Фенольные производные и их фармацевтическое или косметическое применение



Фенольные производные и их фармацевтическое или косметическое применение
Фенольные производные и их фармацевтическое или косметическое применение
Фенольные производные и их фармацевтическое или косметическое применение
Фенольные производные и их фармацевтическое или косметическое применение
Фенольные производные и их фармацевтическое или косметическое применение
Фенольные производные и их фармацевтическое или косметическое применение

 


Владельцы патента RU 2544988:

ГАЛДЕРМА РЕСЕРЧ ЭНД ДЕВЕЛОПМЕНТ (FR)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным пиридина общей формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 обозначает (C1-6) алкилокси, CN или галоген, R2 обозначает атом водорода, R3 обозначает атом водорода или (C1-6) алкил, R4, R5, R6, R7 являются одинаковыми или разными и обозначают атом водорода или галоген. Также изобретение относится к косметическому применению соединения формулы (I). Технический результат - получены новые производные пиридина, полезные при лечении заболеваний, связанных с рецептором андрогенов. 5 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 16 пр.

 

Объектом настоящего изобретения являются новые соединения общей формулы:

и их косметическое или фармацевтическое применение.

Настоящим изобретением предлагаются новые фенольные производные, которые являются мощными модуляторами рецептора андрогенов.

Из документов из уровня техники, описывающих молекулы, модулирующие активность рецептора андрогенов, можно, например, назвать фенилимидазолины, описанные в патентной заявке ЕР580459 или в заявке WO200542464.

Объектом изобретения являются новые фенольные производные, которые соответствуют следующей общей формуле (I):

в которой:

- R1 обозначает (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкилокси, -S(O)m-(С1-6)алкил, (С1-6)фторалкил, (С1-6)фторалкилокси, -(СН2)n-(С3-9)циклоалкил, -(СН2)n-(С3-9)циклоалкил, (С2-6)алкил-ОН, -(СН2)n-(С1-6)алкилокси, -(СН2)n-(С1-6)фторалкил, -(СН2)р-О-(С1-6)фторалкил, CORa, CN, NO2, NR8R9, галоген, фенильную или гетероарильную группу, содержащую либо а) от 1 до 4 атомов азота, либо b) атом кислорода или серы и 1 или 2 атома азота. Эти фенильная и гетероарильная группы могут быть замещены одной-тремя группами Rb, одинаковыми или разными,

- R2 обозначает (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкилокси, -S(O)v-(С1-6)алкил, (С1-6)фторалкил, (С1-6)фторалкилокси, -(СН2)q-(С3-9)циклоалкил, -(СН2)q-(С3-9)циклоалкил, (С2-6)алкил-ОН, -(СН2)q-(С1-6)алкилокси, -(СН2)q-(С1-6)фторалкил, -(СН2)r-О-(С1-6)фторалкил, CORd, CN, NO2, NR8'R9', атом водорода, галоген или фенильную или гетероарильную группу, содержащую либо а) от 1 до 4 атомов азота, либо b) атом кислорода или серы и 1 или 2 атома азота. Эти фенильные и гетероарильные группы могут быть замещены одной-тремя группами Re, одинаковыми или разными,

- R3 обозначает атом водорода или (С1-9)алкил, (С3-9)циклоалкил, (С1-6)фторалкил, -(СН2)t-(С3-9)циклоалкил, (С2-6)алкил-ОН, -(СН2)u-(С1-6)алкилокси, -(СН2)t-(С3-7)-циклоалкил, -(СН2)t-(С1-6)фторалкил или -(СН2)u-О-(С1-6)фторалкил,

- R4, R5, R6, R7 являются одинаковыми или разными и обозначают либо атом водорода, либо (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкилокси, -S(O)i-(С1-6)алкил, (С1-6)фторалкил, (С1-6)фторалкилокси, -(СН2)i-(С3-9)циклоалкил, -(СН2)i-(С3-9)циклоалкил, -(С1-6)алкил-OH, -(СН2)i-(С1-6)алкилокси, -(СН2)i-(С1-6)фторалкил, -(СН2)j-O-(С1-6)фторалкил, CORa, CN, NR10R11 или галоген или фенильную или гетероарильную группу, содержащую либо а) от 1 до 4 атомов азота, либо b) атом кислорода или серы и 1 или 2 атома азота. Эти фенильная и гетероарильная группы могут быть замещены одной-тремя группами Rc, одинаковыми или разными,

- Ra, Rd и Rf являются одинаковыми или разными и обозначают (С1-6)алкил, (С1-6)алкилокси или NR12R13,

- Rb, Rc и Re являются одинаковыми или разными и обозначают галоген, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкилокси, -S(O)k-(С1-6)алкил, (С1-6)фторалкил, (С1-6)фторалкилокси, -(СН2)g-(С3-7)циклоалкил, OH, -(СН2)g-(С3-7)циклоалкил, (С1-66)алкил-OH, -(СН2)g-(С1-6)алкилокси, -(СН2)g-(С1-6)фторалкил, -(СН2)w-O-(С1-6)фторалкил, CORf, CN или NR14R15,

- R8, R8', R9, R9', R10, R11, R12, R13, R14 и R15 являются одинаковыми или разными и обозначают атом водорода, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, -(СН2)h-(С3-7)циклоалкил или -(СН2)h-(С1-6)фторалкил.

