Твердые дисперсии, содержащие способствующее апоптозу

Проапоптотическая твердая дисперсия содержит в, по существу, некристаллической форме ингибирующее белки семейства Bcl-2 соединение, например ABT-263, диспергированное в твердом связующем веществе, содержащем (a) фармацевтически приемлемый водорастворимый полимерный носитель и (b) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество. Способ получения такой твердой дисперсии включает растворение соединения, полимерного носителя и поверхностно-активного вещества в подходящем растворителе и удаление растворителя для получения твердого связующего вещества, содержащего полимерный носитель и поверхностно-активное вещество и обладающего соединением, диспергированным в нем в, по существу, некристаллической форме. Твердая дисперсия подходит для перорального введения нуждающемуся в этом индивидууму для лечения заболевания, характеризуемого сверхэкспрессией одного или нескольких антиапоптотических белков семейства Bcl-2, например злокачественного новообразования. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 6 пр., 2 табл., 3 ил.

 

Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке США № 61/185105, зарегистрированной 8 июня 2009 года.

Дают перекрестную ссылку на следующую совместно зарегистрированную заявку США, содержащую объект изобретения, относящийся к настоящей заявке: серийный № 12/796000, зарегистрированную 8 июня 2010 года, названную "Pharmaceutical dosage form for oral administration of a Bcl-2 family inhibitor", по которой испрашивается приоритет по предварительной заявке США серийный № 61/185130 зарегистрированной 8 июня 2009 года.

Полное описание каждой из указанных выше заявок включают в настоящий документ в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к твердым дисперсиям, содержащим способствующее апоптозу средство, к фармацевтическим лекарственным формам, содержащим такие дисперсии, к способу получения таких дисперсий и лекарственных форм и к способам их применения для лечения заболеваний, характеризующихся сверхэкспрессией антиапоптотических белков семейства Bcl-2.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Избежание апоптоза является отличительным признаком злокачественного новообразования (Hanahan & Weinberg (2000), Cell 100:57-70). Злокачественные клетки должны преодолевать непрерывное воздействие клеточного стресса, такого как повреждение ДНК, активация онкогенов, нарушенное прохождение клеточного цикла и жесткое микроокружение, заставляющего нормальные клетки подвергаться апоптозу. Одним из основных средств, благодаря которому злокачественные клетки избегают апоптоза, является повышающая регуляция антиапоптотических белков семейства Bcl-2.

Описывают соединения, занимающие BH3-связывающую щель белков Bcl-2, например Bruncko et al. (2007) J. Med. Chem. 50:641-662. Данные соединения включают N-(4-(4-((4'-хлор-(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензол-сульфонамид, также известный как ABT-737, обладающий формулой:

ABT-737 связывает белки семейства Bcl-2 (в особенности, Bcl-2, Bcl-X_L и Bcl-w) с высокой аффинностью (K_i<1 нМ). Он проявляет одиночную активность против мелкоклеточного рака легких (SCLC) и злокачественных новообразований лимфоидной ткани и усиливает проапоптотические эффекты других химиотерапевтических средств. ABT-737 и родственные соединения и способы получения таких соединений описывают в публикации патентной заявки США № 2007/0072860 Bruncko et al.

В последнее время идентифицировали дополнительную группу соединений, обладающих высокой аффинностью связывания к белкам семейства Bcl-2. Данные соединения и способы их получения описывают в публикации патентной заявки США № 2007/0027135 Bruncko et al. (в настоящем документе "публикация '135"), в полном объеме включенной в настоящий документ в качестве ссылки, и, как можно видеть из их формулы ниже, они являются структурно родственными ABT-737.

В публикации '135 указывают, что, в то время как известные ранее ингибиторы белков семейства Bcl-2 могут обладать сильной клеточной эффективностью или сильным системным воздействием после перорального введения, они не обладают обоими свойствами одновременно. Типичной мерой клеточной эффективности соединения является концентрация, вызывающая 50% клеточный эффект (EC₅₀). Типичной мерой системного воздействия после перорального введения соединения является площадь под кривой (AUC), получаемая при построении графика концентрации соединения в плазме в зависимости от времени, прошедшего с момента перорального введения. Известные ранее соединения, как указывают в публикации '135, обладают низким отношением AUC/EC₅₀, что означает, что они не являются перорально эффективными. В отличие от этого, указывают, что соединения с указанной выше формулой демонстрируют усиленные свойства в отношении клеточной эффективности и системного воздействия после перорального введения, приводя к значительно более высокому отношению AUC/EC₅₀, чем таковое у известных ранее соединений.

Одним соединением, указанным в публикации '135 как "Пример 1", является N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогексо-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил) бензолсульфонамид, также известный как ABT-263. Данное соединение обладает молекулярной массой 974,6 г/моль и обладает формулой:

ABT-263 связывает Bcl-2 и Bcl-X_L с высокой аффинностью (<1 нМ) и, как полагают, обладает аналогично высокой аффинностью по отношению к Bcl-w. Его отношение AUC/EC₅₀ указывают в публикации '135 как 56, больше чем на порядок выше, чем указанный для ABT-737 (4,5). Для определения AUC по публикации '135 каждое соединение вводили крысам в однократной дозе 5 мг/кг через пероральный зонд как раствор 2 мг/мл в растворителе 10% DMSO (диметилсульфоксид) в PEG-400 (полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой приблизительно 400).

В публикации '135 не указывают пероральную биодоступность (выражаемую, например, AUC после перорального введения как процентной доли AUC после внутривенного введения), но из нее можно делать вывод, что она является значительно большей для ABT-263, чем для ABT-737.

Недавно, в Tse et al. (2008) Cancer Res. 68(9):3421-3428, сообщали в дополнительных данных к статье, что на модели собаки пероральная биодоступность раствора ABT-263 в PEG-400/DMSO составляла 22,4%, а раствора ABT-263 в 60% Phosal™ ПГ (фосфатидилхолин + пропиленгликоль), 30% PEG-400 и 10% этаноле составляла 47,6%.

Окислительные реакции представляют собой важный путь деградации лекарственных средств, в особенности, при составлении в растворе. Окисление может происходить посредством ряда путей, включая некатализируемое аутоокисление субстрата молекулярным кислородом, фотолитическое инициирование, гемолитическое температурное расщепление и катализ металлами. Различные функциональные группы демонстрируют индивидуальную чувствительность к окислению. В частности, тиоэфиры могут деградировать посредством отщепления водорода в α-положении к атому серы или добавления α-пероксильного радикала напрямую или посредством одноэлектронного процесса переноса, превращающего сульфид в сульфин, сульфон или сульфоксид (Hovorka & Schöneich (2001) J. Pharm. Sci 90:253-269).

