Фармацевтическая композиция, содержащая производное хинолина

Авторы патента:


Фармацевтическая композиция, содержащая производное хинолина
Фармацевтическая композиция, содержащая производное хинолина
Фармацевтическая композиция, содержащая производное хинолина
Фармацевтическая композиция, содержащая производное хинолина
Фармацевтическая композиция, содержащая производное хинолина
Фармацевтическая композиция, содержащая производное хинолина
Фармацевтическая композиция, содержащая производное хинолина
Фармацевтическая композиция, содержащая производное хинолина
Фармацевтическая композиция, содержащая производное хинолина
Фармацевтическая композиция, содержащая производное хинолина
Фармацевтическая композиция, содержащая производное хинолина
Фармацевтическая композиция, содержащая производное хинолина

 


Владельцы патента RU 2548673:

ЭЙСАЙ Ар ЗНД Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО.,ЛТД. (JP)

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой (I), где R1 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или C3-8 циклоалкильную группу; а R2 представляет собой атом водорода или метоксильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват; и карбонат щелочноземельного металла, где содержание соединения, представленного формулой (I), или его соли, или сольвата составляет от 0,25 до 50 масс. %, и содержание карбоната щелочноземельного металла составляет от 1 до 60 мас.% относительно общей массы композиции, соответственно. Композиция проявляет превосходную растворимость, является стабильной даже после длительного хранения и применяется в качестве профилактического или терапевтического агента для лечения опухоли. 9 з.п. ф-лы, 7 ил., 10 табл., 19 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей производное хинолина, применяемой в качестве лекарственного средства. Точнее сказать, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции производного хинолина, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, с улучшенной растворимостью.

Предшествующий уровень техники

Известно, что производное хинолина, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват (здесь и далее называемые производное хинолина (I)) проявляет сильный эффект ингибирования ангиогенеза (патентная литература 1) и эффект ингибирования c-Kit киназы (патентная литература 2) и применяется в качестве профилактического или терапевтического агента для лечения различных опухолей, таких как рак щитовидной железы, рак легких, меланома и рак поджелудочной железы, и в качестве ингибитора метастазирования для лечения данных опухолей:

где R1 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или C3-8 циклоалкильную группу; а R2 представляет собой атом водорода или метоксильную группу.

Однако было установлено, что производное хинолина (I) разлагается при хранении во влажных и теплых условиях, находясь в составе фармацевтической композиции. Кроме того, когда фармацевтическая композиция абсорбирует влагу, растворение производного хинолина (I), которое является активным ингредиентом, из фармацевтической композиции, может замедляться из-за образования геля на поверхности данной композиции. Для преодоления данных трудностей была разработана фармацевтическая композиция, которая включает производное хинолина (I), (1) соединение, 5% (по массе) водный раствор или суспензия которого имеет pH порядка 8 или более, и/или (2) кремниевую кислоту, ее соль или сольват (патентная литература 3).

Перечень ссылок

Патентная литература

Патентная литература 1: WO 2002/32872

Патентная литература 2: WO 2004/080462

Патентная литература 3: WO 2006/030826

Сущность изобретения

Техническая задача

Тем не менее была необходима разработка фармацевтической композиции с дополнительно улучшенным растворением производного хинолина (I). Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, которая будет показывать исключительно высокую растворимость производного хинолина (I), которая будет сохраняться даже при длительном хранении.

Решение задачи

Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования для решения вышеупомянутых задач и с удивлением открыли, что конфигурация, приведенная ниже, могла бы решить данные задачи, и завершили настоящее изобретение.

Конкретно, настоящее изобретение обеспечивает следующее <1>-<12>.

[1] Фармацевтическая композиция, содержащая:

(1) соединение, представленное формулой (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват:

где R1 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или C3-8 циклоалкильную группу; а R2 представляет собой атом водорода или метоксильную группу; и

(2) основное вещество.

[2] Композиция по п. [1], где основным веществом является карбонат.

[3] Композиция по п. [2], где соль представляет собой соль щелочноземельного металла.

[4] Композиция по п. [3], где соль щелочноземельного металла представляет собой соль магния или соль кальция.

[5] Композиция по любому одному из пп.[1]-[4], дополнительно содержащая дезинтегрирующий агент.

[6] Композиция по п. [5], где дезинтегрирующим агентом является натриевая соль кармеллозы, кальциевая соль кармеллозы, натриевая соль карбоксиметилового крахмала, натриевая соль кроскармеллозы, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения или кросповидон.

[7] Композиция по любому одному из пп.[1]-[6], где R1 представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу или циклопропильную группу.

[8] Композиция по любому одному из пп.[1]-[7], где R1 представляет собой циклопропильную группу.

[9] Композиция по любому одному из пп.[1]-[8], где R2 представляет собой атом водорода, метоксильную группу или этоксильную группу.

