N-гетарилзамещенные 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1h-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды, проявляющие анальгетическую активность



N-гетарилзамещенные 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1h-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды, проявляющие анальгетическую активность
N-гетарилзамещенные 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1h-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды, проявляющие анальгетическую активность
N-гетарилзамещенные 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1h-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды, проявляющие анальгетическую активность
N-гетарилзамещенные 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1h-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды, проявляющие анальгетическую активность
N-гетарилзамещенные 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1h-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды, проявляющие анальгетическую активность
N-гетарилзамещенные 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1h-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды, проявляющие анальгетическую активность
N-гетарилзамещенные 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1h-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды, проявляющие анальгетическую активность
N-гетарилзамещенные 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1h-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды, проявляющие анальгетическую активность
N-гетарилзамещенные 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1h-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды, проявляющие анальгетическую активность

 


Владельцы патента RU 2544853:

Открытое акционерное общество "Международная научно-технологическая корпорация" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к N-гетарилзамещенным 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамидам, общей формулы:

,

где R=5-метил-1,3-тиазол-2-ил, или 4-этоксикарбонилметил-1,3-тиазол-2-ил, или 6-метилпиридин-2-ил, или 5-хлорпиридин-2-ил, или пиримидин-2-ил. Технический результат: получены новые производные N-гетарилзамещенные 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды, проявляющие анальгетическую активность. 2 табл., 7 пр.

 

Изобретение относится к медицинской химии и касается биологически активных веществ, в частности N-гетарилзамещенных 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамидов, проявляющих анальгетическую активность, благодаря чему может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности и медицине.

Среди известных лекарств, используемых современной медициной для борьбы с болями и болевыми синдромами различного происхождения, важное место занимают нестероидные противовоспалительные средства оксикамового ряда: N-гетарил-4-гидрокси-2-метил-1,1-диоксо-2H-1λ6,2-бензотиазин-3-карбоксамиды - пироксикам и мелоксикам [1]. К сожалению, при всех своих положительных сторонах эти лекарственные препараты не лишены различного рода недостатков, ставших причиной многочисленных противопоказаний и ограничений в их практическом применении. Основные из них - довольно высокая токсичность [2, 3] и необходимость для достижения анальгетического эффекта принимать значительные дозы препарата [4].

В основу настоящего изобретения поставлена задача получение новых менее токсичных ненаркотических анальгетиков, проявляющих высокий обезболивающий эффект в относительно низких дозах.

Поставленная задача достигается за счет того, что получены N-гетарилзамещенные 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды общей формулы (1):

где R=5-метил-1,3-тиазол-2-ил (1a), или 4-этоксикарбонилметил-1,3-тиазол-2-ил (1б), или 6-метилпиридин-2-ил (1в), или 5-хлорпиридин-2-ил (1г), или пиримидин-2-ил (1д), проявляющие анальгетическую активность.

В соответствии с настоящим изобретением заявлено 5 индивидуальных химических соединений, представленных в таблице 1.

Заявленные соединения синтезируют взаимодействием метилового эфира 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоновой кислоты с соответствующими гетариламинами, которые обеспечивают получение заявленных структур 1а-1д, при температуре 150°C в ксилоле и в атмосфере аргона с последующим отделением образовавшегося осадка.

Таблица 1
Вариант R Заявленное соединение
4-Гидрокси-1-метил-N-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-2,2-диоксо-1H-2λ2,1-бензотиазин-3-карбоксамид
4-Гидрокси-1-метил-N-(4-этоксикарбонилметил-1,3-тиазол-2-ил)-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамид
4-Гидрокси-1-метил-N-(6-метилпиридин-2-ил)-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамид
4-Гидрокси-1-метил-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамид
4-Гидрокси-1-метил-N-(пиримидин-2-ил)-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамид

Изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами.

