Применение комплекса-трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфеноксиацетатом) цинка (цинкатрана) в качестве средства, угнетающего общую активность основной (щелочной) фосфолипазы а2 мононуклеаров



Применение комплекса-трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфеноксиацетатом) цинка (цинкатрана) в качестве средства, угнетающего общую активность основной (щелочной) фосфолипазы а2 мононуклеаров
Применение комплекса-трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфеноксиацетатом) цинка (цинкатрана) в качестве средства, угнетающего общую активность основной (щелочной) фосфолипазы а2 мононуклеаров

 


Владельцы патента RU 2546537:

Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт химии и технологии элементоорганических соединений" (ФГУП "ГНИИХТЭОС") (RU)

Изобретение относится к медицине, фармакологии и биологии. Предложено применение комплекса трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфеноксиацетатом) цинка[цинкатрана или цитримина] формулы: (HOCH2CH2)3N·Zn(OOCCH2OC6H4CH3-2)2 в качестве в качестве средства, угнетающего общую активность основной (щелочной) фосфолипазы A2 мононуклеаров. Изобретение позволяет расширить область применения вещества в качестве компонента новых фармакологических препаратов для предотвращения склеротических поражений кровеносных сосудов. 2 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к медицине, фармакологии и биологии и может быть использовано, например, для повышения устойчивости сосудистой системы к холестерину при развитии атеросклеротического процесса.

В последнее время доказано участие в атерогенезе лизосомальных липолитических ферментов, ответственных за деградацию липидных компонентов липопротеидов (ЛП). Определено их участие в механизме нарушений обмена липидов и липопротеидов при атеросклерозе, выявлена взаимосвязь между степенью изменений их активности в мононуклеарах крови, уровнем липидов крови и коэффициентом атерогенности (Серебров В.Ю., Балашов П.П., Шарыпова Н.Г. Исследование активности фосфолипаз плазматических мембран лимфоцитов при абстинентном синдроме у больных опийной наркоманией: // Сб. науч. трудов Сиб. Мед. Универ. (Томск) Актуальные проблемы биологии; - 2004. - Т. 3. - С. 209; Mallat Z, Benessiano J, Simon T et al. Circulating secretory phospholipase A2 activity and risk of incident coronary events in healthy men and women: The EPIC-NORFOLK Study. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2007; - V. 27: - P. 1177-83). Развитие атеросклероза связано с патологическими процессами в эндотелии сосудов. На раннем этапе атерогенеза активируется эндотелий, который экспрессирует на своей поверхности адгезионные молекулы для моноцитов (Мц), нейтрофилов и лейкоцитов крови и продуцирует хемоаттрактанты, привлекающие Мц в интиму сосудов. Мц, мигрирующие в субэндотелиальное пространство, дифференцируются в макрофаги, которые выступают как катализаторы образования окисленных липопротеидов низкой плотности (ЛНП), миграции и пролиферации гладкомышечных клеток из мышечной оболочки в интиму. Частицы модифицированных ЛНП захватываются макрофагами, которые трансформируются в пенистые клетки. Активированные макрофаги, продуцирующие металлопротеиназы и коллагеназу, способствуют распаду коллагена в бляшке и возникновению разрыва бляшки, образованию тромба и развитию инфаркта миокарда. Следовательно, макрофаги играют ключевую роль в развитии атеросклеротических повреждений (Душкин М.И. Макрофаги и атеросклероз: патофизиологические и терапевтические аспекты // Бюлл. СО РАМН (2006); №2 (120), с. 47-55). В этом плане заслуживают внимания исследования средств, изменяющих активность гидролаз Мц, в частности, фосфолипазы A2 - (ФЛА2) (КФ 3.1.1.14) - лизосомального липолитического фермента класса гидролаз, имеющей оптимум действия при щелочных значениях pH, участвующего в атерогенезе, что обусловлено его участием в метаболизме липидов клеточных мембран, процессах ПОЛ, синтезе эйкозаноидов и др. (Ji Huang, Hai-Yan Qian, Zhi-Zhong Li., et all. Role of endothelial lipase in atherosclerosis // Translational Research, - 2010,. vol. 156, Issue 1. - P. 1-6; Бельков ВВ. C-реактивный белок и липопротеин-ассоциированная фосфолипаза A2: новые факты и новые возможности для диагностики и стратификации сердечно-сосудистых рисков // Ж. «Поликлиника» - 2010 - №1. - С. 18-21). Следовательно, изменение активности ФЛА2 под влиянием тех или иных средств может служить критерием эффективности антиатеросклеротических препаратов.