Возможно группы R8 и R9 могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, такой как: азетидин, пиролидин, пиперидин, азепан, морфолин или пиперазин. Возможно группы R8' и R9' могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, такой как: азетидин, пиролидин, пиперидин, азепан, морфолин или пиперазин. Возможно группы R10 и R11 могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, такой как: азетидин, пиролидин, пиперидин, азепан, морфолин или пиперазин. Возможно группы R12 и R13 могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, такой как: азетидин, пиролидин, пиперидин, азепан, морфолин или пиперазин. Возможно, группы R14 и R15 могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, такой как: азетидин, пиролидин, пиперидин, азепан, морфолин или пиперазин.

- g, h, i, n, q и t являются одинаковыми или разными и равны 1, 2 или 3,

- k, l, m и v являются одинаковыми или разными и равны 0, 1 или 2,

- j, p, r, u и w являются одинаковыми или разными и равны 2, 3 или 4,

а также их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты и их конформеры или ротамеры.

Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько ассиметрических атомов углерода. Следовательно, они могут быть в форме смеси энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, относятся к изобретению.

Соединения формулы (I) могут быть в форме основания или солей присоединения с кислотами. Такие соли присоединения относятся к изобретению. Эти соли преимущественно получают с использованием фармацевтически приемлемых кислот, но соли других кислот, пригодных, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также относятся к изобретению. Эти кислоты могут, например, представлять собой пикриновую кислоту, оксалиновую кислоту или оптически активную кислоту, например винную кислоту, дибензоилвинную кислоту, миндальную кислоту или камфосульфоновую кислоту и такие, которые образуют физиологически приемлемые соли, такие как хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидрогеносульфат, дигидрогенофосфат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат, паратолуолсульфонат. Для обзора физиолигически приемлемых солей см. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use de Stahl et Wermuth (Wiley-VCH, 2002).

Сольваты или гидраты можно получать непосредственно на выходе из способа синтеза, причем соединение (I) выделяют в форме гидрата, например моно- или гемигидрата или сольвата растворителя реакции или очистки.

В рамках изобретения понимают под:

- Cb-c, где b и с могут принимать значения от 1 до 9, углеродную цепочку, содержащую от b до с атомов углерода, например С1-6-углеродную цепочку, которая может содержать от 1 до 6 атомов углерода,

- алкилом - алифатическую группу, насыщенную линейную или разветвленную, например (С1-6)алкил означает углеродную цепочку, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, линейную или разветвленную, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил, пентил, гексил,

- циклоалкилом - углеродную цепочку, насыщенную циклическую, возможно разветвленную, содержащую от 3 до 7 атомов углерода. В качестве примера (С3-7)циклоалкил означает углеродную цепочку, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил,

- гетероциклом - углеводородную цепочку, циклическую или бициклическую, насыщенную или ненасыщенную, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из О, S и N,

- гетероарилом - ароматический гетероцикл, например пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, пиразолил, изооксазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил или имидазолил,

- галогеном - атом фтора, хлора или брома,

- алкилокси - О-алкил,

- алкилтио - -S-алкил,

- фторалкилом - алкил, один или несколько атомов водорода которого были заменены атомом фтора,

- фторалкилокси - алкилокси, один или несколько атомов водорода которого были заменены атомом фтора.

Предпочтительной является группа (А) соединений формулы (I), определенной выше, в которых группа R1 обозначает галоген, метил, этил, изопропил, трифторметил, нитрил, нитро, метокси, этокси, изопропокси, тиометил, тиоэтил, тиоизопропил и более предпочтительно таких, что R1 обозначает галоген, метокси, этокси, тиометил, тиоэтил или трифторметил.

Группа (В) соединений формулы (I), заместитель R1 которых определен выше или в предпочтительной группе (А) и таких, что группа R2 является атомом водорода.

Наиболее предпочтительной является группа (С) соединений формулы (I), заместители R1 и R2 которых определены выше или в предпочтительных группах (А) или (В), и таких, что группа R3 является атомом водорода или (С1-6)алкилом.