[10] Композиция по любому одному из пп.[1]-[9], где R2 представляет собой атом водорода.

[11] Композиция по любому одному из пп.[1]-[10], где фармацевтически приемлемая соль представляет собой гидрохлорид, гидробромид, п-толуолсульфонат, сульфат, метансульфонат или этансульфонат.

[12] Композиция по любому одному из пп.[1]-[11], где соединение, представленное формулой (I), представляет собой метансульфонат 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида.

Полезные эффекты изобретения

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения имеет превосходную растворимость производного хинолина (I), которое представляет собой активный агент, и также проявляет превосходное всасывание в живом организме. Фармацевтическая композиция также представляет собой фармацевтическую композицию, которая сохраняет свои свойства даже при длительном хранении.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 показывает профили растворимости соединения A из фармацевтических композиций, полученных в примерах 4-6 и сравнительном примере 1.

Фиг. 2 показывает профили растворимости соединения A из фармацевтических композиций, полученных в примерах 7-9 и сравнительном примере 2.

Фиг. 3 показывает профили растворимости соединения A из фармацевтических композиций, полученных в примерах 10-12 и сравнительном примере 3.

Фиг. 4 показывает профили растворимости соединения A из фармацевтических композиций, полученных в примерах 13-15 и сравнительном примере 4.

Фиг. 5 показывает профили растворимости соединения A из фармацевтических композиций, полученных в примерах 16-17 и сравнительном примере 5.

Фиг. 6 показывает профили растворимости соединения A из фармацевтических композиций, полученных в примере 18 и сравнительных примерах 7 и 8.

Фиг. 7 показывает профили растворимости соединения A из фармацевтических композиций, полученных в примере 19 и сравнительных примерах 9 и 10.

Описание вариантов осуществления

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения подразумевает композицию, содержащую производное хинолина (I) и какое-либо основное вещество в качестве существенных ингредиентов. Соотношение производного хинолина (I) и основного вещества в смеси обычно составляет, но не ограничивается этим, от 1:0,5-50, предпочтительно 1:1-25, более предпочтительно 1:2-12,5.

Кроме того, процентное содержание производного хинолина (I) в смеси относительно общей массы фармацевтической композиции (исключая оболочку капсулы) составляет обычно от 0,25 до 50 массовых %, предпочтительно от 0,5 до 25 массовых %, более предпочтительно от 1 до 12,5 массовых %.

Процентное содержание основного вещества в смеси относительно общей массы фармацевтической композиции составляет обычно от 1 до 60 массовых %, предпочтительно от 5 до 50 массовых %, более предпочтительно от 10 до 40 массовых %. По крайней мере, одно основное вещество настоящего изобретения может быть включено в фармацевтическую композицию, или два или более основных веществ могут быть включены.

Под дозированной формой фармацевтической композиции, конкретно, понимается твердый препарат, такой как гранулы, мелкие гранулы, таблетки или капсулы и т.д. Предпочтительными являются мелкие гранулы, гранулы или капсулы, наполненные мелкими гранулами или гранулами.

Производное хинолина (I) представляет собой соединение, раскрытое в WO 2002/32872. Предпочтительное производное хинолина (I) представляет собой производное хинолина, или его фармакологически приемлемую соль, или сольват, выбранное из группы, состоящей из:

4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида,

4-(3-хлор-4-(метиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида,

4-(3-хлор-4-(этиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида,

N6-метокси-4-(3-хлор-4-(((этиламино)карбонил)амино)фенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида,

4-(3-хлор-4-(1-пропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида,

N6-метокси-4-(3-хлор-4-(((циклопропиламино)карбонил)амино)фенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида и

N6-метокси-4-(3-хлор-4-(((этиламино)карбонил)амино)фенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида.

Более предпочтительное производное хинолина (I) представляет собой производное хинолина, или его фармакологически приемлемую соль, или сольват, выбранное из группы, состоящей из

4-(3-хлор-4-(метиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида,

4-(3-хлор-4-(этиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида,

4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида,

N6-метокси-4-(3-хлор-4-(((циклопропиламино)карбонил)амино)фенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида и

N6-метокси-4-(3-хлор-4-(((этиламино)карбонил)амино)фенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида.

Особенно предпочтительное производное хинолина (I) представляет собой 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6- хинолинкарбоксамид, или его фармакологически приемлемую , или сольват.

Под фармацевтически приемлемой солью настоящего изобретения понимается гидрохлорид, гидробромид, п-толуолсульфонат, сульфат, метансульфонат или этансульфонат. Предпочтительным является метансульфонат.

Под сольватом настоящего изобретение понимается гидрат, сольват диметилсульфоксида или сольват уксусной кислоты.

Производное хинолина (I) предпочтительно представляет собой кристалл соли 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, или его сольват, раскрытые в WO 2005/063713. Особенно предпочтительное производное хинолина (I) представляет собой C форму кристалла метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида.