Пример 1. Получение 4-гидрокси-1-метил-N-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамид (1a). Смесь 2.69 г (0.01 моль) метилового эфира 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1Н-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоновой кислоты, 1.14 г (0.01 моль) 2-амино-5-метилтиазола и 5 мл ксилола выдерживают на металлической бане при 150°C в атмосфере аргону в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают, прибавляют 5 мл этанола и оставляют на несколько часов при комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы амида 1а отфильтровывают, промывают холодным этиловым спиртом, сушат. Выход 3.12 г (89%). Т.пл. 277-279°C разл. (ДМФА-этанол, 1:5). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 15.09 (1H, с, 4-OH); 8.82 (1H, с, NH); 8.00 (1H, д, J=7.7, H-5); 7.50 (1H, т, J=7.6, Н-7); 7.18-7.11 (2H, м, H-6+H-8); 6.93 (1Н, с, Н-4′ тиазола); 3.27 (3H, с, NCH3); 2.37 (3H, с, 5′-CH3). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 169.9 (4-С-OH), 162.3 (С=O), 159.9 (С-2′ тиазола), 141.1 (С-8a), 133.1 (С-5), 128.9 (С-4′ тиазола), 127.7 (С-5′ тиазола), 125.5 (C-7), 123.5 (С-6), 122.8 (C-8), 117.2 (С-4а), 104.4 (С-3), 30.5 (NCH3), 12.1 (С-5′-CH3). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, %): 351 [M]+ (8.2), 237 (1.6), 211 (100), 147 (2.9), 140 (76.2), 114 (73.7), 105 (35.2), 91 (53.1), 72 (50.2). Найдено, %: C 47.76; H 3.65; N 12.03; S 18.11. C14H13N3O4S2. Вычислено, %: С 47.85; Н 3.73; N 11.96; S 18.25.

Пример 2. Получение 4-гидрокси-1-метил-N-(4-этоксикарбонилметил-1,3-тиазол-2-ил)-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамида (1б). Смесь 2.69 г (0.01 моль) метилового эфира 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоновой кислоты, 1.86 г (0.01 моль) 2-амино-4-этокси-карбонилметилтиазола и 5 мл ксилола выдерживают на металлической бане при 150°C в атмосфере аргону в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают, прибавляют 5 мл этанола и оставляют на несколько часов при комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы амида 1б отфильтровывают, промывают холодным этиловым спиртом, сушат. Выход 3.51 г (83%). Т.пл. 144-146°C (ДМФА-этанол, 1:8). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J, Гц): 16.08 (1Н, с, 4-ОН); 9.67 (1Н, с, NH); 8.01 (1Н, д, J=7.8, Н-5); 7.58 (1Н, т, J=7.8, H-7); 7.25-7.18 (2Н, м, Н-6+Н-8); 7.04 (1Н, с, Н-5′ тиазола); 4.17 (2Н, к, J=7.2, ОСН2); 3.79 (2Н, с, CH2COOEt); 3.32 (3Н, с, NCH3); 1.29 (3H, т, J=7.2, OCH2CH3). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 172.6 (COOEt), 169.6 (4-С-OH), 162.8 (С=О), 162.6 (С-2′ тиазола), 141.2 (С-8a), 135.0 (С-4′ тиазола), 133.7 (С-5), 127.6 (С-7), 123.3 (С-6), 123.1 (С-8), 117.5 (С-4а), 111.5 (С-5′ тиазола), 105.0 (С-3), 61.6 (OCH2), 34.3 (CH2COOEt), 30.7 (NCH3), 14.7 (OCH2CH3). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, %): 423 [M]+ (14.0), 237 (1.9), 212 (47.0), 211 (88.8), 186 (58.0), 147 (5.4), 139 (100), 118 (20.9), 105 (35.1), 91 (53.9), 71 (30.7). Найдено, %: С 48.15; Н 3.96; N 9.98; S 15.02. C17H17N3O6S2. Вычислено, %: С 48.22; Н 4.05; N 9.92; S 15.14.