Указанные ниже соединения, а также их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты и их конформеры или ротамеры являются наиболее предпочтительными:

2-[(6-бромпиридин-3-иламино)метил]фенол,

2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-3-фторфенол,

2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-4-фторфенол,

2-[(5-метилпиридин-3-иламино)метил]фенол,

2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-5-фторфенол,

2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-3,5-дихлорфенол,

2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-4-хлорфенол,

2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-4,6-дифторфенол,

2-[1-(5-бромпиридин-3-иламино)пропил]фенол,

2-[1-(5-бромпиримидин-3-иламино)этил]-4-фторфенол,

2-[(5-метоксипиридин-3-иламино)метил]фенол,

2-[1-(5-бромпиридин-3-иламино)этил]фенол,

2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-3,4-дифторфенол,

5-(2-гидроксибензиламино)никотинонитрил,

2-[(5-хлорпиридин-3-иламино)метил]фенол,

2-[1-(5-бромпиридин-3-иламино)бутил]фенол,

2-[1-(5-бромпиридин-3-иламино)пентил]фенол,

2-[(5-бром-6-метилпиридин-3-иламино)метил]фенол,

2-[(5-бром-6-метоксипиридин-3-иламино)метил]фенол,

5-(2-гидроксибензиламино)-3-метилпиридин-2-карбонитрил,

2-[(6-метокси-5-метилпиридин-3-иламино)метил]фенол,

2-[(6-хлор-5-метилпиридин-3-иламино)метил]фенол,

2-[(6-бром-5-метилпиридин-3-иламино)метил]фенол,

2-[(5,6-диметилпиридин-3-иламино)метил]фенол,

2-[(5-метил-6-трифторметилпиридин-3-иламино)метил]фенол.

Объектом изобретения является также способ получения соединений общей формулы (I).

Согласно изобретению соединения формулы (I) можно получать общим способом, описанным по Схеме 1, приведенной ниже.

Схема 1

Фенольные соединения формулы (I), в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как описаны выше, можно получать восстановительной реакцией аминирования между альдегидом или бензиловым кетоном (II) и амином (III) в присутствии восстановительного агента, такого как, например и без ограничения, триацетоксиборогидрид натрия, например в растворителе, таком как дихлорметан по Схеме 1 и по аналогии с реакциями, описанными, например, в Org.Pro.R & D (2006) 971-1031.

Функциональные группы, возможно присутствующие в реакционноспособных промежуточных соединениях, используемых в способе, могут защищаться либо постоянно, либо временно, защитными группами, которые обеспечивают однозначный синтез целевых соединений. Реакции защиты и снятия защиты проводят хорошо известными специалисту способами. Под временной защитной группой аминов, спиртов или карбоновых кислот понимают защитные группы, такие как описаны в “Protective Groups in Organic Chemistry”, ed McOmie J.W.F., Plenum Press, 1973, в “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2 издание, Greene T.W. и Wuts P.G.M., ed John Wiley et Sons, 1991 и в “Protecting Groups”, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag.

Продукты, являющиеся объектом настоящего изобретения, обладают интересными фармакологическими свойствами; в частности, было отмечено, что они модулируют активность рецептора андрогенов.

Тесты, приведенные в экспериментальной части, иллюстрируют эту модулирующую активность рецептора андрогенов. Продукты, являющиеся объектами настоящего изобретения, обладают активностью антагонизма или агонизма, частичного или полного. Эта активность позволяет использовать продукты по изобретению в качестве лекарственных средств в медицине или ветеринарии.

Эти свойства делают продукты общей формулы (I) по настоящему изобретению пригодными в качестве лекарственных средств для лечения гормонозависимого рака, такого как рак предстательной железы или рак молочной железы, а также для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, раннего полового созревания, вирилизации, синдрома поликистоза яичников, синдрома Штайна-Левенталя, снижения либидо, эндометриоза. Соединения, обладающие активностью частичного или полного агонизма, могут, в частности, использоваться для лечения таких заболеваний, как снижение мышечной массы (саркопения), мышечная атрофия, импотенция и мужское бесплодие, анормальная мужская дифференцировка (гермофродитизм), гипогонадизм, остеопороз.

Продукты общей формулы (I) по изобретению также имеют косметическое применение для гигиены тела или волос.

Продукты общей формулы (I) по изобретению также используют в лечении гирсутизма, акне, себореи, жирной кожи, андрогенной алопеции, гипертрихоза или гирсутизма, их также можно использовать для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения гирсутизма, андрогенной алопеции, гипертрихоза, атопического дерматита, нарушений сальных желез, таких как гиперсеборея, акне, жирная кожа или себорейный дерматит. Продукты формулы (I) можно, таким образом, применять в дерматологии: их можно использовать индивидуально или в комбинации. Их можно, в частности, комбинировать с антибиотиками, такими как производные азелаиновой, фузидиновой кислоты, эритромицином или с производным ретиноидов, таким как третиноин, для лечения акне, или с ингибитором 5а-редуктазы, таким как (5-альфа, 17-бета)-N-1,1-диметилэтил-3-оксо-4-азаандрост-1-ен-17 карбоксамид (или Finasteride Merck, 13 издание) или с азелаиновой кислотой или с агентом, блокирующим андрогенные рецепторы, для лечения акне, алопеции или гирсутизма, или с продуктом, стимулирующим рост волос, таким как Minoxidil для лечения алопеции.

