N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксан

Изобретение относится к способу получения N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана гидролизом N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана 10%-ным водным раствором соляной кислоты. Технический результат: повышение выхода целевого продукта. 1 пр.

 

Изобретение относится к способу получения N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана - промежуточного продукта при получении ряда биологически активных соединений, в частности N-карб(глутаминил)оксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана (доззависимого ингибитора агрегации тромбоцитов [патент RU 2502739, 2012 г.]).

Известен способ получения N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана гидролизом N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана 60%-ной H2SO4 с выходом 52-56% [В.В. Топоров, В.Л. Королев, В.П. Ившин, В.М. Даниленко. Исследование поведения имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксанов в реакциях нитрования, алкилирования и кислотного гидролиза. // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Москва, 23-28 сентября, 2007, 462 с.].

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа получения N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана, позволяющего повысить выход целевого продукта.

Технический результат достигается проведением кислотного гидролиза N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана 10%-ным водным раствором соляной кислоты (модуль 100). Выход продукта составляет 98%.

Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевого продукта на 42-46%.

В связи с тем, что данные, подтверждающие строение синтезированного соединения в литературе не представлены, мы подтвердили структуру полученного продукта методами физико-химического анализа.

Брутто-состав вещества подтвержден данными элементного анализа. Температура плавления определена на микроскопном столике «Boetius».

Строение синтезированного соединения подтверждено методами ИК-, ЯМР 1Н, 13С- и хромато-масс-спектроскопии.

ИК-спектры регистрировали на приборе «Vector 22» в прессовке KBr. Спектры ЯМР 1Н и 13С записаны на приборе «Bruker АМ-300», химические сдвиги измеряли относительно сигнала растворителя (ДМСО-d6, δH 2.5 м.д., δc 39.5 м.д.).

Хромато-масс-спектрометрический анализ проводили на приборе Waters MSD SQD - ESI с УФ- и масс-спектрометрическими детекторами: длина волны 220 нм, температура пробоотборника 15°С, температура термостата колонок 40°С. MSD - параметры: температура источника 130°С, температура газа 400°С, напряжение на капилляре 3kV; колонка Waters Acquity 1,7 µm 2.1 50 mm. Градиент от 5 до 100% В за 4 мин (А: 0.1% муравьиной кислоты в воде; В: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле).

Предлагаемый способ получения N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана иллюстрируется следующим примером.

Пример. 0,600 г (1,875 ммоль) N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана в 60 мл 10%-ного водного раствора соляной кислоты кипятили 30 мин, упаривали досуха, получали 0.535 г (98%) продукта, т.пл. 225°С (с разл.). Температура плавления пробы смешения полученного продукта с заведомым образцом, полученным по методике [В.В. Топоров, В.Л. Королев, В.П. Ившин, В.М. Даниленко. Исследование поведения имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксанов в реакциях нитрования, алкилирования и кислотного гидролиза. // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Москва, 23-28 сентября, 2007, 462 с.], депрессии не дает.

Найдено, %: C 36,44; H 1,53; N 28,32 C9H4N6O6

Вычислено, %: C 36,99; H 1,37; N 28,77

Масс-спектр [MS (ES)] m/z 293 [M+H]+

ИК (см-1, KBr) 3124, 2888, 1732 (vC=O), 1672, 1652, 1604, 1560, 1544, 1500, 1452, 1404, 1376, 1356, 1328, 1280, 1240, 1220, 1096, 1064, 980, 960, 928, 892, 836, 808, 772, 744, 672, 656

ЯМР-спектры приведены для смеси 4-х изомеров в соотношении 0,11:0,44:1,00:0,33 (по данным ЯМР 1H). Спектр ЯМР 1H (δ, м.д.): 5,32 с (2H, CH2); 8,34, с; 8,37, с; 8,45, с; 8.47, с (1H, CH). Спектр ЯМР 13C (δ, м.д.) 48,6; 49,4 (CH2C=O); 103,7; 105,5; 105,7 (C=N(O)O); 119,4; 119,9; 122,0; 129,0; 130,3; 131,5 (CN=CH и =CNCH2); 141,6; 141,8; 143,7; 144,6; 146,4; 146,6 (CH и C=NO); 168,3; 168.4; 168,5; 169,4 (C=O).

