Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами



Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами

 


Владельцы патента RU 2548789:

АЛЬКОН РИСЕРЧ, ЛТД. (US)

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения сухости глаз, для дезинфекции и повторного увлажнения контактной линзы. Стерильная водная офтальмологическая композиция содержит этиленоксид-бутиленоксидный блок-сополимер с формулой (EO)m(BO)n и галактоманнан. При этом m имеет среднее значение 45 и n имеет среднее значение от 9 до 18. Указанный галактоманнан представляет собой гуар или его производное. Также представлены способ для лечения сухости глаз и способ дезинфекции контактной линзы с использованием указанной композиции. В другом воплощении изобретения рассмотрен способ доставки фармацевтического средства в глаза, включающий местное введение в глаза состава, содержащего одно или несколько фармацевтически активных средств и указанную композицию. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность применения указанной композиции за счет дополнительной стабильности слезной пленки композиции. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 6 табл., 29 ил., 3 пр.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

Согласно своду законов США, раздел 35, §119, данная заявка испрашивает приоритет на основании предварительной патентной заявки США No.61/223599, поданной 7 июля 2009 года, полное содержание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки.

ТЕХНИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится, в общем, к композициям с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами и, в частности, к композициям с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами, содержащим галактоманнан, такой как гуар или производные гуара.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Хорошо известно применение полимерных ингредиентов в композициях, конкретно в офтальмологических композициях для местного введения. Полимерные ингредиенты, как правило, используются в композициях суспензий в качестве вспомогательных веществ для физической стабильности, помогая нерастворимым ингредиентам оставаться в виде суспензии или легко ресуспендироваться. Полимеры также придают желаемые вязкоупругие и реологические характеристики композициям, частью которых они являются.

Множество полимеров используют в офтальмологических композициях для местного введения. Такие полимеры включают полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и этилгидроксиэтилцеллюлоза. Они также включают синтетические полимеры, такие как карбоксивинилполимеры и поливиниловый спирт. Третьи включают полисахариды, такие как ксантановая камедь, гуаровая камедь и декстран.

В офтальмологических композициях применяют также комбинации полимеров. Известно, что определенные комбинации полимеров обеспечивают синергическое действие на вязкость и, в некоторых случаях, даже на фазовый переход от жидкости к гелю. Например, патент США № 4136173 раскрывает офтальмологические композиции, которые содержат комбинацию ксантановой камеди и смолы плодов рожкового дерева.

КРАТКАЯ СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится в определенных вариантах осуществления к офтальмологическим композициям, содержащим этиленоксид-бутиленоксидный (EO-BO) блок-сополимер с формулой (EO)m(BO)n и галактоманнан, такой как гуар или производное гуара. Авторы настоящего изобретения неожиданно открыли, что этиленоксид-бутиленоксидные блок-сополимеры взаимодействуют с галактоманнаном в водном растворе. Водные композиции, которые содержат EO-BO сополимеры, ведут себя как ньютоновские жидкости, и EO-BO сополимер в низких концентрациях мало способствует вязкости такой композиции. Однако галактоманнан и композиции с EO-BO по настоящему изобретению синергически повышают вязкость по сравнению с композициями, содержащими галактоманнан или EO-BO по отдельности. Галактоманнан и композиции с EO-BO по настоящему изобретению обладают желаемыми вязкоупругими и межфазными свойствами, что делает их подходящими для применения в офтальмологии и, в частности, для дезинфекции и повторного увлажнения контактных линз.

Этиленоксид-бутиленоксидные блок-сополимеры в водных растворах представляют собой высокогидрофобные амфифилы. При использовании в офтальмологических растворах эти неионные поверхностно-активные вещества на границе фаз воздух-вода образуют упругие слои, которые могут оказывать смягчающее действие на контактные линзы. Кроме того, изменяя гидрофобность (замена бутиленоксидной единицы) EO-BO блок-сополимеров в растворе, можно получить выгодные изменения эластичности таких растворов.

В предпочтительном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению содержат этиленоксид-бутиленоксидный блок-сополимер с формулой (EO)m(BO)n, где m является целым числом со средним значением от 10 до 1000, и n является целым числом со средним значением от 5 до 1000, и где галактоманнан представляет собой производное гуара, такое как гидроксипропилгуар, нативный гуар или гидроксипропилгуар галактоманнан.

Варианты осуществления настоящего изобретения также включают использование композиций, содержащих этиленоксид-бутиленоксидный блок-сополимер и галактоманнан, в растворах для дезинфекции контактных линз, в композициях от сухости глаз и в композициях искусственных слез. Настоящее изобретение также относится к способам применения этих композиций для лечения различных офтальмологических нарушений, в том числе сухости глаз, глаукомы, глазной гипертензии, инфекции, аллергии и воспаления.

Вышеизложенная краткая сущность приблизительно описывает возможности и технические преимущества определенных вариантов осуществления настоящего изобретения. Дополнительные возможности и технические преимущества будут описаны в подробном последующем описании изобретения. Новые свойства, которые как полагают, присущи изобретению, будут более понятны из подробного описания изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Последующие чертежи являются частью настоящего описания и включены для того, чтобы дополнительно продемонстрировать конкретные аспекты настоящего изобретения. Изобретение будет более понятно на основании одного или нескольких этих чертежей в комбинации с подробным описанием конкретных вариантов осуществления, представленным в настоящем документе.

ФИГУРА 1 показывает развертку по амплитуде для различных композиций с EO-BO.

ФИГУРЫ 2a-2e показывают кривые режима установившегося потока для композиций с EO-BO и HP-гуаром.

ФИГУРЫ 3a-3e показывают кривые развертки по напряжению сдвига для композиций с EO-BO и HP-гуаром из таблицы 2.

ФИГУРЫ 4a-4e показывают кривые развертки по частоте для композиций с EO-BO и HP-гуаром из таблицы 2.

ФИГУРЫ 5a-5d показывают кривые пространственной реологии для композиций с EO-BO и HP-гуаром из таблицы 2.

ФИГУРЫ 6a-6b представляют собой развертку по амплитуде и кривые развертки по частоте для композиций с EO-BO и HP-гуаром.