Существует большое число препаратов для лечения и профилактики склеротических явлений, механизм которых основывается на понижении общей активности фосфолипазы A2. К основным средствам, оказывающим гиполипидимическое действие, относят секвестанты жирных кислот, никотинаты, фибраты, статины и комбинированные препараты. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что статины являются наиболее безопасным классом лекарственных средств и обладают наименьшим количеством побочных эффектов, но не исключает их полностью. Исследования показали, что регулярный прием статинов может приводить к серьезным побочным последствиям, среди которых мышечная миопатия, нарушение обмена веществ в печени, почечная недостаточность (Д.А. Затейщиков. Проблемы безопасности статинов // Фарматека, 2005, №8). Кроме того, статины не рекомендованы больным сахарным диабетом, а также неполностью исследованы отдаленные последствия воздействия этих препаратов (Д.Н. Нозадзе, Л.Е. Семенова и др. Липопротеинассоциированная фосфолипаза A2 - новая позиция в системе стратификации риска. // Ж. Атеросклероз и дислипидемия, 2011, №1). В связи с этим возникает необходимость выявления альтернативных соединений, которые обладают ингибирующим действием на фосфолипазу A2.

В настоящее время предложен новый класс соединений протатранов, проявляющих высокую биологическую активность, в том числе при лечении склеротических поражений кровеносных сосудов. Протатраны представляют собой внутрикомплексные соединения триэтаноламина. Лекарственный препарат трекрезан оказывает противосклеротическое действие (М.Г. Воронков, М.К. Нурбеков, М.М. Расулов и др. Противосклеротическое действие трекрезана и его возможные механизмы // Докл. РАН, 2010 Т. 431, №2, с. 261-264), которое проявляется в результате стимуляции экспрессии матричной РНК триптофанил-тРНК синтетазы (Патент RU №2429836, МПК A61K 31/205 от 27.09.2011), за счет модулирования активности кислой фосфолипазы A1 (Патент RU №2429833 МПК A61K 31/185 от 20.03.2011), в результате снижения активности холестеролэстеразы (Патент RU №2444357, МПК A61K 31/205 от 10.03.2012), в результате повышения цитокинной активности суммарной триптофанил-тРНК-синтетазы (Патент RU №2457837 МПК A61K 31/205 от 15.07.2011).

Задача настоящего изобретения состоит в использовании известного вещества, обладающего свойством угнетать общую активность основной (щелочной) фосфолипазы A2 мононуклеаров.

Поставленная задача решается тем, что в качестве средства, угнетающего общую активность основной (щелочной) фосфолипазы A2 мононуклеаров, предлагается использовать синтезированное ранее биологически активное соединение - комплекс трис-(2-гидрокси-этил)амина с бис-(2-метилфеноксиацетатом) цинка [цинкатран или цитримин] формулы: (HOCH2CH2)3N·Zn(OOCCH2OC6H4CH3-2)2 (Воронков М.Г., Адамович С.Н. и др. Синтез новых биологически активных О-гидрометаллоатранов // ЖОХ, 2009, т. 79, №1, С. 162-163).

Известна возможность применения цинкатрана в качестве антидота при отравлении алкоголем (Патент RU №2418580, МПК 61К 31/133 от 20.05.2011).

Заявляемая биологическая активность цинкатрана в качестве средства, обладающего свойством угнетать общую активность основной (щелочной) фосфолипазы A2 мононуклеаров, не была известна и в литературе не описана. Нами впервые показано, что введение цинкатрана снижает активность лизосомального липолитического фермента из класса гидролаз (КФ 3.1.1): ФЛА2, что может быть проиллюстрировано следующими представленными ниже примерами.