Фуроксановое кольцо в молекуле производных бензофуроксана обладает способностью таутомеризоваться в свою вторую форму, содержащую N-оксидную группу на другой стороне цикла у атома азота [Хмельницкий Л.И., Новиков С.С., Годовикова Т.И. Химия фуроксанов. Реакции и применение. - М.: Наука. 1983, 311 с.]. Эта изомеризация обратима и в растворах устанавливается равновесие между обоими таутомерами. Для N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана теоретически возможно существование четырех таутомерных форм. Их существование в растворе ДМСО-d6 при 36°C подтверждается методом спектроскопии ЯМР 1H. Сигнал протона имидазольного цикла проявляется в виде четырех синглетов различной интенсивности, соответствующих различным таутомерным формам. Интегральное отношение интенсивности сигналов отвечает мольному соотношению таутомеров в смеси.

Как промежуточное соединение N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо [1,2-с;3,4-с′]дифуроксан используется при получении N-карб(глутаминил)оксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана (доззависимого ингибитора агрегации тромбоцитов [патент RU 2502739, 2012 г.]).

Способ получения N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана, отличающийся тем, что гидролиз N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана проводят 10%-ным водным раствором соляной кислоты.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к N-карб(глутаминил)оксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с; 3,4-с']дифуроксану формулы Технический результат: получено новое соединение, которое может найти применение в медицине в качестве лекарственного препарата, ингибирующего агрегацию тромбоцитов.

Изобретение относится к соединению формулы (1) или (1'): где: Z представляет собой реактивный карбоксильный эфир, выбранный из группы, состоящей из N-сукцинимидила, N-сульфосукцинимидила, N-фталимидила, N-сульфофталимидила, 2-нитрофенила, 4-нитрофенила, 2,4-динитрофенила, 3-сульфо-4-нитрофенила, 3-карбокси-4-нитрофенила и сложного эфира трифторфенила, или галоацетамида; D представляет собой майтанзиноид; Х представляет собой алифатическую структурную единицу; Y представляет собой алифатическую структурную единицу, присоединенную к майтанзиноиду через тиоэфирную связь; где указанная алифатическая структурная единица, представленная Х или Y, является простой или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-20 атомов углерода в цепи, циклической алкильной группой, имеющей 3-10 атомов углерода, простой или разветвленной алкенильной группой, имеющей 2-15 атомов углерода в цепи, или простой или разветвленной алкинильной группой, имеющей 2-15 атома углерода в цепи; 1 представляет собой 0 или 1; p представляет собой 0 или 1; и n представляет собой целое число от 1 до 2000.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где значения заместителей раскрыты в формуле изобретения. .

Изобретение относится к производным D-пролина формулы (I) или (IA), их фармацевтически приемлемым солям и к лекарственное средству на их основе. .

Изобретение относится к органической химии, в частности к производным ацилбензоксазина, имеющим структуру: где радикалы X1 и X2 независимо выбирают из атома водорода, -OR3, -CH2OR 3; или взятые вместе представляют собой –OCR4 2O-, -OC2R44 O-, -OC2R42O-; в каждом случае радикал R в остатке (CR2) представляет собой атом водорода, окси , C1-С6алкокси; R3 представляет атом водорода или С1-С6алкил; в каждом случае радикал R1 представляет собой атом водорода или С1-С6-алкил; в каждом случае радикал R4 представляет собой атом водорода или С 1-С6алкил и n равно 1, 2, 3 или 4, которые обладают значительно более высоким действием, чем соответствующие бензоилпиперидины, для усиления синаптических ответов, опосредованных АМРА рецепторами, а также методы их использования для лечения субъектов, страдающих нарушениями нервной или интеллектуальной деятельности вследствие недостаточности в ряде синапсов возбуждения или в ряде АМРА рецепторов.

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям бензоксазина. .

