Применение комплекса-трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфеноксиацетатом) цинка (цинкатрана) для снижения общей активности кислой фосфолипазы а1


 


Владельцы патента RU 2545888:

Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт химии и технологии элементоорганических соединений" (ФГУП "ГНИИХТЭОС") (RU)

Изобретение относится к медицине, фармакологии и биологии. Предложено применение комплекса трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфенокси-ацетатом)цинка[цинкатрана или цитримина] формулы: (HOCH2CH2)3N·Zn(OOCCH2OC6H4CH3-2)2 в качестве ингибитора кислой фосфолипазы Al. Изобретение позволяет расширить область применения вещества в качестве компонента новых фармакологических препаратов для предотвращения склеротических поражений кровеносных сосудов. 1 табл.

 

Изобретение относится к медицине, фармакологии и биологии и может быть использовано для повышения устойчивости сосудистой системы к холестерину при развитии атеросклеротического процесса.

Известно, что на раннем этапе атерогенеза происходит активация эндотелия, который выделяет на своей поверхности адгезионные молекулы для моноцитов, нейтрофилов и лейкоцитов крови и продуцирует хемоаттрактанты, привлекающие моноциты в интиму сосудов. Моноциты, мигрирующие в субэндотелиальное пространство, дифференцируются в макрофаги, которые выступают как катализаторы образования окисленных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), миграции и пролиферации гладкомышечных клеток из мышечной оболочки в интиму. Частицы модифицированных ЛПНП предпочтительно захватываются с помощью специфических рецепторов макрофагами, которые трансформируются в пенистые клетки. Активированные макрофаги, продуцирующие металлопротеиназы и коллагеназу, в определенных ситуациях способствуют распаду коллагена в бляшке и возникновению такого грозного осложнения, как разрыв бляшки, образование тромба и развитие инфаркта миокарда. Таким образом, обосновано, что макрофаги играют ключевую роль в развитии атеросклеротических повреждений (М.И. Душкин. Макрофаги и атеросклероз: патофизиологические и терапевтические аспекты. // Бюлл. СО РАМН, (2006); №2 (120), с.47-55). Доказано, что фосфолипазы являются биомаркерами активности атеросклеротического процесса, эффективности проводимой терапии как у больных атеросклерозом, так и у больных с осложнениями атеросклероза, в частности ишемической болезни сердца - ИБС (стенокардией напряжения II ФК) (С.Н. Богданова. Клинико-экспериментальное изучение влияния фактора питания на активность лизосомальных гидролаз тромбоцитов и мононуклеарных лейкоцитов при атеросклерозе. Автореф. Дисс. канд., (1992), 28 с; Е.Н. Данковцев, Д.А. Затейщиков. Биомаркеры в кардиологии: липопротеинассоциированная фосфолипаза А2 //Фарматека (2007); №15 (149) Кардиология, Неврология, с.22-28). Липидный профиль в значительной мере определяется состоянием макрофагов, их ферментативными реакциями. В этом плане заслуживают внимания исследования и разработки средств, изменяющих активность липаз макрофагов, в частности кислой фосфолипазы А1 (ФЛА1к) (КФ 3.1.1.32) при оптимальным значением pH - 4,0, вызывающей деградацию структуры фосфолипидов, отщепляя ацильные остатки от углеродных атомов C1 в молекуле лецитина и других фосфолипидах, с образованием промежуточных продуктов гидролиза - лизолецитина и лизофосфолипидов, обладающих сильным мембранотоксическим действием (А.А. Покровский, В.А. Тутельян. Лизосомы. - Наука, 1976, 380 с.; X. Брокерхоф, Р. Дженсен Липолитические ферменты, пер. с англ., М., 1978, с.242-356). В литературе имеются сведения о возможности снижении общей (суммарной) активности ФЛА1к различными химическими соединениями (Н.Б. Губергриц. «Эссенциале форте Н» «Эссенциале Н» в гепатологии и гастроэнтерологии. Сучасна гастроентерологiя, №5 (43), 2008 р. с.79-89). Однако существует потребность в поиске и внедрении в практику новых диагностических и лекарственных средств, обладающих указанной активностью.

