трис(дибензилиденацетон) палладия(0); Pd(PPh3)4 для тетракис(трифенилфосфин)палладия(0); PdCl2(PPh3)2 для транс-дихлоробис(трифенилфосфин)палладия(II); Pt для платины; Rh для родия; к.т. для комнатной температуры; Ru для рутения; SEM для (триметилсилил)этоксиметила; TBAF для фторида тетрабутиламмония; TBS для трет-бутил-диметилсилила; ТЭА или Et3N для триэтиламина; Теос для 2-триметилсилил-этокси-карбонила; ТФУ для трифторуксусной кислоты; ТГФ для тетрагидрофурана; ТМЭДА для N,N,N′,N′-тетраметилэтилендиамина; ТРР или PPh3 для трифенилфосфина; Troc для 2,2,2-трихлорэтил-карбонила; Ts для тозила или -SO2-C6H4CH3; Ts2O для ангидрида толуолсульфоновой кислоты или тозил-ангидрида; TsOH для n-толилсульфоновой кислоты; TMS для триметилсилила; или TMSCl для хлорида триметилсилила.

СПОСОБЫ СИНТЕЗА

Соединения и способы согласно настоящему изобретению будут более понятны совместно со следующими схемами синтеза, иллюстрирующими способы, посредством которых можно получить соединения согласно настоящему изобретению. Исходные вещества могут быть получены из коммерческих источников или синтезированы путем установленных известных в литературе способов, известных специалистам в данной области. Для специалиста очевидно, что описанные выше соединения могут быть синтезированы путем замещения соответствующих реагентов и агентов в схемах синтеза. приведенных ниже. Также для специалиста совершенно очевидно, что стадии селективной защиты или снятия защиты, а также порядок стадий, могут быть произведены в изменяющемся порядке в зависимости от сути варьируемых переменных для успешного проведения синтеза, описанного ниже. Переменные имеют значения, представленные выше, если ниже не указано иное.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены посредством нескольких различных путей синтеза из множества 5/6-членных конденсированных гетероарилов, 5-членных гетероарилов и соответствующих промежуточных соединений. Ретросинтез указанных в заголовках соединений включает прямое получение подходящим образом связанного 5/6-членного конденсированного гетероарила с 5/6-членным конденсированным гетероарилом или 5-членной гетероарильной центральной структурой с последующим присоединением подходящей группы R, плюс несколько манипуляций с функциональными группами между стадиями и/или после. Различные 5/6-членные конденсированные гетероарильные или 5-членные гетероарильные промежуточные соединения известны специалисту в данной области, например, см. тома энциклопедии под ред. А.R.Katrizky и др. "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" 1984; "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II" 1996; "Comprehensive Heterocyclic Chemistry III" 2008.

Общий синтез и дальнейшее преобразование некоторых промежуточных соединений на основе бензимидазола приведены на Схеме 1.

Синтез начинается с построения возможно замещенного бензимидазола 1а-2, который может быть получен путем конденсации аминокислоты или ее производного 1а-1.1 или 1а-1.2 и о-фенилендиамина 1а-1 в условиях, известных специалисту в данной области. Замыкание бензимидазольного кольца может быть реализовано либо в один этап посредством нагревания, возможно в присутствии кислоты и/или с реагентом для дегидратации, таким как полифосфорная кислота; или в два этапа: 1) образование амидной связи между диамином 1а-1 и аминокислотой 1a-1.1 или 1а-1.2 в присутствии реагента для конденсации, такого как EDC HCl, DCC или т.п.; или через путь образования смешанного ангидрида посредством реакции кислоты 1a-1.1 или 1а-1.2 с хлорформиатом, таким как метилхлорформиат, изобутилхлорформиат или т.п., в присутствии основания, такого как ТЭА, DIPEA, DMAP, N-метилморфолин или т.п., с последующей обработкой смешанного ангидрида диамином 1а-1; и 2) замыкание кольца гетероцикла в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, серная кислота или т.п. или реагента для дегидратации, такого как HATU или т.п., возможно при нагревании.

