Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии



Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии
Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии
Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии
Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии
Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии
Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии
Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии
Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии
Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии
Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии
Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии
Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии

 


Владельцы патента RU 2548726:

Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "МНИОИ им. П.А. Герцена" Минздрава России) (RU)

Настоящее изобретение касается новых эффективных фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии в классе амидопроизводных хлорина е6. Предложенный фотосенсибилизатор 15-метиловый эфир 13,17-бис(N,N-диэтиламиноэтиламид)хлорина е6

селективно накапливается в опухолевой ткани, обладает поглощением в красной области спектра и высокой фотоиндуцированной противоопухолевой активностью, 100% торможением роста опухоли и излеченностью животных до 100%. 5 ил., 1 табл., 6 пр.

 

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к фотосенсибилизаторам (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных и других новообразований различного генезиса, а также флуоресцентной диагностики опухолевых клеток.

Метод ФДТ основан на применении природных или синтетических ФС, которые обладают способностью к избирательному накоплению (тропностью) в опухолевой ткани. При облучении светом определенной длины волны ФС переходят в активированное состояние, которое инициирует образование цитотоксических агентов - синглетного кислорода и свободных радикалов, вызывающих разрушение структурных элементов опухолевой ткани.

Одними из наиболее эффективных ФС являются хлорины (дигидропорфирины), имеющие в спектре поглощения интенсивную длинноволновую полосу, смещенную в красную область по сравнению с порфиринами. Все известные и официально разрешенные в РФ к применению ФС (Фотодитазин, Радахлорин и Фотолон) представляют собой водорастворимые соли хлорина е6, который является трикарбоновой кислотой, и относятся, таким образом, к анионным ФС (RU 2144538, RU 2183956, RU 2276976, RU 2276976, US 6969765, US 5330741, WO 2004/089409 A3; Чан Тхи Хай Иен, Г.В. Раменская, Н.А. Оборотова // Росс. Биотерапевт. Ж. 2009. Вып.4. С.99-104).

Моно-L-аспартилхлорин е6 (NPe6, Talaporfin, Laserphyrin), являющийся амидным производным хлорина е6, представляет собой тетракислоту и выпускается в виде ее натриевой соли. Он поглощает при 664 нм с молярным коэффициентом поглощения около 25000 М-1·см-1, характеризуется отсутствием кожной токсичности. Широко используются в клинической практике также синтетические хлорины - 5,10,15,20-тетракис(м-гидроксифенил)хлорин (темопорфин, m-THPC, фоскан) и полусинтетические производные бензопорфирина (бензопорфирин монокислота, кольцо А). (Н. Ali, J.E. van Lier // Chem. Rev. 1999. Vol. 99. P. 2379-2450; R. Bonnett / Chemical Aspects of Photodynamic Therapy. 2000. Gordon and Breach Sci. Publ).

5,10,15,20-Тетракис(м-гидроксифенил)хлорин (Scotia Quanta Nova) имеет максимум поглощения при 652 нм с молярным коэффициентом поглощения 22400 M-1·см-1, квантовый выход генерации 1О2 0,43). Наиболее активный из известных ФС - доза до 0,1 мг/кг, обладает низкой токсичностью (LD50>3 мг/кг) и не мутагенен. Используется в смеси ПЭГ, спирта и воды или в мицеллярном растворе поверхностно-активных веществ (ПАВ). Обладает длительной кожной токсичностью, для повышения эффективности рекомендуется использовать через 7-9 дней после введения.

Бензопорфирин монокислота, кольцо A (BPD, QuadraLogic Technologies) с максимумом поглощения при 690 нм (ε=33000 М-1·см-1), нерастворим в воде и используется в виде липосомальных композиций или масляных эмульсий для лечения рака кожи и псориаза. Под названием Визудин разрешен для лечения субретинальной неоваскулярной мембраны (СНМ).

Однако перечисленные выше ФС, как и множество других известных, обладают, как правило, теми или иными недостатками, ограничивающими их практическое применение, главным их которых является недостаточно высокая эффективность лечения. Так, ТРО при их использовании и излеченность животных не достигают 100%-ных значений.

