Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция



Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция
Хинолоновое соединение и фармацевтическая композиция

 


Владельцы патента RU 2544530:

ОЦУКА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным хинолин-4-она формулы (1) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой: (1) водород, (2) С1-С6 алкил, (35) карбамоил-С1-С6 алкил, необязательно содержащий морфолинил-С1-С6 алкил, или (36) фосфонокси-С1-С6 алкил, необязательно содержащий одну или две С1-С6 алкильные группы на фосфоноокси группе; R2 представляет собой: (1) водород или (2) С1-С6 алкил; R3 представляет собой фенил, тиенил или фурил, где фенильное кольцо, представленное R3, может быть замещено одной С1-С6 алкоксигруппой; R4 и R5 связаны с образованием группы, представленной любой из следующих формул: ,,,,,, или группы, представленной следующей формулой: группы, необязательно содержащей один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-С6 алкильных групп и оксогрупп; R6 представляет собой водород; и R7 представляет собой С1-С6 алкоксигруппу. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (1), профилактическому и/или терапевтическому средству на основе соединения формулы (1), применению соединения формулы (1), способу получения соединения формулы (1b), а также к конкретным соединениям. Технический результат: получены новые производные хинолин-4-она, полезные при лечении нейродегенеративных заболеваний, заболеваний, вызванных неврологической дисфункцией, или заболеваний, вызванных нарушением функции митохондрий. 12 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 257 пр.

,

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к хинолоновым соединениям и фармацевтическим композициям.

Уровень техники в данной области

Болезнь Паркинсона является хроническим, прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, которое обычно развивается в пожилом возрасте. Первоначальные симптомы включают односторонний тремор покоя, акинезию и ригидность. Треморы, акинезию и ригидность называют основными признаками болезни Паркинсона, и причиной каждого из указанных признаков является избирательное разрушение дофаминергических нейронов, проецируемых из черной субстанции в полосатое тело. Этиология заболевания все еще не выяснена; однако накопленные данные свидетельствуют о том, что повреждение производящей энергию системы, сопровождаемое нарушением функции митохондрий нигростриальных дофаминергических нейронов, вызывает нейродегенеративное расстройство. Митохондриальная дисфункция, как полагают, впоследствии вызывает окислительный стресс и недостаточность гомеостаза кальция, приводя, таким образом, к нейродегенерации (Непатентный документ 1).

Лечение болезни Паркинсона разделяется в общих чертах на консервативное лечение (лекарственная терапия) и хирургическое лечение (стереотаксическая хирургия). Среди них, лекарственная терапия является установленной терапией и рассматривается как основное лечение. При лекарственной терапии, симптоматическое терапевтическое средство используют для компенсации измененной болезнью Паркинсона функции нигростриальных дофаминергических нейронов. Препарат L-дофа проявляет наиболее существенные терапевтические эффекты. Некоторые исследователи полагают, что нет такого средства, которое превышает эффективность L-дофа. В настоящее время, L-дофа используют вместе с ингибитором дофа-декарбоксилазы для предотвращения ее метаболизма в периферических тканях, и таким образом были получены желаемые клинические эффекты.

Однако лечение L-дофа имеет недостатки, которые заключаются в том, что после нескольких лет использования, возникает повторное проявление нарушений движения, таких как дискинезия, и воспроизводимость и устойчивость эффектов лекарственных средств утрачивается, приводя к колебаниям в течение каждого дня. Кроме того, побочные эффекты, включающие проблемы пищеварения, такие как тошнота и рвота, вызванные избыточным высвобождением дофамина, проблемы органов кровообращения, такие как ортостатическая гипотензия, тахикардия и аритмия, и неврологические проявления, такие как галлюцинации, бред и нервно-психическое возбуждение, были причиной для беспокойства.

Таким образом, для снижения дозировки препарата L-дофа и, тем самым, для уменьшения побочных эффектов, используют терапии множественными лекарственными средствами, при которых агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы ферментов метаболизма дофамина, релизеры дофамина, центральные антихолинергические средства и тому подобное используют в комбинации. Несмотря на то, что такие успехи в терапии в значительной степени улучшают прогнозы, фундаментального метода лечения болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний до сих пор не существует. Лекарственная терапия должна быть принята на остаток жизни больного, и описанные выше недостатки, т.е., уменьшение эффективности в течение продолжительного введения, побочные эффекты и неконтролируемое прогрессирование заболевания, могут явиться следствием монотерапии L-дофа. Кроме того, трудно ожидать сильного действия, даже при использовании терапий множествами лекарственных средств.

Болезнь Альцгеймера является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, которое затрагивает различные когнитивные функции, прежде всего вызывая ухудшение памяти. Патофизиологически болезнь Альцгеймера характеризуется дегенерацией синапсов или нейронов в гиппокампе и коре головного мозга, и накоплением двух типов аномальных фибрилл, т.е., сенильных бляшек и изменением в нейрофибриллах. Хотя этиология заболевания полностью не выяснена, β-амилоидный белок (Аβ), который происходит из предшественника амилоидного белка (АРР) посредством различных механизмов, как известно, играет важную роль. В настоящее время, ингибиторы холинэстеразы (такрин, Арисепт, ривастигмин и галантамин) используют в лечении болезни Альцгеймера для уменьшения выраженности симптомов, поскольку ацетилхолинергическая нервная система головного мозга участвует в когнитивной функции, и заметные нарушения в холинергической системе наблюдаются при болезни Альцгеймера. Антагонисты рецептора N-метил-D-аспартатглутамата (мемантин) также имеют практическое использование, поскольку повышенная активация механизма глутаматной нейротрансмиссии ассоциирована с нейрональной дегенерацией или поражением. Ни монотерапия, ни комбинационная терапия с использованием указанных выше лекарственных средств, однако, не достигает достаточного терапевтического эффекта, они также не способны остановить прогрессирование заболевания. Кроме того, желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота и диарея, наблюдаются как побочные эффекты холинэстеразы.

В отношении ишемических нейродегенеративных расстройств, вызванных церебральными инфарктами, такими как атеротромботический церебральный инфаркт, лакунарный инфаркт, кардиогенная церебральная эмболия, и т.д., очень раннее применение тромболитической терапии с использованием тканевого активатора плазминогена (tPA) быстро возрастает. Указанная терапия, однако, имеет много проблем, включающих временной интервал, такой короткий, как три часа после начала заболевания, геморрагические осложнения и т.д. В Японии, скавенджер свободных радикалов, эдаравон, используют для протективной терапии головного мозга. Хотя препарат эдаравон может быть использован одновременно с tPA, обоснованные клинические результаты не были получены.

Таким образом, существует большая потребность в фармацевтическом средстве, обладающем новым механизмом действия, или в нейропротектанте для предотвращения нейрональной дегенерации или повреждения вследствие причин заболевания, таких как нарушение митохондриальной функции и т.д.

Перечень ссылок

Непатентная литература

NPL 1: Ann. N.Y. Acad. Sci. 991: 111-119 (2003)

Сущность изобретения

Техническая проблема

Задача настоящего изобретения состоит в предоставлении нового соединения, которое тормозит хроническую прогрессирующую болезнь Паркинсона или защищает дофаминовые нейроны от самого заболевания, тем самым подавляя прогрессирование неврологической дисфункции для того, чтобы продлить период времени до введения препарата L-дофа и при этом улучшить нейрональную функцию.

Другой задачей изобретения является предоставление средства, пригодного для лечения заболеваний, которые вызывают гибель клеток и, точнее, предоставление средства, проявляющего эффективность в лечении болезни Альцгеймера или улучшающего дисфункцию или неврологические расстройства, вызванные церебральным инсультом.

Решение проблемы

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования для решения указанной выше задачи. В результате, они преуспели в получении соединения, представленного формулой (1), показанной ниже, которое защищает и улучшает митохондриальную функцию и/или защищает нейроны и восстанавливает нейрональную функцию. Указанные результаты исследований были положены в основу настоящего изобретения.

Изобретение предоставляет хинолоновое соединение, способ получения соединения и фармацевтическую композицию, как изложено в следующих пунктах 1-23.

Пункт 1. Хинолоновое соединение, представленное формулой (1):

или его соль,

где R1 представляет собой:

(1) водород,

(2) низший алкил,

(3) галогензамещенный низший алкил,

(4) низший алкенил,

(5) низший алканоил,

(6) галогензамещенный низший алканоил,

(7) гидрокси-низший алкил,

(8) защищенный по гидроксигруппе низший алкил,

(9) гидрокси-низший алканоил,

(10) защищенный по гидроксигруппе низший алканоил,

(11) низший алкилтио-низший алкил,

(12) амино-низший алкилтио-низший алкил, необязательно содержащий одну или более низших алкильных групп,

(13) гидрокси-низший алкилтио-низший алкил,

(14) карбокси-низший алкилтио-низший алкил,

(15) низший алкоксикарбонил-низший алкилтио-низший алкил,

(16) амино-низший алкилтиокарбонил-низший алкил, необязательно содержащий одну или более низших алкильных групп,

(17) гидрокси-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(18) карбокси-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(19) низший алкоксикарбонил-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(20) низший алканоил-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(21) пиперазинил-низший алкилсульфонил-низший алкил, необязательно содержащий одну или более низших алкильных групп в пиперазиновом кольце,

(22) пиперазинилкарбонил-низший алкилсульфонил-низший алкил, необязательно содержащий одну или более низших алкильных групп в пиперазиновом кольце,

(23) низший алканоил-низший алкил,

(24) карбокси-низший алкил,

(25) низший алкоксикарбонил-низший алкил,

(26) пиперазинил-низший алкоксикарбонил-низший алкил, необязательно содержащий одну или более низших алкильных групп в пиперазиновом кольце,

(27) морфолинил-низший алкил,

(28) оксазепанил-низший алкил,

(29) амино-низший алкил, необязательно содержащий одну или более низших алкильных групп,

(30) пиперазил-низший алкил, необязательно содержащий, в пиперазиновом кольце, один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси-низшего алкила и пиридила,

(31) пиперидил-низший алкил, необязательно содержащий одну или более морфолинильных групп,

(32) азетидил-низший алкил, необязательно содержащий одну или более гидроксигрупп в азетидиновом кольце,

(33) изоиндолинил-низший алкил, необязательно содержащий одну или более оксогрупп,

(34) амино-низший алканоилокси-низший алкил, необязательно содержащий один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкоксикарбонила,

(35) карбамоил-низший алкил, необязательно содержащий один или более заместителей, выбранных из низшего алкила; морфолинил-низшего алкила; пиперидила, необязательно содержащего один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкоксикарбонила; и пиперазинил-низшего алкила, необязательно содержащего одну или более низших алкильных групп,

(36) фосфоно-низший алкил, необязательно содержащий одну или более защищенных гидроксигрупп,

(37) фосфоно-низший алканоилокси-низший алкил, необязательно содержащий одну или более защищенных гидроксигрупп,

(38) бензоилокси-низший алкил, необязательно содержащий, в бензольном кольце, один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, защищенной гидроксигруппы и фосфоногруппы, необязательно содержащей одну или более защищенных гидроксигрупп,

(39) тетрагидропиранил, необязательно содержащий один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, гидрокси-низшего алкила и карбокси, или

(40) низший алканоиламино-низший алкил, необязательно содержащий, в низшей алканоильной группе, один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена; гидрокси; амино; низшего алкоксикарбониламино; пиперазинила, необязательно содержащего одну или более низших алкокси-низших алкильных групп; имидазолила; и морфолинилпиперидила;

R2 представляет собой:

(1) водород,

(2) низший алкил,

(3) низший алканоил,

(4) гидрокси-низший алкил,

(5) карбокси,

(6) низший алкоксикарбонил,

(7) карбамоил, необязательно содержащий один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила; галогензамещенного низшего алкила; гидрокси-низшего алкила; пиперазинил-низшего алкила, необязательно содержащего одну или более низших алкильных групп; и морфолинил-низший алкил,

(8) карбамоил-низший алкил, необязательно содержащий одну или более низших алкильных групп,

(9) морфолинил-низший алкил,

(10) пиперазинил-низший алкил, необязательно содержащий один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и пиридила, необязательно содержащего одну или более низших алкильных групп,

(11) диазепанил-низший алкил,

(12) амино-низший алкил, необязательно содержащий один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, галогензамещенного низшего алкила, гидрокси-низшего алкила и морфолинил-низшего алкила,

(13) низший алкоксикарбонил-низший алкил, или

(14) карбокси-низший алкил;

R3 представляет собой фенил, тиенил, фурил, пиразолил или пиримидинил, где:

ароматическое или гетероциклическое кольцо, представленное R3, может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей от (1) до (14):

(1) низшего алкила,

(2) низшей алкоксигруппы,

(3) низшего алканоила,

(4) галогена,

(5) гидрокси,

(6) гидрокси-низшего алкила,

(7) гидрокси-низшей алкоксигруппы,

(8) защищенной по гидроксигруппе низшей алкоксигруппы,

(9) карбокси-низшей алкоксигруппы,

(10) низший алкоксикарбонил-низшей алкоксигруппы,

(11) пирролидинилкарбонила,

(12) карбамоил-низшей алкоксигруппы, необязательно содержащей одну или более низших алкильных групп,

(13) карбамоила, необязательно содержащего одну или более морфолинил-низших алкильных групп, и

(14) морфолинилпиперидилкарбонила;

R4 представляет собой галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;

R5 представляет собой водород или галоген;

R4 и R5 могут быть связаны с образованием группы, представленной любой из следующих формул:

или группы, представленной следующей формулой:

группы, необязательно имеющей один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из низших алкильных групп и оксогрупп;

R6 представляет собой водород или низшую алкоксигруппу;

R7 представляет собой любую из следующих групп от (1) до (11):

(1) водород,

(2) низшую алкоксигруппу,

(3) гидрокси-низшую алкоксигруппу,

(4) защищенную по гидроксигруппе низшую алкоксигруппу,

(5) низшую алкокси-низшую алкоксигруппу,

(6) карбамоил-низшую алкоксигруппу, необязательно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и морфолинил-низшего алкила,

(7) аминогруппу, необязательно содержащую один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и цикло C3-C8 алкила,

(8) цикло C3-C8 алкилоксигруппу,

(9) карбокси-низшую алкоксигруппу,

(10) низший алкоксикарбонил-низшую алкоксигруппу, и

(11) пирролидинил; и

R6 и R7 могут быть связаны с образованием группы, представленной любой из следующих формул:

Пункт 2. Хинолоновое соединение общей формулы (1) или его соль по пункту 1, где:

R4 и R5 могут быть связаны с образованием группы, представленной любой из следующих формул:

или группы, представленной следующей формулой:

группы, необязательно содержащей один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низших алкильных групп или оксогрупп.

Пункт 3. Хинолоновое соединение общей формулы (1) или его соль по пункту 2, где:

R1 представляет собой:

(1) водород,

(2) низший алкил,

(3) галогензамещенный низший алкил,

(4) низший алкенил,

(5) низший алканоил,

(6) галогензамещенный низший алканоил,

(7) гидрокси-низший алкил,

(8) фенил-низший алкокси-низший алкил,

(9) гидрокси-низший алканоил,

(10) фенил-низший алкокси-низший алканоил,

(11) низший алкилтио-низший алкил,

(12) амино-низший алкилтио-низший алкил, необязательно содержащий, в аминогруппе, две низшие алкильные группы,

(13) гидрокси-низший алкилтио-низший алкил,

(14) карбокси-низший алкилтио-низший алкил,

(15) низший алкоксикарбонил-низший алкилтио-низший алкил,

(16) амино-низший алкилтиокарбонил-низший алкил, необязательно содержащий, в аминогруппе, две низшие алкильные группы,

(17) гидрокси-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(18) карбокси-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(19) низший алкоксикарбонил-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(20) низший алканоил-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(21) пиперазинил-низший алкилсульфонил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце,

(22) пиперазинилкарбонил-низший алкилсульфонил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце,

(23) низший алканоил-низший алкил,

(24) карбокси-низший алкил,

(25) низший алкоксикарбонил-низший алкил,

(26) пиперазинил-низший алкоксикарбонил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце,

(27) морфолинил-низший алкил,

(28) оксазепанил-низший алкил,

(29) амино-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в аминогруппе,

(30) пиперазил-низший алкил, необязательно содержащий, в пиперазиновом кольце, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси-низшего алкила и пиридила,

(31) пиперидил-низший алкил, необязательно содержащий одну морфолинильную группу в пиперидиновом кольце,

(32) азетидил низший алкил, необязательно содержащий одну гидроксигруппу в азетидиновом кольце,

(33) изоиндолинил-низший алкил, необязательно содержащий две оксогруппы в изоиндолиновом кольце,

(34) амино-низший алканоилокси-низший алкил, необязательно содержащий, в аминогруппе, один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкоксикарбонила,

(35) карбамоил-низший алкил, необязательно содержащий, в карбамоильной группе, один заместитель, выбранный из низшего алкила; морфолинил-низшего алкила; пиперидила, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкоксикарбонила; и пиперазинил-низшего алкила, необязательно содержащего одну низшую алкильную группу,

(36) фосфоно-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы в фосфоногруппе,

(37) фосфоно-низший алканоилокси-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы в фосфоногруппе,

(38) бензоилокси-низший алкил, необязательно содержащий, в бензольном кольце, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксигруппы, бензилоксигруппы и фосфоногруппы, необязательно содержащей одну или две низшие алкильные группы,

(39) тетрагидропиранил, необязательно содержащий три гидроксигруппы и одну гидрокси-низшую алкильную группу, или

(40) низший алканоиламино-низший алкил, необязательно содержащий, в низшей алканоильной группе, один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена; гидрокси; амино; низшего алкоксикарбониламина; пиперазинила, необязательно содержащего одну низшую алкокси-низшую алкильную группу; имидазолила; и морфолинилпиперидила;

R2 представляет собой:

(1) водород,

(2) низший алкил,

(3) низший алканоил,

(4) гидрокси-низший алкил,

(5) карбокси,

(6) низший алкоксикарбонил,

(7) карбамоил, необязательно содержащий один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила; галогензамещенного низшего алкила; гидрокси-низшего алкила; пиперазинил-низшего алкила, необязательно содержащего одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце; и морфолинил-низшего алкила,

(8) карбамоил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в карбамоильной группе,

(9) морфолинил-низший алкил,

(10) пиперазинил-низший алкил, необязательно содержащий, в пиперазиновом кольце, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила и пиридила, необязательно содержащего одну низшую алкильную группу,

(11) диазепанил-низший алкил, или

(12) амино-низший алкил, необязательно содержащий, в аминогруппе, один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, галогензамещенного низшего алкила, гидрокси-низшего алкила и морфолинил-низшего алкила;

R3 представляет собой фенил, тиенил, фурил, пиразолил или пиримидинил, где:

ароматическое или гетероциклическое кольцо, представленное R3, может быть замещено одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей от (1) до (14):

(1) низшего алкила,

(2) низшей алкоксигруппы,

(3) низшего алканоила,

(4) галогена,

(5) гидрокси,

(6) гидрокси-низшего алкила,

(7) гидрокси-низшей алкоксигруппы,

(8) тетрагидропиранилокси-низшей алкоксигруппы,

(9) карбокси-низшей алкоксигруппы,

(10) низший алкоксикарбонил-низшей алкоксигруппы,

(11) пирролидинилкарбонила,

(12) карбамоил-низшей алкоксигруппы, необязательно содержащей одну низшую алкильную группу в карбамоильной группе,

(13) карбамоила, необязательно содержащего одну морфолинил-низшую алкильную группу, и

(14) морфолинилпиперидилкарбонила;

R6 представляет собой водород или низшую алкоксигруппу; и

R7 представляет собой любую из следующих групп от (1) до (11):

(1) водород,

(2) низшую алкоксигруппу,

(3) гидрокси-низшую алкоксигруппу,

(4) бензилокси-низшую алкоксигруппу,

(5) низший алкокси-низшую алкоксигруппу,

(6) карбамоил-низшую алкоксигруппу, необязательно содержащую, в карбамоильной группе, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила и морфолинил-низшего алкила,

(7) аминогруппу, необязательно содержащую два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и цикло C3-C8 алкила,

(8) цикло C3-C8 алкилоксигруппу,

(9) карбокси-низшую алкоксигруппу,

(10) низший алкоксикарбонил-низшую алкоксигруппу и

(11) пирролидинил.

Пункт 4. Хинолоновое соединение общей формулы (1) или его соль по пункту 3, где

R1 представляет собой:

(1) водород,

(2) низший алкил,

(3) галогензамещенный низший алкил,

(24) карбокси-низший алкил,

(25) низший алкоксикарбонил-низший алкил,

(27) морфолинил-низший алкил,

(28) оксазепанил-низший алкил,

(30) пиперазил-низший алкил, необязательно содержащий, в пиперазиновом кольце, одну низшую алкокси-низшую алкильную группу,

(31) пиперидил-низший алкил,

(35) карбамоил-низший алкил, необязательно содержащий один морфолинил-низший алкил или

(36) фосфоно-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы;

R2 представляет собой:

(1) водород или

(2) низший алкил,

R3 представляет собой фенил, тиенил или фурил, где:

ароматическое или гетероциклическое кольцо, представленное R3, может быть замещено одной низшей алкоксигруппой,

R6 представляет собой водород; и

R7 представляет собой низшую алкоксигруппу.

Пункт 5. Хинолоновое соединение общей формулы (1) или его соль по пункту 1, где

R6 и R7 могут быть связаны с образованием группы, представленной любой из следующих формул:

.

Пункт 6. Хинолоновое соединение общей формулы (1) или его соль по пункту 5, где

R1 представляет собой:

(1) водород,

(2) низший алкил, или

(36) фосфоно-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы;

R2 представляет собой водород,

R3 представляет собой фенил, где ароматическое или гетероциклическое кольцо, представленное R3, может быть замещено одной низшей алкоксигруппой;

R4 представляет собой низший алкил или низшую алкоксигруппу; и

R5 представляет собой водород.

Пункт 7. Хинолоновое соединение общей формулы (1) или его соль по пункту 1, где

R1 представляет собой:

(3) галогензамещенный низший алкил,

(4) низший алкенил,

(5) низший алканоил,

(6) галогензамещенный низший алканоил,

(7) гидрокси-низший алкил,

(8) фенил-низший алкокси-низший алкил,

(9) гидрокси-низший алканоил,

(10) фенил-низший алкокси-низший алканоил,

(11) низший алкилтио-низший алкил,

(12) амино-низший алкилтио-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы,

(13) гидрокси-низший алкилтио-низший алкил,

(14) карбокси-низший алкилтио-низший алкил,

(15) низший алкоксикарбонил-низший алкилтио-низший алкил,

(16) амино-низший алкилтиокарбонил-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы,

(17) гидрокси-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(18) карбокси-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(19) низший алкоксикарбонил-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(20) низший алканоил-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(21) пиперазинил-низший алкилсульфонил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце,

(22) пиперазинилкарбонил-низший алкилсульфонил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце,

(23) низший алканоил-низший алкил,

(24) карбокси-низший алкил,

(25) низший алкоксикарбонил-низший алкил,

(26) пиперазинил-низший алкоксикарбонил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце,

(27) морфолинил-низший алкил,

(28) оксазепанил-низший алкил,

(29) амино-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы,

(30) пиперазил-низший алкил, необязательно содержащий, в пиперазиновом кольце, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси-низшего алкила и пиридила,

(31) пиперидил-низший алкил, необязательно содержащий одну морфолинильную группу,

(32) азетидил-низший алкил, необязательно содержащий одну гидроксигруппу в азетидиновом кольце,

(33) изоиндолинил-низший алкил, необязательно содержащий одну или две оксогруппы,

(34) амино-низший алканоилокси-низший алкил, необязательно содержащий один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкоксикарбонила,

(35) карбамоил-низший алкил, необязательно содержащий один или два заместителя, выбранных из низшего алкила; морфолинил-низшего алкила; пиперидила, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкоксикарбонила; и пиперазинил-низшего алкила, необязательно содержащего одну низшую алкильную группу,

(36) фосфоно-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы в фосфоногруппе,

(37) фосфоно-низший алканоилокси-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы в фосфоногруппе,

(38) бензоилокси-низший алкил, необязательно содержащий, в бензольном кольце, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксигруппы, бензилоксигруппы и фосфоногруппы, необязательно содержащей одну или две низшие алкильные группы,

(39) тетрагидропиранил, необязательно содержащий от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, гидрокси-низшего алкила и карбокси, или

(40) низший алканоиламино-низший алкил, необязательно содержащий, в низшей алканоильной группе, один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена; гидрокси; амино; низшего алкоксикарбониламина; пиперазинила, необязательно содержащего одну низшую алкокси-низшую алкильную группу; имидазолила и морфолинилпиперидила;

R2 представляет собой:

(1) водород,

(2) низший алкил,

(3) низший алканоил,

(4) гидрокси-низший алкил,

(5) карбокси,

(6) низший алкоксикарбонил,

(7) карбамоил, необязательно содержащий один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила; галогензамещенного низшего алкила; гидрокси-низшего алкила; пиперазинил-низшего алкила, необязательно содержащего одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце; и морфолинил-низшего алкила,

(8) карбамоил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в карбамоильной группе,

(9) морфолинил-низший алкил,

(10) пиперазинил-низший алкил, необязательно содержащий, в пиперазиновом кольце, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила и пиридила, необязательно содержащего одну низшую алкильную группу,

(11) диазепанил-низший алкил, или

(12) амино-низший алкил, необязательно содержащий, в аминогруппе, один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, галогензамещенного низшего алкила, гидрокси-низшего алкила и морфолинил-низшего алкила;

R3 представляет собой фенил, тиенил, фурил, пиразолил или пиримидинил, где:

ароматическое или гетероциклическое кольцо, представленное R3, может быть замещено одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей от (1) до (14):

(1) низшего алкила,

(2) низшей алкоксигруппы,

(3) низшего алканоила,

(4) галогена,

(5) гидрокси,

(6) гидрокси-низшего алкила,

(7) гидрокси-низшей алкоксигруппы,

(8) тетрагидропиранилокси-низшей алкоксигруппы,

(9) карбокси-низшей алкоксигруппы,

(10) низший алкоксикарбонил-низшей алкоксигруппы,

(11) пирролидинилкарбонила,

(12) карбамоил-низшей алкоксигруппы, необязательно содержащей одну или две низшие алкильные группы,

(13) карбамоила, необязательно содержащего одну морфолинил-низшую алкильную группу, и

(14) морфолинилпиперидилкарбонила;

R4 представляет собой галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;

R5 представляет собой водород или галоген;

R6 представляет собой водород или низшую алкоксигруппу; и

R7 представляет собой любую из следующих групп от (1) до (11):

(1) водород,

(2) низшую алкоксигруппу,

(3) гидрокси-низшую алкоксигруппу,

(4) бензилокси-низшую алкоксигруппу,

(5) низшую алкокси-низшую алкоксигруппу,

(6) карбамоил-низшую алкоксигруппу, необязательно содержащую один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила и морфолинил-низшего алкила,

(7) аминогруппу, необязательно содержащую один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и цикло C3-C8 алкила,

(8) цикло C3-C8 алкилоксигруппу,

(9) карбокси-низшую алкоксигруппу,

(10) низшую алкоксикарбонил-низшую алкоксигруппу и

(11) пирролидинил.

Пункт 8. Хинолоновое соединение общей формулы (1) или его соль по пункту 7, где

R1 представляет собой:

(3) галогензамещенный низший алкил,

(4) низший алкенил,

(5) низший алканоил,

(6) галогензамещенный низший алканоил,

(8) бензилокси-низший алкил,

(10) бензилокси-низший алканоил,

(11) низший алкилтио-низший алкил,

(12) амино-низший алкилтио-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы,

(13) гидрокси-низший алкилтио-низший алкил,

(14) карбокси-низший алкилтио-низший алкил,

(15) низший алкоксикарбонил-низший алкилтио-низший алкил,

(16) амино-низший алкилтиокарбонил-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы,

(17) гидрокси-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(18) карбокси-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(19) низший алкоксикарбонил-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(20) низший алканоил-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(21) пиперазинил-низший алкилсульфонил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце,

(22) пиперазинилкарбонил-низший алкилсульфонил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце,

(24) карбокси-низший алкил,

(25) низший алкоксикарбонил-низший алкил,

(26) пиперазинил-низший алкоксикарбонил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце,

(27) морфолинил-низший алкил,

(29) амино-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы,

(30) пиперазил-низший алкил, необязательно содержащий, в пиперазиновом кольце, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси-низшего алкила и пиридила,

(31) пиперидил-низший алкил, необязательно содержащий одну морфолинильную группу,

(32) азетидил-низший алкил, необязательно содержащий одну гидроксигруппу в азетидиновом кольце,

(33) изоиндолинил-низший алкил, необязательно содержащий одну или две оксогруппы,

(34) амино-низший алканоилокси-низший алкил, необязательно содержащий один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкоксикарбонила,

(35) карбамоил-низший алкил, необязательно содержащий один или два заместителя, выбранных из низшего алкила; морфолинил-низшего алкила; пиперидила, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкоксикарбонила; и пиперазинил-низшего алкила, необязательно содержащего одну низшую алкильную группу,

(36) фосфоно-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы в фосфоногруппе,

(37) фосфоно-низший алканоилокси-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы в фосфоногруппе,

(38) бензоилокси-низший алкил, необязательно содержащий, в бензольном кольце, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксигруппы, бензилоксигруппы и фосфоногруппы, необязательно содержащей одну или две низшие алкильные группы,

(39) тетрагидропиранил, необязательно содержащий один или четыре заместителя, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, гидрокси-низшего алкила и карбокси, или

(40) низший алканоиламино-низший алкил, необязательно содержащий, в низшей алканоилгруппе, один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена; гидрокси; амино; низшего алкоксикарбониламино; пиперазинила, необязательно содержащего одну низшую алкокси-низшую алкильную группу; имидазолила и морфолинилпиперидила;

R2 представляет собой водород;

R3 представляет собой фенил, пиразолил или пиримидинил,

где:

ароматическое или гетероциклическое кольцо, представленное R3, может быть замещено одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей (1), (2), (4), (5), (7), (8), (10), (11) и (12):

(1) низшего алкила,

(2) низшей алкоксигруппы,

(4) галогена,

(5) гидрокси,

(7) гидрокси-низшей алкоксигруппы,

(8) тетрагидропиранилокси-низшей алкоксигруппы,

(10) низший алкоксикарбонил-низшей алкоксигруппы,

(11) пирролидинилкарбонила и

(12) карбамоил-низшей алкоксигруппы;

R4 представляет собой галоген;

R5 представляет собой водород или галоген;

R6 представляет собой водород; и

R7 представляет собой любую из следующих групп (2), (7), (8) и (11):

(2) низшую алкоксигруппу,

(7) аминогруппу, необязательно содержащую один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и цикло C3-C8 алкила,

(8) цикло C3-C8 алкилоксигруппу и

(11) пирролидинил.

Пункт 9. Хинолоновое соединение общей формулы (1) или его соль по пункту 1, где

R1 представляет собой:

(1) водород или

(2) низший алкил;

R2 представляет собой:

(3) низший алканоил,

(4) гидрокси-низший алкил,

(5) карбокси,

(6) низший алкоксикарбонил,

(7) карбамоил, необязательно содержащий один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила; галогензамещенного низшего алкила; гидрокси-низшего алкила; пиперазинил-низшего алкила, необязательно содержащего одну низшую алкильную группу; и морфолинил-низшего алкила,

(8) карбамоил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу,

(9) морфолинил-низший алкил,

(10) пиперазинил-низший алкил, необязательно содержащий один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила и пиридила, необязательно содержащего одну низшую алкильную группу,

(11) диазепанил-низший алкил,

(12) амино-низший алкил, необязательно содержащий один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, галогензамещенного низшего алкила, гидрокси-низшего алкила и морфолинил-низшего алкила,

(13) низший алкоксикарбонил-низший алкил, или

(14) карбокси-низший алкил;

R3 представляет собой фенил, тиенил, фурил, пиразолил или пиримидинил, где:

ароматическое или гетероциклическое кольцо, представленное R3, может быть замещено одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих заместителей от (1) до (14):

(1) низшего алкила,

(2) низшей алкоксигруппы,

(3) низшего алканоила,

(4) галогена,

(5) гидрокси,

(6) гидрокси-низшего алкила,

(7) гидрокси-низшей алкоксигруппы,

(8) защищенной по гидроксигруппе низшей алкоксигруппы,

(9) карбокси-низшей алкоксигруппы,

(10) низший алкоксикарбонил-низшей алкоксигруппы,

(11) пирролидинилкарбонила,

(12) карбамоил-низшей алкоксигруппы, необязательно содержащей одну низшую алкильную группу,

(13) карбамоила, необязательно содержащего одну морфолинил-низшую алкильную группу, и

(14) морфолинилпиперидилкарбонила;

R4 представляет собой галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;

R5 представляет собой водород или галоген;

R6 представляет собой водород или низшую алкоксигруппу; и

R7 представляет собой любую из следующих групп от (1) до (11):

(1) водород,

(2) низшую алкоксигруппу,

(3) гидрокси-низшую алкоксигруппу,

(4) бензилокси-низшую алкоксигруппу,

(5) низшую алкокси-низшую алкоксигруппу,

(6) карбамоил-низшую алкоксигруппу, необязательно содержащую один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила и морфолинил-низшего алкила,

(7) аминогруппу, необязательно содержащую один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и цикло C3-C8 алкила,

(8) цикло C3-C8 алкилоксигруппу,

(9) карбокси-низшую алкоксигруппу,

(10) низший алкоксикарбонил-низшую алкоксигруппу и

(11) пирролидинил.

Пункт 10. Хинолоновое соединение общей формулы (1) или его соль по пункту 9, где

R1 представляет собой водород;

R2 представляет собой:

(3) низший алканоил,

(4) гидрокси-низший алкил,

(5) карбокси,

(6) низший алкоксикарбонил,

(7) карбамоил, необязательно содержащий один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила; галогензамещенного низшего алкила; гидрокси-низшего алкила; пиперазинил-низшего алкила, необязательно содержащего одну низшую алкильную группу; и морфолинил-низшего алкила,

(8) карбамоил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу,

(9) морфолинил-низший алкил,

(10) пиперазинил-низший алкил, необязательно содержащий один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила и пиридила, необязательно содержащего одну низшую алкильную группу,

(11) диазепанил-низший алкил,

(12) амино-низший алкил, необязательно содержащий один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, галогензамещенного низшего алкила, гидрокси-низшего алкила и морфолинил-низшего алкила, или

(14) карбокси-низший алкил;

R3 представляет собой фенил, где:

фенил, представленный R3, замещен одной низшей алкоксигруппой,

R4 представляет собой галоген;

R5 представляет собой водород;

R6 представляет собой водород; и

R7 представляет собой низшую алкоксигруппу.

Пункт 11. Хинолоновое соединение общей формулы (1) или его соль по пункту 1, где

R1 представляет собой:

(1) водород или

(2) низший алкил;

R2 представляет собой водород;

R3 представляет собой фенил, тиенил, фурил, пиразолил или пиримидинил, где:

ароматическое или гетероциклическое кольцо, представленное R3, может быть замещено одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих заместителей (7), (8), (9), (10), (12), (13) и (14):

(7) гидрокси-низшей алкоксигруппы,

(8) бензилокси-низшей алкоксигруппы,

(9) карбокси-низшей алкоксигруппы,

(10) низший алкоксикарбонил-низшей алкоксигруппы,

(12) карбамоил-низшей алкоксигруппы, необязательно содержащей одну низшую алкильную группу,

(13) карбамоила, необязательно содержащего одну морфолинил-низшую алкильную группу и

(14) морфолинилпиперидилкарбонила;

R4 представляет собой галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;

R5 представляет собой водород или галоген;

R6 представляет собой водород или низшую алкоксигруппу; и

R7 представляет собой любую из следующих групп от (1) до (11):

(1) водород,

(2) низшую алкоксигруппу,

(3) гидрокси-низшую алкоксигруппу,

(4) бензилокси-низшую алкоксигруппу,

(5) низшую алкокси-низшую алкоксигруппу,

(6) карбамоил-низшую алкоксигруппу, необязательно содержащую один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила и морфолинил-низшего алкила,

(7) аминогруппу, необязательно содержащую один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и цикло C3-C8 алкила,

(8) цикло C3-C8 алкилоксигруппу,

(9) карбокси-низшую алкоксигруппу,

(10) низший алкоксикарбонил-низшую алкоксигруппу и

(11) пирролидинил.

Пункт 12. Хинолоновое соединение общей формулы (1) или его соль по пункту 11, где

R1 представляет собой водород;

R3 представляет собой фенил, где:

фенил, представленный R3, может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих заместителей от (7) до (14):

(7) гидрокси-низшей алкоксигруппы,

(8) бензилокси-низшей алкоксигруппы,

(9) карбокси-низшей алкоксигруппы,

(10) низший алкоксикарбонил-низшей алкоксигруппы,

(11) пирролидинилкарбонила,

(12) карбамоил-низшей алкоксигруппы, необязательно содержащей одну низшую алкильную группу,

(13) карбамоила, необязательно содержащего одну морфолинил-низшую алкильную группу и

(14) морфолинилпиперидилкарбонила;

R4 представляет собой галоген;

R5 представляет собой водород;

R6 представляет собой водород; и

R7 представляет собой любую из следующих групп (2) и (11):

(2) низшую алкоксигруппу; и

(11) пирролидинил.

Пункт 13. Хинолоновое соединение общей формулы (1) или его соль по пункту 1, где

R1 представляет собой:

(1) водород или

(2) низший алкил;

R2 представляет собой водород;

R3 представляет собой фенил, где:

фенил, представленный R3, замещен одной низшей алкоксигруппой,

R4 представляет собой галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;

R5 представляет собой водород или галоген;

R6 представляет собой водород или низшую алкоксигруппу; и

R7 представляет собой любую из следующих групп (4), (6), (9) и (10):

(4) бензилокси-низшую алкоксигруппу,

(6) карбамоил-низшую алкоксигруппу, необязательно содержащую один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила и морфолинил-низшего алкила,

(9) карбокси-низшую алкоксигруппу и

(10) низший алкоксикарбонил-низшую алкоксигруппу.

Пункт 14. Хинолоновое соединение общей формулы (1) или его соль по пункту 13, где

R1 представляет собой водород;

R3 представляет собой фенил, где:

фенил, представленный R3, может быть замещен одной низшей алкоксигруппой,

R4 представляет собой галоген;

R5 представляет собой водород;

R6 представляет собой водород; и

R7 представляет собой любую из следующих групп (4), (6), (9), (10) и (11):

(4) бензилокси-низшую алкоксигруппу,

(6) карбамоил-низшую алкоксигруппу, необязательно содержащую один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила и морфолинил-низшего алкила,

(9) карбокси-низшую алкоксигруппу,

(10) низший алкоксикарбонил-низшую алкоксигруппу и

(11) пирролидинил.

