Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов



Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов

 


Владельцы патента RU 2547441:

АНАКОР ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)

Изобретение относится к соединению формулы:

или его фармацевтически приемлемым солям. Значения радикалов следующие: Ra представляет собой член, выбранный из CN, C(O)NR1R2, С(О)OR3; R1 и R2 представляют собой Н, R3 представляет собой незамещенный C110 алкил; Х представляет собой член, выбранный из N, СН и CRb, Rb представляет собой член, выбранный из галогена, замещенного или незамещенного C110 алкила, С(О)OR4, OR4, NR4R5, где R4 и R5 представляют собой члены, независимо выбранные из Н, замещенного или незамещенного C110 алкила, замещенного или незамещенного C110 гетероалкила, содержащего по меньшей мере 1 гетероатом, где гетероатом представляет собой О или N, причем гетероатом может занимать любое внутреннее положение в гетероалкильной группе или занимать такое положение, через которое алкильная группа присоединена к оставшейся части молекулы, незамещенного С310 циклоалкила, пиридила, замещенного группой CN, или независимо представляют собой ; и , где заместители алкила и гетероалкила независимо выбирают из группы, включающей: -R′, =O, -CO2R′, -OR′, -OC(O)R′, -NR′′C(O)R′, -NR′R′′, -CONR′R′′, пиридил, галоген, , 4-метилпиперазинил, 4-метилпиперидинил, в количестве от 0 до 3; и где R′ и R′′ независимо выбирают из группы, включающей водород, незамещенный фенил, незамещенный C110 алкил, C110 алкокси, при условии, что R4 и R5, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно объединены с образованием 4-8-членного незамещенного гетероциклоалкильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранного из N и О, и при условии, что когда Rb представляет собой C(O)OR4, R4 не является Н. Также предложены фармацевтические составы, способ лечения состояния, опосредованного фосфодиэстеразой (ФДЭ), способ ингибирования ФДЭ. Изобретение позволяет получить соединения, способные ингибировать фосфодиэстеразу. 10 н. и 124 з.п. ф-лы, 141 ил., 2 табл., 29 пр.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США №61/034371, поданной 6 марта 2008, предварительной заявке на патент США №61/052637, поданной 12 мая 2008, предварительной заявке на патент США №61/094406, поданной 4 сентября 2008, предварительной заявке на патент США №61/105990, поданной 16 октября 2008, предварительной заявке на патент США №61/110903, поданной 3 ноября 2008, предварительной заявке на патент США №61/143700, поданной 9 января 2009, и предварительной заявке на патент США №61/148731, поданной 30 января 2009, содержание каждой из которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки для любых целей.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Атипичное воспаление представляет собой значительную составную часть обширного ряда заболеваний у людей. В крови у людей, страдающих дегенеративными расстройствами, часто наблюдаются избыточные уровни провоспалительных регуляторов. Одним из типов указанных провоспалительных регуляторов являются цитокины, включая ИЛ-1α, β, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-12, ИЛ-17, ИЛ-18, ИЛ-23, ФНО-α, ЛТ, ФИЛ, Онкостатин и ИФНс1α, β, γ.

[0003] Неограничивающий список распространенных медицинских проблем, непосредственно вызываемых воспалительными цитокинами, включает: артрит, при котором воспалительные цитокины могут приводить к повреждениям синовиальной мембраны и к разрушению суставного хряща и кости; почечную недостаточность, при которой воспалительные цитокины ограничивают кровообращение и повреждают нефроны; волчанку, при которой воспалительные цитокины усиливают отложение иммунных комплексов и повреждение; астму, при которой воспалительные цитокины перекрывают дыхательные пути; псориаз, при котором воспалительные цитокины вызывают дерматит; панкреатит, при котором воспалительные цитокины вызывают повреждение клеток поджелудочной железы; аллергию, при которой воспалительные цитокины вызывают проницаемость кровеносных сосудов и гиперемию; фиброз, при котором воспалительные цитокины поражают травмированную ткань; хирургические осложнения, при которых воспалительные цитокины препятствуют излечению; анемию, при которой воспалительные цитокины нарушают выработку эритропоэтина; и фибромиалгию, при которой у пациентов, страдающих фибромиалгией, повышены уровни воспалительных цитокинов.

[0004] Другие заболевания, связанные с хроническим воспалением, включают рак; сердечный приступ, при котором хроническое воспаление способствует коронарному атеросклерозу; болезнь Альцгеймера, при которой хроническое воспаление разрушает клетки мозга; застойную сердечную недостаточность, при которой хроническое воспаление вызывает истощение сердечной мышцы; инсульт, при котором хроническое воспаление провоцирует тромбоэмболические события; и стеноз клапана аорты, при котором хроническое воспаление повреждает клапаны сердца. Артериосклероз, остеопороз, болезнь Паркинсона, инфекция, воспалительное заболевание кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, а также рассеянный склероз (типичное аутоиммунное заболевание, связанное с воспалением) также связаны с воспалением (Bebo, В.F., Jr., J Neurosci Res, 45: 340-348, (1996); Mennicken, F., TRends Pharmacol Sci, 20: 73-78, (1999); Watanabe, T, Int J Cardiol, 66 Suppl 1: S45-53; discussion S55, (1998); Sullivan, G.W., JLeukoc Biol, 67: 591-602, (2000); Franceschi, C, Ann N Y Acad Sci, 908: 244-254, (2000); Rogers, J, Ann N Y Acad Sci, 924: 132-135, (2000); Li, Y.J., Hum Mol Genet, 12: 3259-3267, (2003); Maccarrone, M., Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 1: 53-63, (2002); Lindsberg, P.J., Stroke, 34: 2518-2532, (2003); DeGraba, T.J., Adv Neurol, 92: 29-42, (2003); Ito, H., Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2: 125-130, (2003); von der Thusen, J.H., Pharmacol Rev, 55: 133-166, (2003); Schmidt, M.I.,. Clin Chem Lab Med, 41: 1120-1130, (2003); Virdis, A., Curr Opin Nephrol Hypertens, 12: 181-187, (2003); Tracy, R.P., Int J Clin Pract, Suppl 10-17, (2003); Haugeberg, G., Curr Opin Rheumatol, 15: 469-475, (2003); Tanaka, Y., J Bone Miner Metab, 21: 61-66, (2003); Williams, J.D., Clin Exp Dermatol, 27: 585-590, (2002)). Некоторые заболевания на поздних стадиях могут представлять угрозу для жизни. Для лечения указанных воспалительных заболеваний существует несколько методик, результаты которых, однако, как правило, неудовлетворительные, что является следствием недостаточной эффективности и побочных эффектов лекарственных средств, относящихся к указанным методикам.

Воспалительное заболевание кишечника

[0005] Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) включает болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), оба из которых представляют собой идиопатические хронические заболевания, наблюдаемые с возрастающей частотой во многих частях мира. В Соединенных Штатах каждый год заболевает более 600000 человек. ВЗК может поражать либо тонкую кишку, либо толстую кишку, либо обе указанных кишки. БК может поражать любую часть желудочно-кишечного тракта, но чаще всего поражает дистальный отдел тонкой кишки и толстую кишку. Указанная болезнь или не затрагивает прямую кишку, или вызывает воспаление или инфекцию с дренажем вокруг прямой кишки. ЯК обычно вызывает язвы в нижнем отделе толстого кишечника, часто начиная с прямой кишки. Пациенты, страдающие ВЗК, обладают дефектной барьерной функцией кишечного эпителия, что делает возможной бактериальную колонизацию эпителия. В результате бактериальные продукты и про-воспалительные цитокины (ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6) вызывают постоянную стимуляцию воспаления. Бактериальные антигены проникают в иммунную систему при помощи дендритных клеток слизистой оболочки и макрофагов. В ответ на это кишечные фагоциты (преимущественно моноциты и нейтрофилы) пролиферируют и увеличивают экспрессию и секрецию про-воспалительных цитокинов. Симптомы различны, но могут включать диарею, лихорадку и боль.

Пациенты с длительным ЯК обладают повышенным риском развития рака толстой кишки. В настоящее время не существует удовлетворительного лечения, поскольку причина ВЗК остается неясной, хотя предполагают инфекционные и иммунологические механизмы. Целью лечения ВЗК является контроль воспалительных симптомов, обычно при помощи кортикостероидов, аминосалицилатов и стандартных иммунодепрессивных агентов, таких как азатиоприн (azathioprine) (6-меркаптопурин), метотрексат (methotRexate) и циклоспорин (ciclosporine). Среди них единственными влияющими на заболевание терапевтическими агентами являются иммунодепрессивные агенты азатиоприн и метотрексат, каждый из которых отличается медленным началом действия и только умеренной эффективностью. Долгосрочная терапия может вызвать повреждение печени (фиброз или цирроз) и подавление деятельности костного мозга. Также пациенты часто становятся нечувствительными к указанному лечению. Другие терапевтические схемы направлены только на симптомы (Rutgeerts, Р. A, J Gastroenterol Hepatol, 17 Suppl: S176-185 (2002); Rutgeerts, P., Aliment Pharmacol Ther, 17: 185-192 (2003)).

Псориаз

[0006] Псориаз представляет собой одно из наиболее широко распространенных иммуноопосредованных хронических заболеваний кожи, существующее в различных формах и с различными степенями тяжести, поражая приблизительно 2% населения, или более 4,5 миллионов человек, в Соединенных Штатах, из которых, как полагают, 1,5 миллиона страдают указанным заболеванием в степени от умеренной до тяжелой. У десяти-тридцати процентов пациентов, страдающих псориазом, также развивается одна из форм артрита - псориатический артрит, повреждающий кость и соединительные ткани вокруг суставов. Псориаз проявляется в виде бляшек выпуклой красной кожи, покрытых хлопьевидными белыми образованиями. Он также может иметь вид прыщей (пустулезный псориаз) или ожогов (зритродермический). Псориаз также может вызывать интенсивный зуд и жжение. Пациенты страдают как физически, так и психологически. В настоящее время для лечения псориаза существует несколько способов воздействия, включая топическое лечение, фототерапию и системное воздействие. Однако все они в целом считаются только подавляющими заболевание и изменяющими его течение, при этом ни один из них не излечивает заболевание. Более того, многие виды лечения косметически нежелательны, не подходят для длительного применения или связаны со значительной токсичностью.

[0007] Существует несколько разновидностей псориаза. Бляшечный псориаз {psoriasis vulgaris) представляет собой наиболее распространенную форму псориаза. Он поражает от 80 до 90% всех больных псориазом. Бляшечный псориаз обычно выглядит как выпуклые участки воспаленной кожи, покрытые серебристо-белой чешуйчатой кожей. Эти участки называются бляшками. Псориаз сгибательных поверхностей (обратный псориаз) выглядит как скользкие участки воспаленной кожи. Он наблюдается в складках кожи, особенно вокруг гениталий (между бедер и в паху), в подмышках, под животом при излишнем весе (pannus), и под грудями (складка под молочной железой). Заболевание усугубляют трение и пот, при этом повышена восприимчивость к грибковым инфекциям. Каплевидный псориаз характеризуется многочисленными маленькими овальными

(каплевидными) пятнами. Указанные многочисленные пятна псориаза занимают большие области тела, такие как туловище, конечности и череп.Каплевидный псориаз связан со стрептококковой инфекцией горла. Пустулезный псориаз выглядит как выпуклые наросты, заполненные неинфекционным гноем (пустулы). Кожа под и вокруг пустул красная и болезненная. Пустулезный псориаз может быть локализован, обычно на кистях и стопах (palmoplantar pustulosis), или генерализован с широко распространенными участками, расположенными на любой части тела. Ногтевой псориаз приводит к различным изменениям во внешнем виде ногтей рук и ног. Указанные изменения включают обесцвечивание под ногтевой пластиной, рубцевание ногтей, линии, пересекающие ноготь, утолщение кожи под ногтями, а также утрату ногтя (онихолиз) и растрескивание ногтя. Псориатический артрит включает воспаление сустава и соединительной ткани. Псориатический артрит может поражать любой сустав, но чаще всего поражает суставы пальцев рук и ног. Он может приводить к колбасовидному опуханию пальцев рук и ног, известному как дактилит. Псориатический артрит также может поражать бедра, колени и позвоночник (спондилит). Около 10-15% людей, страдающих псориазом, страдают также и псориатическим артритом. Эритродермический псориаз вызывает широко распространенное воспаление и шелушение кожи почти на всей поверхности тела. Он может сопровождаться тяжелым зудом, опуханием и болью. Он часто является результатом осложнения нестабильного бляшечного псориаза, особенно вследствие внезапного прекращения системного лечения. Указанная форма псориаза может быть смертельной по причине крайнего воспаления и шелушения, нарушающих способность организма регулировать температуру и способность кожи выполнять барьерную функцию.

[0008] С улучшением понимания биологических свойств псориаза за последние два десятилетия стали доступны биологические виды терапии, направленные на активность Т-лимфоцитов и цитокинов, ответственных за воспалительную природу указанного заболевания. В настоящее время лекарственные средства, назначаемые при псориазе, включают ингибиторы ФНО-α, первоначально применяемые для лечения ревматоидного артрита (РА), ENBReL® (etanercept), ReMICADE® (infliximab) и HUMIRA® (adalimumab), и ингибитор Т-клеток AMEVIVE® (alefacept) от Biogen, утвержденный в 2002, и RAPTIVA® (efalizumab) от Genentech/Xoma, утвержденный в 2003 (Weinberg, J.М., J Drugs Dermatol, 1: 303-310, (2002)). AMEVIVE® (alefacept) представляет собой слитый с иммуноглобулином белок, состоящий из первого внеклеточного домена LFA-3 человека, слитого с шарнирным, С(Н)2 и С(Н)3 доменами IgG(l) человека. Он ингибирует пролиферацию Т-клеток через NK-клетки (Cooper, J. С, Eur J Immunol, 33: 666-675, (2003)). RAPTIVA®, также известный как анти-CD11a, представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на адгезионную молекулу Т-клеток, антиген, ассоциированный с функцией лимфоцитов-1 (LFA-1). Предотвращение связывания LFA-1 с его лигандом (ICAM-1, молекула межклеточной адгезии-1) ингибирует активацию и миграцию лимфоцитов, приводя к пониженной инфильтрации лимфоцитов, таким образом ограничивая каскад событий, в конечном итоге приводящих к признакам и симптомам псориаза (Cather, J.С., Expert Opin Biol Ther, 3: 361-370, (2003)). Потенциальные побочные эффекты известных в настоящее время из уровня техники ингибиторов ФНО-α, тем не менее, являются тяжелыми, включая развитие лимфомы (Brown, S.L., Arthritis Rheum, 46: 3151-3158, (2002)), ухудшение застойной сердечной недостаточности, приводящее к серьезной инфекции и сепсису, и обострение рассеянного склероза и проблем с центральной нервной системой (Weisman, М.Н.,. J Rheumatol Suppl, 65: 33-38, (2002); Antoni, С., Clin Exp Rheumatol, 20: S152-157, (2002)). Несмотря на то, что побочные эффекты ингибитора Т-клеток AMEVIVE®/RAPTIVA® при лечении псориаза могут быть более переносимыми, RAPTIVA® представляет собой иммунодепрессивный агент. Иммунодепрессивные агенты обладают потенциалом увеличивать риск инфекции, реактивировать скрытые хронические инфекции или увеличивать риск развития рака.

[0009] Несмотря на то, что за последние два десятилетия было сделано много усилий к пониманию биологических свойств псориаза, и стали доступны нетрадиционные виды лечения псориаза, как описано выше, большинство страдающих псориазом до сих пор не получают адекватного лечения. Анкетирование более 40000 американских пациентов, страдающих псориазом, проведенное Национальным фондом псориаза в 1998 показало, что 79% более молодых пациентов разочарованы неэффективностью их лечения. Среди пациентов, страдающих тяжелой формой заболевания, 32% считали свое лечение недостаточно интенсивным (Mendonca, С.О., Pharmacol Ther, 99: 133-147, (2003); Schon, М.P., J Invest Dermatol, 112: 405-410, (1999)).

Ревматоидный артрит

[0010] Ревматоидный артрит (РА) представляет собой другой пример мучительных воспалительных нарушений. РА представляет собой широко распространенное хроническое заболевание, связанное с воспалением, характеризующееся хроническим воспалением мембранной выстилки (синовиума) суставов и/или других внутренних органов. Воспалительные клетки также могут внедряться и повреждать кость и хрящ. Пораженный болезнью сустав может потерять форму и правильное положение, что приводит к потере подвижности. У пациентов, страдающих РА, наблюдаются боль, ригидность, ощущение тепла, покраснение и опухание сустава, и другие системные симптомы, такие как лихорадка, усталость и анемия. В настоящее время поражены приблизительно 1% населения или 2,1 миллиона человек в США, среди которых больше женщин (1,5 миллиона), чем мужчин (0,6 миллиона). Патология РА понятна не до конца, хотя в качестве механизма предполагают каскад несоответствующих иммунологических реакций. Общепринятое-лечение при РА, к сожалению, неэффективно (Bessis, N., J Gene Med, 4: 581-591, (2002)) (29). Заболевание не вполне чувствительно к симптоматическому лечению, включая кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП), применяемые с 1950-х годов. Также указанное лечение несет риск серьезных побочных действий. Терапевтические эффекты противоревматических препаратов, оказывающих влияние на заболевание (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs), таких как метотрексат (MethotRexate, МТХ), часто неустойчивы и кратковременны.

[0011] Роль цитокиновой сети в опосредовании воспаления и разрушения сустава при РА широко исследовали в последние годы. В дополнение к ФНО-α, ИЛ-1 играет основную роль в патогенезе и клинических проявлениях РА (54). Способность ИЛ-1 вызывать воспаление и разрушение сустава и ингибировать процессы восстановления тканей четко установлена в системах in vitro и в моделях на животных, при этом облегчение воспалительных симптомов у пациентов с РА достигалось блокированием ИЛ-1 (BResnihan, В., Arthritis Rheum, 41: 2196-2204, (1998)). ИЛ-6 представляет собой многофункциональный цитокин, регулирующий иммунный ответ, кроветворение, острофазовую реакцию и воспаление. Нарушение регуляции выработки ИЛ-6 вовлечено в патологию нескольких заболеваний, включая РА. Терапевтический подход к блокированию сигнала ИЛ-6 осуществляли при помощи гуманизированного антитела к ИЛ-6P, включая, среди прочих-заболеваний, и PA (Ito, Н., Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2: 125-130, (2003); Ishihara, К Cytokine Growth Factor Rev, 13: 357-368, (2002)). ИЛ-10 представляет собой противовоспалительный цитокин. Показано, что экспрессия ИЛ-10 предотвращает артрит или облегчает заболевание в моделях на животных (57, 58). Хотя очевидно, что такие цитокины, как ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-10 играют независимые роли, они действуют сообща, опосредуя определенные патофизиологические процессы при РА. Обнаружение класса молекул, описанных в настоящем изобретении, которые способны модулировать указанные различные цитокины, приведет к заметному терапевтическому прогрессу в лечении РА.

[0012] Новый класс биологических противо-ревматических препаратов, оказывающих влияние на заболевание (DMARDs), для лечения РА был разработан недавно на основании понимания роли цитокинов, ФНО-α и ИЛ-1, в воспалительном процессе. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило некоторые такие DMARDs, включая ENBReL® (etanercept) от Immunex/Amgen Inc. в 1998, REMICADE® (infliximab) от Centocor/Johnson & Johnson, HUMIRA® (adalimumab) от Abbott Laboratories Inc. в 2002, и KINERET® (anakinra) от Amgen в 2001. ENBReL® представляет собой рекомбинантный белок растворимого рецептора ФНО (ФНОР). REMICADE® представляет собой гуманизированное (химерное) моноклональное антитело мыши к ФНО-α. HUMIRA® представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело к ФНО, созданное при помощи технологии фагового дисплея, получая в результате антитело с полученными от человека вариабельными областями тяжелой и легкой цепей и константными областями IgGl: к человека. Все 3 указанных белковых лекарственных средства нацелены на ФНО-α и связывают его, блокируя действие ФНО-α. KINERET® представляет собой рекомбинантный антагонист рецептора ИЛ-1, который похож на природный ИЛ-1Ра человека, за исключением добавления единственного остатка метионина на амино-конце. KINERET® блокирует биологическое действие ИЛ-1 путем конкурентного ингибирования связывания ИЛ-1 с рецептором ИЛ-1 типа I (ИЛ-1Р1) и последовательного уменьшения про-воспалительного действия ИЛ-1.

Рассеянный склероз

[0013] Рассеянный склероз (PC) представляет собой аутоиммунное заболевание, диагностируемое в США у от 350000 до 500000 человек. Признаками болезни являются множественные области воспаления и потери миелина в головном мозге и спинном мозге. У пациентов, страдающих PC, наблюдаются различные степени неврологических нарушений, в зависимости от локализации и степени потери миелина. Известно, что экспрессия хемокинов (членов семейства ИЛ-8) при аутоиммунном воспалении ЦНС регулируется некоторыми воспалительными цитокинами, такими как ФИО (Glabinski, A.R., Scand J Immunol, 58: 81-88, (2003)). Роли других про-/противовоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1-бета, ИЛ-6 и ИЛ-10, также подтверждены в моделях на животных ЭАЭ (Diab, А., J Neuropathol Exp Neurol, 56: 641-650, (1997); Samoilova, E.В., J Immunol, 161: 6480-6486, (1998); Robertson, J., J Cell Biol, 155: 217-226, (2001)), а также у человека (de Jong, В.A., J Neuroimmunol, 126: 172-179, (2002)). ИЛ-1β присутствует в поражениях, обусловленных PC. Антагонист рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1Ра) ослабляет индукцию экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ). Повышенный риск PC отмечен у индивидуумов с высоким соотношением выработки ИЛ-1β к ИЛ-1Рα и высоким соотношением выработки ФИО к ИЛ-10 (de Jong, В.A., J Neuroimmunol, 126: 172-179, (2002)). Общие симптомы PC включают усталость, слабость, спастичность, проблемы с равновесием, проблемы с мочевым пузырем и кишечником, нечувствительность, потерю зрения, тремор и депрессию. В настоящее время лечение PC только облегчает симптомы и замедляет развитие инвалидности, а некоторые новые виды лечения PC, включая трансплантацию стволовых клеток и генотерапию, являются консервативными (Fassas, А., Blood Rev, 17: 233-240, (2003); Furlan, R., Curr Pharm Des, 9: 2002-2008, (2003)). Несмотря на то, что антитела к ФНО, как показано, обладают защитным действием при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЭАЭ), они утяжеляют течение заболевания у пациентов с PC, что позволяет предположить, что ингибирования только ФНО-α недостаточно (Ghezzi, P., Neuroimmunomodulation, 9: 178-182, (2001)).

Нейродегенеративные нарушения

[0014] Болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона (БП) представляют собой два наиболее широко распространенных нейродегенеративных нарушения. БА серьезно поражает способность человека к осуществлению повседневной деятельности. Она влияет на части мозга, контролирующие мышление, память и речь. Около 4 миллионов американцев, обычно старше 60 лет, по оценкам, страдают от БА.

[0015] БП представляет собой прогрессирующее нарушение центральной нервной системы, поражающее свыше 1,5 миллиона человек в Соединенных Штатах. Клинически указанное заболевание

характеризуется снижением произвольных движений, трудностями с походкой, постуральной неустойчивостью, ригидностью и тремором. БП обусловлена дегенерацией пигментированных нейронов в substantia nigra головного мозга, что приводит к пониженной доступности дофамина. Причины указанных нейродегенеративных нарушений неизвестны, и в настоящее время способов лечения указанного заболевания не существует.

[0016] Таким образом, необходимы новые подходы к лечению вышеуказанных и других связанных с воспалением заболеваний. Хотя механизмы связанных с воспалением заболеваний остаются неясными и часто варьируются от одного заболевания к другому, показано, что дисфункция иммунной системы, вызванная нарушением регуляции цитокинов, играет важную роль в возникновении и развитии воспаления (Schon, М.P., J Invest Dermatol, 112: 405-410, (1999); AndReakos, E.Т., Cytokine Growth Factor Rev, 13: 299-313, (2002); Najarian, D.J., J Am Acad Dermatol, 48: 805-821, (2003)).

Воспаление, связанное с последствиями радиотерапии:

[0017] Воспалительные заболевания прямой и сигмовидной кишок, связанные с радиационным повреждением, представляют собой наиболее распространенные осложнения радиационной терапии рака в тазовой области, который включает рак шейки матки, матки, простаты, мочевого пузыря и яичек. Радиационный проктосигмоидит представляет собой наиболее распространенную клинически выраженную форму повреждения кишечника после облучения тазовой области, с заболеваемостью от 5% до 20%. У пациентов обычно встречаются симптомы тенезмов, кровотечения, малообъемный понос и боль в прямой кишке. Реже могут развиваться слабо выраженная непроходимость или свищевые ходы в прилежащие органы.

[0018] Цитокины можно в целом подразделить на 3 типа: провоспалительные (ИЛ-1α, (3, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-12, ИЛ-17, ИЛ-18, ИЛ-23, ФНО-α, ЛТ, ФИЛ, онкостатин и ИФНс1α, β, γ); противовоспалительные (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, W-13 и ТРФ-(3); и хемокины (ИЛ-8, Gro-α, МВБ-1, МХБ-1, ENA-78 и RANTES).

[0019] Фактор некроза опухолей α (ФНО-α) и интерлейкин-1 (ИЛ-1) представляют собой провоспалительные цитокины, которые опосредуют воспалительные реакции, связанные с инфекционными агентами и другими клеточными стрессами. Повышенная выработка таких цитокинов, как ИЛ-1 и ФНО-α, как полагают, лежит в основе развития многих воспалительных заболеваний, включая, среди прочего, ревматоидный артрит (РА), болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, эндотоксический шок, остеопороз, болезнь Альцгеймера, застойную сердечную недостаточность и псориаз (DinaRello, С.A. et al., Rev. Infect. Diseases 1984, 6:51; Salituro et al., Curr. Med. Chem. 1999, 6:807-823; Henry et al., Drugs Fut. 1999, 24: 1345-1354). Принятым терапевтическим подходом к потенциальному применению лекарств при указанных состояниях является уменьшение провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α (также называемый ФНОа) и интерлейкин-1β (ИЛ-1b).

Фосфодиэстераза 4

[0020] Фосфодиэстеразы (ФДЭ), специфические к циклическим нуклеотидам, представляют собой группу ферментов, катализирующих гидролиз различных циклических нуклеозидмонофосфатов (включая цАМФ и цГМФ). Указанные циклические нуклеотиды действуют как вторичные переносчики информации в клетках и как переносчики информации, передающие импульсы от рецепторов на поверхности клеток, связывающих различные гормоны и нейротрансмиттеры. Действие ФДЭ заключается в регуляции уровеня циклических нуклеотидов в клетках и поддержании гомеостаза циклических нуклеотидов за счет распада указанных циклических нуклеотидов, что приводит к прекращению осуществления их роли переносчиков информации.

[0021] Ферменты ФДЭ сгруппированы в одиннадцать семейств в соответствии с их специфичностью к гидролизу цАМФ или цГМФ, их чувствительностью к регуляции кальцием, кальмодулином или цГМФ, и их селективным ингибированием различными соединениями. Например, ФДЭ1 стимулируется Са2+/калмодулином. ФДЭ2 является цГМФ-зависимой и обнаружена в сердце и надпочечниках. ФДЭ3 является цГМФ-зависимой, при этом ингибирование указанного фермента создает положительное ионотропное действие. ФДЭ4 является цАМФ-специфической, а ее ингибирование вызывает расслабление дыхательных путей, противовоспалительное и антидепрессантное действие. ФДЭ5, вероятно, важна для регуляции содержания цГМФ в гладкой мускулатуре сосудов, и поэтому ингибиторы ФДЭ5 могут обладать сердечно-сосудистым действием. Поскольку ФДЭ обладают индивидуальными биохимическими свойствами, возможно, что они являются субъектами множества различных форм регуляции.

[0022] ФДЭ4 распознают по различным кинетическим свойствам, включая низкую константу Михаэлиса для цАМФ и чувствительность к некоторым лекарственным средствам. Семейство ферментов ФДЭ4 состоит из четырех генов, которые образуют четыре изоформы фермента ФДЭ4, обозначаемые ФДЭ4А, ФДЭ4 В, ФДЭ4С, и ФДЭ4 D [См.: Wang et al., ExpRession, Purification, and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes А, В, C, and D, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 320 324 (1997)]. Кроме того, были идентифицированы различные сплайсированные варианты каждой из изоформ ФДЭ4.

[0023] Изоферменты ФДЭ4 локализованы в цитозоле клеток и не связаны ни с какими известными мембранными структурами. Изоферменты ФДЭ4 специфически инактивируют цАМФ путем катализа его гидролиза до аденозин-5'-монофосфата (АМФ). Регуляция активности цАМФ важна для многих биологических процессов, включая воспаление и память. Ингибиторы изоферментов ФДЭ4, такие как ролипрам (rolipram), пикламиласт (piclamilast), CDP-840 и арифло (ariflo) являются мощными противовоспалительными агентами и поэтому могут применяться для лечения заболеваний, обусловленных воспалением, таких как астма и артрит. Дополнительно, ролипрам улучшает когнитивные способности у крыс и мышей в парадигмах обучения.

[0024] Соединения, способные ингибировать вышеописанные биологические молекулы или лечить заболевания, в которых участвуют указанные биологические молекулы, могут являться значительным достижением в данной области техники.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0025] Согласно первому аспекту настоящего изобретения, предложено соединение согласно настоящему изобретению. Согласно примеру реализации, указанное соединение описано в настоящей заявке или представляет собой фармацевтически приемлемую соль описанного соединения. Согласно примеру реализации, указанное соединение соответствует формуле, приведенной в настоящем описании. Согласно примеру реализации, указанное соединение выбрано из D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10, D11, D12, D13, D14, D15, D16, D17, D18, D19, D20, D21, D22, D23, D24, D25, D26, D27, D28, D29, D30, D31, D32, D33, D34, D35, D36, D37, D38, D39, D40, D41, D42, D43, D44, D45, D46, D47, D48, D49, D50, D51, D52, D53, D54, D55, D56, D57, D58, D59, D60, D61, D62, D63, D64, D65, D66, D67, D68, D69, D70, D71, D72, D73, D74, D75, D76, D77, D78, D79, D80, D81, D82, D83, D84, D85, D86, D87, D88, D89, D90, D91, D92, D93, D94, D95, D96, D97, D98, D99, D100, D101, D102, D103, D104, D105, D106, D107, D108, D109, DUO, Dill, D112, D113, D114, D115, D116, D117, D118, D119, D120, D121, D122, D123, D124, D125, D126, D127, D128, D129, D130, D131, D132, D133, D134, D135, D136, D137, D138, D139, D140, D141, D142, D143, D144, D145, D146, D147, D148, D149, D150, D151, D152, D153, D154, D155, D156, D157, D158, D159, D160, D161, D162, D163, D164, D165, D166, D167, D168, D169, D170, D171, D172, D173, D174, D175, D176, D177, D178, D179, D180, D181, D182, D183, D184, D185, D186, D187, D188, D189, D190, D191, D192, D193, D194, D195, D196, D197, D198, D199, D200, D201, D202, D203, D204, D205, D206, D207, D208, D209, D210, D211, D212, D213, D214, D215, D216, D217, D218, D219, D220, D221, D222, D223, D224, D225, D226, D227, D228 и D229.

[0026] Согласно второму аспекту настоящего изобретения, предложено соединение и соли указанного соединения, обладающие структурой согласно формуле:

где R* представляет собой член, выбранный из Н, отрицательного заряда и положительно заряженного противоиона. X представляет собой член, выбранный из CRa, CRb и N. Ra представляет собой член, выбранный из CN, -C(O)NR1R2, и -С (О)OR3. Rb и Rc представляют собой члены, независимо выбранные из Н, OR4, NR4R5, SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -S(O)2NR4R5, -С(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5, нитро, галогена, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила, причем каждый из R1, R2, R4 и R5 представляют собой члены, независимо выбранные из Н, нитро, галогена, циано, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. R3 представляет собой член, выбранный из Н и замещенного или незамещенного алкила. Существует условие, что R1 и R2, вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно, объединены с образованием 5-7-членного замещенного или незамещенного гетероциклоалкильного кольца. Существует условие, что R4 и R5, вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно, объединены с образованием 5-7-членного замещенного или незамещенного гетероциклоалкильного кольца. Существует условие, что Rb и Rc не могут одновременно представлять собой Н. Существует условие, что Ra и Rb возможно соединены с образованием 5-8-членного кольца, содержащего две оксогруппы.

[0027] Согласно настоящему изобретению также предложены фармацевтические составы и способы получения и применения соединений согласно настоящему описанию.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0028] На ФИГ.1 показаны примеры соединений согласно настоящему изобретению.

[0029] На ФИГ.2 показаны примеры соединений согласно настоящему изобретению.

[0030] На ФИГ.3 и 4 показаны примеры соединений согласно настоящему изобретению.

[0031] На ФИГ.5 показаны примеры соединений согласно настоящему изобретению.

[0032] На ФИГ.6 показаны примеры соединений согласно настоящему изобретению.

[0033] На ФИГ.7 показаны примеры соединений согласно настоящему изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

I. Определения и сокращения

[0034] В настоящем описании формы единственного числа включают указание на множественное число, если иное явно не предписано контекстом. Например, ссылка на «активный агент» включает как единственный активный агент, так и два или несколько различных активных агентов в комбинации. Следует понимать, что настоящее описание не ограничено конкретными дозированными формами, носителями, или тому подобное, указанными в настоящем описании, и как таковое может быть изменено.

[0035] Сокращения, применяемые в настоящем описании, в общем случае соответствуют своим общепринятым значениям в химической и биологической областях.

[0036] Использовали следующие сокращения: водн. - водный; HATU - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат; EDCI - N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид; мета-СРВА - 3-хлорпероксибензойная кислота; экв. - эквивалент; DIAD - диизопропилазодикарбоксилат; ДМФА - N,N-диметилформамид; ДМСО - диметилсульфоксид; АсОН - уксусная кислота; NaCNBH3 - цианоборогидрид натрия; к.т. - комнатная температура; ТГФ - тетрагидрофуран; Вос2O - ди-грет-бутил дикарбонат; МеОН - метанол; EtOH - этанол; ТФУК - трифторуксусная кислота; DIPEA - N,N-диизопропилэтиламин; РrОН - 1-пропанол; 1-РrОН - 2-пропанол; т.пл. - температура плавления; НММ - N-метилморфолин; B2pin2 - бис(пинаколато)диборон; O/N - в течение ночи; BzOOH - бензоилпероксид; ТГП - тетрагидропиранил; Ас - ацетил; ПТСК - пара-толуолсульфоновая кислота; Руr. - пиридин; Cbz - бензилоксикарбонил; ПМБ - п-метоксибензил; ДГП - дигидропиран; КСК - камфорсульфоновая кислота; ЦТАБ - цетилтриметиламмонийбромид; насыщ. - насыщенный; Сy - циклогексил; Рh - фенил; Аr - арил.