Пример 3. Получение 4-гидрокси-1-метил-N-(6-метилпиридин-2-ил)-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамида (1в). Смесь 2.69 г (0.01 моль) метилового эфира 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоновой кислоты, 1.08 г (0.01 моль) 2-амино-6-метилпиридина и 5 мл ксилола выдерживают на металлической бане при 150°C в атмосфере аргону в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают, прибавляют 5 мл этанола и оставляют на несколько часов при комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы амида 1в отфильтровывают, промывают холодным этиловым спиртом, сушат. Выход 3.17 г (92%). Т. пл. 234-236°C (ДМФА-этанол, 1:3). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 15.16 (1Н, уш. с, 4-ОН); 14.55 (1Н, с, CONH); 8.07-8.01 (2Н, м, Н-5+Н-4′); 7.89 (1Н, д, J=7.5, Н-3′); 7.58 (1Н, т, J=7.4, Н-7); 7.27-7.20 (2Н, м, Н-6+Н-8); 7.16 (1Н, д, J=7.1, H-5′); 3.32 (3Н, с, NCH3); 2.62 (3Н, с, 6′-CH3). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 174.5 (С=O), 164.1 (4-С-OH), 150.5 (С-6′), 149.7 (С-4′), 146.0 (С-2′), 141.3 (С-8a), 133.3 (С-4а), 127.8 (С-7), 125.0 (С-5′), 122.9 (С-5), 118.9 (С-8), 117.4 (С-3′), 113.8 (С-6), 104.8 (С-3), 30.7 (NCH3), 20.3 (С-6′-CH3). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, %): 345 [М]+ (8.5), 281 (13.9), 280 (19.8), 237 (52.0), 211 (100), 173 (9.7), 147 (12.1), 146 (23.5), 134 (47.2), 118 (15.2), 108 (75.6), 91 (58.0), 77 (30.9). Найдено, %: С 55.73; Н 4.41; N 12.20; S 9.36. C16H15N3O4S. Вычислено, %: С 55.64; Н 4.38; N 12.17; S 9.28.

Пример 4. Получение 4-гидрокси-1-метил-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамида (1г). Смесь 2.69 г (0.01 моль) метилового эфира 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоновой кислоты, 1.29 г (0.01 моль) 2-амино-5-хлорпиридина и 5 мл ксилола выдерживают на металлической бане при 150°C в атмосфере аргону в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают, прибавляют 5 мл этанола и оставляют на несколько часов при комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы амида 1 г отфильтровывают, промывают холодным этиловым спиртом, сушат. Выход 3.44 г (94%). Т. пл. 230-232°C (ДМФА-этанол, 1:3). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 15.09 (1Н, уш. с, 4-ОН); 14.32 (1Н, с, CONH); 8.35 (1Н, д, J=1.4, Н-6′); 8.15 (1Н, д, J=8.1, Н-4′); 8.08 (1Н, д, J=7.9, H-5); 7.91 (1Н, д, J=8.0, H-3′); 7.77 (1Н, т, J=7.6, H-7); 7.48 (1Н, д, J=8.4, H-8); 7.37 (1Н, т, J=7.1, Н-6); 3.49 (3Н, с, NCH3). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 171.0 (С=O), 163.9 (4-С-OH), 150.0 (С-6′), 145.6 (С-4′), 144.6 (С-2′), 137.3 (С-8a), 134.5 (С-4а), 127.6 (С-7), 126.1 (С-5′), 124.2 (С-5), 123.9 (С-8), 118.4 (С-3′), 116.2 (С-6), 104.9 (С-3), 31.9 (NCH3). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, %): 365/367 [M]+ (2.5/3.1), 301/303 (40.4/13.4), 300/302 (30.9/16.4), 237 (6.7), 211 (6.2), 173 (24.6), 154/156 (6.5/3.2), 147 (24.2), 146 (69.5), 128/130 (100/49.4), 118 (9.5), 91 (24.1), 77 (27.2). Найдено, %: С 49.20; H 3.25; N 11.42; S 8.84. C15H12ClN3O4S. Вычислено, %: С 49.25; Н 3.31; N 11.49; S 8.77.

