Фармацевтическая композиция в форме таблетки и способ ее получения


 


Владельцы патента RU 2546002:

Общество с ограниченной ответственностью ООО "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" (RU)

Изобретение относится к фармацевтической композиции в твердой лекарственной форме, обладающей вирусотропной и иммуногенной активностью. Указанная композиция включает в качестве субстанции активного начала глутарилгистамин в количестве 18,0 - 75,0 мас.%, а в качестве вспомогательных веществ - целлюлозу микрокристаллическую в количестве 18,0 - 71,0 мас.%, кроскармеллозу натрия в количестве 0,25 - 1,0 мас.%, кремния диоксид коллоидный в количестве 0,5 - 2,0 мас.%, кальция стеарат в количестве 0,5 - 2,0 мас.% и лактозы моногидрат. Также изобретение относится к способу получения указанной композиции. Изобретение характеризуется высокой биодоступностью активного компонента и высокой фармакологической активностью. 2 н. и 2 з. п. ф-лы, 6 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, химико-фармацевтической промышленности и касается средств, обладающих вирусотропной и иммуногенной активностью. Относится к новым композициям глутарилгистамина и способам их производства. В частности, глутарилгистамин формулы смешивают с различными эксципиентами с получением твердой формы глутарилгистамина.

В некоторых вариантах твердая форма представляет собой таблетированную форму, в других вариантах осуществления - это капсула.

Дополнительный аспект настоящего изобретения включает способ получения препаративных форм глутарилгистамина. Другие аспекты настоящего изобретения включают применение этих композиций для лечения вирусного заболевания у млекопитающего, нуждающегося в этом, которое включает введение данному млекопитающему терапевтически эффективного количества композиций по настоящему изобретению.

Среди вирусных заболеваний одну из наиболее серьезных проблем представляет грипп.

Грипп - это одно из наиболее опасных, в эпидемическом отношении, инфекций. Например, ежегодно, в Российской Федерации, фиксируется около 7 млн. случаев гриппозной инфекции на 142 млн. населения. Что составляет около 20% в структуре инфекционных и паразитических болезней, и это существенный показатель. Одной из эволюционных особенностей вируса гриппа - высокая способность к быстрым мутациям за счет антигенной изменчивости. Вирусы гриппа распространены как у людей, так и у некоторых видов животных, включая млекопитающих и птиц. Так вирусы гриппа некоторых животных, к примеру птиц и свиней, являются наиболее патогенными.

Самой распространенной формой воздействия на вирус гриппа является вакцинопрофилактика. Вакцинотерапия имеет хорошие показатели предотвращения заболеваемости и/или уменьшения интенсивности заболевания. И даже такие мероприятия не могут остановить массовые вспышки заболевания, особенно в холодное время года.

Смертность от некоторых форм гриппа, даже при высокотехнологичных методах лечения, составляет более 50%. При этом заболевание, впрочем, как и другие формы гриппа иной этиологии, характеризуется острым началом и тяжелым течением: высокой (40°C и более) температурой и длительной лихорадкой с симптомами интоксикации - головной болью, бессонницей, болевыми ощущениями в мышцах и суставах, менингеальными симптомами. Одно из неблагоприятных течений - это молниеносная форма, т.е. быстрое развитие геморрагического токсического отека легких и летальный исход от дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности [Int. J. Tuberc. Lung Dis. // 2007 - V.11. - N7. - С.710-721].

В терапии гриппа широко использовались и до сих пор используются препараты Амантадин и Ремантадин, которые являются противовирусными в отношении штаммов вируса гриппа. [Am. J. Med. - 1997. - V.102(ЗA) - N17. - P.55-60], [Watts J. «Asian nations step up action to curb spread of avian influenza» // Lancet. - 2004. - V.363 - N9406. - P.373]. В Российской Федерации получил распространение противовирусный препарат Ремантадин. Его применяют для лечения и профилактики инфекции, вызванной вирусами гриппа типа A. Выраженный терапевтический эффект препарат показал в отношении вируса гриппа подтипа H3N2. Механизм воздействия на вирус связан с блокировкой функции вирусного белка внутри мембраны. Ингибирование вирусной активности наступает на этапах рецептор-опосредованного эндоцитоза, декапсидации в фаголизосоме, а также сборки и почкования вирусных частиц [Вестник РАМН // 1993. - N 3. - Р.10-15]. Однако, у Ремантадина, как представителя группы адамантанов, имеются ограничения в применение. При высоких дозах возникают побочные эффекты со стороны ЦНС, в частности может вызывать судорожные явления. Он также оказывает неблагоприятное влияние на печень, почки, что делает маловероятным его применение у людей с заболеваниями данных органов.

В настоящее время широко используют ингибиторы нейраминидазы вирусов гриппа A и B - озельтамивир фосфат (оseltamivir) и занамивир (zanamivir), которые, соединяясь с гидрофобным участком активного участка нейраминидазы вируса гриппа, блокируют способность последнего отщеплять остатки сиаловой кислоты с поверхности инфицированной клетки, тем самым подавляя выход из нее новых сформировавшихся вирионов.

Озельтамивир - торговое наименование Тамифлю®, занамивир - торговое наименование Реленза® считаются одними из эффективных противовирусных препаратов [Cheung C.L., Rayner J.M., Smith G.J. et al. Distribution 20 of amantadine-resistant H5N1 avian influenza variants in Asia // J. Infect. Dis. - 2006. - Vol.193. - P. 1626-1629]. В настоящее время отмечаются случаи возникновения устойчивости к озельтамивиру и занамивиру [Menno D. de Jong, Tran Tan Thanh, Truong Huu Khanh et al. Oseltamivir Resistance during Treatment of Influenza A (H5N1) Infection // N. Engi. J. Med. - 2005. - N353. - P.2667-2572], [Smee D.F., Wong M.H., Bailey K.W., et al. Activities of oseltamivir and ribavirin used alone and in combination against infections in mice with recent isolates of influenza A (H1N1) and В viruses // Antivir Chem Chemother. - 2006. - V.17, N4. - P.185-192]. Это связано с мутациями в гене, кодирующем белок Мг, которые делают вирус устойчивым к этому классу соединений [Li K.S., Guan Y., Wang J., et al. Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia // Nature. - 2004. - V.430, N6996. - P.209-213], [Hui-Ling Y., Ilyshina N.A., Salomon R. et al. Neuraminidase ingibitor-resistant recombinant A/Vietnam/1203/04 (H5N1) influenza viruses retain their replication efficiency and pathogenicity in vitro and vivo // J. Virol. - 2007. - Vol.81. - P.12418-12426; Le Q.M., Kiso M., Someya K. et al. Avian flu: isolation of drug-resistant H5N1 virus // 30 Nature. - 2005. - Vol. 437. - P.1108]. Мутации, по некоторым данным, возникают примерно в 30% случаев. Ингибиторы нейраминидазы обладают также выраженными побочными эффектами в отношении ЦНС. Так эксперты британского Агентства по защите здоровья дали рекомендации британскому правительству о том, что озельтамивир или же Тамифлю не следует назначать детям для профилактики гриппа A/H1N1 из-за большого количества нежелательных побочных эффектов.