[0037] «Соединение согласно настоящему изобретению» в настоящем описании относится к соединениям, рассматриваемым в настоящем описании, солям (таким как фармацевтически приемлемые соли), пролекарствам, сольватам и гидратам указанных соединений.

[0038] «Ингибирование» и «блокирование», употребляемые в настоящем описании взаимозаменяемо, относятся к частичной или полной блокаде экспрессии воспалительного цитокина при помощи способа согласно настоящему изобретению, что приводит к уменьшению количества указанного цитокина в организме животного.

[0039] Если замещающие группы определены их традиционными химическими формулами, написанными слева направо, они равным образом включают химически идентичные заместители, которые могут быть получены при написании указанной структуры справа налево, например, -СН2О- следует понимать как включающий также и -ОСН2-.

[0040] Термин «поли» в настоящем описании означает по меньшей, мере 2. Например, ион поливалентного металла представляет собой ион металла, обладающий валентностью по меньшей мере 2.

[0041] «Группа» относится к радикалу молекулы, который присоединен к другой группе.

[0042] Символ , используемый в качестве связи или изображенный перпендикулярно связи, указывает на точку, в которой показанный остаток присоединен к остальной части молекулы.

[0043] Термин «алкил», отдельно или как часть другого заместителя, обозначает, если не указано иное, линейную или разветвленную цепь, или циклический углеводородный радикал, или комбинацию указанных радикалов, который может быть полностью насыщенным, моно- или полиненасыщенным, и может включать двух- и многовалентные радикалы, имеющие указанное число атомов углерода (т.е., C110 обозначает от одного до десяти атомов углерода). Согласно некоторым из вариантов реализации, термин «алкил» обозначает линейную или разветвленную цепь, или комбинацию указанных цепей, которая может быть полностью насыщенной, моно- или полиненасыщенной, и может включать двух- и многовалентные радикалы. Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают, без ограничения, такие группы как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, гомологи и изомеры, например, н-пентила, я-гексила, н-гептила, н-октила, и тому подобное. Ненасыщенная алкильная группа представляет собой такую группу, которая содержит одну или несколько двойных связей или тройных связей. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают, без ограничения, винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил, и более высокие гомологи и изомеры.

[0044] Термин «незамещенный алкил» включает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы. Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают, без ограничения, такие группы как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, вгор-бутил, н-пентил.

[0045] Термин «алкилен» отдельно или как часть другого заместителя обозначает двухвалентный радикал, полученный из алкана, в качестве примера, без ограничения, -СН2СН2СН2СН2-, и дополнительно включает группы, описанные ниже как «гетероалкилен». Обычно алкильная (или алкиленовая) группа может содержать от 1 до 2 4 атомов углерода, причем группы, содержащие 10 или менее атомов углерода, согласно настоящему изобретению являются предпочтительными. «Низший алкил» или «низший алкилен» представляет собой алкильную или алкиленовую группу с более короткой цепью, как правило, содержащую восемь или менее атомов углерода.

[0046] Термины «алкокси», «алкиламино» и «алкилтио» (или тиоалкокси) в настоящем описании использованы в их общепринятом смысле, и относятся к алкильным группам, присоединенным к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно.

[0047] Термин «гетероалкил», отдельно или в комбинации с другим термином, обозначает, если не указано иное, стабильно линейный или с разветвленной цепью или циклический углеводородный радикал, или комбинацию указанных радикалов, содержащий указанное число атомов углерода и, по меньшей мере, один гетероатом. Согласно некоторым из вариантов реализации, термин «гетероалкил», отдельно или в комбинации с другим термином, обозначает стабильную линейную или разветвленную цепь, или комбинацию указанных цепей, содержащую указанное число атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. Согласно примеру реализации, гетероатомы можно выбрать из группы, состоящей из В, О, N и S, причем атомы азота и серы могут, возможно, быть окисленными, а гетероатом азота может, возможно, быть кватернизованным. Гетероатом(ы) В, О, N и S могут занимать любе внутреннее положение в гетероалкильной группе, или занимать такое положение, через которое алкильная группа присоединена к оставшейся части молекулы. Примеры включают, без ограничения, -СН2-СН2-О-СН3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(СН3)-СН3, -CH2-S-CH2-CH3, -СН2-СН2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(О)2-СН3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3, и -CH=CH-N(СН3)-СН3. Последовательно может располагаться до двух гетероатомов, как, например, -CH2-NH-OCH3. Аналогично, термин «гетероалкилен», отдельно или как часть другого заместителя, обозначает двухвалентный радикал, полученный из гетероалкила, например, без ограничения, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- и -CH2-S-CH2-CH2-NH-СН2-. В случае гетероалкиленовых групп, гетероатомы также могут занимать один или оба конца цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино, и тому подобное). Кроме того, в случае алкиленовых и гетероалкиленовых соединительных групп, ориентация соединительной группы не определяется направлением, в котором написана формула соединительной группы. Например, формула -C(O)2R'- обозначает как -C(O)2R'-, так и -R'С(О)2-.

[0048] Термины «циклоалкил» и «гетероциклоалкил» отдельно или в комбинации с другими терминами, обозначают, если не указано иное, циклические варианты «алкила» и «гетероалкила», соответственно. Кроме того, в случае гетероциклоалкила, гетероатом может занимать положение, через которое гетероцикл присоединен к остальной части молекулы. Примеры циклоалкилов включают, без ограничения, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил, и тому подобное. Примеры гетероциклоалкилов включают, без ограничения, 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, и тому подобное.

[0049] Термины «гало» или «галоген», отдельно или как часть другого заместителя, обозначают, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, подразумевают, что такие термины, как «галоалкил», включают моногалоалкил или полигалоалкил. Например, термин «гало(С14)алкил» понимают как включающий, без ограничения, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил, и тому подобное.

[0050] Термин «арил» означает, если не указано иное, полиненасыщенный ароматический заместитель, который может представлять собой единственное кольцо или многочисленные кольца (предпочтительно от 1 до 3 колец), конденсированные между собой или связанные ковалентно. Термин «гетероарил» относится к арильным группам (или кольцам), содержащим от одного до четырех гетероатомов. Согласно примеру реализации, гетероатом выбирают из В, N, О, и S, причем атомы азота и серы, возможно, окислены, а атом(ы) азота, возможно, являются четвертичными. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через гетероатом. Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил, 6-хинолил, диоксаборолан, диоксаборинан и диоксаборепан. Заместители для каждой из перечисленных выше арильных и гетероарильных кольцевых систем выбирают из группы приемлемых заместителей, описанных ниже.

[0051] Для краткости, термин «арил», применяемый в комбинации с другими терминами (например, арилокси, арилтио, арилалкил), включает такие радикалы, в которых арильная группа присоединена через следующий остаток к остальной части молекулы. Так, термин «арилалкил» понимают как включающий такие радикалы, в которых арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензил, 1-(3-нитрофенил)этил, и тому подобное). Заместитель, такой как бензил или 1-(3-нитрофенил)этил, может также быть обозначен как «замещенный алкил», где этильный радикал несет в качестве заместителя 3-нитрофенильную группу. Термин «арилокси» предназначен включать такие радикалы, в которых арильная группа присоединена к атому кислорода. Термин «арилоксиалкил» предназначен включать такие радикалы, в которых арильная группа присоединена к атому кислорода, который, в свою очередь, присоединен к алкильной группе (например, феноксиметил, 3-(1-нафтилокси)пропил, и тому подобное).

[0052] Для краткости, термин «гетероарил», используемый в комбинации с другими терминами (например, гетероарилокси, гетероарилтиокси, гетероарилалкил), включает такие радикалы, в которых гетероарильная группа присоединена через следующую группу к остальной части молекулы. Так, термин «гетероарилалкил» предназначен включать такие радикалы, в которых гетероарильная группа присоединена к алкильной группе (например, пиридометил и тому подобное). Термин «гетероарилокси» предназначен включать такие радикалы, в которых гетероарильная группа присоединена к атому кислорода. Термин «гетероарилоксиалкил» предназначен включать такие радикалы, в которых арильная группа присоединена к атому кислорода, который, в свою очередь, присоединен к алкильной группе (например, 2-пиридилоксиметил и тому подобное).

[0053] Предполагается, что каждый из вышеуказанных терминов (например, «алкил», «гетероалкил», «арил» и «гетероарил») включает как насыщенные, так и ненасыщенные формы указанных радикалов. Предпочтительные заместители для каждого типа радикалов представлены ниже.

[0054] Заместители для алкильных и гетероалкильных радикалов (включая группы, часто упоминаемые как алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил и гетероциклоалкенил) в общем упоминаются как «заместители при алкильной группе» и могут представлять собой одну или несколько из множества групп, выбранных из, без ограничения: -R', -OR',=O, =NR',=N-OR', NR'R'', -SR', -галоген, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -ОС(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR''''-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR''''-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR''SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2, фтор (C1-C4) алкокси и фтор (C1-C4) алкил, в количестве от нуля до (2m'+1), где m' представляет собой общее число атомов углерода в указанном радикале. R', R'', R''', R'''' и R''''' каждый предпочтительно независимо относится к водороду, замещенному или незамещенному гетероалкилу, замещенному или незамещенному арилу, например, арилу, содержащему в качестве заместителей 1-3 галогена, замещенной или незамещенной алкильной, алкокси или тиоалкоксигруппе, или арилалкильным группам. Если соединение согласно настоящему изобретению содержит более одной группы R, например, каждая из указанных групп R независимо выбрана так, чтобы каждая из них представляла собой группы R', R'', R''', R'''' и R''''', если присутствует более одной из указанных групп. Если R' и R'' присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с указанным атомом азота, образуя 5-, 6- или 7-членное кольцо. Например, -NR'R'' включает, без ограничения, 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Из приведенного выше обсуждения заместителей любому квалифицированному специалисту в данной области техники понятно, что термин «алкил» включает группы, содержащие атомы углерода, связанные с группами, отличными от атомов водорода, такими как галоалкил (например, -CF3 и -CH2CF3) и ацил (например, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -С(О)СН2ОСН3, и тому подобное).

[0055] Аналогично заместителям, описанным для алкильного радикала, заместители для арильных и гетероарильных групп в целом обозначают как «заместители при арильной группе». Указанные заместители выбирают, например, из: -R', -OR', =O, =NR',=N-OR', -NR'R'', -SR', -галогена, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', ОС(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR'''''-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR''''-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', S(O)2NR'R'', -NR''SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2, фтор (C1-C4) алкокси и фтор (C1-C4) алкила, в количестве от нуля до общего числа открытых валентностей ароматической кольцевой системы; и при этом R', R'', R''', R'''' и R''''' предпочтительно независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Если соединение согласно настоящему изобретению содержит более одной группы R, например, каждую из указанных групп R независимо выбирают так, как будто каждая из них представляет собой группы R', R'', R''', R'''' и R''''', если присутствует более одной из указанных групп.

[0056] Два заместителя при соседних атомах в арильном или гетероарильном кольце можно заменить на заместитель формулы -Т-С(O)-(CRR')q-U-, где Т и U независимо представляют собой -NR-, -O-, -CRR'- или простую связь, a q представляет собой целое число от О до 3. Альтернативно, два заместителя при соседних атомах в арильном или гетероарильном кольце могут быть заменены на заместитель формулы -А-(СН2)r-В-, где А и В независимо представляют собой -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- или простую связь, а r представляет собой целое число от 1 до 4. Одну из одинарных связей в новом кольце, полученном указанным образом, можно заменить на двойную связь. Альтернативно, два заместителя при соседних атомах в арильном или гетероарильном кольце можно заменить на заместитель формулы -(CRR')s-X-(CR''R''')d-, где s и d независимо представляют собой целые числа от 0 до 3, а X представляет собой -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, или -S(O)2NR'-. Заместители R, R', R'' и R''' предпочтительно независимо выбирают из водорода или замещенного или незамещенного (C1-C6)алкила.

[0057] «Кольцо» в настоящем описании обозначает замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Кольцо включает конденсированные кольцевые группы. Число атомов в кольце обычно определяют по числу членов в кольце. Например, «5-7-членное кольцо» означает, что кольцевая конфигурация образована 5-7 атомами. Если не указано иное, кольцо, возможно, содержит гетероатом. Так, термин «5-7-членное кольцо» включает, например, фенил, пиридинил и пиперидинил. Термин «5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо», с другой стороны, включало бы пиридинил и пиперидинил, но не фенил. Термин «кольцо» дополнительно включает кольцевую систему, содержащую более одного «кольца», причем каждое «кольцо» независимо такое, как определено выше.

[0058] В настоящем описании термин «гетероатом» включает атомы кроме углерода (С) и водорода (Н). Примеры включают кислород (О), азот (N), серу (S), кремний (Si), германий (Ge), алюминий (Аl) и бор (В).

[0059] Символ «R» представляет собой общее сокращение, представляющее замещающую группу, которую выбирают из групп замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного гетероциклоалкила.

[0060] Под «эффективным» количеством лекарственного средства, состава или проникающего вещества понимают количество активного агента, достаточное для достижения желаемого локального или системного действия. «Топически эффективное», «косметически эффективное», «фармацевтически эффективное» или «терапевтически эффективное» количество относится к количеству лекарственного средства, необходимому для достижения желаемого терапевтического результата.

[0061] «Топически эффективный» относится к материалу, который при нанесении на кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто обеспечивает желаемый фармакологический результат или локально в месте применения, или системно в результате трансдермального проникновения активного ингредиента указанного материала.

[0062] «Косметически эффективный» относится к материалу, который при нанесении на кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто оказывает необходимый косметический результат в месте нанесения активного ингредиента указанного материала.

[0063] Термины «фармацевтически приемлемые соли» или «соли указанного соединения» предусматривают включение солей соединений согласно настоящему изобретению, полученных с использованием относительно нетоксичных кислот или оснований, в зависимости от конкретных заместителей, содержащихся в соединениях согласно настоящему описанию. Если соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, можно получить соли присоединения основания, путем приведения в контакт нейтральной формы указанных соединений с достаточным количеством выбранного основания, или в чистом виде, или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения основания включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органических аминов или магния, или подобные соли. Если соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, можно получить соли присоединения кислоты, путем приведения в контакт нейтральной формы указанных соединений с достаточным количеством выбранной кислоты, или в чистом виде, или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот включают соли, полученные с применением неорганических кислот, таких как соляная, бромоводородная, азотная, угольная, одноосновная угольная, фосфорная, одноосновная фосфорная, двухосновная фосфорная, серная, одноосновная серная, йодоводородная или фосфористая кислоты, и тому подобное, а также соли, полученные с применением относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изобутановая, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, пробковая, фумаровая, молочная, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая, и тому подобное. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и тому подобное, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты, и тому подобное (см., например, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Некоторые конкретные соединения согласно настоящему изобретению содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, что позволяет превратить указанные соединения либо в соли присоединения кислот, либо в соли присоединения оснований.

[0064] Нейтральные формы соединения предпочтительно восстанавливают, приводя в контакт указанную соль с основанием или кислотой и выделяя исходное соединение обычным способом. Исходная форма соединений отличается от различных солевых форм по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях.

[0065] Кроме солевых форм, согласно настоящему изобретению предложены соединения, находящиеся в форме пролекарств. Пролекарства соединений или комплексов согласно настоящему описанию легко подвергаются изменениям в физиологических условиях с образованием соединений согласно настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства можно превратить в соединения согласно настоящему изобретению при помощи химических или биохимических способов в среде ex vivo.

[0066] Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах, включая гидратированные формы. В целом, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и включены в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать во множестве кристаллических или аморфных форм. В целом, все физические формы эквивалентны для применений, рассматриваемых в настоящем изобретении, и рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения.

[0067] Некоторые соединения согласно настоящему изобретению содержат асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры и индивидуальные изомеры входят в объем настоящего изобретения. Графическое представление рацемических, амбискалемических и скалемических или энантиомерно чистых соединений, использованное в настоящем описании, взято из Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120. Сплошные и пунктирные клинья применяют для обозначения абсолютной конфигурации стереоцентра, если не указано иное. Если соединения согласно настоящему описанию содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии и не указано иное, предполагают, что указанные соединения включают оба Е и Z геометрических изомера. Аналогично, включены все таутомерные формы.

[0068] Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в конкретных геометрических или стереоизомерных формах. Настоящее изобретение включает все указанные соединения, включая цис- и транс-изомеры, (-)- и (+)-энантиомеры, (R)- и (S)-энантиомеры, диастереомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры, рацемические смеси изомеров и другие смеси изомеров, такие как энантиомерно или диастереомерно обогащенные смеси, входящие в объем настоящего изобретения. Дополнительные асимметрические атомы углерода могут присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. Указанные изомеры, также как и смеси указанных изомеров, рассматривают так входящие в объем настоящего изобретения.

[0069] Оптически активные (-R) - и (S)-изомеры и d и 1 изомеры можно получить при помощи хиральных синтонов или хиральных реактивов, или разделения при помощи общепринятых методик. Если, например, выбран конкретный энантиомер соединения согласно настоящему изобретению, указанный энантиомер можно получить путем асимметрического синтеза или путем получения производного с использованием хирального вспомогательного соединения, причем полученную смесь диастереомеров разделяют и отщепляют вспомогательную группу, получая чистый выбранный энантиомер. Альтернативно, если указанная молекула содержит основную функциональную группу, такую как аминогруппа, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксильная группа, можно получить диастереомерные соли с соответствующим оптически активным основанием или кислотой, с последующим разделением полученных указанным образом диастереомеров дробной кристаллизацией или хроматографическими средствами, известными в данной области, и последующим выделением чистых энантиомеров. Кроме того, разделение энантиомеров и диастереомеров часто осуществляют при помощи применяемых в хроматографии хиральных неподвижных фаз, возможно, в сочетании с образованием химических производных (например, образованием карбаматов из аминов).

[0070] Соединения согласно настоящему изобретению также могут содержать неприродные соотношения изотопов атомов в одном или более атомах, входящих в состав указанных соединений. Например, соединения могут включать радиоактивные метки такими радиоактивными изотопами, как, например, тритий (3Н), иод-125 (125I) или углерод-14 (14С). Все изотопные варианты соединений согласно настоящему изобретению, радиоактивные или нет, рассматривают как включенные в объем настоящего изобретения.

[0071] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемая среда» относятся к любому составу или несущей среде, обеспечивающей соответствующую доставку эффективного количества активного агента согласно настоящему описанию, не влияющей на эффективность биологической активности активного агента, и достаточно нетоксичной для хозяина или пациента. Типичные носители включают воду, масла, как растительные, так и минеральные, основы кремов, основы лосьонов, основы мазей, и тому подобное. Указанные основы включают суспендирующие агенты, загустители, улучшители проникновения, и тому подобное. Составы указанных основ хорошо известны в областях косметики и топических фармацевтических препаратов. Дополнительную информацию, касающуюся носителей, можно найти в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), включенном в настоящее описание посредством ссылки.

[0072] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемая среда» относятся к любому составу или несущей среде, обеспечивающей соответствующую доставку эффективного количества активного агента согласно настоящему описанию, не влияющей на эффективность биологической активности активного агента, и достаточно нетоксичной для хозяина или пациента. Типичные носители включают воду, масла, как растительные, так и минеральные, основы кремов, основы лосьонов, основы мазей, и тому подобное. Указанные основы включают суспендирующие агенты, загустители, улучшители проникновения, и тому подобное. Составы указанных основ хорошо известны в областях косметики и топических фармацевтических препаратов. Дополнительную информацию, касающуюся носителей, можно найти в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), включенном в настоящее описание посредством ссылки.

[0073] «Фармацевтически приемлемый топический носитель» и эквивалентные термины относятся к фармацевтически приемлемым носителям, как описано выше, подходящим для топического (местного) применения. Неактивная жидкая или кремообразная среда, способная суспендировать или растворять активный агент(ы) и обладающая свойствами не быть токсичной и не вызывать воспаления при нанесении на кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто, представляет собой пример фармацевтически приемлемого топического носителя. Указанный термин также отдельно предназначен включать материалы-носители, одобренные для применения в топических косметических продуктах.

[0074] Термин «фармацевтически приемлемая добавка» относится к консервантам, антиокислителям, отдушкам, эмульгаторам, красителям и наполнителям, известным или применяемым в области составления рецептур лекарственных препаратов и не влияющих ненадлежащим образом на эффективность биологической активности активного агента, и достаточно нетоксичных для хозяина или пациента. Добавки для топических составов широко известны в данной области, и могут быть добавлены к топической композиции, поскольку они фармацевтически приемлемы и не опасны для эпителиальных клеток или функции указанных клеток. Кроме того, они не должны вредно влиять на стабильность композиции. Например, инертные наполнители, средства против раздражения, агенты, придающие клейкость, формообразующие, отдушки, замутнители, антиокислители, желирующие агенты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, эмоленты, красящие агенты, консерванты, буферные агенты, другие усилители проникновения, и другие традиционные компоненты составов для топической или трансдермальной доставки широко известны в данной области техники.

[0075] Термины «улучшение», «усиление проникновения» или «улучшение проницаемости» относятся к увеличению проницаемости кожи, ногтя, волос, когтя или копыта для лекарственного средства, для того чтобы увеличить скорость, с которой лекарственное средство проникает через кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто. Улучшенное проникновение, достигаемое путем применения указанных усилителей, можно наблюдать, например, при помощи измерения скорости диффузии лекарственного средства через кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто животного при помощи аппарата диффузионной ячейки. Диффузионная ячейка описана Merritt et al. Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J of Controlled Release, 1 (1984) pp.161-162. Термин «усилитель проникновения» или «усилитель проницаемости» обозначает агент или смесь агентов, которые, отдельно или в комбинации, повышают проницаемость кожи, ногтя, волос, когтя или копыта для лекарственного средства.

[0076] Термин «наполнители», как известно, обычно означает носители, разбавители и/или среды, применяемые при составлении рецептур композиций лекарственных средств, эффективных для выбранного применения.

[0077] Термины «эффективное количество» и «терапевтически эффективное количество» лекарственного средства или фармакологически активного агента относятся к нетоксичному, но достаточному количеству лекарственного средства или агента, обеспечивающему выбранный эффект. В пероральных дозированных формах согласно настоящему описанию «эффективное количество» одного из активных агентов в комбинации представляет собой такое количество указанного активного средства, которое эффективно для достижения выбранного эффекта при применении в комбинации с другим активным средством указанной комбинации. Количество, которое является «эффективным», может меняться от субъекта к субъекту, в зависимости от возраста и общего состояния здоровья индивидуума, конкретного активного агенте или агентов, и соответствующее «эффективное» количество в каждом отдельном случае может определить средний специалист в данной области при помощи стандартных экспериментов.

[0078] Выражения «активный ингредиент», «терапевтический агент», «действующее вещество» или «активный агент» обозначают химическое вещество, которое может быть эффективным при лечении рассматриваемого заболевания, нарушения или состояния.

[0079] Выражение «фармацевтически приемлемый» обозначает остатки или соединения, которые, с точки зрения медицинской оценки, подходят для применения у человека, не вызывая нежелательных биологических эффектов, например, таких как избыточная токсичность, раздражение, аллергическая реакция, и тому подобное.

[0080] Выражение «пероральная дозированная форма» обозначает любую фармацевтическую композицию, вводимую субъекту через полость рта, в которой один или несколько антитромбоцитарных агентов и один или более кислотных ингибиторов вводят одновременно в комбинации, возможно, с одним или несколькими дополнительными лекарственными средствами. Типичные пероральные дозированные формы включают таблетки, капсулы, пленки, порошки, саше, гранулы, растворы, твердые вещества, суспензии, или в виде нескольких различных единиц (например, гранулы, таблетки и/или капсулы, содержащие различные активные средства), упакованные вместе для совместного введения, и другие составы, известные в данной области. Пероральная дозированная форма может состоять из одной, двух, трех, четырех, пяти или шести единиц. Если пероральная дозированная форма содержит многочисленные единицы, все указанные единицы находятся в единственной упаковке (например, бутылке или другой форме упаковки, такой как блистерная упаковка). Если пероральная дозированная форма представляет собой единственную единицу, она может находиться или не находиться в единственной упаковке. Согласно предпочтительному варианту реализации, пероральная дозированная форма состоит из одной, двух или трех единиц. Согласно особенно предпочтительному варианту реализации, пероральная дозированная форма представляет собой единственную единицу.

[0081] Выражение «единица» в настоящем описании относится к числу отдельных объектов для введения, составляющих дозированную форму. Согласно некоторым из вариантов реализации, дозированная форма содержит соединение согласно настоящему изобретению в одной капсуле. Это единственная единица. Согласно некоторым из вариантов реализации, дозированная форма содержит соединение согласно настоящему изобретению как часть терапевтически эффективной дозировки крема или мази. Это также единственная единица. Согласно некоторым из вариантов реализации, дозированная форма содержит соединение согласно настоящему изобретению и другой активный ингредиент, содержащиеся в одной капсуле, или как часть терапевтически эффективной дозировки крема или мази или лосьона. Это единственная единица, вне зависимости от того, включает ли содержимое капсулы многочисленные отдельные гранулы активного ингредиента. Согласно некоторым из вариантов реализации, дозированная форма содержит соединение согласно настоящему изобретению в одной капсуле, а активный ингредиент во второй капсуле. Это дозированная форма из двух единиц, такая как две капсулы или таблетки, и поэтому указанные единицы содержатся в единственной упаковке. Поэтому термин «единица» относится к объекту, который вводят животному, а не к внутренним компонентам указанного объекта.

[0082] Термин «пролекарство» в настоящем описании представляет собой биологически неактивное производное исходной молекулы лекарственного средства, которое оказывает свое фармакологическое действие только после химического и/или ферментативного превращения в свою активную форму in vivo. Пролекарства включают пролекарства, разработанные для того, чтобы обойти проблемы, связанные с доставкой исходного лекарственного средства. Указанные проблемы могут быть вызваны плохими физико-химическими свойствами, такими как плохая химическая стабильность или низкая растворимость в воде, а могут также быть обусловлены плохими фармакокинетическими свойствами, такими как плохая биодоступность или плохой период полувыведения. Так, некоторые преимущества пролекарств могут включать улучшенную химическую стабильность, абсорбцию и/иди ФК свойства исходных карбоновых кислот. Пролекарства также можно применять для того чтобы сделать лекарства более «дружественными к пациенту», путем минимизации частоты (например, один раз в сутки) или пути введения (например, перорально), или для улучшения вкуса или запаха при пероральном приеме, или для минимизации боли при парентеральном приеме.

[0083]Согласно некоторым из вариантов реализации, пролекарство обеспечивает эффект «медленного высвобождения» активного лекарственного средства, таким образом изменяя увеличение концентрации D-серина со временем так, что улучшается эффективность исходного соединения. Например, соединения согласно настоящему изобретению, продлевающие увеличение концентрации D-серина, демонстрируют улучшенную эффективность в моделях на животных когнитивной функции (например, Contextual Fear Conditioning или Novel Object Recognition).

[0084] Согласно некоторым из вариантов реализации, пролекарства более стабильны химически, чем активное лекарственное средство, что улучшает изготовление состава и доставку исходного лекарственного средства по сравнению с исходным лекарственным средством в отдельности.

[0085] Пролекарства для аналогов карбоновых кислот согласно настоящему изобретению могут включать широкий ассортимент сложных эфиров. Согласно примеру реализации, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат сложный эфир карбоновой кислоты. Согласно примеру реализации, пролекарство подходит для лечения/предотвращения тех заболеваний и состояний, которые требуют, чтобы молекула лекарственного средства преодолевала гематоэнцефалический барьер. Согласно примеру реализации, пролекарство проникает в головной мозг, где оно превращается в активную форму молекулы лекарственного средства. Согласно одному из вариантов реализации, пролекарство применяют для придания молекуле активного лекарственного средства способности проникать внутрь глаза после местного нанесения пролекарства на глаз. Кроме того, пролекарство можно превратить в его исходное соединение химическими или биохимическими способами в среде ex vivo. Например, пролекарство можно медленно превратить в его исходное соединение при помещении в трансдермальный пластырь-резервуар с соответствующим ферментом или химическим реактивом.

[0086] Термин «субстраты» обозначает фармацевтически приемлемые дисперсные материалы, такие как шарики, крупинки, гранулы, пеллеты и тому подобное, в составе пероральной дозированной формы.

[0087] Термин «по существу, не содержащий» в настоящем описании относится к композиции, не содержащей указанного вещества или содержащей менее терапевтически эффективного количества указанного вещества для любых известных целей, для которых предназначена указанная композиция.

[0088] Термин «местное применение» относится к нанесению фармацевтического агента на наружную поверхность кожи, ногтя, волос, когтя или копыта, так что указанный агент пересекает наружную поверхность кожи, ногтя, волос, когтя или копыта и проникает в нижележащие ткани. Местное применение включает нанесение состава на неповрежденную кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто, или на поврежденную, раненую или имеющую открытое повреждение кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто. Местное применение фармацевтического агента может приводить к ограниченному распределению агента в коже и окружающих тканях или, если агент выносится из обработанной области с током крови, может привести к системному распределению агента.

[0089] Термин «трансдермальная доставка» относится к диффузии агента через барьер кожи, ногтя, волос, когтя или копыта в результате топического введения или другого применения композиции. Роговой слой действует как барьер и немногие фармацевтические агенты способны проникать через неповрежденную кожу. Напротив, эпидермис и дерма проницаемы для многих растворенных веществ, и благодаря этому абсорбция лекарственных средств легче происходит через кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто, которые сошлифованы или иным образом лишены рогового слоя, чтобы обнажить эпидермис. Трансдермальная доставка включает инъекцию или другую доставку через любую часть кожи, ногтя, волос, когтя или копыта, или слизистой оболочки, и абсорбцию или проникновение через оставшуюся часть. Абсорбцию через неповрежденную кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто можно улучшить, помещая активный агент в соответствующую фармацевтически приемлемую среду пред нанесением на кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто. Пассивное топическое введение может состоять из нанесения активного агента непосредственно на место лечения в комбинации с эмолентами или улучшителями проницаемости. В настоящем описании подразумевают, что трансдермальная доставка включает доставку посредством проникновения через наружный покров, т.е. кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто.

[0090] Термин «субстраты» обозначает фармацевтически приемлемые дисперсные материалы, такие как шарики, крупинки, гранулы, пеллеты и тому подобное, в составе пероральной дозированной формы.

[0091] Термин «по существу, не содержащий» в настоящем описании относится к композиции, не содержащей указанного вещества или содержащей менее терапевтически эффективного количества указанного вещества для любых известных целей, для которых предназначена указанная композиция.

[0092] Термин «микробная инфекция» относится к любой инфекции тканей хозяина инфекционным агентом, включающим, без ограничения, вирусы, бактерии, микобактерии, грибы и паразиты (см., например, Harrison's Principles of Internal Medicine, pp.93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991); Williams et al., J. of Medicinal Chem. 42:1481-1485 (1999), полностью включенный в настоящую заявку посредством ссылки.

[0093] «Биологическая среда» в настоящей заявке относится как к in vitro, так и к in vivo биологическому окружению. Типичная «биологическая среда» in vitro включает, без ограничения, культуру клеток, культуру тканей, гомогенизаты, плазму и кровь. Применения in vivo в общем осуществляют на млекопитающих, предпочтительно на людях.

[0094] «Единица ногтя человека» в настоящей заявке может представлять собой ногтевую пластинку, ногтевое ложе, проксимальную ногтевую складку, латеральную ногтевую складку и комбинацию указанных объектов.

[0095] Термин «уходящая группа» обозначает функциональную группу или атом, который может быть вытеснен другой функциональной группой или атомом в реакции замещения, такой как реакция нуклеофильного замещения. В качестве примера, типичные уходящие группы включают группы трифлат, хлор, бром и йод; группы сульфониловых сложных эфиров, такие как мезилат, тозилат, брозилат, нозилат и тому подобное; и ацилоксигруппы, такие как ацетокси, трифторацетокси, и тому подобное.

[0096] Термин «аминозащитная группа» обозначает защитную группу, подходящую для предотвращения нежелательных реакций по аминному азоту. Типичные аминозащитные группы включают, без ограничения, формил; ацильные группы, например, алканоильные группы, такие как ацетил, трихлорацетил или трифторацетил; алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонил (Воc); арилметоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc); арилметильные группы, такие как бензил (Вn), тритил (Тr), и 1,1-ди-(4'-метоксифенил)метил; силильные группы, такие как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS); и тому подобное.

[0097] Термин «гидроксизащитная группа» обозначает защитную группу, подходящую для предотвращения нежелательных реакций по гидроксигруппе. Типичные гидроксизащитные группы включают, без ограничения, алкильные группы, такие как метил, этил и грет-бутил; ацильные группы, например, алканоильные группы, такие как ацетил; арилметильные группы, такие как бензил (Вn), п-метоксибензил (РМВ), 9-флуоренилметил (Fm), и дифенилметил (бензгидрил, DPM); силильные группы, такие как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS); и тому подобное.

[0098] Бор способен образовывать донорно-акцепторные связи (или координационные связи) с кислородом, серой или азотом в некоторых обстоятельствах согласно настоящему изобретению. Донорно-акцепторные связи обычно слабее ковалентных связей. В тех ситуациях, когда атом бора ковалентно связан по меньшей мере с одним атомом кислорода, серы или азота, и в то же время связан донорно-акцепторной связью с кислородом, серой или азотом, соответственно, дативная связь и ковалентная связь между бором и двумя идентичными гетероатомами может взаимопревращаться или существовать в форме резонансного гибрида. Относительно точной природы и протяженности электронного распределения в указанных ситуациях существует статистическая неопределенность. Приведенные структуры не предназначены включать любой и все возможные сценарии связи между бором и атомом, с которым он связан. Неограничивающие примеры указанных связей следующие:

[0099] «Противоион соли» в настоящем описании относится к положительно заряженным ионам, ассоциированным с соединением согласно настоящему изобретению, если бор является полностью или частично отрицательно заряженным. Примеры противоионов соли включают Н+, Н3О+, аммоний, калий, кальций, магний и натрий.

[0100] Соединения, содержащие бор, связанный с углеродом и тремя гетероатомами (такими как три кислорода, описанные в настоящем разделе), может, возможно, содержать полностью отрицательно заряженный бор или частично отрицательно заряженный бор, что обусловлено природой дативной связи между бором и кислородами. Из-за отрицательного заряда с указанным соединением может быть ассоциирован положительно заряженный противоион, таким образом, образуя соль. Примеры положительно заряженных противоионов включают Н+, Н3O+, кальций, натрий, аммоний, калий. Соли указанных соединений полностью входят в описания указанных соединений.