ФИГУРЫ 7a и 7b представляют собой гистограммы, обобщающие эксперименты, в которых исследовалась способность композиций с EO-BO по настоящему изобретению препятствовать захвату полярного липида (FITC-DHPE, ФИГУРА 7a) и неполярного липида (NBD-холестерол, ФИГУРА 7b) различными контактными линзами из силиконового гидрогеля.

ФИГУРА 8 представляет собой гистограмму, показывающую количество неполярного липида (NBD-холестерола), которое остается на различных линзах из силиконового гидрогеля после обработки композициями, содержащими EO-BO и HP-гуар.

ФИГУРЫ 9a-9d демонстрируют очищающую эффективность композиций с EO-BO по настоящему изобретению по сравнению с носителем.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится в определенных вариантах осуществления к офтальмологическим композициям, которые содержат этиленоксид-бутиленоксидный (EO-BO) блок-сополимер и галактоманнан, такой как гуар или производное гуара. Этиленоксид-бутиленоксидные блок-сополимеры этих композиций имеют следующую общую формулу:

(EO)m(BO)n (I)

где m является целым числом со средним значением от 10 до 1000, и n является целым числом со средним значением от 5 до 1000. Блок-сополимерами по настоящему изобретению являются те, которые включают полиоксиэтиленовый блок в качестве гидрофильного компонента и полиоксибутиленовый блок в качестве гидрофобного компонента. Эти блоки могут быть в форме диблок-сополимера, который обозначается как EO-BO, триблок-сополимера, представленного в виде EO-BO-EO или BO-EO-BO, или других конфигураций типа блока. Если прямо не указано обратное, все ссылки на "EO-BO блок-сополимеры" в настоящем документе включают все вышеуказанные формы. Эти сополимеры могут также быть описаны при помощи приблизительного или среднего значения, присвоенного соответствующей повторяющейся группе. Например, (EO)20(BO)5, где среднее значение для оксиэтиленовой группы составляет 20, и среднее значение для оксибутиленовой группы составляет 5. Композиции по настоящему изобретению, как правило, содержат EO-BO сополимер в концентрации от 0,001 до 1,0% масс./об. Предпочтительные композиции по настоящему изобретению содержат EO-BO сополимер в концентрации от 0,01 до 0,1% масс./об.

Особенно предпочтительными являются EO-BO диблок-сополимеры со следующей общей формулой:

где R выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила и бутила; m является целым числом со средним значением от 10 до 1000, и n является целым числом со средним значением от 5 до 1000.

Наиболее предпочтительным является сополимер с формулой (II), где R представляет собой метил; m имеет среднее значение 45; и n имеет среднее значение 9-18.

EO-BO блок-сополимеры, использованные в настоящем изобретении, имеют молекулярную массу в диапазоне от 1000 до приблизительно 100000 Дальтон, и более предпочтительно в диапазоне от 1000 до приблизительно 15000 Дальтон.

Поддержание определенного гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) придает определенные свойства композициям с EO-BO блок-сополимерами по настоящему изобретению. Например, ГЛБ блок-сополимеров, использованных в композициях по настоящему изобретению, напрямую связан с растворимостью, смачиваемостью поверхности и активностью на поверхности раздела фаз композиций по настоящему изобретению.

BO-часть блок-сополимера с формулой (I), указанной выше, является гидрофобной и, в первую очередь, отвечает за свойства смачиваемости композиций, описываемых в настоящем документе. EO-часть сополимера обеспечивает композициям гидрофильные свойства, но, что более важно, эта часть сополимера определяет водную растворимость сополимеров. Хотя, в композициях по настоящему изобретению можно использовать растворители, и в этом случае соотношение доли EO к доле BO менее критично, предпочтительно использовать сополимеры, которые не требуют применения растворителей, поскольку такие соединения могут нарушить или изменить ГЛБ, что в свою очередь может негативно повлиять на смачивающие свойства композиций, приводя к раздражению глаза, или создавая другие проблемы. Таким образом, предпочтительными сополимерами с вышеуказанной формулой (I) являются те, где существует преобладание EO-доли над BO-долей. То есть, переменная "m" в вышеуказанных формулах (I) и (II) предпочтительно больше, чем переменная "n". EO-BO блок-сополимеры предпочтительно имеют соотношение доли EO к BO приблизительно от 2:1 до приблизительно 10:1; соотношение от приблизительно 3:1 до приблизительно 6:1 является наиболее предпочтительным.

EO-BO блок-сополимеры по настоящему изобретению можно получать при помощи синтетических способов, известных специалистам в данной области, например, как описано в Nace, V. M., J. Am. Oil Chem. Soc., Vol. 73(1):1-9, 1996; Yang et al., Macromolecules, Vol. 27:2371-2379, 1994; Yang et al., Langmuir, Vol. 11:4703, 1995; Yu et al., Langmuir, Vol. 12:3404-3412, 1996; Chaibundit et al., Langmuir, Vol. 16:9645-9652, 2000; Bedells et al., J Chem. Soc., Faraday Trans., Vol. 89:1235-1242, 1990; и Kelarakis et al., Macromolecules, Vol. 31:944-946, 1998, полное содержание которых включено в настоящее описание путем ссылки. Вышеуказанные EO-BO блок-сополимеры можно также получать с применением или адаптацией известных способов, описанных в патентах США №№ 2828345 (Spriggs) и 2174761 (Schuette et al.), содержание которых в полном объеме включено в настоящее описание посредством ссылки. Дополнительные синтетические способы можно изучить у Ketelson et al. (патентная заявка США № 11/953654), содержание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

В основном, вышеописанные EO-BO блок-сополимеры можно синтезировать с использованием хорошо охарактеризованного полимера полиэтиленгликоля (PEG) посредством контролируемого добавления оксибутилена к первичной гидроксильной группе полимера PEG. Например, EO-BO диблок-сополимер (EO)45(BO)10 можно получать по следующей общей схеме реакции:

Другие варианты химической структуры блоков также можно получать с использованием легкодоступных приемов и способов, которые хорошо известны специалистам. Например, для получения триблок-сополимеров вида (EO)m(BO)n(EO)m можно использовать следующий реакционный процесс:

EO-BO блок-сополимеры по настоящему изобретению, могут также быть функционализированы при помощи, специфических концевых групп для определенных поверхностных реакций ковалентного связывания полимера с поверхностью или получения нового полимерного материала. EO-BO блок-сополимеры, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, не ограничены по структуре или молекулярной массе до тех пор, пока блок-сополимеры растворимы в водных растворах, и нетоксичны для тканей глаза в тех концентрациях, которые описываются в настоящем документе.