В РФ одним из наиболее распространенных препаратов для лечения и профилактики вирусных инфекций, в том числе гриппа, является Арбидол®. Однако при пероральном применении в отношении высокопатогенного штамма вируса гриппа A (H5N1) in vivo по схемам экстренной профилактики и лечения (135 мг/кг массы тела белых мышей) его защитная эффективность составляет лишь 25 и 10% соответственно. Данный уровень защиты не соответствует существующим национальным требованиям контроля к эффективности противовирусных химиопрепаратов (не менее 30%) [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2005. - С.541].

К числу высокопатогенных вирусных заболеваний также относится тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС) - новое острое коронавирусное заболевание, вызванное возбудителем IV генотипа и характеризующееся 5 летальностью до 10% [Revised U.S. Surveillance case definition for severe acute respiratory syndrome (SARS) and update on SARS cases - United States and worldwide, December 2003 // MMWR Wkly Rep. - 2003. - Vol.52, N.49. - P.1202- 1206].

В одном варианте настоящего изобретение предлагается изготовление композиции глутарилгистамина, не содержащей магниевые соли кремниевых кислот и/или тальк. Другие варианты осуществления включают композиции глутарилгистамина с одним или более разбавителями, дезинтегрирующими агентами, связующими веществами и смазывающими веществами. В практическом варианте осуществления предлагается композиция, которая состоит из глутарилгистамина с одним или более разбавителями, дезинтегрирующими агентами, связующими веществами и смазывающими веществами. В других предпочтительных, но не исключительно, вариантах осуществления композиция содержит глутарилгистамин, один или более разбавителей, где разбавитель выбран из крахмала, лактозы моногидрат или микрокристаллической целлюлозы, один или более дезинтегрирующих веществ, каждое независимо выбрано из предварительно желатинизированного крахмала или поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия, связующее вещество и смазывающее вещество. В других предпочтительных, но не исключительно, вариантах осуществления связующее вещество выбрано из поливинилпирролидона, а смазывающее вещество выбрано из магниевый соли кремниевой кислоты. В других предпочтительных вариантах осуществления разбавитель выбран из лактозы моногидрат, дезинтегрирующее вещество выбрано из группы и представляет собой кроскармеллозу натрия, а связующее вещество является повидоном. Вспомогательные вещества выбирают с целью доставки соответствующего количества глутарилгистамина в промышленно изготовленной лекарственной форме. Все вспомогательные вещества выбираются и являются инертными, приемлемыми органолептически и совместимыми с глутарилгистамином. Вспомогательные вещества, которые используются в твердых препаративных формах для перорального применения, как правило, включают наполнители или разбавители, связывающие вещества, дезинтегрирующие вещества, смазывающие вещества, антиадгезивные вещества, скользящие, увлажняющие и поверхностно-активные вещества, красители, ароматизаторы, подсластители, адсорбенты и вещества, улучшающие органолептические свойства.

Наполнители или разбавители добавляют к активному веществу с целью увеличения объема таблетки. К ним относятся лактоза: может быть либо кристаллической, либо аморфной. Различные типы лактозы включают в себя лактозы моногидрат, альфа-лактозы моногидрат, такие как: безводные формы лактозы (α-, β-) и агломерированную лактозу. Другие разбавители включают в себя сахара, такие как производные Сахаров. Одним из самых используемых наполнителем является лактозы моногидрат. Также используют микрокристаллическую целлюлозу и в виде микрочастиц.

Также к разбавителям и наполнителям относят и крахмал, и производные крахмала.

Другие крахмалы включают предварительно желатинированный крахмал и крахмал, модифицированный гликолатом натрия. Крахмалы и производные крахмалов могут выступать как дезинтегрирующие вещества. Другие разбавители включают в себя неорганические соли, такие как двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция и сульфат кальция. Разбавителями также могут служить такие полиолы, как маннит, сорбит и ксилит. Многие разбавители также действуют как дезинтегрирующие вещества и связующие вещества, и эти дополнительные свойства должны быть приняты в расчет при разработке состава. Дезинтегрирующие вещества включают в таблетированные составы для распадения таблеток на частицы активного фармацевтического компонента и вспомогательные вещества, что будет облегчать растворение активного компонента и увеличивать биодоступность активного компонента. Дезинтегрирующим веществом является желатинированный крахмал. Другим дезинтегрирующим веществом является поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, также дезинтегрирующие вещества включают поперечно-сшитый поливинилпирролидон (например Кросповидон), микрокристаллическую целлюлозу.

Связующие вещества используются при влажной грануляции. Связующее вещество выполняет функции текучести порошка и используется для прессования. Связующие вещества - это производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза. Другими связующими веществами являются поливидон, поливинилпирролидон, желатин, природные камеди, например акациевая, трагакантовая, гуаровая и пектиновая смолы, крахмальная паста, предварительно желатинированный крахмал, сахароза, кукурузная патока, полиэтиленгликоли и альгинат натрия, аммонийный альгинат кальция, алюмосиликат магния, полиэтиленгликоли. Предпочтительным, но не исключительным, связующим веществом является поливинилпирролидон, в частности повидон.

Смазывающие вещества используются в таблетированных препаративных формах для предотвращения склеивания таблетки с ударной поверхностью и для уменьшения трения во время стадий прессования. Смазывающие вещества обычно включают в себя растительные масла, например кукурузное масло, минеральные масла, полиэтиленгликоли PEG, соли стеариновой кислоты как, например стеарат кальция, стеарат магния и стеарилфумарат натрия, минеральные соли, например тальк, неорганические соли, например хлорид натрия, органические соли, например бензоат натрия, ацетат натрия и олеат натрия, и поливиниловые спирты. Предпочтительным в промышленном использовании смазывающим веществом является стеарат магния.

Скользящие вещества используют в твердых лекарственных формах для улучшения текучести таблет-массы. Обычно для этого используют микрокристаллическую целлюлозу, стеараты щелочных металлов, например стеарат магния или стеарат кальция; силикатные соли, например силикат магния, силикат кальция; крахмал и разновидности крахмалов и/или производные; тальк; коллоидный диоксид кремния, например известный Аэросил®.

