N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксан
Владельцы патента RU 2544547:
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России) (RU)
Изобретение относится к способу получения N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана гидролизом N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана 10%-ным водным раствором соляной кислоты. Технический результат: повышение выхода целевого продукта. 1 пр.
Изобретение относится к способу получения N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана - промежуточного продукта при получении ряда биологически активных соединений, в частности N-карб(глутаминил)оксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана (доззависимого ингибитора агрегации тромбоцитов [патент RU 2502739, 2012 г.]).
Известен способ получения N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана гидролизом N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана 60%-ной H2SO4 с выходом 52-56% [В.В. Топоров, В.Л. Королев, В.П. Ившин, В.М. Даниленко. Исследование поведения имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксанов в реакциях нитрования, алкилирования и кислотного гидролиза. // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Москва, 23-28 сентября, 2007, 462 с.].
Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа получения N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана, позволяющего повысить выход целевого продукта.
Технический результат достигается проведением кислотного гидролиза N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана 10%-ным водным раствором соляной кислоты (модуль 100). Выход продукта составляет 98%.
Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевого продукта на 42-46%.
В связи с тем, что данные, подтверждающие строение синтезированного соединения в литературе не представлены, мы подтвердили структуру полученного продукта методами физико-химического анализа.
Брутто-состав вещества подтвержден данными элементного анализа. Температура плавления определена на микроскопном столике «Boetius».
Строение синтезированного соединения подтверждено методами ИК-, ЯМР 1Н, 13С- и хромато-масс-спектроскопии.
ИК-спектры регистрировали на приборе «Vector 22» в прессовке KBr. Спектры ЯМР 1Н и 13С записаны на приборе «Bruker АМ-300», химические сдвиги измеряли относительно сигнала растворителя (ДМСО-d6, δH 2.5 м.д., δc 39.5 м.д.).
Хромато-масс-спектрометрический анализ проводили на приборе Waters MSD SQD - ESI с УФ- и масс-спектрометрическими детекторами: длина волны 220 нм, температура пробоотборника 15°С, температура термостата колонок 40°С. MSD - параметры: температура источника 130°С, температура газа 400°С, напряжение на капилляре 3kV; колонка Waters Acquity 1,7 µm 2.1 50 mm. Градиент от 5 до 100% В за 4 мин (А: 0.1% муравьиной кислоты в воде; В: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле).
Предлагаемый способ получения N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана иллюстрируется следующим примером.
Пример. 0,600 г (1,875 ммоль) N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана в 60 мл 10%-ного водного раствора соляной кислоты кипятили 30 мин, упаривали досуха, получали 0.535 г (98%) продукта, т.пл. 225°С (с разл.). Температура плавления пробы смешения полученного продукта с заведомым образцом, полученным по методике [В.В. Топоров, В.Л. Королев, В.П. Ившин, В.М. Даниленко. Исследование поведения имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксанов в реакциях нитрования, алкилирования и кислотного гидролиза. // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Москва, 23-28 сентября, 2007, 462 с.], депрессии не дает.
Найдено, %: C 36,44; H 1,53; N 28,32 C9H4N6O6
Вычислено, %: C 36,99; H 1,37; N 28,77
Масс-спектр [MS (ES)] m/z 293 [M+H]+
ИК (см-1, KBr) 3124, 2888, 1732 (vC=O), 1672, 1652, 1604, 1560, 1544, 1500, 1452, 1404, 1376, 1356, 1328, 1280, 1240, 1220, 1096, 1064, 980, 960, 928, 892, 836, 808, 772, 744, 672, 656
ЯМР-спектры приведены для смеси 4-х изомеров в соотношении 0,11:0,44:1,00:0,33 (по данным ЯМР 1H). Спектр ЯМР 1H (δ, м.д.): 5,32 с (2H, CH2); 8,34, с; 8,37, с; 8,45, с; 8.47, с (1H, CH). Спектр ЯМР 13C (δ, м.д.) 48,6; 49,4 (CH2C=O); 103,7; 105,5; 105,7 (C=N(O)O); 119,4; 119,9; 122,0; 129,0; 130,3; 131,5 (CN=CH и =CNCH2); 141,6; 141,8; 143,7; 144,6; 146,4; 146,6 (CH и C=NO); 168,3; 168.4; 168,5; 169,4 (C=O).
Фуроксановое кольцо в молекуле производных бензофуроксана обладает способностью таутомеризоваться в свою вторую форму, содержащую N-оксидную группу на другой стороне цикла у атома азота [Хмельницкий Л.И., Новиков С.С., Годовикова Т.И. Химия фуроксанов. Реакции и применение. - М.: Наука. 1983, 311 с.]. Эта изомеризация обратима и в растворах устанавливается равновесие между обоими таутомерами. Для N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана теоретически возможно существование четырех таутомерных форм. Их существование в растворе ДМСО-d6 при 36°C подтверждается методом спектроскопии ЯМР 1H. Сигнал протона имидазольного цикла проявляется в виде четырех синглетов различной интенсивности, соответствующих различным таутомерным формам. Интегральное отношение интенсивности сигналов отвечает мольному соотношению таутомеров в смеси.
Как промежуточное соединение N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо [1,2-с;3,4-с′]дифуроксан используется при получении N-карб(глутаминил)оксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана (доззависимого ингибитора агрегации тромбоцитов [патент RU 2502739, 2012 г.]).
Способ получения N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана, отличающийся тем, что гидролиз N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана проводят 10%-ным водным раствором соляной кислоты.