Как применяют в настоящем документе, термин "галактоманнан" относится к полисахаридам, производным вышеуказанных природных камедей или сходных природных или синтетических камедей, содержащих группы маннозы или галактозы, или обе группы, в качестве основных структурных компонентов. Несколько типов галактоманнанов, которые можно использовать в настоящем изобретении, представляют собой, как правило, производные гуаровой камеди, камеди плодов рожкового дерева и камеди тары. Галактоманнаны по настоящему изобретению можно получить из различных коммерческих источников и посредством синтетических способов, известных специалистам в данной области. В предпочтительных вариантах осуществления галактоманнан представляет собой гидроксипропилгуар (HP-8A или HP-гуар), полученный от Rhodia, Inc. Другие галактоманнаны в качестве неограничивающих примеров включают нативный гуар и гидроксипропилгуар галактоманнан, произведенные в соответствии с технологическими процессами из одновременно рассматриваемых патентных заявок США № 61/220859, поданной 26 июня 2009 года, и № 61/150215, поданной 5 февраля 2009 года, содержимое которых в полном объеме включено в настоящий документ в качестве ссылки. Композиции по настоящему изобретению, как правило, содержат галактоманнан в концентрации от 0,01 до 2,0% масс./об. Предпочтительные композиции по настоящему изобретению содержат галактоманнан в концентрации от 0,05 до 0,25% масс./об.

В дополнение к EO-BO блок-сополимеру и галактоманнану, композиции по настоящему изобретению необязательно содержат один или несколько дополнительных компонентов. Такие компоненты в качестве неограничивающих примеров включают средства для придания тоничности, консерванты, хелатирующие средства, буферные средства, поверхностно-активные вещества, co-растворители и антиоксиданты. Другие компоненты, применяемые в определенных вариантах осуществления, представляют собой растворители, стабилизаторы, вещества, повышающие удобство потребления, полимеры, смягчающие средства, вещества, регулирующие pH и/или смазочные средства. Компоненты, которые можно использовать в конкретных композицииях по настоящему изобретению, включают воду, смеси воды и растворителей, способных смешиваться с водой, таких как C1-C7-алифатические спирты; растительные масла или минеральные масла, содержащие от 0,5 до 5% нетоксических водорастворимых полимеров; натуральные продукты, такие как альгинаты, пектины, трагакант, камедь карайи, ксантановая камедь, каррагенин, агар и гуммиарабик; производные крахмала, такие как ацетат крахмала и гидроксипропилкрахмал; и также жировые синтетические продукты, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, простой эфир поливинилметила, полиэтиленоксид, предпочтительно поперечно-сшитая полиакриловая кислота, и смеси этих продуктов.

В дополнение к EO-BO блок-сополимеру и галактоманнану, композиции по настоящему изобретению могут содержать соединения с противомикробными или консервирующими свойствами. Подходящие противомикробные средства в качестве неограничивающих примеров включают те, которые, в основном, применяют в растворах для ухода за контактными линзами или в других офтальмологических растворах, такие как поликватерниум-1, который представляет собой полимерное соединение четвертичного аммония; миристамидопропил диметиламин ("MAPDA"), который представляет собой N,N-диалкил, N'-алкил, этилендиамин; производные гуанидина, такие как полигексаметилен бигуанид ("PHMB") или полиаминопропил бигуанид (PAPB); пербораты, такие как перборат натрия, и пероксиды, такие как пероксид водорода. Дополнительные противомикробные средства, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, также включают аминобигуаниды, описанные в патенте США № 6664294, содержание которого в полном объеме включено в настоящее описание посредством ссылки. Предпочтительными дополнительными противомикробными средствами являются поликватерниум-1, MAPDA и аминобигуанид, названный в патенте США № 6664294 как "Соединение номер 1".

Подходящие антиоксиданты в качестве неограничивающих примеров включают сульфиты, аскорбаты, бутилированный гидроксианизол (BHA) и бутилированный гидрокситолуол (BHT).

В дополнение к EO-BO блок-сополимеру и галактоманнану, композиции по настоящему изобретению могут содержать одно или несколько поверхностно-активных веществ. Поверхностно-активные вещества, применяемые в композициях по настоящему изобретению, могут быть катионными, анионными, неионными или амфотерными. Предпочтительными поверхностно-активными веществами являются нейтральные или неионные поверхностно-активные вещества, которые могут присутствовать в количестве до 5% масс./об. Поверхностно-активные вещества, которые можно использовать в конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, в качестве неограничивающих примеров включают полиэтиленгликоль, простые эфиры или сложные эфиры жирных кислот, полиоксиэтилен-полиоксипропилен блок-сополимеры этилендиамина (например, полоксамины, такие как Тетроник 1304 или 1107), полиоксипропилен -полиоксиэтиленгликоль неионные блок-сополимеры (например, полоксамеры, такие как Плутоник F-127), и полимеры p-изооктилполиэтилен фенолформальдегида (например, Тилоксапол).

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения подходящие сорастворители включают глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль.

Буферные средства, которые можно вводить в композиции по настоящему изобретению, в качестве неограничивающих примеров включают соли щелочных металлов, такие как карбонаты калия или натрия, ацетаты, бораты, фосфаты и цитраты, и слабые кислоты, такие как уксусная кислота и борная кислота. Предпочтительными буферными средствами являются бораты щелочных металлов, такие как бораты натрия или калия. Можно также использовать другие средства регулирования pH, такие как неорганические кислоты и основания. Например, можно использовать соляную кислоту или гидроксид натрия в концентрациях, подходящих для офтальмологических композиций. Вышеописанные буферные средства присутствуют, как правило, в количествах приблизительно от 0,1 до приблизительно 2,5% масс./об., предпочтительно приблизительно от 0,5 до приблизительно 1,5% масс./об.