Пункт 15. Фармацевтическая композиция, содержащая хинолоновое соединение общей формулы (1) по любому одному из пунктов 1-14 или его соль в качестве активного ингредиента; и фармацевтически приемлемый носитель.

Пункт 16. Профилактическое и/или терапевтическое средство для лечения нейродегенеративных заболеваний, заболеваний, вызванных неврологической дисфункцией, или заболеваний, вызванных нарушением функции митохондрий, средство, содержащее в качестве активного ингредиента хинолоновое соединение общей формулы (1) по любому одному из пунктов 1-14 или его соль.

Пункт 17. Профилактическое и/или терапевтическое средство по пункту 16, где нейродегенеративное заболевание выбирают из группы, состоящей из болезни Паркинсона, синдрома Паркинсона, юношеского паркинсонизма, стрионигральной дегенерации, прогрессирующего надъядерного паралича, истинной акинезии, болезни Альцгеймера, болезни Пика, прионной болезни, кортикобазальной дегенерации, деменции с тельцами Леви, хореи Гентингтона, хореи-акантоцитоза, доброкачественной наследственной хореи, пароксизмального хореоатетоза, эссенциального тремора, эссенциальной миоклонии, синдрома Жилль де ла Туретта, синдрома Ретта, дегенеративного крупноразмашистого гиперкинеза конечностей, деформирующей мышечной дистонии, атетоза, спастической кривошеи, синдрома Мейжа, церебрального паралича, болезни Вильсона, болезни Сегавы, болезни Галлервордена-Шпатца, нейроаксональной дистрофии, синдрома Ханта, спиноцеребеллярной дегенерации, атрофии коры головного мозга, церебеллярной атрофии Холмса, оливопонтоцеребеллярной атрофии, наследственной оливопонтоцеребеллярной атрофии, болезни Джозефа, дентаторубро-паллидольюисовой атрофии, болезни Герстманна-Штраусслера-Шейнкера, наследственной атаксии Фридрейха, наследственного синдрома Русси-Леви, синдрома Мей-Вайта, врожденной церебеллярной атаксии, наследственной эпизодической атаксии, телеангиоэктатической атаксии, амиотрофического бокового склероза, прогрессирующего бульбарного паралича, прогрессирующей спинальной мышечной атрофии, спинобульбарной мышечной атрофии, болезни Верднига-Гоффманна, болезни Кугельберга-Веландера, наследственного спастического парапареза, сирингомиелии, сирингобульбии, синдрома Арнольда-Киари, синдрома скованного человека, болезни Клиппеля-Фейля, синдрома Фацио-Лонде, миелопатии нижних конечностей, синдрома Денди-Уокера, расщелины позвоночника, синдрома Шегрена-Ларссона, лучевой миелопатии, возрастной макулярной дегенерации и инсульта, выбранного из группы, состоящей из ишемического инсульта и внутримозгового кровоизлияния и/или сопутствующей дисфункции или неврологических расстройств.

Пункт 18. Профилактическое и/или терапевтическое средство по пункту 16, где заболевание, вызванное неврологической дисфункцией, выбирают из группы, состоящей из повреждения спинного мозга, невропатии вследствие химиотерапии, диабетической невропатии, лучевого поражения и демиелинизирующего заболевания, выбранного из группы, состоящей из рассеянного склероза, острого рассеянного энцефаломиелита, поперечного миелита, прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии, подострого склерозирующего лейкоэнцефалита, хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии и синдрома Гийена-Барре.

Пункт 19. Профилактическое и/или терапевтическое средство по пункту 16, где заболевание, вызванное нарушением митохондриальной функции, выбирают из группы, состоящей из синдрома Пирсона, диабета, тугоухости, злокачественной мигрени, синдрома Лебера, синдрома MELAS, синдрома MERRF, перекрывающегося синдрома MERRF/MELAS, NARP, истинной миопатии, митохондриальной кардиомиопатии, миопатии, деменции, желудочно-кишечной атаксии, сидеробластной приобретенной анемии, аминогликозид-индуцированной тугоухости, недостаточности комплекса III, врожденных вариантов цитохрома b, диффузной липомы шеи, атаксии, миоклонии, ретинопатии, MNGIE, болезни ANTl, мерцания в глазах, заболевания POLG, паралитической миоглобинурии, SANDO, ARCO, недостаточности комплекса I, недостаточности комплекса II, атрофии зрительного нерва, недостаточности фатального инфантильного комплекса IV, недостаточности митохондриальной ДНК, синдрома недостаточности митохондриальной ДНК, энцефаломиелопатии Ли, синдрома хронической прогрессирующей внешней офтальмоплегии (CPEO), синдрома Кирнса-Сейра, энцефалопатии, лактат-ацидоза, миоглобинурии, индуцированных лекарственным средством митохондриальных заболеваний, шизофрении, большой депрессии, биполярного расстройства I типа, биполярного расстройства II типа, эпизода смешанного типа, дистимических расстройств, атипичной депрессии, сезонного аффективного расстройства, послеродовой депрессии, малой депрессии, рецидивирующего краткого депрессивного расстройства, стойкой депрессии/хронической депрессии, двойной депрессии и острой почечной недостаточности.

Пункт 20. Профилактическое и/или терапевтическое средство, содержащее в качестве активного ингредиента соединение по любому одному из пунктов 1-14 или его соль, где указанное профилактическое и/или терапевтическое средство предназначено для лечения или предотвращения ишемических болезней сердца и/или сопутствующей дисфункции, сердечной недостаточности, миокардоза, расслоения аорты, иммунологической недостаточности, аутоиммунных заболеваний, недостаточности поджелудочной железы, диабета, атероэмболической болезни почек, поликистоза почек, медуллярной кистозной болезни, некроза коркового слоя почки, артериолонекротического нефросклероза, почечной недостаточности, печеночной энцефалопатии, печеночной недостаточности, хронического обструктивного заболевания легких, эмболии легких, бронхоэктаза, силикоза, пневмокониоза шахтеров, диффузного интерстициального фиброза легких, синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, мышечной дистрофии, клостридиального некроза мышц и некроза мыщелка бедренной кости.

Пункт 21. Применение хинолонового соединения общей формулы (1) по любому одному из пунктов 1-20 или его соли в качестве лекарственного средства.

Пункт 22. Способ лечения или предотвращения нейродегенеративных заболеваний, заболеваний, вызванных неврологической дисфункцией, или заболеваний, вызванных нарушением митохондриальной функции, включающий введение хинолонового соединения общей формулы (1) по пункту 1 или его соли человеку или животному.

Пункт 23. Способ получения хинолонового соединения, представленного формулой (1b):

где R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено в пункте 1, и R1' является группой, представленной R1, как определено в пункте 1, отличной от водорода, или его соли; способ, включающий взаимодействие соединения, представленного формулой:

R1'-X2,

где X2 представляет собой группу, которая подвергается такой же реакции замещения, как реакция замещения галогена или атома галогена, с соединением, представленным формулой:

где R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено в пункте 1.

Другим вариантом хинолонового соединения, представленного формулой (1), является следующий вариант:

Формула (1):

где R1 представляет собой:

(1) водород,

(2) низший алкил,

(3) галогензамещенный низший алкил,

(4) низший алкенил,

(5) низший алканоил,

(6) галогензамещенный низший алканоил,

(7) гидрокси-низший алкил,

(8) фенил-низший алкокси-низший алкил,

(9) гидрокси-низший алканоил,

(10) фенил-низший алкокси-низший алканоил,

(11) низший алкилтио-низший алкил,

(12) амино-низший алкилтио-низший алкил, необязательно содержащий, в аминогруппе, одну или две, и предпочтительно две низшие алкильные группы;

(13) гидрокси-низший алкилтио-низший алкил,

(14) карбокси-низший алкилтио-низший алкил,

(15) низший алкоксикарбонил-низший алкилтио-низший алкил,

(16) амино-низший алкилтиокарбонил-низший алкил, необязательно содержащий, в аминогруппе, одну или две, и предпочтительно две низшие алкильные группы,

(17) гидрокси-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(18) карбокси-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(19) низший алкоксикарбонил-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(20) низший алканоил-низший алкилсульфонил-низший алкил,

(21) пиперазинил-низший алкилсульфонил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце,

(22) пиперазинилкарбонил-низший алкилсульфонил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце,

(23) низший алканоил-низший алкил,

(24) карбокси-низший алкил,

(25) низший алкоксикарбонил-низший алкил,

(26) пиперазинил-низший алкоксикарбонил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце,

(27) морфолинил-низший алкил,

(28) оксазепанил-низший алкил,

(29) амино-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в аминогруппе,

(30) пиперазил-низший алкил, необязательно содержащий, в пиперазиновом кольце, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила, низший алкокси-низшего алкила и пиридила,

(31) пиперидил-низший алкил, необязательно содержащий одну морфолинильную группу в пиперидиновом кольце,

(32) азетидил-низший алкил, необязательно содержащий одну гидроксигруппу в азетидиновом кольце,

(33) изоиндолинил-низший алкил, необязательно содержащий две оксогруппы в изоиндолиновом кольце,

(34) амино-низший алканоилокси-низший алкил, необязательно содержащий, в аминогруппе, один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкоксикарбонила,

(35) карбамоил-низший алкил, необязательно содержащий, в карбамоильной группе, один или два заместителя, выбранных из низшего алкила; морфолинил-низшего алкила; пиперидила, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкоксикарбонила; и пиперазинила-низшего алкила, необязательно содержащего одну низшую алкильную группу,

(36) фосфоно-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы в фосфоногруппе,

(37) фосфоно-низший алканоилокси-низший алкил, необязательно содержащий одну или две низшие алкильные группы в фосфоногруппе,

(38) бензоилокси-низший алкил, необязательно содержащий, в бензольном кольце, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксигруппы, защищенной гидроксигруппы и фосфоногруппы, необязательно содержащей одну или две низшие алкильные группы,

(39) тетрагидропиранил, необязательно содержащий от одного до четырех, и предпочтительно четыре, заместителя, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, гидрокси-низшего алкила и карбокси; и, более предпочтительно, тетрагидропиранил, содержащий три гидроксигруппы и одну гидрокси-низшую алкильную группу, или

(40) низший алканоиламино-низший алкил, необязательно содержащий, в низшей алканоильной группе, один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена; гидрокси; амино; низшего алкоксикарбониламино; пиперазинила, необязательно содержащего одну низшую алкокси-низшую алкильную группу; имидазолила; и морфолинилпиперидила;

R2 представляет собой:

(1) водород,

(2) низший алкил,

(3) низший алканоил,

(4) гидрокси-низший алкил,

(5) карбокси;

(6) низший алкоксикарбонил,

(7) карбамоил, необязательно содержащий один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила; галогензамещенного низшего алкила; гидрокси-низшего алкила; пиперазинил-низшего алкила, необязательно содержащего одну низшую алкильную группу в пиперазиновом кольце; и морфолинил-низшего алкила,

(8) карбамоил-низший алкил, необязательно содержащий одну низшую алкильную группу в карбамоильной группе,

(9) морфолинил-низший алкил,

(10) пиперазинил-низший алкил, необязательно содержащий, в пиперазиновом кольце, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила и пиридила, необязательно содержащего одну низшую алкильную группу,

(11) диазепанил-низший алкил, или

(12) амино-низший алкил, необязательно содержащий, в аминогруппе, один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, галогензамещенного низшего алкила, гидрокси-низшего алкила и морфолинил-низшего алкила;

R3 представляет собой фенил, тиенил, фурил, пиразолил или пиримидинил, где:

ароматическое или гетероциклическое кольцо, представленное R3, может быть замещено одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей от (1) до (14):

(1) низшего алкила,

(2) низшей алкоксигруппы,

(3) низшего алканоила,

(4) галогена,

(5) гидрокси,

(6) гидрокси-низшего алкила,

(7) гидрокси-низшей алкоксигруппы,

(8) защищенной по гидроксигруппе низшей алкоксигруппы,

(9) карбокси-низшей алкоксигруппы,

(10) низший алкоксикарбонил-низшей алкоксигруппы,

(11) пирролидинилкарбонила,

(12) карбамоил-низшей алкоксигруппы, необязательно содержащей одну низшую алкильную группу в карбамоильной группе,

(13) карбамоила, необязательно содержащего одну морфолинил-низшую алкильную группу, и

(14) морфолинилпиперидилкарбонила;

R4 представляет собой галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу;

R5 представляет собой водород или галоген;

R4 и R5 могут быть связаны с образованием группы, представленной любой из следующих формул:

или группы, представленной следующей формулой:

группы, необязательно содержащей один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила или оксогруппы;

R6 представляет собой водород или низшую алкоксигруппу;

R7 представляет собой любую из следующих групп от (1) до (11):

(1) водород,

(2) низшую алкоксигруппу,

(3) гидрокси-низшую алкоксигруппу,

(4) защищенную по гидроксигруппе низшую алкоксигруппу,

(5) низшую алкокси-низшую алкоксигруппу,

(6) карбамоил-низшую алкоксигруппу, необязательно содержащую, в карбамоильной группе, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила и морфолинил-низшего алкила,

(7) аминогруппу, необязательно содержащую два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и цикло C3-C8 алкила,

(8) цикло C3-C8 алкилоксигруппу,

(9) карбокси-низшую алкоксигруппу,

(10) низший алкоксикарбонил-низшую алкоксигруппу и

(11) пирролидинил; и

R6 и R7 могут быть связаны с образованием группы, представленной любой из следующих формул:

.

Предпочтительные варианты различных определений, используемые в описании и включенные в объем изобретения, представлены далее.

Термин “низшая” относится к группе, содержащей от 1 до 6 углеродов (предпочтительно от 1 до 4 углеродов), если не указано иное.

Примеры низших алкильных групп включают прямые или разветвленные C1-6 (предпочтительно C1-4) алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, сек-бутил, н-пентил, 1-этилпропил, изопентил, неопентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, изогексил, 3-метилпентил, и т.д.

Примеры низших алкенильных групп включают прямые или разветвленные C2-6 алкенильные группы с 1-3 двойными связями, включающие как транс-, так и цис-формы. Примеры таких групп включают винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 1-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 1-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1,3-бутадиенил, 1,3-пентадиенил, 2-пентен-4-ил, 2-гексенил, 1-гексенил, 5-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 3,3-диметил-1-пропенил, 2-этил-1-пропенил, 1,3,5-гексатриенил, 1,3-гексадиенил, 1,4-гексадиенил и т.д.

Примеры С3-C8 циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, и т.д.

C3-C8 циклоалкильные фрагменты C3-C8 циклоалкилоксигрупп являются такими, как описано выше.

Примеры C3-C8 циклоалкил-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) C3-C8 циклоалкильную группу(ы), описанную выше.

Примеры низших алкоксигрупп включают прямые или разветвленные C1-6 (предпочтительно C1-4) алкоксигруппы, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, сек-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, н-гексилокси, изогексилокси, 3-метилпентилокси и т.д.

Примеры низших алкокси-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) низших алкоксигрупп(ы), описанных выше.

Примеры атомов галогена включают фтор, хлор, бром и йод.

Примеры галогензамещенных низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одного до семи атома(ов) галогена, предпочтительно от одного до трех атома(ов) галогена. Примеры указанных групп включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, дихлорфторметил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 2-фторэтил, 2-бромэтил, 2-хлорэтил, 3-бромпропил, 3-хлорпропил, 3,3,3-трифторпропил, гептафторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, гептафторизопропил, 3-хлорпропил, 2-хлорпропил, 3-бромпропил, 4,4,4-трифторбутил, 4,4,4,3,3-пентафторбутил, 4-хлорбутил, 4-бромбутил, 2-хлорбутил, 5,5,5-трифторпентил, 5-хлорпентил, 6,6,6-трифторгексил, 6-хлоргексил, перфторгексил и т.д.

Примеры галогензамещенных низших алкоксигрупп включают низшие алкоксигруппы, содержащие от одного до семи атома(ов) галогена, предпочтительно от одного до трех атома(ов) галогена. Примеры указанных групп включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси, трихлорметокси, бромметокси, дибромметокси, дихлорфторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси, 2-хлорэтокси, 3,3,3-трифторпропокси, гептафторпропокси, гептафторизопропокси, 3-хлорпропокси, 2-хлорпропокси, 3-бромпропокси, 4,4,4-трифторбутокси, 4,4,4,3,3-пентафторбутокси, 4-хлорбутокси, 4-бромбутокси, 2-хлорбутокси, 5,5,5-трифторпентокси, 5-хлорпентокси, 6,6,6-трифторгексилокси, 6-хлоргексилокси и т.д.

Примеры низших алкилтиогрупп включают алкилтиогруппы, где алкильный фрагмент представляет собой низшую алкильную группу, описанную выше.

Примеры низших алканоильных групп включают прямые или разветвленные C1-6 (предпочтительно C1-4) алканоильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, трет-бутилкарбонил, гексаноил и т.д.

Примеры галогензамещенных низших алканоильных групп включают низшие алканоильные группы, содержащие от одного до семи атома(ов) галогена, предпочтительно от одного до трех атома(ов) галогена. Примеры указанных групп включают фторацетил, дифторацетил, трифторацетил, хлорацетил, дихлорацетил, бромацетил, дибромацетил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторпропионил, пентафторпропионил, 3-хлорбутаноил, 3,3,3-трихлорбутаноил, 4-хлорбутаноил и т.д.

Примеры защищенных гидроксигрупп включают низшие алкильные группы, описанные выше, низшие алканоильные группы, описанные выше, фенил-(низшие) алкильные группы (такие как бензил, 4-метоксибензил, тритил и т.д.), тетрагидропиранильные группы и т.д.

Примеры гидрокси-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) гидроксигрупп(ы).

Примеры защищенных по гидроксигруппе низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) защищенную гидроксигруппу(ы), описанную выше.

Примеры амино-низших алканоильных групп включают низшие алканоильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) аминогруппу(ы).

Примеры гидрокси-низших алканоильных групп включают низшие алканоильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) гидроксигруппу(ы).

Примеры защищенных по гидроксигруппе низших алканоильных групп включают низшие алканоильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) защищенную гидроксигруппу(ы), описанную выше.

Примеры фосфоно-низших алканоильных групп включают низшие алканоильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) защищенную фосфоногруппу(ы).

Фосфоно-низшими алканоильными фрагментами фосфоно-низших алканоилоксигрупп являются такие, которые описаны выше.

Примеры фосфоно-низших алканоилокси-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) фосфоно-низшую алканоилоксигруппу(ы), описанную выше.

Примеры амино-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) аминогруппу(ы).

Примеры карбокси-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) карбоксигруппу(ы).

Примеры карбамоил-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) карбамоильную группу(ы).

Примеры низших алканоил-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) низшую алканоильную группу(ы).

Примеры низших алкокси-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) низшую алкоксигруппу(ы).

Примеры фосфоно-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) фосфоногруппу(ы).

Примеры низших алкилтио-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) низшую алкилтиогруппу(ы), описанную выше.

Низшие алканоильные фрагменты низших алканоиламиногрупп являются такими, как описано выше.

Примеры низших алканоиламино-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) низшую алканоиламиногруппу(ы), описанную выше.

Амино-низшие алкильные фрагменты амино-низших алкилтиогрупп являются такими, как описано выше.

Примеры амино-низших алкилтио-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) амино-низшую алкилтиогруппу(ы), описанную выше.

Гидрокси-низшие алкильные фрагменты гидрокси-низших алкилтиогрупп являются такими, как описано выше.

Примеры гидрокси-низших алкилтио-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) гидрокси-низшую алкилтиогруппу(ы), описанную выше.

Карбокси-низшие алкильные фрагменты карбокси-низших алкилтиогрупп являются такими, как описано выше.

Примеры карбокси-низших алкилтио-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) карбокси-низшую алкилтиогруппу(ы), описанную выше.

Низшие алкоксифрагменты низших алкоксикарбонильных групп являются такими, как описано выше.

Низшие алкоксикарбонильные фрагменты низших алкоксикарбониламиногрупп являются такими, как описано выше.

Примеры низших алкоксикарбонил-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) низшую алкоксикарбонильную группу(ы), описанную выше.

Низшие алкоксикарбонил-низшие алкильные фрагменты низших алкоксикарбонил-низших алкилтиогрупп являются такими, как описано выше.

Примеры низших алкоксикарбонил-низших алкилтио-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) низшую алкоксикарбонил-низшую алкилтиогруппу(ы), описанную выше.

Низшие алкильные фрагменты низших алкилтиокарбонильных групп являются такими, как описано выше.

Амино-низшие алканоильные фрагменты амино-низших алканоилоксигрупп являются такими, как описано выше.

Примеры амино-низших алканоилокси-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) амино-низшую алканоилоксигруппу(ы).

Примеры амино-низших алкилтиокарбонильных групп включают низшие алкилтиокарбонильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) аминогруппу(ы).

Примеры амино-низших алкилтиокарбонил-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) амино-низшую алкилтиокарбонильную группу(ы), описанную выше.

Примеры бензоилокси-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) бензоилоксигруппу(ы).

Гидрокси-низшие алкильные фрагменты гидрокси-низших алкилсульфонильных групп являются такими, как описано выше.

Примеры гидрокси-низших алкилсульфонил-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) гидрокси-низшую алкилсульфонильную группу(ы), описанную выше.

Карбокси-низшие алкильные фрагменты карбокси-низших алкилсульфонильных групп являются такими, как описано выше.

Примеры карбокси-низших алкилсульфонил-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) карбокси-низшую алкилсульфонильную группу(ы), описанную выше.

Низшие алкоксикарбонил-низшие алкильные фрагменты низших алкоксикарбонил-низших алкилсульфонильных групп являются такими, как описано выше.

Примеры низших алкоксикарбонил-низших алкилсульфонил-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) низшую алкоксикарбонил-низшую алкилсульфонильную группу(ы), описанную выше.

Низшие алканоил-низшие алкильные фрагменты низших алканоил-низших алкилсульфонильных групп являются такими, как описано выше.

Примеры низших алканоил-низших алкилсульфонил-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) низшую алканоил-низшую алкилсульфонильную группу(ы), описанную выше.

Примеры гидрокси-низших алкоксигрупп включают низшие алкоксигруппы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) гидроксигруппу(ы).

Примеры защищенных по гидроксигруппе низших алкоксигрупп включают низшие алкоксигруппы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) защищенную гидроксигруппу(ы), описанную выше.

Примеры карбокси-низших алкоксигрупп включают низшие алкоксигруппы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) карбоксигруппу(ы).

Примеры низших алкоксикарбонил-низших алкоксигрупп включают низшие алкоксигруппы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) низшую алкоксикарбонильную группу, описанную выше.

Примеры карбамоил-низших алкоксигрупп включают низшие алкоксигруппы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) карбамоильную группу(ы).

Примеры низших алкокси-низших алкоксигрупп включают низшие алкоксигруппы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) низшую алкоксигруппу(ы), описанную выше.

Примеры пиперазинил-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) пиперазинильную группу(ы).

Примеры пиперазинил-низших алкилсульфонил-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) пиперазинил-низшую алкилсульфонильную группу(ы), где пиперазинил-низшие алкильные фрагменты являются такими, как описано выше.

Примеры пиперазинилкарбонил-низших алкилсульфонильных групп включают низшие алкилсульфонильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) пиперазинилкарбонильную группу(ы).

Примеры пиперазинилкарбонил-низших алкилсульфонил-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) пиперазинилкарбонил-низшую алкилсульфонильную группу(ы), описанную выше.

Примеры пиперазинил-низших алкоксикарбонильных групп включают низшие алкоксикарбонильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) пиперазинильную группу(ы).

Примеры пиперазинил-низших алкоксикарбонил-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) пиперазинил-низшую алкоксикарбонильную группу(ы).

Примеры морфолинил-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) морфолинильную группу(ы).

Примеры оксазепанил-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) оксазепанильную группу(ы).

Примеры пиперидил-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) пиперидильную группу(ы).

Примеры азетидил-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) азетидильную группу(ы).

Примеры изоиндолил-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) изоиндолильную группу(ы).

Примеры диазепанил-низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, содержащие от одной до трех (предпочтительно одну) диазепанильную группу(ы).

Способ получения соединения согласно изобретению описан подробно ниже.

Хинолоновое соединение, представленное общей формулой (1) (в описании также называют как соединение (1)), может быть получено различными способами; например, способом согласно следующей схеме реакции 1 или 2.

Схема реакции 1

где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено выше, и X1 представляет собой атом галогена.

Примеры атомов галогена, представленных X1, включают фтор, хлор, бром и йод.

Предпочтительные уходящие группы в реакции включают галогены. Среди них йод является наиболее предпочтительным.

Соединение (1) может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (2), с соединением, представленным общей формулой (3), в инертном растворителе или без использования каких-либо растворителей, в присутствии или отсутствие основного соединения, в присутствии палладиевого катализатора.

Примеры инертных растворителей включают воду; эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диэтиленгликоля диметиловый эфир и этиленгликоля диметиловый эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; низшие спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; и полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), гексаметилфосфорный триамид и ацетонитрил. Указанные инертные растворители могут быть использованы по одному или в комбинации из двух или более растворителей.

Палладиевые соединения, используемые в реакции, не очень ограничены, но включают, например, тетравалентные палладиевые катализаторы, такие как гексахлорпалладий(IV) натрия тетрагидрат и гексахлорпалладий(IV) калия; двухвалентные палладиевые катализаторы, такие как палладия(II) хлорид, палладия(II) бромид, палладия(II) ацетат, палладия(II) ацетилацетонато, дихлорбис(бензонитрил)палладий(II), дихлорбис(ацетонитрил)палладий(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), дихлортетраамминепалладий(II), дихлор(циклоокта-1,5-диен)палладий(II), палладия(II) трифторацетат и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий(II)-дихлорметан; нульвалентные палладиевые катализаторы, такие как трис(дибензилиденацетон)2 палладия(0), комплекс трис(дибензилиденацетон)2 палладия(0) хлороформ и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и т.д. Указанные палладиевые соединения используют по одному или в комбинации из двух или более соединений.

В реакции, количество палладиевого катализатора не особенно ограничено, но обычно составляет диапазон от 0,000001 до 20 молей в пересчете на палладий относительно 1 моля соединения общей формулы (2). Количество палладиевого катализатора предпочтительно составляет диапазон от 0,0001 до 5 молей в пересчете на палладий относительно 1 моля соединения общей формулы (2).

Указанная реакция предпочтительно протекает в присутствии подходящего лиганда. Примеры лигандов палладиевого катализатора включают 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил(BINAP), три-o-толилфосфин, бис(дифенилфосфино)ферроцен, трифенилфосфин, три-т-бутилфосфин и 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (XANTPHOS). Указанные лиганды используют отдельно или в комбинации из двух или более лигандов.

Пропорция палладиевого катализатора и лиганда не особенно ограничена. Количество лиганда составляет приблизительно от 0,1 до 100 молей, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 15 молей на моль палладиевого катализатора.

Различные известные неорганические и органические основания могут быть использованы в качестве основных соединений.

Неорганические основания включают, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия и гидроксид лития; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и карбонат лития; бикарбонаты щелочных металлов, такие как бикарбонат лития, бикарбонат натрия и бикарбонат калия; щелочные металлы, такие как натрий и калий; фосфаты, такие как фосфат натрия и фосфат калия; амиды, такие как амид натрия; и гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия.

Органические основания включают, например, низшие алкоголяты щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, т-бутилат натрия, метилат калия, этилат калия и т-бутилат калия, и амины, такие как триэтиламин, трипропиламин, пиридин, хинолин, пиперидин, имидазол, N-этилдиизопропиламин, диметиламинопиридин, триметиламин, диметиланилин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и т.д.

Такие основные соединения могут быть использованы отдельно или в комбинациях из двух или более. Более предпочтительно основные соединения, используемые в реакции, включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и карбонат лития.

Основное соединение обычно используют в количестве от 0,5 до 10 молей, предпочтительно от 0,5 до 6 молей, на моль соединения общей формулы (2).

На схеме реакции 1, представленной выше, соединение общей формулы (3) обычно используют в количестве, по меньшей мере, приблизительно 1 моля, предпочтительно приблизительно от 1 до 5 молей, на моль соединения общей формулы (2).

Реакцию можно осуществлять при нормальном давлении, в атмосфере инертного газа, включающего азот, аргон и т.д., или при повышенном давлении.

Реакция обычно протекает при температуре от комнатной температуры до 150°С и обычно осуществляется в течение приблизительно от 1 часа до 30 часов. Реакция также осуществляется при нагревании при температуре от 100 до 200°С в течение от 5 минут до 1 часа с использованием реактора с микроволновым излучением.

Соединение, представленное общей формулой (3), которое используют в качестве исходного материала, как показано на схеме реакции 1, является легкодоступным известным соединением. Соединение, представленное общей формулой (2), включает новое соединение, и соединение получают в соответствии со схемой реакции 6, показанной ниже.

Схема реакции 2

где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено выше, и R8 представляет собой низшую алкоксигруппу.

Низшая алкоксигруппа, представленная R8 в общей формуле (5), имеет такое же определение, как описано выше.

Соединение, представленное общей формулой (4), взаимодействует с соединением, представленным общей формулой (5), в инертном растворителе или без использования каких-либо растворителей, в присутствии или отсутствие кислотного катализатора с получением промежуточного соединения, представленного общей формулой (6). Затем, образовавшееся соединение циклизуется с получением соединения, представленного общей формулой (1).

Примеры инертных растворителей включают воду; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диэтиленгликоля диметиловый эфир и этиленгликоля диметиловый эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; низшие спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; и полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), гексаметилфосфорный триамид и ацетонитрил. Указанные инертные растворители могут быть использованы по одному или в комбинациях из двух или более.

Различные типы известных кислотных катализаторов могут быть использованы, включающие толуолсульфокислоту, метансульфокислоту, ксилолсульфокислоту, серную кислоту, ледяную уксусную кислоту, трехфтористый бор, ионообменники, содержащие кислотные группы, и т.д. Указанные кислотные катализаторы могут быть использованы по одному или в комбинациях из двух или более.

Среди таких кислотных катализаторов, ионообменники, содержащие кислотные группы, предпочтительно используют. Примеры ионообменников, содержащих кислотные группы, включают полимерные катионообменники, имеющиеся в продаже, такие как Lewatit S100, Zeo-karb 225, Dowex 50, Amberlite IR120 или Amberlyst 15, и подобные полимеры стиролсульфокислоты; Lewatit PN, Zeo-karb 215 или 315 и подобные полисульфокислоты; Lewatit CNO, Duolite CS100 и подобные м-фенол-карбоновые смолы; или Permutit C, Zeo-karb 226 или Amberlite IRC 50 и подобные полиакрилаты. Из перечисленных ионообменников, Amberlyst 15 является особенно предпочтительным.

Кислотный катализатор обычно используют в количестве от 0,0001 до 100 молей, предпочтительно от 0,5 до 6 молей, на моль соединения общей формулы (4).

Соединение общей формулы (5), представленное на схеме реакции 2, обычно используют в количестве, по меньшей мере, приблизительно 1 моля, предпочтительно приблизительно от 1 до 5 молей, на моль соединения общей формулы (4).

Реакцию можно проводить при нормальном давлении, в атмосфере инертного газа, включающего азот, аргон и т.д., или при повышенном давлении.

Реакцию осуществляют обычно при температуре от комнатной температуры до 200°С и предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 150°С. В течение реакции, азеотропное удаление воды проводят до тех пор, пока не закончится образование реакционной воды. Реакция обычно доводится до конца в течение приблизительно от 1 часа до 30 часов.

Способ получения соединения общей формулы (1) посредством реакции циклизации промежуточного соединения, представленного общей формулой (6), может быть осуществлен путем нагревания соединения в растворителе, таком как дифениловый эфир, или при нагревании соединения в отсутствие растворителя. Реакцию проводят при температуре от 150 до 300°С в течение времени от 5 минут до 2 часов.

Соединение, представленное общей формулой (4), используемое в качестве исходного материала, как показано на схеме реакции 2, описанной выше, является известным соединением или может быть легко получено с использованием известного соединения. Соединение, представленное общей формулой (5), включает новое соединение, и соединение синтезируют в соответствии, например, со способами, представленными на схеме реакции 4 и схеме реакции 5, описанными ниже.

Схема реакции 3

где R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено выше, и R1' является группой, представленной R1, отличной от водорода, и X2 представляет собой группу, которая подвергается такой же реакции замещения, как замещение галогена или атома галогена.

Галогены, представленные X2 в общей формуле (7), включают атом галогена, описанный выше. Группы, которые подвергаются такой же реакции замещения, как замещение атомов галогена, представленных X2, включают низшие алкановые сульфонилоксигруппы, ариловые сульфонилоксигруппы, аралкиловые сульфонилоксигруппы и т.д.

Примеры низших алкановых сульфонилоксигрупп включают прямые или разветвленные C1-6 алкановые сульфонилоксигруппы, такие как метансульфонилокси, этансульфонилокси, н-пропансульфонилокси, изопропансульфонилокси, н-бутансульфонилокси, трет-бутансульфонилокси, н-пентансульфонилокси и н-гексансульфонилокси.

Примеры ариловых сульфонилоксигрупп включают нафтилсульфонилокси и фенилсульфонилокси, необязательно замещенные в фенильном кольце от одного до трех заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из прямых или разветвленных C1-6 алкильных групп, прямых или разветвленных C1-6 алкоксигрупп, нитрогрупп и атомов галогена в качестве заместителя(ей). Примеры фенилсульфонилоксигрупп, необязательно замещенных описанным выше заместителем(ями), включают фенилсульфонилокси, 4-метилфенилсульфонилокси, 2-метилфенилсульфонилокси, 4-нитрофенилсульфонилокси, 4-метоксифенилсульфонилокси, 2-нитрофенилсульфонилокси, 3-хлорфенилсульфонилокси и т.д. Примеры нафтилсульфонилоксигрупп включают α-нафтилсульфонилокси, β-нафтилсульфонилокси и т.д.

Примеры аралкиловых сульфонилоксигрупп включают фенилзамещенные прямые или разветвленные C1-6 алкановые сульфонилоксигруппы, которые могут содержать в фенильном кольце от одного до трех заместителя(ей), выбранного из группы, состоящей из прямых или разветвленных C1-6 алкильных групп, прямых или разветвленных C1-6 алкоксигрупп, нитрогруппы и атомов галогена в качестве заместителя(ей); и нафтилзамещенные прямые или разветвленные C1-6 алкановые сульфонилоксигруппы. Примеры алкановых сульфонилоксигрупп, замещенных описанной выше фенильной группой(ами), включают бензилсульфонилокси, 2-фенилэтилсульфонилокси, 4-фенилбутилсульфонилокси, 4-метилбензилсульфонилокси, 2-метилбензилсульфонилокси, 4-нитробензилсульфонилокси, 4-метоксибензилсульфонилокси, 3-хлорбензилсульфонилокси и т.д. Примеры алкановых сульфонилоксигрупп, замещенных описанной выше нафтильной группой(ами), включают α-нафтилметилсульфонилокси, β-нафтилметилсульфонилокси и т.д.

Соединение, представленное общей формулой (1b), может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (1a), с соединением, представленным общей формулой (7), в инертном растворителе или без использования каких-либо растворителей, в присутствии или отсутствие основного соединения.

Примеры инертных растворителей включают воду; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диэтиленгликоля диметиловый эфир и этиленгликоля диметиловый эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; низшие спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; и полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), гексаметилфосфорный триамид и ацетонитрил. Указанные инертные растворители могут быть использованы по одному или в комбинациях из двух или более растворителей.

В качестве основного соединения, различные известные неорганические основания и органические основания могут быть использованы.

Неорганические основания включают, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия и гидроксид лития; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и карбонат лития; бикарбонаты щелочных металлов, такие как бикарбонат лития, бикарбонат натрия и бикарбонат калия; щелочные металлы, такие как натрий и калий; амиды, такие как амид натрия; и гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия.

Органические основания включают, например, низшие алкоголяты щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, т-бутилат натрия, метилат калия, этилат калия и т-бутилат калия, и амины, такие как триэтиламин, трипропиламин, пиридин, хинолин, пиперидин, имидазол, N-этилдиизопропиламин, диметиламинопиридин, триметиламин, диметиланилин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и т.д.

Такие основные соединения могут быть использованы отдельно или в комбинациях из двух или более. Более предпочтительно основные соединения, используемые в реакции, включают неорганические основания, такие как гидрид натрия и гидрид калия.

Основное соединение обычно используют в количестве от 0,5 до 10 молей, предпочтительно от 0,5 до 6 молей, на моль соединения общей формулы (1а).

На схеме реакции 1, представленной выше, соединение общей формулы (7) обычно используют в количестве, по меньшей мере, приблизительно 1 моля, предпочтительно приблизительно от 1 до 5 молей, на моль соединения общей формулы (1а).

Реакцию можно осуществлять при нормальном давлении, в атмосфере инертного газа, включающего азот, аргон и т.д., или при повышенном давлении.

Реакция протекает обычно при температуре от 0ºС до 200ºС и предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 150ºС, и обычно доводится до конца в течение приблизительно от 1 часа до 30 часов.

Соединение, представленное общей формулой (7), которое используют в качестве исходного материала, как показано на схеме реакции 3, является легкодоступным известным соединением.

Соединение (5) и соединение (2), которые являются исходными материалами для соединения согласно изобретению, включают новые соединения и могут быть получены различными способами; например, способами соответственно следующим реакционным схемам от 4 до 6.

Схема реакции 4

где R2, R3 и R8 являются такими, как определено выше, и R9 представляет собой низшую алкоксигруппу.

Низшая алкоксигруппа, представленная R9 в общей формуле (9), имеет такое же определение, как описано выше.

Соединение, представленное общей формулой (5), может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (8), с соединением, представленным общей формулой (9), в инертном растворителе или без использования каких-либо растворителей, в присутствии или отсутствие основного соединения.

Примеры инертных растворителей включают воду; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диэтиленгликоля диметиловый эфир и этиленгликоля диметиловый эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; низшие спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; и полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), гексаметилфосфорный триамид и ацетонитрил. Указанные инертные растворители могут быть использованы по одному или в комбинациях из двух или более растворителей.

В качестве основного соединения, различные известные неорганические основания и органические основания могут быть использованы.