Показано, что (фенилсульфанил)метиловая группа, принадлежащая соединениям, описываемым в публикации '135, включая ABT-263, обладает тиоэфирной связью, восприимчивой к окислению, например, в присутствии кислорода или активных форм кислорода, таких как супероксид, пероксид водорода или гидроксильные радикалы. Публикация '135 включает антиоксиданты в расширенный лист эксципиентов, указанных как применимые для введения описываемых в настоящем документе соединений.

Однако благоприятными будут фармацевтические композиции, менее восприимчивые к окислению активного ингредиента. Дополнительно, благоприятными будут композиции, способные к более высокой дозировке активного ингредиента, чем в композициях раствора в публикации '135 или Tse et al. (2008) выше. Кроме того, жидкие составы, как описано в публикации '135 и Tse et al. (2008) выше, могут являться неприятными для перорального приема на вкус или по другим причинам, и по данным причинам могут иметь место проблемы с соблюдением пациентом схемы лечения; таким образом, благоприятными являются твердые композиции.

Очень низкая растворимость соединений из публикации '135, включая ABT-263, в воде ставит задачу перед составителем рецептур, в особенности, если существует необходимость поддерживать приемлемую пероральную биодоступность, строго зависящую от растворимости в водной среде желудочно-кишечного тракта. Для решения задачи низкой пероральной биодоступности в данной области предлагают различные растворы. Например, в Sharma & Joshi (2007) Asian Journal of Pharmaceutics 1(1):9-19 обсуждают различные стратегии повышения растворимости при получении твердых дисперсий. Для получения твердых дисперсий в этом отношении описывают способ выпаривания растворителя, упоминаемый как пример твердой дисперсии эторикоксиба, получаемого способом, включающим растворение полиэтиленгликоля (PEG), поливинилпирролидона (PVP или повидона) и активного ингредиента в 2-пропаноле.

Конкретным типом заболевания, для которого необходимы улучшенные способы терапии, является неходжкинская лимфома (NHL). NHL является шестым самым распространенным типом новой злокачественной опухоли в США и имеет место, главным образом, у пациентов возрастом 60-70 лет. NHL является не отдельным заболеванием, а семейством родственных заболеваний, классифицируемых на основе нескольких характеристик, включающих клинические и гистологические признаки.

Одним способом классификации разделяют различные гистологические субтипы на две большие категории на основе течения заболевания, т.е., является ли заболевание медленно развивающимся или агрессивным. В основном, медленно растущие субтипы развиваются медленно и являются, как правило, неизлечимыми, в то время как агрессивные субтипы растут быстро и потенциально являются излечимыми. Фолликулярные лимфомы являются наиболее распространенным медленно растущим субтипом, и диффузные крупноклеточные лимфомы составляют наиболее распространенный агрессивный субтип. Онкобелок Bcl-2 исходно описывали при неходжкинской B-клеточной лимфоме.

Лечение фолликулярной лимфомы, как правило, состоит из основанной на природных веществах или комбинированной химиотерапии. Общепринято применяют комбинированное лечение ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном (R-CHOP), также как комбинированное лечение ритуксимабом, циклофосфамидом, винкристином и преднизоном (RCVP). Также применяют монотерапию ритуксимабом (направленным на CD20, фосфопротеин, постоянно экспрессирующийся на поверхности B-клеткок) или флударабином. Добавление ритуксимаба в схемы химиотерапии может обеспечивать улучшенную скорость ответа и повышенную выживаемость без прогрессирования.

Для лечения трудноподдающейся лечению или рецидивирующей NHL можно применять средства для радиоиммунотерапии, химиотерапию высокими дозами и трансплантаты стволовых клеток. В настоящее время не существует утвержденной схемы лечения, приводящей к излечению, и в современных руководствах рекомендуют лечить пациентов в ходе клинического испытания, даже в условии первой линии.

Лечение пациентов с агрессивной обширной B-клеточной лимфомой первой линии, как правило, состоит из ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизона (R-CHOP), или скорректированными по дозе этопозидом, преднизоном, винкристином, циклофосфамидом, доксорубицином и ритуксимабом (DA-EPOCH-R).

Большинство лимфом исходно отвечает на любой из данных способов терапии, но опухоли, как правило, рецидивируют, и в конечном итоге становятся трудноподдающимися лечению. С повышением количества получаемых пациентами схем лечения становится больше резистентных к химиотерапии заболеваний. Средний ответ на терапию первой линии составляет приблизительно 75%, 60% - на вторую линию, 50% - на третью линию и приблизительно 35-40% на терапию четвертой линии. Предполагают, что скорости ответа, приближающиеся к 20% с единственным средством в условии многократных рецидивирующих заболеваний, являются положительными, и служат основанием для дополнительного исследования.

Современные химиотерапевтические средства проявляют свой противоопухолевый ответ, индуцируя апоптоз посредством множества механизмов. Однако многие опухоли в конечном итоге становятся резистентыми к данным средствам. В анализах кратковременного выживания in vitro и, в последнее время, in vivo показано, что Bcl-2 и Bcl-X_L придают резистентность к химиотерапии. Это позволяет предполагать, что если можно разрабатывать улучшенные способы терапии, нацеленные на супрессию функции Bcl-2 и Bcl-X_L, то можно успешно преодолевать резистентность к химиотерапии.

Способствующие апоптозу лекарственные средства, нацеленные на белки семейства Bcl-2, такие как Bcl-2 и Bcl-X_L, лучше всего вводить по схеме лечения, обеспечивающей непрерывное, например, ежедневное, пополнение концентрации в плазме для поддержания концентрации в терапевтически эффективном диапазоне. Этого можно достигать ежедневным парентеральным, например, внутривенным (i.v.) или интраперитонеальным (i.p.) введением. Однако ежедневное парентеральное введение часто является непрактичным в клинических условиях, в частности, для амбулаторных пациентов. Для повышения клинической применимости способствующего апоптозу средства, например, в качестве химиотерапевтического средства для пациентов со злокачественными новообразованиями, крайне желательной будет твердая лекарственная форма с приемлемой пероральной биодоступностью. Такая лекарственная форма и схема лечения для ее перорального введения будут представлять важное продвижение в лечении многих типов злокачественных новообразований, включая NHL, и будут больше облегчать способы комбинированного лечения с другими химиотерапевтическими средствами.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящее время предоставляют твердую дисперсию, содержащую, по существу, в некристаллической, например аморфной, форме соединение формулы I:

где:

X³ является хлором или фтором; и

(1) X⁴ является азепан-1-илом, морфолин-4-илом, 1,4-оксазепан-4-илом, пирролидин-1-илом, -N(CH₃)₂, -N(CH₃)(CH(CH₃)₂), 7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-илом или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-илом; и R⁰ является

где

X⁵ является -CH₂-, -C(CH₃)₂- или -CH₂CH₂-;

X⁶ и X⁷ оба являются -H или метильными радикалами; и

X⁸ является фтором, хлором, бромом или йодом;

или

(2) X⁴ является азепан-1-илом, морфолин-4-илом, пирролидин-1-илом, -N(CH₃)(CH(CH₃)₂) или 7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-илом; и R⁰ является

где X⁶, X⁷ и X⁸ являются указанными выше; или

(3) X⁴ является морфолин-4-илом или -N(CH₃)₂; и R⁰ является

где X⁸ является указанным выше;

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, соль пролекарства или метаболита; диспергированное в твердом связующем веществе, содержащем (a) фармацевтически приемлемый водорастворимый полимерный носитель и (b) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.