Композиции по настоящему изобретению предпочтительно являются изотоническими или слабо гипотоническими, и, как правило, имеют осмолярность в диапазоне 210-320 мОсм/кг, и предпочтительно, имеют осмолярность в диапазоне 235-300 мОсм/кг. Может потребоваться вещество, регулирующее тоничность, для того чтобы привести осмолярность композиции к желаемому уровню. Вещества, регулирующие тоничность, в качестве неограничивающих примеров включают хлорид натрия, глицерин, сорбит или маннит.

Для применения для дезинфекции контактных линз, дезинфицирующие вещества, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают галогенамины, галогенированные аминокислоты, бис-амины и конкретные консерванты, описанные выше. Количество дезинфицирующего вещества, необходимое для достижения желаемой дезинфицирующей активности, может быть определено специалистами в данной области. Концентрация, необходимая для достижения желаемой дезинфицирующей активности при сохранении приемлемой безопасности и токсичных свойств в настоящем документе обозначена как "эффективное количество". Эффективное количество обладает антимикробным действием, достаточным для того чтобы соответствовать общепринятым стандартам активности, таким как EN ISO 14729:2001 Офтальмологическая оптика - Продукты по уходу за контактными линзами - Микробиологические требования и способы анализа продуктов и протоколы для гигиенического контроля контактных линз.

Для применения в офтальмологии по настоящему изобретению, pH композиции может находиться в офтальмологически приемлемом диапазоне от 3,0 до 8,0. Предпочтительные офтальмологические композиции получают с использованием буферной системы, которая поддерживает pH композиции приблизительно от 3,0 до приблизительно 8,0.

В конкретных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению подходят для местного применения для глаз млекопитающих. Например, для введения в глаза, композиция может представлять собой раствор, суспензию, гель «вода в масле» и эмульсии «масло-в-воде» или мазь. Предпочтительные композиции для офтальмологического введения представляют собой водный раствор в форме капель. Термин "водный", как правило, обозначает водную композицию, где эксципиент составляет >50%, более предпочтительно >75% и, в частности, >90% по массе воды. Эти капли можно вводить из ампулы с однократной дозой, которая предпочтительно может быть стерильной и, таким образом, в композиции не нужны бактериостатические компоненты. Альтернативно, капли можно вводить из бутылочки для многократного введения, которая предпочтительно может содержать устройство, которое удаляет консервант из композиции в момент ее подачи, подобные устройства известны в данной области.

В определенных вариантах местного применения для офтальмологии, композиции по настоящему изобретению могут включать один или несколько заменителей слез. Ряд заменителей слез известен в данной области, и в качестве неограничивающих примеров включает мономерные полиолы, такие как глицерин, пропиленгликоль и этиленгликоль; полимерные полиолы, такие как полиэтиленгликоль; сложные эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза; декстраны, такие как декстран 70; виниловые полимеры, такие как поливиниловый спирт; и карбомеры, такие как карбомер 934P, карбомер 941, карбомер 940 и карбомер 974P. Офтальмологические композиции по настоящему изобретению для местного применения в основном имеют вязкость 0,5-100 сПз, предпочтительно 0,5-50 сПз, и, наиболее предпочтительно, 1-20 сПз. Такая относительно низкая вязкость гарантирует, что продукт будет удобным, не будет вызывать затуманивания, и будет легко обрабатываться во время производства, перевозки и фасовки.

Композиции по настоящему изобретению также можно использовать для доставки фармацевтического средства в глаза. Такие фармацевтические средства в качестве неограничивающих примеров включают агенты против глаукомы, антиангиогенные агенты, противоинфекционные агенты, противовоспалительные агенты, агенты фактора роста, иммуносупрессорные агенты, и противоаллергические агенты. Агенты против глаукомы в качестве неограничивающих примеров включают бета-блокаторы, такие как бетаксолол и левобетаксолол; ингибиторы карбоангидразы, такие как бринзоламид и дорзоламид; простагландины, такие как травопрост, биматопрост и латанопрост; агонисты серотонина; агонисты мускарина; агонисты дофамина. Антиангиогенные агенты в качестве неограничивающих примеров включают анекортав ацетат (RETAANETM, AlconTM Laboratories, Inc. of Fort Worth. Tex.) и ингибиторы рецептора тирозинкиназы (RTKi). Противовоспалительные агенты включают без ограничения нестериодные и стероидные противовоспалительные средства, такие как триамцинолон актинид, супрофен, диклофенак, кеторолак, непафенак, римексофон и тетрагидрокортизол. Агенты фактора роста включают EGF или VEGF. Противоаллергические агенты в качестве неограничивающих примеров включают олопатадин и эпинастин, антагонисты рецепторов H1 и H4 (такие как описаны в WO 2010/030785 Borchardt et al, включенном в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме).

Примеры

Следующие примеры представлены для того чтобы дополнительно проиллюстрировать выбранные варианты осуществления настоящего изобретения.

ПРИМЕР 1

Ингредиент % масс./об.
EO45BO14 0,2
HP-гуар 0,15
Борная кислота 0,35
Борат натрия 0,11
Хлорид натрия 0,7
Хлорит натрия 0,006
Гидроксид натрия/Соляная кислота Довести pH до 7,0
Очищенная вода Сколько необходимо

ПРИМЕР 2

Проводили эксперименты для исследования реологии композиций с EO-BO и гуаром по настоящему изобретению. Эти эксперименты включали эксперименты по исследованию реологии объема, в том числе установившегося режима потока, и развертки по частоте и напряжению сдвига. Также проводили определение параметров пространственной реологии и реологии раздела фаз.

Эксперименты по реологии объема проводили с использованием реометра с регулируемым напряжением сдвига (AR 2000ex, TA Instruments, Inc.). Система для измерений представляла собой 40 мм акриловый 2° конус и пластину с объемом образца 0,58 мл. Поддерживали температуру 25°C +/-0.1°C, систему для измерения накрывали для предотвращения испарения растворов. Для экспериментов с установившимся режимом потока (SSF), инструмент создавал регулируемое напряжение сдвига, которое в свою очередь приводило к результату вида «вязкость по отношению к скорости сдвига». Проводили два динамических теста: развертка по осцилляции напряжения сдвига и развертка по осцилляции частоты. Развертка по осцилляции напряжения сдвига сохраняет постоянную частоту раствора во время измерения диапазона напряжения сдвига. Развертка по осцилляции напряжения сдвига, измеряет G' (модуль упругости/накопления) и G” (модуль вязкости/потерь). По этим данным можно определить область линейной вязкоупругости (LVR). LVR представляет собой область в развертке по напряжению сдвига, полученную из G', где раствор сохраняет свою упругость, G', в диапазоне напряжения сдвига. В этих экспериментах получают величину относительной упругости, tan(δ)=G”/G'. Развертка по осцилляции частоты сохраняет постоянное напряжение сдвига внутри LVR во время измерения диапазона частот. Это измерение также может определить G', G” и tan(δ). Развертка по осцилляции частоты показывает, насколько хорошо раствор сохраняет свою структуру.