В некоторых вариантах осуществления глутарилгистамин составляет примерно от 30-50% от массы композиции. Данная композиция в этом исполнении содержит разбавитель, который представляет собой лактозы моногидрат, также разбавитель, выбранный из микрокристаллической целлюлозы, дезинтегрирующее вещество, выбранное из предварительно желатинированного крахмала, второе дезинтегрирующее вещество, выбранное из карбоксиметилцеллюлозы поперечно-сшитой, связующее вещество, выбранное из поливинилпирролидона, и смазывающее вещество, которое выбрано из стеарата магния.

В ином варианте осуществления лактозы моногидрат составляет около 25-40%, микрокристаллическая целлюлоза составляет около 5-15%, предварительно желатинированный крахмал составляет около 5-15%, поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия составляет около 1-10%, поливинилпирролидон составляет около 1-10% и стеарат магния составляет около 0,2-2,0%.

В дополнительном варианте технологической применимости глутарилгистамин составляет около 40,0% от массы композиции, лактозы моногидрат составляет около 30%, микрокристаллическая целлюлоза составляет около 10,5%, предварительно желатинизированный крахмал составляет около 11%, кроскамеллоза составляет около 4,0%, повидон составляет около 5,5% и стеарат магния составляет около 0,5%. В других вариантах осуществления глутарилгистамин составляет до 80% (70-80%) от массы композиции. Композиция может содержать дополнительно лактозу в количестве 2,5-20% от массы композиции; дезинтегрирующее вещество, а именно, поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу в количестве от 1-10% от массы композиции; связывающее вещество, выбранный для примера поливинилпирролидон, в количестве от 2-10% от массы композиции; и смазывающее вещество, выбранное из группы стеаратов, например стеарат магния (калия), в количестве 0,2-2,0% от массы композиции.

В иных способах реализации по данному изобретению в качестве разбавителя выбран лактозы моногидрат, в качестве дезинтегрирующего вещества выбрана кроскармеллоза натрия, в качестве связующего вещества - повидон и в качестве смазывающего вещества - стеарат магния.

В других вариантах реализации содержание глутарилгистамина составляет до 80% от массы композиции, в качестве разбавителя выбран лактозы моногидрат, содержание которого составляет 8-15% от массы композиции; дезинтегрирующим веществом выбрано поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия в количестве 1-10% от массы композиции; связующее вещество - это поливинилпирролидон с содержанием 1-10% от массы композиции; связующий агент - стеарат магния с содержанием 0,2-2,0% от массы композиции. В более предпочтительном варианте изобретения разбавитель выбран из лактозы моногидрат с содержанием 9,5% от массы композиции, дезинтегрирующее вещество выбрано из кроскармеллозы натрия и составляет 5% от массы композиции, связующее вещество - это повидон с содержанием 5% от массы композиции, смазывающее вещество - это стеарат магния в количестве 0,5% от массы композиции. В дополнительных вариантах реализации глутарилгистамин составляет около 90% от массы композиции. Предпочтительно, но не исключительно, данная композиция также содержит разбавитель, например лактозы моногидрат, в предпочтительных количествах 3-10% от массы композиции; дезинтегрирующее вещество, такое как поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза, в количестве 2-5% от массы композиции; связующее вещество, такое как поливинилпирролидон, в количестве 2-5% от массы композиции; смазывающее вещество, такое как стеарат магния, в количестве 0,2-2,0% от массы композиции. В других предпочтительных вариантах реализации разбавитель выбран из лактозы моногидрат в количестве 3,5% от массы композиции, дезинтегрирующее вещество выбрано из кроскармеллозы натрия, оно составляет около 3% от массы композиции, связующее вещество - это повидон с содержанием около 3% от массы композиции, и смазывающее вещество выбрано из стеарата магния с содержанием около 1% от массы композиции.

В дополнительном варианте реализации по настоящему изобретению предлагается, что композиция глутарилгистамина в количестве 90 мг, где глутарилгистамин содержится в количестве 40-90% от массы композиции. В другом варианте глутарилгистамин в композиции содержится в количестве 60-90% или же может быть в количестве 70-80%. В варианте осуществления данные композиции могут содержать один и/или более из крахмалов, например как кукурузный крахмал, предварительно желатинированный крахмал, поперечно-сшитую натриевую соль карбоксиметилового эфира крахмала, лактозы моногидрат, микрокристаллическую целлюлозу, поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия; гидроксипропилметилцеллюлозу; поливинилпирролидон, силикатную соль, например силикат магния; соль стеариновой кислоты, например стеарат калия; и минеральное соединение, такое как тальк.

В вариантах реализации данные композиции, предпочтительно, но не исключительно, содержат одну стандартную дозу глутарилгистамина. Предпочтительно стандартная доза находится в виде твердой лекарственной формы, такой как таблетка или капсула, и более предпочтительно представляет собой таблетку. В частности, данная таблетка может включать в себя 30, 60, 100 и предпочтительно 90 мг глутарилгистамина в твердой лекарственной форме 250 мг.

В технологическом варианте реализации по настоящему изобретению предусматривается способ получения фармацевтической композиции в форме таблетки следующим образом: просеянный порошок целлюлозы микрокристаллической тщательно перемешивают в течение 1÷2 мин, добавляют просеянный порошок глутарилгистамина и просеянную лактозу моногидрат, смесь тщательно перемешивают в течение 5÷7 мин, затем добавляют просеянный порошок кроскармеллозы натрия и перемешивают в течение 3÷5 мин, добавляют просеянные порошки кремния диоксида коллоидного и кальция стеарата и снова перемешивают в течение 2÷4 мин, таблетируют полученную смесь методом прямого прессования твердой лекарственной формы глутарилгистамина путем мокрого перемешивания глутарилгистамина и вспомогательных веществ с водой, грануляции, высушивания и измельчения гранулированной смеси. Возможно, конечную смесь прессовать в таблетку. Возможно, конечную смесь инкапсулировать. Процесс включает в себя стадии сухого перемешивания глутарилгистамина и одного или более вспомогательных веществ с образованием сухой смеси; смачивания сухой смеси предварительно подготовленной водой с получением влажной грануляционной смеси; высушивания с получением сухой грануляционной смеси; измельчения с получением измельченной грануляционной смеси; смешивания со смазывающим веществом измельченной грануляционной смесью с получением готовой смеси; получения из готовой смеси твердой лекарственной формы для перорального применения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления окончательную перемешанную смесь прессуют в таблетки. В других предпочтительных вариантах осуществления окончательную перемешанную смесь заключают в капсулы.