Наиболее близким по воздействию и выбранный нами за прототип является трекрезан, который может быть использован в качестве средства, модулирующего активность кислой фосфолипазы А1 (Патент RU №2445087, МПК А61К 31/205 от 20.03.2012). Выявленное изменение активности ФЛА1 можно рассматривать как компенсаторную реакцию ферментных систем на фоне преобладания процессов неспецифического нерегулируемого эндоцитоза модифицированных липопротеидов низкой плотности ЛПНП или надмолекулярных ЛПНП-содержащих комплексов, когда специфический рецепторопосредованный путь эндоцитоза ЛПНП ингибируется по принципу обратной связи высокими концентрациями этерифицированный холестерин (ЭХС) (Погожева А.В. Сердечно-сосудистые заболевания, М., 2005 г., 205 с.). При этом в условиях субстратного насыщения может возникнуть относительная недостаточность отдельных лизосомальных ферментов, расщепляющих ЭХС, что приводит к аккумуляции ЭХС и триглицеридов в клетках и повышению риска развития атеросклероза (Нагорнев В.А. Патогенез атеросклероза. СПб.: ″Хромис″, 2006).

Таким образом, влияние реакции кислой фосфолипазы А1 на деятельность субклеточных структур при развитии атеросклероза вызывает необходимость поиска и внедрения в практику новых диагностических и лекарственных средств, обладающих способностью изменять активность липаз микрофагов.

Задача настоящего изобретения состоит в использовании известного вещества, обладающего свойством снижать активность кислой фосфолипазы А1.

Поставленная задача решается тем, что в качестве средства, понижающего общую активность кислой фосфолипазы А1, предлагается использовать синтезированное ранее (Воронков М.Г., Адамович С.Н. и др. Синтез новых биологически активных O-гидрометаллоатранов //ЖОХ, 2009, т.79, №1, С.162-163), биологически активное соединение - комплекс трис-(2-гидрокси-этил)амина с бис-(2-метилфеноксиацетатом) цинка [цинкатран или цитримин] формулы: (HOCH2CH2)3N·Zn(OOCCH2OC6H4CH3-2)2.

Известна возможность применения цинкатрана в качестве антидота при отравлении алкоголем (Патент RU №2418580, МПК 61К 31/133 от 20.05.2011).

Заявляемая биологическая активность цинкатрана в качестве средства, обладающего свойством снижать активность кислой фосфолипазы А1 не была известна и в литературе не описана.

Трекрезан и цинкатран относятся к одной группе - протатранов, что объясняет схожесть биологического воздействия, однако наличие катиона цинка в молекуле цинкатрана усиливает это воздействие и может быть проиллюстрировано следующими представленными ниже примерами.