Кроме того, предоставляют твердую перорально доставляемую лекарственную форму, содержащую такую твердую дисперсию, необязательно, совместно с одним или несколькими дополнительными эксципиентами.

Кроме того, предоставляют способ получения твердой дисперсии, как описано выше.

Данный способ включает:

(a) растворение активного фармацевтического ингредиента (API), содержащего (i) соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, соль пролекарства или метаболита, (ii) фармацевтически приемлемый водорастворимый полимерный носитель и (iii) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество в подходящем растворителе; и

(b) удаление растворителя для получения твердого связующего вещества, содержащего полимерный носитель и поверхностно-активное вещество и обладающего соединением или его солью, пролекарством, солью пролекарства или метаболита, диспергированными в нем, по существу, в некристаллической форме.

Соединение, присутствующее в конечной твердой дисперсии, может находиться в той же химической форме (например, нейтрального основания или соли), что и в API, применяемом для его получения. Альтернативно, способ включает один или несколько дополнительных этапов, где соединение превращают из нейтрального основания в соль, или наоборот. В конкретном варианте осуществления API является солью, например кристаллической солью, соединения формулы I, и конечная твердая дисперсия содержит соединение в форме нейтрального основания. По данному варианту осуществления способ дополнительно включает добавление основания до удаления растворителя для превращения соли в нейтральное основание и, необязательно, экстракцию побочного продукта такого превращения (например, побочного продукта в виде соли) из получаемой смеси.

Кроме того, предоставляют твердую дисперсию, получаемую описываемым выше способом.

Кроме того, предоставляют способ лечения заболевания, характеризуемого апоптотической дисфункцией и/или сверхэкспрессией антиапоптотического белка семейства Bcl-2, включающий пероральное введение страдающему заболеванием индивидууму терапевтически эффективного количества твердой дисперсии, как описано выше, или одной или нескольких твердых лекарственных форм, содержащих такую дисперсию. Примеры такого заболевания включают многие неопластические заболевания, включая злокачественные новообразования. Конкретным иллюстративным типом злокачественного новообразования, которое можно лечить по настоящему способу, является неходжкинская лимфома (NHL). Другим конкретным иллюстративным типом злокачественного новообразования, которое можно лечить по настоящему способу, является хронический лимфоцитарный лейкоз. Еще одним конкретным иллюстративным типом злокачественного новообразования, которое можно лечить по настоящему способу, является острый лимфоцитарный лейкоз, например, у детей.

По любому из описываемых выше вариантов осуществления изобретения соединение формулы I является иллюстративным ABT-263 или его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, солью пролекарства или метаболита, например, нейтральным основанием ABT-263 или бис-гидрохлоридной солью ABT-263 (бис-HCl ABT-263).

Кроме того, предоставляют способ для поддержания в кровотоке человека со злокачественным новообразованием, например, страдающего NHL пациента, терапевтически эффективной концентрации ABT-263 и/или одного или нескольких его метаболитов в плазме, включающий пероральное введение индивидууму твердой дисперсии ABT-263 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, соли пролекарства или метаболита (например, нейтрального основания ABT-263 или бис-HCl ABT-263) в, по существу, некристаллической форме в связующем веществе, содержащем фармацевтически приемлемый водорастворимый полимерный носитель и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, в размере дозировки, эквивалентном приблизительно от 50 приблизительно до 500 мг эквивалента нейтрального основания ABT-263 в сутки, со средним интервалом между введениями лекарственного средства приблизительно от 3 часов приблизительно до 7 дней.

Дополнительные варианты осуществления изобретения, включающие более конкретные аспекты из указанных выше, будут находиться или будут понятны из следующего ниже подробного описания.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 является графическим представлением эффектов различных поверхностно-активных веществ на скорости растворения твердых дисперсий, содержащих бис-HCl ABT-263, как описано в Примере 3.

Фиг. 2 является графическим представлением эффектов различных поверхностно-активных веществ на скорости растворения твердых дисперсий, содержащих нейтральное основание ABT-263, как описано в Примере 3.

Фиг. 3 является графическим представлением эффектов различных полимерных носителей на скорости растворения твердых дисперсий, содержащих бис-HCl ABT-263, как описано в Примере 4.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Твердая дисперсия по настоящему описанию содержит активный ингредиент, по существу, в некристаллической или аморфной форме, как правило, являющейся более растворимой, чем кристаллическая форма. Термин "твердая дисперсия" в настоящем документе включает системы, обладающие небольшими твердыми частицами одной фазы, диспергированными в другой твердой фазе. Более конкретно, настоящие твердые дисперсии содержат один или несколько активных ингредиентов, диспергированных в инертном носителе или связующем веществе в твердом состоянии, и которые можно получать нагреванием или азеотропным способом или сочетанием нагревания и азеотропного способа. По настоящему изобретению азеотропный способ, как описано в настоящем документе, является особенно предпочтительным, позволяющим избегать риска термического распада активного ингредиента при воздействии температур, требуемых для нагревания полимерного носителя.

"Аморфная форма" относится к частице без определенной структуры, т.е. без кристаллической структуры.

Термин "по существу, некристаллическая" в настоящем документе означает, что при рентгеноструктурном анализе наблюдают не более чем приблизительно 5%, например, не более чем приблизительно 2% или не более чем приблизительно 1% степени кристаллизации. В конкретном варианте осуществления при одном рентгеноструктурном анализе или поляризационной микроскопии, или обоих способах, не наблюдают определяемой кристаллизации.

Соединения формулы I, включая их соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболитов, применяемые в настоящем документе, как правило, обладают очень низкой растворимостью в воде, например, менее чем приблизительно 100 мкг/мл, в большинстве случаев менее чем приблизительно 30 мкг/мл. Настоящее изобретение может являться особенно благоприятным для лекарственных средств, по существу, нерастворимых в воде, т.е. обладающих растворимостью менее чем приблизительно 10 мкг/мл, т.к. способ по изобретению повышает условную насыщаемость раствора такого плохо растворимого активного ингредиента. Примерами таких активных ингредиентов являются, например, лекарственные вещества класса IV по Биофармацевтической системе классификации (BCS), характеризуемые низкой растворимостью и низкой проницаемостью (смотри, "Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system", U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), август 2000). Следует понимать, что растворимость в воде многих соединений является pH-зависимой; в случае таких соединений интересующая растворимость в настоящем документе соответствует физиологическому уровню pH, например, pH приблизительно от 1 приблизительно до 8. Таким образом, в различных вариантах осуществления лекарственное средство обладает растворимостью в воде, по меньшей мере, в какой-то момент в диапазоне pH приблизительно от 1 приблизительно до 8, менее чем приблизительно 100 мкг/мл, например, менее чем приблизительно 30 мкг/мл, или менее чем приблизительно 10 мкг/мл. В качестве иллюстрации, ABT-263 обладает растворимостью в воде менее чем 4 мкг/мл при pH 2.