Задачей настоящего изобретения является поиск новых ФС на базе амидопроизводных хлорина е6, превосходящих по своей эффективности ФС, применяемые в клинической практике. Для решения поставленной задачи синтезировано диамидопроизводное хлорина е6 (Chle6-диамид) следующего строения:

В отличие от большинства перечисленных выше анионных ФС заявляемое соединение является нейтральным и, как следствие, водонерастворимым. Поэтому для его применения в качестве ФС для ФДТ необходимо использовать средства доставки, в частности ПАВ (например, неионогенный Cremophor EL). Особенностью структуры заявляемого соединения является наличие в молекуле двух основных третичных диалкиламиногрупп, присутствие которых позволяет получать ФС катионного типа. Также можно ожидать повышения селективности накопления в опухоли, благодаря ее более высокой кислотности по сравнению с нормальной тканью.

В качестве исходного соединения для получения ФС был выбран метилфеофорбид а. Известно, что метилфеофорбид а реагирует с аминами с раскрытием экзоцикла и образованием вначале 17-амидопроизводных и дальнейшим амидированием карбалкоксигрупп вплоть до 13,15,17-тризамещенных (Д.В. Белых, Л.П. Карманова, Л.В. Спирихин, А.В. Кучин // Ж. Орг. Хим. 2007. Т.43. Вып. 1. С. 120-128; Д.В. Белых, Е.А. Копылов, И.В. Груздев, А.В. Кучин // Ж. Орг. Хим. 2010. Т.46. Вып.4. С.584-592; Г.В. Пономарев, М.А. Каплан, В.И. Поспелов, И.Ю. Круглов, М.Ю. Ахлебинин. Патент РФ 2416614 (2011); 20.04. Опубл. №11, 2011). В частности, известно, что метилфеофорбид образует с этилендиамином 2-аминоэтилпроизводные.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими рисунками:

Фиг.1 - Спектр поглощения раствора 0,396 мг/мл Chle6-диамида в 4%-ом Cremophor EL (l=0,02 см).

Фиг.2. - Спектры флуоресценции Chle6-диамида в 0,9% растворе NaCl (А) и содержащей 10% ЭТС среде Игла MEM (Б) при инкубации в темновых условиях (сплошная - ex tempore, пунктирная - 2 ч инкубации, точечная - 24 ч инкубации).

Фиг.3 - Нормированная флуоресценция Chle6-диамида в опухоли S37 и окружающих тканях в дозе 5 мг/кг (1 - опухоль, 2 - кожа, 3 - мышца).

Фиг.4 - Флуоресцентная контрастность Chle6-диамида в опухоли S37 относительно окружающих здоровых тканей (сплошная - относительно нормальной кожи через 30 мин после введения, пунктирная - относительно мышцы через 30-60 мин после введения).

Фиг.5 - Фотоиндуцированная противоопухолевая активность ФС у мышей с саркомой S37 в зависимости от дозы (1-1,0 мг/кг, 2-2,5 мг/кг, 3-5,0 мг/кг).

Предлагаемое изобретение также иллюстрируется нижеприведенными примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1. Получение 15-метилового эфира 13,17-бис(N,N-диэтиламиноэтиламида) хлорина е6 (Chle6-диамид)

Раствор 0,560 г метилфеофорбида а в 4,2 мл N,N-диэталэтилендиамина нагревали (без доступа света) при температуре от 32 до 37°C в течение 20 часов. Раствор выливали в 400 мл гексана, выпавший осадок отфильтровывали и сушили на фильтре, затем подвергали хроматографической очистке на силикагеле. После элюирования примесей хлороформом и смесью хлороформ - метанол в объемных соотношениях 30:1, используя в качестве элюента смесь хлороформ - метанол - триэтиламин в объемных соотношениях 10:1:0.15 вымывали диамидное производное, растворитель отгоняли досуха в вакууме при внешнем обогреве не выше 45°C, остаток промывали гексаном, сушили в вакууме при комнатной температуре. Получили чистый продукт в количестве 0,52 г (выход 69,3%). Соединение растворимо в хлороформе, хлористом метилене, ароматических углеводородах, ацетоне, спирте, нерастворимо в воде. ИК спектр обнаруживает интенсивную амидную полосу при 1651,3 см-1 и менее интенсивную полосу при 1734,2 см-1, принадлежащую эфирной группе. МАЛДИ масс-спектр, m/z 807,522 [М], вычислено М 807,11. Электронный спектр поглощения (хлороформ), λ max., нм (lg ε): 291 (3,94), 404 (5,17), 502 (4,13), 529 (3,57), 608 (3,66), 664 (4,66).; 290 (3,98), 403 (5,11), 501 (4,07), 531 (3,62), 609 (3,63), 663 (4,60).