Производное хинолина (I) полезно в качестве профилактического или терапевтического агента при лечении различных опухолей и в качестве ингибитора метастазирования при лечении опухолей. Примеры опухолей, для лечения которых является эффективным производное хинолина (I), включают рак щитовидной железы, немелкоклеточный рак легкого, меланома, гортанно-глоточный рак, рак пищевода, рак желудка, колоректальный рак, гепатоцеллюлярную карциному, почечно-клеточную карциному, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак матки, рак яичника, рак предстательной железы, рак яичка, желудочно-кишечную стромальную опухоль, саркому, остеогенную саркому, ангиому, злокачественную лимфому, миелоидный лейкоз, неврому и нейроглиому.

Под основным веществом настоящего изобретения подразумевается основная неорганическая соль. Подобные основные неорганические соли включают карбонат бериллия, карбонат магния, карбонат кальция, карбонат стронция, карбонат бария, карбонат калия, гидрофосфат кальция и оксид титана. Предпочтительной является соль щелочноземельного металла карбоновой кислоты, более предпочтительной - карбонат магния или карбонат кальция.

Также приемлемым является дополнительное включение в фармацевтическую композицию настоящего изобретения дезинтегрирующего агента. Такой дезинтегрирующий агент включает кукурузный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал, гидроксипропиловый крахмал, кармеллозу, натриевую соль кармеллозы, кальциевую соль кармеллозы, натриевую соль карбоксиметилового крахмала, натриевую соль кроскармеллозы, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью насыщения и кросповидон. Предпочтительными являются натриевая соль кроскармеллозы, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью насыщения или кросповидон гидроксипропилцеллюлоза или кросповидон.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена известным способом, таким как способ, описанный в общих правилах получения Японской фармакопеи пятнадцатого издания.

Например, в случае гранулы, к производному хинолина (I) при необходимости можно добавлять эксципиент, связующее вещество, дезинтегрирующий агент, растворитель или тому подобное, для того чтобы провести грануляцию встряхиванием, грануляцию прессованием, грануляцию скатыванием, грануляцию в псевдоожиженном слое, грануляцию распылением или тому подобное и получить гранулу. Также приемлемым является нанесение покрытия распыляющимся агентом, содержащим производное хинолина (I) и добавку, такую как кукурузный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза или поливинилпирролидон, одновременно с распылением воды или раствора связующего вещества, такого как сахароза, гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза, на материал сердцевины, такой как сферическая гранула из очищенной сахарозы, сферическая гранула из смеси лактоза/кристаллическая целлюлоза, сферическая гранула из смеси сахароза/крахмал или гранулированная кристаллическая целлюлоза. Можно также проводить сортировку по размеру и помол при необходимости.

Дополнительно также можно добавить, при необходимости, эксципиент, связующее вещество, дезинтегрирующий агент, лубрикант, антиоксидант, корригирующее вещество, окрашивающее вещество, ароматизатор или тому подобное в полученную подобным способом гранулу и спрессовать ее в таблетку. Необходимый эксципиент можно добавлять к производному хинолина (I) и непосредственно прессовать полученную смесь в таблетку. Также можно заполнять капсулу производным хинолина (I), добавленным/смешанным с эксципиентом, таким как лактоза, сахароза, глюкоза, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, порошковая солодка, маннит, фосфат кальция, или сульфат кальция, или полученными гранулами.

Примеры эксципиента включают лактозу, сахарозу, глюкозу, фруктозу, крахмал, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, кристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, порошковую солодку, маннит, эритрит, мальтит, сорбит, трегалозу, кремниевый ангидрид, силикат кальция, гидрокарбонат натрия, фосфат кальция, безводный фосфат кальция и сульфат кальция.

Примеры связующего вещества включают желатин, крахмал, аравийскую камедь, трагакант, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, частично прежелатинизированный крахмал, прежелатинизированный крахмал, поливиниловый спирт, аргинин натрия, пуллулан и глицерин.

Примеры дезинтегрирующего агента включают кукурузный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал, гидроксипропиловый крахмал, кармеллозу, натриевую соль кармеллозы, кальциевую соль кармеллозы, натриевую соль карбоксиметилового крахмала, натриевую соль кроскармеллозы, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью насыщения и кросповидон.

Примеры лубриканта включают стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, тальк и полиэтиленгликоль.

Примеры антиоксиданта включают аскорбат натрия, L-цистеин, сульфит натрия, токоферол и соевый лецитин.

Примеры корригирующего вещества включают лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, аспартам, ацесульфам калия, тауматин, сахарин натрия, глицирризинат дикалия, глутамат натрия, 5'-инозинат натрия и натрия 5'-гуанилат.