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I и к его фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам и изомерам, где Т: N, U: N, X: CR3 и Y: N; или Т: CR6, U: CR4, X: CR3 и Y: N; или Т: CR6, U: N, X: NR3 и Y: C; или Т: O, U: N, X: CR3 и Y: С; или Т: NR6, U: N, X: CR3 и Y: С; и R1, R2 и R5: H, гетероарил, замещенный 1-2 заместителями; или Т: CR6, U: N, X: CR3 и Y: N; или Т: N, U: CR4, X: CR3 и Y: N; и R1 и R2: H, гетероарил, замещенный 1-2 заместителями; R5: гетероарил, замещенный 1-2 заместителями; R3: H, мостиковый (С7-С10)циклоалкил; (С1-C8)алкил, необязательно замещенный 1 заместителем; (С3-С10)циклоалкил, необязательно замещенный 1 заместителем; (С6-С8)циклоалкенил, замещенный двумя (C1-С6)алкилами; (С6)арил, необязательно замещенный 1-2 заместителями; гетероарил, необязательно замещенный (C1-С6)алкилом; гетероциклил, необязательно замещенный (C1-С6)алкилом или гетероарилом; или R3: -A-D-E-G, где: А: связь или (C1-С6)алкилен; D : (C1-C2)алкилен, необязательно замещенный (C1-С6)алкилом, мостиковый (С6-С10)циклоалкилен, необязательно замещенный (C1-С6)алкилом, (С3-С10)циклоалкилен, необязательно замещенный 1-2 заместителями, (С4-С6)циклоалкенилен, необязательно замещенный (C1-С6)алкилом, (С6)арилен, гетероарилен или гетероциклилен, необязательно замещенный одним (C1-С6)алкилом; Е: связь, -Re-, -Re-C(О)-Re-, -Re-C(О)O-Re-, -Re-O-Re-, -Re-S(O)2-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)С(O)-Re-, -Re-C(O)N(Ra)Re-, -Re-N(Ra)C(O)ORe- или -Re-N(Ra)S(О)2-Re-; где во всех случаях E связан или с атомом углерода, или с атомом азота в D; G: Н, -N(Ra)(Rb), галоген, -ORa, S(O)2Ra, -CN, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Ra)С(О)Rb, -C(O)Ra, -CF3, N(Ra)S(O)2Rb, -(C1-C6)алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями; -(С3-С6)циклоалкил, необязательно замещенный CN; -гетероарил, необязательно замещенный 1-2 галогенами, CN, -C(O)NH2 или -CF3; -гетероциклил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, -(С6-С10)арил, необязательно замещенный 1-3 заместителями; где во фрагменте, содержащем -N(Ra)(Rb), азот, Ra и Rb могут образовывать кольцо так, что -N(Ra)(Rb) представляет собой необязательно замещенный 1 заместителем (С3-С6)гетероциклил, где указанный (С3-С6)гетероциклил связан через азот; R4 и R6: Н, (C1-С4)алкил, необязательно замещенный -ОН, -СООН; (С3-С8)циклоалкил, фенил, необязательно замещенный -SO2CH3 или -NHSO2CH3, галоген или -J-L-M-Q; где: J: (С2-С6)алкенилен; L: связь; М: связь; Q: -C(O)ORa; Ra и Rb: Н, (С1-С4)алкил, необязательно замещенный циано, -CF3 или циклопропаном; (С6)арил, необязательно замещенный галогеном или -O(С1-С4)алкилом; и Re: связь, (С1-С4)алкилен или (С3)циклоалкилен. Также изобретение относится к конкретным соединениям, фармацевтической композиции на основе соединения формулы I, применению соединения формулы I для лечения и применению соединений формул 2-6 для получения соединения формулы I. Технический результат: получены новые соединения, полезные при лечении состояния, опосредованного активностью Jak1, Jak3 или Syk протеинкиназы. 10 н. и 41 з.п. ф-лы, 34 табл., 44 пр.

Изобретение относится к N-карб(аргинил)оксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c′]дифуроксану формулы Технический результат - N-карб(аргинил)оксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c′]дифуроксан, ингибирующий агрегацию тромбоцитов. 1 ил., 1 табл.

Предложены гетеромерные пептиды на основе имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана, ингибирующие агрегацию тромбоцитов: , где R=Phe-Ile-Ala-Asp-Thr; Arg-Tyr-Gly-Asp-Arg; Lys-Ile-Ala-Asp-Asp; His-Ile-Gly-Asp-Asp. 1 ил., 2 табл., 4 пр.

Изобретение относится к способам получения гетероарильных соединений, представленных структурными формулами (I) или (II): где R1-R4 имеют значения, указанные в пп.1,14 формулы. Указанные соединения можно использовать для лечения или профилактики рака, воспалительных состояний, иммунологических состояний и т.д. 8 н. и 20 з.п. ф-лы, 20 пр.

