Способ получения фенацетина



Способ получения фенацетина
Способ получения фенацетина
Способ получения фенацетина

 


Владельцы патента RU 2546111:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" (RU)

Изобретение относится к способу получения фенацетина. Способ осуществляют путем восстановления п-этоксинитробензола, проводимым в изопропиловом спирте при перемешивании с катализатором Ni-Ренея под давлением водорода 2-4 атм при 60-70°C в присутствии уксусного ангидрида, ацилирования образующегося п-этоксианилина и выделения целевого продукта. Технический результат - совершенствование технологии синтеза фенацетина за счет осуществления процессов гидрирования и ацилирования в одном реакторе без выделения промежуточного п-этоксианилина и использования в качестве восстановителя газообразного водорода, что позволяет упростить выделение и очистку целевого продукта и повысить его качество. 1 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения фенацетина (п-этоксиацетиламинобензол) I [1], который обладает жаропонижающим, анальгезирующим действием и является составной частью ряда лекарственных препаратов.

Известны защищенные патентами, способы получения фенацетина из различных производных фенола или анилина. Так, 4-этоксиацетофенон превращается в фенацетин при нагревании с гидроокисью аммония в пиридине в присутствии серы с выходом 62% [2]. При нагревании п-фенетидина (п-этоксианилин) с этилацетатом, этиленгликольдиацетатом или триацетином в присутствии метилата натрия получают фенацетин с выходом 59-79% [3].

К недостаткам указанных способов следует отнести использование дорогостоящих химических реагентов, невысокие выходы целевого продукта, сложные процессы выделения и очистки, наличие большого количества отходов.

Наиболее близким к заявляемому способу по исходному сырью и его химическим превращениям является классический синтез фенацетина из побочного продукта в производстве красителей - п-нитрофенола II, заключающийся в этилировании последнего этилбромидом под давлением с последующим восстановлением образовавшегося п-этоксинитробензола III в п-этоксианилин (п-фенетидин) IV, ацетилирование которого приводит к получению фенацетина (схема 1) [4].

Схема 1

Восстановление п-этоксинитробензола (п-фенетол) III п-этоксианилин (п-фенетидин) IV, осуществляемое железом в присутствии соляной кислоты и каталитических количеств платины, сопровождается образованием большого количества гидроокиси железа, загрязняющей амин IV. Гидроокись железа отфильтровывают, жидкий фильтрат и твердую гидроокись железа раздельно экстрагируют толуолом. Толуольные экстракты объединяют, сушат и перегоняют. Перегнанный п-фенетидин IV обрабатывают уксусной кислотой и получают целевой фенацетин I.

Очевидно, что синтез фенацетина I из п-фенетола II через стадию восстановления его реагентными методами сопряжен с необходимостью выделения и очистки промежуточного фенетидина IV и обуславливает появление большого количества токсичных отходов.

Более чистыми, экологичными и экономически эффективными по сравнению с реагентными являются каталитические способы восстановления. При этом выбор оптимальной каталитической системы для промышленного осуществления реакции восстановления является сложной задачей, т.к. варьирование типа катализатора, растворителя, температуры и других параметров могут изменить механизм и направление реакции. С другой стороны выбор оптимального катализатора определяется с точки зрения внедрения в производство его доступностью и стоимостью. Наиболее широко распространенными, промышленно используемыми и существенно более дешевыми, чем катализаторы платиновой группы являются катализаторы Ni-Ренея.

Однако в технической литературе отсутствуют сведения о гидрировании п-этоксинитробензола с использованием катализаторов Ni-Ренея.

Таким образом, разработка практически реализуемого способа получения фенацетина восстановлением п-этоксинитробензола с использованием катализаторов Ni-Ренея является сложной задачей со многими неизвестными параметрами (растворитель, температура реакции) и далеко неочевидными перспективами ее решения.

В связи с этим задачей настоящего изобретения являлась разработка простого? экономически эффективного, экологичного способа получения фенацетина.