Примеры окрашивающего вещества включают оксид титана, сесквиоксид железа, желтый сесквиоксид железа, кошениль, кармин, рибофлавин, краситель пищевой желтый № 5 и краситель пищевой голубой № 2.

Примеры ароматизатора включают лимонное масло, апельсиновое масло, ментол, масло перечной мяты, борнеол и ванильную эссенцию.

Примеры

Настоящее изобретение будет описано более подробно ниже со ссылкой на примеры, но не ограничивается данными примерами.

Примеры 1-3

Влажную грануляцию проводили с очищенной водой в качестве растворителя при помощи гранулятора с большим усилием сдвига (название прибора: FM-VG-10, произведен компанией Powrex Corporation) с C формой кристалла метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (здесь и далее называемым соединение A), D-маннитом (торговое название: Mannitol, Merck), осажденным карбонатом кальция (торговое название: Whiton F, Shiraishi Calcium), гидроксипропилцеллюлозой (HPC-L, Nippon Soda), гидроксипропилцеллюлозой с низкой степенью насыщения (торговое название: L-HPC (LH-21), Shin-Etsu Chemical) и микрокристаллической целлюлозой (торговое название: Ceolus PH-101, Asahi Kasei Chemicals) в соответствии с пропорциями композиции в таблице 1. Полученные гранулы, влажное содержимое которых уменьшалось менее чем на 2% при дополнительной сушке, сортировали по размеру при помощи мельницы с сепаратором (название прибора: Power Mill P-04S, произведен компанией Showa Giken KK) таким образом, чтобы диаметры таких гранул были меньше 1 мм. Затем к отсортированным по размеру гранулам добавляли микрокристаллическую целлюлозу (торговое название: Ceolus PH-102, Asahi Kasei Chemicals) и тальк (торговое название: Hi-Filler 17, Iwai Chemicals Company) в соответствии с пропорциями композиции в таблице 1, и полученную смесь тщательно перемешивали при помощи диффузионного (с переключателем) смесителя (торговое название: 10L/20L Exchange-type Tumbler Mixer, произведен компанией Toyo Packing Corporation). Твердые капсулы размером №4 заполняли 100 мг полученных гранул, чтобы получить капсулы, содержащие соединение A.

Таблица 1
Пр. 1 Пр. 2 Пр. 3
Соединение A 1,25 5 12,5
Осажденный карбонат кальция 33 33 33
D-Маннит 19,75 16 8,5
Гидроксипропилцеллюлоза 3 3 3
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью насыщения 25 25 25
Микрокристаллическая целлюлоза (PH-101) 10 10 10
Микрокристаллическая целлюлоза (PH-102) 5 5 5
Тальк 3 3 3
Всего 100 100 100
Единица: массовый %

Примеры 4-9, сравнительные примеры 1 и 2

Соединение A, осажденный карбонат кальция, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью насыщения, D-маннит и тальк тщательно перемешивали при помощи ступки и пестика в соответствии с пропорциями композиций в таблице 2 и таблице 3. Твердые капсулы размером №3 заполняли 100 мг полученных смесей, чтобы получить капсулы в примерах 4-9. Капсулы в сравнительных примерах 1 и 2, которые не содержали осажденный карбонат кальция, также получали таким же способом.

Таблица 2
Сравн. пр. 1 Пр. 4 Пр. 5 Пр. 6
Соединение A 5 5 5 5
Осажденный карбонат кальция 0 5 10 20
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью насыщения 30 25 20 10
D-Маннит 62 62 62 62
Тальк 3 3 3 3
Всего 100 100 100 100
Единица: массовый %
Таблица 3
Сравн. пр. 2 Пр. 7 Пр. 8 Пр. 9
Соединение A 20 20 20 20
Осажденный карбонат кальция 0 5 10 20
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью насыщения 30 25 20 10
D-Маннит 47 47 47 47
Тальк 3 3 3 3
Всего 100 100 100 100
Единица: массовый %

Тестовый пример 1

Растворимости соединения A в капсулах в примерах 4-9 и сравнительных примерах 1 и 2 определяли по результатам теста на растворимость (способ определения растворимости Paddle, контрольная среда: раствор JP1), описанного в Японской фармакопее пятнадцатого издания. В результате растворимости соединения A в капсулах в сравнительных примерах 1 и 2, в которые не добавляли карбонат кальция, были недостаточными. Напротив, растворимости соединения A в капсулах в примерах 4-9, в которые был добавлен карбонат кальция, были хорошими (Фиг. 1 и Фиг. 2).

Примеры 10-15, сравнительные примеры 3 и 4

Соединение A, карбонат магния (Kyowa Chemical Industry), гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью насыщения, D-маннит и тальк тщательно перемешивали при помощи ступки и пестика в соответствии с пропорциями композиций в таблице 4 и таблице 5. Твердые капсулы размером №3 заполняли 100 мг полученных смесей, чтобы получить капсулы в примерах 10-15. Капсулы в сравнительных примерах 3 и 4, которые не содержали карбонат магния, также получали таким же способом.