Твердые дисперсии по настоящему изобретению содержат в качестве активного ингредиента соединение формулы I, как определено выше, или фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, соль пролекарства или метаболита такого соединения. Необязательно, они могут дополнительно содержать второй активный ингредиент, например, терапевтическое средство, применимое в комбинированном лечении с соединением формулы I, как указано в настоящем документе ниже.

В одном из вариантов осуществления соединение обладает формулой I, где X³ является фтором.

В дополнительном варианте осуществления соединение обладает формулой I, где X⁴ является морфолин-4-илом.

В еще одном дополнительном варианте осуществления соединение обладает формулой I, где R⁰ является

где X⁵ является -O-, -CH₂-, -C(CH₃)₂- или -CH₂CH₂-; X⁶ и X⁷ оба являются -H или метильными радикалами; и X⁸ является фтором, хлором, бромом или йодом. В качестве иллюстрации по данному варианту осуществления X⁵ может являться -C(CH₃)₂-, и/или каждый из X⁶ и X⁷ может являться -H, и/или X⁸ может являться хлором.

В еще одном дополнительном варианте осуществления соединение обладает формулой I, где R⁰ является

где X⁵ является -O-, -CH₂-, -C(CH₃)₂- или -CH₂CH₂-; X⁶ и X⁷ оба являются -H или метильными радикалами; и X⁸ является фтором, хлором, бромом или йодом. В качестве иллюстрации по данному варианту осуществления X⁵ может являться -C(CH₃)₂-, и/или каждый из X⁶ и X⁷ может являться -H, и/или X⁸ может являться хлором.

В еще одном дополнительном варианте осуществления соединение обладает формулой I, где X³ является фтором, и X⁴ является морфолин-4-илом.

В еще одном дополнительном варианте осуществления соединение обладает формулой I, где X³ является фтором, и R⁰ является

где X⁵ является -O-, -CH₂-, -C(CH₃)₂- или -CH₂CH₂-; X⁶ и X⁷ оба являются -H или метильными радикалами; и X⁸ является фтором, хлором, бромом или йодом. В качестве иллюстрации по данному варианту осуществления X⁵ может являться -C(CH₃)₂-, и/или каждый из X⁶ и X⁷ может являться -H, и/или X⁸ может являться хлором.

В еще одном дополнительном варианте осуществления соединение обладает формулой I, где X⁴ является морфолин-4-илом, и R⁰ является

где X⁵ является -O-, -CH₂-, -C(CH₃)₂- или -CH₂CH₂-; X⁶ и X⁷ оба являются -H или метильными радикалами; и X⁸ является фтором, хлором, бромом или йодом. В качестве иллюстрации по данному варианту осуществления X⁵ может являться -C(CH₃)₂- и/или каждый из X⁶ и X⁷ может являться -H, и/или X⁸ может являться хлором.

В еще одном дополнительном варианте осуществления соединение обладает формулой I, где X³ является фтором, X⁴ является морфолин-4-илом, и R⁰ является

где X⁵ является -O-, -CH₂-, -C(CH₃)₂- или -CH₂CH₂-; X⁶ и X⁷ оба являются -H или метильными радикалами; и X⁸ является фтором, хлором, бромом или йодом. В качестве иллюстрации по данному варианту осуществления X⁵ может являться -C(CH₃)₂-, и/или каждый из X⁶ и X⁷ может являться -H, и/или X⁸ может являться хлором.

Соединения формулы I могут содержать ассиметрично замененные атомы углерода в R- или S-конформации; такие соединения могут присутствовать в качестве рацематов или в избытке одной конформации по сравнению с другой, например, в энантиомерном отношении, по меньшей мере, приблизительно 85:15. Соединение может являться, по существу, энантиомерно чистым, например, обладающим энантиомерным отношением, по меньшей мере, приблизительно 95:5, или в некоторых случаях, по меньшей мере, приблизительно 98:2 или, по меньшей мере, приблизительно 99:1.

Соединения формулы I могут альтернативно или дополнительно содержать углерод-углеродные двойные связи или углерод-азотные двойные связи в Z- или E-конформации, термином "Z" обозначают конформацию, где больший заместитель находится на той же стороне такой двойной связи, и термином "E" обозначают конформацию, где больший заместитель находится на других сторонах двойной связи. Соединение альтернативно может присутствовать в качестве смеси Z- и E-изомеров.

Соединения формулы I могут альтернативно или дополнительно существовать в качестве таутомеров или их равновесных смесей, где протон сдвигается от одного атома к другому. Примеры таутомеров, в качестве иллюстрации, включают кето-енол, фенол-кето, оксим-нитрозо, нитро-аци, имин-енамин и т.п.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I присутствует в твердой дисперсии в форме своего исходного соединения, отдельно или совместно с солевой или пролекарственной формой соединения.

Соединения формулы I могут образовывать кислые соли присоединения, основные соли присоединения или цвиттерионы. Соли соединения формулы I можно получать при экстракции или последующей очистке соединения. Кислые соли присоединения являются таковыми, получаемыми при реакции соединения формулы I с кислотой. Например, в композиции по изобретению можно применять соли, включающие ацетат, адипинат, альгинат, бикарбонат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (бесилат), бисульфат, бутират, камфорат, камфоросульфонат, диглюконат, формиат, фумарат, глицерофосфат, глутамат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, лактобионат, лактат, малеат, мезителенсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, фосфат, пикрат, пропионат, сукцинат, пируват, тиоцианат, трихлорацетат, трифторацетат, пара-толуолсульфонат и ундеканоат соединения формулы I. Аналогично можно применять основные соли присоединения, включающие таковые, получаемые при реакции соединения с бикарбонатом, карбонатом, гидроксидом или фосфатом катионов, таких как литий, натрий, калий, кальций и магний.

Соединение формулы I, как правило, обладает несколькими протонируемыми атомами азота и, таким образом, способно образовывать кислые соли присоединения с несколькими, например, приблизительно от 1,2 приблизительно до 2, приблизительно от 1,5 приблизительно до 2 или приблизительно от 1,8 приблизительно до 2, эквивалентами кислоты на эквивалент соединения.