[0101] Настоящее изобретение также включает соединения, представляющие собой поли- или мультивалентные разновидности, включая, например, такие разновидности, как димеры, тримеры, тетрамеры и более высокие гомологи соединений, применяемых в настоящем изобретении или реакционноспособных аналогов указанных соединений. Например, димеры оксаборолов могут образовываться в следующих условиях:

[0102] Настоящее изобретение также включает соединения, представляющие собой ангидриды циклических борсодержащих сложных эфиров, синтезированные путем помещения указанных соединений в дегидратирующие условия. Примеры указанных ангидридов приведены ниже:

.

[0103] Также получены тримеры соединений согласно настоящему изобретению. Например, тримеры ациклических боросодержащих сложных эфиров можно получить следующим образом:

[0104] Полимеры соединений согласно настоящему изобретению также можно получить путем отщепления некоторых защитных групп под действием сильной кислоты. Например, тримеры ациклических боросодержащих сложных эфиров можно получить следующим образом:

[0105] Также в настоящем изобретении применяют соединения, представляющие собой поли- или мультивалентные разновидности, включая, например, такие разновидности, как димеры, тримеры, тетрамеры и более высокие гомологи соединений согласно настоящему изобретению или реакционноспособные аналоги указанных соединений. Поли- и мультивалентные разновидности можно получить из единственной разновидности или нескольких разновидностей соединений согласно настоящему изобретению. Например, димерная конструкция может быть «гомодимерной» или «гетеродимерной». Кроме того, поли- и мультивалентные конструкции, в которых соединение согласно настоящему изобретению или реакционноспособный аналог указанного соединения, присоединено к олигомерной или полимерной основе (например, полилизин, декстран, гидроксиэтилкрахмал, и тому подобное), попадают в объем настоящего изобретения. Основа предпочтительно является полифункциональной (т.е., содержащей множество реакционноспособных центров для присоединения соединений, применяемых в настоящем изобретении). Кроме того, в основу в качестве производных можно включить единственное соединение согласно настоящему изобретению или несколько соединений согласно настоящему изобретению.

[0106] Кроме того, настоящее изобретение включает применение соединений с фрагментом, определенным в формулах, входящих в настоящее описание, в которые введены функциональные группы для получения соединений, обладающих растворимостью в воде, улучшенной по сравнению с аналогичными соединениями, в которые не были введены подобные функциональные группы. Так, любой заместитель, указанный в настоящем описании, можно заменить на аналогичные радикалы, обладающие улучшенной растворимостью в воде. Например, в объем настоящего изобретения входит замена гидроксильной группы на диол, или амина на четвертичный амин, гидроксиамин или подобный более растворимый в воде остаток. Согласно предпочтительному варианту реализации, дополнительную растворимость в воде придают путем замещения в центре, не существенном для активности по отношению к «редактируемому» домену соединений согласно настоящему описанию, остатком, улучшающим растворимость в воде исходных соединений. Способы улучшения растворимости в воде органических соединений известны в данной области. Указанные способы включают, без ограничения, введение в органическое ядро функциональной группы с постоянно заряженным остатком, например, четвертичного иона аммония, или группы, которая заряжена при физиологически значимом pH, например, карбоновой кислоты, амина. Другие способы включают добавление к органическому ядру гидроксил- или амин-содержащих групп, например, спиртов, полиолов, поли простых эфиров, и тому подобное. Типичные примеры включают, без ограничения, полилизин, полиэтиленимин, поли(этиленгликоль) и поли(пропиленгликоль). Подходящие варианты химической природы функциональных групп и стратегий для указанных соединений известны в данной области. См., например, Dunn, R.L., et al., Eds. POLYMERIC DRUGS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS, ACS Symposium Series Vol.469, American Chemical Society, Washington, D.C. 1991.

II. Введение

[0107] Настоящее изобретение имеет много аспектов. Указанные аспекты включают изобретения, относящиеся к соединениям, фармацевтическим составам, способам лечения состояния, улучшения эффекта, увеличения выработки цитокина и/или хемокина, уменьшения выработки цитокина и/или хемокина, увеличения высвобождения цитокина и/или хемокина, уменьшения высвобождения цитокина и/или хемокина, или ингибирования фосфодиэстеразы.

III. Соединения

IIIa.

[0108] Согласно первому из аспектов, настоящее изобретение представляет собой соединение согласно изобретению. Согласно примеру реализации, настоящее изобретение представляет собой соединение, описанное в настоящей заявке. Согласно примеру реализации, указанное соединение соответствует формуле, описанной в данной заявке. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10, D11, D12, D13, D14, D15, D16, D17, D18, D19, D20, D21, D22, D23, D24, D25, D26, D27, D28, D29, D30, D31, D32, D33, D34, D35, D36, D37, D38, D39, D40, D41, D42, D43, D44, D45, D46, D47, D48, D49, D50, D51, D52, D53, D54, D55, D56, D57, D58, D59, D60, D61, D62, D63, D64, D65, D66, D67, D68, D69, D70, D71, D72, D73, D74, D75, D76, D77, D78, D79, D80, D81, D83, D84, D85, D86, D87, D88, D89, D90, D91, D92, D93, D94, D95, D96, D97, D98, D99, D100, D101, D102, D103, D104, D105, D106, D107, D108, D109, D110, D111, D112, D113, D114, D115, D116, D117, D118, D119, D120, D121, D122, D123, D124, D125, D126, D127, D128, D129, D130, D131, D132, D133, D134, D135, D136, D137, D138, D139, D140, D141, D142, D143, D144, D145, D146, D147, D148, D149, D150, D151, D152, D153, D154, D155, D156, D157, D158, D159, D160, D161, D162, D163, D164, D165, D166, D167, D168, D169, D170, D171, D172, D173, D174, D175, D176, D177, D178, D179, D180, D181, D182, D183, D184, D185, D186, D187, D188, D189, D190, D191, D192, D193, D194, D195, D196, D197, D198, D199, D200, D201, D202, D203, D204, D205, D206, D207, D208, D209, D210, D211, D212, D213, D214, D215, D216, D217, D218, D219, D220, D221, D222, D223, D224, D225, D228 и D229. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из

[0109] Согласно второму аспекту настоящего изобретения, предложено соединение, имеющее структуру, соответствующую формуле:

где R* представляет собой член, выбранный из Н, отрицательного заряда и положительно заряженного противоиона. X представляет собой член, выбранный из CRa, CRb и N. Ra представляет собой член, выбранный из CN, -C(O)NR1R2, и -С(О)OR3. Rb и Rc представляют собой члены, независимо выбранные из Н, OR4, NR4R5, SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -S(O)2NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5, нитро, галогена, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила, где каждый из R1, R2, R4 и R5 представляют собой члены, независимо выбранные из Н, нитро, галогена, циано, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. R3 представляет собой член, выбранный из Н и замещенного или незамещенного алкила. Существует условие, что R1 и R2, вместе с тем атомом, к которому они присоединены, возможно, объединены с образованием 5-7-членного замещенного или незамещенного гетероциклоалкильного кольца. Существует условие, что R4 и R5, вместе с тем атомом, к которому они присоединены, возможно, объединены с образованием 5-7-членного замещенного или незамещенного гетероциклоалкильного кольца. Существует условие, что Rb и Rc не могут оба представлять собой Н. Существует условие, что Ra и Rb, возможно, соединены с образованием 5-8-членного кольца, содержащего две оксогруппы.

[0110] Согласно примеру реализации, X представляет собой N. Согласно примеру реализации, X представляет собой СН. Согласно примеру реализации, X представляет собой CRb.

[0111] Согласно примеру реализации, R* представляет собой Н.

[0112] Согласно примеру реализации, по меньшей мере один из Rb и Rc представляет собой член, выбранный из F и Сl. Согласно примеру реализации, по меньшей мере один из Rb и Rc представляет собой замещенный или незамещенный алкил, который представляет собой член, выбранный из незамещенного алкила, гидроксиалкила, галоалкила, тригалоалкила, замещенного или незамещенного аминоалкила, -CH2C(O)OR6, -CH2NHC(О)R6, -CH2NR6R7, где каждый из R6 и R7 представляет собой член, выбранный из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного гетероарила, при условии, что R6 и R7, вместе с теми атомами, к которым они присоединены, возможно, объединены с образованием 5-7-членного замещенного или незамещенного гетероциклоалкильного кольца.

[0113] Согласно примеру реализации, Rb представляет собой Н. Согласно примеру реализации, Rc представляет собой Н. Согласно примеру реализации, Rc представляет собой Н, a Rb представляет собой член, выбранный из галогена, незамещенного алкила, галогензамещенного алкила, незамещенного алкокси. Согласно примеру реализации, Rc представляет собой Н, a Rb представляет собой член, выбранный из метила и этила. Согласно примеру реализации, Rc представляет собой Н, a Rb представляет собой член, выбранный из незамещенного С3 алкила, незамещенного С4 алкила, незамещенного С5 алкила и незамещенного С6 алкила. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой Н, a Rc представляет собой трифторметил. Согласно примеру реализации, Rc представляет собой Н, a Rb представляет собой член, выбранный из метокси, этокси, незамещенного С3 алкокси, незамещенного С4 алкокси, незамещенного С5 алкокси и незамещенного С6 алкокси.

[0114] Согласно примеру реализации, по меньшей мере один из Rb и Rc представляет собой член, выбранный из -CH2C(O)OR6, -CH2NHC(О)R6, CH2NR6R7, где каждый из R6 и R7 представляет собой член, независимо выбранный из Н, метила, трифторметила, этила, пропила, бутила, т-бутила, -С(O)Н, где R6 и R7, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно, образуют кольцо, выбранное из 4-метилпиперазинила, пиперидинила, морфолина и пирролидинила. Согласно примеру реализации, по меньшей мере один из Rb и Rc представляет собой метил, трифторметил, -СН2OН, -СН2N(СН3)2,

, , , , и

[0115] Согласно примеру реализации, по меньшей мере один из Rb и Rc представляет собой член, выбранный из -OR4, -C(O)R4, -С(О)OR4 и -C(O)NR4R5, где каждый R4 и R5 представляет собой член, независимо выбранный из Н, метила, этила, метоксиэтила, циклопропила, CH2C(O)OR8, СН2С(О)NR8R9, 2-(диметиламино) этила, 2-пиридинметила, 2-(4-циано) пиридинила, с условием, что R8 и R9, вместе с теми атомами, к которым они присоединены, возможно, образуют 5-7-членное замещенное или незамещенное гетероциклоалкильное кольцо.

[0116] Согласно примеру реализации, по меньшей мере один из Rb и Rc представляет собой член, выбранный из -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОСН3, -ОСН2С(O)ОН, -ОСН2С(О)ОСН2СН3, -ОСН2С(О)ОС(СН3)3, -С(О)ОСН3, -С(О)ОН, -С(O)Н, -ОСН2С(О)N(СН2СН3)2, , , , , , , и .

[0117] Согласно примеру реализации, по меньшей мере один из Rb и Rc представляет собой член, выбранный из F, Сl, метила, трифторметила, -СН2ОН, -CH2N(CH3)2, -ОН, -OСН3, -ОСН2СН3, ОСН2СН2ОСН3, -ОСН2С(O)ОН, -ОСН2С(О)ОСН2СН3, -ОСН2С(О)ОС(СН3)3, С(О)ОСН3, -С(О)ОН, -C(O)H, -OCH2C(O)N(CH2CH3)2, , , , , и , , , , , , , и , и .

[0118] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, соответствующую формуле

где X, R*, Rb и Rc такие, как описано в настоящей заявке.

[0119] Согласно примеру реализации, по меньшей мере один из Rb и Rc представляет собой член, выбранный из галогена, галоалкила, C(O)R4, -С(О)OR4, -C(O)NR4R5, -CH2C(O)OR4, -CH2NHC(O)R4 и OR4, где R4 и R5 представляют собой члены, независимо выбранные из Н и замещенного или незамещенного алкила.

[0120] Согласно примеру реализации, по меньшей мере один из Rb и Rc представляет собой член, выбранный из F, Сl, метила, трифторметила, -СН2OН, -CH2N(CH3)2, -ОН, -OСН3, -ОСН2СН3, OСН2СН2OСН3, -OСН2С(О)ОН, -OСН2С(О)ОСН2СН3, -OСН2С(О)ОС(СН3)3, С(O)OСН3, -С(О)ОН, -С(O)Н, -ОСН2С(О)N(СН2СН3)2, , , , , и , , , , , , , и , и .

[0121] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, соответствующую формуле:

,

где X, R*, Rb и Rc такие, как описано в настоящей заявке.

[0122] Согласно примеру реализации, по меньшей мере, один из Rb и Rc представляет собой член, выбранный из F, Сl, метила, трифторметила, -СН2OН, -CH2N(CH3)2, -ОН, -OСН3, -ОСН2СН3, OСН2С(O)OН, -ОСН2СН2ОСН3, -OСН2С(О)ОСН2СН3, -OСН2С(О)ОС(СН3)3, С(O)ОСН3, -С(О)ОН, -C(O)H, -OCH2C(O)N(CH2CH3)2, , , , , и , , , , , , , и , и .

[0123] Согласно примеру реализации, Rc представляет собой Н, a Rb представляет собой член, выбранный из F, Сl, метила, трифторметила, -СН2OН, -CH2N(CH3)2, -ОН, -OСН3, -ОСН2СН3, OСН2С(O)OН, -ОСН2СН2ОСН3, -OСН2С(О)ОСН2СН3, -OСН2С(О)ОС(СН3)3, С(O)ОСН3, -С(O)OН, -C(O)H, -OCH2C(O)N(CH2CH3)2,

, , , , и , , , , , , , и , и .

[0124] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, соответствующую формуле:

где X представляет собой N или СН или CRb, Rb представляет собой член, выбранный из галогена и замещенного или незамещенного алкила, C(O)R4, С(О)OR4, OR4, NR4R5, где R4 и R5 представляют собой члены, независимо выбранные из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила, при условии, что R4 и R5, вместе с тем атомом, к которому они присоединены, возможно, объединены с образованием 5-7-членного замещенного или незамещенного гетероциклоалкильного кольца, и соли указанных соединений. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой член, выбранный из OR4 и NR4R5, где R4 и R5 представляют собой члены, независимо выбранные из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, аи замещенного или незамещенного гетероарила, с условием, что R4 и R5, вместе с тем атомом, к которому они присоединены, возможно, объединены с образованием 5-7-членного замещенного или незамещенного гетероциклоалкильного кольца.

[0125] Согласно примеру реализации, Rb представляет собой алкил, возможно, содержащий в качестве заместителя член, выбранный из галогена, OR4a, С(О)OR4a, NR4aR4b, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или незамещенного гетероарила, где R4a и R4b независимо выбирают из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Согласно примеру реализации, R4a представляет собой Н или незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, R4b представляет собой Н или незамещенный алкил или С(O)Н. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой фтор. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой хлор.

[0126] Согласно примеру реализации, Rb представляет собой ОН. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой OR4, где R4 представляет собой алкил, возможно, содержащий в качестве заместителя, по меньшей мере, один галоген, гидроксил, простую эфирную, карбоксильную или сложноэфирную группу.

[0127] Согласно примеру реализации, Rb представляет собой OR4, где R4 представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой OR4, где R4 представляет собой незамещенный C1 или С2 или С3алкил. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой OR4, где R4 представляет собой незамещенный С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой OR4, где R4 представляет собой метил или этил или пропил или изопропил или изобутил.

[0128] Согласно примеру реализации, Rb представляет собой OR4, где R4 представляет собой алкил, содержащий в качестве заместителя по меньшей мере один галоген. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой OR4, где R4 представляет собой алкил, содержащий в качестве заместителя один или два или три галогена. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой О (СН2)m1R31, где m1 равно 1 или 2 или 3 или 4 или 5 или 6, a R31 представляет собой метильный остаток, в котором по меньшей мере один из атомов водорода замещен на галоген. Согласно примеру реализации, указанный галоген представляет собой хлор. Согласно примеру реализации, указанный галоген представляет собой фтор. Согласно примеру реализации, R31 представляет собой -CF3. Согласно примеру реализации, R31 представляет собой -CHF2. Согласно примеру реализации, m1 равно 1 или 2 или 3. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой -OCH2CF3. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой OCH2CHF2.

[0129] Согласно примеру реализации, Rb представляет собой -О (СН2)m1OC(О)R4d, где m1 представляет собой число, выбранное из 1 или 2 или 3 или 4 или 5 или 6, a R4d представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, m1 равно 1 или 2 или 3. Согласно примеру реализации, m1 равно 2. Согласно примеру реализации, R4d представляет собой незамещенный C1 или С2 или С3 алкил. Согласно примеру реализации, R4d представляет собой незамещенный С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, R4d представляет собой метил. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой -О(СН2)2OС(О)СН3.

[0130] Согласно примеру реализации, Rb представляет собой -О(СН2)m1C(О)R4d, где m1 представляет собой число, выбранное из 1 или 2 или 3 или 4 или 5 или 6, a R4d представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, m1 равно 2 или 3 или 4. Согласно примеру реализации, m1 равно 3. Согласно примеру реализации, R4d представляет собой незамещенный C1 или С2 или С3 алкил. Согласно примеру реализации, R4d представляет собой незамещенный С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, R4d представляет собой метил. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой -О(СН2)3С (О)СН3.

[0131] Согласно примеру реализации, Rb представляет собой -О (СН2)m1С(О)OR4d, где m1 представляет собой число, выбранное из 1 или 2 или 3 или 4 или 5 или 6, a R4d представляет собой Н или незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой -OСН2С(О)OR4d, где R4d такой, как описано в настоящей заявке. Согласно примеру реализации, R4d представляет собой Н или метил или этил или трет-бутил. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой -О (СН2)С(О)ОСН2СН3 или -О(СН2)С(О)ОН или -О(СН2)С(О)ОС(СН3)3.

[0132] Согласно примеру реализации, Rb представляет собой OR4, где R4 представляет собой алкил, содержащий в качестве заместителя замещенную или незамещенную аминогруппу. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой -О(СН2)m2С(О)NR4eR4f, где m2 представляет собой число, выбранное из 1 или 2 или 3 или 4 или 5 или 6, a R4e и R4f независимо выбраны из Н или незамещенного алкила, или R4e и R4f, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно, соединены с образованием замещенного или незамещенного 4-8-членного кольца.

[0133] Согласно примеру реализации, Rb представляет собой -OСН2С(О)NR4eR4f, где R4e и R4f такие, как описано в настоящей заявке. Согласно примеру реализации, R4e и R4f одинаковые и представляют собой независимо выбранный незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, R4e и R4f различны, и их независимо выбирают из незамещенного алкила. Согласно примеру реализации, R4e представляет собой Н. Согласно примеру реализации, R4f представляет собой Н. Согласно примеру реализации, R4e и R4f представляют собой этил. Согласно примеру реализации, R4e и R4f, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием пиперазинила, незамещенного или замещенного незамещенным алкилом при атоме азота в положении 4. Согласно примеру реализации, R4e и R4f, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием N-метилпиперазинила. Согласно примеру реализации, R4e и R4f, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием пиперидинила, незамещенного или замещенного незамещенным алкилом. Согласно примеру реализации, R4e и R4f, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-метилпиперидинил. Согласно примеру реализации, R4e и R4f, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный морфолинил.

[0134] Согласно примеру реализации, Rb представляет собой OR4, где R4 представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, R4 представляет собой C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6алкил. Согласно примеру реализации, R4 представляет собой C1 алкил. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой OR4, где R4 представляет собой алкил, содержащий в качестве заместителя незамещенный пиридинил. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой , где m3 равно 1 или 2 или 3 или 4 или 5 или 6. Согласно примеру реализации, m3 равно 1.

[0135] Согласно примеру реализации, Rb представляет собой OR4, где R4 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой OR4, где R4 представляет собой незамещенный циклоалкил. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой OR4, где R4 представляет собой циклопентил. Согласно примеру реализации, R4 представляет собой незамещенный циклогексил.

[0136] Согласно примеру реализации, Rb представляет собой OR4, где R4 представляет собой алкил, содержащий в качестве заместителя незамещенный алкокси. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой -О(СН2)m5OR30, где т5 равно 1 или 2 или 3 или 4 или 5 или 6, а R30 представляет собой Н или незамещенный алкил или незамещенный тетрагидропиран. Согласно примеру реализации, R30 представляет собой C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, т5 равно 1 или 2 или 3. In Согласно примеру реализации, m5 равно 2. Согласно примеру реализации, R30 представляет собой C1 или С2 или С3 алкил. Согласно примеру реализации, R30 представляет собой С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, R30 представляет собой Н. Согласно примеру реализации, R30 представляет собой метил или изопропил. Согласно примеру реализации, R30 представляет собой 2-тетрагидропиран. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой -О(СН2)2OС(СН3)2 или -O(СН2)2ОН или -O(СН2)2O-ТГП (тетрагидропиран).

[0137] Согласно примеру реализации, Rb представляет собой OR4, где R4 представляет собой алкил, содержащий в качестве заместителя незамещенный циклоалкил. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой -О(СН2)m5OR30, где m5 равно 1 или 2 или 3 или 4 или 5 или 6, a R30 представляет собой 3-8-членный циклоалкил. Согласно примеру реализации, R30 представляет собой 3-6-членный циклоалкил. Согласно примеру реализации, R30 представляет собой член, выбранный из циклопропила и циклопентила. Согласно примеру реализации, m5 равно 1 или 2 или 3. Согласно примеру реализации, m5 равно 1.

[0138] Согласно примеру реализации, Rb представляет собой C(O)R4, где R4 представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, R4 представляет собой C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, R4 представляет собой C1 алкил. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой С(O)Н. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой C1 алкил. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой алкил, содержащий в качестве заместителя галоген. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой алкил, содержащий в качестве заместителя по меньшей мере один галоген. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой алкил, содержащий в качестве заместителя по меньшей мере один фтор. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой CF3.

[0139] Согласно примеру реализации, Rb представляет собой алкил, содержащий в качестве заместителя гидрокси. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой -(СН2)m4OН, где m4 представляет собой число, выбранное из 1 или 2 или 3 или 4 или 5 или 6. Согласно примеру реализации, m4 равно 1.

[0140] Согласно примеру реализации, Rb представляет собой алкил, содержащий в качестве заместителя карбокси или сложный эфир. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой - (СН2)m1С(О)OR4a, где m1 представляет собой число, выбранное из 1 или 2 или 3 или 4 или 5 или 6 a R4a представляет собой Н или незамещенный алкил.

[0141] Согласно примеру реализации, Rb представляет собой CH2C(O)OR4a, где R4a такой, как описано в настоящей заявке. Согласно примеру реализации, R4a представляет собой Н или метил или этил или трет-бутил.

[0142] Согласно примеру реализации, Rb представляет собой алкил, содержащий в качестве заместителя аминогруппу. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой - (СН2)m7NR4aR4b, где m7 представляет собой число, выбранное из 1 или 2 или 3 или 4 или 5 или 6, a R4a и R4b представляют собой члены, независимо выбранные из Н и незамещенного алкила и формила, или R4a и R4b, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно, соединены с образованием замещенного или незамещенного 4-8-членного кольца. Согласно примеру реализации, R4b такой, как описано в настоящей заявке, R4a представляет собой Н. Согласно примеру реализации, R4a такой, как описано в настоящей заявке, R4b представляет собой Н. Согласно примеру реализации, R4b такой, как описано в настоящей заявке, R4a представляет собой метил. Согласно примеру реализации, R4a такой, как описано в настоящей заявке, R4b представляет собой метил. Согласно примеру реализации, m7 равно 1. Согласно примеру реализации, R4a и R4b, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием пиперазинила, незамещенного или замещенного незамещенным алкилом при атоме азота в положении 4. Согласно примеру реализации, R4a и R4b, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием N-метилпиперазинила. Согласно примеру реализации, R4a и R4b, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием пиперидинила, незамещенного или замещенного незамещенным алкилом. Согласно примеру реализации, R4a и R4b, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием 4-метилпиперидинила. Согласно примеру реализации, R4a и R4b, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный морфолинил.

[0143] Согласно примеру реализации, Rb представляет собой NH2. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой NR4R5 где R4 представляет собой член, выбранный из Н и незамещенного алкила, а R5 представляет собой член, выбранный из замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой NR4R5, R4 такой, как описано в настоящей заявке, R5 представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой NR4R5, где R4 представляет собой Н, R5 такой, как описано в настоящей заявке. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой NR4R5, где R4 представляет собой незамещенный алкил, R5 такой, как описано в настоящей заявке. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой NR4R5, где R5 такой, как описано в настоящей заявке, R4 представляет собой незамещенный C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой NR4R5, где R4 представляет собой незамещенный C1 или С2 или С3 алкил a R5 такой, как указано в настоящем описании. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой NR4R5, где R4 представляет собой метил, a R5 такой, как указано в настоящем описании. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой NR4R5, где R4 такой, как указано в настоящем описании, a R5 представляет собой незамещенный C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой NR4R5, где R5 представляет собой член, выбранный из метила и трет-бутила, a R4 такой, как указано в настоящем описании.

[0144] Согласно примеру реализации, Rb представляет собой NR4R5, где R4 такой, как описано в настоящей заявке, R5 представляет собой алкил, содержащий в качестве заместителя член, выбранный из ОН, незамещенного арилалкокси, незамещенного алкокси и незамещенного арила. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой NR4R5, где R5 представляет собой -(CH2)m8Ph.

[0145] Согласно примеру реализации, Rb представляет собой NR4R5, где R5 представляет собой - (СН2)m8OR26, где m8 представляет собой число, выбранное из 1 или 2 или 3 или 4 или 5 или 6 a R26 представляет собой член, выбранный из Н, незамещенного или арилзамещенного C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкила. Согласно примеру реализации, m8 равно 1 или 2 или 3. Согласно примеру реализации, m8 равно 2. Согласно примеру реализации, R26 представляет собой незамещенный C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, R26 представляет собой метил. Согласно примеру реализации, R26 представляет собой бензил. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой NR4R5, где R4 такой, как описано в настоящей заявке, R5 представляет собой - (СН2)m8O(СН2)m9Рh, где m8 и m9 каждое независимо выбирают из 1 или 2 или 3 или 4 или 5 или 6. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой NR4R5, где R4 такой, как указано в настоящем описании, R5 представляет собой -(СН2)m8O(СН2)m9Ph, где m8 и m9 каждое независимо выбирают из 1 или 2 или 3. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой NR4R5, где R4 такой, как описаноуказано в настоящем описании, R5 представляет собой -(СН2)m8O(СН2)Ph. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой NR4R5, где R4 такой, как описано в настоящей заявке, R5 представляет собой - (СН2)2O(СН2)m9Ph. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой NR4R5, где R4 такой, как описано в настоящей заявке, R5 представляет собой -(СН2)2O(СН2)Ph.

[0146] Согласно примеру реализации, Rb представляет собой член, выбранный из -NH(CH2)2OH, -NH(СН2)2ОСН3, -NHCH3, -NHC(CH3)3, -NH(CH2)Ph, -NH (СН2)2O(СН2)Ph.

[0147] Согласно примеру реализации, Rb представляет собой член, выбранный из -N(CH3)2, -N(СН3)(СН2)2OН, -N(СН3)(СН2)2ОСН3, -NHCH3, -NHC(CH3)3, -NH(CH2)Ph, -NH(СН2)2O(СН2)Ph.

[0148] Согласно примеру реализации, Rb представляет собой -NR4R5, где R4 и R5, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием замещенного или незамещенного 4-8-членного кольца. Согласно примеру реализации, единственный отличающийся от углерода атом, который образует кольцо, представляет собой атом азота, к которому присоединены R4 и R5. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой -NR4R5, где R4 и R5, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием члена, выбранного из замещенного или незамещенного пирролидинила и замещенного или незамещенного пиперидинила. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой -NR4R5, где R4 и R5, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием члена, выбранного из незамещенного пирролидинила и незамещенного пиперидинила. Согласно примеру реализации, единственным неуглеродным атомом, образующим кольцо, является азот. Согласно примеру реализации, указанное кольцо содержит один атом азота и один атом кислорода. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой -NR4R5, где R4 и R5, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием замещенного или незамещенного морфолинила. Согласно примеру реализации, Rb представляет собой -NR4R5, где R4 и R5, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием незамещенного морфолинила.

[0149] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно следующей формуле:

,

и соли указанного соединения, где Rb такой, как описано в настоящей заявке.

[0150] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно следующей формуле:

,

и соли указанного соединения, где Rb такой, как описано в настоящей заявке.

[0151] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно следующей формуле:

,

и соли указанного соединения, где Rb такой, как описано в настоящей заявке.

[0152] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно следующей формуле:

,

и соли указанного соединения, где Rb такой, как описано в настоящей заявке.

[0153] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно следующей формуле:

,

и соли указанного соединения, где Rb такой, как описано в настоящей заявке.

[0154] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно следующей формуле:

,

и соли указанного соединения, где Rb такой, как описано в настоящей заявке.

[0155] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно следующей формуле:

,

и соли указанного соединения, где Rb такой, как описано в настоящей заявке.

[0156] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно следующей формуле:

и соли указанного соединения, где Rb такой, как описано в настоящей заявке.

[0157] Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D46, D86, D99, D100, D107, D108, D114, D122, D125, D126, D127, D128, D131, D140 и D141, и солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D95, D96, D97, D102, D110, D111, D113, D115, D121, D129, D130, D132, и солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D47, D109, D116, D118, D119, D120, D123, и солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D98, D101, D106, и солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D11, D12, D37, D38, D39, D40, D41, D42, D43, D124, D142, D143, D146, и солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D14, D15, D16, D17, D28, D29, D30, D31, D133, D134, D135, D144, D145, D147, и солей указанных соединений.

[0158] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, представляющую собой член, выбранный из:

, , ,

, , ,

, , ,

, ,

, , ,

, ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, и ,

где R* такой, как определено в настоящей заявке.

[0159] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно следующей формуле:

,

где R3, X, R*, Rb и Rc такие, как описано в настоящей заявке.

[0160] Согласно примеру реализации, R3 представляет собой Н. Согласно примеру реализации, R3 представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, R3 представляет собой метил. Согласно примеру реализации, R3 представляет собой С2 алкил. Согласно примеру реализации, R3 представляет собой С3 алкил. Согласно примеру реализации, R3 представляет собой С4 алкил. Согласно примеру реализации, R3 представляет собой С5 алкил. Согласно примеру реализации, R3 представляет собой С6 алкил.

[0161] Согласно примеру реализации, по меньшей мере один из Rb и Rc представляет собой член, выбранный из -C(O)NR4R5, -С(О)OR4, CH2C(O)OR4, -CH2NHC(О)R4 и OR4, где каждый из R4 и R5 представляет собой член, независимо выбранный из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного гетероарила.

[0162] Согласно примеру реализации, по меньшей мере один из Rb и Rc представляет собой член, выбранный из F, Сl, метила, трифторметила, -СН2OН, -CH2N(CH3)2, -ОН, -OСН3, -ОСН2СН3, OСН2С(O)OН, -OСН2С(О)ОСН2СН3, -OСН2С(О)ОС(СН3)3, -С(O)OСН3, -С(О)ОН, -C(O)H, -OСН2С(O)N(СН2СН3)2,

, , , , и , , , , , , , и , и .

[0163] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно следующей формуле:

,

где R3, X, R*, Rb и Rc такие, как описано в настоящей заявке.

[0164] Согласно примеру реализации, по меньшей мере один из Rb и Rc представляет собой член, выбранный из -C(O)NH2, -ОН, -OСН3, циклопропилокси и 4-цианопиридин-2-илокси.

[0165] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно следующей формуле:

где R3, X, R* такие, как описано в настоящей заявке, и по меньшей мере один из Rb и Rc представляет собой член, выбранный из F, Сl, метила, трифторметила, -СН2ОН, -CH2N(CH3)2, -ОН, -OСН3, -ОСН2СН3, -OСН2С(O)OН, -OСН2С(О)ОСН2СН3, -ОСН2С(О)ОС(СН3)3, -С(O)ОСН3, -С(О)ОН, -С(O)Н, -OСН2С(O)N(СН2СН3)2,

, , , , и , , , , , , , и , и .

[0166] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно следующей формуле:

,

где R3, X и R* такие, как описано в настоящей заявке, и по меньшей мере один из Rb и Rc представляет собой член, выбранный из C(O)NR4R5, -С(О)OR4, -CH2C(O)OR4, -CH2NHC(O)R4 и OR4, где каждый R4 и R5 представляет собой член, независимо выбранный из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного гетероарила.

[0167] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет формулу, представляющую собой член, выбранный из:

, , , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , и

,

где R* такой, как определено в настоящей заявке.

[0168] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет формулу, представляющую собой член, выбранный из

и ,

где R* такое, как описано в настоящей заявке.

IIIb. Мягкие лекарственные средства

[0169] Мягкие лекарственные средства (или долекарства (ante-drugs)) представляют собой терапевтические агенты, подвергающиеся предсказуемому метаболизму до неактивных метаболитов после оказания их терапевтического действия. Следовательно, их получают путем встраивания в молекулу, в дополнение к активности, наиболее желательный путь, по которому указанная молекула подвергается деактивации и детоксикации.

[0170] Согласно третьему аспекту настоящего изобретения, предложен оксаборол, содержащий сложный эфир, присоединенный к положению 5 указанной группы. Такие замещенные по положению 5 сложные эфиры оксаборола являются метаболически стабильными при местном применении (таком как на кожу или ноготь) и оказывают свое терапевтическое действие. Затем замещенные по положению 5 сложные эфиры оксаборола гидролизуются под действием эстеразы. Эстеразы в общем разделяют на холинэстеразы (включая ацетилхолинэстеразы), карбоксилэстеразы и арилэстеразы. Задействованный механизм соответствует общей формуле:

Крайне изменчивая активность эстеразы присутствует в широком спектре органов, тканей и жидкостей организма. После гидролиза замещенный по положению 5 сложный эфир оксаборола превращается в замещенную по положению 5 оксабороловую кислоту, которая в основном неактивна и нетоксична, если какие-либо лекарственные средства проникают через кожу и попадают в системный кровоток. Указанный так называемый подход мягкого лекарства улучшает терапевтический индекс биоактивных соединений замещенных по положению 5 оксаборолов.