Схема 1

Возможно, группа NPI в новообразованном бензимидазольном кольце соединения 1а-2 может быть защищена аминозащищающей группой, такой как SEM (т.е. SEM-Cl, NaH), Boc, Cbz, Teoc, Troc или т.п. Защищенный бензимидазол 1а-2 может быть подвергнут реакции обмена литий-галоген с различными видами (н-, втор-, или трет-) бутиллития и полученный литиат может быть захвачен нуклеофилом, т.е. галогенидом. таким как различные виды аллилгалогенидов с получением аллилированного соединения 1а-6 в качестве ключевого промежуточного соединения. Альтернативным образом, 1а-6 можно получить согласно реакции Стилла, в условиях, известных специалисту в данной области (см. обзоры: A.Anastasia, et al, Hubook of Organopalladium Chemistry f или Organic Synthesis 2002, 1, 311; F.Bellina, et al, Synthesis 2004, 2419; M.G.Organ, et al, Synthesis 2008, 2776; A.T.Lindhardt, et al, Chem. - A European J. 2008, 14, 8756; E.А.В.Kantchev, et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2768; V.Farina, et al, Advances in Metal-Organic Chem. 1996, 5, 1), с применением аллилстаннана (allylstanne), такого как аллилтрибутилстаннан (allyltribytylstanne), в качестве донора аллила. Аналогично ключевые винильные промежуточные соединения 1а-3 могут быть получены путем реакции Стилла из бромида 1а-2 с трибутилвинилстанном. Также сочетание Соногаширы, проводимое между бромидом 1а-2 и пропаргиловым спиртом или триметилсилилацетиленом может позволить получить пропаргиловый спирт 1а-4 или алкин 1а-5 после удаления TMS. Дальнейшее бромирование промежуточного соединения 1а-4 позволяет получить пропаргилбромид 1а-9. Кроме того, бромид бензимидазола 1а-2 может быть превращен в метилкетон 1а-7 посредством реакции сочетания трибутил(1-этоксивинил)олова в условиях реакции сочетания Стилла с последующим кислотным гидролизом.

Дальнейшее превращение бензимидазольных промежуточных соединений начинается с винильного промежуточного соединения 1а-3, которое может быть превращено в альдегид 1а-8 путем отщепления озонолизом или в спирт 1а-12 путем последовательности реакций гидроборирования-окисления. Спирт 1а-12 может быть превращен в бромид 1а-15 посредством хорошо известного метода бромирования, и далее бромид может быть функционально превращен в амин 1а-20 посредством азидного замещения с последующим восстановлением. Альдегид 1а-8 может быть далее либо восстановлен до спирта 1а-11, либо превращен в α, β-ненасыщенмую кислоту 1а-10 посредством реакции альдегидной гомологизации Хорнера-Вэдсворта-Эммонса с последующей сапонификацией. Спирт 1а-11 может быть аналогичным образом превращен в соответствующее аминное промежуточное соединение 1а-14 и бромидное промежуточное соединение 1а-13, как описано ранее. Бромид 1а-13 может быть гомологизирован в алкиновое промежуточное соединение 1а-19 с ацетилидом металла. Кроме того, бромид 1а-13 может быть также превращен в тиол 1а-16 посредством нуклеофильного замещения, а полученный тиол может быть далее окислен до сульфоновой кислоты 1а-17. Сульфонамид 1а-18 может быть получен из 1а-17 за счет процесса активации с сульфонилхлоридом.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены из нитробензимидазола 1a-21, который может быть получен из соответствующего 4-нитро-1,2-диаминобензола с применением методики, аналогичной описанной выше. Промежуточное соединение 1a-21 может быть превращено в амин 1а-22 посредством NO2-восстановления (т.е. Н2, катализатор Pd). Диазотирование амина 1а-22 нитритом, таким как нитрит натрия, изобутилнитрит или т.п. в водном растворе кислоты, такой как уксусная кислота, соляная кислота, серная кислота или т.п., возможно, в присутствии меди или соли меди, может позволить получить гидрокси-производное 1а-23.

Аналогично, бензимидазолкарбоскилат 1а-24, который может быть получен из соответствующего 4-метил-1,2-диаминобензоата с применением методик, описанных выше, может быть гидролизован до соответствующей карбоновой кислоты 1а-25.

