Фармацевтические составы, включающие производные нитрокатехола, и способы их получения



Фармацевтические составы, включающие производные нитрокатехола, и способы их получения
Фармацевтические составы, включающие производные нитрокатехола, и способы их получения
Фармацевтические составы, включающие производные нитрокатехола, и способы их получения
Фармацевтические составы, включающие производные нитрокатехола, и способы их получения
Фармацевтические составы, включающие производные нитрокатехола, и способы их получения
Фармацевтические составы, включающие производные нитрокатехола, и способы их получения
Фармацевтические составы, включающие производные нитрокатехола, и способы их получения

 


Владельцы патента RU 2550133:

БИАЛ-ПОРТЕЛА энд КА., С.А. (PT)

Настоящее изобретение относится к устойчивой при хранении фармацевтической композиции и фармацевтическому составу, включающим, по крайней мере, один активный фармацевтический ингредиент, представляющий собой производное нитрокатехола 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин 1-оксид, по меньшей мере, один наполнитель и, по меньшей мере, один связующий компонент, где, по меньшей мере, один наполнитель не является производным фосфата, где, по меньшей мере, один связующий компонент не является соединением поливинилпирролидона, и где указанный АФИ присутствует в гранулированной форме. Композиции и/или составы по изобретению устойчивы в течение длительного времени и показывают повышенную стабильность в условиях хранения при повышенных температуре и влажности. 2 н. и 24 з.п. ф-лы, 8 табл., 4 пр.

 

Настоящее изобретение относится к композициям и фармацевтическим составам, включающим, по крайней мере, один активный фармацевтический ингредиент, выбранный из производных нитрокатехола и их солей,

Леводопа (L-DOPA) использовался в клинической практике в течение нескольких десятилетий при симптоматическом лечении различных заболеваний, включая Болезнь Паркинсона. Леводопа способен проникнуть через гемоэнцефалический барьер, где он затем преобразовывается в допамин и увеличивает его уровень. Однако преобразование леводопы в допамин может также произойти в периферийной ткани, вызывая иногда неблагоприятные эффекты при назначении леводопы. Поэтому в стандартной клинической практике совместно с леводопой назначают ингибитор периферийной декарбоксилазы аминокислоты (AADC), такой как карбидопа или бенсеразид, который предотвращает преобразование леводопы в допамин в периферийной ткани.

Это привело к необходимости развития ингибиторов фермента катехол-O-метилтрансферазы (СОМТ), основываясь на гипотезе, что ингибирование фермента может обеспечить клиническое улучшение состояния пациентов, пораженных болезнью Паркинсона, лечащихся леводопой, начиная с катализа СОМТ разложения леводопы.

Было обнаружено и сформулировано в международных Публикациях № WO 2007/013830 и № WO 2007/117165, что соединения по раскрытой здесь формуле 1, которые являются производными нитрокатехола, являются мощными ингибиторами СОМТ длительного действия. Эти соединения являются и биологически активными и биодоступными. Таким образом, соединения по формуле 1 имеют потенциально ценные фармацевтические свойства при лечении ряда расстройств центральной и периферийной нервной системы, когда ингибирование O-метилирования катехоламинов может быть терапевтически выгодно, например, при аффективных расстройствах, болезни и расстройствах Паркинсона, синдроме усталых ног, желудочно-кишечных расстройствах, состояниях формирования отека и гипертонии. Кроме того, эти соединения могут также применяться при лечении других заболеваний и расстройств, не связанных с ингибированием O-метилирования катехоламинов.

Также было обнаружено, что соединения по формуле 1 являются чувствительными к определенным эксипиентам (вспомогательным веществам), которые могут вызвать разложение соединений формулы 1 и/или недостаточную стабильность соединений и составов, содержащих эти соединения. Соединения по формуле 1 могут также показать низкую объемную плотность и/или плохую текучесть, что может создать трудность для технологии приготовления лекарственных средств и/или производства устойчивой лекарственной формы, содержащей активное соединение.

Изобретатели обнаружили устойчивые композиции и составы, включающие, по крайней мере, один активный фармацевтический ингредиент (АФИ), выбранный из производных нитрокатехола по формуле 1, определенной здесь, а также их солей, эфиров, гидратов, сольватов и других производных. По крайней мере, одна производная нитрокатехола предпочтительно является 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дихлорокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин 1-оксид или 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диол. По крайней мере, одна производная нитрокатехола может также быть смесью 2,5-дихлор-3-(5-(3,4 дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин 1-оксид и 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2 диол.

По крайней мере, в одном исполнении АФИ представлен в гранулированной форме. В некоторых исполнениях композиции и/или составы могут включать дополнительный активный фармацевтический ингредиент (АФИ). Например, композиции и/или составы в дополнение к, по крайней мере, одному АФИ, выбранному из производных нитрокатехола по формуле 1, могут включать далее такие АФИ, как леводопа, ингибитор периферийной декарбоксилазы аминокислоты (AADC), такой как карбидопа или бенсеразид. В следующих исполнениях композиции и/или составы могут также включать, по крайней мере, один наполнитель и, по крайней мере, один связующий компонент. Предпочтительно, чтобы наполнитель не был производной фосфата. Предпочтительно, чтобы связующий компонент не был соединением производной поливинилпиролидона (ПВП). В различных исполнениях, если АФИ присутствует в гранулированной форме, то, по крайней мере, один наполнитель и, по крайней мере, один связующий компонент могут быть независимо друг от друга внутригранулированными (то есть гранулированными с АФИ и/или содержащимися в пределах тех же самых гранул, что и АФИ), экстрагранулированными (то есть находиться вне гранул АФИ) или частично внутригранулированными и частично экстрагранулированными. В дальнейших исполнениях настоящего раскрытия композиции могут иметь объемную плотность большую, чем у одного АФИ, и она в определенных исполнениях может быть значительно увеличена. Композиции могут также иметь другие улучшенные характеристики, например сжимаемость. Использование методов, описанных здесь, может привести к улучшению свойств гранул композиций, таких как размер гранулы, однородность размера гранулы и/или масса гранулы. Композиции и/или составы устойчивы в течение долгого времени и при различных условиях и могут в определенных исполнениях показать повышенную стабильность.

Детальное описание.

Нужно понимать, что и предшествующее общее описание и следующее детальное описание являются только образцовыми и объяснительными и не ограничивают формулу изобретения. Другие воплощения изобретения будут очевидны специалистам при рассмотрении спецификации и осуществления на практике изобретения, раскрытого здесь.

В различных исполнениях настоящее изобретение относится к устойчивым композициям и составам, включающим, по крайней мере, один АФИ, выбранный из производных нитрокатехола по формуле 1, определенной здесь, а также солей, эфиров, гидратов, сольватов и других производных нитрокатехола по формуле 1; по крайней мере, один наполнитель; и по крайней мере, один связующий компонент. В следующем исполнении, по крайней мере, один наполнитель не является производной фосфата и/или, по крайней мере, один связующий компонент не является соединением производной ПВП. АФИ может присутствовать в гранулированной форме.

Используемый здесь термин "гранулы", "гранулированная форма," "гранулы АФИ" и его вариации относится к частицам, полученными влажной или сухой грануляцией АФИ, выбранного из производных нитрокатехола по формуле I, определенной здесь, а также солей, эфиров, гидратов, сольватов и других производных нитрокатехола по формуле 1. В различных воплощениях существующего раскрытия АФИ может включать две или более производных нитрокатехола по формуле I. Например, состав может включать 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин 1-оксид и 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4] оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2 диол. Далее гранулы могут включать, по крайней мере, один наполнитель и/или, по крайней мере, один связующий компонент.

