Способ получения фенацетина
Владельцы патента RU 2546111:
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" (RU)
Изобретение относится к способу получения фенацетина. Способ осуществляют путем восстановления п-этоксинитробензола, проводимым в изопропиловом спирте при перемешивании с катализатором Ni-Ренея под давлением водорода 2-4 атм при 60-70°C в присутствии уксусного ангидрида, ацилирования образующегося п-этоксианилина и выделения целевого продукта. Технический результат - совершенствование технологии синтеза фенацетина за счет осуществления процессов гидрирования и ацилирования в одном реакторе без выделения промежуточного п-этоксианилина и использования в качестве восстановителя газообразного водорода, что позволяет упростить выделение и очистку целевого продукта и повысить его качество. 1 пр.
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения фенацетина (п-этоксиацетиламинобензол) I [1], который обладает жаропонижающим, анальгезирующим действием и является составной частью ряда лекарственных препаратов.
Известны защищенные патентами, способы получения фенацетина из различных производных фенола или анилина. Так, 4-этоксиацетофенон превращается в фенацетин при нагревании с гидроокисью аммония в пиридине в присутствии серы с выходом 62% [2]. При нагревании п-фенетидина (п-этоксианилин) с этилацетатом, этиленгликольдиацетатом или триацетином в присутствии метилата натрия получают фенацетин с выходом 59-79% [3].
К недостаткам указанных способов следует отнести использование дорогостоящих химических реагентов, невысокие выходы целевого продукта, сложные процессы выделения и очистки, наличие большого количества отходов.
Наиболее близким к заявляемому способу по исходному сырью и его химическим превращениям является классический синтез фенацетина из побочного продукта в производстве красителей - п-нитрофенола II, заключающийся в этилировании последнего этилбромидом под давлением с последующим восстановлением образовавшегося п-этоксинитробензола III в п-этоксианилин (п-фенетидин) IV, ацетилирование которого приводит к получению фенацетина (схема 1) [4].
Схема 1
Восстановление п-этоксинитробензола (п-фенетол) III п-этоксианилин (п-фенетидин) IV, осуществляемое железом в присутствии соляной кислоты и каталитических количеств платины, сопровождается образованием большого количества гидроокиси железа, загрязняющей амин IV. Гидроокись железа отфильтровывают, жидкий фильтрат и твердую гидроокись железа раздельно экстрагируют толуолом. Толуольные экстракты объединяют, сушат и перегоняют. Перегнанный п-фенетидин IV обрабатывают уксусной кислотой и получают целевой фенацетин I.
Очевидно, что синтез фенацетина I из п-фенетола II через стадию восстановления его реагентными методами сопряжен с необходимостью выделения и очистки промежуточного фенетидина IV и обуславливает появление большого количества токсичных отходов.
Более чистыми, экологичными и экономически эффективными по сравнению с реагентными являются каталитические способы восстановления. При этом выбор оптимальной каталитической системы для промышленного осуществления реакции восстановления является сложной задачей, т.к. варьирование типа катализатора, растворителя, температуры и других параметров могут изменить механизм и направление реакции. С другой стороны выбор оптимального катализатора определяется с точки зрения внедрения в производство его доступностью и стоимостью. Наиболее широко распространенными, промышленно используемыми и существенно более дешевыми, чем катализаторы платиновой группы являются катализаторы Ni-Ренея.
Однако в технической литературе отсутствуют сведения о гидрировании п-этоксинитробензола с использованием катализаторов Ni-Ренея.
Таким образом, разработка практически реализуемого способа получения фенацетина восстановлением п-этоксинитробензола с использованием катализаторов Ni-Ренея является сложной задачей со многими неизвестными параметрами (растворитель, температура реакции) и далеко неочевидными перспективами ее решения.
В связи с этим задачей настоящего изобретения являлась разработка простого? экономически эффективного, экологичного способа получения фенацетина.
Поставленная задача решается предлагаемым способом получения фенацетина I, который заключается в том, что п-этоксинитробензол II перемешивают при температуре 60-70°С в растворе изопропилового спирта в присутствии Ni-Ренея и уксусного ангидрида при давлении водорода 2.0-4.0 атм.
Окончание реакции восстановления определяют с помощью тонкослойной хроматографии по отсутствию в реакционной смеси исходного нитросоединения II.
Целевой продукт - п-этоксиацетиламинобензол (фенацетин) выделяют известными методами, в том числе фильтрацией от катализатора, отгонкой под вакуумом растворителя, обработкой остатка водой и последующим фильтрованием.
Идентичность образцов целевого продукта полученного предлагаемым способом, и ацилированием заведомого п-фенетидина подтверждена совпадением температуры плавления соответствующих образцов и отсутствием температурной депрессии, для пробы смешения. ПМР спектры сравниваемых образцов полностью идентичны.