Пример 2. Приготовление раствора Chle6-диамида в 4%-ном Cremophor EL

Навески Chle6-диамида (3,96 мг) и неионогенного ПАВ Cremophor EL (0,4 г) растворяли в 20 мл хлороформа. Перемешивали раствор в круглодонной колбе объемом 1 л магнитной мешалкой, нагревая до 40-45°C для интенсификации процесса растворения. Затем упаривали растворитель на роторном испарителе в вакууме при температуре водяной бани 30-40°C. Образовавшуюся пленку досушивали в вакууме, после чего гидратировали добавлением 10 мл фосфатного буферного раствора (PBS) с pH=7,34. Перемешивание осуществляли до полного растворения пленки; полученный раствор фильтровали через мембранный фильтр (Millipore, Type GS) с размером пор 0,22 мкм. Все стадии приготовления раствора проводили без доступа света.

Растворы хранили при температуре 6-10°C в защищенном от света месте. Спектр поглощения раствора 0,396 мг/мл Chle6-диамида в 4%-ном Cremophor EL приведен на Фиг.1 (регистрировали относительно 4%-го раствора Cremophor EL в кювете l=0,02 см).

Пример 3. Стабильность Chle6-диамида в динамике

Оценку стабильности ФС проводили с помощью абсорбционного и флуоресцентного методов анализа. Растворы для проведения исследований готовили ех tempore, достигая выбранной концентрации (3,1 мкМ для флуоресцентного анализа и 12 мкМ для абсорбционного анализа) путем последовательных разведений исходного раствора. Спектры поглощения регистрировали на спектрофотометре «Genesys 2» (США) в диапазоне длин волн от 600 до 900 нм. Регистрацию флуоресценции растворов проводили в динамике контактным способом на лазерном спектральном анализаторе для флуоресцентной диагностики опухолей «ЛЭСА-6» (ТОО «БиоСпек», Россия). Флуоресценцию возбуждали He-Ne лазером с длиной волны генерации 632,8 нм, спектральный диапазон измерения от 600 до 950 нм.

Раствор Chle6-диамида стабилен в течение суток инкубации в 0,9% растворе NaCl и среде Игла MEM с содержанием 10% эмбриональной телячьей сыворотки (ЭТС) в темновых условиях. В выбранном временном диапазоне не выявлено ни сдвигов Q-полосы, ни уменьшения оптической плотности и интенсивности флуоресценции, сохранялась симметрия основной полосы (Табл.1, Фиг.2).

Табл.1
Оптическая плотность Chle6-диамида в 0,9% растворе NaCl и в среде Игла MEM, содержащей 10% ЭТС (λmax 666 нм).
Время инкубации ex tempore через 2 часа через 4 часа через 24 часа
0,9% раствор NaCl
OD, усл.ед. 0,55±0,02 0,47±0,03 0,45±0,03 0,46±0,04
Среда Игла с содержанием 10% ЭТС
OD, усл.ед. 0,45±0,03 0,43±0,03 0,42±0,02 0,40±0,03

Пример 4. Фотоиндуцированная активность Chle6-диамида в отношении клеток культуры HEp2

Исследования проводили на опухолевых клетках человека - эпидермоидной карциноме гортаноглотки (НЕр2), которые получены из Института вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН. Клетки культивировали при 37°C в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO2.

Клетки рассевали в лунки плоскодонного 96-луночного микропланшета в концентрации 65 тыс кл./мл. Тестируемый раствор красителя вносили в лунки через 24 часа после посева, варьируя концентрацию от 0,025 до 6,20 мкМ. Для оценки фототоксичности через 0,5, 2 и 4 часов инкубации с Chle6-диамидом клетки облучали галогеновой лампой через широкополосный фильтр КС-10 (λ≥640 нм). Плотность мощности составляла 36,8±1,0 мВт/см2, расчетная световая доза - 10 Дж/см2. После облучения клетки инкубировали в течение суток в стандартных условиях. Оценку выживаемости определяли визуально и колориметрическим методом с использованием МТТ-теста. Биологически значимым эффектом считали ингибирование роста клеток в культуре более чем на 50% (средняя величина по результатам трех независимых тестов).