Используемый здесь термин " композициия" и его вариации предназначен для обозначения композиции, включающей, по крайней мере, один АФИ, выбранный из производных нитрокатехола по формуле 1, определенной здесь, а также солей, эфиров, гидратов, сольватов и других их производных и, по крайней мере, одного наполнителя, и, по крайней мере, одного связующего компонента. В определенных исполнениях композиция может включать две или более производные нитрокатехола по формуле 1 (то есть АФИ), например, композиция может включать 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин 1-оксид и 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1, 2 диол, по крайней мере, одну производную фосфата, и, по крайней мере, одно соединение производной ПВП. Композиция может включать гранулы, по крайней мере, одного АФИ; и, по крайней мере, один наполнитель и, по крайней мере, один связующий компонент независимо могут быть внутригранулированными (то есть гранулированными с АФИ и/или содержащимися в пределах тех же самых гранул, что и АФИ), экстрагранулированными (то есть находиться вне гранул АФИ) или частично внутригранулированными и частично экстрагранулированными. Например, наполнитель может быть от 10% до 90% веса, от 20% до 80% веса, от 30% до 70% веса, от 40% до 60% веса или приблизительно на 50% веса внутригранулированным, а оставшаяся часть является экстрагранулированной. Связующий компонент может быть от 10% до 90% веса, от 20% до 80% веса, от 30% до 70% веса, от 40% до 60% веса или приблизительно на 50% веса внутригранулированным, а оставшаяся часть является экстрагранулированной. Композиция может далее включать, по крайней мере, один эксипиент, который может быть внутригранулированным, экстрагранулированным, или частично внутри- и частично экстрагранулированным. Предпочтительно, чтобы композиция являлась подходящей для наполнения капсулы, производства таблеток и/или подходила для непосредственного назначения пациентам, например, была упакована в пакетики.

Используемые здесь термины "состав", "фармацевтический состав" и их вариации предназначены для включения композиций, описанных здесь, которые далее производятся или формулируются в лекарственной форме. Для примера, в различных образцовых исполнениях составы могут включать композицию, описанную здесь, обычно в форме гранул, в лекарственной форме, подходящей для назначения субъекту, такой как капсулы или прессованная лекарственная форма, такая как таблетки. В следующем образцовом исполнении составы могут включать композицию, описанную здесь, обычно в форме гранул, смешанных, по крайней мере, с одним эксипиентом, в лекарственной форме, подходящей для назначения субъекту, такой как капсулы или в виде прессованной лекарственной формы, такой как таблетки.

Используемые здесь производные нитрокатехола по формуле 1 определяются следующим образом:

где:

R1 и R2 независимо выбраны из водорода или группы, которая является гидролизируемой при физиологических условиях, произвольно замещенной низшими алкеноилом или ароилом;

Х является группой метилена;

Y является атомом кислорода, азота или серы,

n выбран из 0, 1, 2 и 3;

m является 0 или 1;

R3 является группой пиридина, выбранной из групп по формулам А, В, С, D, Е и F, которая связана, как указано, с помощью необозначенной связи:

где:

R4, R5, R6 и R7 независимо выбраны из водорода, C16-алкил, C16-тиоалкил, C16-алкокси, С612-арилокси или группы С612-тиоарил, C16-алканоил или группы С713-ароил, амин, C16-алкиламин, C16-диалкиламин, С312-циклоалкиламин, С312-гетероциклоалкиламин, C16-алкилсульфонил, С612-арилсульфонил, галогена, C16-галоалкил, например трифлюорометил, циан, нитро или гетероарил группы; или два или более остатка R4, R5, R6 и R7 взятые вместе представляют алифатические или гетероалифатические кольца, или ароматические или гетероароматические кольца; и Р является центральной единицей, например планарной единицей, такой как единица, выбранная из региоизомеров 1,3,4-оксадиазол-2,5-диил; 1,2,4-оксадиазол-3,5-диил; 4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3,5-диил; 1,3,5-триазин-2,4-диил; 1,2,4-триазин-3,5-диил; 2Н-тетразол-2,5-диил; 1,2,3-тиадиазол-4,5-диил; 1-алкил-3-(алкоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,5 диил, где алкил представлен метилом, этилом, n-пропилом и n-бутилом, и где алкокси представлен метокси, этокси, n-пропокси и изопропокси; 1-алкил -1H-пиррол-2,5-диил, где алкил представлен метилом, этилом, п-пропилом и п-бутилом; тиазол-2,4-диил; 1H-пиразол-1,5-диил; пиримидин-2,4-диил; оксазол-2,4-диил; карбонил; 1Н-имидазол-1,5-диил; изоксазол-3,5-диил; фуран-2,4-диил; 3-алкоксикарбонилфуран-2,4-диил, где алкокси представлен метокси, этокси, n-пропокси и изопропокси; бензол -1,3-диил; и (г)-1-цианоэтен-1,2-диил. Подходящие группы, которые являются гидролизируемыми при физиологических условиях, известны в технологии и включают группы, которые формируются с атомом О, эфиром, сложным эфиром, углеродной кислотой или связью сложного эфира.

Предпочтительно, чтобы Р был выбран из 1,3,4-оксадиазол-2,5-диил и 1,2,4-оксадиазол-3,5-диил.

По крайней мере, одна производная нитрокатехола по формуле 1 является предпочтительно 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин 1-оксид или 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диол.

По крайней мере, одна производная нитрокатехола по формуле I может быть также смесью 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин 1-оксид и 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диол.

В исполнениях, где, по крайней мере, одна производная нитрокатехола является смесью двух производных нитрокатехола, таких как 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин 1-оксид и 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2 диол, отношение этих двух компонентов может быть приблизительно 50:50 или любая вариация этого соотношения, приблизительно 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 97:3 или 99:1, или одна из производных нитрокатехола может присутствовать в количестве не больше и включая 5%, до и включая 3% или до и включая 1% количества другого нитрокатехола; например, 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диол может присутствовать в количестве не больше и включая 5%, до и включая 3% или до и включая 1% от количества 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин 1-оксид.

По крайней мере, один АФИ, выбранный из производных нитрокатехола по формуле 1, раскрытой здесь, и солей, сложных эфиров, гидратов, сольватов и других его производных, может показать низкую объемную плотность, таким образом, усложняя технологию приготовления лекарственных средств и производство лекарственной формы. Например, 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1, 2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин 1-оксид, нитрокатехол по формуле 1, показывает объемную плотность меньше, чем 0,1 г/мл до гранулирования и/или приготовления лекарственных средств, и 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диол может показать объемную плотность приблизительно 0,2 г/мл до гранулирования, и/или приготовления лекарственных средств, как было определено методом, описанным здесь ниже.

Технология приготовления АФИ (активного фармацевтического ингредиента) с низкой объемной плотностью является сложной. Например, недостаточная однородность содержания, сегрегация частиц, небольшая текучесть или ее отсутствие с большой вероятностью приводят к изменчивости веса, расслаиванию таблеток и их повышенной хрупкости.

По крайней мере, в одном образцовом исполнении количество (или дозировка), по крайней мере, одного АФИ в композициях и/или составах является предпочтительно терапевтически эффективным количеством. Используемый здесь термин "терапевтически эффективное количество" означает количество терапевтического агента, достаточное для лечения, облегчения и/или в любой степени предотвращения любого заболевания, поддающегося лечению и/или возможности предотвращения заболевания назначением композиций этого раскрытия. Количество может, например, быть количеством, достаточным для демонстрации обнаруживаемого терапевтического, профилактического или улучшающего эффекта. Эффект может включать, например, лечение, облегчение и/или предотвращение условий, перечисленных здесь. Фактически требуемое количество, например, для лечения любого особого пациента будет зависеть от разновидности факторов, включая расстройство, которое лечат и/или предотвращают; его серьезность; используемый определенный фармацевтический состав; возраст, масса тела, общее состояние здоровья, род и диета пациента; способ назначения; время назначения; путь назначения; норма выделения терапевтического агента; продолжительность лечения; любые наркотики, используемые в комбинации или по времени приема терапевтического агента; и другие подобные факторы, известные специалистам. В различных исполнениях, например, состав, то есть лекарственная форма в виде капсулы или таблетки, может содержать 1 мг или более АФИ, например 2,5 мг или больше, 5 мг или больше, 10 мг или больше, 20 мг или больше, 40 мг или больше, 50 мг или больше или 100 мг или больше АФИ. Содержание АФИ в соединении может меняться от 0,02% до 90% веса, например от 0,1% до 70% веса, от 0,2% до 50% веса или от 0,3% до 45% веса.

По крайней мере, один наполнитель настоящего раскрытия включает углекислый кальций, порошок целлюлозы, силифицированную микрокристаллическую целлюлозу, ацетат целлюлозы, сжимаемый сахар, кондитерский сахар, декстран, декстрин, декстрозу, фруктозу, каолин, лактитол, лактозу, карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрин, мальтозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, многодекстрозу, симетикон, альгинатный натрий, хлористый натрий, сорбитол, крахмалы, прежелатинизированный крахмал, сахарозу, трегалозу и ксилитол.