Пример 1.

Приготовление таблеток Глутарилгистамина 100 мг.

Получение сухого гранулята.

Таблица 1.
Израсходовано на стадии (суммарно)
Наименование полупродуктов и сырья Израсходовано
масса, кг
Минимальная серия Максимальная серия
1 2 3
А. Полупродукты:
Глутарилгистамин просеянный, 100%, на серию 3,000 23,252
на партию - 7,751
Крахмал картофельный сухой просеянный на серию 1,414 10,956
на партию - 3,652
Лактоза (сахар молочный) просеянная на серию 4,193 32,495
на партию - 10,832
5%=ный крахмальный клейстер на серию 2,028 15,720
на партию - 5,240
Итого: 10,635 82,423

Получено на стадии (суммарно)

Таблица 2.
Наименование полупродуктов и сырья Получено
масса, кг
Минимальная серия Максимальная серия
1 2 3
А. Полупродукты:
Сухой гранулят, в т.ч.* 8,534 66,139
Глутарилгистамина 2,700 22,787
Б. Отходы:
Сметки с оборудования, в т.ч. 0,087 0,675
Глутарилгистамина 0,150 0,233
В. Потери:
В канализацию промстоков, в т.ч. 0,058 0,450
Глутарилгистамина 0,100 0,155
В атмосферу, в т.ч. 0,029 0,225
Глутарилгистамина 0,050 0,077
Унос влаги 1,927 14,934
Итого: 10,635 82,423

Получение влажного гранулята.

Глутарилгистамин просеянный, 100% - 3,000 (7,751) кг, крахмал картофельный сухой просеянный - 1,414 (3,652) кг, лактоза (сахар молочный) просеянная - 4,193 (10,832) кг, 5%=ный крахмальный клейстер - 2,028 (5,240) кг отвешивают на весах в производственные емкости.

В скоростной смеситель-гранулятор, например GHL-250 ГФ-335 (для минимальной серии: в производственную емкость ГФ-201), загружают глутарилгистамин просеянный, крахмал картофельный сухой просеянный, лактозу (сахар молочный) просеянную и перемешивают 3-5 мин. Далее добавляют 5%=ный крахмальный клейстер и перемешивают в течение 20-30 с, (для минимальной серии: 2-3 мин) до получения равномерно увлажненной массы. При сжатии в руке масса легко комкуется и распадается при легком ударе.

Увлажненную массу передают на операцию сушки.

Сушка и сухое гранулирование.

Увлажненную смесь сушат в грануляторе в кипящем слое FL-60 СШ-337 при температуре (45±5)°C в течение 20-45 мин до содержания остаточной влаги 2,0-3,0% (анализатор влажности Sartorius при 100°C) или для минимальной серии: увлажненную смесь сушат на воздухе на лотках, 10-12 ч. Образец подсушенной массы, перед определением в нем содержания влаги на анализаторе влажности Sartorius, должен быть програнулирован с целью получения более точного результата.

Высушенную смесь выгружают в производственные емкости и пропускают через гранулятор универсальный ГР-1 ГФ-332 с диаметром отверстий барабана 1,0-1,5 мм (для минимальной серии: через сито ручное ГФ-210 с диаметром отверстий 1000 мкм в вытяжном шкафу ВШ-208 (1)) и собирают в производственные емкости (КТ-3; ТП-3.2).

Выход глутарилгистамина на стадии: 90,00 (98,00) %.

Допускается отклонение от регламентного выхода (98,00±0,50)%: (65,808-66,470) кг или (90,00±0,50)%: (8,491-8,577) кг сухого гранулята.

Получение таблеток глутарилгистамина 100 мг.

Приготовление таблет-массы.

Сухой гранулят - 8,534 (22,046) кг, кислота стеариновая размолотая просеянная - 0,081 (0,228) кг, магния стеарат просеянный - 0,081 (0,228) кг, тальк прокаленный просеянный - 0,081 (0,228) кг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) просеянный - 0,020 (0,057) кг, размол некондиционных таблеток и отсевы - 0,025 (0,107) кг отвешивают на весах в производственные емкости ГФ-201, ГФ-302, (КТ-1, ТП-4.1).

В дражировочный котел ДР-5 ГФ-340 (для минимальной серии: в производственную емкость ГФ-201) загружают сухой гранулят, кремния диоксид коллоидный (аэросил) просеянный, размол некондиционных таблеток и отсевы, перемешивают 1-2 мин. Затем добавляют магния стеарат просеянный, тальк прокаленный просеянный, кислоту стеариновую размолотую просеянную, перемешивают 2-3 мин. (КТ-2; ТП-4.1).

Таблет-массу усредняют в дражировочном котле ДР-5 ГФ-340 в течение 3-5 мин, пробу таблет-массы анализируют на содержание глутарилгистамина, и при получении положительных результатов таблет-массу передают на стадию таблетирования. (КТ-3, ТП-4.1).

Таблетирование и отбраковка.

Таблетирование проводят на роторном автомате прессования MRC-30N ГФ-230 с диаметром пуансонов 9 мм. Таблетки должны быть белого или белого с кремоватым оттенком цвета плоскоцилиндрические с фаской и риской, с цельными краями, гладкой и однородной поверхностью, без трещин и сколов.

Перед началом таблетирования на роторный автомат прессования MRC-30N ГФ-230 наклеивают этикетку с указанием наименования препарата, номера серии, массы таблеток. В бункер пресса загружают таблет-массу и приступают к таблетированию. Подсыпка таблет-массы и обеспыливание таблеток производится автоматически. Во время таблетирования проверяют среднюю массу таблеток, отклонение от средней массы таблеток, описание, прочность.

Отбраковывают некондиционные таблетки, собирают в емкости ГФ-201 и направляют их на размол в гранулятор универсальный ГР-1 ГФ-332. Кондиционные таблетки выдерживают в течение 6-8 ч для релаксации напряжения внутри таблетки, возникающего в результате высокого давления при прессовании.

Пример 2.

Получение сухого гранулята.