Объектом настоящего изобретения также являются соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства, такие как описаны выше, а также их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты и/или гидраты.

ПОРЯДОК ПРОВЕДЕНИЯ ОПЫТА

Пример 1: 2-[(5-бромпиридин-3-иламин)метил]фенол

295 мг (1,4 ммоля) триацетоксиборогидрида натрия вводят в раствор 173 мг (1 ммоль, 1 эк) 5-бромпиридин-3-иламина (исходный продукт 1) и 122 мг (1 ммоль, 1 эк) 2-гидроксибензальдегида (исходный продукт 2) в 20 мл дихлорметана. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Среду выливают в воду и перемешивают в течение 2 часов. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы объединяют и промывают водой, затем сушат над сульфатом натрия. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 80/20). 2-[(5-бромпиридин-3-иламин)метил]фенол получают в виде твердого бежевого вещества.

Точка плавления = 184°С

ЯМР 1H (ДМСО) 4,19 (д, 2H, J=5,8 Гц); 6,62-6,65 (м, 1H); 6,74 (т, 1H, J=7,4 Гц); 6,82-6,84 (д, 1H, J=9,0 Гц); 7,05-7,09 (м, 2H); 7,15-7,17 (д, 1H, J=8,8 Гц); 7,77 (с, 1H); 7,95 (с, 1H); 9,62(с, 1H).

Примеры 2-15

Примеры 2-15 описаны в нижеследующей таблице 1. Соединения синтезируют в соответствии с порядком получения, описанным выше, заменяя исходные продукты 1 и 2, упомянутые в примере 1, продуктами, приведенными в таблице 1.