[0171] Согласно третьему аспекту настоящего изобретения, предложено соединение, имеющее структуру согласно следующей формуле:

где R* представляет собой член, выбранный из Н, отрицательного заряда и положительно заряженного противоиона. R3 и R4 представляют собой члены, независимо выбранные из Н, циано, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. R9, R10, R11 и R12 представляют собой члены, независимо выбранные из Н, OR20, NR20R21, SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, нитро, галогена, циано, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Каждый R20 и R21 представляет собой член, независимо выбранный из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. R3 и R4, вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно, соединены с образованием 4-7-членного кольца. R9 и R10, вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно, соединены с образованием 4-7-членного кольца. R10 и R11, вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно, соединены с образованием 4-7-членного кольца. R11 и R12, вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно, соединены с образованием 4-7-членного кольца. R20 и R21, вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно, соединены с образованием 4-7-членного кольца. Существует условие, что R10 содержит остаток, имеющий структуру согласно следующей формуле:

где R22 представляет собой член, выбранный из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила.

[0172] Согласно примеру реализации, существует условие, что указанное соединение не представляет собой .

Согласно примеру реализации, существует условие, что указанное соединение не представляет собой .

[0173] Согласно примеру реализации, R22 представляет собой Н. Согласно примеру реализации, R22 представляет собой член, выбранный из замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Согласно примеру реализации, R22 представляет собой член, выбранный из замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила.

[0174] Согласно примеру реализации, существует условие, что по меньшей мере одн член, выбранный из R10 и R11, должен содержать группу, имеющую структуру согласно формуле:

.

Согласно примеру реализации, R22 представляет собой член, выбранный из замещенного или незамещенного метила, замещенного или незамещенного этила, замещенного или незамещенного пропила, замещенного или незамещенного изопропила, замещенного или незамещенного бутила.

[0175] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, представляющую собой член, выбранный из:

где Y представляет собой член, выбранный из S и О; А представляет собой член, выбранный из замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила; Ra, Rb и Rc представляют собой члены, независимо выбранные из Н, OR20, NR20R21, SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -C(O)R20, -C(O)NR20R21, -C(O)OR22, нитро, галогена, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила, где каждый R20 и R21 представляет собой член, независимо выбранный из Н, нитро, галогена, циано, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного, арила, и замещенного или незамещенного гетероарила, при условии, что R20 и R21, вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно, объединены с образованием 5-7-членного замещенного или незамещенного гетероциклоалкильного кольца, при условии, что по меньшей мере один из членов, выбранных из Ra, Rb, Rc содержит -С(О)OR22.

[0176] Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, обладающий структурой согласно следующей формуле:

и ,

где R*, Ra, Rb и Rc такие, как описано в настоящей заявке.

[0177] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, представляющую собой член, выбранный из:

, , ,

,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

,

где R* такое, как определено в настоящей заявке.

[0178] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно формуле

где X, R*, Rb и Rc такие, как описано в настоящей заявке, и где Rh представляет собой галоген. Согласно другому примеру реализации, Rh представляет собой фтор. Согласно другому примеру реализации, Rh представляет собой хлор. Согласно другому примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, представляющую собой член, выбранный из:

или ,

где X, R*, Rb, Rc и Rh такие, как описано в настоящей заявке. Согласно другому примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, представляющую собой член, выбранный из:

или ,

где X, R*, Rb, Rc и Rh такие, как описано в настоящей заявке.

[0179] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, представляющую собой член, выбранный из:

, , ,

, , ,

, и ,

где R* такое, как определено в настоящей заявке.

IIIc.

[0180] Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения, предложено соединение, имеющее структуру согласно следующей формуле:

где R* представляет собой член, выбранный из Н, отрицательного заряда и положительно заряженного противоиона, X представляет собой СН или N, и Rd представляет собой аминозамещенный алкил.

[0181] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой - (CR10R11)11NR12R13, где n представляет собой член, выбранный из 1-10, a R10, R11, R12 и R13 представляют собой члены, независимо выбранные из Н, OR14, NR14R15, SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -S(O)2NR14R15, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R15, нитро, галогена, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила, где каждый R14 и R15 представляет собой член, независимо выбранный из Н, нитро, галогена, циано, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила.

[0182] Согласно примеру реализации, R10 и R11 представляют собой Н. Согласно примеру реализации, R12 и R13 представляют собой Н. Согласно примеру реализации, n представляет собой член, выбранный из от 1 до 5. Согласно примеру реализации, n представляет собой член, выбранный из от 1 до 3. Согласно примеру реализации, n равно 1.

[0183] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(CH2)nNHR13 где n представляет собой член, выбранный из 1-10, a R13 представляет собой член, выбранный из Н, OR14, NR14R15, SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -S(O)2NR14R15, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R15, где каждый R14 и R15 представляет собой член, независимо выбранный из Н, нитро, галогена, циано, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила.

[0184] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(CH2)nNHR13 где n представляет собой член, выбранный из 1-10, a R13 представляет собой -S(O)2R14, где R14 представляет собой член, выбранный из Н, незамещенного алкила и замещенного или незамещенного арила.

[0185] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(CH2)nNHR13 где n представляет собой член, выбранный из 1-10, a R13 представляет собой -S(O)2R14, где R14 представляет собой незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой незамещенный C1 или С2 или С3 алкил. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой незамещенный С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой C1 алкил.

[0186] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(CH2)nNHR13 где n представляет собой член, выбранный из 1-10, a R13 представляет собой -S(O)2R14, где R14 представляет собой замещенный или незамещенный арил. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой незамещенный фенил. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя по меньшей мере один галоген и/или по меньшей мере один незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, Rd имеет структуру, представляющую собой член, выбранный из

, где R14 представляет собой хлор или фтор или незамещенный C1 или С2 или С3 или С4 алкил. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой хлор или метил. Согласно примеру реализации, n равно 1 или 2 или 3. Согласно примеру реализации, n равно 1.

[0187] Согласно примеру реализации, Rd имеет структуру, представляющую собой член, выбранный из

; ; или .

[0188] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(CH2)nNH2 где n представляет собой член, выбранный из 1-10. Согласно примеру реализации, n равно 1 или 2 или 3 или 4 или 5. Согласно примеру реализации, n равно 1 или 2 или 3. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -CH2NH2.

[0189] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(CH2)nNHR13 где n представляет собой член, выбранный из 1-10, a R13 представляет собой незамещенный циклоалкил. Согласно примеру реализации, R13 представляет собой незамещенный С3-C8 циклоалкил. Согласно примеру реализации, R13 представляет собой циклопентил или циклогексил или циклогептил. Согласно примеру реализации, n равно 1 или 2 или 3. Согласно примеру реализации, n равно 1. Согласно примеру реализации, n равно 1, a R13 представляет собой циклогексил.

[0190] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(CH2)nNHR13 где n представляет собой член, выбранный из 1-10, a R13 представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, R13 представляет собой C1 или С2 или С3 алкил. Согласно примеру реализации, R13 представляет собой С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, n равно 1 или 2 или 3. Согласно примеру реализации, n равно 1. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNHCH3. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(CH2)NHCH3.

[0191] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNR13aR13 где n представляет собой член, выбранный из 1-10, а R13 и R13a каждый представляют собой члены, независимо выбранные из незамещенного алкила. Согласно примеру реализации, R13 и R13a каждый представляют собой члены, независимо выбранные из незамещенного алкила. Согласно примеру реализации, R13 и R13a каждый представляют собой члены, независимо выбранные из C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкила. Согласно примеру реализации, R13 и R13a каждый представляют собой члены, независимо выбранные из C1 или С2 или С3 алкила. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2) NR13aR13, где R13 и R13a каждый представляют собой члены, независимо выбранные из C1 или С2 или С3 алкила. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой - (СН2)N(СН3)2.

[0192] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой - (СН2)nNH(СН2)n1R16 где n представляет собой член, выбранный из 1-10, n1 представляет собой член, выбранный из 1-10, a R16 представляет собой замещенный или незамещенный арил. Согласно примеру реализации, n1 равно 1 или 2 или 3 или 4 или 5. Согласно примеру реализации, n1 равно 1. Согласно примеру реализации, R16 представляет собой незамещенный фенил. Согласно примеру реализации, R16 представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителя по меньшей мере один галоген. Согласно примеру реализации, R16 представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителя по меньшей мере один хлор или фтор или бром. Согласно примеру реализации, R16 представляет собой орто-бромфенил или мета-бромфенил или пара-бромфенил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -CH2NHCH2R16, где R16 представляет собой фенил или орто-бромфенил или мета-бромфенил.

[0193] Согласно примеру реализации, R16 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя нитро или циано или незамещенный алкокси или незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, R16 представляет собой орто-цианофенил или мета-цианофенил или пара-цианофенил. Согласно примеру реализации, R16 представляет собой орто-нитрофенил или мета-нитрофенил или пара-нитрофенил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -CH2NHCH2R16, где R16 представляет собой орто-цианофенил или мета-цианофенил или пара-цианофенил или орто-нитрофенил или мега-нитрофенил или пара-нитрофенил.

[0194] Согласно примеру реализации, R16 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя незамещенный C1 или С2 или Сз или С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, R16 представляет собой орто-метилфенил или мега-метилфенил или пара-метилфенил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -CH2NHCH2R16, где R16 представляет собой орто-метилфенил или мета-метилфенил или пара-метилфенил.

[0195] Согласно примеру реализации, R16 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя незамещенный C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкилокси. Согласно примеру реализации, R16 представляет собой орто-метоксифенил или мета-метоксифенил или пара-метоксифенил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -CH2NHCH2R16, где R16 представляет собой орто-метоксифенил или мета-метоксифенил или пара-метоксифенил.

[0196] Согласно примеру реализации, R16 представляет собой незамещенный С3 или С4 или С5 или C6 или С7 или С8 циклоалкил. Согласно примеру реализации, R16 представляет собой незамещенный циклогексил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -CH2NHCH2R16, где R16 представляет собой циклогексил.

[0197] Согласно примеру реализации, R16 представляет собой незамещенный гетероарил. Согласно примеру реализации, R16 представляет собой незамещенный пиррол. Согласно примеру реализации, R16 представляет собой незамещенный 2-пиррол. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -CH2NHCH2R16, где R16 представляет собой 2-пиррол.

[0198] Согласно примеру реализации, R16 представляет собой незамещенный C1 или С2 или С3 алкил. Согласно примеру реализации, R16 представляет собой незамещенный С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -CH2NHC(СН3)2.

[0199] Согласно примеру реализации, R16 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя -NHC(O)-R34, где R34 представляет собой незамещенный C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или C6 алкил. Согласно примеру реализации, R16 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя -NНС(O)СН3. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -CH2NHCH2R16, где R16 представляет собой орто-(СН3С(О)NH-) фенил или мета-(СН3С(О)NH-) фенил или пара-(СН3С(O)NH-)фенил.

[0200] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой - (СН2)nNHC(О)R14, где n представляет собой член, выбранный из 1-10, где R14 представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой незамещенный C1 или С2 или С3 алкил. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой незамещенный С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой метил или этил или изопропил или т-бутил. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой C1 алкил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой - (СН2)NHC(О)СН3 или - (СН2)NHC(О)СН2СН3 или - (СН2)NHC(О)СН(СН3)2 или (CH2)NHC(O)C(CH3)3.

[0201] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2) nNHC(О)R14, где n представляет собой член, выбранный из 1-10, где R14 представляет собой замещенный или незамещенный арил. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой незамещенный фенил. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя нитро или циано или незамещенный алкокси или незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой орто-цианофенил или мета-цианофенил или пара-цианофенил. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой орто-нитрофенил или мета-нитрофенил или пара-нитрофенил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -CH2NHC(О)R14, где R14 представляет собой орто-цианофенил или мета-цианофенил или пара-цианофенил или орто-нитрофенил или мета-нитрофенил или пара-нитрофенил.

[0202] Согласно примеру реализации, R14 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя незамещенный C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой орто-метилфенил или мета-метилфенил или пара-метилфенил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой - CH2NHC(О)R14, где R14 представляет собой орто-метилфенил или мета-метилфенил или пара-метилфенил.

[0203] Согласно примеру реализации, R14 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя незамещенный C1 или С2 или С3 или или С5 или С6 алкилокси. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой орто-метоксифенил или мета-метоксифенил или пара-метоксифенил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -CH2NHC(О)R14, где R14 представляет собой орто-метоксифенил или мета-метоксифенил или пара-метоксифенил.

[0204] Согласно примеру реализации, R14 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя галоген. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой хлор или фтор. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -CH2NHC(О)R14, где R14 представляет собой орто-фторфенил или мета-фторфенил или пара-фторфенил.

[0205] Согласно примеру реализации, R14 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя галоалкил. Согласно примеру реализации, указанный галоген представляет собой хлор или фтор. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя алкил, содержащий в качестве заместителя два фтора. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой орто(трифторметил)фенил или мета(трифторметил)фенил или пара(трифторметил)фенил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -CH2NHC(О)R14, где R14 представляет собой орто(трифторметил)фенил или мета (трифторметил) фенил или пара (трифторметил) фенил..

[0206] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(CH2)nNHC(О)(CR40R41)n9OC(О)R42, где n представляет собой член, выбранный из 1-10, где R40 представляет собой незамещенный алкил, R41 представляет собой незамещенный алкил, R42 представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, R40 или R41 или R42 каждый независимо выбирают из C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкила. Согласно примеру реализации, R40 или R41 или R42 каждый представляет собой метил. Согласно примеру реализации, n9 равно 1. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNHC(О)(С(СН3)(СН3))ОС(О)R42, где R42 представляет собой C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой - (СН2)nNHC(О)(С(СН3)(СН3))ОС(О)СН3.

[0207] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNHC(О)R14, где n представляет собой член, выбранный из 1-10, где R14 представляет собой незамещенный циклоалкил. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой незамещенный С3 или С4 или С5 или С6 или С7 или С8 циклоалкил. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой незамещенный циклопентил или циклогексил.

[0208] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNHC(О)R14, где n представляет собой член, выбранный из 1-10, где R14 представляет собой незамещенный гетероарил. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой незамещенный фуран. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой незамещенный 2-фуран.

[0209] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNHC(О)OR14, где n представляет собой член, выбранный из 1-10, где R14 представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой С4 алкил. Согласно примеру реализации, R14 представляет собой член, выбранный из н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой - (СН2)NHC(О)OR14, где R14 представляет собой C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(O)ОС(СН3)3.

[0210] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNHC(О)NR43R44, где n представляет собой целое число, выбранное из 1-10, где R43 и R44 независимо выбраны из Н, замещенного или незамещенного алкила,, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного арила. Согласно примеру реализации, R43 и R44, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-8-членного кольца. Согласно примеру реализации, R43 и R44, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием 4-7-членного кольца. Согласно примеру реализации, R43 и R44, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием 5-6-членного кольца. Согласно примеру реализации, n равно 1 или 2 или 3. Согласно примеру реализации, представляет собой

и .

[0211] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNHC(О)NHR44, где n представляет собой целое число, выбранное из 1-10, где R44 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил и замещенный или незамещенный арил. Согласно примеру реализации, R44 представляет собой незамещенный арил. Согласно примеру реализации, R44 представляет собой незамещенный фенил. Согласно примеру реализации, R44 представляет собой арил, содержащий в качестве заместителя незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, R44 представляет собой арил, содержащий в качестве заместителя незамещенный C1 или С2 или С3 алкил. Согласно примеру реализации, R44 представляет собой арил, содержащий в качестве заместителя незамещенный С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, R44 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя незамещенный C1 или С2 или С3 алкил. Согласно примеру реализации, R44 представляет собой орто-метилфенил или мета-метилфенил или пара-метилфенил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -СН2)NHC(О)NHR44, где R44 представляет собой пара-метилфенил.

[0212] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNHC(О)NHR44, где n представляет собой целое число, выбранное из 1-10, где R44 представляет собой арил, содержащий в качестве заместителя незамещенный алкиламино. Согласно примеру реализации, R44 представляет собой арил, содержащий в качестве заместителя NR50R51, где каждый R50 и R51 независимо выбраны из Н и незамещенного алкила. Согласно примеру реализации, R44 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя NR50R51, где R50 и R51 каждый независимо выбраны из C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкила. Согласно примеру реализации, R44 Представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя NR50R51, где R50 и R51 каждый независимо выбраны из C1 или С2 или С3 алкила. Согласно примеру реализации, R44 представляет собой орто-(NR50R51) фенил или мета-(NR50R51) фенил или пара -(NR50R51) фенил. Согласно примеру реализации, R50 представляет собой C1 или С2 или С3 алкил. Согласно примеру реализации, R51 представляет собой C1 или С2 или С3 алкил. Согласно примеру реализации, R50 представляет собой C1 или С2 или С3 алкил. Согласно примеру реализации, R44 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя N(СН3)2. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)NHR44, где R44 представляет собой пара-(N(СН3)2)фенил.

[0213] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNHC(О)(СН2)n10NR43R44, где n представляет собой целое число, выбранное из 1-10, п10 представляет собой целое число, выбранное из 1-10, где R43 и R44 независимо выбирают из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного арила. Согласно примеру реализации, R43 и R44, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-8-членного кольца. Согласно примеру реализации, R43 и R44, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием 4-7-членного кольца. Согласно примеру реализации, R43 и R44, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием 5-6-членного кольца. Согласно примеру реализации, n равно 1 или 2 или 3. Согласно примеру реализации, n10 равно 1 или 2 или 3. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(CH2NHC(O)(СН2)n10NR43R44.

[0214] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNHC(О)NHR44, где n представляет собой целое число, выбранное из 1-10, где R44 представляет собой арил, содержащий в качестве заместителя галоген. Согласно примеру реализации, R44 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя галоген. Согласно примеру реализации, R44 представляет собой орто-(галоген)фенил или мета-(галоген)фенил или пара-(галоген)фенил. Согласно примеру реализации, R44 представляет собой орто-(хлор)фенил или мета-(хлор)фенил или пара-(хлор)фенил. Согласно примеру реализации, R44 представляет собой орто-(фтор)фенил или мета-(фтор)фенил или пара-(фтор)фенил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)NHR44, где R44 представляет собой пара-(хлор)фенил.

[0215] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNHC(О)NHR44, где n представляет собой целое число, выбранное из 1-10, где R44 представляет собой незамещенный арил. Согласно примеру реализации, R44 представляет собой незамещенный фенил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)NHR44, где R44 представляет собой незамещенный фенил.

[0216] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNHC(О)NHR44, где n представляет собой целое число, выбранное из 1-10, где R44 представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, R44 представляет собой C1 или С2 или С3 алкил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(CH2)NHC(O)NHR44, где R44 представляет собой С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)NHR44, где R44 представляет собой этил.

[0217] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNHC(О)(CR52R53)n11NR54R55, где n представляет собой целое число, выбранное из 1-10, n11 представляет собой целое число, выбранное из 1-10, где R52 и R53 независимо выбраны из Н и алкила, возможно, замещенного арилом, и где R54 и R55 независимо выбирают из Н, незамещенного алкила, и -С(О)OR56, где R56 представляет собой незамещенный алкил.

[0218] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(CH2)NHC(O)(СН2)n11NR54R55, где n11 представляет собой целое число, выбранное из 1-10, и где R54 и R55 независимо выбраны из Н, незамещенного алкила и -С(О)OR56, где R56 представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)(СН2)NHR55 и где R55 представляет собой -С(О)OR56, где R56 представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)(СН2)NHR55 и где R55 представляет собой -С(О)OR56, где R56 представляет собой C1 или С2 или С3 алкил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(CH2)NHC(O)(СН2)NHR55 и где R55 представляет собой -С(О)OR56, где R56 представляет собой С4 или С5 или С6 алкил.

[0219] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(CH2)NHC(O)(CH2)NR54R55 и где R54 представляет собой незамещенный алкил, и R55 представляет собой -С(О)OR56, где R56 представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)(СН2)NR54R55 и где R54 представляет собой C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкил, R55 представляет собой -С(О)OR56, где R56 представляет собой C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)(СН2)NR54R55 и где R54 представляет собой С2 алкил, R55 представляет собой -С(О)OR56, где R56 представляет собой C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)(СН2)NR54R55 и где R54 представляет собой C1 или С2 или С3 алкил, R55 представляет собой -С(О)OR56, где R56 представляет собой С3 или С4 или С5 алкил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой - (СН2)NHC(О)(СН2)NR54R55 и где R54 представляет собой C1 алкил, R55 представляет собой -С(О)OR56, где R56 представляет собой С4 алкил.

[0220] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNHC(О)(СН2)n11NR54R55, где n представляет собой целое число, выбранное из 1-10, n11 представляет собой целое число, выбранное из 1-10, и где R54 и R55 независимо выбраны из Н и незамещенного алкила. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(CH2)nNHC(O)(CH2)n11NH2. Согласно примеру реализации, n равно 1 или 2 или 3. Согласно примеру реализации, n11 равно 1 или 2 или 3. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(CH2)NHC(O)(CH2)NH2. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNHC(О)(СН2)n11NHR55, где n представляет собой целое число, выбранное из 1-10, n11 представляет собой целое число, выбранное из 1-10, и где R55 представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(CH2)NHC(O)(CH2)NHR55, где R55 представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(CH2)NHC(O)(СН2)NHR55 где R55 представляет собой С1 или С2 или С3 алкил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)(CH2)NHR55 где R55 представляет собой С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(CH2)NHC(O)(CH2)NHCH3.

[0221] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNHC(О)(СН2)n11NR54R55 где n представляет собой целое число, выбранное из 1-10, n11 представляет собой целое число, выбранное из 1-10, и где R54 и R55 представляют собой независимо выбранные незамещенные алкилы. Согласно примеру реализации, R54 и R55 каждый представляет собой член, независимо выбранный из C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкила. Согласно примеру реализации, R54 и R55 каждый представляет собой член, независимо выбранный из C1 или С2 или С3 алкила. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(CH2)NHC(О)(CH2)NR54R55, где R54 и R55 каждый представляет собой член, независимо выбранный из C1 или С2 или С3 алкила. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(CH2)NHC(O)(СН2)N(СН3)2.

[0222] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNHC(О)(CHR53)n11NR54R55, где n представляет собой целое число, выбранное из 1-10, n11 представляет собой целое число, выбранное из 1-10, где R53 представляет собой алкил, и где R54 и R55 независимо выбираны из Н, незамещенного алкила, и -С(О)OR56, где R56 представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, n равно 1 или 2 или 3 и n11 равно 1 или 2 или 3. Согласно примеру реализации, n равно 1 и n11 равно 1. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNHC(О)(CHR53)n11NH2, где n представляет собой целое число, выбранное из 1-10, n11 представляет собой целое число, выбранное из 1-10, где R53 представляет собой алкил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)СН(R53)(NH2), где R53 представляет собой алкил. Согласно примеру реализации, R53 представляет собой C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, R53 представляет собой C1 или С2 или С3 алкил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2) NHC(О)СН(R53)(NH2), где R53 представляет собой C1 или С2 или С3 или С4 алкил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)СН(R53)(NH2), где R53 представляет собой С4 алкил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)СН(СН3)(NH2). Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)СН(NH2)(СН2СН(СН3)2).

[0223] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNHC(О)(CHR53)n11NR54R55, где n представляет собой целое число, выбранное из 1-10, n11 представляет собой целое число, выбранное из 1-10, где R53 представляет собой алкил, содержащий в качестве заместителя арил, и где R54 и R55 представляют собой независимо выбранные незамещенные алкилы. Согласно примеру реализации, n равно 1 или 2 или 3 и n11 равно 1 или 2 или 3. Согласно примеру реализации, n равно 1 и n11 равно 1. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNHC(О)(CHR53)n11NR54R55, где n представляет собой целое число, выбранное из 1-10, n11 представляет собой целое число, выбранное из 1-10, где R53 представляет собой алкил, содержащий в качестве заместителя арил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)СН(R53)(NR54R55) где R53 представляет собой алкил, содержащий в качестве заместителя арил. Согласно примеру реализации, R53 представляет собой (CH2)n12-Ph, где n12 представляет собой целое число, выбранное из 1-10. Согласно примеру реализации, n равно 1 или 2 или 3, n11 равно 1 или 2 или 3 и n12 равно 1 или 2 или 3. Согласно примеру реализации, n равно 1, n11 равно 1 и n12 равно 1. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)СН(CH2-Ph)(NR54R55), где R54 или R55 представляет собой d или С2 или С3 или С4 алкил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)СН((СН2)n12-Ph)(N(СН3)2). Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)СН(СН2-Ph)(N(CH3)2).

[0224] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNHC(О)R58, где n представляет собой целое число, выбранное из 1-10, и R58 представляет собой член, выбранный из

и , где R59 представляет собой Н или незамещенный алкил или С(О)OR56, где R56 представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)R58, где R58 представляет собой или или . Согласно примеру реализации, Rd представляет собой - (СН2)NHC(О)R58, где R58 представляет собой или или .

[0225] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNHC(О)(CHR53)n11NHR55, где n представляет собой целое число, выбранное из 1-10, n11 представляет собой целое число, выбранное из 1-10, где R53 представляет собой алкил, и где R55 представляет собой -С(О)OR56, где R56 представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, n равно 1 или 2 или 3 и n11 равно 1 или 2 или 3. Согласно примеру реализации, n равно 1 и n11 равно 1. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)СН(R53)(NHC(О)OR56), где R53 представляет собой C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкил и R56 представляет собой C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, R53 представляет собой C1 или С2 или С3 алкил. Согласно примеру реализации, R56 представляет собой С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)СН(СН2СН(СН3)2)(NHC(О)OR56). Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)СН(R53)(NHC(О)ОС(СН3)3). Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)СН(СН2СН(СН3)2)(NHC(О)ОС(СН3)3).

[0226] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNHC(О)(CHR53)n11NH2, где n представляет собой целое число, выбранное из 1-10, n11 представляет собой целое число, выбранное из 1-10, где R53 представляет собой незамещенный алкил, возможно, содержащий в качестве заместителя арил. Согласно примеру реализации, n равно 1 или 2 или 3 и n11 равно 1 или 2 или 3. Согласно примеру реализации, n равно 1 и n11 равно 1. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNHC(О)(CHR53)n11NH2, где n представляет собой целое число, выбранное из 1-10, n11 представляет собой целое число, выбранное из 1-10, где R53 представляет собой (CH2)n12-Ph, где n12 представляет собой целое число, выбранное из 1-10. Согласно примеру реализации, n равно 1 или 2 или 3, n11 равно 1 или 2 или 3 и n12 равно 1 или 2 или 3. Согласно примеру реализации, n равно 1, n11 равно 1 и n12 равно 1. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)СН[(СН2)-Ph])(NH2).

[0227] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)nNHC(О)(CHR53)n11NH(С(О)OR56), где n представляет собой целое число, выбранное из 1-10, n11 представляет собой целое число, выбранное из 1-10, где R56 представляет собой C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкил, и R53 представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, n равно 1 или 2 или 3 и n11 равно 1 или 2 или 3. Согласно примеру реализации, n равно 1 и n11 равно 1. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)(CHR53)NH(С(О)OR56), где R56 представляет собой С4 алкил, и R53 представляет собой C1 или С2 или С3 или С4 алкил. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)СН(СН3)(NH(С(О)OR56)). Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)СН(R53)(NH(С(О)ОС(СН3)3)). Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(CH2)NHC(O)CH(CH3))NH(C(O)OC(CH3)3).

[0228] Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -СН2)nNHC(О)(CHR53)n11NH(С(О)OR56) где n представляет собой целое число, выбранное из 1-10, n11 представляет собой целое число, выбранное из 1-10, где R56 представляет собой C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкил, и R53 представляет собой алкил, содержащий в качестве заместителя арил. Согласно примеру реализации, n равно 1 или 2 или 3 и n11 равно 1 или 2 или 3. Согласно примеру реализации, n равно 1 и n11 равно 1. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(СН2)NHC(О)(CHR53)NH(С(О)OR56), где R56 представляет собой С4 алкил, и R53 представляет собой (CH2)n12-Ph, где n12 представляет собой целое число, выбранное из 1-10. Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(CH2)NHC(О)СН((СН2)-Ph)(NH(С(О)OR56)). Согласно примеру реализации, Rd представляет собой - (СН2)NHC(О)СН(R53)(NH(С(О)ОС(СН3)3)). Согласно примеру реализации, Rd представляет собой -(CH2)NHC(O)CH((CH2)-Ph)) (NH(C(O)OC(CH3)3)).

[0229] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно формуле:

или или или

или или

где Rd такой, как определено в настоящей заявке.

[0230] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно формуле:

или или или

.

[0231] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно формуле:

,

где R* такой, как определено в настоящей заявке.

Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, представляющую собой член, выбранный из:

и ,

где R* такой, как определено в настоящей заявке.

Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно формуле:

,

где R* такой, как определено в настоящей заявке.

IIId.

[0232] Согласно пятому аспекту настоящего изобретения, предложено соединение, имеющее структуру согласно формуле:

и

где Y представляет собой член, выбранный из S и О; R* представляет собой член, выбранный из Н, отрицательного заряда и положительно заряженного противоиона; Re представляет собой член, выбранный из замещенного или незамещенного гидроксиалкила, -С(O)Н и -С(О)NR20R21. Каждый из R20 и R21 представляют собой члены, независимо выбранные из Н, нитро, галогена, циано, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Существует условие, что R20 и R21 вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно, объединены с образованием 5-7-членного замещенного или незамещенного гетероциклоалкильного кольца.

[0233] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно формуле:

или или или

или или

где Re такой, как определено в настоящей заявке.

[0234] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно формуле:

где R* такой, как определено в настоящей заявке, a Re представляет собой замещенный или незамещенный гидроксиалкил. Согласно примеру реализации, Re представляет собой незамещенный гидроксиалкил. Согласно примеру реализации, Re представляет собой незамещенный C16 гидроксиалкил. Согласно примеру реализации, Re представляет собой незамещенный C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 гидроксиалкил. Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно формуле

или или ,

где R* такой, как определено в настоящей заявке.

[0235] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно формуле:

где R* такой, как определено в настоящей заявке, a Re представляет собой С(O)Н. Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, которая представляет собой

или или , где R* такой, как описано в настоящей заявке.

[0236] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно следующей формуле:

где R* такой, как определено в настоящей заявке, и при условии, что оба вместе R20 и R21 не представляют собой члены, выбранные из замещенного или незамещенного алкила, и при условии, что R20 и R21, вместе с атомами, к которым они присоединены, не являются возможно объединенными с образованием замещенного или незамещенного морфолинового кольца. Согласно примеру реализации, существует условие, что оба вместе R20 и R21 не представляют собой члены, выбранные из незамещенного алкила. Согласно примеру реализации, существует условие, что оба вместе R20 и R21 не представляют собой этил.

[0237] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно следующей формуле:

где R* такой, как определено в настоящей заявке, R20 и R21 представляют собой независимо выбранный незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, существует условие, что каждый R20 и R21 не представляет собой незамещенный С46 алкил. Согласно примеру реализации, существует условие, что каждый R20 и R21 не представляет собой незамещенный C13 алкил. Согласно примеру реализации, существует условие, что оба R20 и R21 не представляют собой метил. Согласно примеру реализации, существует условие, что оба R20 и R21 не представляют собой этил. Согласно примеру реализации, существует условие, что оба R20 и R21 не представляют собой н-пропил. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой

, где каждый R20 и R21 представляет собой незамещенный С46 алкил. Согласно примеру реализации, существует условие, что указанное соединение не представляет собой , где каждый R20 и R21 представляет собой незамещенный С13алкил. Согласно примеру реализации, существует условие, что указанное соединение не представляет собой

, где оба R20 и R21 представляют собой метил.

Согласно примеру реализации, существует условие, что указанное соединение не представляет собой

, где оба R20 и R21 представляют собой этил.

Согласно примеру реализации, существует условие, что указанное соединение не представляет собой

, где оба R20 и R21 представляют собой н-пропил.

[0238] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно:

или или где R*, R20 и R21 такие, как описано в настоящей заявке.

[0239] Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой:

, где R* такой, как описано в настоящей заявке. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой:

, где R* такой, как описано в настоящей заявке. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой: где R* такой, как описано в настоящей заявке.

[0240] Согласно примеру реализации, указанное соединение не имеет структуру согласно формуле:

где R* такой, как описано в настоящей заявке.

[0241] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно следующей формуле:

где R* такой, как определено в настоящей заявке, R20 представляет собой NH2. Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно следующей формуле:

где R* такой, как определено в настоящей заявке.

[0242] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно следующей формуле:

где R* такое, как определено в настоящей заявке, R20 представляет собой тетрагидрофуран-2-илметил. Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно:

или или

где R20 представляет собой тетрагидрофуран-2-илметил.

[0243] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно формуле:

где R* такое, как определено в настоящей заявке, R20 представляет собой -NC(O)OR56, где R56 представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, R56 представляет собой член, выбранный из C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкила. Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно:

или или

где R20 представляет собой NC(O)OR56. Согласно примеру реализации, R56 представляет собой трет-бутил.

[0244] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно формуле:

где R* такое, как определено в настоящей заявке, R61 представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, R61 представляет собой C1 или С2 или С3 алкил. Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно:

или или

где R61 такой, как описано в настоящей заявке. Согласно примеру реализации, R61 представляет собой метил.

[0245] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно формуле:

где R* такой, как определено в настоящей заявке, и Re представляет собой замещенный или незамещенный алкилокси. Согласно примеру реализации, Re представляет собой незамещенный алкилокси. Согласно примеру реализации, Re представляет собой незамещенный C16 алкилокси. Согласно примеру реализации, Re представляет собой незамещенный C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкилокси. Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, которая представляет собой

или или ,

где R* такой, как определено в настоящей заявке.

[0246] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно формуле:

где R* такой, как определено в настоящей заявке, и Re представляет собой NO2. Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, которая представляет собой

или или ,

где R* такой, как определено в настоящей заявке.

[0247] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно формуле:

где R* такое, как определено в настоящей заявке, и Re представляет собой NH2. Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, которая представляет собой

или или ,

где R* такой, как определено в настоящей заявке.

[0248] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно формуле:

где R* такое, как определено в настоящей заявке, и Re представляет собой R60S(O)2NH-, где R60 представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, R60 представляет собой метил. Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, которая представляет собой

или или ,

где R* такой, как определено в настоящей заявке.

[0249] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно формуле:

где R* такой, как определено в настоящей заявке, и Rf представляет собой замещенный или незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, Rf представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, Rf представляет собой незамещенный C16 алкил. Согласно примеру реализации, Rf представляет собой незамещенный C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, Rf представляет собой незамещенный C1 или С2 или С3 алкил. Согласно примеру реализации, Rf представляет собой метил или этил или изопропил. Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, которая представляет собой

или или ,

где R* такой, как определено в настоящей заявке.