Поставленная задача решается предлагаемым способом получения фенацетина I, который заключается в том, что п-этоксинитробензол II перемешивают при температуре 60-70°С в растворе изопропилового спирта в присутствии Ni-Ренея и уксусного ангидрида при давлении водорода 2.0-4.0 атм.

Окончание реакции восстановления определяют с помощью тонкослойной хроматографии по отсутствию в реакционной смеси исходного нитросоединения II.

Целевой продукт - п-этоксиацетиламинобензол (фенацетин) выделяют известными методами, в том числе фильтрацией от катализатора, отгонкой под вакуумом растворителя, обработкой остатка водой и последующим фильтрованием.

Идентичность образцов целевого продукта полученного предлагаемым способом, и ацилированием заведомого п-фенетидина подтверждена совпадением температуры плавления соответствующих образцов и отсутствием температурной депрессии, для пробы смешения. ПМР спектры сравниваемых образцов полностью идентичны.

Величина избытка используемого для ацетилирования, образующегося в ходе гидрирования п-этоксианилина, уксусного ангидрида определялась экспериментально. Для полного эффективного связывания образующегося п-фенетидина достаточно добавления 2-кратного избытка уксусного ангидрида по отношению к исходному п-этоксинитробензолу.

В качестве растворителя для проведения реакции гидрирования предлагается использовать доступный дешевый растворитель - изопропиловый спирт. Изопропиловый спирт легко может быть регенерирован и многократно использован.

Экспериментально установлено, что оптимальными температурами для проведения гидрирования для предлагаемой каталитической системы (Ni-Ренея, изопропиловый спирт) является интервал температур 60-70°C. Следует отметить, что понижение температуры приводит к замедлению скорости образования целевого продукта и появлению большого количества побочных продуктов и практической невозможности выделения обычными методами целевого фенацетина. С другой стороны, при проведении реакции гидрирования в спиртовом растворе при высоких температурах имеет место образование окрашенных продуктов, которые ухудшают показатели цветности целевого продукта. Для предотвращения ухудшения качества целевого продукта оказалось эффективным проводить процесс восстановления в присутствии уксусного ангидрида. При этом удается стабилизировать образующийся п-фенетидин, переводя его в устойчивый целевой продукт - фенацетин.

Длительность реакции гидрирования зависит от интенсивности перемешивания реакционной массы. На используемой пилотной установке экспериментально установлено, что для полного превращения п-этоксинитробензола в фенацетин при температуре 60-70°C достаточно 1.5-2 часового перемешивания реакционной массы.

Описываемый способ получения фенацетина по сравнению с известными имеет следующие преимущества:

1. Для реализации каталитического способа получения фенацетина не требуются химические регенты-восстановители и соответствующие меры по очистке и утилизации отходов.

2. Предлагаемый способ предполагает использовать дешевый промышленно доступный катализатор Ni-Ренея.

3. Применяемый для гидрирования растворитель - изопропиловый спирт может быть легко регенерирован и многократно использован.

4. Заявляемый каталитический способ получения фенацетина позволяет осуществить в одном реакторе одновременно процессы гидрирования п-этоксинитробензола и ацетилирование промежуточно образующегося п-фенетидина без его выделения, что уменьшает расход реагентов и существенно упрощает технологическую схему.

Технический результат, получаемый по предлагаемому способу, заключается в совершенствовании технологии синтеза, в том числе: использовании в производственном процессе вместо химических реагентных восстановителей водорода и, как следствие, упрощении выделения, очистке и повышении качества целевого продукта.