Неорганические основания включают, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия и гидроксид лития; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и карбонат лития; бикарбонаты щелочных металлов, такие как бикарбонат лития, бикарбонат натрия и бикарбонат калия; щелочные металлы, такие как натрий и калий; амиды, такие как амид натрия; и гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия.

Органические основания включают, например, низшие алкоголяты щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, т-бутилат натрия, метилат калия, этилат калия и т-бутилат калия, и амины, такие как триэтиламин, трипропиламин, пиридин, хинолин, пиперидин, имидазол, N-этилдиизопропиламин, диметиламинопиридин, триметиламин, диметиланилин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и т.д.

Такие основные соединения могут быть использованы отдельно или в комбинациях из двух или более. Более предпочтительные примеры основных соединений, используемых в реакции, включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.

Основное соединение обычно используют в количестве приблизительно от 1 до 10 молей, предпочтительно приблизительно от 1 до 6 молей, на моль соединения общей формулы (8).

На схеме реакции 4, соединение общей формулы (9) обычно используют в количестве, по меньшей мере, приблизительно 1 моля, предпочтительно приблизительно от 1 до 5 молей, на моль соединения общей формулы (8).

Реакцию можно осуществлять при нормальном давлении, в атмосфере инертного газа, включающего азот, аргон и т.д., или при повышенном давлении.

Реакция протекает обычно при температуре от комнатной температуры до 200ºС, и предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 150ºС, и обычно доводится до конца в течение приблизительно от 1 часа до 30 часов.

Соединения, представленные общими формулами (8) и (9), которые используют в качестве исходных материалов, как показано на схеме реакции 4, являются легкодоступными известными соединениями.

Схема реакции 5

где R2, R3 и R8 являются такими, как определено выше, и X3 представляет собой атом галогена.

Атом галогена, представленный X3 в общей формуле (9'), имеет такое же определение, как описано выше.

Соединение, представленное общей формулой (5), может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (8'), с соединением, представленным общей формулой (9'), в инертном растворителе или без использования каких-либо растворителей, в присутствии или отсутствие основного соединения, такого как карбонат цезия, и медного катализатора, такого как йодид меди.

Предпочтительные примеры инертных растворителей включают полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), гексаметилфосфорный триамид и ацетонитрил. Указанные инертные растворители могут быть использованы по одному или в комбинациях из двух или более растворителей.

Реакцию можно проводить в присутствии аминокислот, таких как L-пролин.

Реакцию можно проводить при нормальном давлении, в атмосфере инертного газа, включающего азот, аргон и т.д., или при повышенном давлении.

Реакция обычно протекает при температуре от комнатной температуры до 200°C, и предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 150ºС, и обычно доводится до конца в течение приблизительно от 1 часа до 30 часов.

Соединения, представленные общими формулами (8') и (9'), которые используют в качестве исходных материалов, как показано на схеме реакции 5, являются легкодоступными известными соединениями.

Схема реакции 6

где R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено выше, и X1a представляет собой атом галогена. Радикал R10 представляет собой низшую алкильную группу.

Низшая алкильная группа, представленная R10, и атом галогена, представленный X1a, имеют такие же определения, как описано выше.

Соединение, представленное общей формулой (12), может быть получено путем реакции конденсации соединений, представленных общими формулами (4), (10) и (11), в инертном растворителе или без использования каких-либо растворителей.

Примеры инертных растворителей включают воду; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диэтиленгликоля диметиловый эфир и этиленгликоля диметиловый эфир; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и четыреххлористый углерод; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; низшие спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; и полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), гексаметилфосфорный триамид и ацетонитрил. Соединение, представленное общей формулой (11), может быть использовано в качестве растворителя вместо растворителей, описанных выше. Указанные инертные растворители могут быть использованы по одному или в комбинациях из двух или более растворителей.

На схеме реакции 6, соединение общей формулы (10) обычно используют в количестве, по меньшей мере, 1 моля, предпочтительно приблизительно от 1 до 5 молей, на моль соединения общей формулы (4).

Соединение, представленное общей формулой (11), используют в количестве, превышающем количество соединения общей формулы (10).

Реакция может быть проведена при нормальном давлении, в атмосфере инертного газа, включающего азот, аргон и т.д., или при повышенном давлении.

Реакция обычно протекает при температуре от комнатной температуры до 200°C, и предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 150ºС, и обычно доводится до конца в течение приблизительно от 1 часа до 30 часов.

Соединение, представленное общей формулой (13), может быть получено реакцией циклизации соединения, представленного общей формулой (12), в инертном растворителе или без использования каких-либо растворителей.

Примеры инертных растворителей включают простые эфиры, такие как дифениловый эфир.

Реакция может быть проведена при нормальном давлении, в атмосфере инертного газа, включающего азот, аргон и т.д., или при повышенном давлении.

Реакция обычно протекает при температуре от комнатной температуры до 300°C, и предпочтительно при температуре от 150°С до 300°С, и обычно доводится до конца в течение приблизительно от 1 часа до 30 часов.

Соединение, представленное общей формулой (2a), может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (13), с соединением, представленным общей формулой (14), в инертном растворителе или без использования каких-либо растворителей, в присутствии или отсутствие основного соединения.

Примеры инертных растворителей включают воду; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диэтиленгликоля диметиловый эфир и этиленгликоля диметиловый эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; низшие спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), гексаметилфосфорный триамид и ацетонитрил. Указанные инертные растворители могут быть использованы по одному или в комбинациях из двух или более растворителей.

В качестве основного соединения, различные известные неорганические основания и органические основания могут быть использованы.

Неорганические основания включают, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия и гидроксид лития; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и карбонат лития; бикарбонаты щелочных металлов, такие как бикарбонат лития, бикарбонат натрия и бикарбонат калия; щелочные металлы, такие как натрий и калий; амиды, такие как амид натрия; и гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия.

Органические основания включают, например, алкоголяты щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, т-бутилат натрия, метилат калия, этилат калия и т-бутилат калия; и амины, такие как триэтиламин, трипропиламин, пиридин, хинолин, пиперидин, имидазол, N-этилдиизопропиламин, диметиламинопиридин, триметиламин, диметиланилин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и т.д.

Такие основные соединения могут быть использованы по одному или в комбинациях из двух или более соединений. Более предпочтительные основные соединения, используемые в реакции, включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и карбонат лития и т.д.

Основное соединение обычно используют в количестве от 0,5 до 10 молей, предпочтительно от 0,5 до 6 молей, на моль соединения общей формулы (13).

Соединение общей формулы (14), представленное на схеме реакции 6, обычно используют в количестве, по меньшей мере, 0,5 молей, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 5 молей, на моль соединения общей формулы (13).

Реакцию можно проводить при нормальном давлении, в атмосфере инертного газа, включающего азот, аргон и т.д., или при повышенном давлении.

Реакция обычно протекает при температуре от комнатной температуры до 200°C, и предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 150°C, и обычно доводится до конца в течение приблизительно от 1 часа до 30 часов.

Соединения, представленные общими формулами (10), (11) и (14), которые используют в качестве исходных материалов в синтезе, показанном на схеме реакции 6, являются легкодоступными известными соединениями.

Схема реакции 7

где R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено выше; R1a представляет собой фосфоно-низшую алкильную группу, содержащую одну или более гидроксизащищенных групп, фосфоно-низшую алканоилокси-низшую алкильную группу, содержащую одну или более гидроксизащищенных групп, или бензоилокси-низшую алкильную группу, содержащую одну или более фосфоногрупп, замещенных одной или более гидроксизащищенными группами в бензольном кольце; и R1b представляет собой фосфоно-низшую алкильную группу, фосфоно-низшую алканоилокси-низшую алкильную группу или бензоилокси-низшую алкильную группу, содержащую одну или более фосфоногрупп в бензольном кольце.

Соединение (1d) может быть получено путем удаления защиты от гидроксизащищенной группы соединения (1c) в инертном растворителе и без использования каких-либо растворителей.

Примеры инертных растворителей включают воду; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диэтиленгликоля диметиловый эфир и этиленгликоля диметиловый эфир; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и четыреххлористый углерод; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; низшие спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; и полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), гексаметилфосфорный триамид и ацетонитрил. Соединение, представленное общей формулой (1с), также может быть использовано в качестве растворителя вместо описанных выше растворителей. Указанные инертные растворители могут быть использованы по одному или в комбинациях из двух или более растворителей.

Указанную реакцию осуществляют обычным способом, таким как гидролиз или восстановление.

Гидролиз осуществляют предпочтительно в присутствии оснований или кислот, включающих кислоту Льюиса.

Подходящие примеры оснований включают неорганические основания, такие как гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия), гидроксиды щелочноземельных металлов (например, гидроксид магния, гидроксид кальция), карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия, карбонат калия), карбонаты щелочноземельных металлов (например, карбонат магния, карбонат кальция), бикарбонаты щелочных металлов (например, бикарбонат натрия, бикарбонат калия); и органические основания, такие как триалкиламины (например, триметиламин, триэтиламин), пиколин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен.

Примеры подходящих кислот включают органические кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота) и неорганические кислоты (например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота). Удаление защитной группы при использовании кислот Льюиса, таких как тригалогенуксусные кислоты (например, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота), осуществляют в присутствии катионного очистителя (например, анизол, фенол). В реакции, жидкое основание или кислота также могут быть использованы в качестве растворителя.

Температура реакции не ограничивается, и реакцию обычно осуществляют при охлаждении или нагревании.

Способы восстановления, применимые к реакции отщепления, включают химическое восстановление и каталитическое восстановление.

Подходящие восстанавливающие средства для использования в химической реакции представляют собой комбинацию металла (например, олово, цинк, железо) или металлического соединения (например, хлорид хрома, ацетат хрома) и органической или неорганической кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфокислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота).

Подходящими катализаторами для использования в реакции каталитического восстановления являются обычные катализаторы, такие как платиновые катализаторы (например, платиновая пластина, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидная платина, двуокись платины, платиновая проволока), палладиевые катализаторы (например, губчатый палладий, палладиевая чернь, двуокись палладия, палладиевый катализатор на углеродном носителе, коллоидный палладий, палладий-сульфат бария, палладий-карбонат бария), никелевые катализаторы (например, восстановленный никель, двуокись никеля, никель Ренея), кобальтовые катализаторы (например, восстановленный кобальт, кобальт Ренея), железные катализаторы (например, восстановленное железо, железо Ренея), медные катализаторы (например, восстановленная медь, медь Ренея, медь Ульмана) и тому подобное.

Реакцию обычно осуществляют в общепринятом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию, таком как вода; спирт, такой как метанол, этанол, трифторэтанол или этиленгликоль; простой эфир, такой как ацетон, диэтиловый эфир, диоксан или терагидрофуран; галогенированный углеводород, такой как хлороформ, метиленхлорид или этиленхлорид; сложный эфир, такой как метилацетат или этилацетат; ацетонитрил; N,N-диметилформамид; пиридин; любой другой органический растворитель; или смесь указанных растворителей. Реакция обычно протекает при температуре от комнатной температуры до 200°С, и предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 150°С, и обычно доводится до конца в течение приблизительно от 1 часа до 30 часов.

Кроме того, условия реакции удаления защиты от гидроксизащищенной группы не ограничиваются теми условиями реакции, описанными выше. Например, реакции, описанные T.W. Green и P.G.M. Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition) и John Wiley & Sons (New York, 1991, P.309), также можно использовать для реакционного процесса.

Исходные соединения, используемые в реакциях, представленных на каждой из описанных выше схем, могут включать подходящие соли, и соединения согласно изобретению, полученные посредством любой из реакций, могут образовывать подходящие соли. Указанные предпочтительные соли включают следующие предпочтительные соли соединения (1).

Подходящие соли соединения (1) являются фармакологически приемлемыми солями, включающими, например, соли неорганических оснований, такие как соли металлов, включающие соли щелочных металлов (например, натриевые соли, калиевые соли и т.д.), и соли щелочноземельных металлов (например, кальциевые соли, магниевые соли и т.д.), аммониевые соли, карбонаты щелочных металлов (например, карбонат лития, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия и т.д.), бикарбонаты щелочных металлов (например, бикарбонат лития, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и т.д.) и гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия и т.д.); соли органических оснований, такие как три(низший)алкиламин (например, триметиламин, триэтиламин, N-этилдиизопропиламин и т.д.), пиридин, хинолин, пиперидин, имидазол, пиколин, диметиламинопиридин, диметиланилин, N-(низший)алкилморфолин (например, N-метилморфолин и т.д.), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и трисгидроксиметиламинометан; соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, нитрат и фосфат; и соли органических кислот, такие как формиат, ацетат, пропионат, оксалат, малонат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, малат, цитрат, тартрат, карбонат, пикрат, метансульфонат, этансульфонат, п-толуолсульфонат и глутамат.

Кроме того, соединения в виде, в котором сольват (например, гидрат, этилат и т.д.) добавляют к исходным материалам и соединению согласно изобретению, представленным на каждой из схем реакции, также включены в каждую из общих формул. Гидрат может быть отмечен как предпочтительный сольват.

Каждое из соединений согласно изобретению, полученное соответственно описанным выше схемам реакции, может быть выделено и очищено из реакционной смеси путем, например, вначале охлаждения реакционной смеси, осуществления процедуры выделения, такой как фильтрация, концентрирование, экстракция и т.д., для отделения сырого продукта реакции, и затем путем осуществления обычной процедуры очистки сырого продукта реакции, такой как колоночная хроматография, перекристаллизация и т.д.

Соединение, представленное общей формулой (1) согласно настоящему изобретению, естественно включает геометрические изомеры, стереоизомеры, оптические изомеры и подобные изомеры.

Следующие моменты должны быть отмечены относительно соединения общей формулы (1), представленной выше. В особенности, когда R1 общей формулы (1) представляет собой атом водорода, соединение включает таутомер хинолонового кольца. То есть, в хинолоновом соединении общей формулы (1), когда R1 представляет собой атом водорода (1'),

где R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено выше, соединение таутомера может быть представлено формулой (1''),

где R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено выше. То есть, оба соединения, представленные формулами (1') и (1''), находятся в таутомерном равновесном состоянии, представленном следующей формулой равновесия.

где R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено выше. Такая таутомерия между 4-хинолоновым соединением и 4-гидроксихинолоновым соединением является технически известной, и для специалиста в данной области понятно, что оба вышеописанных таутомера являются уравновешенными и взаимозаменяемыми.

Поэтому, соединение, представленное общей формулой (1) согласно настоящему изобретению, естественно включает таутомеры, как отмечено выше.

В описании, структурную формулу 4-хинолонового соединения подходяще используют в качестве структурной формулы соединения согласно изобретению или исходного материала, включая соединения таких таутомеров.

Настоящее изобретение также включает меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям, представленным формулой (1), за исключением того, что один или более атомов заменены одним или более атомами, имеющими определенную атомную массу или массовые числа. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему изобретению, включают водород, углерод, азот, кислород, серу, фтор и хлор, такие как 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F и 36Cl. Некоторые меченные изотопами соединения согласно настоящему изобретению, которые включают описанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, например, такие соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14C, используют в анализе распределения в ткани лекарственного средства и/или субстрата. Меченные тритием (т.е., 3H) и углеродом-14 (т.e., 14C) изотопы являются наиболее предпочтительными ввиду легкого их получения и обнаружения. Кроме того, замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.e., 2H), может иметь некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической устойчивостью, например, увеличенным in vivo временем полужизни или сниженными требованиями дозировки. Меченные изотопами соединения согласно настоящему изобретению вообще могут быть получены путем замещения легкодоступного, изотопно меченного реагента на не меченный изотопами реагент согласно способу, представленному на схемах выше и/или в примерах ниже.

Соединение общей формулы (1) и его соль используют в виде обычных фармацевтических препаратов. Препараты приготовляют с использованием обычно применяемых разбавителей или вспомогательных веществ, таких как наполнители, удешевляющие добавки, связующие вещества, увлажняющие средства, дезинтегрирующие средства, поверхностно-активные вещества, смазывающие средства и т.д. Форма таких фармацевтических препаратов может быть выбрана соответственно задаче терапии. Типичные примеры препаратов включают таблетки, пилюли, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, суппозитории, инъекции (растворы, суспензии и т.д.) и тому подобное.

Для приготовления таблеток, любые из различных носителей, общеизвестных в данной области, могут быть использованы. Примеры носителей включают лактозу, белый сахар, хлорид натрия, глюкозу, мочевину, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическую целлюлозу, кремниевую кислоту и другие вспомогательные вещества; воду, этанол, пропанол, простой сироп, растворы глюкозы, растворы крахмала, растворы желатина, карбоксиметилцеллюлозу, шеллак, метилцеллюлозу, фосфат калия, поливинилпирролидон и другие связующие вещества; сухой крахмал, альгинат натрия, агаровый порошок, порошок ламинарии, бикарбонат натрия, карбонат кальция, сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана, лаурилсульфат натрия, моноглицериды стеариновой кислоты, крахмал, лактозу и другие дезинтегрирующие средства; белый сахар, стеарин, масло какао, гидрогенизованные масла и другие ингибиторы дезинтеграции; четвертичные аммониевые основания, лаурилсульфат натрия и другие усилители поглощения; глицерин, крахмал и другие увлажняющие средства; крахмал, лактозу, каолин, бентонит, коллоидную кремниевую кислоту и другие адсорбенты; очищенный тальк, стеараты, порошок борной кислоты, полиэтиленгликоль и другие смазывающие вещества; и т.д. Кроме того, такие таблетки могут быть покрыты обычными покрывающими материалами при необходимости, для приготовления, например, покрытых сахаром таблеток, покрытых желатином таблеток, энтеросолюбильных таблеток, покрытых пленочной оболочкой таблеток, двух- или многослойных таблеток и т.д.

Для приготовления пилюль, любые из различных носителей, общеизвестных в данной области, могут быть использованы. Примеры носителей включают глюкозу, лактозу, крахмал, масло какао, гидрогенизованные растительные масла, каолин, тальк и другие вспомогательные вещества; порошок аравийской камеди, порошок трагаканта, желатин, этанол и другие связующие вещества; ламинарин, агар и другие дезинтегрирующие средства; и т.д.

Для приготовления суппозиториев, любые из различных носителей, общеизвестных в данной области, могут быть использованы. Примеры носителей включают полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин, полусинтетические глицериды и т.д.

Капсулы могут быть приготовлены путем смешивания активного главного соединения с описанными выше носителями для заключения их в твердую желатиновую капсулу, мягкую желатиновую капсулу или тому подобное.

Для приготовления инъекции, раствор, эмульсию или суспензию стерилизуют и предпочтительно делают изотоничным по отношению к крови. Любые из разбавителей, широко используемых для таких форм в данной области, могут быть использованы для приготовления инъекции. Примеры таких разбавителей включают воду, этиловый спирт, макрогол, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт, сложные эфиры жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана и т.д.

В данном случае, фармацевтический препарат может содержать хлорид натрия, глюкозу или глицерин в количестве, достаточном для приготовления изотоничного раствора, и может содержать обычные солюбилизирующие средства, буферы, аналгезирующие средства и т.д. Кроме того, если необходимо, фармацевтический препарат может содержать красители, консерванты, вкусоароматические добавки, подсластители и т.д., и/или другие лекарственные средства.

Количество соединения, представленного общей формулой (1), или его соли, содержащегося в фармацевтическом препарате согласно настоящему изобретению, не ограничивается, и может быть подходящим образом выбрано из широкого диапазона. Доля обычно составляет приблизительно от 0,1 до приблизительно 70% масс., предпочтительно приблизительно от 0,1 до приблизительно 30% масс. фармацевтического препарата.

Способ введения фармацевтического препарата согласно настоящему изобретению особенно не ограничен, и препарат вводят способом, подходящим к форме препарата, возрасту больного, полу и другим состояниям, и тяжести болезни. Например, таблетки, пилюли, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы вводят перорально. Инъекции вводят внутривенно сами по себе или в виде смеси с обычными трансфузионными системами, такими как растворы глюкозы, растворы аминокислот или тому подобное, или сами по себе вводят внутримышечно, внутрикожно, подкожно или внутрибрюшинно, при необходимости. Суппозитории вводят в прямую кишку.

Дозировку фармацевтического препарата согласно изобретению подходяще выбирают соответственно способу использования, возрасту больного, полу и другим состояниям, и тяжести заболевания. Количество активного главного соединения обычно составляет приблизительно от 0,1 до приблизительно 10 мг/кг массы тела/день. Кроме того, желательно, чтобы фармацевтический препарат в каждой единице вводимой формы содержал активное главное соединение в количестве приблизительно от 1 до приблизительно 200 мг.

Использование соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с препаратами L-дофа, агонистами рецептора дофамина, ингибиторами ферментов метаболизма дофамина, препаратами, усиливающими скорость высвобождения дофамина, антихолинергическими средствами центрального действия и тому подобное, способствует достижению эффектов, таких как снижение дозировки, снижение побочных эффектов, повышение терапевтической эффективности и т.д., которые не достигались известными терапиями.

Полезный эффект изобретения

Соединения согласно изобретению защищают и улучшают функцию митохондрий и/или защищают нейроны и восстанавливают нейрональную функцию и поэтому являются эффективными в лечении или предотвращении нейродегенеративных заболеваний, заболеваний, вызванных неврологической дисфункцией, и заболеваний, индуцированных нарушением митохондриальной функции.

Примеры нейродегенеративных заболеваний включают болезнь Паркинсона, синдром Паркинсона, юношеский паркинсонизм, стрионигральную дегенерацию, прогрессирующий надъядерный паралич, истинную акинезию, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, прионную болезнь, кортикобазальную дегенерацию, деменцию с тельцами Леви, хорею Гентингтона, хорею-акантоцитоз, доброкачественную наследственную хорею, пароксизмальный хореоатетоз, эссенциальный тремор, эссенциальную миоклонию, синдром Жилль де ла Туретта, синдром Ретта, дегенеративный крупноразмашистый гиперкинез конечностей, деформирующую мышечную дистонию, атетоз, спастическую кривошею, синдром Мейжа, церебральный паралич, болезнь Вильсона, болезнь Сегавы, болезнь Галлервордена-Шпатца, нейроаксональную дистрофию, синдром Ханта, спиноцеребеллярную дегенерацию, атрофию коры головного мозга, церебеллярную атрофию Холмса, оливопонтоцеребеллярную атрофию, наследственную оливопонтоцеребеллярную атрофию, болезнь Джозефа, дентаторубро-паллидольюисову атрофию, болезнь Герстманна-Штраусслера-Шейнкера, наследственную атаксию Фридрейха, наследственный синдром Русси-Леви, синдром Мей-Вайта, врожденную церебеллярную атаксию, наследственную эпизодическую атаксию, телеангиоэктатическую атаксию, амиотрофический боковой склероз, прогрессирующий бульбарный паралич, прогрессирующую спинальную мышечную атрофию, спинобульбарную мышечную атрофию, болезнь Верднига-Гоффманна, болезнь Кугельберга-Веландера, наследственный спастический парапарез, сирингомиелию, сирингобульбию, синдром Арнольда-Киари, синдром скованного человека, болезнь Клиппеля-Фейля, синдром Фацио-Лонде, миелопатию нижних конечностей, синдром Денди-Уокера, расщелину позвоночника, синдром Шегрена-Ларссона, лучевую миелопатию, возрастную макулярную дегенерацию и инсульт (например, ишемический инсульт и внутримозговое кровоизлияние) и/или дисфункцию или неврологические расстройства, связанные с инсультом.

Примеры заболеваний, вызванных неврологической дисфункцией, включают повреждение спинного мозга, вызванную химиотерапией невропатию, диабетическую невропатию, лучевое поражение и демиелинизирующее заболевание (например, рассеянный склероз, острый рассеянный энцефаломиелит, поперечный миелит, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, подострый склерозирующий лейкоэнцефалит, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия и синдром Гийена-Барре).

Примеры заболеваний, вызванных нарушением митохондриальной функции, включают синдром Пирсона, диабет, тугоухость, злокачественную мигрень, синдром Лебера, синдром MELAS, синдром MERRF, перекрывающийся синдром MERRF/MELAS, NARP, истинную миопатию, митохондриальную кардиомиопатию, миопатию, деменцию, желудочно-кишечную атаксию, сидеробластную приобретенную анемию, аминогликозид-индуцированную тугоухость, недостаточность комплекса III, врожденные варианты цитохрома b, диффузную липому шеи, атаксию, миоклонию, ретинопатию, MNGIE, болезнь ANTl, мерцание в глазах, заболевание POLG, паралитическую миоглобинурию, SANDO, ARCO, недостаточность комплекса I, недостаточность комплекса II, атрофию зрительного нерва, недостаточность фатального инфантильного комплекса IV, недостаточность митохондриальной ДНК, синдром недостаточности митохондриальной ДНК, энцефаломиелопатию Ли, синдром хронической прогрессирующей внешней офтальмоплегии (CPEO), синдром Кирнса-Сейра, энцефалопатию, лактат-ацидоз, миоглобинурию, индуцированные лекарственным средством митохондриальные заболевания, шизофрению, большую депрессию, биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа, эпизод смешанного типа, дистимические расстройства, атипичную депрессию, сезонное аффективное расстройство, послеродовую депрессию, малую депрессию, рецидивирующее краткое депрессивное расстройство, стойкую депрессию/хроническую депрессию, двойную депрессию и острую почечную недостаточность.

Кроме того, соединение проявляет эффективность в предотвращении или лечении заболеваний, таких как ишемические болезни сердца (например, инфаркт миокарда и/или сопутствующая дисфункция, аритмия, стенокардия, закупорка после РТСА и т.д.) и/или сопутствующая дисфункция, сердечная недостаточность, миокардоз, расслоение аорты, иммунологическая недостаточность, аутоиммунные заболевания, недостаточность поджелудочной железы, диабет, атероэмболическая болезнь почек, поликистоз почек, медуллярная кистозная болезнь, некроз коркового слоя почки, артериолонекротический нефросклероз, почечная недостаточность, печеночная энцефалопатия, печеночная недостаточность, хроническое обструктивное заболевание легких, эмболия легких, бронхоэктаз, силикоз, пневмокониоз шахтеров, диффузный интерстициальный фиброз легких, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мышечная дистрофия, клостридиальный некроз мышц и некроз мыщелка бедренной кости.

Соединение согласно изобретению может проявлять эффекты, не достигнутые до сих пор известными терапиями, такими как снижение дозы, снижение побочных эффектов и потенцирование терапевтических эффектов, когда его вводят в комбинации с препаратами L-дофа, агонистами рецептора дофамина, ингибиторами ферментов метаболизма дофамина, препаратами, усиливающими скорость высвобождения дофамина, антихолинергическими средствами центрального действия, ингибиторами холинэстеразы, антагонистами глутаматных рецепторов N-метил-D-аспартата или другими средствами, используемыми в тромболитической терапии, терапии отека головного мозга, протективной терапии головного мозга, антитромботической терапии и терапии, направленной на разведение плазмы крови.

Некоторые из соединений (1) согласно изобретению или их солей проявляют исключительно высокую растворимость, например, в воде.

В частности, соединение (1d) или его соль проявляет исключительно высокую растворимость, например, в воде.

Описание вариантов осуществления изобретения

В дальнейшем, настоящее изобретение описано подробно со ссылкой на ссылочные примеры, примеры и примеры фармакологических тестов.

Ссылочный пример 1

Получение N-(3-гидроксинафталин-2-ил)ацетамида

Ацетоновый раствор (60 мл) 3-амино-2-нафтола (5,0 г, 31,4 ммоль) добавляли к водному раствору (20 мл) карбоната натрия (4,77 г, 34,5 ммоль). Смесь охлаждали на бане со льдо-водяной смесью и затем ацетилхлорид (2,27 мл, 32,0 ммоль) добавляли к смеси по каплям в течение 5 минут. Образовавшуюся смесь перемешивали при 0°C в течение 4 часов и затем оставляли при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 2N хлористоводородную кислоту для доведения рН смеси до pH 3. Образованное не растворившееся вещество отделяли, промывали водой и затем сушили с получением белого порошка N-(3-гидроксинафталин-2-ил)ацетамида (4,9 г, выход: 78%).

Ссылочный пример 2

Получение N-(3-пропоксинафталин-2-ил)ацетамида

N-(3-Гидроксинафталин-2-ил)ацетамид (4,87 г, 24,2 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (50 мл). Раствор 1-йодпропана (4,52 г, 26,6 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) и карбонат калия (4,35 г, 31,5 ммоль) добавляли к полученной суспензии, и образовавшуюся смесь перемешивали в течение 3 часов при нагревании с обратным холодильником. Затем, смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха при пониженном давлении. Воду добавляли к остатку с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный таким образом органический слой концентрировали досуха при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:этилацетат=20:1). Очищенный продукт концентрировали досуха при пониженном давлении с получением белого порошка N-(3-пропоксинафталин-2-ил)ацетамида (5,64 г, выход: 96%).

Ссылочный пример 3

Получение 3-пропоксинафталин-2-иламина

N-(3-Пропоксинафталин-2-ил)ацетамид (2,5 г, 10,2 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл). К раствору добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (5,2 мл) и образовавшуюся смесь перемешивали в течение 4 часов при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и 5N водный раствор гидроксида натрия (12,5 мл) добавляли к реакционной смеси для доведения рН до 11 с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный таким образом органический слой концентрировали досуха при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан). Продукт после очистки концентрировали досуха при пониженном давлении с получением белого порошка 3-пропоксинафталин-2-иламина (2,05 г, выход: 100%).

Ссылочный пример 4

Получение 2,2-диметил-5-[(3-пропоксинафталин-2-иламино)метилен][1,3]диоксан-4,6-диона

Кислоту Мельдрума (2,59 г, 17,9 ммоль) добавляли к метилортоформиату (16 мл), и смесь перемешивали в течение 2 часов при нагревании с обратным холодильником. 3-Пропоксинафталин-2-иламин (2,5 г, 12,4 ммоль) добавляли к смеси и образовавшуюся смесь перемешивали в течение 4 часов при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали досуха при пониженном давлении для перекристаллизации остатка из метанола с получением светло-коричневого порошка 2,2-диметил-5-[(3-пропоксинафталин-2-иламино)метилен][1,3]диоксан-4,6-диона (4,19 г, выход: 95%).

Ссылочный пример 5

Получение 5-пропокси-4H-бензо[f]хинолин-1-она

2,2-Диметил-5-[(3-пропоксинафталин-2-иламино)метилен][1,3]диоксан-4,6-дион (4,19 г, 11,7 ммоль) добавляли к дифениловому эфиру (15 мл) и смесь нагревали колбонагревателем и затем поддерживали путем кипячения с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=70:1→9:1). Продукт после очистки концентрировали досуха при пониженном давлении с получением темно-коричневого порошка 5-пропокси-4H-бензо[f]хинолин-1-она (3,15 г, выход: 61%).

Ссылочный пример 6

Получение 2-йод-5-пропокси-4H-бензо[f]хинолин-1-она

5-Пропокси-4H-бензо[f]хинолин-1-он (2,66 г, 10,5 ммоль) суспендировали в ДМФ (20 мл). Карбонат калия (1,63 г, 11,8 ммоль) и йод (2,95 г, 11,6 ммоль) добавляли к суспензии с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в водный раствор тиосульфата натрия (9,14 г, 100 мл) с последующим перемешиванием в течение 5 минут. Этилацетат добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали. Далее, не растворившееся вещество собирали фильтрацией и затем фильтрат отделяли. Полученный таким образом органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток добавляли к собранному нерастворимому веществу с последующей очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=50:1→>20:1). Очищенный продукт концентрировали досуха при пониженном давлении с получением светло-коричневого порошка 2-йод-5-пропокси-4H-бензо[f]хинолин-1-она (3,48 г, выход: 87%).

Ссылочный пример 7

Получение оксима 1-(3-пропокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этанона

1-(3-Пропокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этанон (8,88 г, 38,2 ммоль) растворяли в смеси растворителей хлороформа (20 мл) и метанола (80 мл). Гидроксиламина гидрохлорид (4,05 г, 58,2 ммоль) и пиридин (9,46 мл, 117 ммоль) добавляли к раствору и перемешивали в течение 16 часов при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. К остатку добавляли 2N раствор хлористоводородной кислоты (30 мл) и воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный таким образом органический слой концентрировали досуха при пониженном давлении, и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=5:1). Очищенный продукт концентрировали досуха при пониженном давлении с получением бледно-желтого порошка оксима 1-(3-пропокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этанона (8,87 г, выход: 94%).

Ссылочный пример 8

Получение N-(3-пропокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)ацетамида

Хлорид индия (1,19 г, 5,39 ммоль) добавляли к раствору оксима 1-(3-пропокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этанона (8,87 г, 35,8 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) и смесь перемешивали в течение 3 часов при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. К остатку добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный таким образом органический слой концентрировали досуха при пониженном давлении, и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=3:1). Очищенный продукт концентрировали досуха при пониженном давлении с получением белого порошка N-(3-пропокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)ацетамида (8,65 г, выход: 98%).

Ссылочный пример 9

Получение 3-пропокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иламина

3-Пропокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иламин получали таким же способом, который описан в Ссылочном примере 3.

Ссылочный пример 10

Получение 5-бром-6-пропоксииндана

5-Бром-6-пропоксииндан получали таким же способом, который описан в Ссылочном примере 2.

Ссылочный пример 11

Получение 6-пропоксииндан-5-иламина

К раствору 5-бром-6-пропоксииндана (8,24 г, 32,2 ммоль) в толуоле (80 мл) добавляли раствор бензофенонимина (6,40 г, 35,3 ммоль) в толуоле (40 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (742 мг, 0,8 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (XANTPHOS, 936 мг, 1,6 ммоль) и карбонат цезия (15,72 г, 48,3 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 47 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Воду и насыщенный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в диэтиловом эфире (130 мл). Концентрированную хлористоводородную кислоту (25 мл) добавляли к раствору с последующим перемешиванием в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 5N водный раствор гидроксида натрия (72 мл) для доведения pH реакционной смеси до 11, далее концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия. Полученный таким образом органический слой концентрировали досуха при пониженном давлении и затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:этилацетат=90:1). Очищенный продукт концентрировали досуха при пониженном давлении с получением бледно-коричневого маслянистого вещества 6-пропоксииндан-5-иламина (1,02 г, выход: 17%).

Ссылочный пример 12

Получение 1-(7-пропоксихроман-6-ил)этанона

1-(7-Гидроксихроман-6-ил)этанон (3,0 г, 15,6 ммоль) растворяли в ДМФ (20 мл). Гидрид натрия (60% масляная основа, 686 мг, 1,1 эквивалентная масса) добавляли к раствору при охлаждении льдом, и затем смесь перемешивали в течение 10 минут. 1-Йодпропан (2,92 г, 1,1 эквивалентная масса) добавляли к смеси и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Воду добавляли к реакционной смеси с последующей экстракцией этилацетатом. Полученный таким образом органический слой концентрировали досуха при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=1:0→0:1). Очищенный продукт концентрировали досуха при пониженном давлении с получением белого порошка 1-(7-пропоксихроман-6-ил)этанона (4,2 г, выход: количественный).

Ссылочный пример 13

Получение оксима 1-(7-пропоксихроман-6-ил)этанона

Оксим 1-(7-пропоксихроман-6-ил)этанона получали таким же способом, который описан в Ссылочном примере 7.

Ссылочный пример 14

Получение N-(7-пропоксихроман-6-ил)ацетамида

N-(7-Пропоксихроман-6-ил)ацетамид получали таким же способом, который описан в Ссылочном примере 8.

Ссылочный пример 15

Получение 7-пропоксихроман-6-иламина

7-Пропоксихроман-6-иламин получали таким же способом, который описан в Ссылочном примере 3.

Ссылочный пример 16

Получение оксима 1-(6-пропоксихроман-7-ил)этанона

Оксим 1-(6-пропоксихроман-7-ил)этанона получали таким же способом, который описан в Ссылочном примере 7.

Ссылочный пример 17

Получение N-(6-пропоксихроман-7-ил)ацетамида

N-(6-Пропоксихроман-7-ил)ацетамид получали таким же способом, который описан в Ссылочном примере 8.

Ссылочный пример 18

Получение 6-пропоксихроман-7-иламина

6-Пропоксихроман-7-иламин получали таким же способом, который описан в Ссылочном примере 3.

Ссылочный пример 19

Получение 1-(5-пропокси-2,3-дигидробензофуран-6-ил)этанона

1-(5-Пропокси-2,3-дигидробензофуран-6-ил)этанон получали таким же способом, который описан в Ссылочном примере 12.

Ссылочный пример 20

Получение оксима 1-(5-пропокси-2,3-дигидробензофуран-6-ил)этанона

Оксим 1-(5-пропокси-2,3-дигидробензофуран-6-ил)этанона получали таким же способом, который описан в Ссылочном примере 7.

Ссылочный пример 21

Получение N-(5-пропокси-2,3-дигидробензофуран-6-ил)ацетамида

N-(5-Пропокси-2,3-дигидробензофуран-6-ил)ацетамид получали таким же способом, который описан в Ссылочном примере 8.

Ссылочный пример 22

Получение 5-пропокси-2,3-дигидробензофуран-6-иламина

5-Пропокси-2,3-дигидробензофуран-6-иламин получали таким же способом, который описан в Ссылочном примере 3.

Ссылочный пример 23

Получение бензгидрилиден(5-метилбензофуран-7-ил)амина

К раствору 7-бром-5-метилбензофурана (9,71 г, 46 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли раствор бензофенонимина (10,25 г, 56 ммоль) в толуоле (55 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (1,1 г, 1 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP, 2,1 г, 3,45 ммоль) и т-бутилат натрия (3,1 г, 31 ммоль). Затем, образовавшуюся смесь перемешивали в течение 4 часов при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и воду и насыщенный раствор хлорида аммония добавляли к смеси с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=10:1). Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением желтого маслянистого вещества бензгидрилиден(5-метилбензофуран-7-ил)амина (17,9 г, выход: 81%).

Ссылочный пример 24

Получение 5-метилбензофуран-7-иламина

Бензгидрилиден(5-метилбензофуран-7-ил)амин (17,9 г, 0,57 ммоль) растворяли в ТГФ (150 мл). К раствору добавляли 5N хлористоводородную кислоту (50 мл) с последующим перемешиванием смеси при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 5N водный раствор гидроксида натрия (40 мл) с последующей экстракцией этилацетатом. Далее, экстракт промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и водным насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=50:1→>10:1). Очищенный продукт концентрировали досуха при пониженном давлении с получением темно-коричневого маслянистого вещества 5-метилбензофуран-7-иламина (2,5 г, выход: 30%).