Аналогично, ABT-263 может образовывать кислые соли присоединения, основные соли присоединения или цвиттерионы. Соли ABT-263 можно получать при экстракции или последующей очистке соединения. Кислые соли присоединения, получаемые при реакции ABT-263 с кислотой, включают указанные выше. Аналогично можно применять основные соли присоединения, включающие указанные выше. ABT-263 обладает, по меньшей мере, двумя протонируемыми атомами азота и, таким образом, способен образовывать кислые соли присоединения с несколькими, например, приблизительно от 1,2 приблизительно до 2, приблизительно от 1,5 приблизительно до 2 или приблизительно от 1,8 приблизительно до 2, эквивалентами кислоты на эквивалент соединения.

В качестве иллюстрации, в случае ABT-263 могут образовываться бис-соли, включая, например, бис-гидрохлоридные (бис-HCl) и бис-гидробромидные (бис-HBr) соли.

Например, бис-HCl ABT-263, обладающую молекулярной массой 1047,5 г/моль и представленную формулой

можно получать множеством способов, например, способом, который можно обозначать следующим образом.

Получают нейтральное основание ABT-263, в качестве иллюстрации, как описано в Примере 1 цитируемой выше публикации патентной заявки США № 2007/0027135, полное описание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки. Подходящую массу нейтрального основания ABT-263 растворяют в этилацетате. Раствор соляной кислоты в этаноле (например, приблизительно 4,3 кг HCl в 80 г EtOH) добавляют к раствору ABT-263 в количестве, обеспечивающем, по меньшей мере, 2 моль HCl на моль ABT-263 и достаточно EtOH (по меньшей мере, приблизительно 20 объемов) для кристаллизации получаемой соли бис-HCl ABT-263. Раствор нагревают приблизительно до 45°C с перемешиванием, и добавляют кристаллы-затравки в качестве суспензии в EtOH. После приблизительно 6 часов получаемую суспензию охлаждают приблизительно до 20°C в течение приблизительно 1 часа, и перемешивают при данной температуре в течение приблизительно 36 часов. Суспензию фильтруют для восстановления кристаллического твердого вещества, являющегося этаноловым сольватом бис-HCl ABT-263. При высушивании данного твердого вещества под действием вакуума и азота с умеренным перемешиванием в течение приблизительно 8 дней получают белые высушенные кристаллы бис-HCl ABT-263. Данный материал подходит в качестве API для получения состава бис-HCl ABT-263 или (посредством добавления этапа превращения соли в основание в способ получения твердой дисперсии) нейтрального основания ABT-263 по настоящему изобретению.

Термин "нейтральное основание" применяют для удобства в настоящем документе для обозначения исходного соединения, в то же время понимая, что исходное соединение является, строго говоря, цвиттерионным и, таким образом, не всегда ведет себя как настоящее основание.

Соединения формулы I и способы получения таких соединений описывают в цитируемой выше публикации патентной заявки США № 2007/0027135 и/или в цитируемой выше публикации патентной заявки США № 2007/0072860, каждая из которых в полном объеме включена в настоящий документ в качестве ссылки. Термины для заместителей, применяемые в настоящем документе, определяют точно, как в тех публикациях.

Соединения формулы I, обладающие группами -NH, -C(O)OH, -OH или -SH, могут присоединять к ним образующие пролекарство группы, которые можно удалять метаболическими способами in vivo для высвобождения исходного соединения, обладающего свободными группами -NH, -C(O)OH, -OH или -SH. Также можно применять соли пролекарств.

Не ограничиваясь в теории, полагают, что терапевтическая эффективность соединений формулы I вызвана, по меньшей мере, частично, их способностью связываться с белком семейства Bcl-2, таким как Bcl-2, Bcl-X_L или Bcl-w, способом, который ингибирует антиапоптотическое действие белка, например, занимая BH3-связывающую щель белка. Как правило, желательным является выбирать соединение, обладающее высокой аффинностью связывания для белка семейства Bcl-2, например, K_i не больше чем приблизительно 5 нМ, предпочтительно - не больше чем приблизительно 1 нМ.

Твердую дисперсию, как предоставляют в настоящем документе, содержащую любое специфическое соединение, описываемое в публикации '135, определенно включают в качестве варианта осуществления настоящего изобретения.

В более конкретном варианте осуществления, композиция содержит ABT-263 или его соль, пролекарство, соль пролекарства или метаболита. В еще более конкретном варианте осуществления, композиция содержит исходное соединение ABT-263 (т.е. нейтральное основание) или соль, пролекарство или соль пролекарства. В еще более конкретном варианте осуществления, композиция содержит нейтральное основание ABT-263 или его соль. В даже более конкретном варианте осуществления композиция содержит нейтральное основание ABT-263 или бис-HCl ABT-263.

Бис-HCl ABT-263, благодаря своей кристаллической природе, как правило, является более удобным для применения в качестве API, чем нейтральное основание ABT-263, получаемое по публикации '135 в аморфном или стеклообразном твердом состоянии. Однако могут существовать преимущества в предоставлении состава твердой дисперсии ABT-263, где ABT-263 находится в форме нейтрального основания, т.к. лекарственное средство будет менее склонным к кристаллизации внутри состава или непосредственно после высвобождения из него. Таким образом, в еще более конкретном варианте осуществления композиция содержит нейтральное основание ABT-263. Отмечают, что в данном варианте осуществления не является необходимой форма нейтрального основания ABT-263, применяемая в качестве API при получении композиции.

Соединение формулы I или его соль, пролекарство, соль пролекарства или метаболита присутствуют в твердой дисперсии по изобретению в количестве, которое может являться терапевтически эффективным, когда композицию вводят нуждающемуся в этом индивидууму по соответствующей схеме лечения. Размеры дозировки в настоящем документе выражают как количества эквивалента исходного соединения (эквивалента нейтрального основания), если контекст не требует иного. Как правило, однократная доза (количество, вводимое в одно время), которую можно вводить с соответствующей частотой, например, от двух раз в сутки до одного раза в неделю, составляет приблизительно от 10 приблизительно до 1000 мг в зависимости от рассматриваемого соединения. Если частота введения составляет один раз в сутки (q.d.), однократная доза и суточная доза являются одинаковыми. В качестве иллюстрации, например, если лекарственное средство является ABT-263, однократная доза, как правило, составляет приблизительно от 25 приблизительно до 1000 мг, более типично, приблизительно от 50 приблизительно до 500 мг, например, приблизительно 50, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250, приблизительно 300, приблизительно 350, приблизительно 400, приблизительно 450 или приблизительно 500 мг. Если лекарственная форма содержит оболочку капсулы, включающую твердую дисперсию, или таблетку, где твердую дисперсию составляют с другими ингредиентами, однократную дозу можно доставлять в лекарственной форме для однократного введения или множестве лекарственных форм, наиболее типично, от 1 приблизительно до 10 лекарственных форм.