Пример 1. В металлический реактор емкостью 1 л, снабженный перемешивающим устройством, гильзой для термометра, манометром, газоподводящими трубками и рубашкой, подключенной к водяному термостату для нагрева и охлаждения реакционной массы, загружают 3.34 г (20.0 ммоль) п-этоксинитробензола II в 100 мл изопропилового спирта, 4.12 г (40.0 ммоль) уксусного ангидрида, 0.5 г Ni-Ренея. Реакционную смесь перемешивают под давлением водорода 2.0-4.0 атм водорода при температуре 60-70°C в течение 1,5-2 часов. При отсутствии в отобранной пробе (ТСХ) исходного п-фенетола II, реакционную массу фильтруют от катализатора, растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток разбавляют 10-15 мл холодной воды, охлаждают до 5-10°C и перемешивают при этой температуре 0.5-1.0 час. Выпавший осадок фенацетина отфильтровывают, промывают 10-15 мл ледяной воды. После высушивания получают 3.30 г (92% от теории). Т.пл. 135-137°C (Т.пл. лит. [3] 136-137°C). Для получения фармакопейного фенацетина полученный продукт может быть перекристаллизован из дистиллированной воды с добавлением активированного угля. В случае отрицательного анализа кристаллов на цветность, проводят дополнительную кристаллизацию с добавлением гидросульфита натрия для осветления из расчета 0.01 г на 1 г фенацетина.

Предлагаемый каталитический способ получения позволяет синтезировать на предприятиях отечественной химико-фармацевтической промышленности субстанцию фенацетина для получения лекарственных препаратов.

Источники информации

1. М.Д.Машковский, Лекарственные средства. Ч.1. Москва. Медицина. 1993. Стр. 202.

2. Патент US 5932075, A1, 1999.

3. Патент US 2005/27120, A1.

4. Г.Дайсон, П.Мей. Химия синтетических лекарственных веществ. Мир. Москва, 1964. Стр. 124.

Способ получения фенацетина формулы I

путем восстановления п-этоксинитробензола, ацилирования образующегося п-этоксианилина и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что процесс восстановления ведут в изопропиловом спирте в присутствии уксусного ангидрида и катализатора Ni-Ренея при давлении водорода 2,0-4,0 атм при температуре 60-70°C.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C1-C4)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C1-C10)-алкильные, (C3-C14)-циклоалкильные, (C4-C20)-циклоалкилалкильные, (C2-C19)-циклогетероалкильные, (C3-C19)-циклогетероалкилалкильные, (C6-C10)-арильные, (C7-C20)-арилалкильные, (C1-С9)-гетероарильные, (С2-C19)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения.

Изобретение относится к способу получения п-ацетиламинофенола (парацетамола) формулы I. Способ заключается в каталитическом восстановлении п-нитрозофенола в этилацетате при перемешивании с катализатором Ni-Ренея при давлении водорода 2-4 атм и при температуре 20-50°C, последующей обработке полученного п-аминофенола уксусным ангидридом и выделении целевого продукта.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения п-ацетиламинофенола I (парацетамол), который обладает анальгезирующим действием и является составной частью ряда лекарственных препаратов.

Изобретение относится к новым этоксикомбретастатинам формулы (I), обладающим противораковой активностью, к фармацевтической композиции, содержащей предлагаемые соединения, а также к способам получения некоторых из предлагаемых соединений.

Изобретение относится к новым кристаллическим формам 3-[[3,5-дибром-4-[4-гидрокси-3-(1-метилэтил)фенокси]фенил]амино]-3-оксопропановой кислоты, характеризующимся порошковой рентгенодифрактограммой, имеющей основные пики либо при 2 =16,1±0,2, 20,1±0,2, 20,7±0,2, и 24,2±0,2, либо при 2 =9,0±0,2, 14,7±0,2, 19,6±0,2, 21,6±0,2 и 24,3±0,2.

Изобретение относится к новому производному фенилоксианилина, меченному радиоактивным галогеном, представленным формулой (I), где R1 представляет собой незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, X4 представляет собой атом водорода, и X1, X2 и X3 одинаковые или различные и каждый представляет собой атом водорода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, атом галогена, или радиоактивный атом галогена выбранный из группы, состоящей из 121I, 123I, 124I, 125 I, 131I, при условии, что X2 или X 3 представляет собой радиоактивный атом галогена, выбранный из группы, состоящей из 121I, 123I, 124I, 125I, 131I, представляющему собой соединение, которое является пригодным в ранней диагностике, профилактике и лечении болезней, таких как деменция типа Альцгеймера.