Ссылочный пример 25

Получение 5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-иламина

5-Метилбензофуран-7-иламин (1,3 г, 8,8 ммоль) и 10% палладиевый катализатор на углеродном носителе (500 мг) добавляли к этанолу (50 мл) с последующим проведением каталитического восстановления при комнатной температуре при обычном давлении. Катализатор удаляли фильтрацией через целит, и полученный фильтрат конденсировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали досуха при пониженном давлении с получением белого порошка 5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-иламина (1,15 г, выход: 87%).

Пример 1

Получение 2-(4-метоксифенил)-5-пропокси-4H-бензо[f]хинолин-1-она

К бензольному раствору (50 мл), содержащему 3-пропоксинафталин-2-иламин (2,05 г, 10,18 ммоль) и этил α-(гидроксиметилен)-4-метоксифенилацетат (2,29 г, 10,3 ммоль), добавляли 350 мг Amberlyst 15 (Sigma-Aldrich). Образовавшуюся смесь нагревали с обратным холодильником в течение 21 часа, используя ловушку Дина-Старка. Затем, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали для удаления смолы, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Дифениловый эфир (2,2 мл) добавляли к остатку и затем смесь нагревали колбонагревателем и перемешивали в течение 1,5 часов при кипячении с обратным холодильником. Образовавшуюся реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем прямо подвергали очистке колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=100:1→60:1). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении для перекристаллизации остатка из смеси этилацетат-н-гексан с получением бледно-желтого порошка 2-(4-метоксифенил)-5-пропокси-4H-бензо[f]хинолин-1-она (1,55 г, выход: 42%).

Температура плавления: 172-174°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,08 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,87-1,95 (2H, м), 3,77 (3H, с), 4,22 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,97 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,47-7,52 (3H, м), 7,64 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,83-7,87 (1H, м), 7,92 (1H, с), 10,24-10,28 (1H, м), 11,60 (1H, шир.с).

Пример 2

Получение 2-фуран-3-ил-5-пропокси-4H-бензо[f]хинолин-1-она

3-Йод-5-пропокси-4H-бензо[f]хинолин-1-он (1,06 г, 2,79 ммоль) суспендировали в диметоксиэтане (20 мл). Фуран-3-борную кислоту (354 мг, 3,16 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II)-дихлорметана (PdCl2(DPPF)·CH2Cl2, 123 мг, 0,11 ммоль) и 2N водный раствор карбоната натрия (4,0 мл) последовательно добавляли к суспензии. Смесь перемешивали при температуре от 90 до 100°C в атмосфере азота в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, воду добавляли к смеси и образовавшуюся смесь подвергали экстракции дихлорметаном. Полученный таким образом органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:этилацетат=80:1). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, остаток промывали этилацетатом и затем сушили с получением бледно-коричневого порошка 2-фуран-3-ил-5-пропокси-4H-бензо[f]хинолин-1-она (430 мг, выход: 48%).

Температура плавления: 252-254°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,10 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,87-1,98 (2H, м), 4,27 (2H, т, J=6,5 Гц), 7,03 (1H, с), 7,48-7,55 (2H, м), 7,57 (1H, с), 7,72 (1H, с), 7,84-7,89 (1H, м), 8,22 (1H, с), 8,71 (1H, с), 10,24-10,30 (1H, м), 11,80 (1H, шир.с).

Пример 3

Получение 2-фуран-3-ил-4-метил-5-пропокси-4H-бензо[f]хинолин-1-она

К раствору 2-фуран-3-ил-5-пропокси-4H-бензо[f]хинолин-1-она (300 мг, 0,94 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% масляной основы, 61 мг, 1,4 ммоль) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Метилйодид (181 мг, 1,27 ммоль) добавляли и образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 62 часов. Воду и этилацетат добавляли к реакционной смеси, и образовавшуюся смесь подвергали разделению. Полученный таким образом органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:этилацетат=90:1→80:1). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении для перекристаллизации остатка из смеси этилацетат-н-гексан с получением бледно-серого порошка 2-фуран-3-ил-4-метил-5-пропокси-4H-бензо[f]хинолин-1-она (130 мг, выход: 42%).

Температура плавления: 165-167°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,05 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,83-1,92 (2H, м), 4,12 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,21 (3H, с), 7,07 (1H, с), 7,45-7,51 (2H, м), 7,54 (1H, с), 7,70 (1H, с), 7,79-7,83 (1H, м), 8,36 (1H, с), 8,69 (1H, с), 10,34-10,38 (1H, м).

Пример 4

Получение 5-пропокси-2-тиофен-2-ил-4H-бензо[f]хинолин-1-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 1, используя соответствующий исходный материал.

Бледно-коричневый порошок (этанол)

Температура плавления: 298-300°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,10 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,87-2,01 (2H, м), 4,27 (2H, т, J=6,5 Гц), 7,12 (1H, дд, J=3,9 Гц, 5,1 Гц), 7,47 (1H, д, J=4,7 Гц), 7,52-7,57 (2H, м), 7,59 (1H, с), 7,66 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,87-7,91 (1H, м), 8,50 (1H, с), 10,20-10,27 (1H, м), 11,95 (1H, шир.с).

Пример 5

Получение 4-метил-5-пропокси-2-тиофен-2-ил-4H-бензо[f]хинолин-1-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 3, используя соответствующий исходный материал.

Бледно-желтый порошок (этилацетат)

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,05 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,84-1,92 (2H, м), 4,12 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,23 (3H, с), 7,09-7,13 (1H, м), 7,46-7,55 (4H, м), 7,66 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,80-7,84 (1H, м), 8,63 (1H, с), 10,32-10,36 (1H, м).

Пример 6

Получение 5-пропокси-2-тиофен-3-ил-4H-бензо[f]хинолин-1-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 1, используя соответствующий исходный материал.

Бледно-коричневый порошок

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,10 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,90-1,98 (2H, м), 4,27 (2H, т, J=6,5 Гц), 7,49-7,58 (4H, м), 7,63-7,66 (1H, м), 7,85-8,00 (1H, м), 8,24 (1H, с), 8,34-8,36 (1H, м), 10,23-10,29 (1H, м), 11,71 (1H, шир.с).

Пример 7

Получение 4-метил-5-пропокси-2-тиофен-3-ил-4H-бензо[f]хинолин-1-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 3, используя соответствующий исходный материал.

Белый порошок

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,05 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,84-1,92 (2H, м), 4,12 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,19 (3H, с), 7,44-7,57 (4H, м), 7,70 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,80-7,84 (1H, м), 8,38-8,40 (2H, шир.с), 10,30-10,34 (1H, м).

Пример 8

Получение 2-(4-метоксифенил)-3-метил-5-пропокси-4H-бензо[f]хинолин-1-она

К бензольному раствору (38 мл), содержащему 3-пропоксинафталин-2-иламин (600 мг, 2,98 ммоль) и этил α-ацетил-4-метоксифенилацетат (1,41 г, 5,96 ммоль), добавляли 85 мг Amberlyst 15 (Sigma-Aldrich). Образовавшуюся смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 часов, используя ловушку Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали для удаления смолы и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Дифениловый эфир (2,8 мл) добавляли к остатку, и затем смесь нагревали колбонагревателем и перемешивали в течение 70 минут при кипячении с обратным холодильником. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем непосредственно подвергали очистке колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=80:1→70:1). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого вещества (800 мг, выход: 72%). Этилацетат и н-гексан добавляли к полученному таким образом маслянистому веществу и затем перекристаллизовывали из этилацетата с получением бледно-желтого порошка 2-(4-метоксифенил)-3-метил-5-пропокси-4H-бензо[f]хинолин-1-она (290 мг).

Температура плавления: 204-206°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,05 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,90-1,98 (2H, м), 2,31 (3H, с), 3,77 (3H, с), 4,27 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,95 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,17 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,39-7,50 (2H, м), 7,56 (1H, с), 7,84 (1H, дд, J=2,2 Гц, 6,5 Гц), 10,09-10,13 (1H, м), 10,79 (1H, шир.с).

Пример 9

Получение 3-метил-5-пропокси-2-тиофен-3-ил-4H-бензо[f]хинолин-1-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 8, используя соответствующий исходный материал.

Светло-серый порошок (этилацетат)

Температура плавления: 186-188°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,04 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,88-1,97 (2H, м), 2,40 (3H, с), 4,26 (2H, т, J=6,7 Гц), 7,14 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,41-7,54 (5H, м), 7,83 (1H, д, J=6,6 Гц), 10,07-10,11 (1H, м), 10,84 (1H, шир.с).

Пример 10

Получение 5-пропокси-8-тиофен-2-ил-1,2,3,6-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-9-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 1, используя соответствующие исходные материалы.

Желтый порошок

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,04 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,77-1,88 (2H, м), 1,97-2,08 (2H, м), 2,86 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,45 (2H, т, J=7,0 Гц), 4,10 (2H, т, J=6,5 Гц), 7,05 (1H, т, J=3,8 Гц), 7,13 (1H, с), 7,36 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,53 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,31 (1H, с), 11,39 (1H, шир.с).

Пример 11

Получение 6-метил-5-пропокси-8-тиофен-2-ил-1,2,3,6-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-9-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 3, используя соответствующие исходные материалы.

Порошок оранжевого цвета

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,77-1,85 (2H, м), 1,97-2,03 (2H, м), 2,84 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,49 (2H, т, J=7,1 Гц), 4,00 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,13 (3H, с), 7,05 (1H, т, J=3,8 Гц), 7,18 (1H, с), 7,35 (1H, д, J=4,7 Гц), 7,54 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,48 (1H, с).

Пример 12

Получение 5-пропокси-8-тиофен-3-ил-1,2,3,6-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-9-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 1, используя соответствующие исходные материалы.

Светло-коричневый порошок

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,03 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,76-1,87 (2H, м), 1,95-2,07 (2H, м), 2,85 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,30-3,55 (2H, м), 4,09 (2H, т, J=6,5 Гц), 7,11 (1H, с), 7,48-7,56 (2H, м), 8,11 (1H, д, J=6,2 Гц), 8,21-8,23 (1H, м), 11,18 (1H, д, J=5,8 Гц).

Пример 13

Получение 6-метил-5-пропокси-8-тиофен-3-ил-1,2,3,6-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-9-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 3, используя соответствующие исходные материалы.

Светло-желтый порошок

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,76-1,85 (2H, м), 1,95-2,01 (2H, м), 2,83 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,49 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,99 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,09 (3H, с), 7,15 (1H, с), 7,48-7,52 (1H, м), 7,63-7,65 (1H, м), 8,26-8,28 (2H, м).

Пример 14

Получение 8-(4-метоксифенил)-5-пропокси-1,2,3,6-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-9-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 1, используя соответствующие исходные материалы.

Светло-коричневый порошок (этилацетат)

Температура плавления: 206-208°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,02 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,78-1,86 (2H, м), 1,96-2,02 (2H, м), 2,83 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,40 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,74 (3H, с), 4,07 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,91 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,09 (1H, с), 7,55 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,78 (1H, д, J=5,9 Гц), 11,06 (1H, д, J=5,8 Гц).

Пример 15

Получение 8-(4-метоксифенил)-7-метил-5-пропокси-1,2,3,6-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-9-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 8, используя соответствующий исходный материал.

Светло-желтый порошок (этилацетат)

Температура плавления: 223-225°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,99 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,79-1,87 (2H, м), 1,93-1,99 (2H, м), 2,21 (3H, с), 2,82 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,31 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,75 (3H, с), 4,10 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,90 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,08 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,10 (1H, с), 10,30 (1H, шир.с).

Пример 16

Получение 7-метил-5-пропокси-8-тиофен-3-ил-1,2,3,6-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-9-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 8, используя соответствующие исходные материалы.

Светло-коричневый порошок (этилацетат)

Температура плавления: 260-262°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,79-1,87 (2H, м), 1,90-1,99 (2H, м), 2,31 (3H, с), 2,82 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,32 (2H, т, J=7,3 Гц), 4,09 (2H, т, J=6,7 Гц), 7,04-7,10 (2H, м), 7,31-7,32 (1H, м), 7,44-7,47 (1H, м), 10,35 (1H, шир.с).

Пример 17

Получение 6-(3-хлорпропил)-8-(4-метоксифенил)-5-пропокси-1,2,3,6-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-9-она

К раствору 8-(4-метоксифенил)-5-пропокси-1,2,3,6-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-9-она (1,26 г, 3,60 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавляли гидрид натрия (60% масляная основа, 189 мг, 4,33 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К образовавшейся смеси добавляли 1-бром-3-хлорпропан (1,70 г, 10,8 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. Воду и этилацетат добавляли к реакционной смеси и полученную реакционную смесь подвергали разделению. Полученный таким образом органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия дважды. После сушки над безводным сульфатом натрия, органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:этилацетат=20:1→12:1). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении с получением желтого маслянистого вещества 6-(3-хлорпропил)-8-(4-метоксифенил)-5-пропокси-1,2,3,6-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-9-она (365 мг, выход: 92%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,07-1,13 (3H, м), 1,90-2,24 (6H, м), 2,91 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,45 (2H, т, J=5,7 Гц), 3,67 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,83 (3H, с), 4,04 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,71 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,92-7,04 (3H, м), 7,58-7,62 (3H, м).

Пример 18

Получение 8-(4-метоксифенил)-6-(3-морфолин-4-илпропил)-5-пропокси-1,2,3,6-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-9-она

Смесь, содержащую 6-(3-хлорпропил)-8-(4-метоксифенил)-5-пропокси-1,2,3,6-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-9-он (700 мг, 1,64 ммоль), морфолин (165 мг, 1,90 ммоль), карбонат калия (341 мг, 2,47 ммоль), йодид натрия (295 мг, 1,97 ммоль) и диметилформамид (3 мл), перемешивали при 60°C в течение 7 часов. Воду и этилацетат добавляли к реакционной смеси с последующим разделением смеси. Полученный таким образом органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия дважды и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=70:1→50:1). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении для перекристаллизации остатка из смеси этилацетат-н-гексан с получением белого порошка 8-(4-метоксифенил)-6-(3-морфолин-4-илпропил)-5-пропокси-1,2,3,6-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-9-она (295 мг, выход: 38%).

Температура плавления: 135-137°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,75-1,85 (4H, м), 1,96 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,04-2,15 (6H, м), 2,83 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,38-3,41 (6H, м), 3,74 (3H, с), 4,02 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,55 (2H, т, J=6,2 Гц), 6,90 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,18 (1H, с), 7,60 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,93 (1H, с).

Пример 19

Получение 8-(4-метоксифенил)-6-(3-пиперидин-1-илпропил)-5-пропокси-1,2,3,6-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-9-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 18, используя соответствующий исходный материал.

Светло-желтый порошок (этилацетат-н-гексан)

Температура плавления: 99-101°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,20-1,50 (6H, м), 1,74-1,86 (4H, м), 1,96 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,02-2,20 (6H, м), 2,83 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,30-3,40 (2H, м), 3,74 (3H, с), 4,02 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,53 (2H, т, J=5,8 Гц), 6,90 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,18 (1H, с), 7,60 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,91 (1H, с).

Пример 20

Получение 6-(3-хлорпропил)-5-пропокси-8-тиофен-3-ил-1,2,3,6-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-9-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 17, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,07-1,13 (3H, м), 1,88-2,25 (6H, м), 2,91 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,45 (2H, т, J=5,8 Гц), 3,69 (2H, т, J=7,5 Гц), 4,01-4,04 (2H, м), 4,74 (2H, т, J=6,4 Гц), 7,05 (1H, с), 7,32-7,35 (1H, м), 7,43-7,47 (1H, м), 7,83 (1H, с), 8,08-8,10 (1H, м).

Пример 21

Получение 6-(3-морфолин-4-илпропил)-5-пропокси-8-тиофен-3-ил-1,2,3,6-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-9-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 18, используя соответствующие исходные материалы.

Светло-желтый порошок (этилацетат)

Температура плавления: 163-165°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,76-1,86 (4H, м), 1,98 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,03-2,20 (6H, м), 2,84 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,41-3,52 (6H, м), 4,02 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,60 (2H, т, J=6,3 Гц), 7,18 (1H, с), 7,49-7,52 (1H, м), 7,62-7,64 (1H, м), 8,25-8,27 (1H, м), 8,30 (1H, с).

Пример 22

Получение 6-(3-[1,4]оксазепан-4-илпропил)-5-пропокси-8-тиофен-3-ил-1,2,3,6-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-9-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 18, используя соответствующие исходные материалы.

Светло-коричневый порошок (этилацетат)

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,60-1,64 (2H, м), 1,74-1,86 (4H, м), 1,98 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,19 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,40-2,45 (4H, м), 2,84 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,51-3,59 (6H, м), 4,03 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,60 (2H, т, J=6,0 Гц), 7,19 (1H, с), 7,48-7,51 (1H, м), 7,61 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,23 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,27 (1H, с).

Пример 23

Получение ди-трет-бутил 8-(4-метоксифенил)-9-оксо-5-пропокси-1,2,3,9-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-6-илметилфосфата

К раствору 8-(4-метоксифенил)-5-пропокси-1,2,3,6-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-9-она (400 мг, 1,15 ммоль) и йодида натрия (343 мг, 2,29 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли гидрид натрия (60% масляная основа, 74,9 мг, 1,72 ммоль) и затем смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. К образовавшейся смеси добавляли раствор ди-трет-бутилхлорметилфосфата (888 мг, 3,43 ммоль) в ДМФ (20 мл) и затем смесь перемешивали при 40°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали на льду, добавляли ледяную воду, и затем реакционную смесь подвергали экстракции этилацетатом. Полученный таким образом органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия дважды, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали жидкостной хроматографией при среднем давлении (NH силикагель, н-гексан:этилацетат=100:0→0:100). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении с получением белого порошка ди-трет-бутил 8-(4-метоксифенил)-9-оксо-5-пропокси-1,2,3,9-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-6-илметилфосфата (263 мг, выход: 40%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,08-1,14 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,35 (18H, с), 1,88-2,16 (4H, м), 2,88-2,95 (2H, т, J=7,7 Гц), 3,60-3,66 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,82 (3H, с), 4,05-4,10 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,30-6,35 (2H, д, J=12,4 Гц), 6,90-6,97 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,09 (1H, с), 7,57-7,63 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,76 (1H, с).

Пример 24

Получение [8-(4-метоксифенил)-9-оксо-5-пропокси-1,2,3,9-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-6-илметил]монофосфата

Дихлорметановый раствор (4 мл) ди-трет-бутил 8-(4-метоксифенил)-9-оксо-5-пропокси-1,2,3,9-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-6-илметилового эфира (263 мг, 0,46 ммоль) охлаждали на льду, трифторуксусную кислоту (1,2 мл) и дихлорметан (4 мл) добавляли к раствору в атмосфере азота и образовавшуюся смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали вакуумной сушке с получением светло-желтого порошка [8-(4-метоксифенил)-9-оксо-5-пропокси-1,2,3,9-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-6-илметил]монофосфата (147 мг, выход: 56%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,01-1,04 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,78-1,86 (2H, м), 1,96-2,02 (2H, м), 2,83 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,40 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,74 (3H, с), 4,07 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,25-6,30 (2H, д, J=10,42 Гц), 6,92-6,95 (2H, м), 7,13 (1H, с), 7,59-7,63 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,76-7,79 (1H, д, J=5,9 Гц).

Пример 25

Получение [8-(4-метоксифенил)-9-оксо-5-пропокси-1,2,3,9-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-6-илметил]монофосфата динатриевой соли

[8-(4-Метоксифенил)-9-оксо-5-пропокси-1,2,3,9-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-6-илметил]монофосфат (147 мг, 0,32 ммоль) суспендировали в изопропиловом спирте (20 мл) и затем к суспензии добавляли 1N водный раствор гидроксида натрия (0,64 мл, 0,64 ммоль) в атмосфере азота при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C. Образовавшееся нерастворимое вещество отделяли и промывали ацетоном и сушили с получением белого порошка [8-(4-метоксифенил)-9-оксо-5-пропокси-1,2,3,9-тетрагидро-6-азациклопента[a]нафталин-6-илметил]монофосфата динатриевой соли (42 мг, выход: 26%).

1H-ЯМР (D2O) δ м.д.: 0,91-0,98 (3H, т, J=7,8 Гц), 1,74-1,83 (2H, м), 1,92-1,98 (2H, м), 2,75-2,81 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,30-3,36 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,75 (3H, с), 3,90-3,95 (2H, т, J=6,7 Гц), 5,94-5,99 (2H, д, J=9,5 Гц), 6,89-6,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,15 (1H, с), 7,87-7,94 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,58 (1H, с).

Пример 26

Получение 2-(4-метоксифенил)-5-пропокси-7,8,9,10-тетрагидро-4H-бензо[f]хинолин-1-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 1, используя соответствующий исходный материал.

Светло-желтый порошок (этилацетат)

Температура плавления: 186-187°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,02 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,60-1,70 (4H, м), 1,78-1,86 (2H, м), 2,70-2,80 (2H, м), 3,30-3,40 (2H, м), 3,74 (3H, с), 4,05 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,85 (1H, с), 6,90 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,50 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,72 (1H, д, J=5,1 Гц), 10,95 (1H, д, J=4,7 Гц).

Пример 27

Получение 5-пропокси-2-тиофен-3-ил-7,8,9,10-тетрагидро-4H-бензо[f]хинолин-1-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 1, используя соответствующий исходный материал.

Светло-количневый порошок (этилацетат)

Температура плавления: 213-215°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,02 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,60-1,70 (4H, м), 1,75-1,86 (2H, м), 2,70-2,80 (2H, м), 3,30-3,40 (2H, м), 4,05 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,85 (1H, с), 7,46-7,52 (2H, м), 8,06 (1H, с), 8,14-8,15 (1H, м), 11,10 (1H, шир.с).

Пример 28

Получение 2-(4-метоксифенил)-3-метил-5-пропокси-7,8,9,10-тетрагидро-4H-бензо[f]хинолин-1-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 8, используя соответствующий исходный материал.

Светло-желтый порошок (этилацетат)

Температура плавления: 199-201°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,60-1,70 (4H, м), 1,78-1,87 (2H, м), 2,17 (3H, с), 2,70-2,80 (2H, м), 3,20-3,30 (2H, м), 3,74 (3H, с), 4,07 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,84 (1H, с), 6,88 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,5 Гц), 10,17 (1H, шир.с).

Пример 29

Получение 3-(4-метоксифенил)-10-пропокси-1,6,7,8-тетрагидро-5-окса-1-азафенантрен-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 1, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 222-223°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,00-1,06 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,74-1,95 (4H, м), 2,72-2,75 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,75 (3H, с), 4,00-4,10 (4H, м), 6,87-6,93 (3H, м), 7,46-7,52 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,65 (1H, с), 10,70-10,90 (1H, шир.с).

Пример 30

Получение 1-{3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-метоксифенил)-10-пропокси-1,6,7,8-тетрагидро-5-окса-1-азафенантрен-4-она дигидрохлорида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 18, используя соответствующие исходные материалы.

Температура плавления: 145-147°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,01-1,06 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,85-2,02 (4H, м), 2,12-2,33 (2H, м), 2,84-2,89 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,02-3,20 (2H, м), 3,28-3,80 (15H, м), 4,08-4,13 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,28-4,31 (2H, т, J=4,6 Гц), 4,75-4,95 (2H, м), 7,00-7,03 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,30 (1H, с), 7,63-7,66 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,48 (1H, с).

Пример 31

Получение этил [3-(4-метоксифенил)-4-оксо-10-пропокси-7,8-дигидро-4H,6H-5-окса-1-азафенантрен-1-ил]ацетата

Гидрид натрия (60% масляная основа, 80 мг, 2,0 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-метоксифенил)-10-пропокси-1,6,7,8-тетрагидро-5-окса-1-азафенантрен-4-она (600 мг, 1,64 ммоль) в ДМФ (10 мл), затем образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Этилбромацетат (330 мг, 2,0 ммоль) добавляли и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Воду и этилацетат добавляли к реакционной смеси с последующим разделением смеси. Полученный таким образом органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали жидкостной хроматографией при среднем давлении (NH силикагель, н-гексан:этилацетат=100:0→0:100). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного маслянистого вещества этил [3-(4-метоксифенил)-4-оксо-10-пропокси-7,8-дигидро-4H,6H-5-окса-1-азафенантрен-1-ил]ацетата (700 мг, выход: 95%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,00-1,10 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,25-1,28 (3H, т, J=6,0), 1,75-1,90 (2H, м), 2,02-2,43 (2H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,85 (3H, с), 3,86-3,88 (2H, м), 4,10-4,13 (4H, м), 5,10 (2H, с), 6,75 (1H, с), 6,85-6,90 (2H, д, J=9,0), 7,24 (1H, с), 7,60-7,75 (2H, д, J=9,0).

Пример 32

Получение [3-(4-метоксифенил)-4-оксо-10-пропокси-7,8-дигидро-4H,6H-5-окса-1-азафенантрен-1-ил]уксусной кислоты

5N Водный раствор гидроксида натрия (10 мл) добавляли к этанольному раствору (30 мл) этил [3-(4-метоксифенил)-4-оксо-10-пропокси-7,8-дигидро-4H,6H-5-окса-1-азафенантрен-1-ил]ацетата (700 мг, 1,55 ммоль) и нагревали в течение 2 часов с обратным холодильником. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. При охлаждении концентрата льдом, воду и концентрированную хлористоводородную кислоту добавляли к остатку для его подкисления. Далее, образовавшееся некрастворимое вещество отделяли и сушили с получением желтого порошка [3-(4-метоксифенил)-4-оксо-10-пропокси-7,8-дигидро-4H,6H-5-окса-1-азафенантрен-1-ил]уксусной кислоты (580 мг, выход: 88%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,94-1,00 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,74-1,82 (2H, м), 1,94-1,98 (2H, м), 2,78-2,83 (2H, т, J=6,2 Гц), 3,77 (3H, с), 3,92-3,98 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,21-4,25 (2H, т, J=4,8 Гц), 5,35 (2H, с), 6,96-7,00 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,16 (1H, с), 7,56-7,59 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,29 (1H, с).

Пример 33

Получение 2-[3-(4-метоксифенил)-4-оксо-10-пропокси-7,8-дигидро-4H,6H-5-окса-1-азафенантрен-1-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамида

4-(2-Аминоэтил)морфолин (217 мг, 1,7 ммоль) добавляли к раствору [3-(4-метоксифенил)-4-оксо-10-пропокси-7,8-дигидро-4H,6H-5-окса-1-азафенантрен-1-ил]уксусной кислоты (580 мг, 1,39 ммоль), 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфата (HATU, 790 мг, 2,1 ммоль) и триэтиламина (5 мл) в ДМФ (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Воду и этилацетат добавляли к остатку с последующим разделением смеси. Полученный таким образом органический слой промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=10:1). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением светло-коричневого порошка 2-[3-(4-метоксифенил)-4-оксо-10-пропокси-7,8-дигидро-4H,6H-5-окса-1-азафенантрен-1-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамида (115 мг, выход: 16%).

Температура плавления: 201-203°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,94-1,00 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,71-1,77 (2H, м), 1,91-1,93 (2H, м), 2,29-2,34 (4H, м), 2,72-2,75 (2H, т, J=6,2 Гц), 3,15-3,19 (2H, м), 3,25-3,30 (2H, м), 3,33-3,54 (4H, м), 3,76 (3H, с), 3,85-3,90 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,07-4,11 (2H, м), 5,06 (2H, с), 6,90-6,93 (3H, м), 7,54-7,58 (2H, м), 7,72 (1H, с), 7,80-7,82 (1H, м).

Пример 34

Получение ди-трет-бутил 3-(4-метоксифенил)-4-оксо-10-пропокси-7,8-дигидро-4H,6H-5-окса-1-азафенантрен-1-илметилфосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 23, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,06-1,12 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,36 (18H, с), 1,88-1,96 (2H, м), 2,01-2,10 (2H, м), 3,82 (3H, с), 3,98-4,03 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,28-4,32 (2H, т, J=5,1 Гц), 6,25-6,31 (2H, д, J=12,2 Гц), 6,85-6,93 (3H, м), 7,60-7,66 (3H, м).

Пример 35

Получение [3-(4-метоксифенил)-4-оксо-10-пропокси-7,8-дигидро-4H,6H-5-окса-1-азафенантрен-1-илметил]монофосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 24, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,99-1,04 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,74-1,95 (4H, м), 2,72-2,75 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,75 (3H, с), 4,00-4,10 (4H, м), 6,20-6,24 (2H, д, J=10,3 Гц), 6,92-7,10 (3H, м), 7,53-7,57 (2H, м), 7,86 (1H, с).

Пример 36

Получение [3-(4-метоксифенил)-4-оксо-10-пропокси-7,8-дигидро-4H,6H-5-окса-1-азафенантрен-1-илметил]монофосфата динатриевой соли

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 25, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (D2O) δ м.д.: 0,91-0,97 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,72-1,86 (2H, м), 1,90-1,94 (2H, м), 2,70-2,75 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,74 (3H, с), 3,91-3,97 (3H, т, J=6,8 Гц), 4,11-4,15 (3H, т, J=4,8 Гц), 5,94-5,98 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,89-6,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,03 (1H, с), 7,37-7,41 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,97 (1H, с).

Пример 37

Получение 9-(4-метоксифенил)-6-пропокси-2,3-дигидро-1H,7H-пирано[3,2-f]хинолин-10-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 1, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 171-173°C

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,03-1,10 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,84-2,02 (4H, м), 3,52-3,58 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,81 (3H, с), 4,02-4,07 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,16-4,19 (2H, т, J=5,1 Гц), 6,58 (1H, с), 6,91-6,95 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,51-7,55 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,61-7,64 (1H, д, J=6,2 Гц), 8,86-8,88 (1H, д, J=5,45 Гц).

Пример 38

Получение этил [9-(4-метоксифенил)-10-оксо-6-пропокси-1,2,3,10-тетрагидропирано[3,2-f]хинолин-7-ил]ацетата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 31, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,01-1,07 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,23-1,29 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,79-1,85 (2H, м), 1,95-1,98 (2H, м), 3,49-3,54 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,83 (3H, с), 3,91-3,96 (2H, т, 6,8 Гц), 4,11-4,27 (6H, м), 5,05 (2H, с), 6,62 (1H, с), 6,92-6,95 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,29 (1H, с), 7,54-7,57 (2H, д, J-8,8 Гц).

Пример 39

Получение [9-(4-метоксифенил)-10-оксо-6-пропокси-1,2,3,10-тетрагидропирано[3,2-f]хинолин-7-ил]уксусной кислоты

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 32, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,94-1,00 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,72-1,86 (4H, м), 3,11-3,33 (2H, м), 3,76 (3H, с), 3,90-3,95 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,08-4,11 (2H, м), 5,17 (2H, с), 6,70 (1H, с), 6,90-6,95 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,53-7,60 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,54 (1H, с), 12,6-12,9 (1H, шир.с).

Пример 40

Получение 2-[9-(4-метоксифенил)-10-оксо-6-пропокси-1,2,3,10-тетрагидропирано[3,2-f]хинолин-7-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 33, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 206-208°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,93-0,98 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,66-1,90 (4H, м), 3,00-3,20 (4H, м), 3,50-3,62 (2H, м), 3,76 (3H, с), 3,90-3,96 (4H, м), 4,04-4,12 (2H, м), 5,07 (2H, с), 6,70 (1H, с), 6,91-6,95 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,56-7,59 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,77 (1H, с), 8,10-8,25 (1H, м).

Пример 41

Получение 2-[9-(4-метоксифенил)-10-оксо-6-пропокси-1,2,3,10-тетрагидропирано[3,2-f]хинолин-7-ил]-N-(3-морфолин-4-илпропил)ацетамида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 33, используя соответствующие исходные материалы.

Температура плавления: 185-187°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,94-1,00 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,66-1,96 (6H, м), 2,90-3,21 (6H, м), 3,25-3,43 (4H, м), 3,56-3,66 (2H, т, J=11,9 Гц), 3,77 (3H, с), 3,85-4,04 (4H, м), 4,05-4,18 (2H, м), 5,09 (2H, с), 6,71 (1H, с), 6,92-6,96 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,57-7,61 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,79 (1H, с), 8,09-8,14 (1H, т, J=5,5 Гц).

Пример 42

Получение 7-{3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]пропил}-9-(4-метоксифенил)-6-пропокси-2,3-дигидро-1H,7H-пирано[3,2-f]хинолин-10-она дигидрохлорида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 18, используя соответствующие исходные материалы.

Температура плавления: 180-182°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,00-1,05 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,83-1,91 (4H, м), 2,00-2,20 (2H, м), 3,00-4,50 (20H, м), 4,50-4,70 (2H, м), 6,77 (1H, с), 6,90-6,95 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,60-7,65 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,94 (1H, с).

Пример 43

Получение ди-трет-бутил 9-(4-метоксифенил)-10-оксо-6-пропокси-1,2,3,10-тетрагидропирано[3,2-f]хинолин-7-илметилфосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 23, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,07-1,13 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,35 (18H,с), 1,89-1,98 (4H, м), 3,46-3,51 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,82 (3H, с), 4,01-4,06 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,16-4,21 (2H, т, J=5,0 Гц), 6,25-6,30 (2H, д, J=12,3 Гц), 6,70 (1H, с), 6,91-6,95 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,55-7,59 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,68 (1H, с).

Пример 44

Получение [9-(4-метоксифенил)-10-оксо-6-пропокси-1,2,3,10-тетрагидропирано[3,2-f]хинолин-7-илметил]монофосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 24, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,03-1,10 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,84-2,02 (4H, м), 3,52-3,58 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,81 (3H, с), 4,02-4,07 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,16-4,19 (2H, т, J=5,1 Гц), 6,15-6,19 (2H, д, J=10,8 Гц), 6,80 (1H, с), 6,94-6,96 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,52-7,56 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,69-7,72 (1H, д, J=6,2 Гц).

Пример 45

Получение [9-(4-метоксифенил)-10-оксо-6-пропокси-1,2,3,10-тетрагидропирано[3,2-f]хинолин-7-илметил]монофосфата динатриевой соли

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 25, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (D2O) δ м.д.: 0,94-0,99 (2H, т, J=7,4 Гц), 1,81-1,88 (2H, м), 3,21-3,23 (2H, м), 3,78 (3H, с), 3,99-4,05 (2H, м), 4,13-4,15 (2H, м), 6,04-6,14 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,78 (1H, с), 6,96-6,99 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,39-7,45 (2H, м), 8,08 (1H, с).

Пример 46

Получение 8-(4-метоксифенил)-5-пропокси-3,6-дигидро-2H-фло[2,3-f]хинолин-9-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 1, используя соответствующий исходный материал.

Светло-коричневый порошок (этилацетат)

Температура плавления: 218-220°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,00 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,75-1,83 (2H, м), 3,13 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,74 (3H, с), 4,02 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,54 (2H, т, J=8,9 Гц), 6,91 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,15 (1H, с), 7,51 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (1H, д, J=5,9 Гц), 10,99 (1H, д, J=5,9 Гц).

Пример 47

Получение 5-пропокси-8-тиофен-3-ил-3,6-дигидро-2H-фло[2,3-f]хинолин-9-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 1, используя соответствующие исходные материалы.

Светло-коричневый порошок (этанол)

Температура плавления: 275-277°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,00 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,72-1,84 (2H, м), 3,14 (2H, т, J=8,9 Гц), 4,02 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,55 (2H, т, J=8,9 Гц), 7,15 (1H, с), 7,47-7,54 (2H, м), 8,08 (1H, д, J=6,3 Гц), 8,16-8,17 (1H, м), 11,10 (1H, д, J=6,1 Гц).

Пример 48

Получение 8-(4-метоксифенил)-7-метил-5-пропокси-3,6-дигидро-2H-фло[2,3-f]хинолин-9-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 8, используя соответствующий исходный материал.

Светло-коричневый порошок (этилацетат-н-гексан)

Температура плавления: 216-218°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,76-1,84 (2H, м), 2,18 (3H, с), 3,11 (2H, т, J=8,9 Гц), 3,74 (3H, с), 4,04 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,50 (2H, т, J=8,9 Гц), 6,90 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,15 (1H, с), 10,19 (1H, шир.с).

Пример 49

Получение этил [8-(4-метоксифенил)-9-оксо-5-пропокси-2,3-дигидро-9H-фло[2,3-f]хинолин-6-ил]ацетата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 31, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,04 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,26 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,78-1,86 (2H, м), 3,19 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,82 (3H, с), 3,91 (2H, т, J=6,9 Гц), 4,22 (2H, кв., J=7,2 Гц), 4,75 (2H, т, J=8,9 Гц), 5,05 (2H, с), 6,90 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,01 (1H, с), 7,31 (1H, с), 7,63 (2H, д, J=8,8 Гц).

Пример 50

Получение [8-(4-метоксифенил)-9-оксо-5-пропокси-2,3-дигидро-9H-фло[2,3-f]хинолин-6-ил]уксусной кислоты

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 32, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,04 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,26 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,78-1,86 (2H, м), 3,19 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,82 (3H, с), 3,91 (2H, т, J=6,9 Гц), 4,22 (2H, кв., J=7,2 Гц), 4,75 (2H, т, J=8,9 Гц), 5,05 (2H, с), 6,90 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,01 (1H, с), 7,31 (1H, с), 7,63 (2H, д, J=8,8 Гц).

Пример 51

Получение 2-[8-(4-метоксифенил)-9-оксо-5-пропокси-2,3-дигидро-9H-фло[2,3-f]хинолин-6-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 33, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,92 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,67-1,76 (2H, м), 2,28-2,33 (6H, м), 3,08-3,17 (4H, м), 3,47-3,51 (4H, м), 3,75 (3H, с), 3,86 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,53 (2H, т, J=8,9 Гц), 5,06 (2H, с), 6,90 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,19 (1H, с), 7,54 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,74 (1H, с), 7,83 (1H, т, J=5,4 Гц).

Пример 52

Получение 8-(4-метоксифенил)-6-(2-морфолин-4-илэтил)-5-пропокси-3,6-дигидро-2H-фло[2,3-f]хинолин-9-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 18, используя соответствующие исходные материалы.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,74-1,82 (2H, м), 2,30-2,33 (4H, м), 2,54 (2H, т, J=5,5 Гц), 3,14 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,42-3,45 (4H, м), 3,74 (3H, с), 3,97 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,50-4,61 (4H, м), 6,92 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,25 (1H, с), 7,56 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,81 (1H, с).

Пример 53

Получение ди-трет-бутил 8-(4-метоксифенил)-9-оксо-5-пропокси-2,3-дигидро-9H-фло[2,3-f]хинолин-6-илметилфосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 23, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,06-1,12 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,36 (18H, с), 1,85-1,97(2H, м), 3,19-3,26 (2H, т, J=9,0 Гц), 3,82 (3H, с), 4,00-4,05 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,73-4,80 (2H, т, J=9,0 Гц), 6,28-6,34 (2H, д, J=12,6 Гц), 6,88-6,94 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,11 (1H, с), 7,63-7,70 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,74 (1H, с).