Пример 5. Получение 4-гидрокси-1-метил-N-(пиримидин-2-ил)-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамида (1д). Смесь 2.69 г (0.01 моль) метилового эфира 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоновой кислоты, 0.95 г (0.01 моль) 2-аминопиримидина и 5 мл ксилола выдерживают на металлической бане при 150°C в атмосфере аргону в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают, прибавляют 5 мл этанола и оставляют на несколько часов при комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы амида 1д отфильтровывают, промывают холодным этиловым спиртом, сушат. Выход 2.72 г (82%). Т. пл. 213-215°C (ДМФА-этанол, 1:3). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 14.38 (2Н, уш. с, 4-ОН+CONH); 8.83 (2Н, д, J=5.4, Н-4′+Н-6′); 8.03 (1H, д, J=8.0, H-5); 7.53 (1H, т, J=7.7, H-7); 7.36 (1H, т, J=5.2, H-5′); 7.22-7.15 (2H, м, Н-6+Н-8); 3.29 (3Н, c, NCH3). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 175.2 (С=O), 163.9 (4-С-ОН), 158.3 (С-2′), 154.5 (С-6′), 141.3 (С-4′), 133.4 (С-8a), 128.1 (С-4a), 125.3 (С-7), 123.1 (С-5), 117.6 (С-5′), 116.3 (C-8), 110.6 (С-6), 104.7 (C-3), 30.9 (NCH3). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, %): 268 (9.1), 237 (7.6), 211 (26.8), 173 (8.1), 147 (6.5), 146 (18.4), 121 (29.0), 118 (15.8), 95 (100), 91 (41.8), 77 (33.2). Найдено, %: С 50.66; Н 3.71; N 16.93; S 9.72. C14H12N4O4S. Вычислено, %: С 50.60; Н 3.64; N 16.86; S 9.65.

Спектры ЯМР 1H и 13C заявленных соединений записаны на приборе Varian Mercury-400 (400 и 100 МГц соответственно) в растворе ДМСО-d6, внутренний стандарт ТМС. Масс-спектры зарегистрированы на приборе Varian 1200L в режиме полного сканирования в диапазоне 35…700 m/z, ионизация электронным ударом 70 эВ при прямом вводе образца. Элементный анализ выполнен на микроанализаторе Euro Vector EA-3000. Температуры плавления определены в капилляре на цифровом анализаторе точки плавления SMP10 Stuart.

Пример 6. Острую токсичность N-гетарил-4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамидов 1а-д изучали на интактных белых мышах весом 18-22 г по 6 животных в серии с каждой дозой. Исследуемые вещества вводили в виде тонкой водной суспензии, стабилизированной твином-80, перорально (при высоких дозах в 2-3 приема с интервалом 10 минут). Количество выживших животных регистрировали каждые 24 часа в течение 14 суток. Среднесмертельные дозы (LD50) рассчитывали по методу Кербера [5]. Приведенные в таблице 2 данные свидетельствуют о том, что все заявленные вещества по классификации К.К. Сидорова [6], по крайней мере, являются малотоксичными. Пироксикам и мелоксикам значительно уступают им по этому показателю, поскольку по данным литературы [2, 3] их среднесмертельные дозы для мышей перорально составляют всего лишь 250 и 470 мг/кг соответственно.

Пример 7. Анальгетическая активность заявленных N-гетарил-4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамидов 1а-д изучена на модели термического раздражения кончика хвоста белых крыс (tail-flick) [7]. Кончик хвоста подопытного животного погружают в нагретую до 54°C водяную баню. Определяют исходную продолжительность латентного периода иммерсии (отдергивания) хвоста, выраженную в секундах. Анальгетический эффект (в %) оценивают по изменению длительности латентного периода через 1 ч после введения исследуемых веществ. Для получения статистически достоверных результатов (принят уровень значимости доверительного интервала p≤0.05) в тестировании каждого из заявленных амидов 1а-д, препаратов сравнения и в контроле было задействовано по 7 подопытных животных. Все тестируемые вещества и препараты сравнения (пироксикам и мелоксикам) вводили перорально в виде стабилизированных Твином-80 тонких водных суспензий или растворов в дозе 20 мг/кг. Животные контрольной группы получали эквивалентное количество воды и твина-80.