Таблица 4
Сравн. пр. 3 Пр.10 Пр.11 Пр.12
Соединение A 5 5 5 5
Карбонат магния 0 5 10 20
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью насыщения 30 25 20 10
D-Маннит 62 62 62 62
Тальк 3 3 3 3
Всего 100 100 100 100
Единица: массовый %
Таблица 5
Сравн. пр. 4 Пр.13 Пр.14 Пр.15
Соединение A 20 20 20 20
Карбонат магния 0 5 10 20
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью насыщения 30 25 20 10
D-Маннит 47 47 47 47
Тальк 3 3 3 3
Всего 100 100 100 100
Единица: массовый %

Тестовый пример 2

Растворимости соединения A в капсулах в примерах 10-15 и сравнительных примерах 3 и 4 определяли тем же способом, что и в тестовом примере 1. Растворимости соединения A в капсулах в сравнительных примерах 3 и 4, в которые не добавляли карбонат магния, были недостаточными. Напротив, растворимости соединения A в капсулах в примерах 10-15, в которые был добавлен карбонат магния, были хорошими (Фиг. 3 и Фиг. 4).

Примеры 16 и 17, сравнительные примеры 5 и 6

Очищенную воду добавляли к соединению A, осажденному карбонату кальция или карбонату магния, гидроксипропилцеллюлозе и натриевой соли кроскармеллозы (торговое название: Ac-Di-Sol, Asahi Kasei Chemicals) для осуществления грануляции при помощи ступки и пестика с последующей сортировкой по размеру высушенных гранул, так, чтобы диаметры этих гранул были меньше 1 мм. Затем к отсортированным по размеру гранулам добавляли микрокристаллическую целлюлозу (торговое название: Ceolus PH-102, Asahi Kasei Chemicals), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью насыщения и тальк (торговое название: Hi-Filler 17, Iwai Chemicals Company) в соответствии с пропорциями композиций в таблице 6 и тщательно перемешивали полученную смесь. Твердые капсулы размером №4 заполняли 100 мг полученных смесей, чтобы получить капсулы в примерах 16 и 17. Капсулы в сравнительных примерах 5 и 6, которые не содержали ни осажденного карбоната кальция, ни карбоната магния, но содержали маннит или тальк в качестве заменителя, также получали схожим образом в соответствии с пропорциями композиций в таблице 7.

Таблица 6
Пр. 16 Пр. 17
Соединение A 10 10
Осажденный карбонат кальция 15 0
Карбонат магния 0 15
Гидроксипропилцеллюлоза 2 2
Натриевая соль кроскармеллозы 10 10
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью насыщения 20 20
Микрокристаллическая целлюлоза (PH-102) 41 41
Тальк 2 2
Всего 100 100
Единица: массовый %
Таблица 7
Сравн. пр. 5 Сравн. пр. 6
Соединение A 10 10
Маннит 15 0
Тальк 0 15
Гидроксипропилцеллюлоза 2 2
Натриевая соль кроскармеллозы 10 10
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью насыщения 20 20
Микрокристаллическая целлюлоза (PH-102) 41 41
Тальк 2 2
Всего 100 100
Единица: массовый %

Тестовый пример 3

Растворимости соединения A в капсулах в примерах 16 и 17 и сравнительном примере 5 определяли тем же способом, что и в тестовом примере 1. Растворимость соединения A в капсуле в сравнительном примере 5, в которую не добавляли ни карбонат кальция, ни карбонат магния, была недостаточной. Напротив, растворимости соединения A в капсулах в примерах 16 и 17, в которые был добавлен карбонат кальция или карбонат магния, были хорошими (Фиг. 5).

Тестовый пример 4

Капсулы в примерах 16 и 17 и сравнительном примере 6 хранили в течение 1 недели в открытой системе в условиях окружающей среды при температуре 60°C и относительной влажности 75%, затем определяли образование продуктов распада при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии. В составе капсулы в сравнительном примере 6, в которую не добавляли ни карбоната кальция, ни карбоната магния, количество продуктов распада было повышено. Напротив, в капсулах в примерах 16 и 17, в которые был добавлен карбонат кальция или карбонат магния, повышенного количества продуктов распада не наблюдается (таблица 8).

Таблица 8
Продукты распада (%) Определенное количество соединения A (%)
Соединение A (исходное) 1,61% 98,38%
Сравн. пр. 6 1,92% 98,08%
Пр. 16 1,50% 98,50%
Пр. 17 1,57% 98,44%

Примеры 18 и 19, сравнительные примеры 7-10

Соответствующие ингредиенты смешивали в соответствии с композициями в таблицах 9 и 10 тем же самым способом, что и в примерах 4-9 и сравнительных примерах 1 и 2. Твердые капсулы размером №3 заполняли 100 мг полученных смесей, чтобы получить капсулы в примерах 18 и 19 и сравнительных примерах 7-10.