Предпочтительно, чтобы, по крайней мере, один наполнитель не был производной фосфата. Используемый здесь термин "производная фосфата" и его вариации предназначен для обозначения веществ, включающих фосфат кальция, включая, но не ограничиваясь: фосфат кальция, двухосновный безводный (например, А-ТАВ™, Di-Cafos A-N™, Emcompress™ Anhydrous, and Fujicalin™); фосфат кальция, двухосновный дигидрат (например, Cafbs™, Calipharm™, Calstar™, Di-Cafos™, Emcompress™); и фосфат кальция трехосновный (например, Tri-Cafos™, TRI-CAL™ WG, TRI-TAB™). В дальнейшем исполнении, по крайней мере, один наполнитель может быть выбран из крахмалов, лактозы и целлюлозы. По крайней мере, в одном исполнении могут присутствовать, по крайней мере, два наполнителя, например комбинация крахмала, лактозы и/или целлюлозы.

В различных исполнениях, по крайней мере, один наполнитель может составлять от 0,5% до 99,5% веса композиции и/или состава, например от 20% до 95% веса, от 40% до 95% веса, от 40% до 85% веса, от 40% до 70% веса, от 60% до 95% веса, или от 80% до 95% общего веса композиции и/или состава. Наполнитель может быть внутригранулированным, экстрагранулированным или частично внутригранулированным и частично экстрагранулированным. Например, композиция и/или состав могут включать 85% веса наполнителя. Количество, по крайней мере, одного наполнителя будет заменено, частично, на желательную дозировку, объемную плотность и стабильность композиции и/или состава.

По крайней мере, один связующий компонент настоящего раскрытия может быть выбран из акации, альгиновой кислоты, карбомера, карбоксиметилцеллюлозы натрия, рожкового дерева, хлопкового масла, декстрина, декстрозы, желатина, смолы гуаровой, гидрогенизированного растительного масла 1 типа, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, гипромеллозы, силиката магния алюминия, мальтодекстрина, мальтозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, многодекстрозы, полиэтилен оксида, многометакрулаты, альгинатного натрия, крахмала, прежелатинизированного крахмала, стеариновой кислоты, сахарозы и зеина.

В различных исполнениях настоящего раскрытия, по крайней мере, один связующий компонент не является производной соединения ПВП. Используемый здесь термин "производная соединения ПВП" и его вариации используются для обозначения веществ, включающих поливинилпирролидон (ПВП) и его замещенные версии, включая, но не ограничиваясь: повидон (например, пласдон и коллидон); коповидон (например, пласдон S-630™ и коллидон VA-64™); и поперечносвязанный ПВП (например, кросповидон). В следующем исполнении, по крайней мере, один связующий компонент может быть выбран из крахмалов, и, по крайней мере, в одном исполнении это может быть крахмал 1500™.

В различных исполнениях, по крайней мере, один связующий компонент может составить от 0,5% до 40% веса композиции и/или состава, например от 1% до 25% веса, от 5% до 20% веса, от 8% до 15% веса или от 10% до 15% веса полного веса композиции и/или состава. Связующий компонент может быть внутригранулированным, экстрагранулированным или частично внутригранулированным и частично экстрагранулированным. Для примера композиция и/или состав могут включать между 6% веса и 8% веса, как, например, 7% веса или 6,3% веса связующих компонентов. Количество, по крайней мере, одного связующего компонента будет меняться в зависимости, частично, от желательной дозировки, объемной плотности и стабильности получающейся композиции и/или состава.

В одном образцовом исполнении композиция и/или состав включает АФИ от 0,2 до 50% веса, связующий компонент от 5 до 10% веса, наполнитель от 33 до 85% веса, как в следующих композициях и/или составах:

Активный фармацевтический ингредиент (АФИ) 0,2-50% веса

Наполнитель 35,0-85,0% веса

Связующий компонент 1,0-15,0% веса

Смазки 1,0-15,0% веса

Дезинтегрант 1,0-15,0% веса

Активный фармацевтический ингредиент (АФИ) 30,0-50,0% веса

Наполнитель 35,0-60,0% веса

Связующий компонент 3,0-10,0% веса

Смазки 1,0-10,0% веса

Дезинтегрант 3,0-10,0% веса

Активный фармацевтический ингредиент (АФИ) 0,2-35% веса

Наполнитель 50,0-85,0% веса

Связующий компонент 3,0-10,0% веса

Смазка 1,0-10,0% веса

Дезинтегрант 3,0-10,0% веса

Изобретение также имеет отношение к составам, включающим композицию изобретения. Такие составы могут быть в различной лекарственной форме, такой как капсулы или прессованная форма, такая как таблетки.

Изобретение также включает способ создания композиции или состава изобретения, включающий шаги:

- дробление, по крайней мере, одного активного фармацевтического ингредиента, выбранного из 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин 1-оксид и 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2 диол и его солей для формирования гранул;

- смешивание, по крайней мере, одного наполнителя с, по крайней мере, одним активным фармацевтическим ингредиентом до, в течение или после гранулирования;

- смешивание, по крайней мере, одного связующего компонента с, по крайней мере, одним активным фармацевтическим ингредиентом до, в течение или после гранулирования; и

- приготовление фармацевтического состава в виде лекарственной формы.

Предпочтительно, чтобы наполнитель не был производной фосфата. Предпочтительно, чтобы связующий компонент не был соединением производной поливинилпирролидона (ПВП).

По крайней мере, один АФИ, по крайней мере, один наполнитель и, по крайней мере, один связующий компонент могут быть комбинированы путем смешивания (также упомянуто здесь как добавление). Соответствующие приборы, время смешивания и соотношение могут легко быть определены специалистами, основываясь, например, на количестве представленного материала, типе используемого процесса смешивания и других параметрах, известных специалистам. Например, в различных исполнениях изделия могут быть смешаны вручную, используя смеситель V-типа, смеситель высокой скорости сдвига, или любой другое устройство для смешивания и/или процесс, известный специалистам. Далее компоненты могут смешиваться в течение любого соответствующего промежутка времени, такого как от 1 до 20 минут или от 2 до 10 минут.

В различных образцовых исполнениях смесь может быть сухой или влажной грануляции. Предпочтительно, чтобы гранулы были влажно-гранулированными, и была использована, по крайней мере, одна жидкость для гранулирования. Для примера, по крайней мере, одна жидкость гранулирования может быть выбрана из воды, этилового спирта, изопропилового спирта и/или ацетона. Предпочтительно, чтобы жидкостью гранулирования была вода. Соответствующий прибор, время смешивания и скорость гранулирования могут быть определены специалистами, основываясь на, например, количестве материала и количестве жидкости гранулирования. Например, в различных исполнениях, компоненты могут гранулироваться вручную, используя смеситель высокой скорости сдвига, планетарный смеситель или любое другое устройство для гранулирования и/или процесс, известный специалистам. Далее для примера в различных исполнениях изделия могут дробиться любой соответствующий промежуток времени, такой как от 1 до 60 минут или от 2 до 30 минут. Конечную точку гранулирования определяет специалист, а также она может быть определена путем соблюдения стабилизации размера гранулы и когезии частицы, что приводит к уменьшению количества воздуха, захваченного гранулой, или достижения устойчивого состояния при реологическом или коррелированом определении напряжения, вращающего момента электропроводности, потребляемой мощности, или рядом IR методик. Скорости гранулирования могут меняться от 5% до 100% скорости смешивания гранулятора, а также от 25% до 100%.

После того как процесс влажного гранулирования завершен, гранулы могут быть высушены. Гранулы могут быть высушены до потери в массе при высушивании (LOD) меньше 6%, предпочтительно ниже 5% и еще более предпочтительно между 1-3%. Подходящий метод для вычисления потери при высушивании описан ниже. Соответствующее устройство для высушивания, время высушивания и температура могут быть определены специалистами, основываясь на, например, количестве материала, влагосодержании материала и жидкости гранулирования. Как неограничивающие примеры, могут использоваться сушилка с псевдоожиженным слоем или лотковая сушилка, высушивая гранулы, например, при температуре 25°С или выше, 40°С или выше или 70°С или выше. Например, гранулы могут быть высушены при температуре 66°С.