Пример 54

Получение [8-(4-метоксифенил)-9-оксо-5-пропокси-2,3-дигидро-9H-фло[2,3-f]хинолин-6-илметил]монофосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 24, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,00-1,05 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,79-1,90 (2H, м), 3,15-3,22 (2H, м), 4,00-4,06 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,53-4,62 (2H, м), 6,21-6,25 (2H, д, J=10,6 Гц), 6,92-6,97 (2H, м), 7,36 (1H, с), 7,56-7,59 (2H, м), 7,90 (1H, с).

Пример 55

Получение [8-(4-метоксифенил)-9-оксо-5-пропокси-2,3-дигидро-9H-фло[2,3-f]хинолин-6-илметил]монофосфата динатриевой соли

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 25, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (D2O) δ м.д.: 0,92-0,97 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,76-1,84 (2H, м), 3,12-3,19 (2H, т, J=8,9 Гц), 3,75 (3H, с), 3,93-3,99 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,56-4,59 (2H, м), 5,95-5,99 (2H, д, J=8,9 Гц), 6,90-6,94 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,27 (1H, с), 7,39-7,43 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,01 (1H, с).

Пример 56

Получение 7-(4-метоксифенил)-5-метил-9H-фло[3,2-h]хинолин-6-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 1, используя соответствующий исходный материал.

Белый порошок (этилацетат)

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 2,84 (3H, с), 3,76 (3H, с), 6,89-7,02 (3H, м), 7,22 (1H, с), 7,52-7,58 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,77 (1H, с), 8,21 (1H, с), 12,06 (1H, шир.с).

Пример 57

Получение 7-(4-метоксифенил)-5-метил-2,3-дигидро-9H-фло[3,2-h]хинолин-6-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 1, используя соответствующий исходный материал.

Белый порошок

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 2,73 (3H, с), 3,26-3,33 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,75 (3H, с), 4,69-4,76 (2H, т, J=8,8 Гц), 6,87-6,93 (3H, м), 7,50-7,53 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,64 (1H, с), 11,30 (1H, шир.с).

Пример 58

Получение ди-трет-бутил 7-(4-метоксифенил)-5-метил-6-оксо-3,6-дигидро-2H-фло[3,2-h]хинолин-9-илметилфосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 23, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,39 (18H, с), 2,86 (3H, с), 3,26-3,33 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,83 (3H, с), 4,66-4,73 (2H, т, J=8,9 Гц), 6,21-6,26 (2H, д, J=11,3 Гц), 6,92-6,99 (3H, м), 7,52-7,56 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,66 (1H, с).

Пример 59

Получение [7-(4-метоксифенил)-5-метил-6-оксо-3,6-дигидро-2H-фло[3,2-h]хинолин-9-илметил]монофосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 24, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 2,75 (3H, с), 3,26-3,33 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,75 (3H, с), 4,69-4,76 (2H, т, J=8,8 Гц), 6,15-6,19 (2H, д, J=10,8 Гц), 6,90-6,97 (3H, м), 7,52-7,58 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,64 (1H, с).

Пример 60

Получение [7-(4-метоксифенил)-5-метил-6-оксо-3,6-дигидро-2H-фло[3,2-h]хинолин-9-илметил]монофосфата динатриевой соли

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 25, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (D2O) δ м.д.: 2,57 (3H, с), 3,06-3,13 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,72 (3H, с), 4,50-4,58 (2H, м), 5,84-5,88 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,84-6,87 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,93 (1H, с), 7,27-7,31 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,75 (1H, с).

Пример 61

Получение 2-(4-метоксифенил)-5-пропокси-4,7,9,10-тетрагидро-[4,7]фенантролин-1,8-диона

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 1, используя соответствующий исходный материал.

Желтый порошок (этилацетат-метанол)

Температура плавления: 132-133°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,03-1,10 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,80-2,00 (2H, м), 2,33-2,39 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,70-3,80 (5H, м), 4,04-4,09 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,85 (1H, с), 6,91-6,95 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,53-7,56 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,72-7,75 (1H, д, J=6,4 Гц), 9,94 (1H, с), 11,02-11,25 (1H, м).

Пример 62

Получение 2-(4-метоксифенил)-7-метил-5-пропокси-4,7,9,10-тетрагидро-[4,7]фенантролин-1,8-диона

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 1, используя соответствующий исходный материал.

Желтый порошок

Температура плавления: 89-91°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,03-1,10 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,82-2,00 (2H, м), 2,37-2,43 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,32 (3H, с), 3,65-3,95 (5H, м), 4,17-4,22 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,90-6,95 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,05 (1H, с), 7,50-7,55 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,76 (1H, с), 11,14 (1H, шир.с).

Пример 63

Получение 5-метокси-3-(4-метоксифенил)-1H-[1,10]фенантролин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 1, используя соответствующий исходный материал.

Желтый порошок (этанол)

Температура плавления: 118-120°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 3,75 (3H, с), 3,89 (3H, с), 6,93 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,00 (1H, с), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,63-7,68 (1H, м), 7,91 (1H, с), 8,26 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,78 (1H, д, J=4,2 Гц), 12,23 (1H, шир.с).

Пример 64

Получение 5-метокси-3-тиофен-3-ил-1H-[1,10]фенантролин-4-она гидрохлорида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 1, используя соответствующие исходные материалы.

Светло-коричневый порошок (этанол)

Температура плавления: 143-145°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 3,98 (3H, с), 7,17 (1H, с), 7,59 (1H, с), 7,60 (1H, с), 7,70-7,75 (1H, м), 8,20 (1H, шир.с), 8,33 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,50 (1H, с), 8,81-8,83 (1H, м).

Пример 65

Получение 5-метокси-3-тиофен-2-ил-1H-[1,10]фенантролин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 1, используя соответствующие исходные материалы.

Светло-коричневый порошок (этанол)

Температура плавления: 265-267°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 3,94 (3H, с), 7,07-7,10 (2H, м), 7,44 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,60 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,61-7,71 (1H, м), 8,29 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,47 (1H, с), 8,80-8,83 (1H, м), 12,60 (1H, шир.с).

Пример 66

Получение 5-метокси-1-метил-3-тиофен-2-ил-1H-[1,10]фенантролин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 3, используя соответствующий исходный материал.

Коричневый порошок (этилацетат-н-гексан)

Температура плавления: 216-218°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 3,90 (3H, с), 4,54 (3H, с), 7,08-7,13 (2H, м), 7,44 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,56-7,61 (1H, м), 7,65 (1H, д, J=3,7 Гц), 8,24 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,64 (1H, с), 8,75-8,77 (1H, м).

Пример 67

Получение 9-(4-метоксифенил)-6-пропокси-7H-[3,7]фенантролин-10-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 1, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 250-251°C

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,14-1,19 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,98-2,07 (2H, м), 3,87 (3H, с), 4,26-4,32 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,98-7,02 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,30(1H, с), 7,61-7,64 (2H, д, J=6,6 Гц), 8,64-8,66 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,10 (1H, с), 9,38-9,40 (1H, д, J=4,8 Гц), 9,97-9,99 (1H, д, J=5,9 Гц).

Пример 68

Получение [9-(4-метоксифенил)-10-оксо-6-пропокси-10H-[3,7]фенантролин-7-ил]уксусной кислоты

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 32, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,14-1,19 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,98-2,07 (2H, м), 3,87 (3H, с), 4,26-4,32 (2H, т, J=6,6 Гц), 5,47 (2H, с), 6,98-7,02 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,30 (1H, с), 7,61-7,64 (2H, д, J=6,6 Гц), 8,64-8,66 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,10 (1H, с), 9,38-9,40 (1H, д, J=4,8 Гц).

Пример 69

Получение 2-[9-(4-метоксифенил)-10-оксо-6-пропокси-10H-[3,7]фенантролин-7-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 33, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 189-192°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,00-1,06 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,82-1,91 (2H, м), 2,82-3,12 (8H, м), 3,60-3,80 (4H, м), 3,81 (3H, с), 4,14-4,20 (2H, т, J=6,8 Гц), 5,32 (2H, с), 7,00-7,03 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,69-7,72 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,78 (1H, с), 8,11 (1H, с), 8,20-8,30 (1H, м), 8,51-8,53 (1H, д, J=6,1 Гц) 9,19 (1H, с), 9,99-10,0 (1H, д, J=6,1 Гц).

Пример 70

Получение этил [5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]ацетата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 31, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,96-1,02 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,18-1,24 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,69-1,80 (2H, м), 3,78 (3H, с), 3,94-4,00 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,12-4,21 (2H, кв., J=7,1 Гц), 5,32 (2H, с), 6,94-7,04 (3H, м), 7,21-7,26 (1H, м), 7,58-7,62 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,02 (1H, с).

Пример 71

Получение [5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]уксусной кислоты

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 32, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97-1,03 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,72-1,87 (2H, м), 3,82 (3H, с), 3,95-4,00 (2H, т, J=6,7 Гц), 5,24 (2H, с), 6,94-7,03 (3H, м), 7,20-7,26 (1H, м), 7,59-7,62 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,02 (1H, с), 12,5-13,3 (1H, шир.).

Пример 72

Получение N-бутил-2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]ацетамида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 33, используя соответствующие исходные материалы.

Белый порошок

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,81-0,87 (3H, т, J=7,1 Гц), 0,91-0,98 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,19-1,45 (4H, м), 1,70-1,80 (2H, м), 3,02-3,09 (2H, кв., 6,3 Гц), 3,76(3H, с), 3,90-3,95 (2H, т, J=6,8 Гц), 5,13 (2H, с), 6,90-6,98 (3H, м), 7,15-7,20 (1H, м), 7,56-7,60 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,90 (1H, с), 7,97-8,01 (1H, т, J=5,5 Гц).

Пример 73

Получение 2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамида

К раствору [5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]уксусной кислоты (800 мг, 2,07 ммоль) в ДМФ (2 мл) последовательно добавляли ДМФ-раствор (1 мл) 4-(2-аминоэтил)морфолина (273 мг), триэтиламина (506 мг, 5,0 ммоль), диэтилфосфороцианидата (DEPC, 405 мг, 2,48 ммоль) и ДМФ (1 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 23 часов. Воду добавляли к реакционной смеси, и затем смесь подвергали экстракции этилацетатом. Полученный таким образом органический слой промывали дважды водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=30:1→15:1). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, и остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением белого порошка 2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамида (789 мг, выход: 77%).

Температура плавления: 139-141°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,95 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,71-1,80 (2H, м), 2,30-2,34 (6H, м), 3,18 (2H, кв., J=6,5 Гц), 3,49-3,53 (4H, м), 3,76 (3H, с), 3,93 (2H, т, J=6,8 Гц), 5,14 (2H, с), 6,92-6,99 (3H, м), 7,18 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,0 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,90-7,95 (2H, м).

Пример 74

Получение 2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]-N-метил-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамида

Гидрид натрия (60% масляная основа, 61 мг, 1,4 ммоль) добавляли к раствору 2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамида (580 мг, 1,16 ммоль) в ДМФ (2 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Метилйодид (230 мг, 1,62 ммоль) добавляли к смеси, и полученную таким образом смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Воду и этилацетат добавляли к реакционной смеси с последующим разделением смеси. Полученный таким образом органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=30:1→>15:1). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, и остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением белого порошка 2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]-N-метил-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамида (440 мг, выход: 74%).

Температура плавления: 218-220°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,94 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,64-1,72 (2H, м), 2,33-2,38 (4H, м), 2,43-2,50 (2H, м), 2,85 (1H, с), 2,99 (2H, с), 3,37 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,44-3,48 (4H, м), 3,75 (3H, с), 3,89 (2H, т, J=6,7 Гц), 5,43 (2H, с), 6,89-6,97 (3H, м), 7,12-7,17 (1H, м), 7,53-7,57 (2H, м), 7,83 (1H, с).

Пример 75

Получение 2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]-N-(3-морфолин-4-илпропил)ацетамида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 73, используя соответствующий исходный материал.

Белый порошок (этилацетат-н-гексан)

Температура плавления: 117-119°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,95 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,52-1,57 (2H, м), 1,71-1,79 (2H, м), 2,21-2,29 (6H, м), 3,09 (2H, кв., J=5,8 Гц), 3,49-3,54 (4H, м), 3,76 (3H, с), 3,93 (2H, т, J=6,8 Гц), 5,12 (2H, с), 6,92-6,99 (3H, м), 7,18 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,0 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,90 (1H, с), 8,00 (1H, т, J=5,4 Гц).

Пример 76

Получение 2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]-N-метил-N-(3-морфолин-4-илпропил)ацетамида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 74, используя соответствующий исходный материал.

Белый порошок (этилацетат-н-гексан)

Температура плавления: 166-168°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,92-0,98 (3H, м), 1,65-1,71 (4H, м), 2,21-2,36 (6H, м), 2,82 (1H, с), 2,98 (2H, с), 3,20-3,30 (2H, м), 3,48-3,58 (4H, м), 3,76 (3H, с), 3,90 (2H, т, J=6,8 Гц), 5,43-5,45 (2H, м), 6,90-6,98 (3H, м), 7,13-7,18 (1H, м), 7,54-7,59 (2H, м), 7,86 (1H, с).

Пример 77

Получение 2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]-N-(1-метилпиперидин-4-ил)ацетамида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 73, используя соответствующий исходный материал.

Светло-желтый порошок (этилацетат-н-гексан)

Температура плавления: 201-203°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,95 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,40-1,49 (2H, м), 1,67-1,84 (4H, м), 1,91-2,00 (2H, м), 2,14 (3H, с), 2,69-2,73 (2H, м), 3,55-3,75 (1H, м), 3,75 (3H, с), 3,93 (2H, т, J=6,7 Гц), 5,14 (2H, с), 6,90-6,98 (3H, м), 7,16 (1H, дд, J=4,4 Гц, 9,0 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,90 (1H, с), 8,03 (1H, д, J=7,3 Гц).

Пример 78

Получение трет-бутил 4-{2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]ацетиламино}пиперидин-1-карбоксилата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 73, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,03 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,31-1,38 (2H, м), 1,41 (9H, с), 1,80-1,86 (4H, м), 2,70-3,00 (2H, м), 3,79 (3H, с), 3,88-4,13 (5H, м), 4,94 (2H, с), 6,55 (1H, шир.с), 6,77-6,92 (4H, м), 7,31 (1H, с), 7,46 (2H, д, J=8,8 Гц).

Пример 79

Получение 2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]-N-пиперидин-4-илацетамида

4N Раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (25 мл) добавляли к раствору трет-бутил 4-{2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]ацетиламино}пиперидин-1-карбоксилата (820 мг, 1,44 ммоль) в этаноле (12 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 28 часов. Образовавшуюся смесь концентрировали при пониженном давлении. После добавления водного раствора бикарбоната натрия к остатку для доведения pH до 8, остаток промывали этилацетатом. К водному слою добавляли 2N водный раствор гидроксида натрия для доведения pH до 11 с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный таким образом органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси этанол-этилацетат с получением белого порошка 2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]-N-пиперидин-4-илацетамида (185 мг, выход: 27%).

Температура плавления: 226-228°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,94 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,22-1,33 (2H, м), 1,62-1,81 (4H, м), 2,36-2,45 (2H, м), 2,84-2,89 (2H, м), 3,55-3,75 (2H, м), 3,75 (3H, с), 3,92 (2H, т, J=6,7 Гц), 5,13 (2H, с), 6,90-6,98 (3H, м), 7,16 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,0 Гц), 7,56 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,88 (1H, с), 8,01 (1H, д, J=7,5 Гц).

Пример 80

Получение этил 4-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]бутирата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 31, используя соответствующие исходные материалы.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,00-1,06 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,06-1,12 (3H, т, J=7,13), 1,80-2,02 (4H, м), 2,24-2,30 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,77 (3H, с), 3,92-4,00 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,03-4,09 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,54-4,60 (2H, т, J=6,87 Гц), 6,93-7,04 (3H, м), 7,24-7,29 (1H, м), 7,60-7,63 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,97 (1H, с).

Пример 81

Получение 4-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]масляной кислоты

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 32, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,00-1,06 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,78-2,00 (4H, м), 2,16-2,22 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,78 (3H, с), 4,04-4,09 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,54-4,60 (2H, т, J=7,0 Гц), 6,93-7,04 (3H, м), 7,24-7,30 (1H, м), 7,60-7,64 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,97 (1H, с), 11,80-12,20 (1H, шир.).

Пример 82

Получение N-бутил-4-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]бутиламида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 33, используя соответствующие исходные материалы.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,78-0,84 (3H, т, J=7,1 Гц), 0,99-1,05 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,10-1,42 (4H, м), 1,75-2,01 (6H, м), 2,92-2,97 (2H, м), 3,77 (3H, с), 4,03-4,08 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,53-4,58 (2H, т, J=6,2 Гц), 6,92-7,03 (3H, м), 7,23-7,28 (1H, м), 7,60-7,63 (2H, т, J=8,6 Гц), 7,70-7,75 (1H, м), 7,93 (1H, с).

Пример 83

Получение 1-(3-бромпропил)-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 17, используя соответствующие исходные материалы.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,05-1,12 (3H, м), 1,85-1,96 (2H, м), 2,30-2,35 (2H, м), 3,33 (2H, т, J=6,1 Гц), 3,83 (3H, с), 3,96-4,05 (2H, м), 4,69 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,85-7,03 (4H, м), 7,59-7,64 (3H, м).

Пример 84

Получение 1-(3-хлорпропил)-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 17, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,05-1,13 (3H, м), 1,87-1,96 (2H, м), 2,22-2,27 (2H, м), 3,49 (2H, т, J=5,8 Гц), 3,83 (3H, с), 3,96-4,05 (2H, м), 4,70 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,86-7,02 (4H, м), 7,59-7,64 (3H, м).

Пример 85

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-1-(3-морфолин-4-илпропил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 18, используя соответствующий исходный материал.

Белый порошок (этилацетат-н-гексан)

Температура плавления: 130-132°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,73-1,87 (4H, м), 2,07-2,20 (6H, м), 3,36-3,39 (4H, м), 3,74 (3H, с), 4,01 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,56 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,90-7,00 (3H, м), 7,21 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,0 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,98 (1H, с).

Пример 86

Получение 1-(3-диэтиламинопропил)-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 18, используя соответствующие исходные материалы.

Белый порошок (диэтиловый эфир)

Температура плавления: 80-82°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,81 (6H, т, J=7,0 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,75-1,87 (4H, м), 2,22-2,38 (6H, м), 3,75 (3H, с), 4,03 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,54 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,91-7,01 (3H, м), 7,23 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,0 Гц), 7,59 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,96 (1H, с).

Пример 87

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-1-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 18, используя соответствующие исходные материалы.

Белый порошок (этилацетат-н-гексан)

Температура плавления: 152-154°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,78-1,86 (4H, м), 1,96 (3H, с), 2,04-2,14 (10H, м), 3,75 (3H, с), 4,02 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,55 (2H, т, J=6,2 Гц), 6,90-7,01 (3H, м), 7,23 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,0 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,97 (1H, с).

Пример 88

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 18, используя соответствующие исходные материалы.

Белый порошок (этилацетат-н-гексан)

Температура плавления: 132-134°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,20-1,40 (6H, м), 1,73-1,84 (4H, м), 2,02-2,10 (6H, м), 3,74 (3H, с), 4,00 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,53 (2H, т, J=6,2 Гц), 6,89-7,00 (3H, м), 7,20 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,0 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,95 (1H, с).

Пример 89

Получение 1-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)пропил]-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 18, используя соответствующие исходные материалы.

Светло-желтый порошок (этилацетат-н-гексан)

Температура плавления: 147-149°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,80-1,00 (6H, м), 1,70-1,80 (4H, м), 2,00-2,20 (12H, м), 3,75 (3H, с), 4,00-4,06 (2H, м), 4,54-4,59 (2H, м), 6,90-7,00 (3H, м), 7,20-7,26 (1H, м), 7,55-7,60 (2H, м), 7,98 (1H, с).

Пример 90

Получение 5-фтор-1-[3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пропил]-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она гидрохлорида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 18, используя соответствующие исходные материалы.

Светло-желтый порошок (этилацетат)

Температура плавления: 183-185°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,79-1,94 (4H, м), 3,08-3,14 (2H, м), 3,68-3,83 (5H, м), 4,05 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,19-4,43 (3H, м), 4,54-4,60 (2H, м), 6,23 (1H, шир.с), 6,92-7,04 (3H, м), 7,27 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,0 Гц), 7,61 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,00 (1H, с), 10,30 (1H, шир.с).

Пример 91

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1-[3-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пропил]-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 18, используя соответствующие исходные материалы.

Белый порошок (этилацетат-н-гексан)

Температура плавления: 123-125°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,79-1,89 (4H, м), 2,14-2,27 (6H, м), 3,20-3,30 (4H, м), 3,74 (3H, с), 4,03 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,60 (2H, т, J=6,0 Гц), 6,58 (1H, дд, J=5,0 Гц, 6,9 Гц), 6,69 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,90-7,02 (3H, м), 7,23 (1H, дд, J=4,4 Гц, 9,0 Гц), 7,40-7,50 (1H, м), 7,58-7,61 (2H, м), 8,02-8,06 (2H, м).

Пример 92

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-1-[3-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)пропил]-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 18, используя соответствующие исходные материалы.

Светло-коричневый порошок (этилацетат)

Температура плавления: 168-170°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,12-1,20 (2H, м), 1,50-1,55 (2H, м), 1,68-1,86 (6H, м), 1,90-2,11 (3H, м), 2,30-2,33 (4H, м), 2,62-2,67 (2H, м), 3,48-3,51 (4H, м), 3,75 (3H, с), 4,03 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,56 (2H, т, J=5,9 Гц), 6,90-7,01 (3H, м), 7,23 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,0 Гц), 7,60 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,99 (1H, с).

Пример 93

Получение 5-фтор-1-{3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она дигидрохлорида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 18, используя соответствующие исходные материалы.

Порошок светло-бежевого цвета (этилацетат)

Температура плавления: 184-186°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,81-1,89 (2H, м), 2,00-2,25 (2H, м), 2,80-2,97 (2H, м), 3,25 (3H, с), 3,20-3,40 (4H, м), 3,60-3,65 (8H, м), 3,75 (3H, с), 4,06 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,60 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,91-7,04 (3H, м), 7,26 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,0 Гц), 7,61 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,03 (1H, с).

Пример 94

Получение 2-{3-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]пропил}изоиндол-1,3-диона

Гидрид натрия (60% масляная основа, 800 мг, 18,3 ммоль) добавляли к раствору 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она (5,0 г, 15,2 ммоль) в ДМФ (25 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. N-Бромпропилфталимид (4,48 г, 16,7 ммоль) добавляли к смеси и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и при 50°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали льдом и воду (20 мл) и этилацетат добавляли к смеси с последующим перемешиванием в течение 2 часов. Образовавшееся нерастворимое вещество отделяли, промывали водой и затем сушили с получением светло-желтого порошка 2-{3-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]пропил}изоиндол-1,3-диона (4,63 г, выход: 59%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,94 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,74-1,83 (2H, м), 2,03 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,62 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,76 (3H, с), 4,01 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,61 (2H, т, J=7,5 Гц), 6,91-7,02 (3H, м), 7,25 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,0 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,78-7,86 (4H, м), 8,06 (1H, с).

Пример 95

Получение 1-(3-аминопропил)-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Гидрат гидразина (0,62 мл, 12,8 ммоль) добавляли к раствору 2-{3-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]пропил}изоиндол-1,3-диона (2,0 г, 3,88 ммоль) в этаноле (60 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Образовавшуюся смесь концентрировали при пониженном давлении, 5N водный раствор гидроксида натрия добавляли к полученному таким образом остатку и затем образовавшуюся смесь подвергали экстракции дихлорметаном. Полученный таким образом органический слой последовательно промывали водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением желтого маслянистого соединения 1-(3-аминопропил)-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она (1,4 г, выход: 94%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,09 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,23 (2H, шир.с), 1,84-1,95 (4H, м), 2,69 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,82 (3H, с), 4,01 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,61 (2H, т, J=6,9 Гц), 6,83-7,02 (4H, м), 7,59-7,65 (3H, м).

Пример 96

Получение 2-хлор-N-{3-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]пропил}ацетамида

Раствор 1-(3-аминопропил)-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она (645 мг, 1,67 ммоль) в дихлорметане (6 мл) охлаждали на льду. Триэтиламин (253 мг, 2,5 ммоль) и хлорацетилхлорид (207 мг, 1,83 ммоль) добавляли к раствору и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Воду добавляли к реакционной смеси с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный таким образом органический слой конденсировали и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:этилацетат=4:1→2:1). Очищенный продукт концентрировали досуха при пониженном давлении с получением белого порошка 2-хлор-N-{3-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]пропил}ацетамида (372 мг, выход: 48%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,10 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,86-2,09 (4H, м), 3,33 (2H, кв., J=6,9 Гц), 3,83 (3H, с), 4,01 (2H, с), 4,04 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,56 (2H, т, J=6,9 Гц), 6,66 (1H, шир.с), 6,86-6,96 (3H, м), 7,03 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,0 Гц), 7,52 (1H, с), 7,61 (2H, д, J=8,8 Гц).

Пример 97

Получение N-{3-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]пропил}-2-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]ацетамида гидрохлорида

2-Хлор-N-{3-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]пропил}ацетамид (370 мг, 0,8 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (12 мл). 1-(2-Метоксиэтил)пиперазин (138 мг, 0,96 ммоль), триэтиламин (162 мг, 1,6 ммоль) и ацетонитрил (2 мл) добавляли к суспензии и перемешивали при температуре от 70 до 80°C в течение 6 часов. Образовавшуюся смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали экстракции этилацетатом. Затем экстракт последовательно промывали водой, водным насыщенным раствором хлорида натрия и водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. Продукт, подвергнутый промывке, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=30:1→10:1). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении и затем остаток растворяли в этилацетате (5 мл). К раствору добавляли 4N раствор хлористого водорода в этилацетате (0,19 мл) и перемешивали и затем смесь концентрировали досуха при пониженном давлении с получением бледно-желтого твердого вещества в аморфном состоянии N-{3-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]пропил}-2-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]ацетамида гидрохлорида (200 мг).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,78-1,89 (4H, м), 2,50-3,00 (4H, м), 2,96-3,20 (8H, м), 3,25 (3H, с), 3,62-3,66 (4H, м), 3,75 (3H, с), 3,98-4,04 (2H, м), 4,56 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,91-7,02 (3H, м), 7,24 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,1 Гц), 7,60 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,00 (1H, с), 8,07 (1H, шир.с).

Пример 98

Получение 1-(4-бромбутил)-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 17, используя соответствующие исходные материалы.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,06-1,13 (3H, м), 1,70-2,00 (6H, м), 3,39 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,83 (3H, с), 4,03 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,53 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,86-7,03 (4H, м), 7,49 (1H, с), 7,57-7,63 (2H, м).

Пример 99

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-1-(4-морфолин-4-илбутил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 18, используя соответствующий исходный материал.

Белый порошок (этилацетат-н-гексан)

Температура плавления: 118-120°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,27-1,35 (2H, м), 1,62-1,82 (4H, м), 2,13-2,19 (6H, м), 3,44-3,47 (4H, м), 3,73 (3H, с), 3,98 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,49 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,89-6,99 (3H, м), 7,19 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,0 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,95 (1H, с).

Пример 100

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутил]-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 18, используя соответствующие исходные материалы.

Бледно-желтый аморфный

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,27-1,32 (2H, м), 1,62-1,65 (2H, м), 1,79 (2H, кв., J=6,9 Гц), 2,07 (3H, с), 2,11-2,21 (10H, м), 3,74 (3H, с), 4,00 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,49 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,90-7,00 (3H, м), 7,21 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,0 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,96 (1H, с).

Пример 101

Получение 2-{4-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]бутил}изоиндол-1,3-диона

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 94, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,96 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,50-1,80 (6H, м), 3,57 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,76 (3H, с), 3,97 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,49 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,88-6,95 (3H, м), 7,18 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,1 Гц), 7,60 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,80-7,90 (4H, м), 8,01 (1H, с).

Пример 102

Получение 1-(4-аминобутил)-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 95, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,10 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,36-1,60 (4H, м), 1,75-1,95 (4H, м), 2,69 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,82 (3H, с), 4,01 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,50 (2H, т, J=7,3 Гц), 6,83-7,02 (4H, м), 7,50 (1H, с), 7,60 (2H, д, J=8,5 Гц).

Пример 103

Получение 2-{6-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]гексил}изоиндол-1,3-диона

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 94, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,08 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,20-1,77 (8H, м), 1,83-1,94 (2H, м), 3,65 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,82 (3H, с), 4,01 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,46 (2H, т, J=7,3 Гц), 6,83-7,04 (4H, м), 7,49 (1H, с), 7,61 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,68-7,83 (4H, м).

Пример 104

Получение 1-(6-аминогексил)-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 95, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,10 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,30-1,80 (10H, м), 1,87-1,95 (2H, м), 2,65 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,83 (3H, с), 4,01 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,47 (2H, т, J=7,5 Гц), 6,88-7,03 (4H, м), 7,50 (1H, с), 7,62 (2H, д, J=8,7 Гц).

Пример 105

Получение 1-(2-хлорэтил)-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 17, используя соответствующие исходные материалы.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,07-1,13 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,81-2,01 (2H, м), 3,83 (3H, с), 3,84-3,89 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,00-4,05 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,74-4,79 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,89-7,04 (4H, м), 7,54 (1H, с), 7,59-7,62 (2H, д, J=8,8 Гц).

Пример 106

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-1-(2-морфолин-4-илэтил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Калия карбонат (2,1 г, 15,2 ммоль) и 4-(2-хлорэтил)морфолина гидрохлорид (1,36 г, 7,31 ммоль) добавляли к раствору 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она (1,0 г, 3,05 ммоль) в N-метилпирролидоне (NMP) (5 мл) и затем перемешивали при температуре от 50 до 60°C в течение 45 часов. Воду и этилацетат добавляли к реакционной смеси с последующим ее разделением. Полученный таким образом органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия дважды и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=50:1→30:1). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением белого порошка 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-1-(2-морфолин-4-илэтил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она (1,01 г, выход: 75%).

Температура плавления: 206-208°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,02 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,78-1,87 (2H, м), 2,33-2,36 (4H, м), 2,59 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,43-3,47 (4H, м), 3,77 (3H, с), 4,05 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,66 (2H, т, J=5,7 Гц), 6,94-7,02 (3H, м), 7,25 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,0 Гц), 7,60 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,95 (1H, с).

Пример 107

Получение 2-{2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]этил}изоиндол-1,3-диона

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 94, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,11 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,85-2,01 (2H, м), 3,76 (3H, с), 4,03-4,12 (4H, м), 4,84 (2H, т, J=5,6 Гц), 6,84-6,89 (3H, м), 6,92-7,00 (1H, м), 7,56 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,68-7,79 (5H, м).

Пример 108

Получение 1-(2-аминоэтил)-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 95, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,10 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,36 (2H, шир.с), 1,84-1,95 (2H, м), 3,10 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,82 (3H, с), 4,01 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,54 (2H, т, J=6,1 Гц), 6,84-7,02 (4H, м), 7,60-7,64 (3H, м).

Пример 109

Получение трет-бутил ((S)-1-{2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]этилкарбамоил}-2-гидроксиэтил)карбамата

Раствор N-(трет-бутоксикарбонил)-L-серина (174 мг, 0,85 ммоль), триэтиламина (198 мг, 1,96 ммоль), диэтилфосфороцианидата (DEPC, 176 мг, 0,97 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) и ДМФ (0,5 мл) последовательно добавляли к раствору 1-(2-аминоэтил)-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она (300 мг, 0,81 ммоль) в ДМФ (1 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Воду добавляли к реакционной смеси и затем подвергали экстракции этилацетатом. Полученный таким образом органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия дважды. Продукт, подвергнутый промывке, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=40:1→30:1). Очищенный продукт концентрировали досуха при пониженном давлении с получением белого твердого вещества в аморфном состоянии трет-бутил ((S)-1-{2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]этилкарбамоил}-2-гидроксиэтил)карбамата (338 мг, выход: 75%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,09 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,38 (9H, с), 1,87-1,95 (2H, м), 3,08 (1H, шир.с), 3,45-3,60 (3H, м), 3,69-3,79 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,99 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,34 (1H, шир.с), 4,64 (2H, шир.с), 5,87 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,56 (1H, дд, J=8,9 Гц, 11,7 Гц), 6,73 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,91 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,0 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,46 (1H, с), 8,26 (1H, шир.с).

Пример 110

Получение трет-бутил ((S)-5-трет-бутоксикарбониламино-5-{2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]этилкарбамоил}пентил)карбамата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 109, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,90-1,05 (4H, м), 1,12 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,37 (9H, с), 1,41 (9H, с), 1,48-1,60 (2H, м), 1,87-1,99 (2H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,40-3,50 (1H, м), 3,80 (3H, с), 3,91-4,24 (5H, м), 4,53 (1H, шир.с), 5,27-5,33 (1H, м), 5,75-5,78 (1H, м), 6,43-6,52 (1H, м), 6,84-6,90 (3H, м), 7,39-7,48 (3H, м), 8,09 (1H, шир.с).

Пример 111

Получение трет-бутил [(S)-1-{2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]этилкарбамоил}-2-(1H-имидазол-4-ил)этил]карбамата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 109, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,10 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,39 (9H, с), 1,85-2,01 (2H, м), 2,72-2,90 (2H, м), 3,50-3,60 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,77-3,86 (1H, м), 4,02 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,30-4,43 (2H, м), 4,82-4,88 (1H, м), 5,82 (1H, шир.с), 6,57 (1H, с), 6,72-6,84 (3H, м), 6,94-6,99 (1H, м), 7,08 (1H, с), 7,37-7,45 (3H, м), 8,05 (1H, шир.с).

Пример 112

Получение 2-хлор-N-{2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]этил}ацетамида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 96, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,12 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,90-1,98 (2H, м), 3,64-3,70 (2H, м), 3,83 (3H, с), 3,98 (2H, с), 4,03 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,72-4,76 (2H, м), 6,51 (1H, дд, J=9,0 Гц, 11,7 Гц), 6,78 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,89 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,0 Гц), 7,25-7,32 (3H, м), 8,54 (1H, шир.с).

Пример 113

Получение N-{2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]этил}-2-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)ацетамида дигидрохлорида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 97, используя соответствующие исходные материалы.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,75-1,96 (7H, м), 2,50-2,80 (2H, м), 2,85-3,25 (10H, м), 3,76 (3H, с), 3,80-3,95 (4H, м), 4,04 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,69 (2H, шир.с), 6,93-7,02 (3H, м), 7,25 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,1 Гц), 7,64 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,87 (1H, с), 8,69 (1H, шир.с).

Пример 114

Получение N-{2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]этил}-2-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]ацетамида дигидрохлорида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 97, используя соответствующие исходные материалы.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,76-1,85 (2H, м), 2,95-3,05 (4H, м), 3,25 (3H, с), 3,10-3,30 (2H, м), 3,39-3,64 (10H, м), 3,75 (3H, с), 4,02 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,68 (2H, шир.с), 6,91-7,01 (3H, м), 7,23 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,1 Гц), 7,59 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,86 (1H, с), 8,57 (1H, т, J=5,4 Гц).

Пример 115

Получение (S)-2-амино-N-{2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]этил}-3-гидроксипропионамида гидрохлорида

4N Раствор хлористого водорода в этилацетате (5 мл) добавляли к этанольному раствору (5 мл) трет-бутил ((S)-1-{2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]этилкарбамоил}-2-гидроксиэтил)карбамата (330 мг, 0,6 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Образовавшуюся смесь концентрировали при пониженном давлении. Воду добавляли к остатку, который затем промывали этилацетатом. 2N Водный раствор гидроксида натрия (6 мл) добавляли к водному слою для доведения его pH до 11 с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный таким образом органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=20:1→15:1). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этаноле (3 мл) и этилацетате (3 мл) и затем 4N раствор хлористого водорода в этилацетате (0,1 мл) добавляли к раствору. Смесь перемешивали и концентрировали досуха при пониженном давлении и перекристаллизовывали из этилацетата с получением белого порошка (S)-2-амино-N-{2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]этил}-3-гидроксипропионамида гидрохлорида (145 мг, выход: 50%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,76-1,88 (2H, м), 3,23-3,50 (5H, м), 3,75 (3H, с), 4,05 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,53-4,73 (2H, м), 5,40-5,42 (1H, м), 6,91-7,03 (3H, м), 7,26 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,0 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,80 (1H, с), 8,00 (2H, шир.с), 8,58 (1H, т, J=5,2 Гц).

Пример 116

Получение (S)-2,6-диаминогексанового {2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]этил}амида дигидрохлорида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 115, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,00-1,50 (6H, м), 1,77-1,86 (2H, м), 2,57 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,32-3,44 (3H, м), 3,50-3,70 (4H, м), 3,74 (3H, с), 4,00-4,05 (2H, м), 4,53-4,82 (2H, м), 6,91-7,03 (3H, м), 7,24 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,1 Гц), 7,60 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,86 (1H, с), 8,61 (1H, шир.с).

Пример 117

Получение (S)-2-амино-N-{2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]этил}-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 115, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,78-1,86 (2H, м), 2,26 (1H, дд, J=9,3 Гц, 14,5 Гц), 2,65 (1H, дд, J=3,8 Гц, 14,5 Гц), 3,26 (1H, дд, J=3,8 Гц, 9,3 Гц), 3,30-3,55 (4H, м), 3,73 (3H, с), 3,98-4,05 (2H, м), 4,64 (2H, шир.с), 6,61 (1H, с), 6,87-7,01 (3H, м), 7,22 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,0 Гц), 7,48 (1H, с), 7,57 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,79 (1H, с), 8,13 (1H, шир.с).

Пример 118

Получение 1-бут-3-енил-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 3, используя соответствующие исходные материалы.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,09-1,15 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,82-2,03 (2H, м), 2,38-2,64 (2H, м), 3,85 (3H, с), 4,02-4,07 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,55-4,61 (2H, т, J=7,2 Гц), 4,96-5,15 (2H, м), 5,60-5,89 (1H, м), 6,79-7,08 (4H, м), 7,49 (1H, с), 7,61-7,64 (2H, д, J=8,8 Гц).