Таблица 9
Пр. 18 Сравн. пр. 7 Сравн. пр. 8
Соединение A 20 20 20
Осажденный карбонат кальция 10 0 0
Оксид кальция 0 10 0
Гидроксид кальция 0 0 10
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью насыщения 20 20 20
D-Маннит 47 47 47
Тальк 3 3 3
Всего 100 100 100
Единица: массовый %
Таблица 10
Пр. 19 Сравн. пр. 9 Сравн. пр.10
Соединение A 20 20 20
Карбонат магния 10 0 0
Оксид магния 0 10 0
Гидроксид магния 0 0 10
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью насыщения 20 20 20
D-Маннит 47 47 47
Тальк 3 3 3
Всего 100 100 100
Единица: массовый %

Тестовый пример 5

Растворимости соединения A в капсулах в примерах 18 и 19 и сравнительных примерах 7-10 определяли тем же способом, что и в тестовом примере 1. В результате растворимости соединения A в капсулах в сравнительных примерах 7-10, в которые добавляли гидроксид кальция, оксид магния или гидроксид магния, была недостаточной. Напротив, растворимости соединения A в капсулах в примерах 18 и 19, в которые был добавлен карбонат кальция или карбонат магния, были хорошими (Фиг. 6 и Фиг. 7).

Промышленная применимость

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения проявляет превосходную растворимость производного хинолина, а также стабильность, и, следовательно, полезна в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения опухоли.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая
(1) соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват:

где R1 представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу или циклопропильную группу; a R2 представляет собой атом водорода или метоксильную группу; и
(2) карбонат щелочноземельного металла,
где содержание соединения, представленного формулой (I), или его соли, или сольвата составляет от 0,25 до 50 мас.%, и содержание карбоната щелочноземельного металла составляет от 1 до 60 мас.% относительно общей массы композиции, соответственно.

2. Композиция по п. 1, где содержание соединения, представленного формулой (I), или его соли, или сольвата составляет от 0,5 до 25 мас.%, и содержание карбоната щелочноземельного металла составляет от 5 до 50 мас.% относительно общей массы композиции, соответственно.

3. Композиция по п. 1, где содержание соединения, представленного формулой (I), или его соли, или сольвата составляет от 1 до 12,5 мас.%, и содержание карбоната щелочноземельного металла составляет от 10 до 40 мас.% относительно общей массы композиции, соответственно.

4. Композиция по любому из пп. 1-3, где R1 представляет собой циклопропильную группу и R2 представляет собой атом водорода.

5. Композиция по любому из пп. 1-3, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой гидрохлорид, гидробромид, п-толуолсульфонат, сульфат, метансульфонат или этансульфонат.

6. Композиция по любому из пп. 1-3, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой метансульфонат.

7. Композиция по любому из пп. 1-3, где соединение, представленное формулой (I), представляет собой метансульфонат 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида.

8. Композиция по любому из пп. 1-3, где карбонат щелочноземельного металла представляет собой карбонат магния или карбонат кальция.

9. Композиция по п. 8, дополнительно содержащая дезинтегрирующий агент.

10. Композиция по п. 9, где дезинтегрирующим агентом является натриевая соль кармеллозы, кальциевая соль кармеллозы, натриевая соль карбоксиметилового крахмала, натриевая соль кроскармеллозы, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения или кросповидон.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к реабилитации в онкологии. Способ включает последовательное проведение нормобарической гипокситерапии и КВЧ-терапии.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или к его таутомерной форме, или к его фармацевтически приемлемой соли, где 1-2 из X1, Х2, Х3, Х4 Х5, X6 выбран из N, и другие представляют собой С; X7 выбран из N или СН; каждый из X8, X9, X10 и Х11 независимо выбран из N или СН при условии, что фрагмент может одновременно содержать один или два атома азота; R1, R2, R3 и R4 выбраны из Н, 6-членного арила, CF3, галогена; R5, R6 R7 представляют собой C1-алкил при условии, что Х9, X10 или Х11 в этом случае соответственно равен С; ″А″ может представлять собой простую связь или мостиковый этиновый фрагмент; Y может представлять собой простую связь или независимо выбран из метиленового или этиленового мостиковых фрагментов; фрагмент Z независимо выбран из незамещенного или замещенного по атому азота гетероциклоалкила или является незамещенным или замещенным циклоалкилом при условии, что N (азот) равно С (углерод): , где R9 выбран из СН2ОН, CON(R15 R16), где R15, R16 могут независимо представлять собой Н, C1-алкил, Het представляет собой N, n=1, n1=3; R8 выбран из Н, C1-6-алкила, C1-алкилкарбонила, производных арилуксусной кислоты общего строения: метилгетероарилов общего строения: производных алкилсульфонилов общего строения: где R14=Alk, причем Alk представляет собой С1-алкил, или к 2-метиламино-1-{3-[6-(6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиридин-2-илметил]-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил}-этанона дигидрохлориду, или к 6-(6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-1′,4′,5′,6′-тетрагидро-2′Н-[2,3′]бипиридинил-3′-карбоновой кислоты дигидрохлориду, или к 6-(6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-1′,4′,5′,6′-тетрагидро-2′Н-[2,3′]бипиридинил-3′-карбоновой кислоты диметиламина дигидрохлориду.

