Способ получения кальциевых солей оптически активной [d] или рацемической [d, l] гомопантотеновой кислот

Изобретение относится к способу получения кальциевой соли оптически активной D-гомопантотеновой кислоты, используемой в качестве лекарственного средства ноотропного действия. Способ включает обработку γ-аминомасляной кислоты соединениями кальция в среде растворителя с последующей конденсацией кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с пантолактоном. Обработку γ-аминомасляной кислоты ведут металлическим кальцием в среде абсолютированного изопропанола. Конденсацию кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с D-(-)-пантолактоном сначала проводят в среде абсолютированного изопропанола при одновременной его отгонке, а затем после полной его отгонки - в расплаве при температуре 103-105°C в течение двух часов. К расплаву добавляют водный изопропанол и перемешивают массу. Целевой продукт выделяют из водного изопропанола фильтрацией и сушат при температуре 80-90°C. Изобретение относится также к способу получения кальциевой соли рацемической D,L-гомопантотеновой кислоты. Предлагаемые способы позволяют увеличить выход целевого продукта, сократить общее время проведения процесса и расход абсолютированного изопропанола. 2 н.п. ф-лы, 2 пр.

 

Группа изобретений относится к способу получения кальциевых солей оптически активной [D] или рацемической [D, L] гомопантотеновой кислоты, являющихся биологически активными веществами и применяемыми в медицинской практике в качестве ноотропных лекарственных средств.

Гомопантотеновая кислота имеет один асимметрический атом углерода, вследствие чего она имеет два оптических антипода (стереоизомера) [D(+)] и [L-)] и рацемат-смесь двух стереоизомеров [D, L].

Известен способ получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты обработкой γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) окисью или гидроокисью кальция с последующей конденсацией полученной кальциевой соли ГАМК с D-(-)-пантолактоном при нагревании в метаноле или эталоне (патент Японии №732 от 25.01.1966). Существенным недостатком способа является трудность получения чистой кальциевой соли ГАМК.

Известен также способ получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты, изложенный в регламенте ОПР 64-0309-18-91, Министерство медицинской промышленности СССР, г.Уфа, 1991 г. В известном источнике сначала получают кальциевую соль ГАМК взаимодействием кислоты с этилатом кальция, полученным взаимодействием металлического кальция с абсолютированным этанолом в две стадии, затем осуществляют конденсацию кальциевой соли ГАМК с D(-)-пантолактоном.

Наиболее близким по технической сущности аналогом к предлагаемой группе изобретений является способ получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты, изложенный в патенте RU 2242458 С1 от 20.12.2004. В соответствии с патентом целевой продукт получают в среде абсолютированного изопропанола по следующей химической схеме:

Получают изопропилат кальция путем растворения металлического кальция при нагревании в среде изопропилового спирта, затем получают кальциевую соль γ-аминомасляной взаимодействием изопропилат кальция с γ-аминомасляной, после чего проводят реакцию конденсации кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с D-(-)-пантолактоном при нагревании в среде изопропилового спирта. Целевой продукт выделяют кристаллизацией из изопропилового спирта с последующей перекристаллизацией из водно-изопропанольного раствора с содержанием воды от 0 до 20 вес.%.

К недостаткам наиболее близкого аналога можно отнести следующее:

1) каждая стадия процесса проводится отдельно по завершении предыдущей, что требует значительного времени;

2) первая стадия получения изопропилата кальция из-за необходимости порционной загрузки металлического кальция в кипящую массу при выделении водорода является наиболее опасной.

3) вторая стадия получения кальциевой соли ГАМК опасна, поскольку требует дробной загрузки ГАМК, которая бурно реагирует с имеющимся в большой концентрации изопропилатом кальция (при единовременной загрузке происходит выброс реакционной массы).

4) конденсация полученной по прототипу кальциевой соли ГАМК с пантолактоном ограничена температурой кипения изопропанола (82°C) и не происходит полностью, в связи с чем требуется кристаллизация продукта конденсации с отделением маточного раствора и перекристаллизацией оставшегося остатка, что вызывает значительную потерю исходных реагентов и целевого продукта.

Предлагаемая группа изобретений направлена на устранение указанных недостатков и обеспечивает технический результат, заключающийся в увеличении выхода целевого продукта, сокращении общего времени проведения процесса, сокращении расхода абсолютированного изопропанола и обеспечении безопасности проведения процесса.

Для достижения технического результата предложен способ получения кальциевой соли оптически активной D-гомопантотеновой кислоты обработкой γ-аминомасляной кислоты соединениями кальция в среде растворителя с последующей конденсацией кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с пантолактоном, причем обработку γ-аминомасляной кислоты ведут металлическим кальцием в среде абсолютированного изопропанола, конденсацию кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с D-(-)-пантолактоном сначала проводят в среде абсолютированного изопропанола при одновременной его отгонке, а затем после полной его отгонки - в расплаве при температуре 103-105°C в течение двух часов, к расплаву добавляют водный изопропанол и перемешивают массу, целевой продукт выделяют из водного изопропанола фильтрацией и сушат при температуре 80-90°C.

При этом экспериментально установлено, что для получения кальциевой соли D,L-гомопантотеновой кислоты (рацемической формы) сохраняется полная идентичность технологического режима по всем параметрам аналогично способу получения кальциевой соли оптически активной D-гомопантотеновой кислоты.

Предложен также способ получения кальциевой соли рацемической D,L-гомопантотеновой кислоты обработкой γ-аминомасляной кислоты соединениями кальция в среде растворителя с последующей конденсацией кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с пантолактоном, причем обработку γ-аминомасляной кислоты ведут металлическим кальцием в среде абсолютированного изопропанола, конденсацию кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с D,L-пантолактоном сначала проводят в среде абсолютированного изопропанола при одновременной его отгонке, а затем после полной его отгонки - в расплаве при температуре 103-105°C в течение двух часов, к расплаву добавляют водный изопропанол и перемешивают массу, целевой продукт выделяют из водного изопропанола фильтрацией и сушат при температуре 80-90°C.