Пример 1

Эксперименты проводят на кроликах Шиншилла с исходной массой тела 1,8-2,0 кг. Атеросклероз вызывают методом Н.Н. Аничкова. Кроликам опытных групп (10 животных) вводят внутримышечно свежеприготовленный водный раствор цинкатрана (ЦА) в дозе 5 мг/кг в течение 2 мес. Препарат в этой дозе, как показано нами ранее, повышает цитокинную активность суммарной триптофанил-тРНК-синтетазы и оказывает противосклеротическое действие (Патент на изобретение RU №2457837, МПК A61K 31/205 от 15.07. 2011). Контрольным животным (10) вводят внутримышечно физиологический раствор. В конце экспериментов в крови животных стандартными методами определяют содержание общих липидов, триацилглицеринов, β-липопротеинов и холестерина. Мононуклеары выделяют из крови путем последовательного центрифугирования в градиенте фикол-верографин (Gmelig - Meyling F., Waldman Т.A. Separation of human blood monocytes and lymphocytes on a continuous percoll gradient // J. Immunol. Method. - 1980. - Vol. 26. - P. 603-308). Гепаринизированную кровь разводят физиологическим раствором в соотношении 1:1 и осторожно наслаивают раствор фикола с 76% верографином, центрифугируют 45 мин. После центрифугирования отбирают Мц и вновь центрифугируют их 30 мин при 1200 g. Полученные в виде осадка Мц троекратно отмывают физиологическим раствором в соотношении 5:1, центрифугируя по 10 мин при 1200 g. Осадок гомогенизируют в 2 мл 0,25М раствора сахарозы pH 7,4 с 0,001М ЭДТА. Активность ФЛА2 определяют радиометрическим методом (Stoffel. W., Trabert. U. Studies on the occerence and proparties of lisosomal phospholipases A1 and A2 and the degradation of posphatidie acid in rat liver lysosomes // Hoppe-Seyler′s Z. Fhysiol. Chem. - 1969. - Bd/350. - S. 836-844) с использованием в качестве субстрата синтезированного нами 1-ацил-2(13-Н) арахидоноил-глицеро-3sn-фосфорилхолина (Robertson A.F., Lends W.E.M.. Positional specificities in phospholipid hydrolises // Biochemistry (Wash.). - 1962. - Vol. 1. - P. 804-810). Инкубацию проводят на водяной вибробане в течение 30 мин при 37°C. Реакцию останавливают добавлением 3 мл смеси хлороформ:метанол (при объемном соотношении 1:2) и немедленно экстрагируют по методу Клайера и Дайера. Продукты реакции разделяют тонкослойной хроматографией в закрепленном слое силикагеля («chemapol») на стеклянных пластинах размером 20*20 см в системе растворителей хлороформ:метанол:вода (65:25:4). Фракции лизолицетина, лецитина и жирных кислот экстрагируют смесью хлороформ: метанол (при объемном соотношении 1:2). Экстракты помещают во флаконы с 10 мл сцинциляционной жидкости, содержащей в 100 мл толуола особой чистоты 5 г 2,5 - дифенилоксазола и 300 мг 1,4 бис/2-(5 фенилоксазолил)/-бензола. Радиоактивность измеряют на сцинцилляционном счетчике «Rackbeta 1215» ЛКБ (Швеция). Активность ФЛА2 выражают в микромолях образовавшихся продуктов в минуту на 1 г белка.

Результаты обрабатывают статистически.

В таблице 1 приведены сравнительные данные по показателям липидного обмена для контрольной группы животных в случае применения цинкатрана (ЦА) и эталонные значения.

Выявлено, что при применении ЦА в Мц снижается уровень холестерола с 34,2 до 25,2 (ммоль/л) и общих липидов с 72,9 до 47,5 (ммоль/л) по сравнению с контролем соответственно (табл. 1).

В таблице 2 представлена динамика изменения активности ФЛА2 в Мц у кроликов при применении цинкатрана в дозе 5 мг/кг (мкмоль/мин на 1 г белка).