Пример 119

Получение 3-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]пропиональдегида

Приготавливали раствор 1-бут-3-енил-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она (1,2 г, 3,15 ммоль) в смеси диоксан (30 мл)-вода (10 мл). К раствору добавляли 2,6-лутидин (0,674 г, 6,29 ммоль), 4% раствор осмиевой кислоты (1 мл) и периодат натрия (2,69 г, 12,6 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Воду добавляли к реакционной смеси, затем смесь экстрагировали дихлорметаном, промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Высушенный продукт концентрировали при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=100:0→0:100). Очищенный продукт концентрировали досуха при пониженном давлении с получением бледно-желтого порошка 3-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]пропиональдегида (1,0 г, выход: 83%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,05-1,10 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,75-1,94 (2H, м), 3,04-3,92 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,83 (3H, с), 3,99-4,04 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,76-4,81 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,82-7,06 (4H, м), 7,49-7,68 (3H, м), 9,81 (1H, с).

Пример 120

Получение 3-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]пропионовой кислоты

3-[5-Фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]пропиональдегид (1,0 г, 2,61 ммоль) растворяли в воде (10 мл), трет-бутиловом спирте (20 мл) и дихлорметане (20 мл). Натрия хлорит (3,2 г, 35,4 ммоль), 2-метил-2-бутен (19,86 мг, 283 ммоль) и дигидрат дигидрогенфосфата натрия (2 г, 2,61 ммоль) добавляли к полученному раствору и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Воду добавляли к реакционной смеси, смесь экстрагировали дихлорметаном и затем промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Высушенный продукт концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:этилацетат=50:50→0:100). Очищенный продукт концентрировали досуха при пониженном давлении с получением бледно-желтого порошка 3-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]пропионовой кислоты (710 мг, выход: 68%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,96-1,02 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,62-1,91 (2H, м), 2,75-2,80 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,76 (3H, с), 4,01-4,07 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,69-4,75 (2H, т, J=7,0 Гц), 6,90-7,03 (3H, м), 7,22-7,29 (1H, м), 7,59-7,63 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,03 (1H, с).

Пример 121

Получение 3-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]-N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]пропионамида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 33, используя соответствующие исходные материалы.

Температура плавления: 191-192°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,99-1,05 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,25-1,50 (2H, м), 1,75-1,90 (2H, м), 2,20-2,45 (2H, м), 2,50-3,00 (15H, м), 3,78 (3H, с), 3,98-4,05 (2H, м), 4,75-5,00 (2H, м), 6,94-7,05 (3H, м), 7,26-7,40 (1H, м), 7,58-7,62 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,88-7,92 (2H, м).

Пример 122

Получение 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил 3-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]пропионата дигидрохлорида

1-(2-Гидроксиэтил)-4-метилпиперазин (199 мг, 1,38 ммоль), дициклогексилкарбодиимид (310 мг, 1,50 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (168 мг, 1,38 ммоль) добавляли к раствору 3-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]пропионовой кислоты (500 мг, 1,25 ммоль) в ДМФ (10 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Воду добавляли к реакционной смеси, смесь экстрагировали дихлорметаном и промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Высушенный продукт концентрировали при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат→дихлорметан:метанол=10:1). Остаток растворяли в этилацетате и 4N раствор хлористого водорода в этилацетате добавляли и перемешивали. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении с получением бледно-желтого порошка 2-(4-метил пиперазин-1-ил)этил 3-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]пропионата дигидрохлорида (110 мг, выход: 17%).

Температура плавления:150-152°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,99-1,05 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,69-1,88 (2H, м), 2,78 (3H, с), 2,87-3,04 (2H, м), 3,10-3,60 (10H, м), 3,77 (3H, с), 4,01-4,11 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,27-4,44 (2H, м), 4,67-4,94 (2H, м), 6,76-7,09 (3H, м), 7,16-7,33 (1H, м), 7,58-7,63 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,07 (1H, с).

Пример 123

Получение S-(2-диметиламиноэтил) 3-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]тиопропионата гидрохлорида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 122, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 50-52°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97-1,03 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,65-1,88 (2H, м), 2,68 (3H, с), 2,70 (3H, с), 2,93-3,10 (2H, м), 3,11-3,29 (4H, м), 3,76 (3H, с), 4,04-4,09 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,68-4,94 (2H, м), 6,90-7,06 (3H, м), 7,26-7,31 (1H, м), 7,61-7,64 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,00 (1H, с), 10,41-10,92 (1H, шир.).

Пример 124

Получение 1-(2-бромэтил)-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 17, используя соответствующие исходные материалы.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,09-1,15 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,82-2,03 (2H, м), 3,67-3,72 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,84 (3H, с), 4,01-4,07 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,79-4,85 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,88-7,06 (4H, м), 7,53 (1H, с), 7,58-7,63 (2H, м).

Пример 125

Получение метил 3-{2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]этилсульфанил}пропионата

1-(2-Хлорэтил)-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-он (3,5 г, 8,98 ммоль), метил 3-меркаптопропионат (1,19 г, 9,88 ммоль) и йодид натрия (1,48 г, 9,88 ммоль) добавляли к ДМФ (30 мл) и перемешивали при 80°C в течение 5 часов. Воду и этилацетат добавляли к реакционной смеси с последующим разделением смеси. Полученный таким образом органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан). Очищенный продукт концентрировали досуха при пониженном давлении с получением бледно-желтого порошка метил 3-{2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]этилсульфанил}пропионата (3,2 г, выход: 75%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,99-1,05 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,65-2,80 (2H, м), 2,54-2,60 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,70-2,76 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,88-2,93 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,56 (3H, с), 3,78 (3H, с), 4,03-4,09 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,68-4,74 (2H, т, J=6,9 Гц), 6,85-7,08 (3H, м), 7,25-7,30 (1H, м), 7,52-7,67 (2H, м), 8,06 (1H, с).

Пример 126

Получение 3-{2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]этилсульфанил}пропионовой кислоты

Моногидрат гидроксида лития (31 мг, 0,74 ммоль) и воду (5 мл) добавляли к раствору метил 3-{2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]этилсульфанил}пропионата (175 мг, 0,37 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь промывали этилацетатом, и затем 2N хлористоводородную кислоту добавляли к водному слою для подкисления смеси. Образовавшееся нерастворимое вещество отделяли, промывали водой и затем сушили с получением белого порошка 3-{2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-yl]этилсульфанил}пропионовой кислоты (140 мг, выход: 82%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,96-1,02 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,70-1,90 (2H, м), 2,42-2,47 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,64-2,70 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,85-2,90 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,74 (3H, с), 3,99-4,04 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,65-4,70 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,91-7,02 (3H, м), 7,20-7,26 (1H, м), 7,55-7,60 (2H, м), 8,01 (1H, с), 11,35-12,84 (1H, шир.).

Пример 127

Получение 3-{2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]этансульфонил}пропионовой кислоты

3-{2-[5-Фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]этилсульфанил}пропионовую кислоту (2,26 г, 4,92 ммоль) растворяли в смеси растворителей дихлорметана (100 мл) и метанола (20 мл), м-хлорнадбензойную кислоту (mCPBA, чистота:70%, 2,55 г, 10,33 ммоль) добавляли к раствору и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь охлаждали льдом. Водный насыщенный раствор гидросульфита натрия (50 мл) добавляли к реакционной смеси с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный таким образом органический слой промывали водой и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=100:0→100:10). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении и подвергали перекристаллизации из смеси этилацетат-н-гексан с получением бледно-желтого порошка 3-{2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]этансульфонил}пропионовой кислоты (2,2 г, выход: 91%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97-1,03 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,73-1,96 (2H, м), 2,64-2,70 (2H, т, J=7,7 Гц), 3,37-3,43 (2H, т, J=7,7 Гц), 3,66-3,72 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,77 (3H, с), 4,05-4,11 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,94-4,99 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,93-7,06 (3H, м), 7,27-7,30 (1H, м), 7,59-7,63 (2H, м), 8,02 (1H, с).

Пример 128

Получение метил 3-{2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]этансульфонил}пропионата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 127, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,07-1,13 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,84-2,03 (2H, м), 2,84-2,89 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,27-3,33 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,51-3,57 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,70 (3H, с), 3,83 (3H, с), 4,05-4,09 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,95-5,00 (2H, т, J=6,9 Гц), 6,86-6,94 (3H, м), 7,01-7,08 (1H, м), 7,58-7,64 (2H, м), 7,66 (1H, с).

Пример 129

Получение 5-фтор-1-[2-(3-гидроксипропилсульфанил)этил]-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 125, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,07-1,13 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,60-1,75 (2H, м), 1,84-2,03 (2H, м), 2,40-2,60 (2H, м), 2,84-2,89 (2H, м), 3,60-3,75 (2H, м), 3,70 (3H, с), 4,05-4,09 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,62-4,80 (2H, м), 6,86-6,94 (3H, м), 7,01-7,08 (1H, м), 7,58-7,64 (2H, м), 7,66 (1H, с).

Пример 130

Получение 5-фтор-1-[2-(3-гидроксипропан-1-сульфонил)этил]-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 127, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97-1,03 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,66-1,94 (4H, м), 3,38-3,53 (2H, м), 3,56-3,71 (2H, м), 3,77 (3H, с), 4,03-4,14 (4H, м), 4,67-4,70 (1H, т, J=5,1 Гц), 4,93-4,99 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,93-7,06 (3H, м), 7,26-7,33 (1H, м), 7,59-7,62 (2H, м), 8,01 (1H, с).

Пример 131

Получение 3-{2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]этансульфонил}пропиональдегида

о-Йодоксибензойную кислоту (IBX, 1,9 г, 6,78 ммоль) добавляли к раствору 5-фтор-1-[2-(3-гидроксипропан-1-сульфонил)этил]-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она (2,7 г, 5,65 ммоль) в диметилсульфоксиде (DMSO) (3 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Воду и этилацетат добавляли к реакционной смеси. Далее, нерастворившееся вещество отфильтровывали и затем фильтрат отделяли. Полученный таким образом органический слой промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=2:1→0:1). Очищенный материал концентрировали досуха при пониженном давлении с получением белого порошка 3-{2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]этансульфонил}пропиональдегида (1,8 г, выход: 67%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97-1,03 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,82-2,03 (2H, м), 2,80-3,01 (2H, м), 3,45-3,50 (2H, м), 3,60-3,70 (2H, м), 3,78 (3H, с), 4,03-4,09 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,90-5,10 (2H, м), 6,93-7,06 (3H, м), 7,26-7,33 (1H, м), 7,59-7,62 (2H, м), 8,01 (1H, с), 9,67 (1H, с).

Пример 132

Получение 1-[2-(2-диметиламиноэтилсульфанил)этил]-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она гидрохлорида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 125, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 93-95°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,99-1,05 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,69-1,94 (2H, м), 2,69 (3H, с), 2,71 (3H, с), 2,85-3,04 (4H, м), 3,11-3,28 (2H, м), 3,76 (3H, с), 4,03-4,08 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,64-4,87 (2H, м), 6,73-7,09 (3H, м), 7,12-7,34 (1H, м), 7,63-7,67 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,14 (1H, с), 10,62-11,04 (1H, шир.).

Пример 133

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-1-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропан-1-сульфонил]этил}-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 33, используя соответствующие исходные материалы.

Температура плавления: 85-88°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97-1,03 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,78-1,96 (2H, м), 2,25 (3H, с), 2,29-2,45 (4H, м), 2,75-2,80 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,30-3,50 (6H, м), 3,65-3,70 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,05-4,11 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,95-5,00 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,91-7,06 (3H, м), 7,27-7,32 (1H, м), 7,60-7,64 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,03 (1H, с).

Пример 134

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-1-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-сульфонил]этил}-8-пропокси-1H-хинолин-4-она дигидрохлорида

N-метилпиперазин (0,455 мг, 4,54 ммоль) добавляли к раствору 3-{2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]этансульфонил}пропиональдегида (1,8 г, 3,79 ммоль) в метаноле (20 мл) при охлаждении льдом и затем образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Цианоборогидрид натрия (0,238 г, 3,79 ммоль) и уксусную кислоту (2 мл) добавляли к образовавшейся смеси и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Воду добавляли к реакционной смеси, затем смесь подвергали экстракции этилацетатом. Экстракт промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=100:0→10:1). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении и 4N раствор хлористого водорода в этилацетате добавляли к этилацетатному раствору остатка. В результате образовавшееся нерастворимое вещество отделяли с получением желтого порошка 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-1-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-сульфонил]этил}-8-пропокси-1H-хинолин-4-она дигидрохлорида (360 мг, выход: 15%).

Температура плавления: 72-74°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98-1,04 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,78-1,96 (2H, м), 2,12-2,34 (2H, м), 2,80 (3H, с), 3,00-3,75 (14H, м), 3,77 (3H, с), 4,06-4,12 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,98-5,03 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,94-7,07 (3H, м), 7,28-7,33 (1H, м), 7,61-7,64 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,05 (1H, с).

Пример 135

Получение 8-(2-бензилоксиэтокси)-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 1, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 3,77 (3H, с), 3,87-3,90 (2H, т, J=4,3 Гц), 4,35-4,38 (2H, т, J=4,3 Гц), 4,58 (2H, с), 6,80-7,00 (3H, м), 7,10-7,32 (6H, м), 7,54-7,57 (2H, м), 7,79-7,82 (1H, д, J=6,2 Гц), 11,49 (1H, д, J=5,2 Гц).

Пример 136

Получение 5-фтор-8-(2-гидроксиэтокси)-3-(4-метоксифенил)-1H-хинолин-4-она

20% Гидроксид палладия/на угле (5,0 г) добавляли к этанольному раствору (50 мл) 8-(2-бензилоксиэтокси)-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-1H-хинолин-4-она (6,3 г, 15,0 ммоль) с последующим замещением водородом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. По окончании реакции катализатор удаляли и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=100:0→20:1). Очищенный материал концентрировали досуха при пониженном давлении с получением бледно-желтого порошка 5-фтор-8-(2-гидроксиэтокси)-3-(4-метоксифенил)-1H-хинолин-4-она (5,2 г, выход: 99%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 3,77 (3H, с), 3,79-3,83 (2H, т, J=4,7 Гц), 4,12-4,16 (2H, т, J=4,7 Гц), 6,84-6,96 (3H, м), 7,12-7,17 (1H, м), 7,53-7,57 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,85 (1H, с).

Пример 137

Получение [5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-8-илокси]уксусной кислоты

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 120, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 3,80 (3H, с), 4,92 (2H, с), 6,85-6,92 (3H, м), 7,11-7,16 (1H, м), 7,53-7,57 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,80-7,82 (1H, д, J=6,2 Гц), 11,46-11,49 (1H, д, J=6,0 Гц), 13,10-13,30 (1H, шир.).

Пример 138

Получение N-бутил-2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-8-илокси]ацетамида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 33, используя соответствующие исходные материалы.

Светло-коричневый порошок

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,84-0,90 (7,2 Гц), 1,10-1,60 (4H, м), 3,15-3,23 (2H, кв., J=6,5 Гц), 3,76 (3H, с), 4,66 (2H, с), 6,87-6,96 (3H, м), 7,11-7,16 (1H, м), 7,55-7,59 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,31-8,35 (1H, т, 5,8 Гц), 11,68 (1H, шир.с).

Пример 139

Получение 2-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-8-илокси]-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 33, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 180-182°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 2,40-2,50 (2H, м), 3,10-3,14 (2H, м), 4,45 (2H, с), 3,28-3,54 (4H, м), 3,75 (3H, с), 3,80-4,21 (4H, м), 6,84-6,95 (3H, м), 7,10-7,15 (1H, м), 7,51-7,54 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,20-8,50 (1H, м).

Пример 140

Получение этил 4-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-8-илокси]бутирата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 1, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,22-1,27 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,16-2,26 (2H, м), 2,54-2,59 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,81 (3H, с), 4,10-4,20 (4H, м), 6,75-6,94 (4H, м), 7,55-7,72 (2H, м), 7,72-7,75 (1H, д, J=6,1 Гц), 9,49-9,51 (1H, д, J=5,2 Гц).

Пример 141

Получение 4-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-8-илокси]масляной кислоты

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 32, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,89-2,01 (2H, м), 2,42-2,45 (2H, м), 3,69 (3H, с), 4,05-4,10 (2H, т, J=6,1 Гц), 6,76-6,89 (3H, м), 7,02-7,07 (1H, м), 7,45-7,49 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,71-7,73 (1H, д, J=5,4 Гц), 11,21-11,23 (1H, д, J=4,9 Гц), 11,6-12,5 (1H, шир.).

Пример 142

Получение N-бутил-4-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-8-илокси]бутиламида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 33, используя соответствующие исходные материалы.

Белый аморфный

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,79-0,86 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,15-1,40 (4H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,29-2,35 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,99-3,10 (2H, м), 3,76 (3H, с), 4,10-4,15 (2H, т, J=6,2 Гц), 6,84-6,95 (3H, м), 7,10-7,16 (1H, м), 7,52-7,56 (2H, т, J=8,6 Гц), 7,70-7,85 (2H, м), 11,27 (1H, шир.с).

Пример 143

Получение 4-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-8-илокси]-N-(2-морфолин-4-илэтил)бутиламида гидрохлорида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 33, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 180-182°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 2,02-2,07 (2H, м), 2,40-2,43 (2H, м), 2,94-3,26 (6H, м), 3,28-3,54 (4H, м), 3,75 (3H, с), 3,80-4,21 (4H, м), 6,84-6,95 (3H, м), 7,10-7,15 (1H, м), 7,51-7,54 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,20-8,50 (1H, м), 10,60-11,10 (1H, шир.).

Пример 144

Получение 3-[4-(2-бензилоксиэтокси)фенил]-5-фтор-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 1, используя соответствующие исходные материалы.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,03-1,09 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,80-1,91 (2H, м), 3,81-3,85 (2H, м), 4,03-4,08 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,63 (2H, с), 6,79-6,93 (4H, м), 7,30-7,37 (5H, м), 7,53-7,57 (2H, м), 7,69-7,72 (1H, д, J=6,1 Гц), 9,05-9,08 (1H, д, J=5,7 Гц).

Пример 145

Получение 5-фтор-3-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 136, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,06-1,09 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,81-1,90 (2H, м), 3,70-3,75 (2H, м), 3,99-4,03 (2H, м), 4,09-4,14 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,80-4,93 (1H, м), 6,86-6,97 (3H, м), 7,13-7,18 (1H, м), 7,53-7,57 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,79-7,87 (1H, м), 11,0-11,5 (1H, м).

Пример 146

Получение этил [5-фтор-3-(4-гидроксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]ацетата

Этил [5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]ацетат (4,0 г, 9,6 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл). 1 М Раствор трехбромистого бора в дихлорметане (35 мл, 35 ммоль) добавляли по каплям к приготовленному раствору указанного выше соединения при -10°C. После перемешивания при той же температуре в течение 2 часов воду добавляли к реакционной смеси с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный таким образом органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=50:1→15:1). Очищенный продукт концентрировали досуха при пониженном давлении с получением желтого порошка [5-фтор-3-(4-гидроксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]ацетата (2,7 г, выход: 57%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,69-1,77 (2H, м), 3,95 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,14 (2H, кв., J=7,1 Гц), 5,29 (2H, с), 6,76 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,97 (1H, дд, J=9,0 Гц, 11,7 Гц), 7,21 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,0 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,95 (1H, с), 9,41 (1H, с).

Пример 147

Получение [5-фтор-3-(4-гидроксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]уксусной кислоты

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 32, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,73-1,82 (2H, м), 3,95 (2H, т, J=6,6 Гц), 5,21 (2H, с), 6,76 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,96 (1H, дд, J=9,0 Гц, 11,6 Гц), 7,20 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,0 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,95 (1H, с), 9,40 (1H, с), 12,50 (1H, шир.с).

Пример 148

Получение 2-[5-фтор-3-(4-гидроксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамида

4-(2-Аминоэтил)морфолин (184 мг, 1,41 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (WSC, 295 мг, 1,54 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (HOBT, 215 мг, 1,41 ммоль) добавляли к раствору [5-фтор-3-(4-гидроксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]уксусной кислоты (500 мг, 1,34 ммоль) в ДМФ (7 мл) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов. Воду и триэтиламин добавляли к реакционной смеси для подщелачивания реакционной смеси с последующей экстракцией этилацетатом. Полученный таким образом органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=30:1→10:1). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением белого порошка 2-[5-фтор-3-(4-гидроксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамида (157 мг, выход: 24%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,94 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,70-1,78 (2H, м), 2,29-2,33 (6H, м), 3,17 (2H, кв., J=6,3 Гц), 3,44-3,52 (4H, м), 3,92 (2H, т, J=6,8 Гц), 5,12 (2H, с), 6,75 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,94 (1H, дд, J=8,9 Гц, 11,6 Гц), 7,16 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,0 Гц), 7,44 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,83 (1H, с), 7,91 (1H, т, J=5,4 Гц), 9,50 (1H, с).

Пример 149

Получение этил (4-{5-фтор-1-[(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)метил]-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-3-ил}фенокси)ацетата

Калия карбонат (129 мг, 0,93 ммоль) и этилбромацетат (114 мг, 0,68 ммоль) добавляли к раствору 2-[5-фтор-3-(4-гидроксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамида (300 мг, 0,62 ммоль) в ДМФ (4 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 87 часов. Воду и этилацетат добавляли к реакционной смеси и затем реакционную смесь подвергали разделению. Полученный таким образом органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=50:1→>20:1). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-желтого маслянистого вещества этил [(4-{5-фтор-1-[(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)метил]-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-3-ил}фенокси)ацетата (306 мг, выход: 87%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,02 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,79-1,88 (2H, м), 2,30-2,43 (6H, м), 3,35 (2H, кв., J=6,0 Гц), 3,48-3,52 (4H, м), 3,91 (2H, т, J=6,9 Гц), 4,26 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,59 (2H, с), 5,00 (2H, с), 6,76-6,96 (5H, м), 7,37 (1H, с), 7,51 (2H, д, J=8,8 Гц).

Пример 150

Получение 2-(4-{5-фтор-1-[(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)метил]-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-3-ил}фенокси)ацетамида

Этил (4-{5-фтор-1-[(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)метил]-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-3-ил}фенокси)ацетат (300 мг) добавляли к 7N раствору аммиака в метаноле (15 мл) и затем смесь перемешивали при 70°C в течение 43 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=50:1→9:1→этилацетат:метанол=10:1). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-н-гексан с получением бледно-желтого порошка 2-(4-{5-фтор-1-[(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)метил]-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-3-ил}фенокси)ацетамида (100 мг, выход: 35%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,95 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,72-1,81 (2H, м), 2,32-2,34 (6H, м), 3,18 (2H, кв., J=6,5 Гц), 3,50-3,54 (4H, м), 3,94 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,43 (2H, с), 5,14 (2H, с), 6,92-7,00 (3H, м), 7,19 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,0 Гц), 7,39 (1H, с), 7,53 (1H, с), 7,59 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,91-7,93 (2H, шир.с).

Пример 151

Получение этил (5-фтор-4-оксо-8-пропокси-3-{4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}-4H-хинолин-1-ил)ацетата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 149, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,05 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,27 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,53-1,74 (6H, м), 1,80-1,88 (2H, м), 3,50-3,60 (1H, м), 3,83-3,91 (2H, м), 3,95 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,03-4,08 (1H, м), 4,16-4,28 (4H, м), 4,72 (1H, шир.с), 5,10 (2H, с), 6,84-7,00 (4H, м), 7,35 (1H, с), 7,58 (2H, д, J=8,8 Гц).

Пример 152

Получение этил {5-фтор-3-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил}ацетата

2N Растор хлористоводородной кислоты (6,3 мл) добавляли к раствору этил (5-фтор-4-оксо-8-пропокси-3-{4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}-4H-хинолин-1-ил)ацетата (840 мг, 1,59 ммоль) в этаноле (20 мл) и перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Образовавшуюся смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и воду добавляли к остатку с последующим разделением смеси. Полученный таким образом органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=30:1→15:1). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-желтого маслянистого вещества этил {5-фтор-3-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил}ацетата (627 мг, выход: 89%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,05 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,27 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,79-1,88 (3H, м), 3,92-3,98 (4H, м), 4,08-4,12 (2H, м), 4,24 (2H, кв., J=7,1 Гц), 5,10 (2H, с), 6,84-7,00 (4H, м), 7,35 (1H, с), 7,58 (2H, д, J=8,8 Гц).

Пример 153

Получение {5-фтор-3-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил}уксусной кислоты

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 32, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,71-1,85 (2H, м), 3,72 (2H, м), 3,93-4,02 (4H, м), 4,87 (1H, шир.с), 5,22 (2H, с), 6,93-7,02 (3H, м), 7,22 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,0 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,00 (1H, с), 12,50 (1H, шир.с).

Пример 154

Получение 2-{5-фтор-3-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-ил}-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 148, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,95 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,72-1,79 (2H, м), 2,30-2,40 (6H, м), 3,18 (2H, кв., J=5,9 Гц), 3,50-3,53 (4H, м), 3,69-3,74 (2H, м), 3,91-4,00 (4H, м), 4,91 (1H, т, J=5,4 Гц), 5,14 (2H, с), 6,92-6,98 (3H, м), 7,18 (1H, дд, J=4,4 Гц, 9,0 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,90-7,93 (2H, шир.с).

Пример 155

Получение этил 4-[4-(5-фтор-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидро-хинолин-3-ил)фенокси]бутирата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 1, используя соответствующие исходные материалы.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,07-1,13 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,25-1,31 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,87-1,98 (2H, м), 2,10-2,17 (2H, м), 2,51-2,57 (2H, т, J=7,3 Гц), 4,00-4,21 (6H, м), 6,83-6,93 (4H, м), 7,55-7,59 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,72-7,75 (1H, д, J=6,1 Гц), 8,93 (1H, шир.с).

Пример 156

Получение 4-[4-(5-фтор-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-3-ил)фенокси]масляной кислоты

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 32, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,93-1,00 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,69-1,91 (4H, м), 2,28-2,34 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,89-3,94 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,00-4,05 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,67-6,87 (3H, м), 7,03-7,08 (1H, м), 7,43-7,47 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,71-7,73 (1H, д, J=6,3 Гц), 11,18-11,20 (1H, д, J=6,0 Гц), 11,5-12,2 (1H, шир.).

Пример 157

Получение N-бутил-4-[4-(5-фтор-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-3-ил)фенокси]бутиламида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 33, используя соответствующие исходные материалы.

Белый аморфный

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,81-0,87 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,01-1,08 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,20-1,40 (4H, м), 1,80-1,95 (4H, м), 2,19-2,25 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,00-3,40 (2H, м), 3,93-3,99 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,07-4,13 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,84-6,93 (3H, м), 7,11-7,16 (1H, м), 7,51-7,54 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,82 (2H, м), 11,24 (1H, шир.с).

Пример 158

Получение [4-(5-фтор-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-3-ил)фенокси]уксусной кислоты

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 2, используя соответствующие исходные материалы.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,03-1,09 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,78-1,92 (2H, м), 4,09-4,14 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,70 (2H, с), 6,86-6,97 (3H, м), 7,13-7,18 (1H, м), 7,51-7,56 (2H, м), 7,80-7,83 (1H, д, J=6,3 Гц), 11,27-11,29 (1H, д, J=6,0 Гц), 12,99 (1H, шир.с).

Пример 159

Получение N-бутил-2-[4-(5-фтор-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-3-ил)фенокси]ацетамида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 33, используя соответствующие исходные материалы.

Белый порошок

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,83-0,88 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,02-1,08 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,23-1,50 (4H, м), 1,80-1,88 (2H, м), 3,08-3,16 (2H, м), 4,08-4,13 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,47 (2H, с), 6,85-6,97 (3H, м), 7,12-7,17 (1H, м), 7,53-7,56 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,80 (1H, с), 8,03-8,08 (1H, т, J=5,5 Гц), 11,24 (1H, шир.с).

Пример 160

Получение 4-(5-фтор-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-3-ил)бензальдегида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 2, используя соответствующие исходные материалы.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,11 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,86-2,00 (2H, м), 4,12 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,85-6,98 (2H, м), 7,84-7,93 (5H, м), 8,90 (1H, шир.с), 10,02 (1H, с).

Пример 161

Получение 5-фтор-3-[4-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-карбонил)фенил]-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 106, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,74-1,86 (2H, м), 2,32-2,35 (4H, м), 2,59 (2H, т, J=5,4 Гц), 3,51-3,54 (4H, м), 4,04 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,50 (2H, д, J=4,5 Гц), 4,66 (2H, д, J=5,4 Гц), 5,22 (1H, шир.с), 6,99 (1H, дд, J=8,9 Гц, 11,6 Гц), 7,22-7,33 (3H, м), 7,61 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,97 (1H, с).

Пример 162

Получение 4-(5-фтор-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-3-ил)-N-(2-морфолин-4-илэтил)бензамида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 73, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,02 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,75-1,89 (2H, м), 2,38-2,50 (6H, м), 3,38 (2H, кв., J=6,3 Гц), 3,53-3,61 (4H, м), 4,08 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,92 (1H, дд, J=8,7 Гц, 12,0 Гц), 7,15 (1H, дд, J=3,9 Гц, 8,8 Гц), 7,71 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,89 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,94 (1H, с), 8,41 (1H, т, J=5,5 Гц), 11,46 (1H, шир.с).

Пример 163

Получение 5-фтор-3-[4-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-карбонил)фенил]-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 73, используя соответствующие исходные материалы.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,02 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,30-1,38 (2H, м), 1,75-1,89 (4H, м), 2,34-2,49 (4H, м), 2,79-3,02 (2H, м), 3,61-3,69 (6H, м), 4,08 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,42 (1H, шир.с), 6,92 (1H, дд, J=8,8 Гц, 12,0 Гц), 7,15 (1H, дд, J=3,9 Гц, 8,8 Гц), 7,37 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,67 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,92 (1H, с), 11,45 (1H, шир.с).

Пример 164

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-2-карбальдегида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 2, используя соответствующие исходные материалы.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,10-1,16 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,86-2,00 (2H, м), 3,86 (3H, с), 4,02-4,07 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,72-6,91 (1H, м), 6,92-7,05 (3H, м), 7,31-7,43 (2H, м), 9,25 (1H, шир.с), 9,77 (1H, с).

Пример 165

Получение метил 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновой кислоты

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 2, используя соответствующие исходные материалы.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,10-1,16 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,85-2,05 (2H, м), 3,70 (3H, с), 3,85 (3H, с), 4,10-4,15 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,75-6,99 (4H, м), 7,12-7,22 (2H, м), 9,36 (1H, шир.с).

Пример 166

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновой кислоты

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 32, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,00-1,06 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,69-1,92 (2H, м), 3,76 (3H, с), 4,10-4,15 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,88-6,97 (3H, м), 7,12-7,23 (3H, м), 10,78 (1H, шир.с), 13,00-15,00 (1H, шир.).

Пример 167

Получение 2-гидроксиэтил 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-2-карбамида

Этаноламин (10 мл) добавляли к метил 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновой кислоте (3,2 г, 7,78 ммоль) и перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=100:0→20:1). Подвергнутый очистке материал концентрировали досуха при пониженном давлении с получением бледно-желтого твердого вещества в аморфном состоянии 2-гидроксиэтил 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-2-карбамида (3,0 г, выход: 93%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,99-1,05 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,69-1,95 (2H, м), 2,92-3,17 (4H, м), 3,76 (3H, с), 4,08-4,13 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,32-4,57 (1H, м), 6,86-6,93 (3H, м), 7,15-7,21 (3H, м), 8,13-8,33 (1H, м), 11,09 (1H, шир.с).

Пример 168

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-2-карбокси-(2-хлорэтил)амида

Трифенилфосфин (2,47 г, 9,8 ммоль) и четыреххлористый углерод (1,4 g, 9,1 ммоль) добавляли к раствору 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-2-карбокси-(2-гидроксиэтил)амида (3,0 г, 7,24 ммоль) в ТГФ (30 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем воду добавляли с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный таким образом органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=100:0→20:1). Подвергнутый очистке материал концентрировали досуха при пониженном давлении с получением белого порошка 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-2-карбокси-(2-хлорэтил)амида (1,8 г, выход: 58%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,99-1,04 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,75-1,89 (2H, м), 3,20-3,30 (4H, м), 3,75 (3H, с), 4,08-4,13 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,86-6,95 (3H, м), 7,16-7,21 (3H, м), 8,64-8,69 (1H, т, J=5,4 Гц), 11,14 (1H, с).

Пример 169

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-2-карбокси-(2-гидроксиэтил)метиламида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 167, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 100-1,10 (3H, м), 1,83-1,95 (2H, м), 3,42-3,54 (5H, м), 3,60-3,65 (2H, м), 3,80 (1,2H, с), 3,82 (1,8H, с), 3,99-4,00 (0,8H, т, J=6,6 Гц), 4,06-4,12 (1,2 H, т, J=6,6 Гц), 6,75-6,96 (4H, м), 7,32-7,45 (2H, м), 8,89 (0,6H, шир.с), 9,31 (0,4H, шир.с).

Пример 170

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-2-карбокси-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амида

N-метилпиперазин (276 мг, 2,76 ммоль), йодид натрия (440 мг, 2,9 ммоль) и карбонат калия (572 мг, 4,14 ммоль) добавляли к раствору 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-2-карбокси-(2-хлорэтил)амида (600 мг, 1,38 ммоль) в ДМФ (8 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем воду добавляли с последующей экстракцией хлороформом. Полученный таким образом органический слой концентрировали при пониженном давлении и затем остаток очищали жидкостной хроматографией при среднем давлении (NH силикагель, дихлорметан:метанол=100:0→10:1). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении с получением белого порошка 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-2-карбокси-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амида (100 мг, выход: 14%).

Температура плавления: 106-107°C

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,10-1,16 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,90-1,99 (2H, м), 2,21-2,80 (13H, м), 3,28-3,35 (2H, м), 3,85 (3H, с), 4,08-4,14 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,25-6,50 (1H, шир.с), 6,79-7,05 (4H, м), 7,28-7,32 (2H, м), 9,77-10,1 (1H, шир.).

Пример 171

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-2-карбокси-[2-(морфолин-4-ил)этил]амида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 170, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 111-112°C

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,10-1,16 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,88-2,00 (2H, м), 2,17-2,25 (6H,м), 3,29-3,35 (2H, м), 3,54-3,58 (4H, м), 3,84 (3H, с), 4,08-4,14 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,35-6,50 (1H, м), 6,79-7,05 (4H, м), 7,28-7,34 (2H, м), 9,96 (1H, с).

Пример 172

Получение 5-фтор-2-{[(2-гидроксиэтил)метиламино]метил}-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 134, используя соответствующие исходные материалы.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,07-1,13 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,83-1,92 (2H, м), 2,32 (3H, с), 2,61-2,65 (2H, т, J=5,5 Гц), 3,75-3,80 (2H, м), 3,82 (3H, с), 4,04-4,12 (3H, м), 6,72-6,94 (4H, м), 7,13-7,17 (2H, м), 10,03 (1H, шир.с).

Пример 173

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-илметил)-1H-хинолин-4-она

1-(2-Пиридил)пиперазин (551 мг, 3,38 ммоль) добавляли к раствору 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-2-карбальдегида (800 мг, 2,25 ммоль) в 1,2-дихлорметане (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Триацетоксиборогидрид натрия (670 мг, 3,16 ммоль) добавляли к образовавшейся смеси и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Дихлорметан добавляли к полученной реакционной смеси, промывали водой и затем смесь сушили над сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток затем подвергали очистке NH-колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:этилацетат=1:1). Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-н-гексан с получением белого порошка 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-илметил)-1H-хинолин-4-она (400 мг, выход: 35%).

Температура плавления: 211-212°C

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,06-1,13 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,84-1,93 (2H, м), 2,63-2,67 (4H, м), 3,50-3,65 (6H, м), 3,89 (3H, с), 4,06-4,11 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,93-6,68 (2H, м), 6,76-6,98 (4H, м), 7,16-7,20 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,45-7,56 (1H, м), 8,18-8,21 (1H, м), 10,0-10,2 (1H, шир.с).

Пример 174

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-илметил)-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 173, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 210-211°C

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,05-1,11 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,81-1,95 (2H, м), 2,66-2,70 (4H, м), 3,38-3,42 (4H, м), 3,56 (2H, с), 3,83 (3H, с), 4,06-4,11 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,66-6,69 (2H, д, J=5,3 Гц), 6,76-6,97 (4H, м), 7,15-7,19 (2H, д, J=7,5 Гц), 8,28-8,30 (2H, д, J=5,3 Гц), 9,90-10,2 (1H, шир.с).

Пример 175

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-2-[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 173, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 205-206°C

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,06-1,12 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,85-1,93 (2H, м), 2,39 (3H, с), 2,62-2,64 (4H, м), 3,53 (2H, с), 3,55-3,70 (4H, м), 3,83 (3H, с), 4,05-4,10 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,41-6,44 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,50-6,53 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,75-6,96 (4H, м), 7,16-7,20 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,37-7,41 (1H, м), 10,2 (1H, с).

Пример 176

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-2-[4-(2-метилпиридин-4-ил)пиперазин-1-илметил]-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 173, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 205-207°C

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,05-1,11 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,81-1,95 (2H, м), 2,46 (3H, с), 2,60-2,70 (4H, м), 3,30-3,40 (4H, м), 3,54 (2H, с), 3,82 (3H, с), 4,05-4,10 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,45-6,55 (2H, м), 6,74-6,95 (4H, м), 7,13-7,17 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,17-8,19 (1H, д, J=5,9 Гц), 10,04 (1H, с).

Пример 177

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-2-(4-метил-[1,4]диазепам-1-илметил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 173, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 243-244°C

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,13-1,20 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,50-1,70 (2H, м), 2,30-2,60 (3H, м), 2,70-2,90 (6H, м), 3,40-3,77 (4H, м), 3,83 (3H, с), 4,11-4,16 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,76-6,96 (4H, м), 7,08-7,12 (2H, д, J=8,7 Гц), 9,60 (1H, с).

Пример 178

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-2-[(2-морфолин-4-илэтиламино)метил]-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 173, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 135-137°C

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,11-1,17 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,87-2,15 (3H, м), 2,39-2,42 (4H, м), 2,46-2,51 (2H, т, J=5,7 Гц), 2,64-2,68 (2H, т, J=5,7 Гц), 3,65-3,68 (4H, т, J=4,6 Гц), 3,74 (2H, с), 3,83 (3H, с), 4,07-4,12 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,74-6,96 (4H, м), 7,16-7,20 (2H, м), 10,35 (1H, с).