Эксперименты по реологии раздела фаз проводили с использованием оптического устройства с генератором осциллирующей капли (OCA20, Dataphysics Instruments) снабженного пьезоэлектрическим устройством и усилителем, которые контролировали осцилляции капли. Каплю, подвешенную в ячейке с контролем температуры и влажности, на конце иглы из нержавеющей стали с внутренним диаметром 1,65 мм, наблюдали при помощи ПЗС-камеры (768×576 пикселей) при 500 изображениях в секунду. Технология генератора осциллирующей капли (ODG) характеризует механическую прочность пленок по анализу формы капли при установленной частоте в диапазоне амплитуд. Амплитуда изменяет объем и форму капли и, таким образом, площадь поверхности.

Контролируемые параметры для экспериментов с режимом установившегося течения были следующими:

• Все растворы до эксперимента имели одинаковую реологическую предысторию

• 40 мм 2° акриловый конус:

- объем 0,75 мл

- щель 60 мкм

• Двойной концентрический цилиндр:

- объем 6,8 мл

- щель 500 мкм

• Температуру устанавливали на 25ºC

• Устанавливали равновесие в течение 10 минут после установки геометрии

- Предварительный сдвиг 10 сек-1 в течение 10 сек

• Крутящий момент устанавливали от 0,1 мкНм до 100 мкНм

- 0,1 мкНм являлся самым нижним пределом

- 100 мкНм и более не принимали в расчет

• 5 точек на декаду; 5 мин равновесия в каждой точке; трехкратное измерение при 5% отклонении

• Геометрию накрывали плоской крышкой 60 мм, чтобы предотвратить испарение

Параметры осцилляции:

• Развертка по напряжению сдвига (крутящий момент)

- от 0,1 дин-см до 100 дин-см в исходной фазе для всех исследованных растворов

- Частоту устанавливали 0,1 Гц

• Развертка по частоте

- от 0,01 Гц до 10 Гц

- Крутящий момент устанавливали на 100 дин-см

• Развертка по времени

- Предварительный сдвиг 100 сек-1 в течение 10 секунд

- Использовали частоту 0,1 Гц и крутящий момент 100 дин-см

Пространственные параметры:

Геометрия:

Диаметр пластины 6,00 мм
Начальная высота образца 3,01 мм
Конечная высота образца 13,32 мм
Объем образца 80 мкл
Общая деформация Генки 1,49
Начальный коэффициент сжатия 1,0
Конечный коэффициент сжатия 4,44

Профиль растяжения:

Тип Линейное
Эффективная скорость 0,21 мм/с
Время растяжения 50 мс
Длина растяжения 10,31 мм

Параметры измерения

Способ Высокоскоростной цифровой способ
Частота взятия отсчетов 10000 Гц
Продолжительность предъявления образца 1,0 сек
Примечание: если продолжительность предъявления образца была длиннее, чем 1,0 сек, частоту взятия отсчетов корректировали для оптимального измерения.

Ниже приводится описание параметров и оборудования, использованного для эксперимента по реологии на границе раздела фаз с применением осциллирующего пузыря. Для эксперимента с осциллирующим пузырем применяли OCA20 с генератором осциллирующей капли. Ниже приводится описание параметров, применявшихся в эксперименте для каждой композиции:

Способ Измерение объема висячей осциллирующей капли
Игла 1,65 мм
Время установления равновесия пузыря 3,5 ч
Шаг итерации 20 (логарифмический)
Частота 0,1 с-1
Амплитуда 0,003 мм-0,3 мм
Длительность шага 40 сек
Изображений на шаг 1000
Температура 25°С

Перед каждым запуском систему проверяли и стандартизировали посредством подтверждения поверхностного натяжения воды при 72,5 мН/м при 25°С воздуха. Кварцевую кювету наполовину заполняли очищенной водой, и помещали ниже капель вне поля зрения камеры. Это должно было предотвратить потерю воды из капли во время уравновешивания и на всем протяжении эксперимента. Перед началом каждого эксперимента с осциллирующим пузырем, пузыри уравновешивали в течение не менее чем 3,5 часов.

Таблицы 1 и 2 ниже подробно описывают композиции, исследованные в экспериментах по EO-BO реологии раздела фаз и реологии EO-BO/гуар, соответственно. Все композиции из таблицы 2 также содержат 1,0% борной кислоты, 0,35% NaCl, и 0,001% поликватерниума-1 и имеют pH 7,5.

Таблица 1
Химический состав
(% масс./% об.)
12752-42А 12752-42B 12752-42C 12752-42D
EO45BO10 0,05 - - -
EO45BO12 - 0,05 - -
EO45BO16 - - 0,05 -
EO45BO18 - - - 0,05
pH 7,5 7,5 7,5 7,5
Очищенная вода (QS=100 мл) QS QS QS QS
Таблица 2
Химический состав
(% масс./% об.)
134346-31A 134346-31B 134346-31C 134346-31D 134346-31E 134346-31F 134346-31G 134346-31H 134346-31I 134346-31J 134346-31K
HP-гуар 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15
EO45BO9 - 0,2 0,5 - - - - - - - -
EO45BO11 - - - 0,2 0,5 - - - - - -
EO45BO14 - - - - - 0,2 0,5 - - - -
EO45BO16 - - - - - - - 0,2 0,5 - -
EO45BO18 - - - - - - - - - 0,2 0,5
Время разрыва пленки, с 0,131 0,247 0,323 0,361 0,342 0,118 0,146 0,140 0,180 0,104 0,138
Вязкость (сПз)@ 10,0c-1 10,54 10,59 11,00 12,70 11,22 6,80 5,20 6,12 6,09 4,80 4,64

ФИГУРА 1 показывает развертку по амплитуде для композиций с EO-BO из таблицы 1. Графики показывают, что вклад упругого компонента на границе раздела фаз воздух-вода этих композиций с EO-BO увеличивается по мере того как размер структурной единицы BO увеличивается от BO10 до BO18.