Гранулы могут быть просеяны. Просеивание гранул выделяет гранулы с определенным размером частиц и используется для выбора частиц необходимого размера для приготовления лекарственной формы. В различных исполнениях гранулы могут быть просеяны сквозь сито или решето 0,5 мм или большие, например 0,6 мм, 0,8 мм, 1,0 мм и 1,6 мм.

Композиция может далее включать, по крайней мере, один дополнительный эксипиент, который может быть смешан, по крайней мере, с одним АФИ, по крайней мере, с одним наполнителем и, по крайней мере, одним связующим компонентом до, в течение или после гранулирования. Например, по крайней мере, в одном исполнении, по крайней мере, один дополнительный эксипиент может быть выбран из таких эксипиентов, как дезинтегранты, глиданы и смазки.

Подходящие дезинтегранты настоящего раскрытия включают агар-агар, карбонат кальция, альгиновую кислоту, фосфат кальция (трехатомный), карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметилцеллюлозу натрия, коллоидный кремниевый диоксид, кроскармеллозу натрия, кросповидон, докузат натрия, смолу гуаровую, низкозамещенную гидроксипропил целлюлозу, силикат алюминия магния, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, натрия альгинат, гликолят натрий крахмал, полакрилин калия, силифицированную микрокристаллическую целлюлозу, крахмал и прежеланитизированный крахмал и их смеси. Дезинтегрантами могут быть комбинация дезинтегрантов и/или, по крайней мере, два представленных дезинтегранта, например комбинация гликолят натрий крахмал и карбоксиметил-натриевый крахмал, такой как выпускается под торговой маркой Explotab™.

Дезинтегрант может составить от 0,5% веса до 40% веса композиции и/или состава, например от 1% веса до 25% веса, от 5% веса до 20% веса, от 10% веса до 15% веса, или от 5% веса до 15% веса. Для примера композиция и/или состав могут включать между 6% веса и 9% веса дезинтегранта, например 6,8% веса дезинтегранта. Количество, по крайней мере, одного дезинтегранта отчасти зависит от требуемой дозировки, объемной плотности и стабильности получающейся композиции и/или состава.

Подходящие глиданты (регуляторы сыпучести) настоящего раскрытия включают силикат кальция, целлюлозу, измельченный в порошок коллоидный кремниевый диоксид, силикат магния, трисиликат магния, крахмал и тальк, и их смеси.

Глидант может составить от 0,1% веса до 15% веса композиции и/или состава, например от 0,5% веса до 15% веса, от 1% веса до 10% веса или от 2% веса до 6% веса. Количество глиданта будет отчасти зависеть от требуемой дозировки, объемной плотности и стабильности получающейся композиции и/или состава.

Смазки настоящего раскрытия включают стеарат кальция, глицериновый моностеарат, глицерил бехенат, глицерил палмитостеарат, гидрогенизируемое касторовое масло, гидрогенизируемое касторовое масло типа I, лаурилсульфат магния, стеарат магния, среднецепочечные триглицериды, полаксамер, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, хлористый натрий, лаурилсульфат натрия, стеарил фумарат натрия, стеариновую кислоту, тальк, стеарат сахарозы и цинковый стеарат, и их смеси.

Смазки могут составить от 0,1% веса до 15% веса композиции и/или состава, например от 0,5% веса до 15% веса, от 1% веса до 10% веса, от 1% веса до 2% веса или от 2% веса до 8% веса. Количество смазки меняется в зависимости от частично требуемой дозировки, объемной плотности и стабильности получающейся композиции и/или состава.

По крайней мере, один эксипиент может быть добавлен до, в течение или после смешивания, по крайней мере, одного АФИ, и до или в течение гранулирования и, таким образом, может быть внутригранулированным эсипиентомм. Альтернативно, по крайней мере, один эксипиент может быть добавлен к композиции после гранулирования, например, смешиваясь с гранулами, и таким образом может присутствовать как экстрагранулированный эксипиент. В различных исполнениях, по крайней мере, один первый эксипиент может быть добавлен до или в течение гранулирования и, по крайней мере, один второй эксипиент и/или более одного эксипиента могут быть добавлены к композиции после гранулирования. Например, дезинтегранты могут быть добавлены до или в течение гранулирования, тогда как смазки и глиданты могут быть добавлены после гранулирования.

Композиция, включающая, по крайней мере, один АФИ, по крайней мере, один наполнитель и, по крайней мере, один связующий компонент, может использоваться для получения состава, например, для наполнения капсулы или формирования таблетки.

Капсулы для использования в настоящем раскрытии включают, но не ограничиваются, капсулы желатина и капсулы гидроксипропилметил целлюлозы (гипромеллоза). Подходящие способы наполнения таких капсул составом согласно воплощению раскрытия известны специалистам.

Таблетки настоящего раскрытия можно сформировать любым способом, известным специалистам, например сжатием. По крайней мере, в одном исполнении настоящего раскрытия таблетки могут быть покрыты, например, пленочными покрытиями на водной основе, пленочными покрытиями, базирующимися на растворе, и/или сахарными оболочками.

Составы изобретения могут также быть окрашены, например, включением красителя в композицию изобретения и/или покрытием композиции и/или состава.

По крайней мере, в одном исполнении настоящего раскрытия составом является капсула, включающая, по крайней мере, один АФИ, по крайней мере, один наполнитель и, по крайней мере, один связующий компонент, желательно в гранулированной форме, и далее может включать, по крайней мере, один глидант и/или, по крайней мере, один дезинтегрант. По крайней мере, в одном исполнении настоящего раскрытия составом является таблетка, включающая, по крайней мере, один АФИ, по крайней мере, один наполнитель и, по крайней мере, один связующий компонент, желательно в гранулированной форме, и может далее включать, по крайней мере, один глидант, по крайней мере, одну смазку и/или, по крайней мере, один дезинтегрант.

Композиции могут иметь повышенную объемную плотность и/или характеристики текучести по сравнению с одним АФИ. Используемые здесь термины "повышенная объемная плотность", "значительно более высокая объемная плотность" и их вариации означают, что объемная плотность композиции является приблизительно, по крайней мере, вдвое, втрое, по крайней мере, в четыре раза, или, по крайней мере, в пять раз больше, чем одного АФИ. Специалист может определить объемную плотность композиции или состава, используя общеизвестные способы. Подходящие способы включают, например, the European Pharmacopeia edition 6, Test 2.9.15 "apparent volume," pages 285-286, EDQM, 2007, and USP 31, vol.1, test <616> page 231-232, The United States Pharmacopeia Convention, 2008. Подходящий способ описан ниже:

Прибор:

- устройство для осаждения, способное получить в 1 минуту 250±15 сигналов высотой 3±0,2 мм. Поддержка градуированного цилиндра со штативом имеет массу 450±5 г

- 250 мл градуированный цилиндр (интервалы 2 мл) массой 220±40 г

Способ: В сухой цилиндр введем без уплотнения 100,0 г (т) тестируемого вещества. Цилиндр находится в штативе. Измеряем кажущийся объем (Vo) с точностью до миллилитра. Выполняем 10, 500 и 1250 измерений и записываем соответствующие объемы V10, V500, V1250 с точностью до миллилитра. Если разница между V500 и V1250 больше, чем 2 мл, выполняем еще 1250 измерений.

Если нет возможности взять 100,0 г, возьмите испытательный образец любой массы, но объемом между 50 мл и 250 мл, измерьте его объем Vo, как было описано выше, взвесьте образец и определите массу. Объемная/насыпная плотность может быть определена в г/мл по формуле:

m/Vo,

где m - масса в граммах и Vo - неустановленный кажущийся объем.

Плотность после утряски может быть определена в г/мл по формуле:

M/V1250,

где m - масса в граммах и V1250 - кажущийся объем после 1250 измерений.

Например, как было сформулировано выше, 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин 1-оксид, нитрокатехол по формуле I, имеет объемную плотность меньше, чем 0,1 г/мл до гранулирования. Композиции по настоящему раскрытию, включающие 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1, 2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин 1-оксид, имеют объемную плотность 0,2 г/мл или больше, например 0,4 г/мл или больше, или 0,5 г/мл или больше. Композиции настоящего раскрытия для использования в качестве окончательных смесей для наполнения капсул или таблеток, включающих 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1, 2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин 1-оксид, могут также иметь объемную плотность 0,2 г/мл или больше, например 0,4 г/мл или больше, 0,5 г/мл или больше и 0,6 г/ мл или больше.