[0250] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, представляющую собой член, выбранный из:

и

где R* и Re такие, как описано в настоящей заявке.

Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, представляющую собой член, выбранный из:

и ,

где R* и Re такие, как определено в настоящей заявке.

[0251] Согласно примеру реализации, Re представляет собой

С(О)NR20R21, где каждый R20 и R21 представляет собой член, выбранный из Н, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного аминоалкила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероарилалкила, или R20 и R21, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно, соединены с образованием замещенного или незамещенного пиперазинильного кольца. Согласно примеру реализации, R20 представляет собой Н. Согласно примеру реализации, R21 представляет собой член, выбранный из незамещенного гидроксиалкила, замещенного или незамещенного аминоалкила, незамещенного фенилалкила, N-замещенного аминоалкила. Согласно примеру реализации, R20 представляет собой Н, и R21 представляет собой незамещенный алкил. Согласно примеру реализации, R20 представляет собой Н, и R21 представляет собой незамещенный C1-C6 алкил. Согласно примеру реализации, R20 представляет собой Н, и R21 представляет собой C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, R20 и R21, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием незамещенного пиперазинильного кольца. Согласно примеру реализации, R20 и R21, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием N-замещенного пиперазинильного кольца. Согласно примеру реализации, указанное N-замещенное пиперазинильное кольцо содержит в качестве заместителя незамещенный C16 алкил и незамещенный C1-C6 алкилкарбонил. Согласно примеру реализации, R20 представляет собой Н, и R21 представляет собой член, выбранный из орто-незамещенного алкилбензила или мета-незамещенного алкилбензила или пара-незамещенного алкилбензила. Согласно примеру реализации, R20 представляет собой Н, и R21 представляет собой пара-метилбензил. Согласно примеру реализации, R20 представляет собой Н, и R21 представляет собой член, выбранный из орто-алкоксибензила или мета-алкоксибензила или пара-алкоксибензила. Согласно примеру реализации, R20 представляет собой Н, и R21 представляет собой член, выбранный из орто-метоксибензила или мета-метоксибензила или пара-метоксибензила. Согласно примеру реализации, R20 представляет собой Н, и R21 представляет собой пара-метоксибензил. Согласно примеру реализации, R20 представляет собой Н, и R21 представляет собой фенил. Согласно примеру реализации, R20 представляет собой Н, и R21 представляет собой циклоалкил. Согласно примеру реализации, R20 представляет собой Н, и R21 представляет собой циклопропил. Согласно примеру реализации, R20 представляет собой Н, и R21 представляет собой циклобутил. Согласно примеру реализации, R20 представляет собой Н, и R21 представляет собой циклопентил. Согласно примеру реализации, R20 представляет собой Н, и R21 представляет собой циклогексил. Согласно примеру реализации, R20 представляет собой Н, и R21 представляет собой СН3. Согласно примеру реализации, R20 представляет собой СН3, и R21 представляет собой СН3.

[0252] Согласно примеру реализации, Re представляет собой член, выбранный из

, , , , ,

, и .

[0253] Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из N-бензил-4-(1-гидрокси-1,3-дигидро-бензо[с][1,2]оксаборол-5-илокси)-бензамида,

, 4-(1-гидрокси-1,3-дигидро-бензо[с][1,2]оксаборол-5-илокси)-N-(2-гидрокси-этил)-бензамида

, 4-(1-гидрокси-1,3-дигидро-бензо[с][1,2]оксаборол-5-илокси)-N-пиридин-2-илметилбензамида

, [4-(1-гидрокси-1,3-дигидро-бензо[с][1,2]оксаборол-5-илокси)-фенил]-(4-метилпиперазин-1-ил)-метанона ,

1-{4-[4-(1-гидрокси-1,3-дигидро-бензо[с][1,2]оксаборол-5-илокси)-бензоил]-пиперазин-1-ил}-этанона , N-(2-диметиламиноэтил)-4-(1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5-илокси)-бензамида , N,N-диэтил-6-(1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5-илокси)никотинамида , N-этил-6-(1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5-илокси)никотинамида

, 5-(5-(гидроксиметил)пиридин-2-илокси)бензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола , 6-(1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5-илокси)никотинальдегида и (Z)-N-((6-(1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5-илокси)пиридин-3-ил)метилен)-2-метилпропан-2-аминоксида .

[0254] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно следующей формуле:

где X представляет собой член, выбранный из N, СН или C(O)R22, R22 представляет собой член, выбранный из алкила, возможно, содержащего в качестве заместителя диалкиламино, и R* такое, как описано в настоящей заявке. Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно:

или или

или или ,

где R22 представляет собой незамещенный алкил, и R* такой, как описано в настоящей заявке. Согласно примеру реализации, R22 представляет собой незамещенный С16 алкил. Согласно примеру реализации, R22 представляет собой незамещенный C1 или С2 или С3 или C4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, R22 представляет собой незамещенный C1 алкил. Согласно примеру реализации, R22 представляет собой незамещенный С2 алкил. Согласно примеру реализации, R22 представляет собой незамещенный С3 алкил. Согласно примеру реализации, R22 представляет собой изопропил. Согласно примеру реализации, R22 представляет собой диалкиламиноалкил. Согласно примеру реализации, R22 представляет собой диалкиламиноэтил. Согласно примеру реализации, R22 представляет собой диметиламиноалкил. Согласно примеру реализации, R22 представляет собой диметиламиноэтил.

[0255] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно следующей формуле:

где R23 представляет собой галоген, и R* такой, как описано в настоящей заявке. Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно:

или или

где R23 представляет собой галоген, и R* такое, как описано в настоящей заявке. Согласно примеру реализации, R23 представляет собой фтор или хлор.

[0256] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно следующей формуле:

где R24 представляет собой незамещенный алкил или галогензамещенный алкил, и R* такой, как описано в настоящей заявке. Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно:

или или

где R24 представляет собой незамещенный алкил или галогензамещенный алкил, и R* такой, как описано в настоящей заявке. Согласно примеру реализации, R24 представляет собой незамещенный C16 алкил или галогензамещенный C16 алкил. Согласно примеру реализации, R24 представляет собой незамещенный C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, R24 представляет собой галогензамещенный C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, R24 представляет собой фторзамещенный C1 или С2 или С3 или С4 или С5 или С6 алкил. Согласно примеру реализации, R24 представляет собой трифторметил. Согласно примеру реализации, R24 представляет собой метил.

[0257] Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой

, где R* такой, как описано в настоящей заявке.

Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой

, где R* такое, как описано в настоящей заявке.

[0258] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно следующей формуле:

где R28 или R29 независимо выбраны из незамещенного алкила, и R* такой, как описано в настоящей заявке. Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, представляющую собой член, выбранный из: или

или .

Согласно примеру реализации, R28 представляет собой этил. Согласно примеру реализации, R29 представляет собой этил.

[0259] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно следующей формуле:

где R30 представляет собой Н и незамещенный алкил, и R* такой, как описано в настоящей заявке. Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно:

или или ,

где R30 представляет собой незамещенный алкил, и R* такое, как описано в настоящей заявке. Согласно примеру реализации, R30 представляет собой метил.

[0260] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру согласно следующей формуле:

[0261] Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, перечисленную на ФИГ.1, или представляет собой соль указанного соединения. Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, перечисленную на ФИГ.2, или представляет собой соль указанного соединения. Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, перечисленную на ФИГ.3, или представляет собой соль указанного соединения. Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, перечисленную на ФИГ.4, или представляет собой соль указанного соединения. Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, перечисленную на ФИГ.5, или представляет собой соль указанного соединения. Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, перечисленную на ФИГ.6, или представляет собой соль указанного соединения. Согласно примеру реализации, указанное соединение имеет структуру, перечисленную на ФИГ.7, или представляет собой соль указанного соединения.

[0262] Согласно примеру реализации, в соединении согласно любой из формул, приведенных в настоящей заявке, R* представляет собой Н.

[0263] Согласно другому примеру реализации настоящего изобретения, предложены поли- или мультивалентные варианты соединений согласно настоящему описанию. Согласно примеру реализации настоящего изобретения, предложен димер соединений согласно настоящему описанию. Согласно примеру реализации настоящего изобретения, предложен димер соединения, представляющего собой член, выбранный из D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10, D11, D12, D13, D14, D15, D16, D17, D18, D19, D20, D21, D22, D23, D24, D25, D26, D27, D28, D29, D30, D31, D32, D33, D34, D35, D36, D37, D38, D39, D40, D41, D42, D43, D44, D45, D46, D47, D48, D49, D50, D51, D52, D53, D54, D55, D56, D57, D58, D59, D60, D61, D62, D63, D64, D65, D66, D67, D68, D69, D70, D71, D72, D73, D74, D75, D76, D77, D78, D79, D80, D81, D82, D83, D84, D85, D86, D87, D88, D89, D90, D91, D92, D93, D94, D95, D96, D97, D98, D99, D100, D101, D102, D103, D104, D105, D106, D107, D108, D109, D110, D111, D112, D113, D114, D115, D116, D117, D118, D119, D120, D121, D122, D123, D124, D125, D126, D127, D128, D129, D130, D131, D132, D133, D134, D135, D136, D137, D138, D139, D140, D141, D142, D143, D144, D145, D146, D147, D148, D149, D150, D151, D152, D153, D154, D155, D156, D157, D158, D159, D160, D161, D162, D163, D164, D165, D166, D167, D168, D169, D170, D171, D172, D173, D174, D175, D176, D177, D178, D179, D180, D181, D182, D183, D184, D185, D186, D187, D188, D189, D190, D191, D192, D193, D194, D195, D196, D197, D198, D199, D200, D201, D202, D203, D204, D205, D206, D207, D208, D209, D210, D211, D212, D213, D214, D215, D216, D217, D218, D219, D220, D221, D222, D223, D224, D225, D226, D227, D228 и D229.

[0264] Согласно примеру реализации настоящего изобретения, предложен ангидрид соединений согласно настоящему описанию. Согласно примеру реализации настоящего изобретения, предложен ангидрид соединения, представляющего собой член, выбранный из D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10, D11, D12, D13, D14, D15, D16, D17, D18, D19, D20, D21, D22, D23, D24, D25, D26, D27, D28, D29, D30, D31, D32, D33, D34, D35, D36, D37, D38, D39, D40, D41, D42, D43, D44, D45, D46, D47, D48, D49, D50, D51, D52, D53, D54, D55, D56, D57, D58, D59, D60, D61, D62, D63, D64, D65, D66, D67, D68, D69, D70, D71, D72, D73, D74, D75, D76, D77, D78, D79, D80, D81, D82, D83, D84, D85, D86, D87, D88, D89, D90, D91, D92, D93, D94, D95, D96, D97, D98, D99, D100, D101, D102, D103, D104, D105, D106, D107, D108, D109, DUO, Dill, D112, D113, D114, D115, D116, D117, D118, D119, D120, D121, D122, D123, D124, D125, D126, D127, D128, D129, D130, D131, D132, D133, D134, D135, D136, D137, D138, D139, D140, D141, D142, D143, D144, D145, D146, D147, D148, D149, D150, D151, D152, D153, D154, D155, D156, D157, D158, D159, D160, D161, D162, D163, D164, D165, D166, D167, D168, D169, D170, D171, D172, D173, D174, D175, D176, D177, D178, D179, D180, D181, D182, D183, D184, D185, D186, D187, D188, D189, D190, D191, D192, D193, D194, D195, D196, D197, D198, D199, D200, D201, D202, D203, D204, D205, D206, D207, D208, D209, D210, D211, D212, D213, D214, D215, D216, D217, D218, D219, D220, D221, D222, D223, D224, D225, D226, D227, D228 и D229.

[0265] Согласно примеру реализации настоящего изобретения, предложен тример соединений согласно настоящему описанию. Согласно примеру реализации настоящего изобретения, предложен тример соединения, представляющего собой член, выбранный из D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10, D11, D12, D13, D14, D15, D16, D17, D18, D19, D20, D21, D22, D23, D24, D25, D26, D27, D28, D29, D30, D31, D32, D33, D34, D35, D36, D37, D38, D39, D40, D41, D42, D43, D44, D45, D46, D47, D48, D49, D50, D51, D52, D53, D54, D55, D56, D57, D58, D59, D60, D61, D62, D63, D64, D65, D66, D67, D68, D69, D70, D71, D72, D73, D74, D75, D76, D77, D78, D79, D80, D81, D82, D83, D84, D85, D86, D87, D88, D89, D90, D91, D92, D93, D94, D95, D96, D97, D98, D99, D100, D101, D102, D103, D104, D105, D106, D107, D108, D109, D110, D111, D112, D113, D114, D115, D116, D117, D118, D119, D120, D121, D122, D123, D124, D125, D126, D127, D128, D129, D130, D131, D132, D133, D134, D135, D136, D137, D138, D139, D140, D141, D142, D143, D144, D145, D146, D147, D148, D149, D150, D151, D152, D153, D154, D155, D156, D157, D158, D159, D160, D161, D162, D163, D164, D165, D166, D167, D168, D169, D170, D171, D172, D173, D174, D175, D176, D177, D178, D179, D180, D181, D182, D183, D184, D185, D186, D187, D188, D189, D190, D191, D192, D193, D194, D195, D196, D197, D198, D199, D200, D201, D202, D203, D204, D205, D206, D207, D208, D209, D210, D211, D212, D213, D214, D215, D216, D217, D218, D219, D220, D221, D222, D223, D224, D225, D226, D227, D228 и D229.

[0266] Согласно примеру реализации настоящего изобретения, предложено соединение, описанное в настоящей заявке, или соль, гидрат или сольват указанного соединения, или комбинация указанных форм. Согласно примеру реализации настоящего изобретения, предложено соединение, описанное в настоящей заявке, или соль, гидрат или сольват указанного соединения. Согласно примеру реализации настоящего изобретения, предложено соединение, описанное в настоящей заявке, или соль указанного соединения. Согласно примеру реализации, указанная соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль. Согласно примеру реализации настоящего изобретения, предложено соединение, описанное в настоящей заявке, или гидрат указанного соединения. Согласно примеру реализации настоящего изобретения, предложено соединение, описанное в настоящей заявке, или сольват указанного соединения. Согласно примеру реализации настоящего изобретения, предложено соединение, описанное в настоящей заявке, или пролекарство указанного соединения. Согласно примеру реализации настоящего изобретения, предложена соль соединения, описанного в настоящей заявке. Согласно примеру реализации настоящего изобретения, предложена фармацевтически приемлемая соль соединения, описанного в настоящей заявке. Согласно примеру реализации настоящего изобретения, предложен гидрат соединения, описанного в настоящей заявке. Согласно примеру реализации настоящего изобретения, предложен сольват соединения, описанного в настоящей заявке. Согласно примеру реализации настоящего изобретения, предложено пролекарство соединения, описанного в настоящей заявке.

[0267] Согласно примеру реализации, алкил представляет собой член, выбранный из линейного алкила и разветвленного алкила. Согласно другому примеру реализации, гетероалкил представляет собой член, выбранный из линейного гетероалкила и разветвленного гетероалкила.

[0268] Дополнительные соединения, применяемые в способах согласно настоящему изобретению, описаны в Предварительной заявке на патент США №60/654060; поданной 16 февраля 2005 (Attorney Docket No. 064507-5014PR); Заявке на патент США №11/357687, поданной 16 февраля 2006 (Attorney Docket No. 064507-5014US); Заявке на патент США №11/505591, поданной 16 августа 2006 (Attorney Docket No. 064507-5014US01), Предварительной заявке на патент США №60/823888 поданной 29 августа 2006, и 60/774532 поданной 16 февраля 2006 (Attorney Docket No. 064507-5016PR и 064507-5016PR01, соответственно); Заявке на патент США №11/676120, поданной 16 февраля 2007 (Attorney Docket No. 064507-5016US), которые полностью включены в настоящую заявку посредством ссылок во всех отношениях. Способы получения соединений согласно настоящему изобретению также описаны в указанных заявках на патенты.

IIIе. Способы получения соединений

[0269] Следующие приведенные в качестве примеров схемы иллюстрируют способы получения борсодержащих молекул согласно настоящему изобретению. Данные способы не ограничены получением показанных соединений, а могут быть применены для получения множества молекул, таких как соединения и комплексы, описанные в настоящей заявке. Соединения согласно настоящему изобретению также можно синтезировать при помощи способов не исключительно показанных на схемах, но также и хорошо известных специалистам в данной области. Указанные соединения можно получить с использованием легко доступных веществ известных промежуточных соединений.

[0270] Соединения согласно настоящему изобретению можно получить согласно методикам, описанным в настоящей заявке. Алгоритм А описан ниже для получения 5-дизамещенных производных фенокси(галогензамещенного)бензоксаборола:

Методика А:

[0271] Стадия 1: Формильную группу соединения 1 защищали в виде этиленацеталя при помощи этиленгликоля в присутствии кислотного катализатора. Этиленгликоль использовали в избытке, обычно примерно от 2 до 10 эквивалентов по отношению к соединению 1. В качестве кислотных катализаторов применяли сульфоновые кислоты, такие как пара-толуолсульфоновая кислота или метансульфоновая кислота, хлорид водорода, бромид водорода, и тому подобное, примерно от 1 до 10 молярных %. В качестве растворителя применяли толуол, бензол, ксилол. Реакцию проводили в условиях отгонки азеотропа при кипячении с обратным холодильником с насадкой Дина-Старка. Обычно реакцию завершали в течение примерно 1-2 4 часов. Указанная стадия может не потребоваться в зависимости от реакционной способности соединения 2.

[0272] Стадия 2: Соединения 2 и 3 подвергали реакции сочетания в присутствии основания, получая соединение 4. В качестве основания применяли карбонаты, такие как карбонат калия, карбонат цезия и карбонат натрия, гидрид натрия, трет-бутоксид калия, и тому подобное. Количество основания составляло примерно от 1 до 5 эквивалентов. Подходящие растворители включали N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, и тому подобное. Реакцию проводили при температуре примерно от 70 до 150°С, и завершали в течение от примерно 1 до примерно 24 часов.

[0273] Стадия 3: На соединение 4 действовали кислотой, чтобы гидролизовать ацеталь. Подходящие кислоты включали хлороводородную кислоту, бромоводородную кислоту, пара-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, уксусную кислоту, и тому подобное, в количестве примерно от 1 до 50 эквивалентов. Подходящие растворители включали метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, и тому подобное. Реакцию проводили при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя. Реакция завершалась в течение от примерно 1 до примерно 2 4 часов.

[0274] Стадия 4: Соединение 5 подвергали сочетанию по Судзуки-Мияура (Miyaura coupling) для введения атома бора. Смесь соединений 5, 6, комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном, и карбоната калия, в растворителе, перемешивали при температуре примерно от 50°С до температуры кипения растворителя. Растворитель выбирали из 1,4-диоксана, 1,2-диметоксиэтана, тетрагидрофурана, диметилсульфоксида, диметилформамида, толуола, и тому подобное. Палладиевый катализатор применяли в количестве от примерно 1 до примерно 5 молярных %, а основание применяли в количестве примерно от 2 до 5 эквивалентов. Реакцию проводили в течение примерно 1-24 часов.

[0275] Стадия 5: На соединение 7 воздействовали восстановительным агентом, таким как боргидрид натрия и алюмогидрид лития, в инертном растворителе. Восстановительный агент применяли в количестве примерно от 0,5 до 2 эквивалентов. Инертный растворитель представлял собой метанол, этанол, тетрагидрофуран, эфир, и тому подобное. Реакцию проводили при температуре от 0°С до комнатной, и завершали в течение от примерно 1 до примерно 12 часов. Пинакол удаляли путем промывания водным раствором борной кислоты в процессе экстрагирования, обработки неочищенного продукта водой или при сублимационной сушке после очистки.

[0276] Некоторые 2-алкокси-6-хлорникотинонитрилы (2а) получали следующим образом:

[0277] Стадия 6: 2,6-дихлорникотиновую кислоту (8) превращали в хлорид соответствующей кислоты при помощи оксалилхлорида или тионилхлорида в инертном растворителе. В качестве растворителя применяли дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран. Реакцию проводили при температуре от 0°С до комнатной, и завершали в течение от примерно 1 до примерно 2 4 часов. Для ускорения реакции можно добавить небольшое количество N,N-диметилформамида. Образовавшийся хлорид кислоты обрабатывали аммиаком, получая соединение 8.

[0278] Стадия 7: Соединение 10 получали, воздействуя на соединение 8 соответствующим алкоксидом. В качестве алкоксида можно применять имеющиеся в продаже метоксид натрия или этоксид натрия. В другом варианте, алкоксид получали in situ из спирта (ROH) и основания, такого как натрий, гидрид натрия, гидрид калия, бутиллитий и тому подобное. В качестве растворителя применяли тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, 1,2-диметоксиэтан, толуол, и тому подобное. Реакцию проводили при температуре от 0°С до комнатной, в течение примерно 1-24 часов.

[0279] Стадия 8: На соединение 10 воздействовали оксихлоридом фосфора и пиридином, получая соединение 2а. Оксихлорид фосфора и пиридин применяли в количествах примерно от примерно 3 до примерно 6 эквивалентов. Растворитель выбирали из ацетонитрила, тетрагидрофурана, толуола, и тому подобное. Реакцию проводили при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя, и завершали в течение примерно 1-24 часов.

[0280] Некоторые 2-алкокси-6-хлорникотинонитрилы (2а) и 6-алкокси-2-хлорникотинонитрилы (2b) альтернативно получали следующим образом:

[0281] Соединения 2а и 2b получали в тех же условиях, которые описаны выше для стадии 7, из 2,6-дихлорникотинонитрила (11). Полученную смесь можно разделять при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, препаративной тонкослойной хроматографии или высокоэффективной жидкостной хроматографии.

[0282] Некоторые производные 2-амино-6-хлорникотинонитрила (2 с) и производные 6-амино-2-хлорникотинонитрила (2d) альтернативно получали следующим образом:

[0283] Стадия 9: Соединения 2 с и 2d получали при воздействии на соединение 11 соответствующими аминами в присутствии основания или без него. Амин использовали в количестве примерно от 1 до 10 эквивалентов. Указанные основания включают карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрид натрия, гидрид калия, бутиллитий, и тому подобное. В качестве растворителя применяли тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, 1,2-диметоксиэтан, толуол, и тому подобное. Реакцию проводили при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя, в течение от примерно 1 до примерно 24 часов. Полученную смесь можно разделять при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, препаративной тонкослойной хроматографии или высокоэффективной жидкостной хроматографии.

[0284] Соединения 1а и 1b получали следующим образом.

[0285] Стадия 10: (а) На соединение 12 или 13 воздействовали трибромидом бора в дихлорметане. Трибромид бора применяли в количестве примерно от 1 до 3 эквивалентов. Реакцию проводили при температуре примерно от -78°С до комнатной, и она завершалась в течение примерно 1-24 часов. (b) Альтернативно, на соединения 12 или 13 воздействовали 48% бромоводородной кислотой в уксусной кислоте при температуре примерно от 30 до 100°С в течение от примерно 6 до примерно 72 часов.

[0286] Методика В описана ниже для получения моно- или дизамещенных 5-феноксипроизводных:

Методика В:

[0287] Методика С описана ниже для получения 5-феноксипроизводных:

Методика С:

[0288] Реактивы и условия: (а) этиленгликоль, p-TsOH, толуол, кипячение с обратным холодильником, 6 ч; (b) К2СO3, ДМФА, 100°С, в течение ночи; (с) 3 М НСl, ТГФ, кипячение с обратным холодильником, 2 ч; (d) NaBH4, МеОН, к.т., 1 ч; (е) 3, 4-дигидро-2H-пиран, камфорсульфоновая кислота, СН2Сl2, к.т., 2 ч; (f) (i-PrO)3B, n-BuLi, ТГФ, от -78°С до к.т., 3 ч; (g) 6 М НСl, ТГФ, к.т., 3 ч; (h) 6 М NaOH, МеОН, 1,4-диоксан, кипячение с обратным холодильником, 6 суток; (i) EDCI, HOBt, DMAP, ДМФА, к.т., в течение ночи.

[0289] Производные 5-феноксибензоксаборола синтезировали как описано выше. Каркас диарилового эфира получали путем реакции нуклеофильного ароматического замещения. Формильную группу соединения 2 защищали в виде ацеталя чтобы избежать самоконденсации соединения 2. Формильную группу соединения 4 восстанавливали до спирта и защищали в виде простого эфира ТГП. Затем вводили атом бора при помощи обмена галогена на металл с использованием n-BuLi в присутствии триизопропилбората, известного как методика остановки реакции in-situ (Li, W., et al. J. Org. Chem. 2002, 61, 5394-5397. После снятия защиты группы ТГП при помощи НСl, полученная гидроксиметильная группа самопроизвольно циклизовалась, давая желаемый оксаборол.

[0290] Методика D описана ниже для получения карбоксимонозамещенных 5-фенокси производных:

Методика D:

Реактивы и условия: 6 М NaOH, МеОН, 1,4-диоксан, кипячение с обратным холодильником, 6 суток. Карбоксипроизводные получали путем основного гидролиза соответствующего цианосоединения.

[0291] Методика Е описана ниже для получения амидных монозамещенных 5-феноксипроизводных:

Методика Е:

Реактивы и условия: EDCI, HOBt, DMAP, ДМФА, к.т., в течение ночи. Амидные производные синтезировали из карбоксипроизводных с использованием обычных условий EDCI/HOBt.

[0292] Методика F описан ниже для получения сложноэфирных монозамещенных 5-феноксипроизводных:

Методика F:

Стадия 11: Реактивы и условия: (a) ROH, серная кислота (от 1 до 10 молярных %), кипячение с обратным холодильником в течение от 1 до 24 часов, или (b) RX (X=CI, Br, I), основание (карбонат калия, карбонат натрия, гидрид натрия, и тому подобное), растворитель (ацетон, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, и тому подобное), от 0°С до кипения, от 1 до 24 часов.

[0293] Различные 4-цианофенокси производные синтезировали как показано в Методике G аналогичными путями, получая соединения [1].

Методика G:

Реактивы и условия: (а) этиленгликоль, p-TsOH, толуол, кипячение с обратным холодильником, 6 ч; (b) К2СO3, ДМФА, 100°С, в течение ночи; (с) 3 М НСl, ТГФ, кипячение с обратным холодильником, 2 ч; (d) NaBH4, МеОН, к.т., 1 ч; (е) 3,4-дигидро-2H-пиран, камфорсульфоновая кислота, СН2Сl2, к.т., 2 ч; (f) (i-PrO)3B, n-BuLi, ТГФ, от -78°С до к.т., 3 ч.

[0294] Карбамоилзамещенные производные получали следующим образом:

Методика H

[0295] Указанные соединения получали из соединений 19 и 3 способом, аналогичным Методике А.

[0296] Аминометилзамещенные производные получали следующим образом:

Методика I

[0297] Указанные соединения получали гидрированием соответствующих цианопроизводных. Обычно применяли условия с палладием на угле (от 5 до 10%) в этаноле, метаноле, этилацетате и тому подобное, при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя, при давлении от атмосферного до примерно 50 фунтов на кв. дюйм в течение примерно от 1 до 72 часов. Альтернативно, указанные соединения получали путем восстановления алюмогидридом лития в эфире или тетрагидрофуране при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя, в течение от примерно 1 до примерно 2 4 часов.

Алкиламинометильные производные получали следующим образом:

Методика J

[0031] Указанные соединения получали обычным восстановительным алкилированием. В качестве восстановителя обычно применяли борогидрид натрия или цианоборогидрид натрия. В качестве растворителя применяли метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, и тому подобное. Реакцию проводили при температуре примерно от 0 до 50°С до комнатной, и завершали в течение примерно 1-24 часов.

[0032] Сульфониламинометильные производные получали следующим образом:

Методика К

[0033] Указанные соединения получали обычным сульфонированием. На амин воздействовали от 1 до 10 эквивалентами сульфонилхлорида. В качестве основания применяли триэтиламин, диизопропилэтиламин, ДБУ, пиридин, 4-N,N-диметиламинопиридин, гидрид натрия, бутиллитий, и тому подобное. В качестве растворителей применяли дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, и тому подобное. Реакцию проводили при температуре от 0 до 50°С, и завершали в течение примерно через примерно от 1 до примерно 2 4 часов.

[0034] Алканоиламинометильные производные получали следующим образом:

Методика L

[0035] Указанные соединения получали способом, аналогичным Методике К, применяя хлорид кислоты вместо сульфонилхлорида.

[0036] Производные мочевины получали следующим образом:

Методика М

[0037] Указанные соединения получали, воздействуя на амин от 1 до 10 эквивалентами соответствующего изоцианата. В качестве растворителя применяли дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, и тому подобное. Реакцию проводили при температуре примерно от 0 до 80°С, и завершали в течение от примерно 1 до примерно 24 часов.

[0038] Альтернативно, производные мочевины получали следующим образом:

Методика N

[0298] Указанные соединения получали способом, аналогичным Методике К, применяя карбамоилхлорид вместо сульфонилхлорида.

[0299] 5-Алкоксипроизводные получали следующим образом:

Методика Р

Указанные соединения получали из 5-гидроксипроизводных при помощи обычного алкилирования примерно от 1 до примерно 10 эквивалентами алкилгалогенида (RX) и основанием. В качестве основания применяли карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрид натрия, трет-бутоксид калия, и тому подобное. В качестве растворителя применяли ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, дихлорметан, N,N-диметилформамид, и тому подобное. Реакцию проводили при температуре примерно от 0 до 100°С, и завершали в течение примерно 1-24 часов.

[0300] 5-алканоилокси и 5-арилокси производные получали следующим образом:

Методика Q

[0301] Указанные соединения получали способом, аналогичным Методике L.

[0302] Соединения согласно настоящему изобретению можно превратить в гидраты и сольваты способами, аналогичными приведенным в настоящем описании.

III.f) Комбинации, содержащие дополнительные терапевтические агенты

[0303] Соединения согласно настоящему изобретению можно также применять в комбинации с дополнительными терапевтическими агентами. Таким образом, согласно настоящему изобретению предложена, в виде следующего аспекта, комбинация, содержащая соединение согласно настоящему описанию или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, совместно, по меньшей мере, с одним дополнительным терапевтическим агентом. Согласно примеру реализации, дополнительный терапевтический агент представляет собой соединение согласно настоящему изобретению. Согласно примеру реализации, дополнительный терапевтический агент содержит атом бора. Согласно примеру реализации, дополнительный терапевтический агент не содержит атома бора. Согласно примеру реализации, дополнительный терапевтический агент представляет собой соединение, описанное в разделах III а)-е).

[0304] Если соединение согласно настоящему изобретению применяют в комбинации со вторым терапевтическим агентом, действующим на то же самое болезненное состояние, доза каждого из соединений может отличаться от дозы при применении указанного соединения отдельно. Соответствующие дозы легко могут быть определены специалистом в данной области. Следует учитывать, что количество соединения согласно настоящему изобретению, необходимое для применения при лечении, может меняться в зависимости от природы состояния, лечение которого проводят, и от возраста и состояния здоровья пациента, и остается в конечном счете на усмотрение лечащего терапевта или ветеринара. Согласно примеру реализации, дополнительный терапевтический агент представляет собой противовоспалительное средство. Согласно примеру реализации, дополнительный терапевтический агент представляет собой стероид или циклоспорин или псорален или UVA или ретиноид или метотрексат или аналог витамина D3. Согласно примеру реализации, указанный стероид представляет собой системный стероид или топический стероид. Согласно примеру реализации, дополнительный терапевтический агент представляет собой топический стероид или антигистаминное средство или ингибитор кальциневрина. Согласно примеру реализации, дополнительный терапевтический агент представляет собой СС-10004 или AWD-12-281. Согласно примеру реализации, дополнительный терапевтический агент представляет собой кортикостероид или НСПВП (нестероидное противовоспалительный препарат). Согласно примеру реализации, дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор ФДЭ4. Согласно примеру реализации, дополнительный терапевтический агент представляет собой ролипрам (rolipram) или рофлумиласт (roflumilast).

[0305] Отдельные компоненты указанных комбинаций можно вводить одновременно или последовательно в единичной дозированной форме. Единичная дозированная форма может представлять собой отдельную или множественно-единичную дозированную форму. Согласно примеру реализации настоящего изобретения, предложена комбинация в виде отдельной единичной дозированной формы. Примером отдельной единичной дозированной формы является капсула, в которой как соединение согласно настоящему изобретению, так и дополнительный терапевтический агент содержатся в одной и той же капсуле. Согласно примеру реализации настоящего изобретения, предложена комбинация в виде двухединичных дозированных форм. Примером двухединичных дозированных форм является первая капсула, содержащая соединение согласно настоящему изобретению, и вторая капсула, содержащая дополнительный терапевтический агент. Следовательно, термин «отдельная единичная» или «двухединичная» или «множественноединичная» относится к объекту, который проглатывает пациент, а не к внутреннему содержимому указанного объекта. Соответствующие дозы известных терапевтических агентов легко может определить квалифицированный специалист в данной области.

[0306] Упоминаемые в настоящем описании комбинации удобно можно предложить для применения в форме фармацевтического состава. Следовательно, примером реализации настоящего изобретения является фармацевтический состав, содержащий а) соединение согласно настоящему изобретению; b) дополнительный терапевтический агент и с) фармацевтически приемлемый наполнитель. Согласно примеру реализации, фармацевтический состав представляет собой единичную дозированную форму. Согласно примеру реализации, фармацевтический состав представляет собой отдельную единичную дозированную форму. Согласно примеру реализации, фармацевтический состав представляет собой двухединичную дозированную форму. Согласно примеру реализации, фармацевтический состав представляет собой двухединичную дозированную форму, включающую первую единичную дозированную форму и вторую единичную дозированную форму, причем первая единичная дозированная форма содержит а) соединение согласно настоящему изобретению и Ь) первый фармацевтически приемлемый наполнитель; и вторая единичная дозированная форма содержит с) дополнительный терапевтический агент и d) второй фармацевтически приемлемый наполнитель.