ФИГУРЫ 2a-2e показывают кривые режима устоявшегося потока для композиций с EO-BO и HP-гуаром из таблицы 2. Графики демонстрируют, что истончение сдвига снижается по мере того как возрастает концентрация EO-BO блок-сополимера. Композиции с EO45-BO9-11 обладают сходными профилями вязкости по сравнению с композицией, содержащей только HP-гуар. Композиции с EO45BO14-18 имеют профили истончения сдвига, сходные с таковым у композиции, содержащей только HP-гуар, однако, их вязкости ниже, чем у композиции, содержащей только HP-гуар.

ФИГУРЫ 3a-3e показывают кривые развертки по напряжению сдвига для композиций с EO-BO и HP-гуаром из таблицы 2. Кривые показывают, что все исследованные композиции являются преимущественно вязкими (G") растворами с упругостью (G', структура). Композиции с EO45BO9-11 обладают структурой, сходной с композицией, содержащей только HP-гуар, со сходными областями линейной вязкоупругости. Композиции с EO45BO14-18 обладают некоторой структурой, но имеют области линейной вязкоупругости, которые быстро уменьшаются по мере увеличения скорости сдвига.

ФИГУРЫ 4a-4e показывают кривые развертки по частоте для композиций с EO-BO и HP-гуаром из таблицы 2. Композиции с EO45BO9-11 имеют структуру, сходную с композицией, которая содержит только HP-гуар на всем протяжении развертки по частоте. Композиции с EO45BO14-18 имеют некоторую структуру, которая быстро распадается при увеличении частоты.

ФИГУРЫ 5a-5d показывают кривые пространственной реологии для композиций с EO-BO и HP-гуаром из таблицы 2. Кривые демонстрируют, что композиции с EO45BO9-11 имеют более долгое время разрыва пленки, чем композиция, содержащая только HP-гуар. Композиции с EO45BO14-18 имеют время разрыва пленки, сходное с таковым у композиции, содержащей только HP-гуар. Композиции с EO45BO9-11 также обладают более высокой пространственной вязкостью по сравнению с композицией, содержащей только HP-гуар. Композиции с EO45BO14-18 имеют пространственную вязкость, сходную с таковой у композиции, содержащей только HP-гуар. Наблюдали влияние композиций с EO-BO на другие галактоманнаны, такие как нативный гуар. Как показано ниже в таблице 3, EO-BO увеличивает время разрыва пленки для композиций, содержащих как HP-гуар, так и нативный гуар.

Таблица 3
Образец Концентрация pH Время разрыва пленки
A 0,2% HP8A/0,04% EO-BO 7,5 0,09264
B 0,2% HP8A 7,5 0,09922
C 0,2% нативного гуара/0,04% EO-BO 7,5 0,10002
D 0,2% нативного гуара/0,04% EO-BO 7,5 0,08642
E 0,2% нативного гуара/0,2% EO-ВО 7,5 0,09602
F 0,2% нативного гуара 7,5 0,09042
A 0,2% HP8A /0,04% EO-BO 8,0 0,21142
B 0,2% HP8A 8,0 0,27863
C 0,2% нативного гуара/0,04% EO-BO 8,0 0,32863
D 0,2% нативного гуара/0,04% EO-BO 8,0 1,39927
E 0,2% нативного гуара/0,2% EO-BO 8,0 2,12335
F 0,2% нативного гуара 8,0 1,67517

ФИГУРЫ 6a-6b показывают развертку по амплитуде и кривые развертки по частоте для композиций с EO-BO и HP-гуаром из таблицы 2. По разверткам по амплитуде и частоте, композиции как с EO45BO11, так и с EO45BO16 являлись преимущественно упругими на границе фаз воздух-вода. Однако EO45BO16 был более структурирован по сравнению с EO45BO11. EO-BO удерживает структуру на границе раздела фаз воздух-вода в исследованных концентрациях по сравнению с гуаром.

Вышеописанные реологические характеристики показывают, что композиции по настоящему изобретению хорошо подходят для применения в офтальмологии и конкретно для местного применения в офтальмологии. В частности, композиции с EO-BO и гуаром могут обеспечивать дополнительную стабильность слезной пленки при использовании в композициях для лечения сухости глаз.

ПРИМЕР 3

Композиции по настоящему изобретению тестировали на их способность (i) предупреждать отложение липидов и белков на линзах из силиконового гидрогеля и (ii) очищать линзы от липидных и белковых отложений. Таблица 4 представляет собой список исследованных линз, и Таблицы 5 и 6 - список протестированных композиций.

Таблица 4
Название торговой марки Производитель
Acuvue® Advance™ Vistakon®
Pure Vision™ Bausch and Lomb®
Focus Night&Day™ Ciba Vision®
Biofinity® Cooper Vision
Таблица 5
Химический состав
(% вес/объем)
14336-11A 14336-11B 14336-11C
Поликватерниум-1 0,001 0,001 0,001
N[3-диметиламинопропил] тетрадеканамид 0,0006 0,0006 0,0006
EO45BO11 - - 0,04
Тетроник 1304 - 0,04 0,04
Сорбит 1,2 1,2 1,2
Борная кислота 0,6 0,6 0,6
Цитрат натрия 0,65 0,65 0,65
Хлорид натрия 0,1 0,1 0,1
ЭДТА 0,05 0,05 0,05
2-амино-2-метил-1-пропанол 0,42 0,42 0,42
Очищенная вода QS QS QS
pH 7,8 7,8 7,8
Таблица 6
Химический состав
(% вес/объем)
13990-23A 13990-23B 13990-23C 13990-23D
Поликватерниум-1 0,001 0,001 0,001 0,001
N[3-диметиламинопропил] тетрадеканамид 0,0007 0,0008 0,0007 0,0008
EO45BO9 0,05 0,05 - -
EO45BO11 - - 0,05 0,05
Тетроник 1304 0,05 0,05 0,05 0,05
Сорбит 1,2 1,2 1,2 1,2
Борная кислота 0,6 0,6 0,6 0,6
Цитрат натрия 0,65 0,65 0,65 0,65
Хлорид натрия 0,1 0,1 0,1 0,1
ЭДТА 0,05 0,05 0,05 0,05
2-амино-2-метил-1-пропанол 0,42 0,42 0,42 0,42
Очищенная вода QS QS QS QS
pH 7,8 7,8 7,8 7,8