Изобретение относится к пиразолиндионовому производному формулы (I), а также к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из водорода; возможно замещенного C1-C6алкила; возможно замещенного фенила; возможно замещенного C1-C6алкилфенила; возможно замещенного фенилC1-C6алкила; возможно замещенного пиридила; возможно замещенного C1-C6алкилпиридила; и возможно замещенного пиридилC1-C6алкила; R2 является водородом; R3 является водородом; R4, R5, R6 и R7 являются водородом; R8, R9, R10 и R11 независимо выбраны из атомов водорода и C1-С6алкилов; R12 выбран из водорода; -CHR17R18; возможно замещенного C1-C6алкокси-карбонила, возможно замещенного -C(O)-фенила; возможно замещенного C1-C6алкилфенила; возможно замещенного фенилC1-C6алкила, возможно замещенного C1-C6алкилгетероарила или возможно замещенного гетероарилC1-C6алкила, где гетероарил выбран из пиридила, пирролила, пиримидинила, фурила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-триазинила и 1,2,3-триазинила; R17 и R18 независимо выбраны из водорода; возможно замещенного фенила; возможно замещенного гетероарила, где гетероарил выбран из пиридила, пирролила, пиримидинила, фурила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-триазинила и 1,2,3-триазинила; X выбран из О, NR12, S и S(O)2; n является целым числом, выбранным из 0 и 1; причем термин «замещенный» означает, что данная группа замещена 1-5 заместителями, выбранными из «C1-C6алкила», «C1-C6алкокси» и «галогенов». Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I), промежуточному соединению формулы (II), способу получения соединений формул (I) и (II). Технический результат: получены новые производные пиразолиндиона, полезные для ингибирования активности или функции никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы (НАДФН-оксидазы). 5 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл., 23 пр.

Настоящее изобретение относится к имидазооксазиновому соединению формулы (I) или к его соли, где А, В, С и D представляют собой атом N или C-R1a, атом N или C-R1b, атом N или C-R1c, и атом N или C-R1d соответственно; R1a, R1b, R1c и R1d являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый представляет собой водород, галоген, циано, С1-6алкил, который может содержать гидроксильную(ые) группу(ы) в качестве заместителя(ей), С1-6алкокси, карбонил, содержащий гидроксил, амино или моно- или ди- (С1 _ 6алкокси)амино в качестве заместителя, необязательно замещенный моно- или ди- (С1-6алкил)аминокарбонил или пиразол; R2 представляет собой фенил, пиридил или тиенил; и R3 и R4 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый представляет собой водород, гидрокси, С1-6алкил или С3-7циклоалкил, а также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе этих соединений, обладающей противоопухолевой активностью, ингибитору АКТ, способу лечения и предупреждения рака и применению указанных соединений для получения противоракового средства.7 н. и 5 з.п. ф-лы, 6 табл., 64 пр. ,

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где каждый R1 и R2 независимо выбирают из водорода, C1-С10алкила, необязательно замещенного ОН и OR3, где R3 представляет собой С1-С10алкил, или R1 и R2 вместе представляют собой оксо или необязательно C1-С10алкила О-замещенный оксим; W представляет собой О, NR′ или CRaRb, где R′ представляет собой либо водород, либо C1-С10алкил; X либо отсутствует, либо представляет собой CR4R5, где каждый Ra, Rb, R4 и R5 независимо выбирают из заместителей, указанных для R1 и R2; Y и Z независимо представляют собой замещенный или незамещенный азот или углерод (заместители для которых указаны в п.1 формулы изобретения), или Y и Z вместе образуют необязательно замещенный пиразолил, имидазолил, пиримидинил, 1,2,4-триазолил (заместители для которых указаны в п.1 формулы изобретения); R7a и R7b представляют собой Н; R6a и R6b представляют собой Н или R6a и R6b могут быть объединены с образованием С3-С6циклоалкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С6алкила и ОН; Су выбирают из C1-6алкил(С3-С8)циклоалкила, фенила, пиридинила и тиенила; m равен 0 или 1; R8 представляет собой F. Также изобретение относится к конкретным соединениям, указанным в п.1 формулы изобретения, к фармацевтической композиции и способу лечения злокачественной опухоли. Технический результат - новые ингибиторы AKT. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 ил., 153 пр.
Наверх