IV. Способы

а) Уменьшение выработки цитокина и/или хемокина

[0307] Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предложен способ уменьшения выработки цитокина и/или хемокина, причем указанный способ включает: обеспечение контакта клетки с соединением согласно настоящему изобретению, при котором выработка указанной клеткой цитокина и/или хемокина уменьшается. Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предложен способ уменьшения выработки цитокина и/или хемокина, причем указанный способ включает: обеспечение контакта клетки с соединением согласно настоящему описанию или с фармацевтически приемлемой солью указанного соединения, при котором выработка указанной клеткой цитокина и/или хемокина уменьшается. Согласно примеру реализации, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение согласно настоящему описанию или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения. Согласно примеру реализации, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение согласно настоящему описанию. Согласно примеру реализации, указанную клетку приводят в контакт с терапевтически эффективным количеством указанного соединения. Согласно примеру реализации, указанное соединение соответствует формуле согласно настоящему описанию. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из C1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С11, С12, С13, С14, С15, С16, С17, С18, С19, С20, С21, С22, С23, С24, С25, С26, С27, С28, С29, С30, С31, С32, С33, С34, С35, С36, С37, С38, С39, С40, С41, С42, С43, С44, С45, С46, С47, С48, С49, С50, С51, С52, С53, С54, С55, С56, С57, С58, С59, С60, С61, С62, С63, С64, С65, С66, С67, С68, С69, С70, С71, С72, С73, С74, С75, С76, С77, С78, С79, С80, С81, С82, С83, С84, С85, С8б, С87, С88, С89, С90, С91, С92, С93, С94, С95, С96, С97, С98, С99 и С100. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10, D11, D12, D13, D14, D15, D16, D17, D18, D19, D20, D21, D22, D23, D24, D25, D26, D27, D28, D29, D30, D31, D32, D33, D34, D35, D36, D37, D38, D39, D40, D41, D42, D43, D44, D45, D46, D47, D48, D49, D50, D51, D52, D53, D54, D55, D56, D57, D58, D59, D60, D61, D62, D63, D64, D65, D66, D67, D68, D69, D70, D71, D72, D73, D74, D75, D76, D77, D78, D79, D80, D81, D82, D83, D84, D85, D86, D87, D88, D89, D90, D91, D92, D93, D94, D95, D96, D97, D98, D99, D100, D101, D102, D103, D104, D105, D106, D107, D108, D109, D110, D111, D112, D113, D114, D115, D116, D117, D118, D119, D120, D121, D122, D123, D124, D125, D126, D127, D128, D129, D130, D131, D132, D133, D134, D135, D136, D137, D138, D139, D140, D141, D142, D143, D144, D145, D146, D147, D148, D149, D150, D151, D152, D153, D154, D155, D156, D157, D158, D159, D160, D161, D162, D163, D164, D165, D166, D167, D168, D169, D170, D171, D172, D173, D174, D175, D176, D177, D178, D179, D180, D181, D182, D183, D184, D185, D186, D187, D188, D189, D190, D191, D192, D193, D194, D195, D196, D197, D198, D199, D200, D201, D202, D203, D204, D205, D206, D207, D208, D209, D210, D211, D212, D213, D214, D215, D216, D217, D218, D219, D220, D221, D222, D223, D224, D225, D226, D227, D228 и D229. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой С17. Согласно другому примеру реализации, указанное соединение представляет собой С27. Согласно другому примеру реализации, указанное соединение представляет собой С23 или С24. Согласно другому примеру реализации, указанное соединение представляет собой С25. Согласно другому примеру реализации, указанное соединение представляет собой С26. Согласно другому примеру реализации, указанное соединение представляет собой С37. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D46, D86, D99, D100, D107, D108, D114, D122, D125, D126, D127, D128, D131, D140 и D141, и солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D95, D96, D97, D102, D110, D111, D113, D115, D121, D129, D130, D132, и солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D47, D109, D116, D118, D119, D120, D123, и солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D98, D101, D106, и солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D11, D12, D37, D38, D39, D40, D41, D42, D43, D124, D142, D143, D146, и солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D14, D15, D16, D17, D28, D29, D30, D31, D133, D134, D135, D144, D145, D147 и солей указанных соединений

[0308] Согласно примеру реализации, указанный способ представляет собой способ уменьшения выработки цитокина, такого как цитокин ТН1. Согласно примеру реализации, цитокин ТН1 представляет собой член, выбранный из ИФН-γ и ИЛ-2.

[0309] Согласно примеру реализации, указанный способ предназначен для уменьшения выработки цитокина, такого как цитокин ТН2. Согласно примеру реализации, цитокин ТН2 представляет собой член, выбранный из ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10.

[0310] Согласно примеру реализации, указанный способ предназначен для уменьшения выработки цитокина, представляющего собой член, выбранный из ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-12, ИЛ-17, ИЛ-18, ИЛ-23, ФНО-α, ЛТ, ФИЛ, Онкостатин, ИФНα, ИФН-β и ИФН-γ. Согласно другому примеру реализации, указанный цитокин представляет собой член, выбранный из ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-12, ИЛ-23, ФНО-α, ЛТ, ФИЛ, Онкостатин, и ИФН-γ. Согласно другому примеру реализации, указанный цитокин представляет собой член, выбранный из ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-23, ФНО-α и ИФН-γ. Согласно другому примеру реализации, указанный цитокин представляет собой ФНО-α.

[0311] Согласно примеру реализации, указанный способ предназначен для уменьшения выработки цитокина, представляющего собой член, выбранный из ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-23, ФНО-α и ИФН-γ.

[0312] Согласно примеру реализации, указанный способ предназначен для уменьшения выработки цитокина, представляющего собой член, выбранный из ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, W-13 и ТРФ-β.

[0313] Согласно примеру реализации, указанный способ предназначен для уменьшения выработки хемокина, представляющего собой член, выбранный из ИЛ-8, Gro-α, МВБ-1, МХБ-1, ПГЕ2, ENA-78 и RANTES. Согласно примеру реализации, указанный хемокин представляет собой член, выбранный из МХБ-1 и ПГЕ2.

[0314] Согласно примеру реализации, в любом из способов согласно настоящему описанию, соединение согласно настоящему изобретению присутствует в таком количестве, которое будет ингибировать выработку цитокина и/или хемокина на по меньшей мере от примерно 5 до примерно 100% или по меньшей мере от примерно 30 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 40 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 50 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 60 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 70 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 80 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 90 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно до примерно 30 до примерно 70%, или по меньшей мере от примерно 40 до примерно 90%, или по меньшей мере от примерно 45 до примерно 80%, или по меньшей мере от примерно 55 до примерно 75%, или по меньшей мере от примерно 75 до примерно 98%, или по меньшей мере от примерно 55 до примерно 99%, или по меньшей мере от примерно 5 до примерно 20%, или по меньшей мере от примерно 10 до примерно 25%. Согласно примеру реализации, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение, описанное в данной заявке.

б) Увеличение выработки цитокина и/или хемокина

[0315] Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предложен способ увеличения выработки цитокина и/или хемокина, причем указанный способ включает: обеспечение контакта клетки с соединением согласно настоящему изобретению, при котором выработка указанной клеткой цитокина и/или хемокина увеличивается. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой соединение, описанное в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения. Согласно примеру реализации, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение, описанное в настоящей заявке. Согласно примеру реализации, указанная клетка контактирует с терапевтически эффективным количеством указанного соединения. Согласно примеру реализации, указанное соединение соответствует формуле, описанной в настоящей заявке. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из C1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С11, С12, С13, С14, С15, С16, С17, С18, С19, С20, С21, С22, С23, С24, С25, С26, С27, С28, С29, С30, С31, С32, С33, С34, С35, С36, С37, С38, С39, С40, С41, С42, С43, С44, С45, С46, С47, С48, С49, С50, С51, С52, С53, С54, С55, С56, С57, С58, С59, С60, С61, С62, С63, С64, С65, С66, С67, С68, С69, С70, С71, С72, С73, С74, С75, С76, С77, С78, С79, С80, С81, С82, С83, С84, С85, С86, С87, С88, С89, С90, С91, С92, С93, С94, С95, С96, С97, С98, С99 и С100. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10, D11, D12, D13, D14, D15, D16, D17, D18, D19, D20, D21, D22, D23, D24, D25, D26, D27, D28, D29, D30, D31, D32, D33, D34, D35, D36, D37, D38, D39, D40, D41, D42, D43, D44, D45, D46, D47, D48, D49, D50, D51, D52, D53, D54, D55, D56, D57, D58, D59, D60, D61, D62, D63, D64, D65, D66, D67, D68, D69, D70, D71, D72, D73, D74, D75, D76, D77, D78, D79, D80, D81, D82, D83, D84, D85, D86, D87, D88, D89, D90, D91, D92, D93, D94, D95, D96, D97, D98, D99, D100, D101, D102, D103, D104, D105, D106, D107, D108, D109, D110, D111, D112, D113, D114, D115, D116, D117, D118, D119, D120, D121, D122, D123, D124, D125, D126, D127, D128, D129, D130, D131, D132, D133, D134, D135, D136, D137, D138, D139, D140, D141, D142, D143, D144, D145, D146, D147, D148, D149, D150, D151, D152, D153, D154, D155, D156, D157, D158, D159, D160, D161, D162, D163, D164, D165, D166, D167, D168, D169, D170, D171, D172, D173, D174, D175, D176, D177, D178, D179, D180, D181, D182, D183, D184, D185, D186, D187, D188, D189, D190, D191, D192, D193, D194, D195, D196, D197, D198, D199, D200, D201, D202, D203, D204, D205, D206, D207, D208, D209, D210, D211, D212, D213, D214, D215, D216, D217, D218, D219, D220, D221, D222, D223, D224, D225, D226, D227, D228 и D229. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой С17. Согласно другому примеру реализации, указанное соединение представляет собой С27. Согласно другому примеру реализации, указанное соединение представляет собой С23 или С24. Согласно другому примеру реализации, указанное соединение представляет собой С26.

[0316] Согласно примеру реализации, указанный способ предназначен для увеличения выработки цитокина, такого как цитокин ТН1. Согласно примеру реализации, цитокин ТН1 представляет собой член, выбранный из ИФН-у и ИЛ-2.

[0317] Согласно примеру реализации, указанный способ предназначен для увеличения выработки цитокина, такого как цитокин ТН2. Согласно примеру реализации, цитокин ТН2 представляет собой член, выбранный из ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10.

[0318] Согласно примеру реализации, указанный способ предназначен для увеличения выработки цитокина, представляющего собой член, выбранный из ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, W-13 и ТРФ-р.

[0319] Согласно примеру реализации, указанный способ предназначен для увеличения выработки хемокина, представляющего собой член, выбранный из ИЛ-8, Gro-a, МВБ-1, МХБ-1, ПГЕ2, ENA-78, и RANTES. Согласно примеру реализации, указанный хемокин представляет собой член, выбранный из МХБ-1 и ПГЕ2.

[0320] Согласно примеру реализации, в любом из способов согласно настоящему описанию, соединение согласно настоящему изобретению присутствует в таком количестве, которое будет увеличивать выработку цитокина и/или хемокина на, по меньшей мере, от примерно 5 до примерно 100% или по меньшей мере от примерно 30 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 40 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 50 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 60 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 7 0 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 80 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 90 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 30 до примерно 7 0%, или по меньшей мере от примерно 40 до примерно 90%, или по меньшей мере

от примерно 45 до примерно 80%, или по меньшей мере от примерно 55 до примерно 75%, или по меньшей мере от примерно 75 до примерно 98%, или по меньшей мере от примерно 55 до примерно 99%, или по меньшей мере от примерно 5 до примерно 20%, или по меньшей мере от примерно 10 до примерно 25%. Согласно примеру реализации, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение, описанное в настоящей заявке.

в) Уменьшение высвобождения цитокина и/или хемокина.

[0321] Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предложен способ уменьшения высвобождения цитокина и/или хемокина, причем указанный способ включает: обеспечение контакта клетки с соединением согласно настоящему изобретению, при котором высвобождение указанной клеткой цитокина и/или хемокина уменьшается. Согласно примеру реализации, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение согласно настоящему описанию или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения. Соединение согласно настоящему изобретению

представляет собой соединение согласно настоящему описанию. Согласно примеру реализации, указанная клетка контактирует с терапевтически эффективным количеством указанного соединения. Согласно примеру реализации, указанное соединение соответствует формуле согласно настоящему описанию. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из C1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С11, С12, С13, С14, С15, С16, С17, С18, С19, С20, С21, С22, С23, С24, С25, С26, С27, С28, С29, С30, С31, С32, С33, С34, С35, С36, С37, С38, С39, С40, С41, С42, С43, С44, С45, С46, С47, С48, С49, С50, С51, С52, С53, С54, С55, С56, С57, С58, С59, С60, С61, С62, С63, С64, С65, С66, С67, С68, С69, С70, С71, С72, С73, С74, С75, С76, С77, С78, С79, С80, С81, С82, С83, С84, С85, С86, С87, С88, С89, С90, С91, С92, С93, С94, С95, С96, С97, С98, С99 и С100. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10, D11, D12, D13, D14, D15, D16, D17, D18, D19, D20, D21, D22, D23, D24, D25, D26, D27, D28, D29, D30, D31, D32, D33, D34, D35, D36, D37, D38, D39, D40, D41, D42, D43, D44, D45, D46, D47, D48, D49, D50, D51, D52, D53, D54, D55, D56, D57, D58, D59, D60, D61, D62, D63, D64, D65, D66, D67, D68, D69, D70, D71, D72, D73, D74, D75, D76, D77, D78, D79, D80, D81, D82, D83, D84, D85, D86, D87, D88, D89, D90, D91, D92, D93, D94, D95, D96, D97, D98, D99, D100, D101, D102, D103, D104, D105, D106, D107, D108, D109, DUO, Dill, D112, D113, D114, D115, D116, D117, D118, D119, D120, D121, D122, D123, D124, D125, D126, D127, D128, D129, D130, D131, D132, D133, D134, D135, D136, D137, D138, D139, D140, D141, D142, D143, D144, D145, D146, D147, D148, D149, D150, D151, D152, D153, D154, D155, D156, D157, D158, D159, D160, D161, D162, D163, D164, D165, D166, D167, D168, D169, D170, D171, D172, D173, D174, D175, D176, D177, D178, D179, D180, D181, D182, D183, D184, D185, D186, D187, D188, D189, D190, D191, D192, D193, D194, D195, D196, D197, D198, D199, D200, D201, D202, D203, D204, D205, D206, D207, D208, D209, D210, D211, D212, D213, D214, D215, D216, D217, D218, D219, D220, D221, D222, D223, D224, D225, D226, D227, D228 и D229. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой С17. Согласно другому примеру реализации, указанное соединение представляет собой С27. Согласно другому примеру реализации, указанное соединение представляет собой С23 или С24. Согласно другому примеру реализации, указанное соединение представляет собой С25. Согласно другому примеру реализации, указанное соединение представляет собой С26. Согласно другому примеру реализации, указанное соединение представляет собой С37. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D46, D86, D99, D100, D107, D108, D114, D122, D125, D126, D127, D128, D131, D140 и D141, и солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D95, D96, D97, D102, D110, D111, D113, D115, D121, D129, D130, D132, и солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D47, D109, D116, D118, D119, D120, D123, и солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D98, D101, D106, и солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D11, D12, D37, D38, D39, D40, D41, D42, D43, D124, D142, D143, D146, и солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D14, D15, D16, D17, D28, D29, D30, D31, D133, D134, D135, D144, D145, D147 и солей указанных соединений.

[0322] Согласно примеру реализации, указанный способ предназначен для уменьшения высвобождения цитокина, такого как цитокин ТН1. Согласно примеру реализации, цитокин ТН1 представляет собой член, выбранный из ИФН-γ и ИЛ-2.

[0323] Согласно примеру реализации, указанный способ предназначен для уменьшения высвобождения цитокина, такого как цитокин ТН2. Согласно примеру реализации, цитокин ТН2 представляет собой член, выбранный из ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10.

[0324] Согласно примеру реализации, указанный способ предназначен для уменьшения высвобождения цитокина, представляющего собой член, выбранный из ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-12, ИЛ-17, ИЛ-18, ИЛ-23, ФНО-α, ЛТ, ФИЛ, Онкостатин, ИФНа, ИФН-β и ИФН-γ. Согласно другому примеру реализации, указанный цитокин представляет собой член, выбранный из ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-12, ИЛ-23, ФНО-α, ЛТ, ФИЛ, Онкостатин, и ИФН-γ. Согласно другому примеру реализации, указанный цитокин представляет собой член, выбранный из ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-23, ФНО-α и ИФН-γ. Согласно другому примеру реализации, указанный цитокин представляет собой ФНО-α. Согласно другому примеру реализации, указанный цитокин представляет собой ИФН-γ.

[0325] Согласно примеру реализации, указанный способ предназначен для уменьшения высвобождения цитокина, представляющего собой член, выбранный из ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-23, ФНО-α и ИФН-γ.

[0326] Согласно примеру реализации, соединение согласно настоящему изобретению уменьшает высвобождение ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-23, ФНО-β и ИФН-γ. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой С17.

[0327] Согласно примеру реализации, указанный способ предназначен для уменьшения высвобождения цитокина, представляющего собой член, выбранный из ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, W-13 и ТРФ-β.

[0328] Согласно примеру реализации, указанный способ предназначен для уменьшения высвобождения хемокина, представляющего собой член, выбранный из ИЛ-8, Gro-α, МВБ-1, МХБ-1, ПГЕ2, ENA-78, и RANTES. Согласно примеру реализации, указанный хемокин представляет собой член, выбранный из МХБ-1 и ПГЕ2. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой С17, и указанный хемокин представляет собой член, выбранный из МХБ-1 и ПГЕ2.

[0329] Согласно примеру реализации, соединение согласно настоящему изобретению уменьшает высвобождение ФНО-α, ИЛ-2, ИФНγ, ИЛ-5 и ИЛ-10. Согласно примеру реализации, указанное соединение, по существу, не уменьшает высвобождение ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-8. Согласно примеру реализации, указанное соединение, по существу, не уменьшает высвобождения ИЛ-1β. Согласно примеру реализации, указанное соединение, по существу, не уменьшает высвобождения ИЛ-4. Согласно примеру реализации, соединение согласно настоящему изобретению уменьшает высвобождение ИЛ-12 и ИЛ-23. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой С27.

[0330] Согласно примеру реализации, в любом из способов согласно настоящему описанию, соединение согласно настоящему изобретению присутствует в таком количестве, которое будет уменьшать высвобождение цитокина и/или хемокина на, по меньшей мере, от примерно 5 до примерно 100% или по меньшей мере от примерно 30 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 40 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 50 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 60 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 7 0 до примерно 100% или по меньшей мере от примерно 80 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 90 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 30 до примерно 70%, или по меньшей мере от примерно 40 до примерно 90%, или по меньшей мере от примерно 45 до примерно 80%, или по меньшей мере от примерно 55 до примерно 75%, или по меньшей мере от примерно 75 до примерно 98%, или по меньшей мере от примерно 55 до примерно 99%, или по меньшей мере от примерно 5% до примерно 20%, или по меньшей мере от примерно 10% до примерно 25%. Согласно другому примеру реализации, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение, описанное в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.

г) Увеличение высвобождения цитокина и/или хемокина

[0331] Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предложен способ увеличения высвобождения цитокина и/или хемокина, причем указанный способ включает: обеспечение контакта клетки с соединением согласно настоящему изобретению, при котором высвобождение указанной клеткой цитокина и/или хемокина увеличивается. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой соединение согласно настоящему описанию или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой соединение согласно настоящему описанию. In Согласно примеру реализации, указанная клетка контактирует с терапевтически эффективным количеством указанного соединения. Согласно примеру реализации, указанное соединение соответствует формуле согласно настоящему описанию. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из C1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С11, С12, С13, С14, С15, С16, С17, С18, С19, С20, С21, С22, С23, С24, С25, С26, С27, С28, С29, С30, С31, С32, СЗЗ, С34, С35, С36, С37, С38, С39, С40, С41, С42, С43, С44, С45, С46, С47, С48, С49, С50, С51, С52, С53, С54, С55, С56, С57, С58, С59, С60, С61, С62, С63, С64, С65, С66, С67, С68, С69, С70, С71, С72, С73, С74, С75, С76, С77, С78, С79, С80, С81, С82, С83, С84, С85, С86, С87, С88, С89, С90, С91, С92, С93, С94, С95 и С96. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10, D11, D12, D13, D14, D15, D16, D17, D18, D19, D20, D21, D22, D23, D24, D25, D26, D27, D28, D29, D30, D31, D32, D33, D34, D35, D36, D37, D38, D39, D40, D41, D42, D43, D44, D45, D46, D47, D48, D49, D50, D51, D52, D53, D54, D55, D56, D57, D58, D59, D60, D61, D62, D63, D64, D65, D66, D67, D68, D69, D70, D71, D72, D73, D74, D75, D76, D77, D78, D79, D80, D81, D82, D83, D84, D85, D86, D87, D88, D89, D90, D91, D92, D93, D94, D95, D96, D97, D98, D99, D100, D101, D102, D103, D104, D105, D106, D107, D108, D109, D110, D111, D112, D113, D114, D115, D116, D117, D118, D119, D120, D121, D122, D123, D124, D125, D126, D127, D128, D129, D130, D131, D132, D133, D134, D135, D136, D137, D138, D139, D140, D141, D142, D143, D144, D145, D146, D147, D148, D149, D150, D151, D152, D153, D154, D155, D156, D157, D158, D159, D160, D161, D162, D163, D164, D165, D166, D167, D168, D169, D170, D171, D172, D173, D174, D175, D176, D177, D178, D179, D180, D181, D182, D183, D184, D185, D186, D187, D188, D189, D190, D191, D192, D193, D194, D195, D196, D197, D198, D199, D200, D201, D202, D203, D204, D205, D206, D207, D208, D209, D210, D211, D212, D213, D214, D215, D216, D217, D218, D219, D220, D221, D222, D223, D224, D225, D226, D227, D228 и D229. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой С17. Согласно другому примеру реализации, указанное соединение представляет собой С27. Согласно другому примеру реализации, указанное соединение представляет собой С23 или С24. Согласно другому примеру реализации, указанное соединение представляет собой С26.

[0332] Согласно примеру реализации, указанный способ предназначен для увеличения высвобождения цитокина, такого как цитокин ТН1. Согласно примеру реализации, цитокин ТН1 представляет собой член, выбранный из ИФН-γ и ИЛ-2.

[0333] Согласно примеру реализации, указанный способ предназначен для увеличения высвобождения цитокина, такого как цитокин ТН2. Согласно примеру реализации, цитокин ТН2 представляет собой член, выбранный из ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10.

[0334] Согласно примеру реализации, указанный способ представляет собой способ увеличения высвобождения цитокина, представляющего собой член, выбранный из ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, W-13 и ТРФ-β.

[0335] Согласно примеру реализации, указанный способ представляет собой способ увеличения высвобождения хемокина, представляющего собой член, выбранный из ИЛ-8, Gro-α, МВБ-1, МХБ-1, ПГЕ2, ENA-78, и RANTES. Согласно примеру реализации, указанный хемокин представляет собой член, выбранный из МХБ-1 и ПГЕ2.

[0336] Согласно примеру реализации, в любом из способов согласно настоящему описанию, соединение согласно настоящему изобретению присутствует в таком количестве, которое будет увеличивать высвобождение цитокина и/или хемокина на, по меньшей мере, от примерно 5 до примерно 100% или по меньшей мере от примерно 30 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 40 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 50 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 60 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 70 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно на 80 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 90 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 30 до примерно 70%, или по меньшей мере от примерно 40 до примерно 90%, или по меньшей мере от примерно 45 до примерно 80%, или по меньшей мере от примерно 55 до примерно 75%, или по меньшей мере от примерно 75 до примерно 98%, или по меньшей мере от примерно 55 до примерно 99%, или по меньшей мере от примерно 5% до примерно 20%, или по меньшей мере от примерно 10% до примерно 25%. Согласно примеру реализации, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение, описанное в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.

д) Иигибирование фосфодиэстеразы

[0337] Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предложен способ ингибирования фосфодиэстеразы (ФДЭ), причем указанный способ включает: обеспечение контакта фосфодиэстеразы с соединением согласно настоящему изобретению, при котором фосфодиэстераза ингибируется. Согласно примеру реализации, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение согласно настоящему описанию или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения. Согласно примеру реализации, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение согласно настоящему описанию. Согласно примеру реализации, количество указанного соединения представляет собой терапевтически эффективное количество. Согласно примеру реализации, указанное соединение соответствует формуле согласно настоящему описанию. Согласно примеру реализации, указанное соединение соответствует следующей формуле:

где В представляет собой бор. R1 представляет собой член, выбранный из отрицательного заряда, противоиона соли, Н, циано, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. М представляет собой член, выбранный из кислорода, серы и NR2. R2 представляет собой член, выбранный из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. J представляет собой член, выбранный из (CR3R4)n1 и CR5. R3, R4, и R5 представляют собой члены, независимо выбранные из Н, циано, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. n1 представляет собой целое число, выбранное из 0-2. W представляет собой член, выбранный из С=0 (карбонил), (CR6R7)m1 и CR8. R6, R7, и R8 представляют собой члены, независимо выбранные из Н, циано, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. m1 представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1. А представляет собой член, выбранный из CR9 и N. D представляет собой член, выбранный из CR10 и N. Е представляет собой член, выбранный из CR11 и N.G представляет собой член, выбранный из CR12 и N. R9, R10, R11 и R12 представляют собой члены, независимо выбранные из Н, OR*, NR*R**, SR*, -S(O)R*, -S(O)2R*, -S(O)2NR*R**, -C(O)R*, -C(O)OR*, -C(O)NR*R**, нитро, галогена, циано, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила, где каждый R* и R** представляют собой члены, независимо выбранные из Н, нитро, галогена, циано, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Комбинация атомов азота (А+D+Е+G) представляет собой целое число, выбранное из 0-3. Член, выбранный из R3, R4 и R5 и член, выбранный из R6, R7 и R8, вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно, соединены с образованием 4-7-членного кольца. R3 и R4, вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно, соединены с образованием 4-7-членного кольца. R6 и R7, вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно, соединены с образованием 4-7-членного кольца. R9 и R10, вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно, соединены с образованием 4-7-членного кольца. R10 и R11, вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно, соединены с образованием 4-7-членного кольца. R11 и R12, вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно, соединены с образованием 4-7-членного кольца.

[0338] Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из C1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С11, С12, С13, С14, С15, С16, С17, С18, С19, С20, С21, С22, С23, С24, С25, С26, С27, С28, С29, С30, С31, С32, С33, С34, С35, С36, С37, С38, С39, С40, С41, С42, С43, С44, С45, С46, С47, С48, С49, С50, С51, С52, С53, С54, С55, С56, С57, С58, С59, С60, С61, С62, С63, С64, С65, С66, С67, С68, С69, С70, С71, С72, С73, С74, С75, С76, С77, С78, С79, С80, С81, С82, С83, С84, С85, С86, С87, С88, С89, С90, С91, С92, С93, С94, С95 и С96, или фармацевтически приемлемых солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10, D11, D12, D13, D14, D15, D16, D17, D18, D19, D20, D21, D22, D23, D24, D25, D26, D27, D28, D29, D30, D31, D32, D33, D34, D35, D36, D37, D38, D39, D40, D41, D42, D43, D44, D45, D46, D47, D48, D49, D50, D51, D52, D53, D54, D55, D56, D57, D58, D59, D60, D61, D62, D63, D64, D65, D66, D67, D68, D69, D70, D71, D72, D73, D74, D75, D76, D77, D78, D79, D80, D81, D82, D83, D84, D85, D86, D87, D88, D89, D90, D91, D92, D93, D94, D95, D96, D97, D98, D99, D100, D101, D102, D103, D104, D105, D106, D107, D108, D109, DUO, D111, D112, D113, D114, D115, D116, D117, D118, D119, D120, D121, D122, D123, D124, D125, D126, D127, D128, D129, D130, D131, D132, D133, D134, D135, D136, D137, D138, D139, D140, D141, D142, D143, D144, D145, D146, D147, D148, D149, D150, D151, D152, D153, D154, D155, D156, D157, D158, D159, D160, D161, D162, D163, D164, D165, D166, D167, D168, D169, D170, D171, D172, D173, D174, D175, D176, D177, D178, D179, D180, D181, D182, D183, D184, D185, D186, D187, D188, D189, D190, D191, D192, D193, D194, D195, D196, D197, D198, D199, D200, D201, D202, D203, D204, D205, D206, D207, D208, D209, D210, D211, D212, D213, D214, D215, D216, D217, D218, D219, D220, D221, D222, D223, D224, D225, D226, D227, D228 и D229. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой С17. Согласно другому примеру реализации, указанное соединение представляет собой С27. Согласно другому примеру реализации, указанное соединение представляет собой С23. Согласно другому примеру реализации, указанное соединение представляет собой С24. Согласно другому примеру реализации, указанное соединение представляет собой С25. Согласно другому примеру реализации, указанное соединение представляет собой С26. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D46, D86, D99, D100, D107, D108, D114, D122, D125, D126, D127, D128, D131, D140 и D141, и солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D95, D96, D97, D102, D110, D111, D113, D115, D121, D129, D130, D132, и солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D47, D109, D116, D118, D119, D120, D123, и солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D98, D101, D106, и солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D11, D12, D37, D38, D39, D40, D41, D42, D43, D124, D142, D143, D146, и солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D14, D15, D16, D17, D28, D29, D30, D31, D133, D134, D135, D144, D145, D147, и солей указанных соединений.

[0339] Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из 5-(4-цианофенокси)-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола; 1,3-дигидро-1-гидрокси-5-фенокси-2, 1-бензоксаборола ; 5-(2-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола ; 5-[4-(N,N-диэтилкарбамоил)фенокси]-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола ; 1,3-дигидро-1-гидрокси-5-[4-(морфолинокарбонил)фенокси]-2,1-бензоксаборола ; 5-(3,4-дицианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола ; 1,3-дигидро-1-гидрокси-5-(3-цианофенокси)-2,1-бензоксаборола ; 5-(4-карбоксифенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола ; 5-(5-цианопиридин-2-илокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола ; 5-(4-цианобензилокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола ; метилового эфира 4-(1-гидрокси-1,3-дигидро-бензо[с][1,2]оксаборол-5-илокси)-бензойной кислоты ; метилового эфира 4-(1-гидрокси-1,3-дигидро-бензо [с][1,2]оксаборол-5-илокси)-бензойной кислоты ; этилового эфира 4-(1-гидрокси-1,3-дигидро-бензо [с][1,2]оксаборол-5-илокси)-бензойной кислоты

; пропилового эфира 4-(1-гидрокси-1,3-дигидро-бензо[с][1,2]оксаборол-5-илокси)-бензойной кислоты

; изопропилового эфира 4-(1-гидрокси-1,3-дигидро-бензо[с][1,2]оксаборол-5-илокси)-бензойной кислоты

; 2-диметиламино-этилового эфира 4-(1-гидрокси-1,3-дигидро-бензо[с][1,2]оксаборол-5-илокси)-бензойной кислоты

; N-бензил-4-(1-гидрокси-1,3-дигидро-бензо[с][1,2]оксаборол-5-илокси)-бензамида ; 4-(1-гидрокси-1,3-дигидро-бензо[с][1,2]оксаборол-5-илокси)-N-(2-гидрокси-этил)-бензамида ; 4-(1-гидрокси-1,3-дигидро-бензо[с][1,2]оксаборол-5-илокси)-N-пиридин-2-илметил-бензамида ; [4-(1-гидрокси-1,3-дигидро-бензо[с][1,2]оксаборол-5-илокси)-фенил]-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона ; 1-{4-[4-(1-гидрокси-1,3-дигидро-бензо[с][1,2]оксаборол-5-илокси)-бензоил]-пиперазин-1-ил}-этанона

; N-(2-диметиламино-этил)-4-(1-гидрокси-1,3-дигидро-бензо[с][1,2]оксаборол-5-илокси)-бензамида

; метилового эфира 2-(1-гидрокси-1,3-дигидро-бензо[с][1,2]оксаборол-5-илокси)-пиримидин-5-карбоновой кислоты

; метилового эфира 2-(1-гидрокси-1,3-дигидро-бензо[с][1,2]оксаборол-5-илокси)-тиазол-4-карбоновой кислоты

; метилового эфира 2-(1-гидрокси-1,3-дигидро-бензо[с][1,2]оксаборол-5-илокси)-тиазол-5-карбоновой кислоты

; этилового эфира 5-(1-гидрокси-1,3-дигидро-бензо [с][1,2]оксаборол-5-илокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты

.

[0340] Согласно примеру реализации, указанная фосфодиэстераза представляет собой член, выбранный из ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4, ФДЭ5, ФДЭ6, ФДЭ7, ФДЭ8, ФДЭ9, ФДЭ10 и ФДЭ11. Согласно примеру реализации, указанная фосфодиэстераза представляет собой ФДЭ4. Согласно примеру реализации, ФДЭ4 представляет собой член, выбранный из ФДЭ4А, ФДЭ4 В, ФДЭ4С и ФДЭ40. Согласно примеру реализации, ФДЭ4 представляет собой ФДЭ4 В. Согласно примеру реализации, указанная фосфодиэстераза представляет собой ФДЭ7.

[0341] Согласно примеру реализации, настоящего изобретения предложен способ ингибирования фосфодиэстеразы4 (ФДЭ4), но без значительного ингибирования, по меньшей мере, одной ФДЭ, представляющей собой член, выбранный из ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ5 и ФДЭ6, включающий обеспечение контакта клетки с соединением согласно настоящему изобретению, благодаря чему осуществляется указанное ингибирование. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой С27.

[0342] Согласно другому примеру реализации настоящего изобретения, предложен способ ингибирования фосфодиэстеразы4 (ФДЭ4), причем указанный способ включает: обеспечение контакта указанной фосфодиэстеразы с соединением С17, или с фармацевтически приемлемой солью указанного соединения, при котором ингибируется фосфодиэстераза4 (ФДЭ4). Согласно другому примеру реализации настоящего изобретения, предложен способ ингибирования фосфодиэстеразы7 (ФДЭ7), причем указанный способ включает: обеспечение контакта указанной фосфодиэстеразы с соединением С17, или с фармацевтически приемлемой солью указанного соединения, при котором ингибируется фосфодиэстераза7 (ФДЭ7). Согласно другому примеру реализации настоящего изобретения, предложен способ ингибирования фосфодиэстеразы4 (ФДЭ4), причем указанный способ включает: обеспечение контакта указанной фосфодиэстеразы с соединением С27, или с фармацевтически приемлемой солью указанного соединения, при котором ингибируется фосфодиэстераза4 (ФДЭ4). Согласно другому примеру реализации настоящего изобретения, предложен способ ингибирования фосфодиэстеразы7 (ФДЭ7), причем указанный способ включает: обеспечение контакта указанной фосфодиэстеразы с соединением С27, или с фармацевтически приемлемой солью указанного соединения, при котором ингибируется фосфодиэстераза7 (ФДЭ7). Согласно примеру реализации, количество указанного соединения представляет собой терапевтически эффективное количество.

[0343] Согласно другому примеру реализации настоящего изобретения, предложен способ ингибирования фосфодиэстеразы4 (ФДЭ4), причем указанный способ включает: обеспечение контакта указанной фосфодиэстеразы с соединением С23 или С24 или С25, или с фармацевтически приемлемой солью указанного соединения, при котором ингибируется фосфодиэстераза4 (ФДЭ4).