Чем выше однократная доза, тем более желательным становится получение твердой дисперсии, обладающей относительно высокой концентрацией в ней лекарственного средства. Как правило, концентрация лекарственного средства в твердой дисперсии составляет, по меньшей мере, приблизительно 1%, например, приблизительно от 1% приблизительно до 50% по массе эквивалента нейтрального основания, но приемлемыми или достижимыми в конкретных условиях могут являться более низкие и более высокие концентрации. В качестве иллюстрации, например, если лекарственное средство является ABT-263, концентрация лекарственного средства в различных вариантах осуществления составляет, по меньшей мере, приблизительно 2%, например, приблизительно от 2% приблизительно до 50%, или, по меньшей мере, приблизительно 5%, например, приблизительно от 5% приблизительно до 40%, например, приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35% или приблизительно 40% по массе эквивалента нейтрального основания.

Основным компонентом связующего вещества препарата твердой дисперсии является полимер, являющийся гидрофильным или водорастворимым, по меньшей мере, при части шкалы pH, более конкретно при pH, имеющемся в желудочно-кишечном тракте (GI), или сочетание таких полимеров. Полимер или смесь полимеров, применимых в настоящем документе, являются твердыми при температуре окружающей среды и, в интересах хорошей стабильности при хранении в диапазоне температур, должны оставаться твердыми даже при самых высоких температурах, как правило, испытываемых при хранении, транспортировке и применении препарата. Применимым свойством полимера, определяющим его применимость в настоящем документе, таким образом, является его температура стеклования (T_g). Подходящие водорастворимые полимеры включают, в качестве неограничивающих примеров, таковые, обладающие T_g, по меньшей мере, приблизительно 50°C, более конкретно приблизительно от 80°C приблизительно до 180°C. Способы для определения значений T_g органических полимеров описывают, например, в Sperling, ed. (1992) Introduction To Physical Polymer Science, 2nd edition, John Wiley & Sons, Inc.

Неограничивающие примеры полимерных носителей, применимых в настоящем документе, включают:

- гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, в особенности, гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона, например, гомополимер поливинилпирролидона (PVP или повидона) и сополимеры, такие как содержащие мономеры N-винилпирролидона и винилацетата (коповидона) или N-винилпирролидона и винилпропионата;

- сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, в частности, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, (гидроксиалкил)целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, (гидроксиалкил)алкил-целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC или гипромеллоза), фталаты и сукцинаты целлюлозы, такие как ацетат фталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC-AS);

- оксиды высокомолекулярных полиалкиленов, такие как полиэтиленоксид, полипропиленоксид и кополимеры этиленоксида и пропиленоксида (полоксамеры);

- полиакрилаты и полиметакрилаты, такие как сополимеры метакриловой кислоты/этилакрилата, сополимеры метакриловой кислоты/метилметакрилата, сополимеры бутилметакрилата/2-диметиламиноэтилметакрилата, поли(гидроксиалкилакрилаты) и поли(гидроксиалкилметакрилаты);

- полиакриламиды;

- полимеры винилацетата, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, частично гидролизованный поливинилацетат (также обозначаемый как частично омыленный "поливиниловый спирт") и поливиниловый спирт;

- олиго- и полисахариды, такие как каррагенаны, галактоманнаны и ксантановая камедь;

и смеси двух или более из них.

В одном из вариантов осуществления связующее вещество твердой дисперсии содержит один или несколько полимерных носителей, выбранных из группы, состоящей из коповидона, повидона и HPMC-AS. Конкретным примером применимого коповидона является таковой, состоящий из приблизительно 60% мономеров N-винилпирролидона и приблизительно 40% мономеров винилацетата. Конкретным примером применимого повидона является таковой, обладающий K-value (мерой вязкости водного раствора повидона) приблизительно 30.

Один или несколько полимерных носителей, как правило, составляют, в общем, приблизительно от 20% приблизительно до 90%, например, приблизительно от 40% приблизительно до 85%, по массе твердой дисперсии.

После перорального введения и воздействия желудочно-кишечного сока GI, не ограничиваясь в теории, полагают, что обеспечивают подходящую скорость высвобождения и ингибирование кристаллизации или рекристаллизации активного ингредиента посредством взаимодействия между полимерным носителем и поверхностно-активным веществом в твердой дисперсии, таким образом, делая возможной биоабсорбцию.

Особенно пригодными в качестве поверхностно-активных веществ в настоящем документе являются фармацевтически приемлемые неионные поверхностно-активные вещества, в особенности, обладающие значением гидрофильно-липофильного баланса (HLB) приблизительно от 12 приблизительно до 18, например, приблизительно от 13 приблизительно до 17, или приблизительно от 14 приблизительно до 16. Система HLB (смотри Fiedler (2002) Encyclopedia of Excipients, 5th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag) приписывает числовые значения поверхностно-активным веществам, при этом, липофильные вещества получают более низкие значения HLB, и гидрофильные вещества получают более высокие значения HLB.

Неограничивающие примеры неионных поверхностно-активных средств, применимых в настоящем документе, включают:

- производные полиоксиэтилена касторовго масла, такие как PEG-35 касторовое масло (например, Cremophor EL™ BASF Corp. или эквивалентный продукт), PEG-40 гидрогенизированное касторовое масло (например, Cremophor RH™ 40 или эквивалентный продукт) и PEG-60 гидрогенизированное касторовое масло (например, Cremophor RH™ 60 или эквивалентный продукт);

- моноэфиры жирных кислот и сорбитана, например, сорбитан моноолеат (например, Span™ 80 или эквивалентный продукт), сорбитан моностеарат (например, Span™ 60 или эквивалентный продукт), сорбитан монопальмитат (например, Span™ 40 или эквивалентный продукт) и сорбитан монолаурат (например, Span™ 20 или эквивалентный продукт);

- моноэфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана (полисорбаты), такие как PEG-20 сорбитан моноолеат (полисорбат 80, например, Tween™ 80 или эквивалентный продукт), PEG-20 сорбитан моностеарат (полисорбат 60, например, Tween™ 60 или эквивалентный продукт), PEG-20 сорбитан монопальмитат (полисорбат 40, например, Tween™ 40 или эквивалентный продукт) или PEG-20 сорбитан монолаурат (полисорбат 20, например, Tween™ 20 или эквивалентный продукт);

- полоксамеры, такие как полоксамер 124, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 388 или полоксамер 407;

- α-токоферилполиэтиленгликоль сукцинат (TPGS или витамин E полиэтиленгликоль сукцинат, смотри U.S. National Formulary); и смеси двух или более из них.

Одно или несколько поверхностно-активных веществ, как правило, составляют, в общем, приблизительно от 2% приблизительно до 25%, например, приблизительно от 5% приблизительно до 20% по массе твердой дисперсии.