Изобретение относится к новым производным индолопирролокарбазолов, которые могут использоваться для лечения опухолей, общей формулы I где Gly - остатки пентоз (L-арабинозы, D-рибозы, D-ксилозы) и гексозы (D-галактозы), R - аминогруппа, бензамидогруппа, (пиридин-2-ил) аминогруппа, ацетамидогруппа или карбамидогруппа.

Изобретение относится к новой кристаллической форме N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-{[(1R,2S)-2,3-дигидрокси-1-метилпропил]окси}-4-пиримидинил]-1-азетидин-сульфонамида, имеющей рентгеновскую порошковую дифрактограмму, измеренную с использованием длины волны рентгеновских лучей 1,5418 Å и содержащую по меньшей мере один кристаллический пик со значением 2-тета (в градусах) 21,0, 28,8 и/или 29,1; либо содержащую по меньшей мере 2 кристаллических пика со значением 2-тета (в градусах) 21,0, 28,8 и/или 29,1; либо содержащую по меньшей мере 3 кристаллических пика со значением 2-тета (в градусах) 21,0, 28,8 и/или 29,1.

Изобретение относится к способу получения (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, включающему: i) раскрытие эпоксидного цикла Соединения 3 с помощью метиламина с получением Соединения 4, ii) разделение Соединения 4 с помощью хиральной кислоты, выбранной из L-(-)-яблочной кислоты и L-(-)-пироглутаминовой кислоты с получением Соединения 5А или 5В, или iii) защиту вторичного амина Соединения 5А или 5В трет-бутоксикарбонильной защитной группой с получением соединения 6 iv) метилирование свободной гидроксильной группы Соединения 6 метилирующим агентом, v) снятие защиты с аминогрупп с помощью моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты с получением Соединения 8 и vi) взаимодействие Соединения 8 с Соединением 10 с дальнейшим получением (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения аденогенного местно-распространённого рака прямой кишки. Для этого осуществляют химиотерапию 5-фторурацилом, лекарственную терапию, гамма-терапию по схеме динамического фракционирования дозы.

Изобретение относится к области иммунологии. Описан иммуноконъюгат, направленный на клетки, экспрессирующие CD138, содержащий: антитело против CD138 изотипа IgG4, содержащее тяжелую цепь, имеющую CDRs из и SEQ ID NO: 1, представленной в описании, и по меньшей мере на 70% идентичной SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, имеющую CDRs из и SEQ ID NO: 2, представленной в описании, и по меньшей мере на 70% идентичной SEQ ID NO: 2; и эффекторную молекулу, представляющую собой ингибитор полимеризации тубулина, и где эффекторная молекула присоединена к указанному сконструированному антителу против мишени через расщепляемый линкер, содержащий дисульфидную связь.