Таблица 3
Израсходовано на стадии (суммарно)
Наименование полупродуктов и сырья Израсходовано
масса, кг
Дозировка 30 мг Дозировка 90 мг
Минимальная серия Максимальная серия Минимальная серия Максимальная серия
1 2 3 4 5
А. Полупродукты:
Глутарилгистамин просеянный, 100%, на серию 4,066 16,264 9,785 39,140
на партию - 4,066 - 9,785
Лактоза просеянная на серию 13,594 54,376 9,839 39,357
на партию - 13,594 - 9,839
Крахмал картофельный сухой просеянный на серию 5,970 23,880 3,561 14,245
на партию - 5,970 - 3,561
5%=ный крахмальный клейстер на серию 4,480 17,900 5,100 20,400
на партию - 4,480 - 5,100
Итого: 28,110 112,420 28,285 113,142
Получено на стадии (суммарно)
Наименование полупродуктов и сырья Получено
масса, кг
Дозировка 30 мг Дозировка 90 мг
Минимальная серия Максимальная серия Минимальная серия Максимальная серия
1 2 3 4 5
А. Полупродукты:
Сухой гранулят, в т.ч.* 23,341 93,364 22,937 91,746
Глутарилгистамина 3,979 15,915 9,574 38,297
Б. Отходы:
Сметки с оборудования, в т.ч. 0,257 1,026 0,252 1,008
Глутарилгистамина 0,044 0,175 0,106 0,422
В. Потери:
В канализацию промстоков, в т.ч. 0,171 0,684 0,168 0,672
Глутарилгистамина 0,029 0,116 0,070 0,281
В атмосферу, в т.ч. 0,085 0,341 0,083 0,336
Глутарилгистамина 0,014 0,058 0,035 0,140
Унос влаги 4,256 17,005 4,845 19,380
Итого: 28,110 112,420 28,285 113,142

Получение влажного гранулята.

Глутарилгистамин просеянный, 100% - 4,066 (9,785) кг, крахмал картофельный сухой просеянный - 5,970 (3,561) кг, лактозу просеянную - 13,594 (9,839) кг, 5% крахмальный клейстер - 4,480 (5,100) кг отвешивают на весах в производственные емкости ГФ-201, 302. (КТ-1, ТП-3.1)

В скоростной смеситель-гранулятор GHL-250 ГФ-222 (2), ГФ-335 загружают лактозу просеянную, крахмал картофельный сухой просеянный, глутарилгистамин просеянный и перемешивают 3-5 мин. Далее добавляют 5%=ный крахмальный клейстер и перемешивают в течение 20-30 с до получения равномерно увлажненной массы. При сжатии в руке масса легко комкуется и распадается при легком ударе. (КТ-2, ТП-3.1).

Увлажненную массу собирают в производственные емкости ГФ-201, 302 и передают на операцию сушки ТП-3.2.

Сушка и сухое гранулирование.

Влажную смесь сушат в сушилке-грануляторе СГ-30м СШ-219 (1,2), грануляторе в кипящем слое FL-60 ГФ-337 при температуре (55±5)°C в течение 40-60 мин до содержания остаточной влаги 2,0-3,0%. Образец подсушенной массы, перед определением в нем содержания влаги на анализаторе влажности Sartorius, должен быть програнулирован с целью получения более точного результата.

Высушенную смесь выгружают в производственные емкости ГФ-201, ГФ-302 и пропускают через гранулятор универсальный ГР-1 ГФ-218 (2), ГФ-332 (2) с диаметром отверстий барабана 1,0-1,5 мм и собирают в производственные емкости ГФ-201, ГФ-302 (КТ-3; ТП-3.2). Сухой гранулят передают на стадию получения смеси для капсулирования ТП-4.1.

Капсулирование.

Капсулирование проводят на технологической линии для наполнения капсул MG Compact ГФ-237, автоматической машине для заполнения капсул NJP-800C ГФ-338, автоматической машине для заполнения капсул SF-100N ГФ-.

В бункер 1 капсульной машины загружают смесь для капсулирования, в бункер 2 загружают капсулы твердые желатиновые и приступают к капсулированию. Подсыпка смеси для капсулирования производится автоматически по мере освобождения бункеров.

Задачей изобретения является расширение арсенала средств, обладающих вирусотропной и иммунногенной активностью.

Задача решается созданием новой фармацевтической композиции в твердой лекарственной форме, обладающей вирусотропной и иммунногенной активностью, характеризующейся тем, что она включает в качестве активного начала глутарилгистамин в массе до 94 мас.% и вспомогательные вещества до 100%. В наиболее предпочтительном варианте содержание глутарилгистамин может составлять от 80 до 94 мас.%. В качестве вспомогательных веществ лекарственная форма может содержать лактозы моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил 300) и кальция стеарат. Такое высокое содержание активного начала не раскрыто в уровне техники.

Частным случаем новой фармацевтической композиции в форме таблетки, обладающей вирусотропной и иммунногенной активностью, является лекарственная форма, характеризующейся тем, что она включает в качестве активного начала глутарилгистамин, в качестве вспомогательных веществ лактозы моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил 300) и кальция стеарат при следующем содержании ингредиентов, мас.%:

глутарилгистамин 18,0-75
целлюлоза микрокристаллическая 18,0-71
кроскармеллоза натрия 0,25-1
кремния диоксид коллоидный (аэросил 300) 0,5-2
кальция стеарат 0,5-2
лактозы моногидрат остальное

Для дополнительного повышения стабильности композиции субстанцию активного начала предварительно высушивают до влажности не более 1,5%.

Примеры осуществления изобретения.

Пример А. Состав.

Активное вещество:

глутарилгистамин 30,00 мг

Вспомогательные вещества:

лактозы моногидрат

(BP/Eur.Ph. или USP-NF) 34,00 мг

целлюлоза микрокристаллическая

(BP/Eur.Ph. или USP-NF) 47,62 мг
кроскармеллоза натрия 0,68 мг

(BP/Eur.Ph. или USP-NF)

Аэросил 300

(ГОСТ 14922-77 или BP/Eur.Ph. или USP-NF) 1,35 мг
кальция стеарат (BP/Eur.Ph. или USP-NF) 1,35 мг
Масса таблетки 135,00 мг

Пример Б. Состав.

Активное вещество:

глутарилгистамин 100,00 мг

Вспомогательные вещества:

лактозы моногидрат

(BP/Eur.Ph. или USP-NF) 68,00 мг

целлюлоза микрокристаллическая

(BP/Eur.Ph. или USP-NF) 95,25 мг

кроскармеллоза натрия

(BP/Eur.Ph. или USP-NF) 1,3 5 мг

кремния диоксид коллоидный (аэросил)

(ГОСТ 14922-77 или BP/Eur.Ph. или USP-NF) 2,70 мг
кальция стеарат (BP/Eur.Ph. или USP-NF) 2,70 мг
Масса таблетки 270,00 мг

Значения фармакокинетических параметров не показали существенных отклонений при исследовании.

Константа скорости элиминации 0,22±0,004.

Константа скорости всасывания 1,695±0.028.

Время достижения максимальной концентрации, Тмакс. ч 1,3±0,1.