Пример 1

Эксперименты проводят на кроликах Шиншилла с исходной массой тела 1,8-2,0 кг. Атеросклероз вызывают методом Н.Н. Аничкова. Кроликам опытных групп (10 животных) вводят внутримышечно свежеприготовленный водный раствор цинкатрана в дозе 5 мг/кг, в течение 2 мес. Контрольным животным (n=10) вводят внутримышечно физиологический раствор. За 12 часов до забоя животных лишают пищи. Под тиопентаталовым наркозом вскрывают брюшную полость, перед выделением тщательно перфузируют печень охлажденным физиологическим раствором. Гомогенизацию печени проводят в стеклянном гомогенизаторе Поттера в течение 90 с при скорости вращения пестика 200g при поступательном движении стеклянного стакана гомогенизатора вверх-вниз. В качестве суспендирующей среды используют 0,25М раствор сахарозы pH 7,4 с 1 мМ ЭДТА. Конечное разведение гомогенатов печени соответствует 1:20 (вес: объем). Супернатант используют для дальнейшего исследования активности ФЛА1. Активность ФЛА1 определяют радиометрическим методом (W. Stoffel, U. Trabert, Studies on the occurrence and properties of lisosomal phospholipases A1 and A2 and the degradation of phosphatidic acid in rat liver lysosomes//Hoppe Seylers Z. Fhysiol. Chem. - 1969. - Bd. 350. - S. 836-844), с использованием в качестве субстрата, синтезированного нами, 1-ацил-2(1-14С)-олеоил-глицеро-3, sn-фосфорилхолина (A.F. Robertson, W.E.M. Leuds Positional specificities in phospholipid hydroly-ses//Biochemistry (Wash.). - 1962. - Vol.1. - P.804-810). Инкубационная смесь содержит 150 нМ меченого лецитина, 160 мкМ 0,1 N ацетатного буфера (pH 4,5) и источник ферментов в конечном объеме 1,3 мл. Инкубацию проводят на водяной вибробане в течение 30 мин при 37°C. Реакцию останавливают добавлением 3 мл смеси хлороформ: метанол (1:2 об/об) и немедленно экстрагируют по методу Клайера и Дайера. Продукты реакции разделяют с помощью тонкослойной хроматографии в закрепленном слое силикагеля на стеклянных пластинах размером 20/20 см в системе растворителей хлороформ: метанол: вода (65:25:4). Фракции лизолицетина, лецитина и жирных кислот экстрагируют смесью хлороформ: метанол при объемном соотношении 1:2. Экстракты помещают во флаконы с 10 мл сцинциляционной жидкости, содержащей в 100 мл толуола особой чистоты 5 г 2,5-дифенилоксазола и 300 мг 1,4 бис/2-(5 фенилоксазолил)-бензола. Радиоактивность измеряют на сцинтилляционном счетчике «Rackbeta 1215» ЛКБ (Швеция). Об активности ФЛА1 судят по образованию меченого лизолицетина, получившегося в результате воздействия этих ферментов на 1-ацил-2(1-14С)-олеоил-глицеро-3, sn-фосфорилхолин. Активность ФЛА1 выражают в мкМ продукта в мин/1 г белка.

Результаты обрабатывают статистически. Сравнительный анализ данных табл.1 показывает, что повышение активности ФЛА1 в печени контрольной группы кроликов, подверженных атеросклерозу, превышает на 75% показатели эталона. При введении цинкатрана в дозе 5 мг/кг в течение 2 месяцев выявлено достоверное снижение атерогенности липидного обмена в крови, при этом активность ФЛА1 в печени снижается на 90% по сравнению с контролем и приближается к эталонному показателю. Использование трекрезана (по прототипу) также приводит к снижению ФЛА1, однако по сравнению с цинкатраном аналогичный результат достигается в течение 2 месяцев при 2 5 мг/кг, что в 5 раз превышает концентрацию цинкатрана, а следовательно, подтверждает его более высокую активность по сравнению с трекрезаном по снижению общей активности кислой фосфолипазы А1 - фермента, демонстрирующего активность атеросклеротического процесса.

Изобретение позволит создать на основе цинкатрана новые фармакологические препараты для предотвращения склеротических поражений кровеносных сосудов.

Таблица 1
Динамика показателей липидного обмена при применении цинкатрана
Количество липидов (ммоль/л) печень
Эталон, ИПА(%)=3,1±1,1
Липиды общие 0,2±0,01
Холестерол 0,1±0,01
Триацилглицерины 1,3±0,1
β-липопротеины -
ФЛА1 0,99±0,02
Контроль, ИПА(%)=51,5±4,5
Липиды общие 1,3±0,1
Холестерол 0,4±0,1
Триацилглицерины 0,9±0,1
β-липопротеины 0,2±0,05
ФЛА1 4,05±0,25
Трекрезан, в дозе 25 мг/кг в/м 2 месяца, ИПА (%)=36±5*
Липиды общие 1,1±0,1
Холестерол 0,3±0,1
Триацилглицерины 0,2±0,04
β-липопротеины -
ФЛА1 1,11±0,07
Опыт-1 (пинкатран в дозе 5 мг/кг в/м 2 месяца), ИПА (%)=32±4*
Липиды общие 0,3±0,1*
Холестерол 0,15±0,05*
Триацилглицерины 0,2±0,05*
β-липопротеины -
ФЛА1 1,12±0,12*
Примечание: * - р<0,05 по отношению к контролю.