Изобретение относится к новым соединениям, предназначенным для доставки активных веществ к тканям, следующей формулы где значения для радикалов R1 -R7 определены в п.1 формулы, и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям для доставки биологически активных средств к месту действия, обладающим высокой проницаемостью по отношению к биологическим мембранам.

Изобретение относится к cпособу получения A-секотритерпеновых C-3(28) моно- и диамидов и их 2,3-секоинтермедиатов путем фрагментации тритерпеновых α-гидроксиоксимов и α-кетоксимов под действием по меньшей мере одного кислотного дегидратирующего агента с хлорирующими свойствами с образованием в реакционной смеси хлорангидрида карбонил(или карбоксил)содержащего 2,3-секоинтермедиата.

Изобретение относится к новым производным жирных кислот с короткой цепью, в частности масляной кислоты, которые обладают физико-химическими характеристиками, подходящими для удобного перорального введения, поскольку они лишены неприятных органолептических свойств, характерных для бутирата.

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты. Способ заключается во взаимодействии диэтилового эфира малоновой кислоты с 4-аминобензойной кислотой при нагревании в присутствии органического растворителя.

Изобретение относится к способу получения N-алкил(алкил)акриламидов, включающему обеспечение водного раствора, содержащего N-алкиламин, и добавление основания и (алкил)акрилового ангидрида в указанный водный раствор для получения осажденного N-алкил(алкил)акриламида.

Изобретение относится к новым замещенным N-[2-(1-адамантиламино)-2-оксоэтил]-N-(аминоалкил)амидам нитробензойных кислот общей формулы I и их физиологически приемлемым солям, предпочтительно гидрохлоридам, которые обладают антиаритмическим, в частности антифибрилляторным, действием.

Изобретение относится к соединениям формулы , которые могут использоваться в способе синтеза предшественников иммунологического адъюванта Е6020. В формуле (3) R1, R2, R3 представляют собой C5-C15 алкильную группу, C5-C15 алкенильную группу или C5-C15 алкинильную группу.

Изобретение относится к улучшенному способу получения соединения формулы (VII) по реакции конденсации соединения формулы (V) и аминоспирта формулы (VI) при проведении реакции в диметилацетамиде (ДМА) в присутствии оксида или гидроксида щелочного или щелочноземельного металла: где R - линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенная одним или несколькими гидроксильными заместителями, необязательно в защищенной форме, причем данная алкильная группа может прерываться одним или несколькими гетероатомами, выбранными из -О- и -NH-; R1 - атом водорода или группа R; R2 - линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, замещенная по меньшей мере одной гидроксильной группой; R3 - атом водорода или группа R2.

Изобретение относится к органической химии, а именно к композиции каликсаренов, способной сорбировать азо-красители из водных растворов, и может быть использовано в процессах сорбирования водорастворимых азо-красителей, например, для очистки промышленных сточных вод, которая была и остается одной из главных экологических проблем.

Изобретение относится к способам получения соединения формулы iii и оптически обогащенной соли соединения формулы iii, где R1 представляет собой C1-C6 алкил; R'1 представляет собой водород; R' 2 представляет собой -NHR2; R2 представляет собой C3-C6циклоалкил.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения формулы 1, включающему конденсацию карбоновой кислоты формулы 2 с анилином формулы 3 в присутствии ТЗР®, где каждый R2 и R4 независимо представляет собой C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, и каждый C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью независимо и необязательно замещен -OR′; каждый R5 представляет собой ОС(О)OR′ или R4 и R5, взятые вместе, образуют группу ; y представляет собой 0; каждый R′ представляет собой C1-4 алкильную группу, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из оксо и -O-C1-4-алкильной группы.
Наверх