Следует отметить, что возможно группа NH во всех промежуточных соединениях на основе бензимидазола, перечисленных выше, может быть защищена аминозащищающей группой, такой как SEM (т.е. SEM-Cl, NaH), Boc, Cbz, Teoc, Troc, или т.п.

Типичный синтез промежуточных соединений на основе имидазола аналогичен синтезу промежуточных соединений на основе бензимидазола. Как показано на Схеме 2, бромимидазол 2а-4 может быть синтезирован в результате последовательности из трех стадий: 1) конденсация альдегида-производного аминокислоты 2а-1.1 или 2а-1.2 и глиоксаля 2а-1.3 в присутствии метанольного аммиака с получением имидазола 2а-2; 2) бромирование 2а-2 с избытком бромирующего реагента, такого как 2,4,4,6-тетрабром-2,5-циклогексадиенон, NBS и т.п. с получением дибромида 2а-3; 3) селективное восстановление дибромида 2а-3 путем нагревания в водном Na2SO3 или в водном NaHSO3. 2а-4 далее может служить универсальным промежуточным соединением и в дальнейшем превращен в большое количество других имидазольных производных с применением химических реакций, представленных на Схеме 1, некоторые из соединений перечислены в таблице ниже.

Возможно, группа NH в промежуточных соединениях на основе имидазола, перечисленных выше, может быть защищена аминозащищающей группой (показанной па Схеме 2 как PG), такой как SEM (i.e. SEM-C1, NaH), Вое, Cbz, Teoc, Troc и т.п. Защищенный имидазол 2а-5 может быть депротонирован сильным основанием, таким как LDA, BuLi и т.п. с получением карбаниона, который может быть либо подвергнут нуклеофильному замещению активированным галогенидом, таким как 2а-5.2 с получением арил- или гетероарилзамещенного имидазола 2а-6 или продукта реакции сочетания с арил- или гетероарилгалогенидом 2а-5.1 в присутствии подходящей соли переходного металла с получением бициклического гетероарила 2а-7. Аналогично, защищенный бромимидазол 2а-8 может быть подвергнут реакции обмена литий-галоген с различными видами (н-, втор-, или трет-) бутиллития, полученный литиат может вступать в аналогичные реакции с получением 2а-6 и 2а-7. Также, если 2а-8 обрабатывают металлированным арилом или гетероарилом 2а-8.1, в котором М в каждом случае независимо представляет собой соединения бора, олова, кремния, цинка, циркония или меди, в условиях реакции Сузуки или Стилла, известных специалистам в данной области (см. обзоры: A.Suzuki, Pure Applied Chem. 1991, 63, 419; A.Suzuki, Hubook of Organopalladium Chemistry fили Organic Synthesis 2002, 1, 249; A.Anastasia, et al, Hubook of Organopalladium Chemistry fили Organic Synthesis 2002, 1, 311; F.Bellina, et al, Synthesis 2004, 2419; M.G.Organ, et al, Synthesis 2008, 2776; A.T.Lindhardt, et al, Chem. - A European J. 2008, 14, 8756; E.А.В.Kantchev, et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2768; V.Farina, et al, Advances in Metal-Organic Chem. 1996, 5, 1), с получением продукта реакции сочетания 2а-7. В дополнение к указанной стратегии прямого сочетания, арил- или гетероарилбромид 2а-5.1 может быть превращен в метилкетон 2а-9 в условиях реакции Стилла с трибутил(1-этоксивинил)оловом 2а-9.1. 2а-9 может быть также бромирован в условиях, известных специалистам, с получением бромида 2а-10, который может быть либо превращен в соответствующий амин 2а-11, либо подвергнут реакции сочетания с защищенной аминокислотой 2а-10.1 или 2а-10.2 в присутствии основания, такого как Et3N и DIPEA, с получением кетоэфира 2а-12. Аналогично, амин 2а-11 может быть превращен в соответствующий кетоамид 2а-13 посредством конденсации с соответствующей аминокислотой при стандартных условиях для образования амина. 2а-12 и 2а-13 может быть трансформирован в ключевое промежуточное соединение 2а-14 путем нагревания с (NH4)OAc в условиях термического нагревания или обработки микроволнами.