Таблица 2
Соединение LD50, мг/кг Латентный период через 1 ч после введения соединений, с Увеличение длительности латентного периода по сравнению с контролем, %
>3000 6.29±0.20 +61.5
>3000 7.27±0.22 +86.4
>3000 6.87±0.21 +76.2
>3000 7.67±0.24 +96.7
>3000 7.73±0.22 +98.1
Пироксикам 250 [7] 4.87±0.17 +24.9
Мелоксикам 470 [8] 5.78±0.15 +48.2
Контроль - 3.90±0.18 -

Представленные в табл.2 полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что все заявленные соединения способны подавлять вызванную термическим раздражением болевую реакцию гораздо эффективнее, чем известные препараты мелоксикам и пироксикам в одинаковых с ними дозах.

Таким образом, заявленные N-гетарил-4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды по анальгетическим свойствам в несколько раз активнее препаратов сравнения при значительно более низкой токсичности. Все соединения синтезируют из доступных реагентов и по простым методикам, которые могут быть воспроизведены в условиях химико-фармацевтических предприятий или лабораторий с использованием стандартного оборудования.

N-Гетарилзамещенные 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензо-тиазин-3-карбоксамиды могут быть использованы как субстанции при создании анальгетических средств в различных лекарственных формах.

Источники информации

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2009. - С.176-178.

2. Kleemann A., Engel J. / Pharmaceutical substances. Synthesis, patents, applications. - Multimedia Viewer, Version 2.00. - Stuttgart: Georg Thime Verlag. 2001.

3. The Merck Index on CD-ROM. - Version 12:3, Merck & Co Inc, Whitehouse station, NJ, USA, 2000. - Published on CD-ROM by Chapman & Hall/CRC.

4. Сигидин Я.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П., Либерман С.С./ Лекарственная терапия воспалительного процесса (экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов). - М.: Медицина, 1988. - С.62-63.

5. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. - М.: ППП "Типография "Наука". - 2000. - С.318.

6. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // В кн. Токсикология новых промышленных химических веществ. - М.: Медицина, 1973. - Вып.13. - С.50.

7. Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays / H.G. Vogel (Ed.), 3rd ed. - Berlin: Springer. - 2008. - P.1011.

N-Гетарилзамещенные 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды общей формулы:

где R=5-метил-1,3-тиазол-2-ил, или 4-этоксикарбонилметил-1,3-тиазол-2-ил, или 6-метилпиридин-2-ил, или 5-хлорпиридин-2-ил, или пиримидин-2-ил, проявляющие анальгетическую активность.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, приведенной ниже, или его фармацевтически приемлемым солям. Соединения эффективны для ингибирования репликации вируса гепатита С ("HCV").

Изобретение относится к химической промышленности, а именно к новому гетероциклическому соединению, представляющему собой цикло-бис[(1Z)-1-имино-2-метил-1H-инден-3-ил-1,2,4-тиадиазол-3,5-диамин].

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическим соединениям формулы I и к их фармацевтически приемлемым солям, где А выбран из СН или N; R1 выбран из группы, состоящей из, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-7-алкила, С1-7-алкокси-С1-7-алкила, галоген-С1-7-алкила; R2 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород или галоген; R3 и R5 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила и галогена; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена и амино; R7 выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила, С1-7-алкокси-С1-7-алкила, С1-7-алкоксиимино-С1-7-алкила, 4-6-членного гетероциклила, содержащего один гетероатом О, фенила, указанный фенил не замещен или замещен одной группой гидрокси, и 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О, указанный гетероарил не замещен или замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, гидрокси, С1-7-алкокси, циано, C1-7-алкиламинокарбонила и галогена.