Лекарственная форма по изобретению может состоять, по существу, или состоять из твердой дисперсии, как описано выше. Однако в некоторых вариантах осуществления лекарственная форма содержит дополнительные эксципиенты, и требует дополнительной обработки твердой дисперсии. Например, твердую дисперсию можно измельчать в порошок и наполнять им оболочки капсул или придавать форму или прессовать для образования таблетки с дополнительными эксципиентами, как можно общепринято применять в таких лекарственных формах.

Таким образом, перорально доставляемые твердые лекарственные формы по изобретению включают, в качестве неограничивающих примеров, капсулы, драже, гранулы, пилюли, порошки и таблетки. Общеупотребительные для составления таких лекарственных форм эксципиенты включают инкапсулирующие материалы или состав добавки, такие как ускорители абсорбции, антиоксиданты, связывающие средства, буферы, покрывающие средства, красители, разбавители, средства для улучшения распадаемости, эмульгаторы, экстендеры (extenders), наполнители, ароматизаторы, увлажнители, смазочные средства, консерванты, пропелленты, антиадгезивы, стерилизующие средства, подсластители, солюбилизаторы и их смеси. Примеры конкретных эксципиентов включают агар, альгиновую кислоту, гидроксид алюминия, бензилбензоат, 1,3-бутиленгликоль, касторовое масло, целлюлозу, ацетат целлюлозы, масло какао, кукурузный крахмал, кукурузное масло, хлопковое масло, этанол, этилацетат, этилкарбонат, этилцеллюлозу, этиллаурат, этилолеат, желатин, масло зародышей пшеницы, глюкозу, глицерин, арахисовое масло (groundnut oil), изопропанол, изотоничный физиологический раствор, лактозу, гидроксид магния, стеарат магния, солод, оливковое масло, арахисовое масло (peanut oil), фосфатные соли калия, картофельный крахмал, пропиленгликоль, тальк, трагакантовую камедь, воду, сафлоровое масло, сезамовое масло, натрий карбоксиметилцеллюлозу, лаурилсульфат натрия, фосфатные соли натрия, соевое масло, сахарозу, тетрагидрофурфуриловый спирт их смеси.

Способ получения твердой дисперсии с растворителем, как описано выше, включает растворение API, полимерного носителя и поверхностно-активного вещества в подходящем растворителе; и удаление растворителя для получения твердой дисперсии. Необязательно, если API находится в форме соли, и желательным является предоставление твердой дисперсии лекарственного средства в форме нейтрального основания, основание добавляют до удаления растворителя для действия на превращение API в его соответствующее нейтральное основание. Например, если API является бис-HCl ABT-263, добавление основания, такого как гидроксид натрия (NaOH), гидроксид калия (KOH), бикарбонат натрия (NaHCO₃), бикарбонат калия (KHCO₃) или бикарбонат аммония (NH₄HCO₃), в количестве, по меньшей мере, 2 моля на моль API может приводить к превращению API в нейтральное основание ABT-263. Побочный продукт неорганическая соль, в качестве иллюстрации, NaCl, KCl или NH₄Cl, можно оставлять в препарате или, необязательно, экстрагировать до удаления растворителя.

На этапе растворения можно добавлять различные компоненты в любом порядке. Например, каждый ингредиент можно добавлять в растворитель отдельно и затем растворять в нем. Альтернативно, полимерный носитель и/или поверхностно-активное вещество можно предварительно перемешивать с API и затем получаемую смесь добавлять в растворитель. Однако, как правило, общепринятым является, если способ включает превращение соли в нейтральное основание in situ, сначала добавление соли API и основания в растворитель, затем (необязательно, после экстракции побочного продукта соль) добавление полимерного носителя и поверхностно-активного вещества.

По существу, можно применять любой растворитель при условии, что он является эффективным для растворения активного ингредиента, полимерного носителя и поверхностно-активного вещества. Неограничивающие примеры растворителей, которые могут являться применимыми, включают метанол, этанол, ацетон и их смеси. Необязательно, можно включать сорастворитель.

Если желательным является экстракция побочного продукта в виде соли, такого как NaCl, KCl или NH₄Cl, до удаления растворителя, можно выбирать растворитель, при условии, что побочный продукт - соль является нерастворимым, таким образом, делая возможной экстракцию побочного продукта соли посредством фильтрации.

Удаление растворителя можно выполнять с применением тепла, вакуума или их сочетания. Если применяют тепло, как правило, предпочтительно избегать чрезмерной температуры стеклования (T_g) полимерного связующего вещества. Для большинства целей подходящим является нагревание при температуре приблизительно от 50°C приблизительно до 80°C, например, приблизительно от 55°C приблизительно до 75°C. После удаления растворителя получаемый препарат охлаждают (при необходимости) до температуры окружающей среды.

Дополнительные подробности способа можно найти в иллюстративных способах Примеров 1 и 2 ниже.

Термины "перорально доставляемый", "пероральное введение" и "перорально вводимый" в настоящем документе относятся к введению индивидууму через рот (p.o.), т.е. введению, при котором композицию немедленно проглатывают, например, с помощью подходящего объема воды или другой питьевой жидкости. "Пероральное введение" отделяют в настоящем документе от интраорального введения, например, сублингвального или буккального введения или местного введения в ткани полости рта, такие как периодонтальные ткани, непосредственно не вовлеченные в проглатывание композиции.

Для предоставления твердой дисперсии или лекарственной формы, обладающей приемлемой биоабсорбцией при пероральном введении, необходимо выбирать форму активного ингредиента (например, нейтральное основание или соль), полимерного носителя (носителей), поверхностно-активного вещества (веществ) и других необязательных ингредиентов и необходимо применять относительные количества данных компонентов. Такую биоабсорбцию можно подтверждать, например, фармакокинетическим (PK) профилем твердой дисперсии или лекарственной формы, более конкретно, посредством C_max или AUC, например, AUC₀-₂₄ или AUC₀-_∞ при конкретной дозе или в диапазоне доз. В качестве иллюстрации, биодоступность можно выражать как процентную долю, например с применением F-критерия, с помощью которого вычисляют AUC для пероральной доставки тестовой композиции как процентную долю AUC для внутривенной (i.v.) доставки лекарственного средства в подходящем растворителе, принимая во внимание любые различия между пероральной и i.v. дозами.

Биодоступность можно определять посредством исследований PK на людях или на любых подходящих модельных видах. Для настоящих целей, как правило, подходящей является модель собаки, в качестве иллюстрации, описываемая в Примере 5 ниже. В различных иллюстративных вариантах осуществления, если лекарственное средство является ABT-263, композиции по изобретению проявляют пероральную биодоступность, по меньшей мере, приблизительно 15%, по меньшей мере, приблизительно 20%, по меньшей мере, приблизительно 25% или, по меньшей мере, приблизительно 30%, до приблизительно 50% или больше, на модели на собаках при введении в качестве однократной дозы приблизительно от 2,5 приблизительно до 10 мг/кг для голодающих или неголодающих животных.