Применение комплекса трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфенокси-ацетатом)цинка[цинкатрана или цитримина] формулы:
(HOCH2CH2)3N·Zn(OOCCH2OC6H4CH3-2)2 в качестве средства, снижающего общую активность кислой фосфолипазы Al.



 

Похожие патенты:

Изобретения относятся к фармацевтической композиции с антиишемической и антиоксидантной активностью в виде таблеток или капсул и способу ее получения. Композиция содержит 4-((3-оксо-3-этоксипропаноил)амино)бензойную кислоту в количестве от 40 до 80 мас.%, аминосодержащее соединение и фармацевтически приемлемые наполнители.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к цикличным пептидам из TNF, и может быть использовано в медицине. Цикличный пептид, состоящий из последовательности CGQRETPEGAEAKPWYC, используют для получения лекарственного средства для профилактики или лечения сосудистых осложнений у пациентов с диабетом, в том числе в составе фармацевтической композиции.
Изобретение относится к медицине, а именно к средству для снижения содержания холестерина и триглицеридов в плазме крови. Заявленное средство содержит нанокомпозит, представляющий собой углеродсодержащие наночастицы с нанесенными на них органическими алкильными функциональными группами, представляющими собой радикалы -С4Н9, -С6Н11, -С8Н15, -С10Н21, -С16Н33, -С18Н35.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к препарату для лечения воспалительного состояния, связанного с ишемией. Фармацевтический препарат для лечения внутреннего воспалительного состояния, связанного с ишемией, содержащий: a) физиологический раствор, включающий, по меньшей мере, 105 на мл мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) или их популяцию, или b) супернатант раствора a), где раствор a) получают путем культивирования PBMC или их популяции в физиологическом растворе, свободном от PBMC-пролиферирующих и PBMC-активирующих веществ, причем РВМС или их популяцию культивируют в условиях, вызывающих стресс перед или в течение культивирования.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается лечения инфаркта миокарда без подъема сегмента ST. Для этого вводят метиловый эфир (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридинил)бензоиламино]масляной кислоты (отамиксабан) или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 0,070 мг/кг - 0,14 мг/кг.
Изобретение относится к сбору для профилактики первичного ишемического инсульта у больных цереброваскулярной болезнью. Заявленный сбор оказывает гиполипидемическое, антиагрегантное, вазопротективное и адаптогенное действие.

Изобретение относится к медицине, а именно к разработке расширяемых медицинских устройств, в частности стентов, и может быть использовано для лечения рестеноза в просвете сосуда.

Изобретение относится к области биотехнологий, а точнее к средствам получения из морских моллюсков композиции лечебно-профилактического действия, которая может быть использована в геронтологической практике для профилактики начальных форм атеросклероза у пациентов пожилого возраста.

Предложено применение 5α-андростан-3β,5,6β-триола для изготовления нейропротекторных лекарственных средств. Технический результат состоит в том, что соединение обладает значительным защитным действием против повреждений нейронов, вызванных ишемией головного мозга, ишемией спинного мозга или гипоксией, и не имеет заметных токсических реакций в пределах своей эффективной дозы.

Изобретение относится к медицине, фармакологии и биологии. Предложен комплекс трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфеноксиацетатом)цинка [цинкатрана или цитримина] формулы: (НОСН2СН2)3N·Zn(ООССН2ОС6Н4СН3-2)2 в качестве средства, снижающего активность холестеролэстеразы.