Таблица 1
Пример Название IUPAC Исходный продукт 1 Исходный продукт 2 Точка плавления (°С) ЯМР 1Н-400 Мгц (s = синглет, d = дублет, t = триплет,
m = мультиплет
q = квадруплет,
J = константа взаимодействия
в Гц)
2 2-[(5-бром
пиридин-3-иламин)
метил]-3-фторфенол
5-бром
пиридин-3-иламин
2-фтор-6-гидрокси-бензальдегид 193-195 (ДМСО) 4,17-4,19 (д, 2H, J=4,8 Гц); 6,43-6,46 (м, 1H); 6,64 (т, 1H, J=8,6 Гц); 6,7 (д, 1H, J=8,2 Гц); 7,10-7,16 (м, 1H); 7,24 (с, 1H); 7,77 (с, 1H); 8,02 (с, 1H); 10,24 (с, 1H)
3 2-[(5-бром
пиридин-3-иламин)
метил]-4-фторфенол
5-бром
пиридин-3-иламин
5-фтор-2-гидрокси-бензальдегид 192-194 (ДМСО) 4,2 (д, 2H, J=6,0 Гц); 6,67-6,7 (м, 1H); 6,80-6,83 (м, 1H); 6,87-6,92 (м, 1H); 6,95-6,98 (м, 1H); 7,07-7,11 (м, 1H); 7,80(с, 1H); 7,95(с, 1H); 9,67(с, 1H)
4 5-(2-гидрокси-бензил-амин)ни-котинонитрил 5-аминони-котинонитрил 2-гидрокси-бензальдегид не определена (ДМСО) 4,22 (д, 2H, J=4,8 Гц); 6,82 (т, 1H, J=7,4 Гц); 6,83-6,85 (м, 2H); 7,08 (т, 1H, J= 7,7); 7,17 (д, 1H, J=7,4 Гц); 7,23 (с, 1H); 8,07(с, 1H); 8,24(с, 1H); 9,68(с, 1H)
5 2-[(5-бромпири-дин-3-иламин)
метил]-5-фторфенол
5-бромпиридин-3-иламин 4-фтор-2-гидрокси-бензальдегид 172 (CD3OD) 4,27 (с, 2H); 6,50-6,58 (м, 2H); 7,77 (с, 1H); 7,88(с, 1H)
6 2-[(5-бромпири-дин-3-иламин)
метил]-3,5-дихлорфенол
5-бромпиридин-3-иламин 2,4-дихлор-6-гидрокси-бензальдегид 182 (ДМСО) 4,22 (д, 2H, J=4,8 Гц); 6,36-6,38 (м, 1H); 6,88 (с, 1H); 7,06 (с, 1H); 7,26 (с, 1H); 7,79 (с, 1H); 8,03 (с, 1H); 10,83 (с, 1H)
7 2-[(5-бромпиридин-3-иламин)-метил]-4-хлорфенол 5-бромпиридин-3-иламин 5-хлор-2-гидрокси-бензальдегид 226-228 (CD3OD) 4,29 (с, 2H); 6,79 (д, 1H, J=8,6 Гц); 7,07 (м, 1H); 7,16-7,24 (м, 2H); 7,80(с, 1H); 7,88(с, 1H)
8 2-[(5-бромпири-дин-3-иламин)
метил]-4,6-дифторфенол
5-бромпиридин-3-иламин 3,5-дифтор-2-гидрокси-бензальдегид не определена (ДМСО) 4,27 (с, 2H); 6,73 (м, 1H); 6,86 (д, 1H, J=9,2 Гц); 7,06-7,12 (м, 2H); 7,81 (с, 1H); 7,94 (с, 1H); 9,81 (с, 1H)
9 2-[1-(5-бромпири-дин-3-иламин)
пропил]
фенол
5-бромпиридин-3-иламин 1-(2-гидрокси-фенил)про-пан-1-он 215-217 (CH3OD) 0,97 (т, 3H); 1,84 (м, 2H); 4,6 (т, 1H); 6,75 (м, 2H); 7-7,2 (м, 3H); 7,67(с, 1H); 7,81 (с, 1H)
10 2-[1-(5-бромпиридин-3-иламин)
этил]-4-фторфенол
2-бромпиридин-3-иламин 1-(5-фтор-2-гидрокси-фенил)эта-нон 175-177 (ДМСО) 1,38 (д, 3H, J=6,7 Гц); 4,67-4,73 (м, 1H); 6,74-6,96 (м, 5H); 7,76 (с, 1H); 7,83(с, 1H); 9,72(с, 1H)
11 2-[(5-метокси-пиридин-3-иламин)
метил]фенол
5-метокси-пиридин-3-иламин 2-гидрокси-бензальдегид 188-190 (ДМСО) 3,70 (с, 3H); 4,18 (д, 2H, J=5,4 Гц); 6,30-6,33 (м, 1H); 6,46 (д, 1H, J=4,6 Гц); 6,73 (т, 1H, J=7,4 Гц); 6,82 (д, 1H, J=7,4 Гц); 7,03-7,07 (м, 1H); 7,17 (д, 1H, J=7,4 Гц); 7,46 (с, 1H); 7,60(с, 1H); 9,59 (с, 1H)
12 2-[1-(5-бромпиридин-3-иламин)
этил]фенол
5-бромпиридин-3-иламин 2'-гидрокси-ацетофенон 178-180 (ДМСО) 1,38 (д, 3H, J=6,7 Гц); 4,68-4,75 (м, 1H); 6,70-6,76 (м, 2H); 6,81 (д, 1H, J=8,0 Гц); 6,87 (д, 1H, J=4,2 Гц); 7,02 (т, 1H, J=7,9 Гц); 7,15 (д, 1H, J=9,0 Гц); 7,72 (с, 1H); 7,83(с, 1H); 9,63(с, 1H)
13 2-[(5-бромпиридин-3-иламин)
метил]-3,4-дифторфенол
5-бромпиридин-3-иламин 5-6-дифтор-2-гидрокси-бензальдегид 194-196 (CD3OD) 4,37 (с, 2H); 6,57-6,61 (м, 1H); 6,97-7,03 (м, 1H); 7,37 (с, 1H); 7,77 (с, 1H); 7,96 (с, 1H)
14 2-[(5-метилпи-ридин-3-иламин)
метил]фенол
5-метилпиридин-3-иламин 2-гидрокси-бензальдегид 183-185 (ДМСО) 2,13 (с, 3H); 4,18 (д, 2H, J=5,8 Гц); 6,15-6,18 (м, 1H); 6,70-6,75 (м, 2H); 6,82 (д, 1H, J=8 Гц); 7,05 (т, 1H, J=7,7 Гц); 7,16 (д, 1H, J=7,4 Гц); 7,57 (с, 1H); 7,77 (с, 1H); 9,55 (с, 1H)
15 2-[(5-хлорпири-дин-3-иламин)
метил]фенол
5-хлорпиридин-3-иламин 2-гидрокси-бензальдегид 231-213 (ДМСО) 4,36 (д, 2H, J=5,8 Гц); 6,55 (д, 1H, J=5,5 Гц); 6,60 (с, 1H); 6,74 (т, 1H, J=7,4 Гц); 7,15 (д, 1H, J=7,3 Гц); 7,22-7,24 (м, 1H); 7,92(д, 1H, J=5,5 Гц); 9,82 (с, 1H)

Все спектры ЯМР (ядерный магнитный резонанс) соответствуют предложенным структурам. Химические перемещения выражены в миллионной части. Внутренним стандартом является тетраметилсилан. Используют следующие аббревиатуры: CDCl3 = дейтерированный хлороформ, DMSO = дейтерированный диметилсульфоксид, CD3OD = дейтерированный метанол.