Выявлено, что Chle6-диамид проявил максимальную фотоиндуцированную активность относительно клеток культур НЕр2 при 2-часовой инкубации, ИК50 составляла 74±3 нМ, с увеличением времени инкубации до 4 часов величина ИК50 практически не изменялась и составляла 89±4 нМ.

Таким образом, Chle6-диамид обладает высокой фотоиндуцированной активностью in vitro в отношении клеток культуры НЕр2.

Пример 5. Распределение Chle6-диамида в опухоли S37 и флуоресцентная контрастность относительно окружающей ткани

Оценку распределения Chle6-диамида в опухолевой и окружающих тканях проводили у мышей с саркомой S37 в интервале от 5 секунд до 48 часов методом (ЛФС). Раствор Chle6-диамида вводили внутривенно в дозе 5,0 мг/кг (концентрация 0,396 мг/мл в 4% CremophorEL). Флуоресценцию возбуждали излучением He-Ne лазера (λmax=632,8 нм) и регистрировали контактным способом на лазерном спектральном анализаторе для флуоресцентной диагностики опухолей и контроля за ФДТ «ЛЭСА-06».

В опухолевой ткани саркомы S37 нормированная флуоресценция (ФН) достигала максимального значения (12,5±8,5 усл. ед.) через 30 минут после введения и сохранялась на высоком уровне до одного часа, а затем к 48 часам снижалась на 80% от максимального значения. Наиболее высокий уровень ФН в коже (2,6±1,1 усл. ед.) наблюдался через 5 минут после введения ФС и сохранялся в течение 24 часов, затем к 48 часам снижалась на 31% от максимального значения. В мышце максимальная ФН (10,0±1,5 усл. ед.) регистрировалась через 15-30 минут и сохранялась на высоком уровне в течение 1 часа, а к 48 часам снижалась на 77% (Фиг.3).

Максимальная флуоресцентная контрастность Chle6-диамида относительно окружающей нормальной кожи регистрировалась через 30 минут после введения и составляла 4,1±0,7 усл. ед., а относительно мышцы - через 30-60 минут после введения и составляла 1,3±0,4 усл. ед. (Фиг.4).

Пример 6. Фотоиндуцированная противоопухолевая активность Chle6-диамида у животных с саркомой S37

Изучение фотодинамической активности композиции 0,396 мг/мл Chle6-диамида в 4% Cremophor EL проводили у животных с саркомой S37, привитой подкожно с внешней стороны правого бедра мышам F1, в зависимости от дозы Chle6-диамида на 7 сутки после инокуляции опухоли.

Chle6-диамид животным вводили однократно внутривенно в хвостовую вену в дозах 1,0, 2,5 и 5,0 мг/кг. Облучение проводили через 30 минут после введения светодиодным источником (ФГУП «ГНЦ «НИОПИК») с длиной волны 662±14 нм и плотностью мощности 100 мВт/см2 (плотность энергии 90 Дж/см2). Контрольная группа животных - без воздействия.

Эффективность ФДТ оценивали, используя общепринятые в экспериментальной онкологии критерии:

- торможение роста опухоли ТРО=[(Vк-Vоп)/Vк]·100%, где Vоп и Vк - объем опухоли в опытной и контрольной группах соответственно;

- критерий излеченности КИ=[Nи/Nо]·100%, где Nи и Nо - количество излеченных животных и общее количество животных в опытной группе соответственно.

Объем опухоли рассчитывали по формуле: V=d1·d2·d3, где d1, d2 и d3 - три взаимно перпендикулярных диаметра опухоли.

Измерение объема опухоли проводили в течение 21 суток после проведенного облучения с помощью электронного цифрового кронциркуля STORMtm 3С301 «Central». За животными наблюдали 50 суток.

В опытных группах в течение суток после облучения у животных образовывался интенсивный отек в зоне воздействия, который сохранялся до 5-10 суток. При использовании ФС в дозе 1,0 мг/кг среднее значение объема опухоли увеличивалось медленно по сравнению с объемом опухоли контрольной группы. ТРО составило 78,6-100%, КИ - 25,0%. Для дозы 2,5 мг/кг противоопухолевая эффективность значительно выше: ТРО составило 98,8 - 100%, КИ - 75,0%. При использовании дозы 5,0 мг/кг выявлена максимально высокая эффективность: 100% ТРО в течение всего срока наблюдения, 100% излеченность животных в течение 50 суток наблюдения (Фиг.5).