В определенных исполнениях раскрытия сжатые составы раскрытия, такие как таблетки, имеют насыпную плотность от 0,5 г/мл до 1,5 г/мл, такую как от 0,6 г/мл до 1,4 г/мл, от 0,7 г/мл до 1,3 г/мл, или от 0,8 г/мл до 1,2 г/мл.

Насыпная плотность прессованного состава измеряется в терминах массы и объема состава и известна специалистам.

Также общеизвестны среди специалистов способы определения текучести/объемной скорости потока композиции или состава. Однако подходящие способы включают, например, проверку объемной скорости потока через отверстие, описанную в USP 31, vol. 1, test <1174>, The United States Pharmacopeia Convention, 2008. Текучесть может быть измерена как масса, протекающая через отверстие стеклянной трубы диаметром 10 мм. Значение скорости потока больше чем 10 г/сек считают хорошим, тогда как значение скорости потока меньше чем 10 г/сек считают недостаточным.

Коэффициент сжимаемости и показатель Хауснера - также подходящие способы, чтобы оценить композицию или состав. Например, коэффициент сжимаемости и показатель Хауснера могут быть оценены, используя USP 31, том.1, тест <1174>, The United States Pharmacopeia Convention, 2008, и измерением объема насыпного материала (Vo) и объема утряски (Vf) гранул. Индекс сжимаемости (CI) может тогда быть вычислен по формуле:

CI(%)=100×[(V0-Vf)/V0]

Показатель Хауснера (HR) может быть вычислен по формуле:

HR=V0/Vf

Коэффициент сжимаемости считают хорошим, когда его вычисленное значение меньше, чем 15%. Значение показателя Хауснера (мера текучести) считают хорошим, когда его вычисленное значение меньше чем 1,25.

Композиции и/или составы являются устойчивыми и/или показывают повышенную стабильность. Используемые здесь термины "стабильность", "устойчивость" и их вариации предназначены для обозначения того, что менее чем 15% веса, по крайней мере, одного АФИ в композиции и/или составе расщепляется более чем за 6 месяцев при испытательных условиях: температуре 40°С и относительной влажности 75%, или более чем за 3 года при испытательных условиях: температуре 25°С или 30°С и относительной влажности 60%, или более чем за 15-30 дней при испытательных условиях: температуре 70°С и нерегулируемой влажности. В различных исполнениях, например, менее 10% веса, менее 8% веса, менее 6% веса, менее 5% веса, менее 4% веса, менее 3% веса, менее 2% веса или менее 1% веса, по крайней мере, одного АФИ могут распасться при этих условиях. Специалист может определить стабильность соединения, состава или композиции, используя способы, общепринятые в технологии. Например, количество, по крайней мере, одного АФИ может быть измерено любым подходящим способом, например HPLC (жидкостной хроматографией). Например, в различных исполнениях пробирный анализ устойчивой композиции или состава (то есть количества АФИ) может показать от 85% до 115% АФИ после испытательных условий, например 95-105% АФИ.

Разложение - химический процесс, состоящий, по крайней мере, из одной реакции, такой как окисление, восстановление или гидролиз, что вызывает химическое изменение в распадающемся веществе, приводящее к генерации одного или более новых химических соединений. Эти новые соединения (или примеси) могут привести к снижению и/или изменению количества АФИ в данной композиции и/или составе, снижая его эффективность, и могут иметь нежелательные и/или вредные побочные эффекты для пациентов. Используемый здесь термин "примесь" означает любое новое соединение, которое присутствует в композиции и/или составе в количестве меньше чем 10% от веса АФИ, например менее 5% от веса, менее 3% от веса, менее 1% от веса или менее 0,5% от веса АФИ. Таким образом, изменение общего количества примесей в композиции и/или составе при условиях и за установленные периоды времени, сформулированное здесь, может также быть показательным для устойчивого соединения или состава и может быть измерено подходящим способом, например HPLC. В различных исполнениях общее количество примесей в АФИ в устойчивой композиции и/или составе после испытательных условий может увеличиться на менее чем 5% веса, менее чем 2% веса, менее чем 1% веса или менее чем 0,5% веса.

Стабильность может также быть проверена при влиянии различных других испытательных условий, включая, например:

- температуру 40°С при 75%-ной относительной влажности в течение 6 месяцев;

- температуру 25°С или 30°С при 60%-ной относительной влажности после 3-5 лет (долговременные условия); и

- температуру 70°С при нерегулируемой влажности после 15-30 дней (стрессовые условия).

Стабильность может также быть определена внешним видом. Используемый здесь термин "визуальная стабильность" и его вариации предназначен для обозначения видимых изменений цвета, целостности прессованной лекарственной формы (например, не разбитая), формы и/или размера гранул композиции и/или состава.

Используемые здесь термины "усиленная стабильность", "повышенная стабильность" и их вариации означают, что величина деструкции, по крайней мере, АФИ в данной композиции и/или составе, и/или увеличение примесей в данной композиции и/или составе является меньше, чем в соединении и/или композиции, которая была подвергнута испытательным условиям.

Если не обозначено иначе, то все числа, используемые в спецификации и формулах, должны рассматриваться, как изменяемые во всех образцах термином "приблизительно". Нужно также понимать, что точные числовые значения, используемые в спецификации и формулах, формируют дополнительные воплощения раскрытия. Были предприняты усилия, чтобы гарантировать точность числовых значений, раскрытых в Примерах. Любое измеренное числовое значение, однако, может неотъемлемо содержать определенные ошибки, следующие из среднеквадратичного отклонения в соответствующей методике измерения.

Используемые здесь указания "тот самый", "некоторый" или "по крайней мере, один" не должны быть ограничены "только один", если явно не обозначено обратное. Таким образом, например, использование слов "определенный состав" или " некоторый состав " предназначено для обозначения, по крайней мере, одного состава.

Другие воплощения раскрытия будут очевидны для специалиста при рассмотрении спецификации и практики настоящего раскрытия. Спецификацию и примеры нужно рассматривать только как образцовые, в соответствии с охватом и духом изобретения, обозначенными в формулах.

Примеры.

Следующие примеры не ограничивают изобретение.

Пример 1

Четыре небольшие дозировочные капсулы были сделаны в масштабе эксперимента в результате первого смешивания АФИ, крахмала и лактозы в количестве, показанном в Таблице 1 ниже (загрузки A-D). АФИ, используемый в этих примерах, был 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин 1-оксид. В каждую смесь затем была добавлена очищенная вода, и смеси гранулировались смешиванием.

Гранулы затем были высушены, используя сушилку с псевдоожиженным слоем, пока потеря в высохшем объеме гранулы не стала ниже 6%. Высушенные гранулы были просеяны и затем перемешаны с оставшимися ингредиентами, сформулированными в Таблице 1. Желатиновые капсулы были заполнены составом, используя машину для наполнения капсул InCAP HS.

Для гранул и окончательных композиций были оценены объемная и насыпная плотности, используя способы, описанные выше. Также была оценена текучесть/объемная скорость потока, измеряя объемную скорость потока через отверстие, как описано в USP 31, том 1, тест <1174>, The United States Pharmacopeia Convention, 2008. Текучесть была измерена как масса, протекающая за время сквозь отверстие стеклянной трубки диаметром 10 мм. Значение объемной скорости потока больше чем 10 г/сек считают хорошим, тогда как значение меньше чем 10 г/сек считают недостаточным.

Коэффициент сжимаемости и показатель Хауснера были оценены, используя USP 31, том. 1, тест <1174>, The United States Pharmacopeia Convention, 2008, и измеряя и объем насыпного материала (Vo) и объем утряски (Vf) гранул. Затем был вычислен коэффициент сжимаемости (CI), используя формулу:

CI(%)=100×[(Vo-Vf)/V0]

Показатель Хауснера (HR) может быть вычислен по формуле:

HR=V0/Vf

Коэффициент сжимаемости считают хорошим, когда его значение меньше чем 15%. Значение показателя Хауснера (мера текучести) считают хорошим, когда его величина меньше чем 1,25.