Описываются новые гетероарил-N-арил-карбаматы общей формулы где: Ar1 - фенил, возможно замещенный C1-C6галогеналкилом или C1-C6галогеналкокси; Het - триазолил; Ar2 - фенил; X1 представляет собой О или S; X2 - О; R4 - Н или C1-C6алкил; n=0, 1 или 2; и R1, R2 и R3 независимо выбирают из Н, CN, C1-C6алкила, C1-С6галогеналкила, С3-С6циклоалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, C(=O)O(C1-C6алкил)а, фенила и Het-1, где Het-1 - 5-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из серы или кислорода, или 6-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота в качестве гетероатома, и Het-1 может быть замещен F, Cl, C1-C6алкилом, C1-C6галогеналкилом или C1-C6алкокси, и способ борьбы с насекомыми-вредителями Lepidoptera или Homoptera с использованием этих соединений в качестве инсектицидов и акарицидов.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), обладающим активностью в отношении цитокинов, вариантам фармацевтических композиций на их основе и их применению.

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 3,3'-[бис(1,4-фенилен)]бис-1,3,5-дитиазинанов формулы (1): который заключается в том, что дифенилендиамин (диаминодифенилметан, диаминодифенилоксид) подвергают взаимодействию с N-mpem-бутил-1,3,5-дитиазинаном в присутствии катализатора Sm(NO3)3·6H2O в атмосфере аргона при мольном соотношении дифенилендиамин : N-трет-бутил-1,3,5-дитиазинан : Sm(NO3)3·6H2O = 1 : 2 :(0.03-0.07) при температуре ~20°С в системе растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемные) в течение 2.5-3.5 ч.

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов формулы (1) , где R = 4-C6H4-CH2-C6H4-4', 4-C6H4-O-C6H4-4', 4-H3COC6H3-C6H3OCH3-4', который заключается в том, что дифенилендиамины (диаминодифенилметан, диаминодифенилоксид, диметоксибензидин) подвергают взаимодействию с 1-окса-3,6-дитиациклогептаном в присутствии катализатора Sm(NO3)3·6H2O в атмосфере аргона при мольном соотношении дифенилендиамин:1-окса-3,6-дитиациклогептан:Sm(NO3)3·6H2O=1:2:(0.03-0.07) при температуре ~20°С в системе растворителей этанол-хлороформ в течение 2.5-3.5 ч.

Изобретение относится к 6-замещенным изохинолиновым и изохинолиноновым производным формулы (I) или к его стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или к их фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой Н, ОН или NH2; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н, атом галогена, CN или (C1-C6)алкилен-(С6-С10)арил; R5 представляет собой H, атом галогена, (C1-C6)алкил; R7 представляет собой Н, атом галогена, (C1-C6)алкил, О-(C1-C6)алкил; R8 представляет собой Н; R9 и R6 отсутствует; R10 представляет собой (C1-C6)алкил, (C1-С8)гетероалкил, (С3-C8)циклоалкил, (C6)гетероциклоалкил, (C1-C6)алкилен-(С3-С8)циклоалкил, (C1-C6)алкилен-(С6-С10)арил, (C1-C6)алкилен-(С6)гетероциклоалкил; R11 представляет собой Н; R12 представляет собой (C1-C6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (C5)гетероарил или (C6-С10)арил; R13 и R14 независимо друг от друга представляют собой Н, (C1-С6)алкил, (C1-C6)алкилен-R'; n равно 0; m равно 2 или 3; s равно 1 или 2; r равно 1; L представляет собой О или NH; R' представляет собой (С3-С8)циклоалкил, (C6-C10)арил; где в остатках R10, R12-R14 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими ОСН3; где в остатках R10, R12-R14 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена; где (C1-C8)гетероалкильная группа означает (C1-С8)алкильные группы, где, по меньшей мере, один атом углерода заменен О; (C6)гетероциклоалкильная группа означает моноциклическую углеродную кольцевую систему, содержащую 6 кольцевых атомов, в которой один атом углерода может быть заменен 1 атомом кислорода или 1 атомом серы, который может быть необязательно окислен; (C5)гетероарил означает монокольцевую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены 1 атомом азота или 1 атомом серы или сочетанием различных гетероатомов.