[0344] Согласно другому примеру реализации настоящего изобретения, предложен способ ингибирования фосфодиэстеразы4 (ФДЭ4), причем указанный способ включает: обеспечение контакта указанной фосфодиэстеразы с соединением D46 или D86 или D99 или D100 или D107 или D108 или D114 или D122 или D125 или D126 или D127 или D128 или D131 или D140 и D141, или с фармацевтически приемлемой солью указанного соединения, при котором ингибируется фосфодиэстераза4 (ФДЭ4).

[0345] Согласно другому примеру реализации настоящего изобретения, предложен способ ингибирования фосфодиэстеразы4 (ФДЭ4), причем указанный способ включает: обеспечение контакта указанной фосфодиэстеразы с соединением D95 или D96 или D97 или D102 или D110 или D111 или D113 или D115 или D121 или D129 или D130 или D132, или с фармацевтически приемлемой солью указанного соединения, при котором ингибируется фосфодиэстераза4 (ФДЭ4).

[0346] Согласно другому примеру реализации настоящего изобретения, предложен способ ингибирования фосфодиэстеразы4 (ФДЭ4), причем указанный способ включает: обеспечение контакта указанной фосфодиэстеразы с соединением D47 или D109 или D116 или D118 или D119 или D120 или D123, или с фармацевтически приемлемой солью указанного соединения, при котором ингибируется фосфодиэстераза 4 (ФДЭ4).

[0347] Согласно другому примеру реализации настоящего изобретения, предложен способ ингибирования фосфодиэстеразы4 (ФДЭ4), причем указанный способ включает: обеспечение контакта указанной фосфодиэстеразы с соединением D98 или D101 или D106, или с фармацевтически приемлемой солью указанного соединения, при котором ингибируется фосфодиэстераза 4 (ФДЭ4).

[0348] Согласно другому примеру реализации настоящего изобретения, предложен способ ингибирования фосфодиэстеразы4 (ФДЭ4), причем указанный способ включает: обеспечение контакта указанной фосфодиэстеразы с соединением D11 или D12 или D37 или D38 или D39 или D40 или D41 или D42 или D43 или D124 или D142 или D143 или D146, или с фармацевтически приемлемой солью указанного соединения, при котором ингибируется фосфодиэстераза4 (ФДЭ4).

[0349] Согласно другому примеру реализации настоящего изобретения, предложен способ ингибирования фосфодиэстеразы4 (ФДЭ4), причем указанный способ включает: обеспечение контакта указанной фосфодиэстеразы с соединением D14 или D15 или D16 или D17 или D28 или D29 или D30 или D31 или D133 или D134 или D135 или D144 или D145 или D147, или с фармацевтически приемлемой солью указанного соединения, при котором ингибируется фосфодиэстераза4 (ФДЭ4).

[0350] Согласно примеру реализации, в любом из способов согласно настоящему описанию, соединение согласно настоящему изобретению присутствует в таком количестве, которое будет ингибировать фосфодиэстеразу согласно настоящему описанию на, по меньшей мере, от примерно 5 до примерно 100% или по меньшей мере от примерно 30 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 40 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 50 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 60 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 70 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 80 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 90 до примерно 100%, или по меньшей мере от примерно 30 до примерно 7 0%, или по меньшей мере от примерно 40 до примерно 90%, или по меньшей мере от примерно 45 до примерно 80%, или по меньшей мере от примерно 55 до примерно 75%, или по меньшей мере от примерно 75 до примерно 98%, или по меньшей мере от примерно 55 до примерно 9 9%, или по меньшей мере от примерно 5% до примерно 2 0%, или по меньшей мере от примерно 10% до примерно 25%. Согласно примеру реализации, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение, описанное в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.

е) Состояния и действие

[0351] Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предложен способ лечения и/или предотвращения состояния, и/или усиления действия, у животного, причем указанный способ включает введение указанному животному эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению, благодаря чему осуществляется лечение и/или предотвращение состояния. Согласно примеру реализации, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение, описанное в настоящей заявке. Согласно примеру реализации, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения, описанного в настоящей заявке. Согласно примеру реализации, эффективное количество представляет собой количество, эффективное для лечения состояния. Согласно примеру реализации, эффективное количество представляет собой количество, эффективное для предотвращения состояния. Согласно примеру реализации, указанное животное не иное как нуждающееся в лечении при помощи соединения согласно настоящему изобретению. Согласно примеру реализации, указанное соединение соответствует формуле согласно настоящему описанию. Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предложен способ лечения состояния у животного, нуждающегося в указанном лечении, причем указанный способ включает введение указанному животному некоторого количества соединения согласно настоящему изобретению, благодаря чему осуществляется лечение состояния. Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предложен способ лечения состояния у животного, нуждающегося в указанном лечении, причем указанный способ включает введение указанному животному терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению, благодаря чему осуществляется лечение состояния. Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предложен способ предотвращения состояния у животного, причем указанный способ включает введение указанному животному некоторого количества соединения согласно настоящему изобретению, благодаря чему осуществляется предотвращение состояния. Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предложен способ улучшения действия, у животного, причем указанный способ включает введение указанному животному эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению, благодаря чему осуществляется улучшение действия. Согласно примеру реализации, указанное соединение соответствует формуле, описанной в разделе, озаглавленном «ингибирование фосфодиэстеразы». Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из C1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С11, С12, С13, С14, С15, С16, С17, С18, С19, С20, С21, С22, С23, С24, С25, С26, С27, С28, С29, С30, С31, С32, С33, С34, С35, С36, С37, С38, С39, С40, С41, С42, С43, С44, С45, С46, С47, С48, С49, С50, С51, С52, С53, С54, С55, С56, С57, С58, С59, С60, С61, С62, С63, С64, С65, С66, С67, С68, С69, С70, С71, С72, С73, С74, С75, С76, С77, С78, С79, С80, С81, С82, С83, С84, С85, С86, С87, С88, С89, С90, С91, С92, С93, С94, С95, С96, С97, С98, С99 и СЮО. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10, D11, D12, D13, D14, D15, D16, D17, D18, D19, D20, D21, D22, D23, D24, D25, D26, D27, D28, D29, D30, D31, D32, D33, D34, D35, D36, D37, D38, D39, D40, D41, D42, D43, D44, D45, D46, D47, D48, D49, D50, D51, D52, D53, D54, D55, D56, D57, D58, D59, D60, D61, D62, D63, D64, D65, D66, D67, D68, D69, D70, D71, D72, D73, D74, D75, D76, D77, D78, D79, D80, D81, D82, D83, D84, D85, D86, D87, D88, D89, D90, D91, D92, D93, D94, D95, D96, D97, D98, D99, D100, D101, D102, D103, D104, D105, D106, D107, D108, D109, D110, D111, D112, D113, D114, D115, D116, D117, D118, D119, D120, D121, D122, D123, D124, D125, D126, D127, D128, D129, D130, D131, D132, D133, D134, D135, D136, D137, D138, D139, D140, D141, D142, D143, D144, D145, D146, D147, D148, D149, D150, D151, D152, D153, D154, D155, D156, D157, D158, D159, D160, D161, D162, D163, D164, D165, D166, D167, D168, D169, D170, D171, D172, D173, D174, D175, D176, D177, D178, D179, D180, D181, D182, D183, D184, D185, D186, D187, D188, D189, D190, D191, D192, D193, D194, D195, D196, D197, D198, D199, D200, D201, D202, D203, D204, D205, D206, D207, D208, D209, D210, D211, D212, D213, D214, D215, D216, D217, D218, D219, D220, D221, D222, D223, D224, D225, D226, D227, D228 и D229. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой С17 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой С27 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D46, D86, D99, D100, D107, D108, D114, D122, D125, D126, D127, D128, D131, D140 и D141 и солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D95, D96, D97, D102, D110, D111, D113, D115, D121, D129, D130, D132 и солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D47, D109, D116, D118, D119, D120, D123 и солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D98, D101, D106 и солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D11, D12, D37, D38, D39, D40, D41, D42, D43, D124, D142, D143, D146 и солей указанных соединений. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D14, D15, D16, D17, D28, D29, D30, D31, D133, D134, D135, D144, D145, D147 и солей указанных соединений.

[0352] Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой заболевание. Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой состояние, связанное с воспалением. Согласно примеру реализации, указанное состояние включает увеличение выработки цитокина и/или хемокина. Согласно примеру реализации, указанное состояние включает уменьшение выработки цитокина и/или хемокина. Согласно примеру реализации, указанное состояние включает увеличение высвобождения цитокина и/или хемокина. Согласно примеру реализации, указанное состояние включает уменьшение высвобождения цитокина и/или хемокина. Согласно примеру реализации, указанное состояние включает ингибирование фосфодиэстеразы. Согласно примеру реализации, указанное соединение находится в количестве, достаточном для лечения заболевания, связанного с воспалением, путем ингибирования экспрессии провоспалительного цитокина или путем стимуляции экспрессии противовоспалительного цитокина, но указанное количество недостаточно для существенного ингибирования циклин-зависимых киназ. Согласно примеру реализации, указанное состояние опосредуется цитокином. Согласно примеру реализации, указанное состояние опосредуется хемокином. Согласно примеру реализации, указанное состояние опосредуется нейтрофилом. Согласно примеру реализации, указанное состояние опосредуется фосфодиэстеразой. Согласно примеру реализации, указанное состояние опосредуется фосфодиэстеразой-4. Согласно примеру реализации, указанное состояние опосредуется фосфодиэстеразой-7.

[0353] Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой член, выбранный из периодонтита, сухого кератоконъюнктивита, ревматоидного артрита, остеоартрита, болезни Крона, язвенного колита, псориатического артрита, травматического артрита, краснушного артрита, воспалительного заболевания кишечника, рассеянного склероза, псориаза, реакции трансплантат-против-хозяина, системной красной волчанки, кожной красной волчанки, синдрома токсического шока, синдрома раздраженного кишечника, мышечной дегенерации, отторжения аллотрансплантата, панкреатита, инсулинита, гломерулонефрита, диабетической нефропатии, почечного фиброза, хронической почечной недостаточности, подагры, проказы, острого синовита, синдрома Рейтера, подагрического артрита, болезни Бехчета, спондилита, эндометриоза, несуставных воспалительных состояний, таких как состояния синдрома межпозвоночного диска, бурсита, тендинита, теносиновита или фибромиалгический синдром; и острой или хронической боли, включая, без ограничения, неврологическую боль, нейропатии, полинейропатии, диабетические полинейропатии, травму, мигрень, тензионную и кластерную головную боль, синдром Хортона, варикозные язвы, невралгии, мышечноскелетную боль, остеотравматическую боль, переломы, альгодистрофию, спондилоартрит, фибромиалгию, фантомные боли, боль в спине, боль в позвоночнике, боль после хирургического вмешательства, ишиалгию, вызванную грыжей межпозвоночного диска, боль, связанную с раком, сосудистую боль, боль в животе, роды, или боль, связанную с ВИЧ. Другими цитокин-опосредуемыми заболеваниями являются аллергия; метаболическое заболевание; осложнения, связанные с химиотерапией/радиацией; диабет типа I; диабет типа II; заболевание печени; желудочно-кишечное заболевание; офтальмологическое заболевание; аллергический конъюнктивит; диабетическая ретинопатия; синдром Шегрена; увеит; легочное нарушение; заболевание почек; дерматит; ВИЧ-ассоциированная кахексия; церебральная малярия; анкилозирующий спондилит; проказа; анемия; фибромиалгия; почечная недостаточность; инсульт; хроническая сердечная недостаточность; эндотоксикоз, реперфузионное повреждение, ишемия/реперфузия, ишемия миокарда, рестеноз, тромбоз, ангиогенез, коронарная болезнь сердца, болезнь коронарных артерий, острый коронарный синдром, артериит Такаясу, порок сердца, такой как сердечная недостаточность, стеноз устья аорты, кардиомиопатия, миокардит, васкулит, сосудистый рестеноз, клапанный порок или аорто-коронарный шунт; гиперхолестеринемия; заболевания или состояния, связанные со свертыванием крови или фибринолизом, такие как, например, острый венозный тромбоз, легочная эмболия, тромбоз во время беременности, геморрагический некроз кожа, острое или хроническое диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС), образование тромба из-за хирургического вмешательства, длительный постельный режим или длительный период неподвижности, венозный тромбоз, молниеносная менингококкемия, острые тромботические инсульты, острая коронарная окклюзия, острая окклюзия периферической артерии, массивная легочная эмболия, тромбоз подмышечной вены, массивный тромбоз подвздошно-бедренной вены, закупорка артериальной или венозной канюли, кардиомиопатия, веноокклюзионная болезнь печени, гипотония, сниженный сердечный выброс, сниженное сосудистое сопротивление, легочная гипертония, уменьшенная растяжимость легких, лейкопения или тромбоцитопения; или атеросклероз.

[0354] Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой член, выбранный из аллергического конъюнктивита, увеита, глаукомы, неврита зрительного нерва, ретинальной ишемии, диабетической ретинопатии, вызванного лазером повреждения глаз, или хирургической или травматической пролиферативной витреоретинопатии.

[0355] Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой член, выбранный из аллергического ринита, астмы, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, хронического воспаления легких, хронической обструктивной болезни легких, эмфиземы, бронхита, гиперсекреции слизи, силикоза, инфекции ТОРС и воспаления дыхательных путей.

[0356] Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой член, выбранный из псориаза, экземы, атопического дерматита, контактного дерматита, воспалительной алопеции или акне.

[0357] Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой член, выбранный из синдрома Гийена-Барре, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза и других демиелинизирующих заболеваний, вирусных и бактериальных менингитов, травмы ЦНС, повреждения спинного мозга, судорог, конвульсий, оливомостомозжечковой атрофии, СПИД-дементного комплекса, синдромов MERRF и MELAS, болезни Лебера, энцефалопатии Вернике, синдрома Ретта, гомоцистеинурии, гиперпролинемии, гипергомоцистеинемии, некетотической гиперглицинемии, гидроксимасляной аминоацидурии, недостаточности сульфитоксидазы, комбинированного системного заболевания, свинцовой энцефалопатии, синдрома Туретта, печеночной энцефалопатии, привыкания к лекарственному препарату, устойчивости к лекарственному препарату, зависимости от лекарственного препарата, депрессии, синдрома дефицита внимания (СДВ), тревожности и шизофрении, аневризмы или эпилепсии.

[0358] Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой член, выбранный из заболеваний, сопровождающихся резорбцией кости, остеопетроза, остеопороза или остеоартрита.

[0359] Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой член, выбранный из диабета, общего истощения, истощения на фоне инфекции или злокачественной опухоли, истощения на фоне синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), ожирения, анорексии или нервной булимии. Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой член, выбранный из сепсиса, ВИЧ, вируса гепатита С, малярии, инфекционного артрита, лейшманиоза, болезни Лайма, рака, включая, без ограничения, рак груди, рак толстой кишки, рак легкого, рак простаты, множественную миелому, острую миелогенную лейкемию, миелодиспластический синдром, неходжкинскую лимфому или фолликулярную лимфому, болезнь Кастлемена или лекарственную устойчивость.

[0360] Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой член, выбранный из бронхиальной астмы, ринита, гриппа, инсульта, инфаркта миокарда, термического повреждения, респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), множественного повреждения органов на фоне травмы, острого гломерулонефрита, дерматоза с острыми воспалительными компонентами, острого гнойного менингита, гемодиализа, лейкоцитофереза, синдромов связанных с трансфузией гранулоцитов, или некротизирующего энтероколита.

[0361] Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой член, выбранный из воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), псориаза, ревматоидного артрита (РА), рассеянного склероза (МС), нейродегенеративного нарушения, сердечнососудистого заболевания (ССЗ) и атеросклероза, и метаболического заболевания (метаболический синдром и диабет), а также воспаления, связанного с инфекцией. Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой нейродегенеративное расстройство, представляющее собой член, выбранный из болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой воспалительное заболевание кишечника, выбранное из группы, состоящей из: болезни Крона или язвенного колита. Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет желудочно-кишечное осложнение. Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой диарею. Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой член, выбранный из целиакии и неспецифического колита. Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой заболевание печени. Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой член, выбранный из аутоиммунного гепатита, гепатита С, первичного билиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита или молниеносной печеночной недостаточности. Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой заболевание костей. Согласно примеру, реализации, указанное состояние представляет собой остеопороз. Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой заболевание легких. Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой член, выбранный из: аллергического ринита, астмы, хронической обструктивной болезни легких, хронического гранулематозного воспаления, кистозного фиброза и саркоидоза. Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой сердечно-сосудистое заболевание. Согласно примеру реализации, указанное сердечно-сосудистое заболевание представляет собой член, выбранный из атеросклеротической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности и рестеноза. Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой заболевание почек. Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой член, выбранный из гломерулонефрита и васкулита. Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой член, выбранный из заболевания, связанного с последствиями радиотерапии, или атеросклероза. Согласно еще одному примеру реализации, указанное состояние представляет собой атопический дерматит. Согласно еще одному примеру реализации, указанное состояние представляет собой старческий кератоз.

[0362] Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой член, выбранный из псориаза, воспалительного артрита, ревматоидного артрита, астмы, хронического бронхита, воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), атопического дерматита, крапивницы, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, весеннего конъюнктивита, колита, эозинофильной гранулемы, септического шока, реперфузионного повреждения миокарда, реперфузионного повреждения головного мозга, хронического гломерулонефрита, эндотоксического шока, респираторного дистресс-синдрома взрослых, кистозного фиброза, артериального рестеноза, атеросклероза, кератоза, ревматоидного спондилита, остеоартрита, лихорадки, сахарного диабета, пневмокониоза, хронической обструктивной болезни дыхательных путей, токсической контактной экземы, аллергической контактной экземы, атопической экземы, себорейной экземы, простого лишая, солнечного ожога, зуда в аногенитальной области, очаговой алопеции, гипертрофированных шрамов, дискоидной красной волчанки, системной красной волчанки, фолликулярных пиодермии, обширных пиодермии, эндогенного акне, экзогенного акне, розацеа, болезни Бехчета, нефрита при анафилактоидной пурпуре, лейкемии, рассеянного склероза, желудочно-кишечного заболевания и аутоиммунного заболевания. Согласно примеру реализации, колит представляет собой член, выбранный из язвенного колита, болезни Крона, воспаления в отключенной кишке, ишемического колита, инфекционного колита, молниеносного колита, химического колита, микроскопического колита, лимфоцитарного колита и атипического колита. Согласно примеру реализации, колит представляет собой член, выбранный из язвенного колита и болезни Крона. Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой солнечный ожог. Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой воспаление, вызванное солнечным ожогом.

[0363] Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой псориаз. Согласно примеру реализации, псориаз представляет собой член, выбранный из бляшечного псориаза, псориаза сгибательных поверхностей (обратного псориаза), каплевидного псориаза, пустулезного псориаза, ногтевого псориаза, псориатического артрита и эритродермического псориаза. Согласно примеру реализации, псориаз представляет собой член, выбранный из бляшечного псориаза и ногтевого псориаза. Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой псориаз, а указанное соединение представляет собой С17. Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой псориаз, а указанное соединение представляет собой С27. Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой бляшечный псориаз или ногтевой псориаз, а указанное соединение представляет собой С17. Согласно примеру реализации, указанное состояние представляет собой бляшечный псориаз или ногтевой псориаз, а указанное соединение представляет собой С27.

[0364] Согласно примеру реализации, указанное нарушение представляет собой член, выбранный из когнитивного нарушения или ухудшения, и нарушения памяти. Согласно примеру реализации, указанное нарушение памяти вызвано деменцией. Согласно примеру реализации, пациент страдает нарушением памяти, вызванным болезнью Альцгеймера, шизофренией, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, болезнью Пика, болезнью Крейтцфельдта-Якоба, депрессией, старением, травмой головы, инсультом, гипоксией ЦНС, старением мозга, мультиинфарктной деменцией, острым нейрональным заболеванием, возрастным когнитивным ухудшением, ВИЧ или сердечнососудистым заболеванием.

[0365] Согласно примеру реализации, ингибирование ФДЭ4 усиливает эффект, причем усиливаемый эффект представляет собой познавательные способности или память.

[0366] Согласно примеру реализации настоящего изобретения, предложен способ стимуляции роста фолликула яичника у самки, включающий введение указанной самке лекарственного средства, содержащего соединение согласно настоящему изобретению, благодаря чему стимулируется рост фолликула яичника у самки. Согласно примеру реализации, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение, описанное в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения. Согласно примеру реализации/ у указанной самки вызывают овуляцию. Согласно примеру реализации, у указанной самки проводят контролируемую гиперстимуляцию яичников. Согласно примеру реализации, указанное лекарственное средство вводят одновременно, раздельно или последовательно, с фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) или с агентом, обладающим активностью ФСГ, или с агентом, стимулирующим высвобождение эндогенного ФСГ.

[0367] Согласно настоящему изобретению, также предложен способ лечения воспалительного заболевания, связанного с уровнями экспрессии цитокина, причем указанный способ включает введение животному, нуждающемуся в указанном лечении, соединения согласно настоящему изобретению. Согласно примеру реализации, указанное соединение соответствует формуле согласно настоящему описанию. Согласно примеру реализации, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение согласно настоящему описанию или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.

[0368] Согласно примеру реализации настоящего изобретения, предложен способ лечения или предотвращения связанного с воспалением заболевания у животного, причем указанный способ включает введение указанному животному терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению, причем указанное соединение находится в количестве, достаточном для лечения связанного с воспалением заболевания путем ингибирования экспрессии воспалительного цитокина или путем стимуляции экспрессии противовоспалительного цитокина, но указанное количество недостаточно для существенного ингибирования циклинзависимых киназ. Согласно примеру реализации, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение, описанное в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.

[0369] Согласно примеру реализации настоящего изобретения, предложен способ ингибирования выработки воспалительного цитокина клетками, способными к производству воспалительного цитокина, причем указанный способ включает обеспечение контакта указанной клетки с терапевтическим количеством соединения согласно настоящему изобретению, при котором ингибируется выработка воспалительного цитокина клетками. Согласно примеру реализации, терапевтическое количество достаточно для ингибирования выработки белка воспалительного цитокина на примерно от 50% до примерно 99%.

[0370] Согласно примеру реализации настоящего изобретения, предложен способ ингибирования воспалительной реакции у животного, причем указанный способ включает: обеспечение контакта указанного животного с терапевтическим количеством соединения согласно настоящему изобретению, при этом ингибируется воспалительная реакция.

[0371] Согласно примеру реализации, для любого из способов согласно настоящему описанию, указанное животное представляет собой член, выбранный из человека, крупного рогатого скота, оленя, северного оленя, козы, медоносной пчелы, свиньи, овцы, лошади, коровы, быка, собаки, морской свинки, песчанки, кролика, кошки, верблюда, яка, слона, страуса, выдры, курицы, утки, гуся, цесарки, голубя, лебедя и индейки. Согласно другому примеру реализации, для любого из способов согласно настоящему описанию, указанное животное выбрано из человека, крупного рогатого скота, козы, свиньи, овцы, лошади, коровы, быка, собаки, морской свинки, песчанки, кролика, кошки, курицы и индейки. Согласно другому примеру реализации, для любого из способов согласно настоящему описанию, указанное животное представляет собой человека.

[0372] Согласно примеру реализации, для любого из способов согласно настоящему описанию можно применять соединение согласно настоящему изобретению и/или фармацевтический состав согласно настоящему описанию.

[0373] Согласно другому примеру реализации, для любого из способов лечения/предотвращения состояния или усиления эффекта согласно настоящему описанию, животное, которому вводят соединение согласно настоящему изобретению, не иное как нуждающееся в лечении при помощи соединения согласно настоящему изобретению. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из C1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С11, С12, С13, С14, С15, С16, С17, С18, С19, С20, С21, С22, С23, С24, С25, С26, С27, С28, С29, С30, С31, С32, С33, С34, С35, С36, С37, С38, С39, С40, С41, С42, С43, С44, С45, С46, С47, С48, С49, С50, С51, С52, С53, С54, С55, С56, С57, С58, С59, С60, С61, С62, С63, С64, С65, С66, С67, С68, С69, С70, С71, С72, С73, С74, С75, С76, С77, С78, С79, С80, С81, С82, С83, С84, С85, С86, С87, С88, С89, С90, С91, С92, С93, С94, С95, С96, С97, С98, С99 и С100. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой С17. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой С27. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой D1. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой D82. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой D226. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой D227.

[0374] Согласно другому примеру реализации, указанный способ относится к лечению псориаза путем введения соединения согласно настоящему изобретению животному, иначе не нуждающемуся в лечении при помощи соединений согласно настоящему изобретению.

[0375] Согласно другому примеру реализации, указанный способ относится к лечению атопического дерматита путем введения соединения согласно настоящему изобретению животному, иначе не нуждающемуся в лечении при помощи соединений согласно настоящему изобретению.

V. Фармацевтические составы

[0376] Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предложен фармацевтический состав, содержащий: (а) соединение согласно настоящему изобретению и (б) фармацевтически приемлемый наполнитель. Согласно примеру реализации, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение согласно настоящему описанию или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения. Согласно примеру реализации, указанное соединение соответствует формуле согласно настоящему описанию. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из C1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С11, С12, С13, С14, С15, С16, С17, С18, С19, С20, С21, С22, С23, С24, С25, С26, С27, С28, С29, С30, С31, С32, С33, С34, С35, С36, С37, С38, С39, С40, С41, С42, С43, С44, С45, С46, С47, С48, С49, С50, С51, С52, С53, С54, С55, С56, С57, С58, С59, С60, С61, С62, С63, С64, С65, С66, С67, С68, С69, С70, С71, С72, С73, С74, С75, С76, С77, С78, С79, С80, С81, С82, С83, С84, С85, С86, С87, С88, С89, С90, С91, С92, С93, С94, С95, С96, С97, С98, С99 и С100. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой член, выбранный из D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10, D11, D12, D13, D14, D15, D16, D17, D18, D19, D20, D21, D22, D23, D24, D25, D26, D27, D28, D29, D30, D31, D32, D33, D34, D35, D36, D37, D38, D39, D40, D41, D42, D43, D44, D45, D46, D47, D48, D49, D50, D51, D52, D53, D54, D55, D56, D57, D58, D59, D60, D61, D62, D63, D64, D65, D66, D67, D68, D69, D70, D71, D72, D73, D74, D75, D76, D77, D78, D79, D80, D81, D82, D83, D84, D85, D86, D87, D88, D89, D90, D91, D92, D93, D94, D95, D96, D97, D98, D99, D100, D101, D102, D103, D104, D105, D106, D107, D108, D109, D110, D111, D112, D113, D114, D115, D116, D117, D118, D119, D120, D121, D122, D123, D124, D125, D126, D127, D128, D129, D130, D131, D132, D133, D134, D135, D136, D137, D138, D139, D140, D141, D142, D143, D144, D145, D146, D147, D148, D149, D150, D151, D152, D153, D154, D155, D156, D157, D158, D159, D160, D161, D162, D163, D164, D165, D166, D167, D168, D169, D170, D171, D172, D173, D174, D175, D176, D177, D178, D179, D180, D181, D182, D183, D184, D185, D186, D187, D188, D189, D190, D191, D192, D193, D194, D195, D196, D197, D198, D199, D200, D201, D202, D203, D204, D205, D206, D207, D208, D209, D210, D211, D212, D213, D214, D215, D216, D217, D218, D219, D220, D221, D222, D223, D224, D225, D226, D227, D228 и D229. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой С17. Согласно примеру реализации, указанное соединение представляет собой С27. Согласно примеру реализации, указанный состав представляет собой единичную дозированную форму. Согласно примеру реализации, указанный состав представляет собой член, выбранный из пероральной единичной дозированной формы и единичной дозированной формы для местного применения. Согласно примеру реализации, единичная дозированная форма для местного применения представляет собой член, выбранный из лосьона, мази и крема. Согласно примеру реализации, указанный состав предназначен для местного применения.

[0377] Согласно примеру реализации, соединение согласно настоящему изобретению присутствует в фармацевтическом составе в количестве в диапазоне от примерно 0, 0001% до примерно 60% (масс.). Согласно примеру реализации, указанное количество находится в диапазоне от примерно 0,05% до примерно 0,2% (масс.). Согласно примеру реализации, указанное количество находится в диапазоне от примерно 0, 075% до примерно 0,15% (масс). Согласно примеру реализации, указанное количество находится в диапазоне от примерно 0,01% до примерно 10% (масс). Согласно примеру реализации, указанное количество находится в диапазоне от примерно 0,1% до примерно 10% (масс). Согласно примеру реализации, указанное количество находится в диапазоне от примерно 0,25% до примерно 6% (масс.). Согласно примеру реализации, указанное количество находится в диапазоне от примерно 0,5% до 5% (масс.). Согласно примеру реализации, указанное количество находится в диапазоне от примерно 0,1% до 1,0% (масс.). Согласно примеру реализации, указанное количество находится в диапазоне от примерно от 0,25% до 0,75% (масс). Согласно примеру реализации, указанное количество находится в диапазоне от примерно 0,4% до примерно 0,6% (масс.). Согласно примеру реализации, указанное количество находится в диапазоне от примерно 1,0% до примерно 2,0% (масс.). Согласно примеру реализации, указанное количество находится в диапазоне от примерно 1,3% до примерно 1,7% (масс.). Согласно примеру реализации, указанное количество находится в диапазоне от примерно 2,0% до примерно 3,0% (масс.). Согласно примеру реализации, указанное количество находится в диапазоне от примерно 3,0% до примерно 4,0% (масс.). Согласно примеру реализации, указанное количество находится в диапазоне от примерно 4,0% до примерно 5,0% (масс.). Согласно примеру реализации, указанное количество находится в диапазоне от примерно 4,5% до примерно 5,5% (масс.). Согласно примеру реализации, указанное количество находится в диапазоне от примерно 10% до примерно 20% (масс.). Согласно примеру реализации, указанное количество находится в диапазоне от примерно 13% до примерно 17% (масс.). Согласно примеру реализации, указанное количество находится в диапазоне от примерно 14% до примерно 16% (масс.). Согласно примеру реализации, указанное количество представляет собой член, выбранный из примерно 0,1%, 0,3%, 0,5%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 5,0%, 10% и 15% (масс.).

[0378] Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению могут принимать множество форм, приспособленных к выбранному пути введения. Специалист в данной области распознает различные методики синтеза, которые можно применить для приготовления нетоксичных фармацевтических составов, включающих соединения согласно настоящему описанию. Специалист в данной области распознает широкий диапазон нетоксичных фармацевтически приемлемых растворителей, которые можно применить для приготовления сольватов соединений согласно настоящему изобретению, таких как вода, этанол, пропиленгликоль, минеральное масло, растительное масло и диметилсульфоксид (ДМСО).

[0379] Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению можно вводить перорально, местно, окулярно (в глаз), парентерально, при помощи ингаляции или спрея, или ректально, в виде единичных дозированных составов, содержащих общеупотребительные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и среды. Кроме того, следует понимать, что наилучший способ введения может представлять собой комбинацию способов. Особенно предпочтительно пероральное введение в форме пилюли, капсулы, эликсира, сиропа, леденца, пастилки, или тому подобного. Термин парентеральный в настоящем описании включает подкожные инъекции, внутрикожную, внутрисосудистую (например, внутривенную), внутримышечную, спинальную, интратекальную инъекцию, или подобные инъекционные или инфузионные методики.

[0380] Фармацевтические составы, содержащие соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно находятся в форме, подходящей для перорального применения, например, такой как таблетки, пастилки, леденцы, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, или сиропы или эликсиры.

[0381] Фармацевтические составы, предназначенные для перорального применения, можно приготовить любым способом, известным в области производства фармацевтических составов, и указанные композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, с целью получения фармацевтически превосходных и вкусных препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые подходят для производства таблеток. Указанные наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и диспергирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие агенты, например, крахмал, желатин или гуммиарабик; смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк; и наполнители и агенты, увеличивающие объем, такие как микрокристаллическая целлюлоза. Таблетки могут быть без покрытия или с покрытием, нанесенным по любым известным методикам для задержки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте, и обеспечения, таким образом, замедленного действия в течение более длительного периода. Например, можно применять обеспечивающий замедление материал, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.

[0382] Составы для перорального применения могут также быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

[0383] Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с наполнителями, подходящими для производства водных суспензий. Указанные наполнители представляют собой суспендирующие агенты, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и гуммиарабик; и диспергирующие или смачивающие агенты, которые могут представлять собой природные фосфатиды, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида и жирных кислот, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситов, такими как полиоксиэтилен сорбит моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситов, например, полиоксиэтилена сорбитанмоноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например, этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более красителей, одну или несколько вкусоароматических добавок, и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.

[0384] Масляные суспензии можно приготовить путем суспендирования активных ингредиентов в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загустители, такие как, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения вкусных пероральных препаратов можно добавить подсластители, такие как перечисленные выше, и вкусоароматические добавки. Указанные составы можно законсервировать путем добавления антиокислителя, такого как аскорбиновая кислота.

[0385] Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Примеры подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов уже приведены выше. Другие диспергирующие агенты включают гидрофильные полимеры, электролиты, Твин® 60 или 80, ПЭГ, поливинилпирролидон (ПВП, известный в продаже как Plasdone®), и диспергирующие агенты на углеводной основе, такие как, например, гидроксипропилцеллюлоза и простые эфиры гидроксипропилцеллюлозы (например, НРС, HPC-SL и HPC-L), гидроксипропилметилцеллюлоза и простые эфиры гидроксипропилметилцеллюлозы (например, НРМС К100, НРМС К4М, НРМС К15М, и НРМС К100М), карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллическая целлюлоза, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт (ПВС), сополимер поливинилпирролидона/винилацетата (Plasdone®, например, S-630), полимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-фенола с этиленоксидом и формальдегидом (также известный как тилоксапол), полоксамеры (например, Pluronics F68®, F88®, и F108®, которые представляют собой блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида); и полоксамины (например, Tetronic 9080, также известный как Полоксамин 9080, который представляет собой четырехфункциональный блок-сополимер, полученный последовательным добавлением пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (BASF Corporation, Parsippany, N.J.)) - Также могут присутствовать дополнительные наполнители, например, подсластители, вкусоароматические добавки и красители.

[0386] Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению также могут быть представлены в форме эмульсий масло-в-воде и эмульсий вода-в-масле. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий парафин, или смесь указанных масел. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные камеди, например, гуммиарабик или трагакантовую камедь; природные фосфатиды, например, соевый лецитин, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситов, например, сорбитанмоноолеат; и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтилена сорбитанмоноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители и вкусоароматические агенты.