Влажность или сухость были определены потерей при высыхании, как описано в USP 31, том.1, тест <731>, The United States Pharmacopeia Convention, 2008. Тест предполагает точное взвешивание испытываемого вещества (то), (например, использование типового количества 1-2 г). Затем испытательный образец высушивался при 105°С, пока не был достигнут постоянный вес (mf). Влажность может быть вычислена с помощью выражения:

LOD(%)=[(mo-mf)/mo]*100

Капсулы были оценены на однородность массы и примеси. Однородность массы была оценена взвешиванием каждой из 20 капсул; затем были вычислены средняя масса и среднеквадратичное отклонение. Количество полных примесей было получено, используя метод HPLC с пределом определения количества ниже 0,05%.

Результаты сформулированы в Таблице 2 ниже. Все загрузки показали хорошие характеристики гранул и капсул.

Пример 2

Были сделаны четыре дозировочные капсулы в лабораторном масштабе первым смешиванием в мешалке V-типа АФИ, крахмала и лактозы в количестве, сформулированном в Таблице 1 (загрузки Е-Н). АФИ, используемый в этих примерах, был 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин 1-оксид. К каждой смеси была добавлена очищенная вода и смесь перемешана вручную. Затем полученная таким образом влажная масса гранулировалась в осциллирующем грануляторе.

Затем гранулы были высушены в лотковой сушилке, пока потеря гранулы при высыхании не стала ниже 6%. Высушенные гранулы были просеяны. Гранулы были смешаны в мешалке V-типа с оставшимися ингредиентами, сформулированными в Таблице 1. Капсулы желатина были заполнены составом, используя устройство для наполнения капсул InCAP HS.

Каждый из столбцов Е-Н оценивался, как описывалось в Примере 1 выше, и результаты представлены в Таблице 3 ниже. Все загрузки показали хорошие характеристики гранул и капсул.

Таблица 1
Составы загрузок
Ингредиент (%/капсула) Загрузка
А В С D Е F G Н
АФИ 9-1067 0,4 0,4 0,4 0,4 40 40 40 40
Кукурузный крахмал 0 82,0 40,8 26,0 0 42,4 21,2 14,0
Лактоза 200 82,0 0 41,2 56,0 42,4 0 21,2 28,4
Крахмал 1500 6,8 6,8 6,8 6,8 6,8 6,8 6,8 6,8
Explotab™ 6,8 6.8 6,8 6,8 6,8 6,8 6.8 6.8
Очищенная вода а.к. а.к. а.к. а.к. а.к. а.к. а.к. а.к.
Кремнезем, коллоидный 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
гидратированный
(Syloid™)
Тальк 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Капсула размер 1 1 un 1 un 1 un 1 un 1 un 1 un 1 un 1 un
с.т. - сколько требуется
а.к. - адаптированное количество
Таблица 2
Аналитические результаты для загрузок A-D
Загрузка А В С D
Полученные гранулы
Объемная плотность (г/мл) 0,62 0,59 0,60 0,64
Плотность утряски 1250 (г/мл) 0,75 0,73 0,70 0,74
Коэффициент сжимаемости Хороший Хороший Хороший Хороший
Показатель Хауснера Хороший Хороший Хороший Хороший
Скорость потока Хороший Хороший Хороший Хороший
Полученные гранулы
Однородная масса (RSD %) 2,39 1,77 1,26 1,14
Примеси (%) 3,34 3,30 3,23 3,38
Таблица 3
Аналитические результаты для загрузок Е-Н
Загрузка Е F G Н
Полученные гранулы
Объемная плотность (г/мл) 0,60 0,57 0,55 0,56
Плотность утряски 1250 (г/мл) 0,68 0,62 0,60 0,64
Коэффициент сжимаемости Хороший Хороший Хороший Хороший
Показатель Хауснера Хороший Хороший Хороший Хороший
Скорость потока Хорошая Низкая Низкая Низкая
Полученные гранулы
Однородная масса
(относительное стандартное
отклонение (RSD)%)
2,86 2,34 2,08 2,89
Примеси (%) 2,95 3,07 2,98 2,97

Пример 3

Все загрузки примеров 1 и 2 были исследованы на влияние стрессовых условий, чтобы определить их стабильность. Каждая из восьми загрузок была выдержана в течение 15 дней при комнатной температуре, а также при воздействии стрессовых условий (температура 70°С без контроля относительной влажности). Все загрузки были проверены на содержание примесей для обоих условий хранения, результаты сформулированы в Таблицах 4 и 5. Количество примесей было получено, используя метод HPLC с пределом определения количества меньше 0,05%.

АФИ, используемый в этих загрузках, содержал приблизительно 3% примесей до введения в состав (примесь 8).

Таблица 4
Результаты тестирования стабильности для загрузок A-D
А B С D
Дозировка Маленькая Маленькая Маленькая Маленькая
Хранение КТ СУ КТ СУ КТ СУ КТ СУ
Общее количество примесей (%) 3,34 3,89 3,30 5,04 3,23 5,36 3,39 4,03
Примесь 8 3,34 3,03 3,30 2,90 3,23 3,29 3,39 3,17
Примесь 1 <0,05 0,76 <0,05 1,37 NP 1,38 NP 0,68
Примесь 2 НО 0,06 НО 0,05 НО 0,19 НО 0,11
Примесь 3 НО НО НО 0,07 НО 0,14 НО НО
Примесь 4 НО НО НО 0,20 НО 0,10 0,05 0,05
Примесь 5 НО НО НО 0,18 НО 0,15 НО НО
Примесь 6 НО 0,07 НО 0,14 НО 0,14 НО 0,07
Примесь 7 НО <0,05 НО 0,12 НО 0,13 НО НО
КТ - комнатная температура
СУ - стрессовые условия
НО - не определяется (ниже предела чувствительности)
Таблица 5
Результаты тестирования стабильности для загрузок Е-Н
Е F G Н
Дозировка Большая Большая Большая Большая
Хранение КТ СУ КТ СУ КТ СУ КТ СУ
Общее количество примесей (%) 2,96 2,86 3,07 3,03 2,98 2,78 2,97 2,78
Примесь 8 2,96 2,78 3,07 2,94 2,98 2,71 2,97 2,75
Примесь 1 0,06 0,08 NP 0,10 NP 0,07 NP 0,06
Примесь 2 НО 0,05 НО <0,05 НО НО НО НО
Примесь 3 НО НО НО НО НО НО НО НО
Примесь 4 0,05 0,05 0,05 0,05 НО НО НО НО
Примесь 5 НО НО НО НО НО НО НО НО
Примесь 6 НО НО НО НО НО НО НО НО
Примесь 7 НО НО НО НО НО НО НО НО
КТ - комнатная температура
СУ - стрессовые условия
НО - не определяется (ниже предела чувствительности)

Пример 4

Загрузка Е в Примере 2 была взята для долговременного исследования стабильности. В одном исследовании загрузка выдерживалась в течение 6 месяцев при 25°С и относительной влажности (RH) 60%, во втором исследовании загрузка выдерживалась в течение 6 месяцев при 40°С и относительной влажности 75%. После каждого испытания загрузка тестировалась на содержание примесей, результаты сформулированы в Таблице 6. Пробирный анализ и количество примесей были получены, используя метод HPLC с пределом определения количества ниже 0,05%.

Таблица 6
Данные стабильности для Загрузки Е
Загрузка Е
Время 0 6 месяцев 6 месяцев
Хранение 25°С/60% RH 40°С/75% RH
Исследование (%) 96 99 98
Изменение в общем количестве примесей Содержание(%) <0,05 <0,05 <0,05

Сравнительный Пример

Три промежуточные дозировочные капсулы были сделаны первым смешиванием АФИ, наполнителя (ей), связующего компонента и дезинтегранта (меньшая часть в сравнительном примере и общее количество в загрузках I и J) в количествах, сформулированных в Таблице 7 ниже, в течение 3 минут в смесителе высокой скорости сдвига. АФИ, используемый в этих примерах был 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин 1-оксид. К каждой смеси была добавлена очищенная вода в первые 3 минуты, затем смеси гранулировались смешиванием в течение следующих 3 минут.

Гранулы затем были высушены в сушилке с псевдоожиженным слоем до тех пор, пока потеря в массе гранулы при высушивании не стала ниже 6%. Высушенные гранулы были просеяны и затем смешаны с остальными ингредиентами, сформулированными в Таблице 7, в биконическом смесителе. Желатиновые капсулы были заполнены составом, используя механизм для наполнения капсул InCAP HS.