Развитие атеросклероза сопровождается значительным увеличением суммарной активности ФЛА2, что иллюстрируют результаты ферментативного анализа, представленные в табл. 2, согласно которым содержание Мц у контрольной группы животных составляет 3,04 мкмоль/мин на 1 г белка, что выше на 63% по сравнению с эталоном, количество Мц в котором составляет 1,86 мкмоль/мин на 1 г белка. При введении опытной группе животных ца активность ФЛА2 в Мн достоверно снижается на 36% по сравнению с контролем с 3,04 до 1,91 мкмоль/мин на 1 г белка и приближается к эталонному значению.

Таким образом, применение химического соединения - комплекса трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфеноксиацетатом) цинка [цинкатрана или цитримина] приводит к достоверному снижению общей активности основной (щелочной) фосфолипазы A2 мононуклеаров.

Изобретение позволит создать на основе цинкатрана новые фармакологические препараты для предотвращения склеротических поражений кровеносных сосудов, а также диагностические средства, указывающие на развитие склерозирования.

Применение комплекса трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфеноксиацетатом) цинка[цинкатрана или цитримина] формулы: (HOCH2CH2)3N·Zn(OOCCH2OC6H4CH3-2)2 в качестве средства, угнетающего общую активность основной (щелочной) фосфолипазы A2 мононуклеаров.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, фармакологии и биологии. Предложено применение комплекса трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфенокси-ацетатом)цинка[цинкатрана или цитримина] формулы: (HOCH2CH2)3N·Zn(OOCCH2OC6H4CH3-2)2 в качестве ингибитора кислой фосфолипазы Al.

Изобретение относится к комбинации лиганда сигма-рецептора формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, изомера или сольвата и химиотерапевтического средства, выбранного из группы, образованной таксанами, винкаалкалоидами, лекарственными средствами на основе платины и талидомидом.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой применение сульфатированной гиалуроновой кислоты для приготовления лекарственного средства для местного применения для лечения воспалительных/вызывающих раздражение заболеваний кожи, выбранных из дерматита, атопического дерматита, фотодерматита, сыпи, витилиго, экземы, псориаза, всех раздражений кожи, связанных с активацией противовоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-2, IL-7, IL-8, IL-9 и TNF, где гиалуроновая кислота имеет молекулярную массу в диапазонах от 10 000 Да до 50 000 Да, от 150 000 Да до 250 000 Да и от 500 000 Да до 750 000 Да и степень сульфатации, равную 1.

Изобретение относится к области иммунологии. Представлено профилактическое или терапевтическое средство против зуда, вызванного IL-31, которое содержит эффективное количество анти-NR10 антитела, обладающего нейтрализующей активностью против NR10 (другое название IL-31RA) в качестве активного ингредиента, и фармацевтически приемлемые добавки, где анти-NR10 антитело представляет собой антитело, которое включает аминокислотную последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 17 и аминокислотную последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 18, или его гуманизированное антитело.

Настоящее изобретение относится к терапевтическому или профилактическому средству для лечения гипертензии или повышенного кровяного давления и к соответствующему способу лечения с его использованием.

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой способ лечения псориаза или симптомов, связанных с ним, у субъекта, включающий местное введение на участок кожи субъекта местной композиции, включающей терапевтически эффективное количества агониста α2 адренергических рецепторов и фармацевтически приемлемый носитель, где поверхность кожи подвержена воздействию псориаза или симптома, связанного с ним, или склонна к этому, и где агонистом α2 адренергических рецепторов является бримонидин.

Представлена группа изобретений: способ лечения или предупреждения воспалительного заболевания кожи или признака и/или симптома, связанного с указанным заболеванием, у субъекта, композиция и набор.

Предложена группа изобретений, включающая фармацевтическую композицию для предупреждения или лечения сахарного диабета, заболеваний, связанных с сахарным диабетом, или осложнений сахарного диабета, содержащую комбинацию (A) (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(4-этоксибензил)-2-метокси-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола, или его соли, гидрата или соли гидрата и (B) метформин или средство, усиливающее секрецию инсулина, и комбинацию того же состава и назначения.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), где представляет собой α-конфигурацию; представляет собой β-конфигурацию; и представляет собой α-конфигурацию, β-конфигурацию или их произвольную смесь, его соль, или его смесь с диастереомером в произвольном соотношении, или его циклодекстриновый клатрат.