Максимальная концентрация, Cмакс, мкг/мл 70,3±2,0

Пример 3. Исследования лекарственной формы.

3.1. Токсикологические исследования.

Таблица 5.
Вид исследования Виды животных Способы введения Дозы Длит. набл.
Острая токсичность субстанции Крысы мыши перорально, внутрибрюшинно До 3000 мг/кг 14 дней
Хроническая токсичность субстанции Крысы перорально, внутрибрюшинно 2,5 и 25 мг/кг 6 мес.
собаки перорально 2,5 мг/кг 3 мес.
Острая токсичность на ГЛФ мыши перорально 150, 300, 450, 600 и 750 мг 14 дней
Подострая токсичность на ГЛФ кролики перорально 12 и 36 мг/кг 1 мес.
Таблица 6.
Вид исследования Виды животных Исследуемые дозы Вид иссл.
Аллергенность морские свинки, 500, 5000 мкг/кг in vivo
нелинейные мыши (n=12) 11,5 мг/кг in vivo
Репродуктивная токсичность крысы обоего пола 2,5 и 25 мг/кг in vivo
Мутагенность мыши 12,5 мг/кг in vivo
Тест Эймса 1,0, 10,0 100, 1000 и 10000 мкг/мл in vitro
Канцерогенность крысы и мыши 0,05, 0,5, 5,0 мг/кг in vivo

Результаты токсикологических исследований

1. По данным острой и хронической токсичности композицию глутарилгистамина можно отнести к относительно безвредным препаратам.

2. У композиции отсутствуют аллергизирующие, мутагенные свойства.

3. Композиция глутарилгистамина не обладает репродуктивной токсичностью.

4. Композиция во всех изученных дозах (0,05, 0,5, 5,0 мг/кг по глутарилгистамину) не обладает канцерогенной активностью, что было показано в условиях 24-месячного эксперимента.

3.2. Изучение эффективности композиции глутарилгистамина в отношении возбудителя гриппа A и аденовирусов в экспериментах in vitro и in vivo.

Материалы и методы:

Для исследований in vitro были использованы:

- штаммы A/Aichi/2/68 (H3N2) и А/курица/Курган/Россия/2/05 (H5N1);

- постоянные культуры клеток почек зеленых мартышек GMK-AH-1, почек собаки MDCK;

- ростовая полусинтетическая среда ПС-4.

Для исследований in vivo были использованы

- белые беспородные мыши массой 15 г, полученные из вивария ВЦ НИИМ МО РФ.

Инфицирование лабораторных животных осуществлялось интраназально.

В исследованиях in vitro при инфицирующей дозе 0,1 ЦПД50/клетку композиция глутарилгистамина в концентрации 100-200 мкг/мл эффективно подавляет репродукцию вируса гриппа А (штамм A/Aichi/2/68 (H3N2) и А/курица/Курган/Россия/2/05 (H5N1)) при внесении через 2 ч после инфицирования монослоя.

В исследованиях in vivo композиция глутарилгистамина в дозе 5 мг/кг эффективна как профилактическое средство в отношении гриппа A (H3N2 и H5N1).

Профилактическая эффективность композиции глутарилгистамина несколько уступает Тамифлю.

При использовании по схеме экстренной профилактики и лечения композиция глутарилгистамина уступает Тамифлю. Оптимальная доза при использовании композиции глутарилгистамина по данной схеме - 15 мг/кг.

3.3. Исследование интерферониндуцирующей и иммуномодулирующей активности композиции глутарилгистамина:

- препарат и дозы: композиция глутарилгистамина, пероральное введение

- исследуемый материал: пробы крови 15 здоровых крыс до и после приема препарата.

Материалы и методы:

мониторинг показателей ИФН-статуса проводили через 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48 ч после приема препарата.

3.3.1. Результаты исследование интерферониндуцирующей и иммуномодулирующей активности композиции глутарилгистамина:

однократный пероральный прием вызывает у 73,3% доноров повышение содержания ИФН в крови в пределах верхних границ физиологической нормы через 24-48 ч.

стимулирует и нормализует сниженную альфа-ИФН-продуцирующую способность лейкоцитов через 24 ч у практически здоровых животных.

однократный прием композиции глутарилгистамина стимулирует продукцию гамма-ИФН.

Таким образом, новая композиция показала высокие результаты фармакологической активности и может быть рекомендована к внедрению в клиническую практику.

1. Фармацевтическая композиция в твердой лекарственной форме, обладающая вирусотропной и иммуногенной активностью, характеризующаяся тем, что включает в качестве субстанции активного начала глутарилгистамин, в качестве вспомогательных веществ - лактозы моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный и кальция стеарат при следующем содержании ингредиентов, мас.%:
глутарилгистамин 18,0-75,0
целлюлоза микрокристаллическая 18,0-71,0
кроскармеллоза натрия 0,25-1,0
кремния диоксид коллоидный 0,5-2,0
кальция стеарат 0,5-2,0
лактозы моногидрат остальное.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что субстанцию активного начала предварительно высушивают до влажности не более 1,5%.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция глутарилгистамина использована в виде капсулы.

4. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп. 1-2, характеризующийся тем, что просеянный порошок целлюлозы микрокристаллической тщательно перемешивают в течение 1-2 мин, добавляют просеянный порошок глутарилгистамина и просеянную лактозу моногидрат, смесь тщательно перемешивают в течение 5-7 мин, затем добавляют просеянный порошок кроскармеллозы натрия и перемешивают в течение 3-5 мин, добавляют просеянные порошки кремния диоксида коллоидного и кальция стеарата и снова перемешивают в течение 2-4 мин, таблетируют полученную смесь методом прямого прессования.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к иммуноэффекторам формулы: , где n равно 1 (С6алкил) или 5 (С10 алкил), а R1 представляет собой CO2H. Предложенные новые соединения и фармацевтические композиции на их основе усиливают иммунную реакцию, увеличивают выработку антител у иммунизированных животных, а также стимулируют выработку цитокинов и активируют макрофаги.
Группа изобретений относится к биотехнологии и касается способа получения препарата, подходящего для применения в питании, включающего в себя стадии a) инкубирования водного субстрата с Bifidobacteria, b) инактивирования Bifidobacteria путем нагревания инкубационной смеси и/или удаления клеток Bifidobacteria из инкубационной смеси с помощью центрифугирования и/или фильтрования, c) объединения композиции, содержащей смесь, полученную на стадии a) непосредственно перед стадией b) или полученную на стадии b), по меньшей мере с двумя различными неперевариваемыми углеводами, выбранными из группы, состоящей из следующих: фруктоолигосахариды и галактоолигосахариды, где Bifidobacteria принадлежит к виду В.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к композиции для лечения дерматологических заболеваний, предпочтительно зуда кожи. Композиция оказывает противоаллергическое действие и используется при лечении аллергических реакций (сыпь, крапивница), укусах насекомых, солнечной эритеме и поверхностных ожогах.