Изобретение относится к новым производным хроменона формулы II или его фармацевтически приемлемым солям, где каждый R20 является водородом; R11 выбирают из фенила и 5-6-членного насыщенного или ароматического гетероцикла, включающего один или два гетероатома, выбранных из N, O или S, где R11 необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из C1-C4алкила, =O, -O-R13, -(C1-C4алкил)-N(R13)(R13), -N(R13)(R13), где каждый R13 независимо выбирают из водорода и -C1-C4алкила; или два R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный гетероцикл, необязательно включающий один дополнительный O, где, когда R13 является алкилом, алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из -OH, фтора, и, когда два R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный насыщенный гетероцикл, насыщенный гетероцикл необязательно замещен на любом углеродном атоме -C1-C4алкилом; R12 выбирают из фенила и пиридила, где R12 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4алкила, C1-C2 фторзамещенного алкила, -O-R13, -S(O)2-R13, -(C1-C4алкил)-N(R13)(R13), -N(R13)(R13); R14 выбирают из водорода; и X1 выбирают из -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, - -S(=O)2-NH-†, где † обозначает место, в котором X1 соединен с R11; и, когда R14 является H; R12 является фенилом; и X1 является - C(=O)-NH-†, тогда R11 не является 1H-пиразол-3-илом, обладающие стимулирующей активностью.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами селективного ингибитора киназной активности EML4-ALK гибридного белка.

Изобретение относится к медицине и заключается в применении соединений, являющихся антагонистами сигма-1 рецептора, для лечения или предотвращения невропатической боли, возникающей вследствие химиотерапии препаратами группы таксанов, при этом невропатическая боль представляет собой аллодинию или гипералгезию.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к синтетическим пептидам, обладающим ненаркотическим типом анальгетического действия, общей формулы 1 где H - водород, XDL - отсутствие аминокислоты или L-Tyr, R2 - OMe или NH2, а также пептиды - ретроинверсии формулы (I), имеющие обратную последовательность аминокислот с заменой L-формы аминокислот на D-форму и D-формы аминокислот на L-форму, общей формулы 2 H - водород, XDL1 - отсутствие аминокислоты или D-Tyr, R2 - OMe или NH2.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ прямой трансмукозальной доставки бупренорфина в организм субъекта, в качестве обезболивающего средства, включающий наложение на слизистую поверхность ротовой полости субъекта биоразлагаемого средства доставки лекарства, содержащего бупренорфин в буферной мукоадгезивной полимерной диффузионной среде, характеризующейся значением рН в интервале от 4 до 6, относительно которой располагают барьерную среду с образованием однонаправленного градиента при наложении средства доставки на слизистую поверхность и осуществлением доставки бупренорфина в организм субъекта.

Производные аминокислот по настоящему изобретению предоставляют новые соединения общей формулы (I), где значения радикалов указано в описании. Производные аминокислот по настоящему изобретению представляют собой новые соединения, демонстрирующие превосходное анальгетическое действие не только в модели ноцицептивной боли на животных, но также и в модели нейропатической боли на животных, таким образом, производные аминокислот очень эффективны в качестве лекарственных средств для лечения различных заболеваний, сопровождающихся болью.

Изобретение относится к применению тапентадола для лечения боли в связи с остеоартрозом. .

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1'-А) (где значения радикалов раскрыты в формуле изобретения), а также к солям таких соединений и фармацевтическим композициям на основе таких соединений.
Изобретение относится к медицине, в частности к хирургической стоматологии, и может быть использовано при лечении радикулярных кист. Препарируют кариозную полость.
Наверх