Предложена группа изобретений, включающая комбинацию соединения группы авермектинов, выбранного из ивермектина, инвермектина, авермектина, абамектина, дорамектина, эприномектина и селамектина, аверсектина B, AB или C, эмамектина B1a, эмамектина B1b и их производных, или латидектина, и соединения группы агонистов адренергических рецепторов альфа-2, выбранного из апраклонидина, бримонидина, клонидина, дексмедетомидина, гуанабенза ацетат, лидамидина, лофексидина, метилдофы, рилменидина, талипексола, тиаменидина, тизанидина, толонидина или их солей, для её применения в качестве лекарственного средства в лечении и/или профилактике розацеа, включая глазную розацеа, применение указанной комбинации для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики розацеа, продукт в форме набора и фармацевтическая композиция, оба того же состава и назначения, применение указанного продукта для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики розацеа.
Изобретение относится к медицине и представляет собой препаративную форму диацереина для введения один раз в сутки с контролируемым высвобождением для лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний или их осложнений.

Предложена группа изобретений, включающая твердую дозированную композицию и способ её получения. Твердая дозированная композиция содержит по меньшей мере один прессованный слой, содержащий ибупрофен, микрокристаллическую целлюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) K100LV, HPMC K4M и их комбинации, где НРМС присутствуют в количестве от 10 до 30% от массы прессованного слоя, где вязкость 2%-ного мас./мас.

Изобретение относится к медицине, фармакологии и биологии. Предложен комплекс трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфеноксиацетатом)цинка [цинкатрана или цитримина] формулы: (НОСН2СН2)3N·Zn(ООССН2ОС6Н4СН3-2)2 в качестве средства, снижающего активность холестеролэстеразы.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор тромбообразования. Действующими веществами указанного ингибитора являются трифлузал и клопидогрел бисульфат с массовым соотношением трифлузал:клопидогрел бисульфат (100-650):(30-150), предпочтительно (1-20):1, более предпочтительно (3-6):1, и наиболее предпочтительно 3:1 или 6:1.
Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии и к челюстно-лицевой хирургии, и может быть использовано для лечения поражения вегетативных парасимпатических узлов головы герпесвирусной этиологии.

Изобретение относится к области медицины и представляет собой композицию, обладающую антиоксидантной и антибактериальной активностью, включающую аскорбат лития, отличающуюся тем, что дополнительно содержит бензоат лития при следующем соотношении компонентов, мас.%: аскорбат лития - 50; бензоат лития - 50.

Группа изобретений относится к композитному порошку из органического вещества для применения в медицине, суспензии для применения в медицине, в которой в воде диспергирован композитный порошок, и к способу получения композитного порошка.

Изобретение относится к медицине, а именно к применению поликарбоксильного производного фуллерена С60 в качестве микробицидного противовирусного средства для ингибирования вирусов простого герпеса (ВПГ) и цитомегаловируса (ЦМВ).

Изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы для доставки биологически активных веществ. Изобретение также относится к фармацевтическим составам, содержащим указанные соединения, и к способу введения биологически активных веществ.

Изобретение относится к новому соединению сальвианоловой кислоты Л с общей формулой (I), к его фармацевтически приемлемым солям и гидролизуемым эфирам, причем соединение сальвианоловой кислоты Л имеет одну пару протонов двойной связи транс-формы и один протон однозамещенной двойной связи; причем соединение сальвианоловой кислоты Л предназначено для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, захвата свободных радикалов и/или предупреждения чрезмерного окисления.
Группа изобретений относится к медицине и касается фармацевтической композиции для лечения заболеваний суставов и костных тканей, содержащей комбинацию активных веществ состоящих из соли глюкозамина сульфата, соли хондроитина сульфат натрия, ибупрофена в качестве нестероидного противовоспалительного средства, вспомогательных веществ из числа наполнителей и технологических добавок, где дополнительно в состав вспомогательных веществ включены витамины и кальцийсодержащий агент-наполнитель. Группа изобретений также касается способа получения указанной фармацевтической композиции. Группа изобретений обеспечивает усиление лечебного эффекта фармацевтической композиции относительно известного уровня техники без увеличения количества и тяжести побочных эффектов от ее применения. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 пр., 1 табл.
Наверх