Изобретение относится к биотехнологии. Предложены варианты антиген-связывающего полипептида, специфичного к полипептиду LIGHT, характеризующиеся наличием вариабельной области тяжелой и легкой цепей, а также варианты конъюгатов на их основе для лечения заболевания или состояния.

Изобретение относится к биотехнологии и представляет собой способы лечения аутоиммунного заболевания, включающие введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и гуманизированное анти-CD4-антитело, способное активировать регуляторные T-клетки CD4+CD25+, где указанное антитело содержит V-домен H-цепи, содержащий последовательности DCRMY, VISVKSENYGANYAESVRG и SYYRYDVGAWFAY, и V-домен L-цепи, содержащий последовательности RASKSVSTSGYSYIY, LASILES и QHSRELPWT, при этом указанную композицию вводят субъекту с частотой от еженедельного приема до введения через каждый 31 день и с дозой гуманизированного анти-CD4-антитела от 20 до 200 мг, либо от 8 до 60 мг/м2 площади поверхности тела субъекта, либо от 0,2 до 2 мг/кг.

Изобретение относится к биотехнологии и представляет собой способы лечения аутоиммунного заболевания, включающие введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и гуманизированное анти-CD4-антитело, способное активировать регуляторные T-клетки CD4+CD25+, где указанное антитело содержит V-домен H-цепи, содержащий последовательности DCRMY, VISVKSENYGANYAESVRG и SYYRYDVGAWFAY, и V-домен L-цепи, содержащий последовательности RASKSVSTSGYSYIY, LASILES и QHSRELPWT, при этом указанную композицию вводят субъекту подкожно в дозе гуманизированного анти-CD4-антитела от 20 до 200 мг либо от 8 до 60 мг/м2 площади поверхности тела субъекта, либо от 0,2 до 2 мг/кг.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к одиночному вариабельному домену, направленному против IL-6R, к полипептиду и конструкции, направленным против IL-6R, содержащим указанный одиночный вариабельный домен, а также к способам их получения.

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I и к их фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру, в которой W обозначает C(H)2, C(H)2-C(H)2 или C(H)(CH3); X выбран из группы, включающей: (1) O, (2) N(H), (4) S, (5) S(O) и (6) S(O)2; Y обозначает углерод или азот; R1 выбран из группы, включающей: (1) водород, (2) галоген, (3) метил, необязательно замещенный фтором, (4) C1-7алкоксигруппу, необязательно замещенную фтором, (5) цианогруппу и (6) C1-7алкилсульфонил; R2 обозначает водород, фтор, хлор или C1-7алкоксигруппу; R3 обозначает водород, фтор, хлор, бром или метил; R4 выбран из группы, включающей: (1) водород, (2) галоген, (3) C1-7алкил, необязательно замещенный фтором, (4) C3-7циклоалкил, и (5) этенил; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей: (1) водород, (2) галоген, (3) C1-7алкил, (4) цианогруппу и (5) C3-7циклоалкил; R7 обозначает цианогруппу или S(O)2-R8, где R8 выбран из группы, включающей: (1) C1-7алкил, (2) C3-7циклоалкил, (4) С1-7алкиламиногруппу, (5) С1-7диалкиламиногруппу, (6) низш.

Изобретение относится к области биотехнологии и медицины. Описаны способы лечения аутоиммунного заболевания.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложены: антитело, связывающееся с интерлейкином-17 (ИЛ-17), характеризующееся 6 CDR из лёгкой и тяжёлой цепи, а также кодирующая нуклеиновая кислота и вектор для экспрессии указанного антитела.

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию лекарственного средства в форме геля для лечения проявлений герпетической инфекции у больных с ожогами или отморожениями.

Изобретение относится к соединению формулы (1-I): где: D и Z каждый независимо отсутствует или представляет собой возможно замещенную линейную алифатическую группу, содержащую от нуля до восьми атомов углерода, где «алифатическая» относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе, а «возможно замещенная» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более атомов водорода заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -N3, -CN, -NH2, -NH-С1-С12-алкила, -NH-С2-С8-алкенила, -NH-C2-C8-алкинила, -NH-С3-С12-циклоалкила, -диалкиламино, -О-С1-С12-алкила, -NHC(O)-C1-C12-алкила, -NHC(O)-С2-С8-алкенила, -NHC(O)-С2-С8-алкинила, -NHC(O)-С3-С12-циклоалкила; А и Е каждый независимо отсутствует или представляет собой циклическую группу, при этом указанная циклическая группа независимо выбрана из группы, состоящей из арила или гетероарила, каждый из которых является возможно замещенным; причем «арил» относится к фенилу, нафтилу, тетрагидронафтилу, инданилу или иденилу; причем «гетероарил» относится к пиридинилу, пиразинилу, пиримидинилу, пирролилу, пиразолилу, имидазолилу, тиазолилу, оксазолилу, изоксазолилу, тиадиазолилу, оксадиазолилу, тиофенилу, фуранилу, хинолинилу, изохинолинилу, бензимидазолилу, бензоксазолилу или хиноксалинилу; причем «возможно замещенный» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более атомов водорода заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -N3, -CN, -NH2, -NH-C1-C12-алкила, -NH-С2-С8-алкенила, -NH-С2-С8-алкинила, -NH-С3-С12-циклоалкила, -диалкиламино, -О-С1-С12-алкила, -NHC(O)-C1-C12-алкила, -NHC(O)-С2-С8-алкенила, -NHC(O)-C2-C8-алкинила, -NHC(O)-C3-C12-циклоалкила; Т отсутствует или представляет собой возможно замещенную алифатическую группу, содержащую от 1 до 24 атомов углерода; причем «алифатическая» относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе; причем «возможно замещенная» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более атомов водорода заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -N3, -CN, -NH2, -NH-С1-С12-алкила, -NH-С2-С8-алкенила, -NH-C2-C8-алкинила, -NH-С3-С12-циклоалкила, -диалкиламино, -O-С1-С12-алкила, -NHC(O)-С1-С12-алкила, -NHC(O)-С2-С8-алкенила, -NHC(O)-C2-C8-алкинила, -NHC(O)-С3-С12-циклоалкила; где от одного до четырех из A, D, Е, Т и Z отсутствуют; кольцо В выбрано из имидазолила, пиразолила, 1,3,4-триазолила, и 1,3,4-оксадиазолила, и кольцо В связано с J через атом С и связано с одним из Z, Е, Т, А и D через атом С; R1 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, возможно замещенного С1-С4алкила, -O-R11, -NRaRb, -C(O)R11, -CO2R11 и -C(O)NRaRb; R11 в каждом случае независимо представляет собой водород или возможно замещенный C1-С8алкил; Ra и Rb в каждом случае каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-С8алкила и С2-С8алкенила; u независимо равен 1, 2 или 3; Q и J представляют собой R6 выбран из группы, состоящей из -C(O)-R12, -C(O)-C(O)-R12, -S(O)2-R12, и -C(S)-R12; R12 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -O-R11, -NRaRb, и -R13; и причем R13 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из: водорода, C1-С8алкила, С2-С8алкенила, С2-С8алкинила, С3-С8циклоалкила и С3-С8циклоалкенила, каждый из которых является возможно замещенным, причем «возможно замещенный» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более водородных атомов заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -N3, -CN, -NH2, -NH-С1-С12-алкила, -NH-С2-С8-алкенила, -NH-С2-С8-алкинила, -NH-C3-C12-циклоалкила, -диалкиламино, -О-С1-С12-алкила, -NHC(O)-С1-С12-алкила, -NHC(O)-C2-C8-алкенила, -NHC(O)-С2-С8-алкинила, -NHC(O)-С3-С12-циклоалкила., которые ингибируют РНК-содержащий вирус, в частности вирус гепатита С (ВГС).