Пример 16: Биологические тесты

Соединения по изобретению обладают свойствами ингибиторов рецепторов типа AR. Эта ингибиторная активность рецепторов AR измеряется в тесте на трансактивацию при помощи констант диссоциации KdR (неактивная), KdA (активная) и Kdapp (явная) способом, изложенным в J.Molecular Biology (1965), 12(1), 88-118, Monod J. и другие.

В рамках изобретения под ингибитором рецепторов типа AR понимают любое соединение, которое имеет константу диссоциации Kdapp, меньше или равную 1 мкм, и отношение KdR/KdA ≤10 в тесте на трансактивацию.

Предпочтительные соединения по настоящему изобретению имеют константу диссоциации, меньше или равную 500 нМ и преимущественно меньше или равную 100 нМ.

Тест на трансактивацию проводят с использованием линии клеток PALM (PC3 Androgene receptor Luciferase MMTV), которая является устойчивым трансфектантом, содержащим плазмиды PMMTV-neo-Luc (ген-репортер) и pSG5puro-AR.

В этом исследовании определяют сродство каждого продукта для 2 состояний рецепторов (KdR и KdA), а также явную Kd (KdApp). Эта константа является результирующей обеих Kd, но также зависит от первоначального равновесия рецептора между активным состоянием и неактивным состоянием (L0) и от степени его экспрессии. Ее определяют по следующей формуле:

1/KdApp = (L0/(1 + L0))×(1/KdR) + (1/(1+L0))×(1/KdA)

Для определения этих констант «перекрестные кривые» тестируемого продукта по сравнению с контрольным агонистом, метилтриенолоном, выполняют в 96-луночном планшете. Тестируемый продукт используют в 10 концентрациях, а контрольный агонист используют в 7 концентрациях.

В качестве иллюстрации KdApp 6 нМ получают для соединения (1), KdApp 5 нМ получают для соединения (2), KdApp 200 нМ получают для соединения (4), KdApp 60 нМ получают для соединения (9), KdApp 15 нМ получают для соединения (14).

1. Соединения общей формулы (I):

в которой:
- R1 обозначает (C1-6) алкилокси, CN или галоген,
- R2 обозначает атом водорода,
- R3 обозначает атом водорода или (C1-6) алкил,
- R4, R5, R6, R7 являются одинаковыми или разными и обозначают атом водорода или галоген,
а также их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R1 обозначает галоген, нитрил, метокси, этокси или изопропокси.

3. Соединения по п.2, отличающиеся тем, что группа R1 обозначает галоген, метокси или этокси.

4. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что группа R3 обозначает атом водорода или (C1-6) алкил.

5. Соединения по п.1, выбранные из указанных ниже соединений, а также их фармацевтически приемлемые соли:
2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]фенол
2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-3-фторфенол
2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-4-фторфенол
2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-5-фторфенол
2 -[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-3,5-дихлорфенол
2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-4-хлорфенол
2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-4,6-дифторфенол
2-[1-(5-бромпиридин-3-иламино)пропил]фенол
2-[1-(5-бромпиримидин-3-иламино)этил]-4-фторфенол
2-[(5-метоксипиридин-3-иламино)метил]фенол
2-[1-(5-бромпиридин-3-иламино)этил]фенол
2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-3,4-дифторфенол
5-(2-гидроксибензиламино)никотинонитрил
2-[(5-хлорпиридин-3-иламино)метил]фенол.

6. Соединения по любому из пп.1-5 в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с рецептором андрогенов.

7. Косметическое применение соединения, такого, как определено по любому из пп. 1-5, для гигиены тела или волос.

8. Применение соединения по любому из пп. 1-5 для получения лекарственного средства для предупреждения и/или лечения гирсутизма, андрогенной алопеции, гипертрихоза, атопического дерматита, нарушений сальных желез, таких как гиперсеборея, акне, жирная кожа или себорейный дерматит.

9. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для лечения акне.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям структурной формулы (I), которые могут быть использованы для лечения заболеваний, опосредованных андрогенным рецептором. В формуле (I) R1 обозначает (С2-6)алкил, (С1-6)алкилокси, -S(O)m-(C1-6)алкил, (С1-6)фторалкил, CN или галоген, R2 и R3 являются одинаковыми или разными и обозначают атом водорода или (С1-9)алкил, R4, R5, R6, R7 являются одинаковыми или разными и обозначают атом водорода или галоген, X обозначает СН или N, Y обозначает либо атом азота, либо атом углерода, замещенный (C1-6)алкилом, (C1-6)алкилокси, (C1-6)фторалкилом, атомом водорода или галогена, m равен 0, 1 или 2.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где A выбирают из -C(=O)-, -S(=O)2-, и -P(=O)(R5)-, где R5 выбирают из C1-6-алкила, C1-6-алкокси и гидрокси; B выбирают из одинарной связи, -O-, и -C(=O)-NR6-, где R6 выбирают из водорода; D выбирают из одинарной связи, -O- и -NR9, где R7, R8 и R9 независимо выбирают из водорода; m равно целому числу 0-12 и n равно целому числу 0-12, где сумма m+n равна 1-20; p равно целому числу 0-2; R1 выбирают из необязательно замещенного гетероарила, где гетероарил представляет собой ароматическое карбоциклическое кольцо, где один атом углерода замещен гетероатомом; R2 выбирают из водорода, необязательно замещенного C1-12-алкила, при этом заместители выбраны из фенила, морфолина, галогена и пиридина; C3-12-циклоалкила, -[CH2CH2O]1-10-C1-6-алкила); и R3 выбирают из необязательно замещенного C1-12-алкила, при этом заместители выбраны из морфолина, фенила, диалкиламина и C3-12-циклоалкила; C3-12-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном арила; или R2 и R3 вместе с соседними атомами образуют необязательно замещенное алкилкарбонилом или алкилом N-содержащее гетероциклическое или гетероароматическое кольцо;каждый из R4 и R4* независимо представляет собой водород; и их фармацевтически приемлемым солям, а так же к применению этих соединений для лечения заболеваний/состояний, вызванных повышенным уровнем фосфорибозилтрансферазы никотинамида ( ФРТНАМ) .

Изобретение относится к новому соединению формулы [I] или к его фармакологически приемлемой соли, где A представляет собой необязательно замещенный алкил, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из арила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси и алканоила; циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила и галогена; гидрокси; алкокси; галогена; аминогруппы и оксо; необязательно замещенную карбоциклическую группу, выбранную из моно- и бициклической группы, где конденсированы ароматическое кольцо и циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, полностью насыщенную, каждая из которых содержит 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, где заместитель необязательно замещенного арила, необязательно замещенной карбоциклической группы и необязательно замещенной гетероциклической группы для A представляет собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из алкила, необязательно замещенного гидрокси, алкокси, циклоалкилом или галогеном; циклоалкила, необязательно замещенного алкилом или алкокси; алкокси, необязательно замещенного галогеном; галогена; гидрокси; оксо; гетероцикла; алкилсульфонила; и моно- или диалкилкарбамоила, необязательно замещенный амино, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1 или 2 алкила или арила, или необязательно замещенный карбамоил, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1 или 2 алкила, необязательно замещенные арилом, X представляет собой необязательно замещенный метилен или -O-, где заместитель необязательно замещенного метилена для X представляет собой алкокси или гидрокси, Q представляет собой N или C-R4, L1 представляет собой одинарную связь, метилен, -CH=CH-, -O-, -CO-, -NR11-, -NR11CO-, -CONR11- или -CH2NR11-, L2 представляет собой одинарную связь, -CR6R7- или двухвалентную 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, полностью насыщенную, каждая из которых содержит 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген, R3 и R4 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил, алкокси, циано или галоген, R1 и R3 необязательно соединены, образуя 5- или 6-членный циклоалкан, или 5- или 6-членный алифатический гетероцикл, содержащий атом кислорода, R5 представляет собой карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу или биоизостерную группу карбоксильной группы, R6 и R7 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил, или R6 и R7 соединены, образуя циклоалкан, R8 представляет собой гидрокси, алканоиламино или алкилсульфониламино, R9 и R10 представляют собой водород или галоген, и R11 представляет собой водород или алкил.