Пример 179

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-2-{[метил-(2-морфолин-4-илэтил)амино]метил}-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 173, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 127-128°C

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,10-1,17 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,86-2,00 (2H, м), 2,30-2,42 (7H, м), 2,46-2,52 (2H, м), 2,58-2,64 (2H, м), 3,52 (2H, с), 3,52-3,63 (4H, т, J=4,6 Гц), 3,83 (3H, с), 4,08-4,13 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,75-6,96 (4H, м), 7,13-7,18 (2H, д, J=8,7 Гц), 10,11 (1H, с).

Пример 180

Получение 2-{[(2-хлорэтил)метиламино]метил}-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 168, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 100-1,10 (3H, м), 1,83-1,95 (2H, м), 2,26 (3H, с), 2,64 (2H, м), 3,03 (2H, с), 3,48 2H, м), 3,82 (3H, с), 4,08-4,13 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,75-6,96 (4H, м), 7,32-7,45 (2H, м), 8,89 (0,6H, шир.с), 9,31 (0,4H, шир.с).

Пример 181

Получение 5-фтор-2-гидроксиметил-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Раствор метил 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-2-карбоксилата (5,0 г, 13 ммоль) в дихлорметане (30 мл) охлаждали до -78°C и диизобутилалюминийгидрид (DIBAL-H, 1M толуольный раствор, 30 мл) добавляли по каплям в атмосфере азота. По окончании добавления смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и 5N раствор гидроксида натрия добавляли к смеси с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный таким образом органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=10:1). Подвергнутый очистке материал концентрировали досуха при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества в аморфном состоянии 5-фтор-2-гидроксиметил-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она (4,8 г, выход: 85%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,04-1,10 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,83-1,92 (2H, м), 3,75 (3H, с), 4,02-4,07 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,39 (2H, с), 4,67 (1H, шир.с), 6,71-6,83 (4H, м), 6,95-6,98 (2H, м), 9,82 (1H, с).

Пример 182

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-2-морфолин-4-илметил-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 173, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 175-176°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,09-1,14 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,78-1,94 (2H, м), 2,32-2,47 (4H, м), 3,47 (2H, с), 3,55-3,68 (4H, м), 3,77 (3H, с), 4,12-4,16 (2H, т, J=6,2 Гц), 6,79-7,00 (3H, м), 7,06-7,14 (2H, м), 7,15-7,25 (1H, м), 10,21 (1H, шир.с).

Пример 183

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 173, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 204-205°C

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,18-1,24 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,86-2,08 (2H, м), 2,31 (3H, с), 2,36-2,79 (8H, м), 3,49 (2H, с), 3,84 (3H, с), 4,08-4,13 (2H, т, J=6,2 Гц), 6,68-7,00 (4H, м), 7,11-7,22 (2H, м), 10,21 (1H, шир.с).

Пример 184

Получение 4-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-2-ил]масляной кислоты

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 32, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 154-156°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,65-1,71 (2H, м), 1,79-1,87 (2H, м), 2,09 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,57 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,76 (3H, с), 4,13 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,81-6,94 (3H, м), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,14 (1H, дд, J=4,0 Гц, 8,8 Гц), 10,40 (1H, шир.с).

Пример 185

Получение N-бутил-4-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-2-ил]бутиламида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 33, используя соответствующие исходные материалы.

Бледно-желтый порошок (диэтиловый эфир)

Температура плавления: 134-136°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,82 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,19-1,30 (4H, м), 1,64-1,70 (2H, м), 1,84 (2H, кв., J=6,9 Гц), 1,98-2,03 (2H, м), 2,48-2,56 (2H, м), 2,94-2,99 (2H, м), 3,75 (3H, с), 4,10 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,81-6,93 (3H, м), 7,05-7,15 (3H, м), 7,82 (1H, т, J=5,0 Гц), 10,97 (1H, шир.с).

Пример 186

Получение 5-фтор-8-пропокси-3-пиримидин-5-ил-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 2, используя соответствующие исходные материалы.

Температура плавления: >250°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,06 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,75-2,00 (2H, м), 4,14 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,99 (1H, дд, J=8,8, 12,0 Гц), 7,23 (1H, дд, J=3,9, 8,8 Гц), 8,12 (1H, с), 9,08 (2H, с), 9,10 (1H, с), 11,68 (1H, с).

Пример 187

Получение 5-фтор-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 2, используя соответствующие исходные материалы.

Температура плавления: 223-225°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,06 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,75-1,95 (2H, м), 3,87 (3H, с), 4,11 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,90 (1H, дд, J=8,7, 12,0 Гц), 7,13 (1H, дд, J=3,9, 8,7 Гц), 7,95 (1H, с), 8,08 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,37 (1H, с), 11,36 (1H, д, J=5,4 Гц).

Пример 188

Получение ди-трет-бутил 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметилфосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 23, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,11 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,36 (18H, с), 1,85-2,05 (2H, м), 3,83 (3H, с), 4,07 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,32 (2H, д, J=13,0 Гц), 6,90-7,00 (3H, м), 7,07 (1H, дд, J=4,5, 9,0 Гц), 7,63 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,79 (1H, с).

Пример 189

Получение ди-трет-бутил @3-(2,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметилфосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 23, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,11 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,37 (18H, с), 1,85-2,05 (2H, м), 4,08 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,30 (2H, д, J=12,6 Гц), 6,99 (1H, дд, J=9,0, 10,7 Гц), 7,13 (1H, дд, J=4,4, 9,0 Гц), 7,27 (1H, дд, J=2,1, 8,3 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,47 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,75 (1H, с).

Пример 190

Получение ди-трет-бутил 3-(2,4-диметоксифенил)-8-этокси-5-фтор-4-оксо-4H-хинолин-1-илметилфосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 23, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,37 (18H, с), 1,54 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,76 (3H, с), 3,83 (3H, с), 4,18 (2H, кв., J=7,0 Гц), 6,28 (2H, д, J=11,9 Гц), 6,50-6,60 (2H, м), 6,93 (1H, дд, J=9,0, 10,9 Гц), 7,07 (1H, дд, J=4,5, 9,0 Гц), 7,34 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,72 (1H, с).

Пример 191

Получение ди-трет-бутил 3-(4-этоксифенил)-5-фтор-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметилфосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 23, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,11 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,36 (18H, с), 1,42 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,85-2,05 (2H, м), 4,00-4,15 (4H, м), 6,32 (2H, д, J=13,0 Гц), 6,80-7,00 (3H, м), 7,08 (1H, дд, J=4,5, 9,0 Гц), 7,61 (2H, т, J=8,9 Гц), 7,78 (1H, с).

Пример 192

Получение ди-трет-бутил 8-(циклогексилметиламино)-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-4H-хинолин-1-илметилфосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 23, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,02-1,90 (28H, м), 2,50-2,75 (1H, м), 2,78 (3H, с), 3,84 (3H, с), 5,97 (1H, дд, J=9,4, 10,7 Гц), 6,80-7,05 (3H, м), 7,42 (1H, дд, J=5,1, 8,8 Гц), 7,51 (1H, дд, J=9,4, 12,1 Гц), 7,64 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,71 (1H, с).

Пример 193

Получение ди-трет-бутил 5-фтор-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметилфосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 23, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,11 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,36 (18H, с), 1,85-2,05 (2H, м), 3,82 (3H, с), 4,07 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,30 (2H, д, J=12,6 Гц), 6,60-6,80 (2H, м), 6,96 (1H, дд, J=9,0, 10,8 Гц), 7,10 (1H, дд, J=4,5, 9,0 Гц), 7,51 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,79 (1H, с).

Пример 194

Получение ди-трет-бутил 8-циклопропилметокси-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-4H-хинолин-1-илметилфосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 23, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,35-0,50 (2H, м), 0,60-0,75 (2H, м), 1,25-1,45 (19H, м), 3,83 (3H, с), 3,95 (2H, д, J=7,1 Гц), 6,40 (2H, д, J=13,1 Гц), 6,85-7,00 (3H, м), 7,04 (1H, дд, J=4,6, 9,0 Гц), 7,63 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,79 (1H, с).

Пример 195

Получение ди-трет-бутил 8-этокси-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-4H-хинолин-1-илметилфосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 23, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,36 (18H, с), 1,55 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,83 (3H, с), 4,19 (2H, кв., J=7,0 Гц), 6,33 (2H, д, J=12,8 Гц), 6,90-7,00 (3H, м), 7,08 (1H, дд, J=4,5, 9,0 Гц), 7,63 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,77 (1H, с).

Пример 196

Получение ди-трет-бутил 8-циклобутилметокси-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-4H-хинолин-1-илметилфосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 23, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,36 (18H, с), 1,85-2,10 (4H, м), 2,15-2,30 (2H, м), 2,85-3,00 (1H, м), 3,83 (3H, с), 4,07 (2H, д, J=7,0 Гц), 6,30 (2H, д, J=13,2 Гц), 6,90-7,00 (3H, м), 7,07 (1H, дд, J=4,5, 9,0 Гц), 7,63 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,79 (1H, с).

Пример 197

Получение ди-трет-бутил 5,6-дифтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметилфосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 23, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,12 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,36 (18H, с), 1,90-2,05 (2H, м), 3,83 (3H, с), 4,06 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,28 (2H, д, J=13,2 Гц), 6,94 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,02 (1H, дд, J=6,8, 11,6 Гц), 7,62 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,78 (1H, с).

Пример 198

Получение ди-трет-бутил 5-фтор-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметилфосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 23, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,11 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,37 (18H, с), 1,85-2,00 (2H, м), 3,93 (3H, с), 4,06 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,34 (2H, д, J=13,1 Гц), 6,94 (1H, дд, J=9,0, 11,1 Гц), 7,06 (1H, дд, J=4,5, 9,0 Гц), 7,81 (1H, с), 8,01 (1H, с), 8,38 (1H, с).

Пример 199

Получение ди-трет-бутил 5-фтор-4-оксо-8-пропокси-3-пиримидин-5-ил-4H-хинолин-1-илметилфосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 23, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,13 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,36 (18H, с), 1,90-2,10 (2H, м), 4,10 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,36 (2H, д, J=13,8 Гц), 7,01 (1H, дд, J=9,0, 10,9 Гц), 7,16 (1H, дд, J=4,5, 9,0 Гц), 7,96 (1H, с), 9,08 (2H, с), 9,15 (1H, с).

Пример 200

Получение [5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 24, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,02 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,75-1,90 (2H, м), 3,77 (3H, с), 4,07 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,26 (2H, д, J=11,2 Гц), 6,96 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,06 (1H, дд, J=9,1, 11,6 Гц), 7,33 (1H, дд, J=4,5, 9,1 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,00 (1H, с).

Пример 201

Получение [3-(2,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 24, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,04 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,80-1,95 (2H, м), 4,10 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,24 (2H, д, J=11,2 Гц), 7,13 (1H, дд, J=9,0, 11,4 Гц), 7,40 (1H, дд, J=4,6, 9,0 Гц), 7,42 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,52 (1H, дд, J=2,1, 8,2 Гц), 7,69 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,97 (1H, с).

Пример 202

Получение [3-(2,4-диметоксифенил)-8-этокси-5-фтор-4-оксо-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 24, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,45 (3H, т, J=6,9 Гц), 3,69 (3H, с), 3,80 (3H, с), 4,19 (2H, кв., J=6,9 Гц), 6,20 (2H, д, J=9,7 Гц), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 8,2 Гц), 6,61 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,07 (1H, дд, J=9,0, 11,5 Гц), 7,16 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,35 (1H, дд, J=4,5, 9,0 Гц), 7,80 (1H, с).

Пример 203

Получение [3-(4-этоксифенил)-5-фтор-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 24, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,05 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,75-1,95 (2H, м), 4,00-4,15 (4H, м), 6,28 (2H, д, J=11,2 Гц), 6,96 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,08 (1H, дд, J=9,0, 11,6 Гц), 7,35 (1H, дд, J=4,5, 9,0 Гц), 7,59 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,03 (1H, с).

Пример 204

Получение [5-фтор-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 24, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,04 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,75-1,95 (2H, м), 3,81 (3H, с), 4,09 (2H, д, J=6,9 Гц), 6,24 (2H, д, J=10,9 Гц), 6,75-7,00 (2H, м), 7,11 (1H, дд, J=9,0, 11,4 Гц), 7,24-7,50 (2H, м), 7,95 (1H, с).

Пример 205

Получение [8-циклопропилметокси-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 24, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,35-0,45 (2H, м), 0,55-0,70 (2H, м), 1,30-1,45 (1H, м), 3,79 (3H, с), 3,99 (2H, д, J=7,2 Гц), 6,36 (2H, д, J=11,2 Гц), 6,98 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,07 (1H, дд, J=9,0, 11,6 Гц), 7,33 (1H, дд, J=4,5, 9,0 Гц), 7,60 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,03 (1H, с).

Пример 206

Получение [8-этокси-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 24, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,45 (3H, т, J=6,9 Гц), 3,79 (3H, с), 4,19 (2H, кв., J=6,9 Гц), 6,28 (2H, д, J=10,8 Гц), 6,98 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,08 (1H, дд, J=9,0, 11,6 Гц), 7,36 (1H, дд, J=4,5, 9,0 Гц), 7,60 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,03 (1H, с).

Пример 207

Получение [8-циклобутилметокси-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 24, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,60-2,20 (6H, м), 2,70-2,95 (1H, м), 3,79 (3H, с), 4,11 (2H, д, J=6,9 Гц), 6,25 (2H, д, J=11,5 Гц), 6,97 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,08 (1H, дд, J=9,0, 11,5 Гц), 7,35 (1H, дд, J=4,5, 9,Гц), 7,60 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,02 (1H, с).

Пример 208

Получение [5,6-дифтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 24, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,04 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,705-2,00 (2H, м), 3,78 (3H, с), 4,12 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,25 (2H, д, J=11,5 Гц), 6,98 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,50-7,70 (3H, м), 8,07 (1H, с).

Пример 209

Получение [8-(циклогексилметиламино)-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 24, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,75-2,00 (10H, м), 3,79 (3H, с), 3,83 (3H, с), 3,90-4,60 (1H, м), 5,85 (1H, д, J=9,5 Гц), 6,48 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,00 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8,6, 11,6 Гц), 7,52 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,16 (1H, дд, J=3,2, 8,6 Гц), 8,22 (1H, с).

Пример 210

Получение [5-фтор-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 24, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,04 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,75-1,95 (2H, м), 3,80-4,15 (5H, м), 6,29 (2H, д, J=10,5 Гц), 7,07 (1H, дд, J=9,0, 11,6 Гц), 7,32 (1H, дд, J=4,5, 9,0 Гц), 7,87 (1H, с), 8,31 (1H, с), 8,32 (1H, с).

Пример 211

Получение (5-фтор-4-оксо-8-пропокси-3-пиримидин-5-ил-4H-хинолин-1-илметил)монофосфата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 24, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,05 (3H, т, J=6,6 Гц), 1,75-1,95 (2H, м), 4,11 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,32 (2H, д, J=12,0 Гц), 7,17 (1H, дд, J=9,1, 11,4 Гц), 7,43 (1H, дд, J=4,5, 9,1 Гц), 8,39 (1H, с), 9,10 (2H, с), 9,13 (1H, с).

Пример 212

Получение [5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата динатриевой соли

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 25, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 204-206°C

1H-ЯМР (D2O) δ м.д.: 0,97 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,75-1,85 (2H, м), 3,76 (3H, с), 4,00 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,04 (2H, д, J=9,1 Гц), 6,90-7,05 (3H, м), 7,18 (1H, дд, J=4,6, 9,1 Гц), 7,42 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,14 (1H, с).

Пример 213

Получение [3-(2,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата динатриевой соли

Температура плавления: 208-210°C

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 25, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (D2O) δ м.д.: 0,96 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,75-1,95 (2H, м), 4,07 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,08 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,05 (1H, дд, J=9,1, 12,2 Гц), 7,30 (1H, дд, J=4,7, 9,1 Гц), 7,32-7,40 (2H, м), 7,50-7,55 (1H, м), 8,21 (1H, с).

Пример 214

Получение [3-(2,4-диметоксифенил)-8-этокси-5-фтор-4-оксо-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата динатриевой соли

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 25, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 205-207°C

1H-ЯМР (D2O) δ м.д.: 1,40 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,66 (3H, с), 3,77 (3H, с), 4,16 (2H, кв., J=7,0 Гц), 6,03 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,55-6,65 (2H, м), 7,02 (1H, дд, J=9,0, 12,3 Гц), 7,17 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,28 (1H, дд, J=4,7, 9,0 Гц), 8,09 (1H, с).

Пример 215

Получение [5-фтор-3-(4-этоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата динатриевой соли

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 25, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 200-202°C

1H-ЯМР (D2O) δ м.д.: 0,93 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,27 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,70-1,90 (2H, м), 3,95-4,10 (4H, м), 6,03 (2H, д, J=8,9 Гц), 6,90-7,05 (3H, м), 7,20 (1H, дд, J=4,6, 9,1 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,15 (1H, с).

Пример 216

Получение [5-фтор-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата динатриевой соли

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 25, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 208-210°C

1H-ЯМР (D2O) δ м.д.: 0,57 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,70-1,85 (2H, м), 3,69 (3H, с), 3,96 (2H, д, J=6,7 Гц), 5,98 (2H, д, J=8,9 Гц), 6,65-6,75 (2H, м), 6,95 (1H, дд, J=8,4, 12,2 Гц), 7,15-7,30 (2H, м), 8,12 (1H, с).

Пример 217

Получение [8-циклопропилметокси-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата динатриевой соли

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 25, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 202-204°C

1H-ЯМР (D2O) δ м.д.: 0,20-0,35 (2H, м), 0,40-0,60 (2H, м), 1,20-1,45 (1H, м), 3,73 (3H, с), 3,90 (2H, д, J=7,3 Гц), 6,09 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,80-7,05 (3H, м), 7,21 (1H, дд, J=4,7, 9,0 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,15 (1H, с).

Пример 218

Получение [8-этокси-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата динатриевой соли

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 25, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 206-208°C

1H-ЯМР (D2O) δ м.д.: 1,38 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,73 (3H, с), 4,10 (2H, кв., J=7,0 Гц), 6,01 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,90-7,05 (3H, м), 7,19 (1H, дд, J=4,6, 8,9 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,13 (1H, с).

Пример 219

Получение [8-циклобутилметокси-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата динатриевой соли

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 25, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 205-207°C

1H-ЯМР (D2O) δ м.д.: 1,63-2,10 (6H, м), 2,75-3,00 (1H, м), 3,72 (3H, с), 4,00 (2H, д, J=7,2 Гц), 5,99 (2H, д, J=9,8 Гц), 6,90-7,05 (3H, м), 7,17 (1H, дд, J=4,7, 9,1 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,14 (1H, с).

Пример 220

Получение [5,6-дифтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата динатриевой соли

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 25, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 205-206°C

1H-ЯМР (D2O) δ м.д.: 0,94 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,70-1,95 (2H, м), 3,73 (3H, с), 4,01 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,02 (2H, д, J=9,1 Гц), 6,90-7,50 (5H, м), 8,16 (1H, с).

Пример 221

Получение [8-(циклогексилметиламино)-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата динатриевой соли

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 25, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 196-198°C

1H-ЯМР (D2O) δ м.д.: 0,60-1,75 (10H, м), 2,40-2,60 (1H, м), 2,66 (3H, с), 3,73 (3H, с), 5,80 (1H, дд, J=7,7, 7,8 Гц), 6,80-7,05 (4H, м), 7,35-7,55 (3H, м), 8,18 (1H, с).

Пример 222

Получение [5-фтор-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата динатриевой соли

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 25, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 212-214°C

1H-ЯМР (D2O) δ м.д.: 0,94 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,70-1,90 (2H, м), 3,79 (3H, с), 3,93 (2H, т, J=6,7 Гц), 5,99 (2H, д, J=9,1 Гц), 6,92 (1H, дд, J=9,0, 12,3 Гц), 7,08 (1H, дд, J=4,7, 9,0 Гц), 7,86 (1H, с), 8,02 (1H, с), 8,30 (1H, с).

Пример 223

Получение (5-фтор-4-оксо-8-пропокси-3-пиримидин-5-ил-4H-хинолин-1-илметил)монофосфата динатриевой соли

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 25, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 205-207°C

1H-ЯМР (D2O) δ м.д.: 0,96 (3H, д, J=7,4 Гц), 1,70-1,95 (2H, м), 4,06 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,10 (2H, д, J=9,6 Гц), 7,05 (1H, дд, J=8,9, 12,1 Гц), 7,29 (1H, дд, J=4,4, 8,9 Гц), 8,41 (1H, с), 8,94 (2H, с), 8,96 (1H, с).

Пример 224

Получение этил 4-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пирролидин-1-ил-4H-хинолин-1-ил]бутирата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 31, используя соответствующие исходные материалы.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,23-1,29 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,70-1,78 (2H, м), 1,91-2,15 (6H, м), 2,52-2,87 (2H, м), 3,14-3,44 (2H, м), 4,00-4,08 (2H, кв., J=6,1 Гц), 4,59-4,64 (2H, т, J=6,9 Гц), 6,87-7,03 (3H, м), 7,14-7,37 (1H, м), 7,51 (1H, с), 7,55-7,73 (2H, м).

Пример 225

Получение 4-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пирролидин-1-ил-4H-хинолин-1-ил]масляной кислоты

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 32, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,63-1,81 (2H, м), 1,87-2,14 (6H, м), 2,57-2,81 (2H, м), 3,14-3,39 (2H, м), 3,81 (3H, с), 4,61-4,66 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,84-7,01 (3H, м), 7,25-7,30 (1H, м), 7,52-7,63 (3H, м).

Пример 226

Получение N-бутил-4-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пирролидин-1-ил-4H-хинолин-1-ил]бутиламида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 33, используя соответствующие исходные материалы.

Коричневый аморфный

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,82-0,88 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,21-1,31 (4H, м), 1,74-1,77 (2H, м), 1,89-2,10 (2H, м), 2,60-2,80 (2H, м), 3,04-3,12 (2H, м), 3,20-3,45 (2H, м), 3,82 (3H, с), 4,58-4,63 (2H, м), 5,20-5,30 (1H, м), 6,88-6,94 (2H, м), 7,23-7,28 (1H, м), 7,52 (1H, с), 7,61-7,67 (2H, м).

Пример 227

Получение 4-[4-(5-фтор-4-оксо-8-пирролидин-1-ил-1,4-дигидрохинолин-3-ил)фенокси]масляной кислоты

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 32, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,80-2,00 (6H, м), 2,33-2,39 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,00-3,05 (4H, м), 3,96-4,01 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,84-6,93 (3H, м), 7,32-7,37 (1H, м), 7,50-7,53 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,79 (1H, с), 10,95 (1H, с), 11,80-12,20 (1H, шир.с).

Пример 228

Получение N-бутил-4-[4-(5-фтор-4-оксо-8-пирролидин-1-ил-1,4-дигидрохинолин-3-ил)фенокси]бутиламида

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 33, используя соответствующие исходные материалы.

Бледно-желтый порошок

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,81-0,87 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,19-1,40 (4H, м), 1,85-1,95 (6H, м), 2,19-2,25 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,97-3,10 (6H, м), 3,93-3,98 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,85-6,93 (3H, м), 7,34-7,39 (1H, м), 7,51-7,54 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,75-7,83 (2H, м), 10,97 (1H, шир.с).

Пример 229

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил (трет-бутоксикарбонилметиламино)ацетата

Йодид натрия (1,4 г, 0,9 ммоль) и гидрид натрия (60% масляная основа, 220 мг, 5,5 ммоль) добавляли к раствору 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она (1,0 г, 3,0 ммоль) в ДМФ (15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Хлорметил (трет-бутоксикарбонилметиламино)ацетат (2,52 г, 10,6 ммоль) добавляли к реакционной смеси при охлаждении льдом и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси и затем смесь подвергали экстракции этилацетатом. Полученный таким образом органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=2:1). Подвергнутый очистке материал концентрировали досуха при пониженном давлении с получением бледно-желтого твердого вещества в аморфном состоянии 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил (трет-бутоксикарбонилметиламино)ацетата (290 мг, выход: 18%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 100-1,15 (3H, м), 1,29-1,44 (9H, с), 1,85-2,00 (2H, м), 2,88-2,90 (3H, с), 3,84 (3H, с), 3,90-4,15 (4H, м), 6,46-6,51 (2H, с), 6,90-7,15 (4H, м), 7,59 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,74-7,79 (1H, с).

Пример 230

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил метиламиноацетата гидрохлорида

4N Раствор хлористого водорода в этилацетате (1 мл) добавляли к раствору 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил (трет-бутоксикарбонилметиламино)ацетата (100 мг, 0,19 ммоль) в этилацетате (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осажденное нерастворимое вещество собирали фильтрованием, промывали ацетоном и затем сушили с получением белого порошка 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил метиламиноацетата гидрохлорида (78,3 мг, выход: 88%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,03 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,80-1,90 (2H, м), 2,45-2,60 (3H, м), 3,79 (3H, с), 4,07 (2H, с), 4,10 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,61 (2H, с), 6,99 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,11 (1H, дд, J=9,1, 11,5 Гц), 7,39 (1H, дд, J=4,5, 9,1 Гц), 7,60 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,17 (1H, с), 9,14 (2H, шир.).

Пример 231

Получение 5-фтор-1-(2-морфолин-4-илэтил)-8-пропокси-3-[4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 106, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,00 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,77-1,88 (6H, м), 2,31-2,34 (4H, м), 2,58 (2H, т, J=5,4 Гц), 3,37-3,44 (8H, м), 4,04 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,67 (2H, д, J=5,4 Гц), 7,01 (1H, дд, J=9,0 Гц, 11,6 Гц), 7,27 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,0 Гц), 7,52 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,72 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,05 (1H, с).

Пример 232

Получение 1-хлорметил-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

4N Раствор хлористого водорода в этилацетате (2 мл) добавляли к раствору ди-трет-бутил 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметилфосфата (300 мг, 0,55 ммоль) в этилацетате (3 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Осажденное нерастворимое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением белого порошка 1-хлорметил-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она (18 мг, выход: 92%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,13 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,70-2,10 (2H, м), 3,84 (3H, с), 4,11 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,40 (2H, с), 6,90-7,05 (3H, м), 7,12 (1H, дд, J=4,5, 9,0 Гц), 7,51 (1H, с), 8,59 (2H, д, J=8,8 Гц).

Пример 233

Получение 1-(2-бензилоксиацетил)-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Бензилоксиацетилхлорид (1,9 мл, 3 эквивалентные массы) добавляли к раствору 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропоксихинолина (1,5 г, 3,4 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси с последующей экстракцией этилацетатом. Полученный таким образом органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=2:1). Продукт после очистки концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного маслянистого вещества 1-(2-бензилоксиацетил)-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она (250 мг, выход: 15%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,00 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,70-1,90 (2H, м), 3,84 (3H, с), 3,95 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,38 (2H, с), 4,52 (2H, с), 6,94 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,95-7,40 (7H, м), 7,57 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,92 (1H, с).

Пример 234

Получение 1-ацетил-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 233, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,05 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,80-2,00 (2H, м), 2,41 (3H, с), 3,83 (3H, с), 4,02 (2H, т, J=5,7 Гц), 6,95 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,00-7,15 (2H, м), 7,59 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,02 (1H, с).

Пример 235

Получение 1-(2-бромацетил)-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 233, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,95-1,15 (3H, м), 1,70-2,05 (2H, м), 3,80-4,20 (7H, м), 6,50-8,00 (7H, м).

Пример 236

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил 4-бензилоксибензоата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 229, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,06 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,80-2,00 (2H, м), 3,84 (3H, с), 4,08 (2H, т, J=6,7 Гц), 5,11 (2H, с), 6,62 (2H, с), 6,90-7,15 (6H, м), 7,30-7,45 (5H, м), 7,62 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,84 (1H, с), 7,94 (2H, д, J=8,9 Гц).

Пример 237

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил 4-гидроксибензоата

10% Палладий/на угле (260 мг) добавляли к раствору 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил 4-бензилоксибензоата (2,6 г, 4,6 ммоль) в ТГФ (30 мл) и этаноле (15 мл). Смесь подвергали реакции замещения водородом и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончании реакции катализатор удаляли фильтрованием через целит и смесь концентрировали досуха при пониженном давлении с получением бледно-желтого порошка 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил 4-гидроксибензоата (2,22 г, выход: количественный).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,06 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,80-2,00 (2H, м), 3,81 (3H, с), 4,08 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,63 (2H, с), 6,42 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,90-7,00 (3H, м), 7,10 (1H, дд, J=4,4, 9,0 Гц), 7,22 (1H, шир.), 7,58 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,83 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,88 (1H, с).

Пример 238

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил 4-(ди-трет-бутоксифосфоно)бензоата

5-Фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил 4-гидроксибензоат (2,2 г, 4,6 ммоль) суспендировали в ацетоне (50 мл). Тетразол (420 мг) и ди-трет-бутил-N,N- диизопропилфосфорамидат (1,9 мл) добавляли к суспензии и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали и водный 30%-ный раствор перекиси водорода (2,9 мл) добавляли к смеси с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов. Водный раствор тиосульфата натрия и водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси. Образовавшуюся смесь перемешивали и затем концентрировали при пониженном давлении. Воду добавляли к остатку с последующей экстракцией этилацетатом. Полученный таким образом органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=100:1→2:1). Материал после очистки концентрировали досуха при пониженном давлении с получением белого твердого вещества в аморфном состоянии 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил 4-(ди-трет-бутоксифосфоно)бензоата (2,51 г, выход: 81%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,06 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,50 (18H, с), 1,80-2,00 (2H, м), 3,84 (3H, с), 4,08 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,63 (2H, с), 6,90-7,00 (3H, м), 7,10 (1H, дд, J=4,4, 9,0 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,62 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,83 (1H, с), 7,97 (2H, д, J=8,5 Гц).

Пример 239

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил 4-фосфоноксибензоата

Трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляли к раствору 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил 4-(ди-трет-бутоксифосфоно)бензоата (500 мг) в дихлорметане (10 мл) при охлаждении льдом и затем смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Образовавшуюся смесь концентрировали при пониженном давлении при температуре бани не выше чем 30°C. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-н-гексан с получением бледно-желтого порошка 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил 4-фосфоноксибензоата (406,7 мг, выход: 98%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,93 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,60-1,85 (2H, м), 3,79 (3H, с), 4,06 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,64 (2H, с), 6,98 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,09 (1H, дд, J=9,1, 11,5 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,37 (1H, дд, J=4,4, 9,1 Гц), 7,62 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,92 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,38 (1H, с).

Пример 240

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил 4-фосфоноксибензоата динатриевой соли

5-Фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил 4-фосфоноксибензоат (397 мг) суспендировали в изопропиловом спирте (10 мл) при охлаждении льдом. 1N Водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) добавляли к суспензии и суспензию перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Осажденное нерастворимое вещество собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из смеси ацетон-вода с получением белого порошка 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил 4-фосфоноксибензоата натриевой соли (338,6 мг).

Температура плавления: 205-207°C

1H-ЯМР (D2O) δ м.д.: 0,81 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,50-2,00 (2H, м), 3,60 (3H, с), 3,89 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,30 (2H, с), 6,68 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,92 (1H, дд, J=9,1, 12,1 Гц), 7,05-7,20 (5H, м), 7,75 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,79 (1H, с).

Пример 241

Получение 1-бензилоксиметил-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 229, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,06 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,75-2,00 (2H, м), 3,84 (3H, с), 4,00 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,44 (2H, с), 5,92 (2H, с), 6,90-7,40 (9H, м), 7,59 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,76 (1H, с).

Пример 242

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)-1H-хинолин-4-она

1-Бром-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-α-D-глюкопиранозил (17,0 г, 41,3 ммоль), бензилтри-н-бутиламмонийбромид (1,3 г, 4,16 ммоль), карбонат калия (14,37 г, 104 ммоль) и воду (0,45 мл) последовательно добавляли в данном порядке к раствору 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она (6,75 г, 20,6 ммоль) в хлороформе (90 мл). Хлороформ (27 мл) добавляли к полученной реакционной смеси и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 39 часов. 2N Хлористоводородную кислоту (80 мл) добавляли к полученной таким образом смеси при охлаждении льдом с последующей экстракцией дихлорметаном. Полученный таким образом органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:этилацетат=30:1→4:1). Продукт после очистки концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (100 мл) и водный раствор (8,16 мл) гидроксида калия (5,44 г) добавляли к раствору с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Образованную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. 2N Хлористоводородную кислоту (20,4 мл) добавляли к остатку и экстракцию осуществляли этилацетатом. Полученный таким образом органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=50:1→20:1→этилацетат:метанол=30:1). Продукт после очистки концентрировали при пониженном давлении и затем остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением белого порошка 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)-1H-хинолин-4-она (0,38 г).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,03 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,79-1,88 (2H, м), 3,24-3,41 (3H, м), 3,54-3,70 (3H, м), 3,76 (3H, с), 3,96-4,11 (2H, м), 4,69 (1H, т, J=5,5 Гц), 5,14-5,16 (2H, м), 5,33 (1H, д, J=5,4 Гц), 6,51 (1H, д, J=8,9 Гц), 6,94-7,05 (3H, м), 7,29 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,1 Гц), 7,54 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,99 (1H, с).

Пример 243

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1-((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 242, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,03 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,81-1,89 (2H, м), 3,30-3,40 (1H, м), 3,57-3,58 (3H, м), 3,71-3,75 (2H, м), 3,77 (3H, с), 3,96-4,12 (2H, м), 4,67-4,76 (2H, м), 4,91 (1H, д, J=5,7 Гц), 5,17 (1H, д, J=5,4 Гц), 6,43 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,96-7,05 (3H, м), 7,28 (1H, дд, J=4,5 Гц, 9,1 Гц), 7,52 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,05 (1H, с).

Пример 244

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил (ди-трет-бутоксифосфоно)ацетата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 23, используя соответствующие исходные материалы.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,09 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,44 (18H, с), 1,80-2,00 (2H, м), 3,84 (3H, с), 4,06 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,53 (2H, д, J=8,9 Гц), 6,51 (2H, с), 6,90-7,00 (3H, м), 7,08 (1H, дд, J=4,5, 9,0 Гц), 7,59 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,73 (1H, с).

Пример 245

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметилфосфоноксиацетата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 239, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,00 (3H, д, J=7,4 Гц), 1,65-1,90 (2H, м), 3,79 (3H, с), 4,07 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,45 (2H, д, J=9,0 Гц), 6,49 (2H, с), 6,98 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,09 (1H, дд, J=9,1, 11,5 Гц), 7,36 (1H, дд, J=4,4, 9,1 Гц), 7,59 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,16 (1H, с).

Пример 246

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметилфосфоноксиацетата динатриевой соли

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 25, используя соответствующий исходный материал.

Температура плавления: 160-162°C

1H-ЯМР (D2O) δ м.д.: 0,84 (3H, д, J=7,4 Гц), 1,55-1,70 (2H, м), 3,61 (3H, с), 3,86 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,25 (2H, д, J=6,9 Гц), 6,26 (2H, с), 6,73 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,88 (1H, дд, J=9,2, 12,1 Гц), 7,08 (1H, дд, J=4,5, 9,2 Гц), 7,18 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,78 (1H, с).

Пример 247

Получение 5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил (S)-2,6-бис-трет-бутоксикарбониламиногексаноата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 229, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,10 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,20-1,75 (24H, м), 1,80-2,00 (2H, м), 2,85-3,10 (2H, м), 3,84 (3H, с), 4,07 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,15-4,30 (1H, м), 4,45-4,65 (1H, м), 5,00-5,25 (1H, м), 6,48 (2H, с), 6,90-7,05 (3H, м), 7,10 (1H, дд, J=4,5, 9,0 Гц), 7,59 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,74 (1H, с).

Пример 248

Получение 1-(1-этилсульфанилэтил)-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 229, используя соответствующие исходные материалы.

1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,08 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,79 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,90-2,00 (2H, м), 2,30 (1H, кв., J=7,3 Гц), 2,33 (1H, кв., J=7,3 Гц), 3,85 (3H, с), 4,00 (1H, тд, J=6,7, 8,9 Гц), 4,12 (1H, тд, J=6,7, 8,9 Гц), 6,80-7,10 (5H, м), 7,66 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,29 (1H, с).

Пример 249

Получение 5-фтор-7-метокси-3-(4-метоксифенил)-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 1, используя соответствующий исходный материал.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 3,76 (3H, с), 3,83 (3H, с), 6,65 (1H, д, J=13,6 Гц), 6,76 (1H, с), 6,92 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,54 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,90 (1H, д, J=5,8 Гц), 11,75 (1H, шир.с).

Пример 250

Получение 1-этил-5-фтор-7-метокси-3-(4-метоксифенил)-1H-хинолин-4-она

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 3, используя соответствующие исходные материалы.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,33 (3H, т, J=6,9 Гц), 3,75 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,27 (2H, кв., J=7,0 Гц), 6,74 (1H, д, J=13,7 Гц), 6,82 (1H, с), 6,92 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,55 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,04 (1H, с).

Пример 251

Получение этил 4-[5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-1,4-дигидрохинолин-2-ил]бутирата

Указанное выше соединение получали таким же способом, который описан в примере 2, используя соответствующие исходные материалы.

Белый порошок (этилацетат)

Температура плавления: 177-179°C

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,00 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,06 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,67-1,88 (4H, м), 2,16 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,58 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,76 (3H, с), 3,90 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,14 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,81-6,94 (3H, м), 7,06 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,15 (1H, дд, J=4,0 Гц, 8,8 Гц), 10,40 (1H, шир.с).

Пример 252

Получение [5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата дикалиевой соли

[5-Фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил]монофосфат (800 мг, 1,83 ммоль) суспендировали в изопропиловом спирте (30 мл). 1N Водный раствор гидроксида калия (3,66 мл, 3,66 ммоль) добавляли к суспензии при 0°C. Образовавшуюся смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 часов. Образовавшееся нерастворимое вещество собирали фильтрованием, перекристаллизовывали из смеси ацетон-вода и затем сушили с получением белого порошка [5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата дикалиевой соли (445 мг, выход: 47%).

Температура плавления: 184-186°C

1H-ЯМР (D2O) δ м.д.: 0,97 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,79-1,88 (2H, м), 3,76 (3H, с), 4,01 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,05 (2H, д, J=9,1 Гц), 6,93-7,01 (3H, м), 7,19 (1H, дд, J=4,6, 9,1 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,16 (1H, с).