Гистограммы на ФИГУРАХ 7a и 7b обобщают эксперименты, в которых исследовали способность композиций с EO-BO по настоящему изобретению предупреждать захват линзами из силиконового гидрогеля из ТАБЛИЦЫ 4 полярного липида (FITC-DHPE, ФИГУРА 7a) и неполярного липида (NBD-холестерол, ФИГУРА 7b). Результаты показывают, что композиции (Lot 13990-23A и 23C, ТАБЛИЦА 6) особенно эффективны для предотвращения захвата неполярного липида всеми исследованными линзами.

ФИГУРА 8 показывает гистограмму, демонстрирующую количество неполярного липида (NBD-холестерол), оставшегося на линзах из таблицы 4 после очистки различными исследованными композициями. Диаграмма показывает, что исследованная композиция по настоящему изобретению (14336-11C, ТАБЛИЦА 5) удаляет отложения неполярного липида с контактных линз из силиконового гидрогеля лучше, чем остальные исследованные композиции, в 3 из 4 линз.

ФИГУРЫ 9a-9d демонстрируют, что композиция по настоящему изобретению (14336-11C, ТАБЛИЦА 5) эффективна для очистки тестируемых линз из таблицы 4 от различных белков (лизоцим, лактоферрин, бета-лактоглобулин).

По существу, результаты экспериментов демонстрируют, что композиции по настоящему изобретению эффективны для очистки линз и могут предотвращать захват неполярных липидов. Композиции также особенно эффективны для удаления с линз отложений неполярных липидов.

Настоящее изобретение и его варианты осуществления были подробно описаны. Однако объем по настоящему изобретению не ограничивается конкретными вариантами осуществления любого процесса, изделия, композиции вещества, соединений, способов, и/или шагов, раскрытых в описании. Различные модификации, замены и вариации могут быть внесены в раскрытый материал в пределах сущности и/или необходимых характеристик по настоящему изобретению. Таким образом, специалист в данной области легко поймет из описания, что последующие модификации, замены, и/или вариации, представляющие по существу ту же функцию, или приводящие по существу к тому же результату, что и варианты осуществления, описываемые в настоящем документе, могут быть использованы согласно таки смежным вариантам осуществления настоящего изобретения. Таким образом, следующая формула изобретения охватывает в своем объеме модификации, замены и вариации процессов, изделий, композиций веществ, соединений, способов, и/или шагов, описываемых в настоящем документе.

1. Стерильная водная офтальмологическая композиция, содержащая этиленоксид-бутиленоксидный (ЕО-ВО) блок-сополимер с формулой (EO)m(BO)n и галактоманнан, где m имеет среднее значение 45 и n имеет среднее значение от 9 до 18.

2. Композиция по п. 1, где m имеет среднее значение 45 и n имеет среднее значение от 9 до 11.

3. Композиция по п. 1, где указанный галактоманнан представляет собой гуар или его производное.

4. Композиция по п. 3, где указанный гуар или производное гуара выбирают из группы, состоящей из:
нативного гуара, гидроксипропилгуара и гидроксипропилгуара галактоманнана.

5. Композиция по п. 1, где указанный ЕО-ВО блок-сополимер присутствует в концентрации от 0,001 до 1,0% масс./об.

6. Композиция по п. 1, где указанный ЕО-ВО блок-сополимер присутствует в концентрации от 0,01 до 0,1% масс./об.

7. Композиция по п. 1, где указанный галактоманнан присутствует в концентрации от 0,01 до 2,0% масс./об.

8. Композиция по п. 1, где указанный галактоманнан присутствует в концентрации от 0,05 до 0,25% масс./об.

9. Способ лечения сухости глаз, включающий местное введение офтальмологической композиции, где указанная композиция содержит этиленоксид-бутиленоксидный (ЕО-ВО) блок-сополимер с формулой (EO)m(BO)n и галактоманнан, где m имеет среднее значение 45 и n имеет среднее значение от 9 до 18.

10. Способ по п. 9, где m имеет среднее значение 45 и n имеет среднее значение от 9 до 11.

11. Способ по п. 9, где указанный галактоманнан представляет собой гуар или его производное.

12. Способ по п. 11, где указанный гуар или производное гуара выбирают из группы, состоящей из:
нативного гуара, гидроксипропилгуара и гидроксипропилгуара галактоманнана.

13. Способ по п. 9, где указанный ЕО-ВО блок-сополимер присутствует в концентрации от 0,001 до 1,0% масс./об.

14. Способ по п. 9, где указанный ЕО-ВО блок-сополимер присутствует в концентрации от 0,01 до 0,1% масс./об.

15. Способ по п. 9, где указанный галактоманнан присутствует в концентрации от 0,01 до 2,0% масс./об.

16. Способ по п. 9, где указанный галактоманнан присутствует в концентрации от 0,05 до 0,25% масс./об.

17. Способ дезинфекции контактной линзы, включающий погружение линзы в антимикробную композицию, содержащую этиленоксид-бутиленоксидный (ЕО-ВО) блок-сополимер с формулой (EO)m(BO)n, где m имеет среднее значение 45 и n имеет среднее значение от 9 до 18, и галактоманнан, в течение периода времени, достаточного для дезинфекции линзы.

18. Способ доставки фармацевтического средства в глаза, включающий местное введение в глаза композиции, содержащей одно или несколько фармацевтически активных средств, этиленоксид-бутиленоксидный (ЕО-ВО) блок-сополимер с формулой (EO)m(BO)n, где m имеет среднее значение 45 и n имеет среднее значение от 9 до 18, и галактоманнан.