Величина избытка используемого для ацетилирования, образующегося в ходе гидрирования п-этоксианилина, уксусного ангидрида определялась экспериментально. Для полного эффективного связывания образующегося п-фенетидина достаточно добавления 2-кратного избытка уксусного ангидрида по отношению к исходному п-этоксинитробензолу.
В качестве растворителя для проведения реакции гидрирования предлагается использовать доступный дешевый растворитель - изопропиловый спирт. Изопропиловый спирт легко может быть регенерирован и многократно использован.
Экспериментально установлено, что оптимальными температурами для проведения гидрирования для предлагаемой каталитической системы (Ni-Ренея, изопропиловый спирт) является интервал температур 60-70°C. Следует отметить, что понижение температуры приводит к замедлению скорости образования целевого продукта и появлению большого количества побочных продуктов и практической невозможности выделения обычными методами целевого фенацетина. С другой стороны, при проведении реакции гидрирования в спиртовом растворе при высоких температурах имеет место образование окрашенных продуктов, которые ухудшают показатели цветности целевого продукта. Для предотвращения ухудшения качества целевого продукта оказалось эффективным проводить процесс восстановления в присутствии уксусного ангидрида. При этом удается стабилизировать образующийся п-фенетидин, переводя его в устойчивый целевой продукт - фенацетин.
Длительность реакции гидрирования зависит от интенсивности перемешивания реакционной массы. На используемой пилотной установке экспериментально установлено, что для полного превращения п-этоксинитробензола в фенацетин при температуре 60-70°C достаточно 1.5-2 часового перемешивания реакционной массы.
Описываемый способ получения фенацетина по сравнению с известными имеет следующие преимущества:
1. Для реализации каталитического способа получения фенацетина не требуются химические регенты-восстановители и соответствующие меры по очистке и утилизации отходов.
2. Предлагаемый способ предполагает использовать дешевый промышленно доступный катализатор Ni-Ренея.
3. Применяемый для гидрирования растворитель - изопропиловый спирт может быть легко регенерирован и многократно использован.
4. Заявляемый каталитический способ получения фенацетина позволяет осуществить в одном реакторе одновременно процессы гидрирования п-этоксинитробензола и ацетилирование промежуточно образующегося п-фенетидина без его выделения, что уменьшает расход реагентов и существенно упрощает технологическую схему.
Технический результат, получаемый по предлагаемому способу, заключается в совершенствовании технологии синтеза, в том числе: использовании в производственном процессе вместо химических реагентных восстановителей водорода и, как следствие, упрощении выделения, очистке и повышении качества целевого продукта.
Пример 1. В металлический реактор емкостью 1 л, снабженный перемешивающим устройством, гильзой для термометра, манометром, газоподводящими трубками и рубашкой, подключенной к водяному термостату для нагрева и охлаждения реакционной массы, загружают 3.34 г (20.0 ммоль) п-этоксинитробензола II в 100 мл изопропилового спирта, 4.12 г (40.0 ммоль) уксусного ангидрида, 0.5 г Ni-Ренея. Реакционную смесь перемешивают под давлением водорода 2.0-4.0 атм водорода при температуре 60-70°C в течение 1,5-2 часов. При отсутствии в отобранной пробе (ТСХ) исходного п-фенетола II, реакционную массу фильтруют от катализатора, растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток разбавляют 10-15 мл холодной воды, охлаждают до 5-10°C и перемешивают при этой температуре 0.5-1.0 час. Выпавший осадок фенацетина отфильтровывают, промывают 10-15 мл ледяной воды. После высушивания получают 3.30 г (92% от теории). Т.пл. 135-137°C (Т.пл. лит. [3] 136-137°C). Для получения фармакопейного фенацетина полученный продукт может быть перекристаллизован из дистиллированной воды с добавлением активированного угля. В случае отрицательного анализа кристаллов на цветность, проводят дополнительную кристаллизацию с добавлением гидросульфита натрия для осветления из расчета 0.01 г на 1 г фенацетина.
Предлагаемый каталитический способ получения позволяет синтезировать на предприятиях отечественной химико-фармацевтической промышленности субстанцию фенацетина для получения лекарственных препаратов.
Источники информации
1. М.Д.Машковский, Лекарственные средства. Ч.1. Москва. Медицина. 1993. Стр. 202.
2. Патент US 5932075, A1, 1999.
3. Патент US 2005/27120, A1.
4. Г.Дайсон, П.Мей. Химия синтетических лекарственных веществ. Мир. Москва, 1964. Стр. 124.
Способ получения фенацетина формулы I
путем восстановления п-этоксинитробензола, ацилирования образующегося п-этоксианилина и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что процесс восстановления ведут в изопропиловом спирте в присутствии уксусного ангидрида и катализатора Ni-Ренея при давлении водорода 2,0-4,0 атм при температуре 60-70°C.