Таблица 7
Составы для сравнительного Примера 1
Загрузка Сравн. I J
Ингредиент (%/капсула)
АФИ 2 2 2
Дикальцийфосфат (наполнитель) 33
Лактоза (наполнитель) 80 54
Микрокристаллическая целлюлоза (наполнитель) 46
Натрия кроскармеллоза (наполнитель) 2
Кукурузный крахмал (наполнитель) 27
Повидон (связующее вещество) 7
Очищенная вода с.т. а.к. а.к.
Модифицированный крахмал (связующее вещество) 7 7
Натрия амидо гликолат (дезинтегрант) 7 7
Натрия кроскармеллоза (дезинтегрант) 4
Гидрат коллоидный кремнезем (смазка) 4 2 2
Тальк (смазка) 2 2 2
Стеарат магния (смазка) 2
с.т. - сколько требуется
а.к. - адаптированное количество

Гранулы и капсулы были оценены, результаты показаны в Таблице 8 ниже. После двух исследований на стабильность в течение 6 месяцев: при температуре 25°С и относительной влажности (RH) 60% и второе при температуре 40°С и относительной влажности (RH) 75% наблюдалось, что загрузки I и J имеют повышенную стабильность по сравнению с композицией, взятой для сравнения.

Таблица 8
Стабильность формулы после 6 месяцев испытания при 40 С и относительной влажности (RH) 75%
Загрузка Сравнительная I J
(композиция)
Время 0 6 6 0 6 6 0 6 6
(месяцы)
25°С/ 40°C/ 25°C/ 40°С/ 25°C/ 40°С/
Хранение 60% RH 75% RH 60% RH 75% RH 60% 75% RH
RH
Исследование (%) 99 99 92 98 100 102 97 98 100
Изменения 0,07 2,34 He определяется 0,15 He определяется 0,15
содержания общего количества примесей

1. Фармацевтическая композиция, устойчивая при хранении, включающая:
в качестве активного фармацевтического ингредиента (АФИ) 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин 1-оксид,
по меньшей мере, один наполнитель; и
по меньшей мере, один связующий компонент;
где, по меньшей мере, один наполнитель не является производным фосфата;
где, по меньшей мере, один связующий компонент не является соединением поливинилпирролидона; и
где указанный активный фармацевтический ингредиент присутствует в гранулированной форме.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где меньше чем 10% АФИ разлагается более чем за 15 дней хранения при 70°C и нерегулируемой влажности.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, где меньше чем 5% АФИ разлагается более чем за 15 дней хранения при 70°C и нерегулируемой влажности.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, где меньше чем 3% АФИ разлагается более чем за 15 дней хранения при 70°C и нерегулируемой влажности.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, где меньше чем 1% АФИ разлагается более чем за 15 дней хранения при 70°C и нерегулируемой влажности.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, где увеличение общего количества примесей является меньше чем 5% более чем за 15 дней хранения при температуре 70°C и нерегулируемой влажности, более чем за 6 месяцев хранения при температуре 40°C и относительной влажности 75% и/или более чем за 3 года хранения при относительной влажности 60% и температуре 30°C или 25°C.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, где увеличение общего количества примесей является меньше чем 2% более чем за 15 дней хранения при температуре 70°C и нерегулируемой влажности, более чем за 6 месяцев хранения при температуре 40°C и относительной влажности 75% и/или более чем за 3 года хранения при относительной влажности 60% и температуре 30°C или 25°C.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, где увеличение общего количества примесей является меньше чем 1% более чем за 15 дней хранения при температуре 70°C и нерегулируемой влажности, более чем за 6 месяцев хранения при температуре 40°C и относительной влажности 75% и/или более чем за 3 года хранения при относительной влажности 60% и температуре 30°C или 25°C.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, где увеличение общего количества примесей является меньше чем 0,5% более чем за 15 дней хранения при температуре 70°C и нерегулируемой влажности, более чем за 6 месяцев хранения при температуре 40°C и относительной влажности 75% и/или более чем за 3 года хранения при относительной влажности 60% и температуре 30°C или 25°C.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, где гранулы далее включают, по крайней мере, один наполнитель и/или, по крайней мере, один связующий компонент.

11. Фармацевтическая композиция по пп.1-9, где композиция имеет объемную плотность больше чем 0,1 г/мл.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, где композиция имеет объемную плотность больше чем 0,5 г/мл.

13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, где композиция далее включает дополнительный АФИ.

14. Фармацевтический состав, включающий устойчивую при хранении композицию по любому из пп.1-13.

15. Фармацевтический состав по п.14, где состав находится в лекарственной форме таблетки или капсулы.

16. Фармацевтический состав по п.15, где композиция имеет объемную плотность больше чем 0,1 г/мл.

17. Фармацевтический состав по п.16, где композиция имеет объемную плотность больше чем 0,5 г/мл.

18. Фармацевтический состав по любому из пп.15-17, где фармацевтический состав является устойчивым.

19. Фармацевтический состав по п.18, где меньше чем 10% АФИ разрушаются более чем за 15 дней хранения при температуре 70°C и нерегулируемой влажности, более чем за 6 месяцев хранения при температуре 40°C и относительной влажности 75% и/или более чем за 3 года хранения при относительной влажности 60% и температуре 30°C или 25°C.

20. Фармацевтический состав по п.19, где меньше чем 5% АФИ разрушаются более чем за 15 дней хранения при температуре 70°C и нерегулируемой влажности, более чем за 6 месяцев хранения при температуре 40°C и относительной влажности 75% и/или более чем за 3 года хранения при относительной влажности 60% и температуре 30°C или 25°C.

21. Фармацевтический состав по п.20, где меньше чем 3% АФИ разрушаются более чем за 15 дней хранения при температуре 70°C и нерегулируемой влажности, более чем за 6 месяцев хранения при температуре 40°C и относительной влажности 75% и/или более чем за 3 года хранения при относительной влажности 60% и температуре 30°C или 25°C.

22. Фармацевтический состав по п.21, где меньше чем 1% АФИ разрушаются более чем за 15 дней хранения при температуре 70°C и нерегулируемой влажности, более чем за 6 месяцев хранения при температуре 40°C и относительной влажности 75% и/или более чем за 3 года хранения при относительной влажности 60% и температуре 30°C или 25°C.

23. Фармацевтический состав по любому из пп.19-22, где увеличение общего количества примесей является меньше чем 5% более чем за 15 дней хранения при температуре 70°C и нерегулируемой влажности, более чем за 6 месяцев хранения при температуре 40°C и относительной влажности 75% и/или более чем за 3 года хранения при относительной влажности 60% и температуре 30°C или 25°C.

24. Фармацевтический состав по п.23, где увеличение общего количества примесей является меньше чем 2% более чем за 15 дней хранения при температуре 70°C и нерегулируемой влажности, более чем за 6 месяцев хранения при температуре 40°C и относительной влажности 75% и/или более чем за 3 года хранения при относительной влажности 60% и температуре 30°C или 25°C.

25. Фармацевтический состав по п.24, где увеличение общего количества примесей является меньше чем 1% более чем за 15 дней хранения при температуре 70°C и нерегулируемой влажности, более чем за 6 месяцев хранения при температуре 40°C и относительной влажности 75% и/или более чем за 3 года хранения при относительной влажности 60% и температуре 30°C или 25°C.