Изобретение относится к соединениям структурной формулы (I), которые обладают свойствами ингибитора HCV полимеразы. В формуле (I) выбрана из группы, состоящей из одинарной углерод-углеродной связи и двойной углерод-углеродной связи; R1 и R3 выбраны из водорода и метила; R2 представляет собой водород; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, C1-C6алкокси, C2-C6алкенилокси, C3-C6алкинилокси и гало; L представляет собой связь и R6 представляет собой конденсированный 2-кольцевой карбоциклил, где каждый такой заместитель необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из RE, RF, RG, RH, RI, RJ и RK; или L выбран из группы, состоящей из связи, С≡C, C(O)N(RC), N(RD)C(O), C1-C2-алкилена, С(H)2O, ОС(H)2, циклопропил-1,2-ена, C(H)2N(RL), N(RM)C(H)2, C(O)СН2 и СН2С(O), и R6 выбран из группы, состоящей из C5-C6-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила, где каждый такой заместитель необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из RE, RF, RG, RH, RI, RJ, RK, RL и RM; значения заместителей R4, RE, RF, RG, RH, RI, RJ, RK, RL и RM приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается лечебно-профилактического средства на основе химического соединения 7-[N'-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло[3.2.2.02,4]нон-8-ен-6-карбоновой кислоты (НИОХ-14) в дозе от 4 до 60 мг/кг массы тела, обладающего активностью против вируса натуральной оспы, а также способа его получения и применения против вируса натуральной оспы для профилактики и лечения млекопитающих, включающий его пероральное введение 1 раз в сутки в диапазоне доз от 4 до 60 мг/кг массы тела млекопитающего.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой средство для купирования нежелательных поствакцинальных реакций и осложнений при первичном оспопрививании оспенными вакцинами, характеризующееся тем, что содержит 7-[N′-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло[3.2.2.02,4]нон-8-ен-6-карбоновую кислоту, а также способ применения такого средства в дозах 3,3-50 мг/кг массы тела один раз в сутки в день вакцинации и в течение двух суток после вакцинации, не снижающий иммуногенности вакцин.

Группа изобретений относится к противовирусному средству и предназначено для инактивации широкого круга вирусов. Противовирусное средство содержит в качестве активного ингредиента частицы по меньшей мере одного вида йодида, образованного йодом и элементом, находящимся в 4-6 периодах, 8-10 или 12-15 групп периодической таблицы, Cu или Au.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы I, их фармацевтически приемлемым солям и кристаллическим формам, которые обладают свойствами ингибитора HCV полимеразы.

Представленные изобретения относятся к лиофилизированной композиции для индукции иммунного ответа на флавивирус, композиции для получения указанной лиофилизированной композиции и способу получения лиофилизированной композиции.
Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть применено в качестве способа лечения гормонозависимой/гормонорезистентной формы язвенного колита, осложненного оппортунистическими инфекциями.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где X1 обозначает N и X2, X3 и X4 обозначают CR5; или X1 и X2 обозначают N и X3 и X4 обозначают CR5; или X1, X2 и X4 обозначают CR5, и X3 обозначает N; или X1, X2, X3 и X4 обозначают CR5; R1 обозначает (a) гетероарильный радикал, выбранный из группы, включающей пиридинил, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил, указанный гетероарил необязательно содержит в качестве заместителей галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-гидроксиалкил, C1-C3-алкокси-C1-C3-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, или (b) гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей 2-оксотетрагидропиримидин-1-ил, 2,6-диоксотетрагидропиримидин-1-ил, 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил и 2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-ил; R2 обозначает водород или C1-C6-алкоксигруппу; R3 обозначает (a) фенил, (b) пиридин, где указанный фенил или указанный пиридин независимо необязательно содержат 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, (CH2)nNRcRd, или (с) NRaRb, (d) водород, (e) галоген; Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, независимо замещенный группой (CH2)nNReRf; Rc и Rd независимо обозначают водород, SO2R8, где R8 обозначает C1-C6-алкил; Re и Rf независимо обозначают водород, SO2R8, где R8 обозначает C1-C6-алкил; R4 обозначает CF3, CH2CF3 или CR4aR4bR4c, где (i) R4a, R4b и R4c независимо выбраны из группы, включающей C1-C3-алкил, CD3; или (ii) взятые вместе R4a и R4b образуют C2-C4-алкилен и R4c обозначает цианогруппу или C1-C2-фторалкил; R5 в каждом случае независимо обозначает водород, галоген, C1-C6-алкоксигруппу или C1-C6-алкил; n в каждом случае независимо равно 0-3.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения геля для лечения ран и ожогов. Способ приготовления геля для лечения ран и ожогов, включающий растворение хитозана в органической кислоте, соединение его с биологически активным веществом и водой, при этом хитозан растворяют в лимонной или молочной кислоте, в качестве биологически активного вещества используют гидролизат из двустворчатых моллюсков, причем гидролизат вводят в раствор хитозана перед добавлением в него ПЭГ 600 и альгилозы кальция, при определенных условиях.
Наверх