По предложенному способу кальциевую соль ГАМК получают в одну стадию при действии металлического кальция на ГАМК, используя изопропанол в качестве катализатора процесса и одновременно как реакционную среду. Все компоненты (кальций, ГАМК, пантолактон) берут в стехиометрическом соотношении.

Получение целевого продукта проводят по схеме:

Жесткие условия проведения процесса позволяют завершить процесс получения кальциевой соли ГАМК и обеспечить полноту конденсации, исходя из того, что в конденсацию с пантолактоном вступает только кальциевая соль ГАМК, что гарантирует максимальное использование исходных реагентов и соответственно минимальное присутствие их в готовом продукте в качестве примесей. Каких-либо побочных продуктов, вызванных разрушением компонентов, быть не может, поскольку все компоненты, задействованные в процессе, при условиях проведения синтеза термолабильны. Побочные процессы, кроме конденсации, исключены.

Предлагаемые изобретения иллюстрируются следующими примерами.

Пример 1.

В 3-горлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружают 180 мл абсолютированного изопропанола, 40 г ГАМК и 7,8 г гранулированного металлического кальция. Включают мешалку, подачу воды на обратный холодильник и нагревают реакционную массу до кипения (80-82°C). Водород начинает выделяться при температуре около 50°C. Нагревом или его прекращением обеспечивают режим спокойного кипения. Излишнее тепло реакции снимается обратным холодильником. Водород из колбы удаляется естественным путем через обратный холодильник. По окончании выделения водорода дают выдержку 0,5 часа при температуре кипения реакционной массы для гарантированного завершения процесса.

Полученную суспензию кальциевой соли ГАМК в изопропаноле перегружают в другую колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром и прямым холодильником, куда предварительно помещают 50,5 г D(-)-пантолактона, промывают колбу 20 мл абсолютированного изопропанола для полного переноса кальциевой соли ГАМК, присоединяя промывную смесь к основной суспензии. Включают мешалку, нагрев и подачу воды на прямой холодильник и отгоняют изопропанол из реакционной массы полностью до получения расплава. Расплав при температуре 100-105°C выдерживают 2 часа. Отогнанный изопропанол возвращают в производство. По окончании выдержки, не прекращая нагрев, к расплаву загружают 200 мл водного изопропанола (с содержанием 10-15% воды) и перемешивают массу до полного растворения осадка. Доводят концентрацию воды в реакционной массе до 10% загрузкой обессоленной воды, замеряют pH среды, при необходимости доводят его до 7,2-7,6 добавлением уксусной кислоты, загружают 0,15 г активированного угля, выдерживают 15 минут при перемешивании. В течение всего процесса не допускают снижения температуры реакционной массы ниже 70°C. При этой температуре фильтруют реакционную массу от активированного угля через обогреваемый фильтр слабым вакуумом. Фильтрат ставят в химическом стакане емкостью 500 мл для кристаллизации в холодильную камеру при температуре 6-8°C на 48 часов, затем фильтруют полученный кристаллогидрат кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты на воронке Бюхнера, промывают 10 мл водного изопропанола и сушат в сушильном шкафу при температуре 85-90°C до постоянного веса. Получают 89 г кристаллической кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты, что соответствует выходу 89,4% от теории с содержанием регламентируемых примесей ГАМК и пантолактона соответственно 0,6% и 0,2%, что значительно ниже нормы.

Пример 2.

При получении кальциевой соли рацемической D,L-гомопантотеновой кислоты полностью повторяют операции по примеру 1, однако в качестве реагента используют D,L-пантолактон. Получают 89 г кристаллической кальциевой соли D,L-гомопантотеновой кислоты, что соответствует выходу 89,4% от теории с содержанием регламентируемых примесей ГАМК и пантолактона соответственно 0,6% и 0,2%, что значительно ниже нормы.

Приведенные примеры убедительно показывают, что предлагаемый способ обеспечивает увеличение выхода целевого продукта (~90% от теории), сокращение общего времени проведения процесса, сокращение расхода абсолютированного изопропанола и безопасность проведения процесса.

1. Способ получения кальциевой соли оптически активной D-гомопантотеновой кислоты обработкой γ-аминомасляной кислоты соединениями кальция в среде растворителя с последующей конденсацией кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с пантолактоном, отличающийся тем, что обработку γ-аминомасляной кислоты ведут металлическим кальцием в среде абсолютированного изопропанола, конденсацию кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с D-(-)-пантолактоном сначала проводят в среде абсолютированного изопропанола при одновременной его отгонке, а затем после полной его отгонки - в расплаве при температуре 103-105°C в течение двух часов, к расплаву добавляют водный изопропанол и перемешивают массу, целевой продукт выделяют из водного изопропанола фильтрацией и сушат при температуре 80-90°C.

2. Способ получения кальциевой соли рацемической D,L-гомопантотеновой кислоты обработкой γ-аминомасляной кислоты соединениями кальция в среде растворителя с последующей конденсацией кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с пантолактоном, отличающийся тем, что обработку γ-аминомасляной кислоты ведут металлическим кальцием в среде абсолютированного изопропанола, конденсацию кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с D,L-пантолактоном сначала проводят в среде абсолютированного изопропанола при одновременной его отгонке, а затем после полной его отгонки - в расплаве при температуре 103-105°C в течение двух часов, к расплаву добавляют водный изопропанол и перемешивают массу, целевой продукт выделяют из водного изопропанола фильтрацией и сушат при температуре 80-90°C.