Таким образом, заявляемое диамидное производное хлорина е6, поглощающее в красной области спектра, селективно накапливается в опухолевой ткани (флуоресцентная контрастность относительно здоровой кожи - 4,1±0,7 усл. ед.) и обладает высокой фотоиндуцированной противоопухолевой активностью, 100% торможением роста опухоли и излеченностью животных до 100%.

15-Метиловый эфир 13,17-бис(N,N-диэтиламиноэтиламид)хлорина е6 как фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии:



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к аминоамидам в ряду бактериохлорофилла а общей формулы: где n=2,4,8,10, обладающим фотоиндуцированной противоопухолевой активностью, и к способу их получения путем взаимодействия метилового эфира бактериофеофорбида а с диаминоалканом формулы NH2(CH2)nNH2, где n=2, 4, 8, 10, в пиридине.

Изобретение относится к медицине, а именно к фотосенсибилизатору для фотодинамической терапии. Заявлен метиловый эфир 13,17-бис(N-метил-N,N-диэтиламмониоэтиламид) хлорина e6 дитозилат в качестве фотосенсибилизатора, имеющий формулу: Заявленное соединение стабильно, обладает высокой фотобактерицидной активностью in vitro и высокой фотодинамической эффективностью.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии и офтальмоонкологии, и может быть использовано для фотодинамической обработки склерального ложа после эндорезекции внутриглазного новообразования.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии и офтальмоонкологии, и может быть использовано для комбинированной обработки склерального ложа после эндорезекции внутриглазного новообразования.

Изобретение относится к получению новой светочувствительной композиции, пригодной для фотодинамической терапии рака. Заявлен способ получения фотосенсибилизатора, заключающийся в том, что 3-пиридилкарбоксальдегид конденсируют с пирролом в смеси пропионовая кислота - пропионовый ангидрид при их соотношении 3-4:1-2 при кипении в течение 80-100 мин.

Изобретение относится к способу получения лекарственного средства на основе хлорина Е6, включенного в фосфолипидные наночастицы, для применения в качестве средства для фотодинамической терапии.

Предложено средство для лечения гнойных ран методом ФДТ в виде гидрогеля, включающее диметилглюкаминовую соль хлорина Е6 и биорастворимый полимер. Биорастворимый полимер, представляющий собой смесь плюроника F127 и натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, иммобилизован на наночастицах гидроксиапатита.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фотосенсибилизатор (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ) рака и других новообразований различного генезиса, а также флюоресцентной диагностики, где ФС содержит трисмеглуминовую соль хлорина е6, а в качестве криостабилизатора - меглумин в соотношении 1:0,1-0,2 вес.ч.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных с метастатическими опухолевыми плевритами. Вводят фотосенсибилизатор Фотосенс.

Изобретение относится к способам получения бактериохлоринов, представленных формулами (I), (III) где значения радикалов X1-X8, R1-R8, Y, R' указаны в пп.1, 2 формулы, предназначенных для фотодинамической терапии (ФДТ) гиперпролиферативных тканей, таких как опухоли, гиперпролиферативные кровеносные сосуды и другие заболевания или аномалии, которые реагируют на ФДТ.

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к паразитологии. Применение фармацевтической композиции, содержащей н-тетрадецилтри-н-бутилфосфоний хлорид и 5,7-бис-(м-нитроанилино)-4,6-нитробензофуроксан в качестве активных компонентов при их весовом соотношении 1:10 и глюкозу как вспомогательное вещество, в качестве антипироплазмозного препарата для лечения собак.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для получения оболочек мягких капсул. Фармацевтическая композиция для получения оболочек мягких капсул содержит кукурузный крахмал, каррагинан, воду и пластификатор, в определенном соотношении компонентов.

Изобретение относится к способу получения микрокапсул лекарственных препаратов группы пенициллинов. Указанный способ характеризуется тем, что к альгинату натрия в бутаноле добавляют препарат Е472с, к полученной суспензии прибавляют лекарственный препарат группы пенициллинов, растворенный в этаноле, после образования твердой фазы приливают метанол и дистиллированную воду, полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат в эксикаторе.

Настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции в форме гранулята, полученного без сферонизации. Композиция содержит 92-98% по массе месалазина или его фармацевтически приемлемой соли, 2-8% по массе поливинилпирролидона и оболочку, содержащую этилцеллюлозу, где отношение массы указанной оболочки к массе месалазина составляет 0,3-1,5% и масса оболочки из этилцеллюлозы составляет 0,11-0,15 мг/см2.

Группа изобретений относится к области ветеринарии и медицины, в частности к лечению кишечных гельминтозов млекопитающих. Противопаразитарное средство, включающее межмолекулярные комплексы альбендазола с водорастворимыми физиологически приемлемыми полимерами, причем массовые соотношения альбендазола к водорастворимым полимерам составляет 1:5-20, соответственно.
Изобретение относится к области микрокапсулирования, в частности к способу получения микрокапсул лекарственных препаратов группы пенициллинов. Способ характеризуется тем, что в качестве оболочки микрокапсул используется каппа-карагинан, при этом к навеске каппа-каррагинана в ацетоне добавляют порошок лекарственного препарата в присутствии поверхностно-активного вещества Е472с, при этом соотношение количества лекарственного препарата к каппа-каррагинану при пересчете на сухое вещество составляет от 1:1 до 1:3, после образования самостоятельной твердой фазы очень медленно по каплям добавляют 5 мл карбинола и 1 мл дистиллированной воды, полученную суспензию микрокапсул фильтруют, промывают и сушат, процесс получения микрокапсул осуществляется в течение 15 минут.

Настоящее изобретение относится к способу получения таблетки путем (i) прессования порошковой смеси в плите пресс-формы одного устройства с получением таблетированной формы, при этом порошковая смесь содержит фармацевтически активное вещество и плавкое связующее вещество, и (ii) воздействия радиочастотным излучением от указанного устройства на указанную таблетированную форму в течение времени, достаточного для размягчения или расплавления связующего вещества внутри указанной таблетированной формы с получением таблетки.
Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и представляет собой способ медикаментозного лечения пациентов в позднем реабилитационном периоде после аортокоронарного шунтирования, заключающийся в комбинированном назначении пациенту препаратов тромбо АСС 100 мг, аторвастатина 20 мг и дополнительно амлодипина в суточной дозе от 5 до 10 мг и лозартана в суточной дозе от 25 до 100 мг.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано как лечебное средство для оказания первой медицинской помощи при ожогах и лечения ожогов различной этиологии, площади и глубины в форме спрея, геля, аэрозоля.
Изобретение относится к области микрокапсулирования, в частности к способу получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов. Способ характеризуется тем, что в качестве оболочки микрокапсул используется полудан, при этом к водному раствору полудана добавляют порошок препарата группы цефалоспоринов в присутствии поверхностно-активного вещества E 472с, соотношение количества полудана и препарата группы цефалоспоринов при перерасчете на сухое вещество составляет 3:1, полученную смесь перемешивают до полного растворения компонентов реакционной смеси и по каплям приливают карбинол в качестве первого осадителя, а затем диэтиловый эфир в качестве второго осадителя, полученную суспензию микрокапсул фильтруют, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе.

Данное изобретение направлено на фармацевтические композиции и способы изготовления таких композиций, включающих множество частиц с контролированным высвобождением. По меньшей мере одна совокупность указанных частиц включает ядро, содержащее слабоосновное лекарственное вещество, слой щелочного буфера, расположенный над ядром, и покрытие контролированного высвобождения. Слабоосновное лекарственное вещество содержит по меньшей мере один азотсодержащий фрагмент с рКа от около 5 до около 14, с растворимостью по меньшей мере 200 мг/мл при комнатной температуре в водном растворе при рН около 1,2-6,8 и растворимостью не более чем около 10 мг/мл при рН 8 и выше. Покрытие контролированного высвобождения включает нерастворимый в воде полимер. Фармацевтическая композиция также содержит быстрораспадающиеся микрогранулы. Данное изобретение также направлено на фармацевтические лекарственные формы, включающие перорально распадающиеся таблетки, традиционные таблетки и капсулы, а также на способы их изготовления. Изобретение обеспечивает длительное высвобождение слабоосновного лекарственного средства в тонком кишечнике. 7 н. и 58 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 7 пр.
Наверх