Изобретение относится к области иммунологии. Предложены варианты модифицированного антитела к CD20 или его антигенсвязывающего фрагмента.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложена молекула биспецифического одноцепочечного антитела, содержащая первый связывающий домен, способный связываться с эпитопом CD3-эпсилон-цепи человека и Callithrix jacchus (игрунка), Saguinus oedipus (эдипов тамарин) и Saimiri sciureus (беличья обезьяна), и второй связывающий домен, способный связываться с антигеном, выбранным из группы, состоящей из: PSCA, CD19, С-МЕТ, эндосиалина, EGF-подобного домена 1 ЕрСАМ, кодируемого экзоном 2, FAP-альфа или IGF-IR (или IGF-1R) человека и/или примата.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к биспецифическим антителам, и может быть использовано в медицине. Конструируют антитело, содержащее одну из следующих групп из шести последовательностей гипервариабельной области (HVR): (a) HVR-L1, включающую последовательность NIAKTISGY; (b) HVR-L2, содержащую последовательность WGSFLY; (c) HVR-L3, содержащую последовательность HYSSPP; (d) HVR-H1, содержащую последовательность NIKDTY; (e) HVR-H2, содержащую последовательность RIYPTNGYTR; и (f) HVR-Н3, содержащую последовательность WGGDGFYAMD; или (a) HVR-L1, включающую последовательность NIAKTISGY; (b) HVR-L2, содержащую последовательность WGSFLY; (c) HVR-L3, содержащую последовательность HYSSPP; (d) HVR-H1, содержащую последовательность NISGTY; (e) HVR-H2, содержащую последовательность RIYPSEGYTR; и (f) HVR-Н3, содержащую последовательность WVGVGFYAMD.
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает твердую лекарственную форму гиполипидемического действия, содержащую розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 3 до 15%, технологические добавки и фармацевтически приемлемый наполнитель, включающий целлюлозу микрокристаллическую, лактозы моногидрат, поливинилпирролидон и кроскармеллозу натрия.
Группа изобретений относится к медицине и касается фармацевтической композиции для лечения заболеваний суставов и костных тканей, содержащей комбинацию активных веществ состоящих из соли глюкозамина сульфата, соли хондроитина сульфат натрия, ибупрофена в качестве нестероидного противовоспалительного средства, вспомогательных веществ из числа наполнителей и технологических добавок, где дополнительно в состав вспомогательных веществ включены витамины и кальцийсодержащий агент-наполнитель.
Изобретение относится к способу инкапсуляции фенбендазола. Указанный способ характеризуется тем, что фенбендазол растворяют в диоксане, диметилсульфоксиде или диметилформамиде, затем диспергируют в смесь натрий карбоксиметилцеллюлозы и четыреххлористого углерода в присутствии препарата Е472с, приливают метилкарбинол и воду, полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают и сушат.
Изобретение относится к способу инкапсуляции фенбендазола. Указанный способ характеризуется тем, что фенбендазол растворяют в диоксане или диметилсульфоксиде или диметилформамиде, затем диспергируют в смесь натрий карбоксиметилцеллюлозы и толуола в присутствии препарата Е472с, приливают метилкарбинол и дистиллированную воду, полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают и сушат.
Изобретение относится к способу инкапсуляции фенбендазола. Указанный способ характеризуется тем, что фенбендазол растворяют в диоксане или диметилсульфоксиде или диметилформамиде, затем диспергируют в смесь натрий карбоксиметилцеллюлозы и диэтилового эфира в присутствии препарата E472с, приливают метилкарбинол и дистиллированную воду, полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают и сушат.
Изобретение относится к препарату с противовоспалительным, бактерицидным, фунгицидным и миотоническим действием. Указанный препарат включает 7,0 - 9,0 мас.% высушенной густой фракции продукта сухой возгонки лещины, 0,025 - 0,033 мас.% анаприлина гидрохлорида, 36,0 - 38,0 мас.% натрия гидрокарбоната, 24,5 - 25,5 мас.% борной кислоты, 12,0 - 16,0 мас.% фталевой кислоты, 5,5 - 7,5 мас.% натрия карбоксиметилцеллюлозы, 0,8 - 1,0 мас.% додецилсульфата натрия, 0,45 - 0,55 мас.% стеарата кальция и 5,5 - 10,8 мас.% глюкозы.
Изобретение относится к фармацевтической композиции в твердой лекарственной форме, обладающей вирусотропной и иммуногенной активностью. Указанная композиция включает в качестве субстанции активного начала глутарилгистамин в количестве 18,0 - 75,0 мас.%, а в качестве вспомогательных веществ - целлюлозу микрокристаллическую в количестве 18,0 - 71,0 мас.%, кроскармеллозу натрия в количестве 0,25 - 1,0 мас.%, кремния диоксид коллоидный в количестве 0,5 - 2,0 мас.%, кальция стеарат в количестве 0,5 - 2,0 мас.% и лактозы моногидрат.
Изобретение относится к области инкапсуляции, в частности способу получения микрокапсул фенбендазола в оболочке из натрий карбоксиметилцеллюлозы. Согласно способу по изобретению фенбендазол растворяют в диоксане, или диметилсульфоксиде, или диметилформамиде, добавляют полученный раствор фенбендазола к раствору натрий карбоксиметилцеллюлозы в тетрахлорметане в присутствии Е472с при перемешивании со скоростью 1000 об/с.
Изобретение относится в области микрокапсулирования лактобифадола. Способ инкапсуляции лактобифадола в оболочку из натрий карбоксиметилцеллюлозы осуществляют следующим образом.
Изобретение относится к области инкапсуляции, в частности способу получения микрокапсул фенбендазола в оболочке из натрий карбоксиметилцеллюлозы. Согласно способу по изобретению фенбендазол растворяют в диоксане или диметилсульфоксиде, или диметилформамиде, добавляют полученный раствор фенбендазола к раствору натрий карбоксиметилцеллюлозы в метаноле в присутствии Е472с при перемешивании со скоростью 1000 об/с.
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает твердую лекарственную форму гиполипидемического действия, содержащую розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 3 до 15%, технологические добавки и фармацевтически приемлемый наполнитель, включающий целлюлозу микрокристаллическую, лактозы моногидрат, поливинилпирролидон и кроскармеллозу натрия.
Наверх