Пример 253

Получение [5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H- хинолин-1-илметил]монофосфата кальциевой соли

[5-Фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил]монофосфат динатриевую соль (800 мг, 1,66 ммоль) растворяли в воде (4 мл). Водный раствор (1 мл) хлорида кальция (202 мг, 1,82 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и ацетоном и затем сушили с получением белого порошка [5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата кальциевой соли (690 мг, выход: 87%).

Температура плавления: 255-258°C (с разложением)

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 80°C) δ м.д.: 0,79-0,89 (3H, м), 1,68-1,76 (2H, м), 3,62 (3H, с), 3,91-4,01 (2H, м), 6,09-6,16 (2H, м), 6,74-6,90 (3H, м), 7,09-7,15 (1H, м), 7,40-7,70 (2H, м), 8,32 (1H, с).

Пример 254

Получение [5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата магниевой соли

[5-Фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил]монофосфат динатриевую соль (1,0 г, 2,07 ммоль) суспендировали в метаноле (10 мл). Раствор хлорида магния (198 мг, 2,08 ммоль) в метаноле (4,3 мл) добавляли при комнатной температуре. Образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Твердое вещество, выпавшее в осадок после конденсации, собирали фильтрованием, промывали водой и ацетоном и затем сушили с получением белого порошка [5-фтор-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-8-пропокси-4H-хинолин-1-илметил]монофосфата магниевой соли (845 мг, выход: 88%).

Температура плавления: 265-269°C (с разложением)

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 80°C) δ м.д.: 0,99 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,76-1,86 (2H, м), 3,64 (3H, с), 4,05 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,09 (2H, д, J=10,4 Гц), 6,80-6,98 (3H, м), 7,24 (1H, дд, J=4,6, 8,6 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,00 (1H, с).

Пример фармакологического теста 1

Оценка улучшения митохондриальной дисфункции как результат исследования на клеточных линиях нейробластомы человека SH-SY5Y, обработанных 1-метил-4-фенилпиридинием (MPP + )

В линиях клеток нейробластомы человека SH-SY5Y, в которых митохондриальная активность нарушалась при обработке МРР+ (Bollimuntha S. et al., J Biol Chem, 280, 2132-2140 (2005) и Shang T. et al., J Biol Chem, 280, 34644-34653 (2005)), улучшение митохондриальной дисфункции оценивали на основании результатов измерения окислительно-восстановительной активности митохондрий, используя флуоресцентный краситель Alamar Blue после добавления соединения (Nakai M. et al, Exp Neurol, 179, 103-110 (2003)).

Линии клеток нейробластомы человека SH-SY5Y культивировали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (DMEM, содержащая 50 единиц/мл пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина в качестве антибиотиков), при 37°C в присутствии 5% двуокиси углерода. Клетки помещали в поли-D-лизином покрытый 96-луночный черный планшет при концентрации 3-6×104 клеток/см2 (количество среды: 100 мкл/лунку) и культивировали в описанной выше среде в течение двух дней. Далее, среду заменяли на DMEM, содержащую 1% N2 добавку (N2-DMEM), или на среду (100 мкл/лунку), в которой растворяли 1,5 мМ MPP+. Клетки культивировали в течение времени от 39 до 48 часов и затем измеряли окислительно-восстановительную активность митохондрий. Образец соединения, который предварительно растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО), разбавляли N2-DMEM и добавляли в объеме 10 мкл/лунку за 24 часа до измерения активности (конечная концентрация соединения: от 0,01 до 1 мкг/мл).

После удаления среды отсасыванием уравновешенный солевой раствор, содержащий 10% краситель Alamar Blue (154 мМ хлорида натрия, 5,6 мМ хлорида калия, 2,3 мМ хлорида кальция, 1,0 мМ хлорида магния, 3,6 мМ бикарбоната натрия, 5 мМ глюкозы, 5 мМ HEPES, pH 7,2), добавляли в объеме 100 мкл/лунку, и реакцию осуществляли в термостате при 37°C в течение 1 часа. Интенсивность флуоресценции измеряли, используя флуоресцентный детектор (прибор компании Hamamatsu Photonics K.K., длина волны возбуждения 530 нм, измерение при длине волны 580 нм), чтобы оценить окислительно-восстановительную активность митохондрий.

Интенсивность флуоресценции клеток в лунках, культивированных в среде, содержащей MPP+, и в присутствии любого из образцов соединений, оценивали относительно на основании 100% интенсивности флуоресценции клеток в лунке, культивированных в среде, содержащей только ДМСО (конечная концентрация: 0,1%). В случаях, когда MPP+-индуцированные клеточные группы демонстрировали более высокую интенсивность флуоресценции, чем клеточные группы, культивированные только в ДМСО, тестируемое соединение рассматривали как улучшающее активность митохондрий с нарушенной функцией.

Таблица 1
Оценка улучшения митохондриальной дисфункции как результат исследования на клеточных линиях нейробластомы человека SH-SY5Y, обработанных 1-метил-4-фенилпиридинием (MPP + )
Тестируемое соединение Интенсивность флуоресценции (%)
Концентрация
(мкг/мл)
0 0,01 0,03 0,1 0,3 1
Соединение примера 7 51 66 71 78 80 75
Соединение примера 12 48 80 74 83 82 68
Соединение примера 36 46 69 67 86 90 89
Соединение примера 48 46 60 81 92 93 80
Соединение примера 57 59 64 65 68 74 65
Соединение примера 69 48 78 64 68 67 65
Соединение примера 139 45 53 58 57 60 55
Соединение примера 161 41 59 55 67 71 66
Соединение примера 163 43 61 61 63 60 63
Соединение примера 171 49 61 61 65 67 68
Соединение примера 212 36 46 62 63 70 72
Соединение примера 222 46 59 64 66 62 73

Фармакологический тест 2

Оценка дофаминергической нейрональной протективной активности при использовании мыши линии C57BL/6, обработанной 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (MPTP)

Для оценки дофаминергической нейропротективной активности использовали мышь, имеющую МРТР-индуцированные дофаминергические нейроны (Chan P. et al., J Neurochem, 57,348-351 (1991)), основываясь на содержании дофамина и уровнях белка тирозингидроксилазы (ТН) и транспортера дофамина (DAT) (т.е., дофаминергические нейрональные маркерные белки) в области полосатого тела головного мозга после введения соединения (Mori A. et al., Neurosci Res, 51, 265-274(2005)). Самца мыши линии C57BL/6 (предоставленного компанией Japan Charles River Inc., от 10 до 12 недель) использовали в качестве испытуемого животного. МРТР растворяли в физиологическом растворе так, что концентрация была 4 мг/мл, и затем вводили мыши подкожно в объеме 10 мл/кг. Тестируемое соединение суспендировали в 5% аравийской камеди/физиологическом растворе (масс./об.) так, что концентрация соединения достигала 1 мг/мл. Любое из тестируемых соединений или растворители были введены перорально мыши через 30 минут, 24 часа и 48 часов после введения МРТР. Мышь обезглавливали через 72 часа после введения МРТР, мозг удаляли и каждую часть полосатого тела рассекали.

Левое полосатое тело использовали в качестве образца для определения уровней белков анализом вестерн-блоттинг. Каждый образец ткани гомогенизировали в HEPES-буферном растворе с сахарозой (0,32 M сахарозы, 4 мкг/мл пепстатина, 5 мкг/мл апротинина, 20 мкг/мл ингибитора трипсина, 4 мкг/мл лейпептина, 0,2 мМ фенилметансульфонилфторида, 2 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), 2 мМ этиленгликоль-бис(β-аминоэтиловый эфир) тетрауксусной кислоты, 20 мМ HEPES, pH 7,2) и исследовали белок, используя набор с бицинхониновой кислотой для белкового анализа (набор предоставлен компанией Pierce Corporation). Каждый гомогенизированный образец, содержащий равное количество белка, который растворяли в буферном растворе Леммли для образца, подвергали электрофорезу в полиакриламидных гелях с додецилсульфатом натрия. Белок, разделенный электрофорезом, был перенесен в электрическом поле на поливинилиденфторидные мембраны. Мембраны подвергали взаимодействию со специфическими первичными антителами к ТН, DAT и вспомогательным белкам, т.е. α1 субъединицы Na+/K+-АТРазы и актина (Na+/K+-ATPаза, продукт UpState Biotechnology Inc.; другие являются продуктами Chemi-Con Corporation). Далее, меченное пероксидазой хрена вторичное антитело (продукт компании Amersham K.K.) к каждому первичному антителу фиксировали и хемилюминесценцию, связанную с ферментативной активностью пероксидазы, определяли, используя рентгеновскую пленку. Плотность белковой полосы на пленке анализировали, используя денситометр (продукт Bio-rad Laboratories Inc.), для получения величины ТН относительно Na+/K+-АТРазы и величины DAT относительно актина.

Правое полосатое тело, массу ткани которого измеряли немедленно после иссечения, использовали в качестве анализируемого образца для определения содержания дофамина. Каждый образец ткани гомогенизировали в 0,1N растворе перхлорной кислоты, содержащем изопротеренол в качестве внутреннего стандартного вещества измерения, используя ультразвуковой гомогенизатор при охлаждении льдом. Супернатант, полученный из гомогената, который центрифугировали при 4°С в течение 15 минут при 20000 g, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии в колонке с обращенной фазой (продукт Eicom Corporation). Подвижная фаза 15% метанол 0,1 M лимонная кислота/0,1 M ацетат натрия буферный раствор (содержащий 190 мг/л 1-октансульфоната натрия, 5 мг/л EDTA, pH 3,5) двигалась при скорости 0,5 мл/мин, и пик дофамина каждого образца определяли, используя электрохимический детектор (приложенное напряжение +750 мВ против Ag/AgCl, продукт компании Eicom Corporation). На основании идентифицированного пика дофамина содержание дофамина на массу ткани рассчитывали в каждом образце, используя программу для анализа (продукт компании Gilson Inc.). В обоих анализах величину образца, полученного от MPTP-индуцированных мышей, в которых только тестируемое соединение или растворитель вводили, выражали относительно величины образца, полученного от мышей без обработки МРТР (100%). Величины анализировали статистически, используя неклиническую систему статистического анализа. Величины статистической вероятности <0,05 были определены как достоверные. У МРТР-индуцированных мышей, когда группа получала тестируемое лекарственное средство, наблюдали увеличение уровня белка по сравнению с группой, получавшей растворитель, и значительную разницу наблюдали между указанными группами в t-анализе, тестируемое лекарственное средство рассматривали как проявляющее нейропротективную активность по отношению к дофаминовым нейронам.

Пример фармакологического теста 3

Оценка нейропротективного действия в модели окклюзии-реперфузии средней артерии большого мозга крысы

Нейропротективное действие экспериментального соединения оценивали в модели окклюзии-реперфузии средней артерии большого мозга (MCA) крысы при ударе [Koizumi J. et al., Jpn J Stroke, 8, 1-8 (1986)], используя объем церебрального инфаркта в качестве индекса [Kitagawa H. et al., Neurol Res, 24, 317-323 (2002)].

Самцов крыс линии Wistar (12-16 недель, Japan SLC, Inc.) использовали в качестве экспериментальных животных. Каждую крысу содержали при 37°C под анестезией изофлураном и закрепляли в положении лежа на спине при естественном дыхании. Каждой крысе делали срединный разрез в шейном отделе и правую общую сонную артерию (ССА), правую наружную сонную артерию (ЕСА) и правую внутренюю сонную артерию (ICA) обнажали без повреждения блуждающего нерва. Далее, правую ССА и правую ЕСА перевязывали, правую ICA контролировали сшиванием у ее начала, и небольшой разрез был сделан в правой ССА. Окклюзию правой МСА у ее начала производили путем внесения в ICA покрытой силиконом найлоновой нити No. 4-0, имеющей 0,30-0,35 мм в диаметре и приблизительно 17 мм в длину. Правую ICA перевязывали вместе с нитью, кожу на время зашивали и крыс возвращали в их клетки. После 1,5 часов окклюзии рану шейного отдела вновь открывали под анестезией изофлураном и нить слегка вытаскивали, чтобы позволить реперфузию. Рану шейного отдела закрывали и крыс возвращали в их клетки. Экспериментальные соединения растворяли в трис-буферном растворе или физиологическом солевом растворе для достижения концентрации от 1,5 до 15 мг/мл и приготовленные растворы или носитель внутривенно вводили в количестве 2 мл/кг немедленно после окклюзии сосуда и реперфузии.

Через двадцать четыре часа после реперфузии целые мозги крыс удаляли, и приготовляли коронарные срезы переднего мозга 2-мм толщиной из пограничного слоя большого мозга и мозжечка. Срезы инкубировали в 1% растворе хлорида 2,3,5-трифенилтетразолия (TTC) при 37°C в течение 30 минут и фиксировали путем погружения в 10%-ный нейтральный формалин. Изображения срезов сканировали и площадь неокрашивающейся ТТС области на поверхности измеряли, используя программу анализа изображений (Win ROOF Ver. 5.6, Mitani Corporation). Измеренная величина площади была умножена на толщину 2 мм для определения объема каждого среза, и сумму полученных таким образом объемов определяли как общий объем церебрального инфаркта.

Статистическую разницу в объеме церебрального инфаркта между группой с вводимым носителем (контрольная группа) и группой с вводимым соединением анализировали t-тестом (двусторонний), используя неклиническую систему статистического анализа. Вероятность менее чем 0,05 была определена как статистически значимая разница. Когда статистически значимое уменьшение в объеме церебрального инфаркта наблюдали в группе с вводимым соединением по сравнению с контрольной группой, то было сделано определение, что экспериментальное соединение проявляет нейропротективный эффект.

1. Хинолоновое соединение, представленное формулой (1):

или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 представляет собой:
(1) водород,
(2) С1-С6 алкил,
(35) карбамоил-С1-С6 алкил, необязательно содержащий морфолинил-С1-С6 алкил, или
(36) фосфонокси-С1-С6 алкил, необязательно содержащий одну или две С1-С6 алкильные группы на фосфоноокси группе;
R2 представляет собой:
(1) водород или
(2) С1-С6 алкил;
R3 представляет собой фенил, тиенил или фурил, где фенильное кольцо, представленное R3, может быть замещено одной С1-С6 алкоксигруппой;
R4 и R5 связаны с образованием группы, представленной любой из следующих формул:


или группы, представленной следующей формулой:

группы, необязательно содержащей один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-С6 алкильных групп и оксогрупп;
R6 представляет собой водород; и
R7 представляет собой С1-С6 алкоксигруппу.

2. Хинолоновое соединение общей формулы (1)

или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой:
(1) водород,
(2) С1-С6 алкил, или
(36) фосфонокси-С1-С6 алкил, необязательно содержащий одну или две С1-С6 алкильные группы,
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой фенил или тиенил, где:
ароматическое или гетероциклическое кольцо, представленное R3, может быть замещено одной С1-С6 алкоксигруппой;
R4 представляет собой С1-С6 алкил или С1-С6 алкоксигруппу; и
R5 представляет собой водород;
R6 и R7 связаны с образованием группы, представленной любой из следующих формул:
или .

3. Хинолоновое соединение общей формулы (1)

или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой:
(36) фосфонокси-С1-С6 алкил, необязательно содержащий одну или две С1-С6 алкильные группы в фосфоногруппе,
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой фенил, пиразолил или пиримидинил, где:
ароматическое или гетероциклическое кольцо, представленное R3, может быть замещено одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей от (1), (2) и (4):
(1) С1-С6 алкила,
(2) С1-С6 алкоксигруппы,
(4) галогена;
R4 представляет собой галоген;
R5 представляет собой водород или галоген;
R6 представляет собой водород; и
R7 представляет собой любую из следующих групп (2), (7) и (8):
(2) С1-С6 алкоксигруппу,
(7) аминогруппу, необязательно содержащую один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из С1-С6 алкила и цикло С38 алкила, и
(8) цикло С38 алкилоксигруппу.

4. Хинолоновое соединение общей формулы (1)

или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой:
(7) карбамоил, необязательно содержащий морфолинил-С1-С6 алкил;
R3 представляет собой фенил, где фенил, представленный R3, замещен одной С1-С6 алкоксигруппой;
R4 представляет собой галоген;
R5 представляет собой водород;
R6 представляет собой водород; и
R7 представляет собой С1-С6 алкоксигруппу.

5. Хинолоновое соединение общей формулы (1)

или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой фенил, где:
фенил, представленный R3, замещен одним заместителем, представляющим собой морфолинилпиперидилкарбонил;
R4 представляет собой галоген;
R5 представляет собой водород;
R6 представляет собой водород; и
R7 представляет собой С1-С6 алкоксигруппу.

6. Хинолоновое соединение общей формулы (1)

или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой фенил, где:
фенил, представленный R3, может быть замещен одной С1-С6 алкоксигруппой,
R4 представляет собой галоген;
R5 представляет собой водород;
R6 представляет собой водород; и
R7 представляет собой любую из следующих групп (6), (9) и (10):
(6) карбамоил-С1-С6 алкоксигруппу, необязательно содержащую один заместитель, выбранный из группы, состоящей из С1-С6 алкила и морфолинил-С1-С6 алкила,
(9) карбокси-С1-С6 алкоксигруппу, и
(10) С1-С6 алкоксикарбонил-С1-С6 алкоксигруппу.

7. Хинолоновое соединение по п. 1, представляющее собой соединение следующей формулы:
,
,
,
,
,
,
,

,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,




,
,
,
,











или

8. Хинолоновое соединение по п. 2, представляющее собой соединение следующей формулы:
,







или

9. Хинолоновое соединение по п. 3, представляющее собой соединение следующей формулы:





































или

10. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нейродегенеративных заболеваний, заболеваний, вызванных неврологической дисфункцией, или заболеваний, вызванных нарушением функции митохондрий, содержащая хинолоновое соединение общей формулы (1) по любому одному из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента; и фармацевтически приемлемый носитель.

11. Профилактическое и/или терапевтическое средство для лечения нейродегенеративных заболеваний, заболеваний, вызванных неврологической дисфункцией, или заболеваний, вызванных нарушением функции митохондрий, где средство содержит в качестве активного ингредиента хинолоновое соединение общей формулы (1) по любому одному из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемую соль.

12. Профилактическое и/или терапевтическое средство по п. 11, где нейродегенеративное заболевание выбирают из группы, состоящей из болезни Паркинсона, синдрома Паркинсона, юношеского паркинсонизма, стрионигральной дегенерации, прогрессирующего надъядерного паралича, болезни Альцгеймера, болезни Пика, прионной болезни, кортикобазальной дегенерации, деменции с тельцами Леви, хореи Гентингтона, эссенциального тремора, синдрома Жилль де ла Туретта, синдрома Ретта, атетоза, церебрального паралича, болезни Вильсона, болезни Галлервордена-Шпатца, нейроаксональной дистрофии, спиноцеребеллярной дегенерации, оливопонтоцеребеллярной атрофии, болезни Джозефа, дентаторубро-паллидольюисовой атрофии, болезни Герстманна-Штраусслера-Шейнкера, наследственной атаксии Фридрейха, синдрома Мей-Вайта, телеангиоэктатической атаксии, амиотрофического бокового склероза, спинобульбарной мышечной атрофии, болезни Верднига-Гоффманна, наследственного спастического парапареза, сирингомиелии, синдрома Арнольда-Киари, расщелины позвоночника, синдрома Шегрена-Ларссона, возрастной макулярной дегенерации и инсульта, выбранного из группы, состоящей из ишемического инсульта и внутримозгового кровоизлияния и/или сопутствующей дисфункции или неврологических расстройств.

13. Профилактическое и/или терапевтическое средство по п. 11, где заболевание, вызванное неврологической дисфункцией, выбирают из группы, состоящей из повреждения спинного мозга, невропатии вследствие химиотерапии, диабетической невропатии, лучевого поражения и демиелинизирующего заболевания, выбранного из группы, состоящей из рассеянного склероза, острого рассеянного энцефаломиелита, поперечного миелита, прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии, подострого склерозирующего лейкоэнцефалита, хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии и синдрома Гийена-Барре.

14. Профилактическое и/или терапевтическое средство по п. 11, где заболевание, вызванное нарушением митохондриальной функции, выбирают из группы, состоящей из синдрома Пирсона, диабета, тугоухости, злокачественной мигрени, синдрома Лебера, синдрома MELAS, синдрома MERRF, перекрывающегося синдрома MERRF/MELAS, NARP, истинной миопатии, митохондриальной кардиомиопатии, миопатии, деменции, желудочно-кишечной атаксии, сидеробластной приобретенной анемии, аминогликозид-индуцированной тугоухости, недостаточности комплекса III, врожденных вариантов цитохрома b, диффузной липомы шеи, атаксии, миоклонии, ретинопатии, MNGIE, болезни ANTl, мерцания в глазах, заболевания POLG, паралитической миоглобинурии, SANDO, ARCO, недостаточности комплекса I, недостаточности комплекса II, атрофии зрительного нерва, недостаточности фатального инфантильного комплекса IV, недостаточности митохондриальной ДНК, синдрома недостаточности митохондриальной ДНК, энцефаломиелопатии Ли, синдрома хронической прогрессирующей внешней офтальмоплегии (СРЕО), синдрома Кирнса-Сейра, энцефалопатии, лактат-ацидоза, миоглобинурии, индуцированных лекарственным средством митохондриальных заболеваний, шизофрении, большой депрессии, биполярного расстройства I типа, биполярного расстройства II типа, атипичной депрессии, сезонного аффективного расстройства, послеродовой депрессии, малой депрессии, рецидивирующего краткого депрессивного расстройства, стойкой депрессии/хронической депрессии, двойной депрессии и острой почечной недостаточности.

15. Профилактическое и/или терапевтическое средство, содержащее в качестве активного ингредиента соединение по любому одному из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемую соль, где указанное профилактическое и/или терапевтическое средство предназначено для лечения или предотвращения ишемических болезней сердца и/или сопутствующей дисфункции, сердечной недостаточности, миокардоза, расслоения аорты, иммунологической недостаточности, аутоиммунных заболеваний, недостаточности поджелудочной железы, диабета, поликистоза почек, почечной недостаточности, печеночной энцефалопатии, печеночной недостаточности, хронического обструктивного заболевания легких, силикоза, пневмокониоза шахтеров, токсического эпидермального некролиза и мышечной дистрофии.

16. Применение хинолонового соединения общей формулы (1) по любому одному из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения нейродегенеративных заболеваний, заболеваний, вызванных неврологической дисфункцией, или заболеваний, вызванных нарушением функции митохондрий.

17. Способ получения хинолонового соединения, представленного формулой (1b):

где R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено в пп. 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и R1′ является группой, представленной R1, как определено в пп. 1, 2, 3, 4, 5 или 6, но отличной от водорода, или его фармацевтически приемлемой соли; включающий взаимодействие соединения, представленного формулой:
R1′-Х2
где Х2 представляет собой группу, которая подвергается такой же реакции замещения, как реакция замещения галогена или атома галогена, с соединением, представленным формулой:

где R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено в пп. 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

18. Хинолоновое соединение или его фармацевтически приемлемая соль, представленное формулой:
,
,
,
,
,
,
или
.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным михелиолида формулы (I), фармацевтической композиции на их основе и их применению для лечения рака. В формуле (I) R1 представляет собой Н, -C(O)R4, где R4 представляет собой C1-8алкил; R2=R3 представляет собой двойную связь, или R3 представляет собой Н, а R2 представляет собой замещенный алкил, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, где заместитель представляет собой -NR7R8; и его фармацевтически приемлемые соли; где R7 и R8 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой C1-8алкил; Х представляет собой кислород; Y представляет собой одинарную связь.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается применения соединений, представляющих собой бензилиденфураноновые производные (+)-усниновой кислоты формулы 6-13 в качестве противоопухолевых агентов.

Данное изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается ингибиторов роста Mycobacterium tuberculosis, представляющих собой (+) и (-)-энантиомеры производных усниновой кислоты, содержащие фурилиденфураноновый фрагмент, а именно (10R,4Z)-8,13-дигидрокси-7,10-диметил-4-(2-фуранилметилиден)-5,16-диоксатетрацикло[7.7.0.02.6.010.15]гексадека-1,6,8,12,14-пентаен-3,11-дион 4а и (10S,4Z)-8,13-дигидрокси-7,10-диметил-4-(2-фуранилметилиден)-5,16-диоксатетрацикло[7.7.0.02.6.010.15]гексадека-1,6,8,12,14-пентаен-3,11-дион 4б. Эти ингибиторы обладают высокой антимикобактериальной активностью. 2 табл., 7 пр. .

Данное изобретение относится к способу получения производных пирипиропена, а именно соединению формулы C: где R представляет прямую цепь, разветвленную цепь или циклический C2-6алкилкарбонил, при условии, что, когда алкильный фрагмент в алкилкарбонильной группе представляет собой разветвленную цепь или циклическую группу, R представляет C3-6алкилкарбонил, включающий: селективное ацилирование гидроксильных групп в 1-положении и 11-положении соединения B1, представленного формулой B1: ацилирующим агентом через одну-три стадии в присутствии или отсутствии основания, причем (i) соединение C получают посредством ацилирования гидроксильных групп в 1-положении и 11-положении соединения В1 через одну стадию; (ii) способ, включающий получение соединения C посредством ацилирования через две стадии, состоящие из стадий: ацилирования гидроксильной группы в 11-положении соединения B1 ацилирующим агентом с получением соединения B2, представленного формулой B2: где R определен в формуле C; и дополнительного ацилирования гидроксильной группы в 1-положении соединения B2; или (iii) способ, включающий в себя получение соединения C посредством ацилирования через три стадии, состоящие из стадий: ацилирования гидроксильной группы в 11-положении соединения B1 с получением соединения B2, представленного формулой B2: где R определен в формуле C; переноса ацила в 11-положении соединения B2 к гидроксилу в 1-положении с получением соединения B3, представленного формулой B3: где R такой, как определено в формуле C; и ацилирования гидроксильной группы в 11-положении соединения В3. 3 н.

Настоящее изобретение относится к новым производным эпиподосриллотоксина, замещенного по положению 4 возможно замещенной цепью (поли)аминоалкиламиноалкиламида, или алкил-мочевины, или алкил-сульфонамида, формулы 1, где R представляет собой водород или C1-4алкил, А представляет собой CO(СН2)n или CONH(CH2)n, где n равно 2, 3, 4 или 5, R1 представляет собой H или C1-4алкил, R2 представляет собой (CH2)m-NR3R4, где m равно 2, 3, 4 или 5, R3 представляет собой H или C1-4алкил, R4 представляет собой H, C1-4алкил или (CH2)p-NR5R6, где p равно 2, 3, 4 или 5, R5 представляет собой H или C1-4алкил и R6 представляет собой H, C1-C4алкил или (CH2)q-NH2, где q равно 2, 3, 4 или 5 или их фармацевтически приемлемым солям, а также к способам их получения и к их применению в качестве противоракового средства.

Изобретение относится к способу получения соединения С, которое представлено следующей формулой С: где R' представляет собой линейную, разветвленную или циклическую группу С2-6алкилкарбонильную группу.

Изобретение относится к новому соединению со спирохиральной углеродной основой, или его фармацевтически приемлемой соли общей формулы 1 где W представляет собой СО или СНО(С=O)СН 3; Х представляет собой N3 или OR2 ; R2 представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил С1~С8 или ; Y представляет собой О; Z представляет собой простую связь или O; R3 представляет собой линейный или разветвленный алкил С1~С8 или алкенил С2~С8, и М и N представляют собой, каждый независимо, водород, ОН или отсутствуют; при этом атом углерода, связанный с М или N, образует простую связь или двойную связь с другими атомами углерода, и число двойных связей составляет одну или менее для каждого из атомов углерода.

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I, их фармацевтически приемлемым солям или N-оксидам. В общей формуле I , R1 представляет собой C1-6алкокси, такой как метокси или гидрокси; R2 представляет собой С3-5циклоалкил, который необязательно замещен одним заместителем, выбранным из R4, где R4 означает С1-4алкил, который необязательно замещен гидрокси, С1-4алкокси, группой -ОС(О)NR5R6, где каждый R5 и R6 независимо представляет собой атом водорода, С1-4алкил, С3-6циклоалкил, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, группой -NHC(O)R7, где R7 означает С1-4алкил, С3-5циклоалкилокси или пирролидинил, или бензилоксигруппой; -C(O)NR7R8, где каждый R7 и R8 независимо представляет собой атом водорода или С1-4алкил, который в свою очередь может быть замещен гидрокси, оксо, циано, группой -SO2C1-4алкил, группой -SO2NR11R12, где каждый R11 и R12 независимо представляет собой атом водорода или С1-4алкил, группой -NHSO2C1-4алкил, группой -NHC(О)С1-4алкил, группой -C(O)NR7R8, где R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, -ОС(О)С2-6алкенилом, фенилом, пиридинилом или С3-6циклоалкилом, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный цикл, выбранный из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, замещенного С1-4алкилом, или пирролидинила; -COOR7, где R7 означает атом водорода или С1-4алкил; А представляет собой фенил, необязательно одно- или двузамещенный циано, галогеном, гидрокси, С1-4алкилом, галогенС1-4алкилом, С1-4алкокси, галогенС1-4алкокси, С1-4алкоксиС1-4алкокси, -SO2C1-4алкилом, группой -С(O)OR3, где R3 означает атом водорода или С1-4алкил, -С(O)R3, где R3 означает С1-4алкил, амино, С1-4алкиламино или диС1-4алкиламино, -NR5R6, где R5 и R6 независимо означают водород, -С(О)С1-4алкил или -SO2C1-4алкил, -С1-4алкилNR5R6, где R5 и R6 независимо означают водород или -SO2C1-4алкил, или -С1-4алкилС(O)OR3, где R3 означает С1-4алкил, -SO2NR11R12, где R11 и R12 независимо означают атом водорода или С1-4алкил, замещенный гидрокси, или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил; пиридинил, необязательно замещенный циано; пиримидинил; тиофенил, необязательно замещенный С1-4ацилом; пиперидинил; 4,5-дигидро-2Н-пиридазинон, замещенный С1-4алкилом; дигидроизобензофуранон; оксоинданил; или дигидро-оксоиндолил; Х и Y представляют собой либо С и N, либо N и С, соответственно.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, соли кислоты или стереоизомеру, где Y: NRa и N+R1R2X-; Z: связь, -(CH2)p, -CHOH, -CH=CH-, -C≡C-, -CONH- и -CO-; Rb: C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C6-C10 арил, -NR5R6, , и ; причем каждый алкил, алкенил и арил, представляющий собой Rb, возможно, содержит 1-3 заместителя, выбранных из C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C3-C6 циклоалкила, C1-C4 алкокси, C6-C10 арила, 5-, 6- и 7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, галогена, -OH, -NH2, -CN и -NO2; Rc: галоген, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C3-C8 циклоалкенил, C1-C4 алкокси, C6-C10 арил, 5-, 6-, 7- и 8-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, 9- и 10-членный бициклический гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы; и при этом C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C3-C8 циклоалкенил, C6-C10арил, 5-, 6-, 7-, 8-членный моноциклический гетероциклил и 9- и 10-членный бициклический гетероциклил, представляющие собой Rc, возможно содержат 1-5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 галоалкила, C1-C4 галоалкокси, C3-C6 циклоалкила, C4-C8 циклоалкенила, галогена, -OH, -NH2, C6-C10 (A)(A′)(A″)(A′′′)арила, (A)(A′)(A″)(A′′′)гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, NR14R15, (CH2)pNR14R15, -CN, -NO2, оксо, -COOR14, SOR14, SO2R14, SO2NR14R15, NR15SO2R16, COR14, CONR14R15 и NR15COR16; при это каждый (A), (A′), (A″) и (A′′′) независимо отсутствует, или представляет собой C1-C4 алкил, и каждый гетероциклил (A)(A′)(A″)(A′′′)гетероциклила независимо выбран из группы, состоящей из 5-, 6-, 7- и 8-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, и 9- и 10-членного бициклического гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы; остальные радикалы имеют значения, указанные в п.1; и при условии, что, если Rc представляет собой гетероциклил, указанный гетероциклил связан непосредственно через атом углерода кольца гетероциклила.

Изобретение относится к новым циклическим индолизинкарбоксамидам и азаиндолизинкарбоксамидам формул Ia и Ib, приведенных ниже, где значения R, Ra, R10, R20, R30, R40, Y, n, p и q указанны в пункте 1 формулы.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где R1 представляет собой гидроксиадамантил, метоксикарбониладамантил, карбоксиадамантил, аминокарбониладамантил или аминокарбонилбицикло[2.2.2]октанил и где A представляет собой CR5R6; или фенил, хлорбензил, бензил, хлорфенилэтил, фенилэтил, дифторбензил, дихлорфенил, трифторметилфенил или дифторфенилэтил и где A представляет собой CR5R6; R2 и R3 вместе с атомом азота N* и атомом углерода С*, к которому они присоединены, образуют группу или ; R4 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкоксиалкил, арилалкил, арилалкоксигруппу, арилалкоксиалкил, гидроксиалкил, арил, гетероарилалкил, гетероарилоксиалкил, замещенный арил, замещенный гетероарилалкил или замещенный гетероарилоксиалкил, где замещенный арил, замещенный гетероарилалкил и замещенный гетероарилоксиалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, цианогруппы, галогена, галогеналкила, гидроксигруппы и алкоксигруппы; R5 представляет собой водород; R6 представляет собой водород;, а также их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов 11b-HSD1.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к триазолопиридиновому соединению общей формулы [I] или к его фармацевтически приемлемой соли, где частичная структурная формула: представляет собой группу, представленную любой из следующих формул: , R1 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкильную группу, (3) фенильную группу или (4) С3-8циклоалкильную группу; R2 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-10алкильную группу, (3) фенильную группу, необязательно замещенную одинаковыми или различными 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы В, (4) С3-8циклоалкильную группу, (5) С3-8циклоалкенильную группу, (6) тиенильную группу, необязательно замещенную 1 заместителем, выбранным из галогена или C1-6алкильной группы, (7) фенил-С1-6алкильную группу (в которой фенил необязательно замещен одинаковыми или различными 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С3-8циклоалкильной или галоген-С1-6алкильной группы) или (8) С3-8циклоалкил-С1-6акильную группу; R3 представляет собой (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) С1-6алкильную группу, (4) фенильную группу или (6) фенил-С1-6алкильную группу; и каждый из R4 и R5 представляют собой оба атомы водорода или группа В: (a) атом галогена, (b) С1-6алкильная группа, (c) С3-8циклоалкильная группа, (d) цианогруппа и (e) галоген-С1-6алкильная группа.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где пиридиновые кольца А, В и С являются независимо незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: C1-6-алкила, галогеналкила, имеющего 1-6 атомов углерода, Hal или OR13; L1 и L2 независимо выбраны из остатков, имеющих формулу (а) или (b) где, по меньшей мере, один из L1 или L2 имеет формулу (b); R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6-алкила и фенила; R3 выбран из водорода и C1-6-алкила; R4, R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-6-алкила; R8, R9, R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-6-алкила; R12 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6-алкила; R13 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6-алкила и фенила; р равно 1 или 2; q равно 0, 1 или 2 и Hal выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, и I, которые могут быть использованы при лечении группы расстройств и нарушений, связанных с амилоидным белком.

Изобретение относится к пиразолопиридиновым производным формулы (I), фармацевтической композиции на их основе, и их применению для лечения и/или профилактики нарушений или состояний, связанных с никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазой (НАДФН-оксидазой), а также к способу их получения и интермедиату формулы (VIII).

Изобретение относится к соединению структурной формулы I-b, обладающему ингибирующей активностью в отношении ВТК, TEC, BMX, ITK, ErbB1, ErbB4 и/или JAK3 киназ. В формуле (I-b) кольцо A и кольцо B представляют собой фенил; Ry представляет собой -CN, -CF3, C1-4 алифатическую группу, C1-4галогеналифатическую группу, -OR, -C(O)R или -C(O)N(R)2; каждая группа R независимо представляет собой водород или группу, выбранную из C1-6алифатической группы, возможно содержащей в качестве заместителя галоген, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, -(CH2)0-4N(R°)2, -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°, -(CH2)0-4C(O)R°, -(CH2)0-4S(O)2R°, или 5-6-членного насыщенного или арильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, возможно замещенного группой =O, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4N(R°)2 или -(CH2)0-4OR°; фенила; 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, возможно замещенного группой -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или =O; или 6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1 атом азота; W1 и W2 представляют собой -NR2-; R2 представляет собой водород, C1-6алифатическую группу или -C(O)R; m и p независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4; Rx независимо выбран из -R, -OR, -O(CH2)qOR или галогена, где q=2; Rv независимо выбран из -R или галогена; значения радикалов R1 и R° приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 представляет собой N или С (А2); А2 представляет собой Н, F, Cl или CN; В1 представляет собой Н, OR1, SO2R1, NHR1, NHC(O)R1, F или Cl; D1 и Е1 представляют собой Н или Cl; Y1 представляет собой Н, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17, OR17, SO2R17 или C(O)NH2; или Y1 и В1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой 5- или 6-членный гетероарен, имеющий 2-3 атома азота, где гетероареновые кольца являются незамещенными или замещенными (О); G1 представляет собой Н; Z1 представляет собой представляет собой неконденсированный фенилен, замещенный замещен OR41; R41 представляет собой 6-членный гетероарил, имеющий 1 атом N, где гетероарил конденсирован с R43A, R43A представляет собой 5-членный гетероарен, имеющий 1 атом N; Z2 представляет собой моноциклический 6-членный гетероциклоалкилен, имеющий 1-2 атома N и 0 двойных связей; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой -СН2-; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой неконденсированный фенил; R40 представляет собой циклоалкил, где циклоалкил представляет собой моноциклическую кольцевую систему, имеющую от 3 до 10 атомов С и 0 двойных связей, циклоалкенил, где циклоалкенил представляет собой моноциклическое 6-членное кольцо, имеющее 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О и N, и 1 двойную связь, где циклоалкенил является неконденсированным или конденсирован с R40A; R40A представляет собой циклоалкан, где циклоалкан представляет собой моноциклическое кольцо, имеющее 3-10 атомов С и 0 двойных связей, или гетероциклоалкан, где гетероциклоалкан представляет собой моноциклическое 6-членное кольцо, имеющее 1 атом N и 0 двойных связей (остальные заместители являются такими, как определено в п.1 формулы изобретения).

Изобретение относится к новым замещенным [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинам общей формулы I и их фармацевтически приемлемые солям, проявляющим антагонистическую активность по отношению к аденозиновым А2А рецепторам.

Изобретение относится к органической химии, а именно к смеси E- и Z-изомеров (4-бромфенил)этилиденгидразида 2-[6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацил-3-ил]уксусной кислоты в мольном соотношении 3,5:1 общей формулы: .
Наверх