[0387] В состав сиропов и эликсиров могут входить подсластители, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Указанные составы также могут содержать смягчающее средство, консервант, и вкусоароматические добавки и красители. Фармацевтические составы могут быть в форме стерильных водных иди масляных суспензий для инъекций. Рецептуру указанной суспензии можно составить в соответствии с известным уровнем техники с использованием указанных выше подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильные препараты для инъекций также могут представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых сред и растворителей, которые можно применять - вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды широко применяют стерильные жирные масла. Для указанной цели можно применять любые безвкусные жирные масла, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, в препаратах для инъекций находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

[0388] Фармацевтические составы также можно вводить в форме суппозиториев, например, для ректального введения лекарственного средства. Указанные композиции можно приготовить путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим наполнителем, твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, который будет, следовательно, плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Такими материалами являются кокосовое масло и полиэтиленгликоли.

[0389] Альтернативно, фармацевтические составы можно вводить парентерально в стерильной среде. Лекарственное средство, в зависимости от применяемых среды и концентрации, может быть суспендировано или растворено в среде. Благоприятно, что такие адъюванты, как местные анестетики, консерванты и буферные агенты, могут быть растворены в указанной среде.

[0390] Согласно некоторым из вариантов реализации, фармацевтические составы можно вводить в глаз. Согласно некоторым из вариантов реализации, глазные составы содержат жидкую среду. Соединение, в зависимости от применяемых среды и концентрации, может быть суспендировано или растворено в среде. Такие глазные составы можно затем вводить в глаз в форме капель. Подходящие среды и возможные компоненты для замены слез известны в данной области.

[0391] Для введения животным кроме человека, композицию, содержащую терапевтическое соединение, можно добавлять животным в корм или в питьевую воду. Также легко будет составить рецептуру продуктов корма и питьевой воды для животных, так чтобы животное получало соответствующее количество указанного соединения с питанием. Дополнительно, указанное соединение может быть легко обеспечено в виде добавки для добавления в пищу или в питьевую воду. Указанную композицию также можно добавлять в пищевые или питьевые добавки для человека.

[0392] Для лечения вышеуказанных состояний применяют уровни дозировки порядка примерно от 5 мг до 250 мг на килограмм массы тела в сутки, и более предпочтительно примерно от 25 мг до 150 мг на килограмм массы тела в сутки. Количество активного ингредиента, которое можно объединять с веществами-носителями для получения отдельной единичной дозированной формы, может изменяться в зависимости от состояния, которое лечат, и от конкретного пути введения. Дозированные формы могут в общем случае содержать примерно от 1 мг до примерно 500 мг активного ингредиента.

[0393] Частоту дозирования также можно менять в зависимости от применяемого соединения и конкретного заболевания, которое лечат. Однако для лечения большинства расстройств предпочтительна схема дозирования 4 раза в сутки или реже. Однако следует понимать, что конкретный уровень дозировки для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, питания, времени введения, пути введения и скорости выведения, комбинации лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания, подвергающегося лечению.

[0394] Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению будут обладать желаемыми фармакологическими свойствами, которые включают, без ограничения, биодоступность при пероральном приеме, низкую токсичность, низкое связывание с белками сыворотки и желаемые периоды полураспада in vitro и in vivo. Проникновение через гематоэнцефалический барьер необходимо для соединений, применяемых для лечения заболеваний ЦНС, тогда как для соединений, применяемых для лечения периферических заболеваний, предпочтительны низкие концентрации в головном мозге.

[0395] Для предсказания желаемых фармакологических свойств можно применять тесты. Тесты, применяемые для предсказания биодоступности, включают транспорт через монослои клеток кишечника человека, включая монослои клеток Сасо-2. Токсичность для культивируемых гепатоцитов можно применять для предсказания токсичности соединения. Проникновение соединения через гематоэнцефалический барьер человека можно предсказать на основании концентрации в головном мозге у животных, получавших соединение внутривенно.

[0396] Связывание с белками сыворотки можно предсказать исходя из тестов на связывание с альбумином. Указанные тесты описаны в обзоре Oravcova, et al. (Journal of Chromatography В (1996) volume 677, pages 1-27).

[0397] Период полураспада соединения обратно пропорционален частоте дозирование соединения. Периоды полураспада соединений in vitro можно предсказать исходя из тестов на микросомальный период полураспада, описанных Kuhnz и Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127).

[0398] Количество композиции, необходимое для применения для лечения, может меняться в зависимости не только от конкретного соединения, но также и от пути введения, природы состояния, лечение которого проводят, и возраста и состояния здоровья пациента, и будет в конечном итоге оставаться на усмотрение лечащего терапевта или клинициста.

[0399] Согласно примеру реализации, фармацевтическая композиция согласно настоящему описанию содержит дополнительный активный ингредиент. Согласно другому примеру реализации, указанный дополнительный активный ингредиент представляет собой иммуносупрессивный агент. Согласно другому примеру реализации, указанный дополнительный активный ингредиент представляет собой член, выбранный из кортикостероидов, аминосалицилатов, азатиоприна (6-меркаптопурина), метотрексата и циклоспорина, этанерцепта (etanercept), инфликсимаба (infliximab), адалимумаба (adalimumab), алефацепта (alefacept), эфализумаба (efalizumab) и анакинра (anakinra).

[0400] Согласно другому примеру реализации, указанный дополнительный активный ингредиент представляет собой член, выбранный из цилостазола (cilostazol), ролипрама (rolipram), рофлумиласта (roflumilast), пикламиласта (piclamilast), CDP-840 и арифло (ariflo).

[0401] Согласно другому примеру реализации, указанный дополнительный активный ингредиент представляет собой член, выбранный из бетаметазона (betamethasone), такролимуса (tacrolimus) и пимекролимуса (pimecrolimus). Согласно другому примеру реализации, указанный дополнительный активный ингредиент представляет собой член, выбранный из аналога активированного витамина D и аротиноида (ароматического аналога ретиноевой кислоты). Согласно другому примеру реализации, указанный дополнительный активный ингредиент представляет собой член, выбранный из кальципотриола, такого как Tazorac (tazarotene).

V.а.) Топические составы (составы для местного применения)

[0402] Согласно предпочтительному варианту реализации, способы согласно настоящему изобретению можно применять посредством местного применения соединений, описанных в настоящей заявке. Местное нанесение включает, например, чресслизистый, чрескожный, ногтевой и чрезногтевой пути введения.

[0403] Композиции согласно настоящему изобретению содержат жидкие или полутвердые среды, которые могут включать, без ограничения, полимеры, загустители, буферные вещества, нейтрализаторы, хелатообразующие агенты, консерванты, поверхностно-активные вещества или эмульгаторы, антиокислители, воски или масла, эмоленты, солнцезащитные вещества, и растворитель или смешанную систему растворителей. Растворитель или смешанная система растворителей важны для состава, поскольку они в первую очередь отвечают за растворение лекарственного средства. Наилучшие растворители или смешанные системы растворителей также способны поддерживать клинически необходимые концентрации лекарственного средства в растворе, несмотря на добавление к составу плохого растворителя. Топические композиции, применяемые в настоящем изобретении, также можно изготовить в виде широкого спектра типов продуктов. Указанные продукты, среди прочего, включают, без ограничения, лосьоны, кремы, гели, карандаши, спреи, мази, пасты, пены, муссы, маски, глазные мази, глазные или ушные капли, пропитанные повязки, салфетки, очистители, включая мыла, составы для мытья тела и шампуни, и продукты для макияжа, такие как основы, румяна, помады и тени для век. Указанные типы продуктов могут содержать различные типы систем носителей, включая, без ограничения, частицы, наночастицы и липосомы. При желании, можно добавить дезинтегрирующие агенты, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар-агар, или альгиновую кислоту или ее соли, такие как альгинат натрия. Методики приготовления составов и введения можно найти в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше. Состав можно выбирать для максимизации доставки в выбранный целевой участок организма. Составы также могут содержать различные общеупотребительные красители, отдушки, загустители, консерванты, увлажнители, эмоленты, смягчители, солюбилизирующие наполнители, диспергаторы, улучшители проницаемости, пластификаторы, консерванты, стабилизаторы, деэмульгаторы, смачивающие агенты, солнцезащитные вещества, эмульгаторы, увлажнители, вяжущие агенты, дезодоранты, и тому подобное, которые можно добавлять для получения дополнительных преимуществ, таких как, например, улучшения ощущения при нанесении и/или внешнего вида топического препарата.

[0404] Лосьоны, которые представляют собой препараты, наносимые на поверхность кожи, ногтя, волос, когтя или копыта без втирания, обычно представляют собой жидкие или полутвердые препараты, в которых диспергированы мелкодисперсное твердое вещество, воскоподобное вещество или жидкость. Лосьоны обычно будут содержать суспендирующие агенты для получения лучших дисперсий, а также соединения, подходящие для нанесения и удержания активного агента в контакте с кожей, ногтем, волосами, когтем или копытом, например, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, или тому подобное.

[0405] Кремы, содержащие активный агент для доставки согласно настоящему изобретению представляют собой вязкие жидкие или полутвердые эмульсии, типов масло-в-воде или вода-в-масле. Основы кремов смываются водой и содержат масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляная фаза в общем случае состоит из вазелина или жирного спирта, такого как цетиловый или стеариловый спирт; водная фаза обычно, хотя и не обязательно, превышает по объему масляную фазу и в общем содержит увлажнитель. Эмульгатор в составе крема, как указано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy выше, в общем случае представляет собой неионогенное, анионное, катионное или амфотерное поверхностно-активное вещество.

[0406] Лосьон или крем могут содержать относительно большое количество водной фазы и относительно малое количество масляной фазы. Кроме того, лосьоны и кремы согласно настоящему изобретению могут содержать активное соединение, «полностью растворенное» в масляной фазе, так что активное соединение по существу не кристаллизуется при комнатной температуре. Согласно одному из вариантов реализации, лосьон или крем может содержать двухфазную систему, то есть систему, в которой часть (примерно от 30 до примерно 75% по массе) активного соединения растворено в масляной фазе, а оставшаяся часть суспендирована в водной фазе.

[0407] Согласно настоящему изобретению также можно применять гелевые составы. Как понятно специалистам в области приготовления лекарственных средств для местного применения, гели являются полутвердыми. Однофазные гели содержат органические макромолекулы, распределенные по существу равномерно в объеме несущей жидкости, которая обычно является водной, но также может представлять собой растворитель или смесь растворителей. Согласно различным вариантам реализации, можно применять общеупотребительные гелеобразующие агенты. Согласно примеру реализации, применяют целлюлозу или ее производные. Согласно примеру реализации, применяют гидроксипропилметилцеллюлозу, такую как Methocel Е4М. Другие гелеобразующие агенты включают метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, этилцеллюлозу, метилгидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, и целлюлозную камедь. Гелеобразующие агенты на основе целлюлозы, в частности, гидроксиметилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, также применяют согласно некоторым из вариантов реализации. Согласно некоторым вариантам реализации, можно применять поперечно сшитые акриловые полимеры, включая Carbopol.

[0408] Согласно одному из вариантов реализации, состав согласно настоящему изобретению достаточно вязкий для образования плотного геля. Согласно одному из вариантов реализации, вязкость находится в диапазоне 25000-300000 сП (сантипуаз) или 75000-200000 сП, при измерении по Брукфильду (LV).

[0409] Для облегчения приготовления может быть удобно приготовить первую гелевую композицию, называемую в данной заявке спид-гелем, которую можно применять для добавления к другим компонентам при приготовлении конечной композиции для местного нанесения. Существует несколько возможных составов спид-геля. Например, спид-гель можно приготовить, смешивая лецитиновый органогель (Л.О.), то есть смесь 1:1 (масс.) лецитина и изопропилмиристата, с маслом LID (смесь 1:1 [масс] Л.О. и докузата натрия), растворяя дополнительный порошок докузата натрия в указанной смеси, а затем добавляя водный раствор мочевины.

[0410] Мази, представляющие собой полутвердые препараты, обычно готовят на основе вазелина или других нефтепродуктов. Как понятно среднему специалисту, конкретная мазевая основа, которую следует применять, представляют собой такую основу, которая обеспечивает оптимальную доставку активного агента для данного состава, и, предпочтительно, обеспечивает также другие желаемые характеристики, например, смягчение или тому подобное. Как и другие среды или носители, мазевая основа должна быть инертной, стабильной, не раздражающей и не сенсибилизирующей. Как указано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), на страницах 1399-1404, мазевые основы можно сгруппировать в четыре класса: масляные основы; эмульгируемые основы; эмульсионные основы и водорастворимые основы. Масляные мазевые основы включают, например, растительные масла, жиры животного происхождения и полутвердые углеводороды, полученные из нефти. Примеры масляных мазевых основ включают белую мазь USP, желтую мазь NF, олеиновую кислоту USP, оливковое масло USP, парафин USP, вазелин NF, белый вазелин USP, спермацетовый воск USP, синтетический спермацет NF, глицероль NF, белый воск USP, и желтый воск USP. Эмульгируемые мазевые основы, также известные как абсорбирующие мазевые основы, содержат мало воды или не содержат воды, и включают, например, гидроксистеарина сульфат, безводный ланолин и гидрофильный вазелин. Эмульсионные мазевые основы представляют собой или эмульсии вода-в-масле (В/М), или эмульсии масло-в-воде (М/В), и содержат, например, цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, ланолин и стеариновую кислоту. Предпочтительные водорастворимые мазевые основы получают из полиэтиленгликолей различной молекулярной массы; и снова можно сослаться на Remington: The Science and Practice of Pharmacy выше, для дополнительной информации.

[0411] Подходящие составы согласно настоящему изобретению также включают спреи и аэрозоли. Спреи в общем случае предусматривают нахождение активного агента в водном и/или спиртовом растворе, который можно распылить для доставки на кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто. Указанные спреи включают такие спреи, состав которых разработан для обеспечения концентрации раствора активного агента в месте введения после доставки; например, раствор для спрея может в первую очередь состоять из спирта или другой подобной летучей жидкости, в которой можно растворить лекарственное средство или активный агент. После доставки на кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто носитель испаряется, оставляя концентрированный активный агент в месте введения. Примеры аэрозольной технологии описаны в патентах США №№6682716; 6716415; 6716417; 6783753; 7029658; и 7033575.

[0412] Топические фармацевтические композиции могут также содержать подходящие твердые или гелевые носители. Примеры таких носителей включают, без ограничения, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.

[0413] Топические фармацевтические композиции также могут содержать подходящий эмульгатор, то есть агент, улучшающий или облегчающий смешивание и образование суспензий масло-в-воде или вода-в-масле. Эмульгатор согласно настоящему описанию может состоять из единственного эмульгатора или может представлять собой неионогенное, анионное, катионное или амфотерное поверхностно-активное вещество или смесь двух или нескольких таких поверхностно-активных веществ; предпочтительны для применения согласно настоящему изобретению неионогенные или анионные эмульгаторы. Такие поверхностно-активные - агенты описаны в "McCutcheon's Detergent and Emulsifiers," North American Edition, 1980 Annual published by the McCutcheon Division, MC Publishing Company, 175 Rock Road, Glen Rock, N.J. 07452, USA.

[0414] Примеры подходящих ионогенных поверхностно-активных веществ включают капроат натрия, каприлат натрия, капрат натрия, лаурат натрия, миристат натрия, миристолеат натрия, пальмитат натрия, пальмитолеат натрия, олеат натрия, рицинолеат натрия, линолеат натрия, линоленат натрия, стеарат натрия, лаурилсульфат натрия (додецил), тетрадецилсульфат натрия, лаурилсаркозинат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, холат натрия, таурохолат натрия, гликохолат натрия, дезоксихолат натрия, тауродезоксихолат натрия, гликодезоксихолат натрия, урсодезоксихолат натрия, хенодезоксихолат натрия, таурохенодезоксихолат натрия, гликохенодезоксихолат натрия, холилсаркозинат натрия, N-метилтаурохолат натрия, фосфатиды яичного желтка, гидрогенизированный соевый лецитин, димиристоиллецитин, лецитин, гидроксилированный лецитин, лизофосфатидилхолин, кардиолипин, сфингомиелин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидная кислота, фосфатидилглицерин, фосфатидилсерин, диэтаноламин, фосфолипиды, фосфат олеилового эфира полиоксиэтилена-10, продукты этерификации жирных спиртов или этоксилированных жирных спиртов фосфорной кислотой или ангидридом, эфиркарбоксилаты (путем окисления концевой группы ОН в этоксилированных жирных спиртах), сукцинилированные моноглицериды, стеарилфумарат натрия, стеароилпропиленгликоля кислый сукцинат, моно/диацетилированные сложные эфиры винной кислоты и моно- и диглицеридов, сложные эфиры лимонной кислоты и моно- и диглицеридов, глицериллакто сложные эфиры жирных кислот, ацил лактилаты, лактиловые сложные эфиры жирных кислот, стеароил-2-лактилат натрия, стеароиллактилат натрия, соли альгиновой кислоты, пропиленгликольальгинат, этоксилированные алкилсульфаты, алкилбензолсульфоны, альфа-олефинсульфонаты, ацилизэтионаты, ацилтаураты, сульфонаты алкилглицериловых простых эфиров, октилсульфосукцинат натрия, ундециленамидо-МЕА-сульфосукцинат натрия, гексадецилтриаммонийбромид, децилтриметиламмонийбромид, цетилтриметиламмонийбромид, додециламмонийхлорид, соли алкилбензилдиметиламмония, соли диизобутилфеноксиэтоксидиметилбензиламмония, соли алкилпиридиния, бетаины (триалкилглицин), лаурилбетаин (N-лаурил-N,N-диметилглицин) и этоксилированные амины (полиоксиэтилен-15 кокосовый амин). Для простоты, типичные противоионы приведены выше. Специалисту понятно, однако, что можно применять любой биологически приемлемый противоион. Например, хотя жирные кислоты показаны в виде натриевых солей, также можно применять другие катионные противоионы, такие как, например, катионы щелочных металлов или аммония. Составы согласно настоящему изобретению могут содержать один или несколько из вышеуказанных ионогенных поверхностно-активных веществ.

[0415] Предпочтительными для применения согласно настоящему описанию являются спирты с большой молекулярной массой, такие как цетеариловый спирт, цетиловый спирт, стеариловый спирт, эмульгирующий воск, глицерилмоностеарат и олеиловый спирт. Другими примерами являются этиленгликоля дистеарат, сорбитана тристеарат, пропиленгликоля моностеарат, сорбитана моноолеат, сорбитана моностеарат (SPAN 60), диэтиленгликоля монолаурат, сорбитана монопальмитат, сахарозы диолеат, сахарозы стеарат (CRODESTA F-160), полиоксиэтилена лауриловый простой эфир (BRIJ 30), полиоксиэтилена (2) стеариловый простой эфир (BRIJ 72), полиоксиэтилена (21) стеариловый простой эфир (BRIJ 721), полиоксиэтилена моностеарат (Myrj 45), полиоксиэтилена (20) сорбитанмонолаурат (TWEEN 20, полисорбат 20), полиоксиэтилена (20) сорбитанмонопальмитат (TWEEN 40, полисорбат 40), полиоксиэтилена (20) сорбитанмоностеарат (TWEEN 60, полисорбат 60), полиоксиэтилена (20) сорбитанмоноолеат (TWEEN 80, полисорбат 80), другие неионные полиоксиалкиленовые производные неполных эфиров ангидридов гекситов и длинноцепочечных жирных кислот, и олеат натрия. Согласно примеру реализации, эмульгатор представляют собой октилдодеканол. Согласно примеру реализации, применяют ксантановую камедь или смесь ксантановых камедей. Холестерин и производные холестерина также можно применять в эмульсиях для наружного применения и для создания эмульсий в/м.

[0416] Особенно подходящими неионогенными эмульгаторами являются эмульгаторы с гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ) примерно от 3 до 6 для системы в/м и от 8 до 18 для системы м/в, при измерении способом, описанным Paul L. Lindner в "Emulsions and Emulsion", под редакцией Kenneth Lissant, изданном Dekker, New York, N.Y., 1974, страницы 188-190. более предпочтительными для применения согласно настоящему изобретению являются одно или несколько неионогенных поверхностно-активных веществ, обеспечивающих систему, обладающую ГЛБ примерно от 8 до примерно 18.

[0417] Примеры таких неионогенных эмульгаторов включают, без ограничения, «BRIJ 72», торговое наименование стеарилового простого эфира полиоксиэтилена (2), обладающего ГЛБ равным 4,9; «BRIJ 721», торговое наименование стеарилового простого эфира полиоксиэтилена (21), обладающего ГЛБ равным 15,5, «Brij 30», торговое наименование лаурилового простого эфира полиоксиэтилена, обладающего ГЛБ равным 9,7; «Polawax», торговое наименование эмульгирующего воска, обладающего ГЛБ равным 8,0; «Span 60», торговое наименование моностеарата сорбитана, обладающего ГЛБ равным 4,7; «Crodesta F-160», торговое наименование стеарата сахарозы, обладающего ГЛБ равным 14,5. Все указанные вещества поставляют в продажу Ruger Chemicals Inc.; Croda; ICI Americas, Inc.; Spectrum Chemicals; и BASF. Если топические составы согласно настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, один эмульгатор, каждый из эмульгаторов присутствует в количестве примерно от 0,5 до 2,5% масс, предпочтительно от 0,5 до 2,0% масс., более предпочтительно от 1,0 до 1,8%. Предпочтительно, эмульгатор содержит смесь стеарета-21 (примерно 1,8%) и стеарета-2 (примерно 1,0%).

[0418] Топические фармацевтические композиции также могут содержать подходящие эмоленты. Эмоленты представляют собой вещества, применяемые для предотвращения или смягчения сухости, а также для защиты кожи, ногтя, волос, когтя или копыта. Подходящие эмоленты включают, без ограничения, углеводородные масла, воски, силикон, цетиловый спирт, изопропилмиристат, стеариловый спирт, олеиловый спирт, октилгидроксистеарат, глицерин, другие жирные спирты, включая жирные спирты с короткой или средней цепью, обладающие длиной углеродной цепи до 18 атомов, триглицериды жирных кислот с короткой или средней цепью, сложные эфиры, такие как сложные эфиры жирных кислот, лецитины и родственные им полярные соединения, такие как фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозит, фосфатидная кислота, лизофосфатидилхолин, лизофосфатидилэтаноламин и сфингомиелин, и тому подобное. Другие подходящие эмоленты включают триглицеридные масла, такие как растительные масла, такие как масло зародышей пшеницы, кукурузное, подсолнечное, каритэ, касторовое, сладкого миндаля, макадамии, абрикосовое, соевых бобов, хлопковое, люцерны, мака, тыквенное, кунжутное, огуречное, рапсовое, авокадо, лесного ореха, виноградной косточки, семян черной смородины, энотеры, проса, ячменя, кинвы, оливковое, ржи, сафлора, тунговое, соевое, пальмовое, пассифлоры или мускусной розы; триглицериды каприловой/каприновой кислоты, такие как поступающие в продажу под торговыми наименованиями MIGLYOL® (Condea Chemie, Germany) и CRODAMOL (Croda, Inc., Edison, N.J.); жирные спирты, такие как каприловый спирт, лауриловый спирт, миристиловый спирт, цетиловый спирт и стеариловый спирт; и жирные сложные эфиры, такие как олеилацетат, изотридецилбензоат, диизооктилсебацинат, изопропилмиристат, цетилоктаноат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, гексиллаурат, миристилмиристат, децилолеат, гексилдецилдиметилоктаноат, цетиллактат, миристиллактат, ланолинацетат, изоцетилстеарат, изоцетилизостеарат, холестерил-12-гидроксистеарат, сложный эфир дипентаэритрита и жирной кислоты и изостеарилмалат. Известно и подходит для применения обширное множество подходящих эмолентов. См, например, Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2nd Edition, Vol.1, pp.32-43 (1972), и патент США №4919934, выданный на имя Deckner et al., выданный 24 апреля 1990, содержание каждого из которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылок. Указанные вещества выпускает в продажу Ruger Chemical Со, (Irvington, NJ).

[0419] Если топические составы согласно настоящему изобретению содержат по меньшей мере один эмолент, каждый из эмолентов присутствует в количестве примерно от 0,1 до 15%, предпочтительно от 0,1 до 3,0, более предпочтительно 0,5, 1,0 или 2,5% масс. Предпочтительно, эмолент представляет собой смесь цетилового спирта, изопропилмиристата и стеарилового спирта в соотношении 1/5/2. Эмолент также может представлять собой смесь цетилового спирта и стеарилового спирта в соотношении 1/2.

[0420] Топические фармацевтические композиции также могут содержать подходящие антиокислители, т.е. вещества, как известно, замедляющие окисление. Антиокислители, подходящие для применения согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, аскорбат кальция, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, 2,4,5-тригидроксибутирофенон, 4-гидроксиметил-2,6-ди-трет-бутилфенол, эриторбиновую кислоту, гваяковую смолу, пропилгаллат, тиодипропионовую кислоту, дилаурилтиодипропионат, трет-бутилгидрохинон и токоферолы, такие как витамин Е, и тому подобное, включая фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры указанных соединений. Предпочтительно, антиокислитель представляет собой бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, пропилгаллат, аскорбиновую кислоту, фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры указанных соединений, или смеси указанных веществ. Наиболее предпочтительно, антиокислитель представляет собой бутилированный гидрокситолуол. Указанные вещества поставляет в продажу Ruger Chemical Со, (Irvington, NJ). Антиокислители, которые можно включать в составы согласно настоящему изобретению, включают природные антиокислители, полученные из растительных экстрактов, таких как экстракты алоэ вера; авокадо; ромашки; эхинацеи; гинкго билоба; женьшеня; зеленого чая; вереска; жожоба; лаванды; лимонного сорго; солодки; мальвы; овса; перечной мяты; зверобоя; ивы; грушанки; пшеницы; дикого ямса; экстракты морских растений; и смеси указанных экстрактов.

[0421] Если топические составы согласно настоящему изобретению содержат по меньшей мере один антиокислитель, общее количество присутствующего антиокислителя составляет примерно от 0,001 до 0,5% масс., предпочтительно от 0,05 до примерно 0,5% масс, наиболее предпочтительно 0,1%.

[0422] Топические фармацевтические композиции могут также содержать подходящие консерванты. Консерванты представляют собой соединения, добавляемые к фармацевтическому составу, чтобы оказывать антимикробное действие. Среди известных в данной области консервантов эффективными и приемлемыми для парентеральных составов являются хлорид бензалкония, бензетоний, хлоргексидин, фенол, мета-крезол, бензиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен и другие парабены, хлорбутанол, о-крезол, п-крезол, хлоркрезол, нитрат фенилртути, тимеросал, бензойная кислота, и различные смеси указанных веществ. См., например, Wallhausser, К.-Н., Develop. Biol. Standard, 24:9-28 (1974) (S. Krager, Basel). Предпочтительно, консервант выбирают из метилпарабена, пропилпарабена и их смесей. Указанные вещества поставляют в продажу Inolex Chemical Со (Philadelphia, РА) или Spectrum Chemicals.

[0423] Если топические составы согласно настоящему изобретению содержат по меньшей мере один консервант, общее количество присутствующего консерванта составляет примерно от 0,01 до примерно 0,5% масс, предпочтительно от примерно 0,1 до 0,5%, более предпочтительно примерно от примерно 0,03 до примерно 0,15%. Предпочтительно, консервант представляют собой смесь метилпарабена и пропилпарабена в соотношении 5/1. Если в качестве консерванта применяют спирт, его количество обычно составляет от 15 до 20%.

[0424] Топические фармацевтические композиции могут также содержать подходящие хелатирующие агенты для образования комплексов с катионами металлов, которые не пересекают липидный бислой. Примеры подходящих хелатирующих агентов включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА), этиленгликоль-бис(бета-аминоэтиловый простой эфир)-N,N,N',N'-тетрауксусную кислоту (ЭГТА) и тетракалиевую соль 8-амино-2-[(2-амино-5-метилфенокси)метил]-6-метоксихинолин-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (QUIN-2). Предпочтительно, хелатирующими агентами являются ЭДТА и лимонная кислота. Хелатирующий агент может содержать соли вышеуказанных соединений, такие как, например, эдетат динатрия. Указанные вещества поставляет в продажу Spectrum Chemicals.

[0425] Если топические составы согласно настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, один хелатирующий агент, общее количество присутствующего хелатирующего агента составляет примерно от 0,005% до 2,0% по массе, предпочтительно примерно от 0,05% до примерно 0,5% масс., более предпочтительно примерно 0,1% по массе.

[0426] Топические фармацевтические композиции могут также содержать подходящие нейтрализующие агенты, применяемые для установления величины pH состава в пределах фармацевтически приемлемого диапазона. Примеры нейтрализующих агентов включают, без ограничения, троламин, трометамин, гидроксид натрия, соляную кислоту, карбонат натрия, лимонную кислоту, уксусную кислоту и соответствующие кислоты или основания указанных соединений. Указанные вещества поставляет в продажу Spectrum Chemicals (Gardena, СА).

[0427] Если топические составы согласно настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, один нейтрализующий агент, общее количество присутствующего нейтрализующего агента составляет примерно от 0,1% масс, до примерно 10% масс., предпочтительно от 0,1% масс. до примерно 5,0% масс., и более предпочтительно примерно 1,0% масс. Нейтрализующий агент в общем добавляют в таком количестве, которое необходимо для придания составу необходимого pH. Согласно одному из вариантов реализации, pH составляет примерно от 6,0 до примерно 8,0. Согласно одному из вариантов реализации, pH составляет примерно от 3,0 до примерно 4,0.

[0428] Топические фармацевтические композиции могут также содержать подходящие загустители или агенты, увеличивающие вязкость. Указанные компоненты представляют собой диффундирующие соединения, способные увеличивать вязкость полимерсодержащего раствора при помощи взаимодействия указанного агента с полимером. Например, в качестве агента, увеличивающего вязкость, можно применять CARBOPOL ULTReZ 10, полиметилметакрилат (ПММА) и коллоидную двуокись кремния. Указанные вещества выпускает в продажу Noveon Chemicals, Cleveland, ОН. Другие примеры загустителей включают моноглицериды и жирные спирты, сложные эфиры жирных кислот и спиртов, содержащих от 3 до 16 атомов углерода. Примерами подходящих моноглицеридов являются глицерилмоностеарат и глицерилмонопальмитат. Примерами жирных спиртов являются цетиловый спирт и стеариловый спирт. Примерами подходящих сложных эфиров являются миристилстеарат и цетилстеарат. Моноглицериды также действуют как вспомогательный эмульгатор. Другие эмоленты или маслянистые вещества, которые можно применять, включают вазелин, глицерилмоноолеат, миристиловый спирт, и изопропилпальмитат. Согласно одному из вариантов реализации, загуститель применяют в комбинации с эмульгатором.

[0429] Если топические составы согласно настоящему изобретению содержат по меньшей мере один агент, увеличивающий вязкость, общее количество присутствующего агента, увеличивающего вязкость, составляет примерно от 0,25% до примерно 5, 0% по массе, предпочтительно от 0,25% до примерно 0,1% масс., и более предпочтительно от примерно 0,4% до примерно 0,6% по массе.

[0430] Топические фармацевтические композиции могут также содержать дезинтегрирующие агенты, включая крахмал, например, природный крахмал, такой как кукурузный крахмал или картофельный крахмал, прежелатинизированный крахмал, такой как National 1551 или Amijele®, или натрия крахмала гликолят, такой как Promogel® или Explotab®; целлюлозу, такую как древесный продукт, микрокристаллическую целлюлозу, например, Avicel®, Avicel® РН101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, и Solka-Floc®, метилцеллюлозу, кроскармеллозу, или поперечносшитую целлюлозу, такую как поперечносшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия (Ac-Di-Sol®), сшитую карбоксиметилцеллюлозу, или сшитую кроскармеллозу; сшитый крахмал, такой как натрия крахмала гликолят; сшитый полимер, такой как кросповидон; сшитый поливинилпирролидон; альгинат, такой как альгиновая кислота или соль альгиновой кислоты, такая как альгинат натрия; глину, такую как Veegum® HV (алюмосиликат магния); камедь, такую как агар-агар, гуаровая смола, камедь рожкового дерева, камедь карайи, пектин или трагакант; натрия крахмала гликолят; бентонит; природную губку; поверхностно-активное вещество; смолу, такую как катионообменная смола; цитрусовую пульпу; лаурилсульфат натрия; лаурилсульфат натрия в комбинации с крахмалом; и тому подобное.

[0431] Топические фармацевтические композиции могут также содержать подходящие усилители проницаемости ногтей. Примеры усилителей проницаемости ногтей включают меркаптановые соединения, сульфиты и бисульфиты, кератолитические агенты и поверхностно-активные вещества. Усилители проницаемости ногтей, подходящие для применения согласно настоящему изобретению, более подробно описаны в работе Malhotra et al., J. Pharm. Sci., 91:2, 312-323 (2002), содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

[0432] Топические фармацевтические композиции могут также содержать подходящие антивспенивающие и препятствующие побелению агенты, которые улучшают внешний вид крема или лосьона и ингибируют образование белого мылоподобного вида при втирании крема или лосьона в кожу. Пример указанного вещества включает жидкий силикон. Другие антивспенивающие агенты включают симетикон, полигликоль и сорбитансесквиолеат.

[0433] Топические фармацевтические композиции могут также содержать «вспенивающийся после нанесения» агент, «вспенивающийся после нанесения» относится к гелю, который остается гелем, когда его выпускают из контейнера, но вспенивается после того, как его распределят по коже. Вспенивающиеся после нанесения агенты включают насыщенные алифатические углеводороды, содержащие 4-6 атомов углерода, такие как бутан, пентан и гексан (в частности, пентан и изобутен). Другие подходящие вспенивающиеся после нанесения агенты включают частично или полностью галогенированные углеводороды, такие как трихлорфторэтан. Также можно применять смеси алифатических и галогенированных углеводородных пропеллентов или вспенивающихся после нанесения агентов. В общем подходящие вспенивающиеся после нанесения агенты представляют собой вещества, которые обладают малой растворимостью в воде, например, менее 20 см3 газа на 100 граммов воды при атмосферном давлении и 20°С.

[0434] Топические фармацевтические композиции могут также содержать один или несколько подходящих растворителей. Способность любого твердого вещества (растворенного вещества) растворяться в любом жидком веществе (растворителе) зависит от физических свойств растворенного вещества и растворителя. Если растворенные вещества и растворители обладают сходными физическими свойствами, растворимость растворенного вещества в растворителе будет наибольшей. Отсюда берет начало традиционное условие, что «подобное растворяется в подобном». Растворители можно определить в одном крайнем случае как неполярные липофильные масла, тогда как другой крайний случай представляют полярные гидрофильные растворители. Маслянистые растворители рас