26. Фармацевтический состав по п.25, где увеличение общего количества примесей является меньше чем 0,5% более чем за 15 дней хранения при температуре 70°C и нерегулируемой влажности.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где X является S или O, и если X является S, R1 является OH или NH2; и если X является O, R1 является OH, NH2 или NHMe.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, в которой R1 и R2 являются одинаковыми или разными и выбраны из алкильной или алкенильной углеводородной цепи, значения группы R3, которая отщепляется липазой, определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственный препарат для лечения болезни Паркинсона на основе микронизированного L-ДОФА (3-гидрокси-L-тирозина) в качестве активного ингредиента, который представляет собой стабильные частицы, содержащие или сополимер молочной и гликолевой кислот 50/50 (PLGA 50/50), или сополимер молочной и гликолевой кислот 75/25 (PLGA 75/25), или сополимер молочной и гликолевой кислот 50/50 с карбоксильной группой (PLGA-COOH 50/50), или полимер молочной кислоты (PLA) в количестве 75,0÷79,0 масс.%, D-маннитол в количестве 7,5÷8,0 масс.%, а также или поливиниловый спирт (ПВС) или Твин-80.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где А является тиазолилом, оксазолилом, тиенилом, фурилом, имидазолилом, пиразолилом или оксадиазолилом (структуры которых приведены в п.1 формулы изобретения), R1 представляет собой C1-6алкил; R2 представляет собой (i) фенил, замещенный галогеном; C1-6алкилом, необязательно замещенным морфолином или C1-6диалкиламино; C1-6алкокси, необязательно замещенным галогеном; или гетероциклилом, где гетероциклильный заместитель выбран из морфолина; пиразолила, необязательно замещенного C1-6алкилом; пиперидинила; пирролидинила; оксадиазолила, замещенного C1-6алкилом; фурила, замещенного C1-6алкилом; диоксидоизотиазолидинила; триазолила; тетразолила, замещенного C1-6алкилом, тиадиазолила, замещенного C1-6алкилом; тиазолила, замещенного C1-6алкилом; пиридила; или пиразинила; (ii) замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из хинолинила; пиридила, замещенного C1-6алкокси или морфолинилом; или бензо [d] [1, 2, 3] триазолила, замещенного C1-6алкилом; R3 представляет собой фенил, замещенный 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена; C1-6алкила; C1-6алкокси, необязательно замещенного галогеном; гидроксигруппой; циано; или -C(=O)ORa, где Ra представляет собой фенил; R4 представляет собой водород, C1-6алкил или C1-6галогеналкил.

Изобретение относится к области медицины и представляет собой Фармацевтическую композицию для лечения болезни Паркинсона, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и комбинацию фиксированных доз прамипексола с контролируемым высвобождением и разагилина с контролируемым высвобождением, причем указанная комбинация фиксированных доз содержит от 0,06 мг до менее чем 1,5 мг прамипексола и от 0,05 мг до менее чем 1,0 мг разагилина.

Изобретение относится к медицине и представляет собой фармацевтическую композицию пролонгированного высвобождения, включающую энтакапон, содержащую слой немедленного высвобождения и слой пролонгированного высвобождения.

Изобретение относится к медицине и представляет собой фармацевтические композиции и пероральные дозированные формы, включающие гранулы, полученные влажной грануляцией с большим усилием сдвига и содержащие безводный кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и С6-18 алкилсульфат.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается пептидов или полипептидов, индуцирующих образование антител, направленных на альфа-синуклеин in vivo для получения лекарственных средств для профилактики и/или лечения синуклеинопатий.
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и представляет собой фармацевтическую композицию для инъекционного введения для лечения острых форм паркинсонического синдрома, характеризующуюся тем, что в качестве действующего вещества содержит терапевтически эффективное количество N-(2-адамантил)- гексаметиленимина гидрохлорида (гимантана), а в качестве вспомогательных веществ - воду для инъекций или физиологический раствор.

Предложена группа изобретений, включающая фармацевтическую композицию, способ ее получения, способ лечения болезни Паркинсона и способ уменьшения явлений «изнашивания» у данных больных с ее введением.

Изобретение относится к синтетическим биологически активным веществам гетероциклического ряда, обладающим антихолинэстеразной активностью, и представляет собой продукты модификации ацеталей пиридоксина, а именно 1,5-дигидро-3-R1-3-R2-7,8-диметил-9-диметилкарбамоилокси-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридиний бромиды общей формулы I, где R1 - атом водорода или метил,R2 выбраны из группы: метил, этил, пропил, изо-пропил, трет-бутил, гептил, октил или (1-метилдецил).Соединения формулы (I) обладают высокой антихолинэстеразной активностью и могут найти применение в медицине и ветеринарии.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (I) в качестве активного фармацевтического ингредиента или его фармацевтически приемлемую соль; и по меньшей мере фармацевтически приемлемый наполнитель, где активный фармацевтический ингредиент присутствует в количестве по меньшей мере 80% от общей сухой массы композиции.

Настоящее изобретение относится к биотехнологии и представляет собой антитела против фактора роста нервов (ФРН). Настоящее изобретение также раскрывает фармацевтическую композицию для облегчения боли, ассоциированной с заболеванием или состоянием, при котором развитие или сохранение боли опосредовано ФРН, содержащую указанные антитела, а также набор для лечения связанного с ФРН заболевания, такого как, например, остеоартрит, нуклеиновые кислоты, кодирующие тяжелую или легкую цепь антитела, вектор экспрессии, клетку-хозяина для получения указанных антител, способ экспрессии указанных антител против ФРН, а также применение указанных антител в способе лечения боли и для получения лекарственного средства для лечения боли, ассоциированной с заболеванием или состоянием, при котором развитие или сохранение боли опосредовано ФРН.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим активностью, модулирующей никотиновые рецепторы ацетилхолина α7, никотиновые рецепторы ацетилхолина α4β2 или оба подтипа никотиновых рецепторов ацетилхолина α7 и α4β2, фармацевтической композиции на их основе и способам лечения с их использованием.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где Y и Z независимо выбраны из группы а) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы а), а другой - из группы b); группа а) представляет собой i) замещенный С6-10арил; ii) С3-8циклоалкил; iii) трифторметил или iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиридинила, изоксазолила, имидазолила, фуразан-3-ила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила, тетразолила и [1,2,3]тиадиазолила; группа b) представляет собой i) С6-10арил; ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, пирролила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензотиенила, бензофуранила, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ила, фуро[2,3-b]пиридинила, пирроло[2,3-b]пиридинила, пирроло [3,2-b]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, хинолинила, хиназолинила, тиенила и бензимидазолила; iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и когда гетероциклильный компонент содержит атом азота, то атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С3-7циклоалкилкарбонила; С3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(С1-4)алкила; С1-6алкилкарбонила; С1-6алкилсульфонила; пиримидинила и пиридинила; при этом С3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(С1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом либо одним или двумя фтор-заместителями; iv) феноксатиинил; vi) флуорен-9-он-2-ил; vii) 9,9-диметил-9Н-флуоренил; viii) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил; ix) ксантен-9-он-3-ил; х) 9-метил-9Н-карбазол-3-ил; xi) 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил; xiii) 3-метил-2-фенил-4-оксохромен-8-ил; или xiv) 1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, необязательно замещенный 1-фенилом, 1-(2,2,2-трифторэтилом), 1-(3,3,3-трифторпропилом) или 1-(4,4-дифторциклогексилом), при этом 1-фенил необязательно замещен одним или двумя фтор-заместителями или трифторметилом; или xv) 4-(3-хлорфенил)-3а,4,5,9b-тетрагидро-3Н-циклопента[с]хинолин-8-ил; R1 представляет собой С6-10арил, С1-3алкил, бензилоксиметил, гидрокси(С1-3)алкил, аминокарбонил, карбокси, трифторметил, спироконденсированный циклопропил, 3-оксо или арил(С1-3)алкил; или когда s равно 2 и R1 представляет собой С1-3алкил, заместители С1-3алкил берут с пиперазинильным кольцом с образованием 3,8-диазабицикло[3.2.1]октаниловой или 2,5-диазабицикло[2.2.2]октаниловой кольцевой системы, и его фармацевтическим композициям.

Настоящее изобретение относится к аминогетероарильным производным, имеющим общую формулу I, или к их фармацевтически приемлемым солям. Общая формула I включает как новые, так и известные соединения.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, пригодной для лечения синдрома Дауна, опосредованного активностью Dyrkla. При этом композиция содержит соединение Формулы I в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для профилактики родильного пареза у коров. Способ включает введение гомеопатического препарата.
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для лечения пациентов с абузусной головной болью. Для этого отменяют анальгезирующие препараты, приведшие к формированию абузусной головной боли, проводят дезинтоксикационную терапию, альтернативное обезболивание, профилактическую и поведенческую терапию.

Группа изобретений относится к медицине. Описана фармацевтическая композиция, содержащая ацетат ликарбазепина, предпочтительно ацетат эсликарбазепина, в комбинации с приемлемыми эксципиентами, в частности связующим веществом и разрыхлителем.

Изобретение относится к противоопухолевому лекарственному средству пролонгированного действия на основе ингибитора синтеза эстрогенов - анастрозола. Лекарственное средство содержит анастрозол, сополимер молочной и гликолевой, поливиниловый спирт и D-маннитол.
Наверх