Изобретение относится к комбинации лиганда сигма-рецептора формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, изомера или сольвата и химиотерапевтического средства, выбранного из группы, образованной таксанами, винкаалкалоидами, лекарственными средствами на основе платины и талидомидом.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой применение сульфатированной гиалуроновой кислоты для приготовления лекарственного средства для местного применения для лечения воспалительных/вызывающих раздражение заболеваний кожи, выбранных из дерматита, атопического дерматита, фотодерматита, сыпи, витилиго, экземы, псориаза, всех раздражений кожи, связанных с активацией противовоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-2, IL-7, IL-8, IL-9 и TNF, где гиалуроновая кислота имеет молекулярную массу в диапазонах от 10 000 Да до 50 000 Да, от 150 000 Да до 250 000 Да и от 500 000 Да до 750 000 Да и степень сульфатации, равную 1.

Изобретение относится к области иммунологии. Представлено профилактическое или терапевтическое средство против зуда, вызванного IL-31, которое содержит эффективное количество анти-NR10 антитела, обладающего нейтрализующей активностью против NR10 (другое название IL-31RA) в качестве активного ингредиента, и фармацевтически приемлемые добавки, где анти-NR10 антитело представляет собой антитело, которое включает аминокислотную последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 17 и аминокислотную последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 18, или его гуманизированное антитело.

Настоящее изобретение относится к терапевтическому или профилактическому средству для лечения гипертензии или повышенного кровяного давления и к соответствующему способу лечения с его использованием.

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой способ лечения псориаза или симптомов, связанных с ним, у субъекта, включающий местное введение на участок кожи субъекта местной композиции, включающей терапевтически эффективное количества агониста α2 адренергических рецепторов и фармацевтически приемлемый носитель, где поверхность кожи подвержена воздействию псориаза или симптома, связанного с ним, или склонна к этому, и где агонистом α2 адренергических рецепторов является бримонидин.

Представлена группа изобретений: способ лечения или предупреждения воспалительного заболевания кожи или признака и/или симптома, связанного с указанным заболеванием, у субъекта, композиция и набор.

Предложена группа изобретений, включающая фармацевтическую композицию для предупреждения или лечения сахарного диабета, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, или осложнений сахарного диабета, содержащую комбинацию (A) (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(4-этоксибензил)-2-метокси-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола, или его соли, гидрата или соли гидрата и (B) метформин или средство, усиливающее секрецию инсулина, и комбинацию того же состава и назначения.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), где представляет собой α-конфигурацию; представляет собой β-конфигурацию; и представляет собой α-конфигурацию, β-конфигурацию или их произвольную смесь, его соль, или его смесь с диастереомером в произвольном соотношении, или его циклодекстриновый клатрат.

Предложена группа изобретений, включающая комбинацию соединения группы авермектинов, выбранного из ивермектина, инвермектина, авермектина, абамектина, дорамектина, эприномектина и селамектина, аверсектина B, AB или C, эмамектина B1a, эмамектина B1b и их производных, или латидектина, и соединения группы агонистов адренергических рецепторов альфа-2, выбранного из апраклонидина, бримонидина, клонидина, дексмедетомидина, гуанабенза ацетат, лидамидина, лофексидина, метилдофы, рилменидина, талипексола, тиаменидина, тизанидина, толонидина или их солей, для её применения в качестве лекарственного средства в лечении и/или профилактике розацеа, включая глазную розацеа, применение указанной комбинации для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики розацеа, продукт в форме набора и фармацевтическая композиция, оба того же состава и назначения, применение указанного продукта для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики розацеа.

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции для усиления эффективности лечения рака печени посредством Сорафениба, причем указанная композиция содержит анти-глипикан 3-антитело в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к медицине, фармакологии и биологии. Предложено применение комплекса трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфеноксиацетатом) цинка[цинкатрана или цитримина] формулы: (HOCH2CH2)3N·Zn(OOCCH2OC6H4CH3-2)2 в качестве в качестве средства, угнетающего общую активность основной (щелочной) фосфолипазы A2 мононуклеаров. Изобретение позволяет расширить область применения вещества в качестве компонента новых фармакологических препаратов для предотвращения склеротических поражений кровеносных сосудов. 2 табл., 1 пр.
Наверх