Изобретение относится к соединению, представленное формулой (I), в которой A1 обозначает бензол или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридина, пиразина, имидазола, тиазола, пиримидина, тиофена, пиридазина, бензоксазина и оксобензоксазина; A2 обозначает бензол, в случае необходимости замещенный фтором, или тиофен; B1 обозначает водород, низший алкил, в случае необходимости замещенный пиперазинилом или морфолино, галогензамещенный низший алкил, низший алкокси, замещенный карбамоилом, ациламино, карбамоил или низший алкилкарбонилокси (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B1 не обозначает ациламино); B2 обозначает водород или функциональную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, выбранную из группы, состоящей из ациламино, пирролидинила, морфолино, пиперидинила, в случае необходимости замещенного ацилом, пиперазинила, в случае необходимости замещенного низшим алкилом или ацилом, пиразолила, диазабицикло[2.2.1]гептила, в случае необходимости замещенного ацилом, и ди-(низший алкил)амино, в случае необходимости замещенного амино или ациламино (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B2 не обозначает ациламино); Y обозначает группу, представленную формулой (II), в которой J обозначает этилен или низший алкинилен; L обозначает связь; M обозначает связь; X обозначает -(CH2)m-, -(CH2)m-O- или -(CH2)m-NR2- (где m означает целое число от 0 до 3, и R2 обозначает водород); D обозначает -NR3-, где R3 обозначает водород; и E обозначает амино, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым положительно заряженным пролекарствам NSAIA общей формулы (1, 2a, 2b, 2c или 2d) «структуры 1, 2a, 2b, 2c или 2d» Значение радикалов R, R1, R2, R3, R4, R5, Ary, X представлены в пп.1, 2 формулы.

Изобретение относится к новым соединениям, которые взаимодействуют с Н3-гистаминовым рецептором и содержат в своей структуре пиридиновое кольцо. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для модуляции Н3-гистаминовых рецепторов, содержащей соединения, описанные выше.
Изобретение относится к области полезных для здоровья композиций и способу их получения. Способ получения композиции неживой лактобациллы, обладающей способностью специфического связывания со Streptococcus mutans, включает следующие стадии: нагревание суспензии клеток лактобациллы или смеси лактобацилл, обладающих способностью специфического связывания со Streptococcus mutans, с исходной температуры ниже 40°C до температуры пастеризации от 75 до 85°C с изменением температуры от 0,5 до 2°C/мин, удерживание нагретой суспензии при температуре пастеризации в течение от 20 до 40 минут и охлаждение суспензии до конечной температуры ниже 40°C с изменением температуры от 0,5 до 2°C/мин.

Изобретение относится к косметической промышленности и представляет собой косметический продукт, который имеет, в каждом случае в расчете на общий состав продукта, следующее содержание компонентов: по меньшей мере 0,1 мас.
Изобретение относится к водной пенящейся композиции для рук, содержащей малеат касторового масла в количестве от 0,1 до 1% от массы композиции, ПЭГ-7 глицерил кокоат в количестве от 0,05 до 0,3% от массы композиции, глицерин в количестве от 0,5 до 6% от массы композиции, ПЭГ-6 глицериды каприловой/каприновой кислот в количестве от 0,05 до 1% от массы композиции и ПАВ.
Группа изобретений относится к композициям для ухода за полостью рта, содержащим основную аминокислоту или ее соль. Предлагаемая композиция для ухода за полостью рта для повышения закрытия дефектов дентина в полости рта пациента содержит аргинин в свободной форме или в форме соли и абразивное вещество, представляющее собой синтетический аморфный диоксид кремния и содержащее фракцию мелких частиц, составляющую, по меньшей мере, примерно 5% от общей массы композиции, в которой частицы фракции мелких частиц имеют d50 от 3 до 4 мкм.

Изобретение относится к косметологии, а именно к созданию косметических средств с омолаживающим действием и лифтинг-эффектом на основе гиалуроновой кислоты после гамма-излучения и матричных пептидов с установленной структурой.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для ухода за полостью рта, которая включает 5 - 95% масс. приемлемого для полости рта носителя; и пленку, где указанная пленка включает 10 - 60% масс.
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и представляет собой пенящуюся композицию для личной гигиены, содержащую: - носитель; - масляную фазу, содержащую по меньшей мере один терпеновый спирт, который имеет циклическую структуру; - по меньшей мере частично фторированное соединение; и - стабилизатор, в которой массовое соотношение по меньшей мере частично фторированного соединения и терпенового спирта составляет от 2:1 до 4:1.
Изобретение относится к косметологии и представляет собой сухую косметическую маску, включающую основу, измельченное натуральное биологически активное лекарственное сырье, природный абразив, где в качестве основы используется ржаной ферментированный солод, а в качестве природного абразива используется измельченный сухой рис с размером частиц 50-100 мкм, причем компоненты в маске находятся в определенном соотношении в мас.%.

Группа изобретений относится к жидким косметическим средствам и предназначено для формирования двойного века. Раствор для формирования двойного века состоит из летучего растворителя и основного материала, который растворен в растворителе и формирует пленку, плотно приклеенную к коже века за счет испарения растворителя.

Изобретение относится к косметической промышленности, а именно к применению сополимеров, содержащих N-винилпирролидон и гидрофобно модифицированное производное акриловой кислоты, в качестве средств, обеспечивающих улучшение водостойкости косметической композиции, и к применению этих сополимеров в солнцезащитных композициях для увеличения солнцезащитного фактора.
Наверх