19. Способ по п. 18, где фармацевтически активное средство(средства) выбирают/выбраны из группы, состоящей из агентов против глаукомы, антиангиогенных агентов, противоинфекционных агентов, противовоспалительных агентов, агентов фактора роста, иммуносупрессорных агентов и противоаллергических агентов.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения дегенерации желтого пятна у млекопитающего. Фармацевтическая композиция для лечения дегенерации желтого пятна у млекопитающего включает эффективное количество изопропилового эфира 13,14-дигидро-15-кето-20-этил-простагландина F2α.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным пиразолопиридина формулы (I), а также к его таутомерам, геометрическим изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, где G1 представляет собой Н; G2 представляет собой -CHR1R2; R1 и R2 независимо друг от друга выбирают из Н; С1С6-алкокси-С1С6-алкила; C1-С6-алкила; необязательно замещенного фенила; необязательно замещенного фенил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного морфолин-С1-С6-алкила; или -CHR1R2 вместе образуют кольцо, выбираемое из необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила и замещенного пиперидина; G3 выбирают из необязательно замещенного С1С6-алкокси-С1-С6-алкила; C1-С6-алкила; замещенного фенила; замещенного фенил-С1С6-алкила; G4 выбирают из замещенного ацил-С1С6-алкила, где ацил предсталяет собой группу -CO-R и R означает Н или морфолин; необязательно замещенного C1-С6-алкила; необязательно замещенного фенила или индена; замещенного фенил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного пиридин- или фуранил-С1С6-алкила; морфолин- или пиперидин-С1-С6-алкила; G5 представляет собой Н; где термин «замещенный» обозначает группы, замещенные от 1 до 5 заместителями, выбираемыми из группы, которая включает ″C1-С6-алкил,″ ″морфолин″, ″C1-С6-алкилфенил″, ″ди-С1-С6-алкиламино″, ″ациламино″, который означает группу NRCOR′, где R представляет Н и R′ представляет C1-С6-алкил, ″фенил″, ″фтор-замещенный фенил″, ″C1-С6-алкокси″, ″C1-С6-алкоксикарбонил″, ″галоген″.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, в которой R1 и R2 являются одинаковыми или разными и выбраны из алкильной или алкенильной углеводородной цепи, значения группы R3, которая отщепляется липазой, определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к биотехнологии. Предложено выделенное человеческое антитело или его антиген-связывающий фрагмент, который специфично связывается с человеческим ангиопоэтином-2 (hAng-2), но по существу не связывается с hAng-1, характеризующееся наличием CDR вариабельной области тяжёлой и лёгкой цепи.
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано в лечении эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы. Для этого проводят деэпителизацию, надрез роговицы на 12 часах, ее расслаивание, введение биологически активного вещества в стромальный карман роговицы.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для для лечения послеоперационных эрозий роговицы после удаления птеригиума.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой 1001, или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут найти применение для лечения или предотвращения офтальмологических заболеваний.
Изобретение относится к медицине, офтальмологии и может быть использовано для лечения кератоконуса роговицы. Способ включает пропитывание роговицы глаза 0,1%-ным раствором рибофлавина и последующее ее облучение ультрафиолетовым светом с длиной волны 365-375 нм в течение 30 мин.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой офтальмологический раствор, содержащий рибофлавин и витамин Е, для защиты внутренних структур глазного яблока от УФ-А-лучей или для лечения кератоконуса методом трансэпителиального кросс-линкинга.
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии и офтальмологии, и может быть использовано для профилактики ишемических состояний сетчатки.
Группа изобретений относится к медицине и касается способа получения бальзама Шостаковского, включающего смешение винилбутилового эфира и бутилового спирта, далее при непрерывном перемешивании прогревание реакционной массы, после достижения требуемой температуры осуществление подачи катализатора, затем проведение очистки полученного полимера от примесей, слив полимера, подогретого до температуры 50-70°C, в тару через многослойный фильтр; лекарственного средства, обладающего ранозаживляющим, бактериостатическим и анальгезирующим свойствами, полученного указанным способом.
Изобретение относится к области медицины, а именно к способу получения медицинского геля для сепарации эритроцитов и лейкоцитов. Способ получения медицинского геля для сепарации эритроцитов и лейкоцитов включает смешивание полиизобутилена, хлорированного парафина, силикон диоксида и пропиленгликоль гександиоевой кислоты при определенных условиях с получением готового продукта, имеющего плотность, необходимую для использования указанного продукта в качестве медицинского геля.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики. Описана композиция для приготовления обладающей пролонгированным действием лекарственной формы, которая содержит лекарственные препараты, обладающие радиопротекторной активностью: мексидол, димексид, мочевину, метилурацил, дезоксирибонуклеат натрия, а также водорастворимый полимер или смесь полимеров, выбранных из группы: альгинат натрия, пектин, соль хитозана, воду, и вещество или смесь веществ, обладающих антирадикальными свойствами, выбранных из группы, состоящей из облепихи, черники, глицерина, полиэтиленгликоля, при следующем соотношении компонентов в мас.%: полимер-загуститель 1,0-8,0; фармакологический агент в терапевтически эффективном количестве; вещества, обладающие антирадикальными свойствами 0,5-6,0; дистиллированная вода - остальное.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для комплексного лечения шеечной беременности. Для этого проводят эмболизацию маточных артерий и внутриартериальное введение метотрексата, с последующей эвакуацией плодного яйца вакуум-экскохлеатором под контролем трансабдоминального ультразвукового исследования.

Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и к биотехнологии, и может быть использовано для формирования биосовместимой полимерной структуры в костных тканях.
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и предназначено для лечения блефароконъюнктивальной формы синдрома сухого глаза. В течение одного месяца ежедневно два раза в день осуществляют гигиену век в виде теплого компресса с Блефаросалфеткой в течение 1-2 минут.
Изобретение относится к медицинскому гелю для сепарации эритроцитов и лейкоцитов и может применяться при подготовке плазмы для использования в методике плазмолифтинг.

Изобретение относится к выделенному имидированному биологически совместимому полимеру, функционализированному имидной группой. .
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, травматологии и ортопедии, и может быть использовано для лечения ранней парапротезной инфекции при эндопротезировании тазобедренного сустава.

Изобретение относится к нанотехнологии новых материалов, предназначенных для использования в биологии, ветеринарии и медицине, в частности для лазерной гипертермии новообразований.

Данное изобретение направлено на фармацевтические композиции и способы изготовления таких композиций, включающих множество частиц с контролированным высвобождением.
Наверх