С учетом разнообразия приемлемым образом замещенных бензимидазолов и имидазолов, таких как перечисленные на Схеме 1, Схеме 2 и в таблице ниже, соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены путем различных стратегий реакции сочетания или комбинации стратегий для соединения двух фрагментов, возможно, с подходящим циклическим или ациклическим линкером или образования циклического или ациклического линкера. Указанная стратегия включает, не ограничиваясь только ими: реакцию сочетания Стилла, реакцию сочетания Сузуки, реакцию сочетания Соногаширы, реакцию сочетания Хека, амидирование Бухвальда, аминирование Бухвальда, амидное сочетание, образование сложноэфирной связи, этерификация Вильяма, этерификация Бухвальда, алкилирование, перициклическая реакция с различными вариациями и т.п.

Пример стратегий, которые можно применять для получения соединений согласно настоящему изобретению, показан на Схеме 3, где R2 независимо представляет собой R1. Оба бромида 3а-1 и 3а-2 могут быть получены с применением методик. описанных на Схеме 1 и Схеме 2. Бромид 3а-2 может быть превращен в соответствующий металлированный арил 3а-3 в условиях реакции Сузуки или Стилла, который далее может быть подвергнут реакции сочетания с бензимидазолбромидом 2а-1 в аналогичных условиях с получением структурного ядра 3а-4.

Соединение 3а-4 может далее служить обычным промежуточным соединением для дальнейшего получения производных 3а-5 в две стадии: 1) снятие одной защиты с линейного или циклического аминного фрагмента может быть осуществлено, например, обработкой в условиях гидрогенолиза с палладиевым катализатором в присутствии основания, такого как карбонат калия для удаления защитной группы с Cbz; и 2) освобожденная аминная функциональная группа может быть ацилирована карбоновой кислотой в стандартных условиях ацилирования, например, с применением реагента для реакции сочетания, такого как HATU, в комбинации с органическим основанием, таким как DIPEA; альтернативно, освобожденный амин может быть подвергнут реакции с изоцианатом, карбамоилхлоридом или хлорформиатом с получением мочевины или карбамата. Различные карбоновые кислоты, в том числе аминокислоты в форме рацемической смеси или оптически чистой форме, коммерчески доступны и/или могут быть синтезированы в форме рацемической смеси или оптически чистой форме, см. ссылки, приведенные в обзорах D.Seebach, et al, Synthesis 2009, 1; С.Cativiela и M.D.Diaz-de-Villegas, Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 569; 2000, 11, 645; и 1998. 9, 351.7; и экспериментальные примеры, представленные в публикации заявки на патент WO 2008/021927А2 by С.Bachand, et al, из BMS, которая включна в настоящую заявку посредством ссылки. С соединения 3а-5 может быть в дальнейшем снята защита в условиях гидролиза в присутствии кислоты, такой как ТФУ или хлористоводородная кислота, для удаления защитной группы Вое, и с участием освобожденной аминной группы может быть далее образованы производные с получением указанных в заголовке соединений Iа-1 при условиях, описанных выше.

Другие примеры некоторых из линкеров, которые могут быть применены для получения указанных в заголовке соединений согласно настоящему изобретению, приведены в таблице ниже, где PG и PG' в каждом случае независимо представляют собой аминозащищающую группу или группу, защищающую спиртовую группу: в том числе Вое, Cbz, Troc, Теос, РМВ, TMS и т.п. Данные линкеры либо коммерчески доступны, либо могут быть синтезированы в несколько стадий посредством методик, известных специалистам в данной области.

Альтернативным образом, как показано на Схеме 4, соединения согласно настоящему изобретению (например, согласно примеру Iа-1) могут быть получены из бромбензимидазолов 4а-1 и имидазола 4а-2 с применением методик, описанных ранее. Промежуточные соединения 4а-1 и 4а-2 содержат необходимые ацильные группы, уже введенные, как можно увидеть в производных аминокислот 2а-10.1b и 2а-10.2b, кот