Включенные в настоящий документ композиции, включая композиции, описываемые в общем или с ограничениями в настоящем документе, являются применимыми для перорально доставляемого индивидууму лекарственного средства, являющегося соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, солью пролекарства или метаболита. Таким образом, способ по изобретению для доставки такого лекарственного средства индивидууму включает пероральное введение композиции, как описано выше.

Индивидуум может являться человеком или не принадлежащим человеку животным (например, сельскохозяйственным, содержащимся в зоопарке, рабочим животным или животным-компаньоном, или лабораторным животным, применяемым в качестве модели), но в важном варианте осуществления индивидуум является человеком, нуждающимся в лекарственном средстве, например, для лечения заболевания, характеризуемого апоптотической дисфункцией и/или сверхэкспрессией анти-апоптотического белка семейства Bcl-2. Человек может являться мужчиной или женщиной любого возраста. Пациент, как правило, является взрослым, но способ по изобретению можно применять для лечения детских злокачественных новообразований, таких как лейкоз, например острый лимфоцитарный лейкоз у детей.

В норме композицию вводят в количестве, обеспечивающем терапевтически эффективную суточную дозу лекарственного средства. Термин "суточная доза" в настоящем документе означает количество лекарственного средства, вводимого в сутки, независимо от частоты введения. Например, если индивидуум получает однократную дозу 150 мг два раза в сутки, суточная доза составляет 300 мг. Следует понимать, что применение термина "суточная доза" не подразумевает, что конкретный размер дозировки обязательно вводят один раз в сутки. Однако в конкретном варианте осуществления частота введения лекарственного средства составляет один раз в сутки (q.d.), и в данном варианте осуществления суточная доза и однократная доза являются одной и той же.

Что составляет терапевтически эффективную дозу, зависит от конкретного соединения, индивидуума (включая вид и массу тела индивидуума), подвергаемого лечению заболевания (например, конкретный тип злокачественного новообразования), стадии и/или тяжести заболевания, индивидуальной устойчивости индивидуума к соединению, вводят ли соединение в качестве монотерапии или в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными средствами, например, другими химиотерапевтическими средствами для лечения злокачественного новообразования и других факторов. Таким образом, суточная доза может варьироваться в широком диапазоне, например, приблизительно от 10 приблизительно до 1000 мг. Большие или меньшие суточные дозы могут являться приемлемыми в конкретных ситуациях. Следует понимать, что перечисление в настоящем документе "терапевтически эффективной" дозы в настоящем документе не обязательно требует, чтобы лекарственное средство являлось терапевтически эффективным, если вводят только однократную такую дозу; как правило, терапевтическая эффективность зависит от композиции, вводимой неоднократно по схеме лечения, включающей соответствующую частоту и продолжительность введения. Чрезвычайно предпочтительным является то, что, в то время как выбранная суточная доза является достаточной для предоставления преимущества в терминах лечения злокачественного новообразования, она не должна являться достаточной, чтобы вызывать неблагоприятные побочные эффекты в неприемлемой или невыносимой степени. Подходящую терапевтически эффективную дозу может выбирать врач обычных навыков без излишнего экспериментирования на основании описания в настоящем документе и предшествующего уровня техники, цитируемого в настоящем документе, принимая во внимание факторы, такие как указанные выше. Врач, например, может начинать лечение пациента со злокачественным новообразованием с курса терапии с относительно низкой суточной дозой и подбирать боле высокую дозу в течение периода дней или недель для снижения риска неблагоприятных побочных эффектов.

В качестве иллюстрации, подходящие дозы ABT-263, как правило, составляют приблизительно от 25 приблизительно до 1000 мг/сутки, более типично, приблизительно от 50 приблизительно до 500 мг/сутки или приблизительно от 200 приблизительно до 400 мг/сутки, например, приблизительно 50, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250, приблизительно 300, приблизительно 350, приблизительно 400, приблизительно 450 или приблизительно 500 мг/сутки, вводимые со средним интервалом между введениями приблизительно от 3 часов приблизительно до 7 дней, например, приблизительно от 8 часов приблизительно до 3 дней, или приблизительно от 12 часов приблизительно до 2 дней. В большинстве случаев подходит схема лечения с введением один раз в стуки (q.d.).

"Средний интервал между введениями" в настоящем документе определяют как промежуток времени, например, один день или одна неделя, разделенный на количество однократных доз, вводимых в течение данного промежутка времени. Например, если лекарственное средство вводят три раза в сутки, около 8 часов утра, около полудня и около 6 часов вечера, средний интервал между введениями составляет 8 часов (24-часовой промежуток времени, разделенный на 3). В целях определения среднего интервала между введениями, если лекарственное средство составляют как раздельную лекарственную форму, такую как таблетка или капсула, множество (например, от 2 приблизительно до 10) лекарственных форм, вводимых одновременно, считают однократной дозой.

Если лекарственное соединение является ABT-263, например, в форме нейтрального основания ABT-263 или бис-HCl ABT-263, в некоторых вариантах осуществления можно выбирать суточный размер дозировки и интервал между введениями для поддержания концентрации ABT-263 в плазме в диапазоне приблизительно от 0,5 приблизительно до 10 мкг/мл. Таким образом, в течение курса терапии ABT-263 по таким вариантам осуществления установившийся максимум концентрации в плазме (C_max), в основном, не должен превышать приблизительно 10 мкг/мл, и установившийся минимум концентрации в плазме (C_min), в основном, не должен снижаться ниже приблизительно 0,5 мкг/мл. Кроме того, желательно выбирать суточный размер дозировки и средний интервал между введениями в указанных выше диапазонах, эффективные для обеспечения отношения C_max/C_min не больше чем приблизительно 5, например не больше чем приблизительно 3 при установившемся состоянии. Следует понимать, что более длинные интервалы между введениями имеют тенденцию приводить к большим отношениям C_max/C_min. В качестве иллюстрации при установившемся состоянии C_max, составляющую приблизительно от 3 приблизительно до 8 мкг/мл, и C_min, составляющую приблизительно от 1 приблизительно до 5 мкг/мл, ABT-263 можно задавать настоящим способом. Значения C_max и C_min при установившемся состоянии можно устанавливать в исследовании PK человека, например, проводимом по стандартным протоколам, включая в качестве неограничивающих примеров, таковые, одобренные регулирующим учреждением, таким как U.S. Food and Drug Administration (FDA).

Если композиция находится в форме капсулы, от одной до небольшого количества капсул можно проглатывать целиком, как правило, с помощью воды или другой усваиваемой жидкостью для облегчения проглатывания. Подходящие материалы оболочек капсул включают, в качестве неограничивающих примеров, желатин (в форме твердых желатиновых капсул или мягких эластичных желатиновых капсул), крахмал, каррагенан и HPMC.

Т.к. считают, что композиции по настоящему изобретению проявляют только незначительный эффект влияния на пищу, введение по настоящему варианту осуществления можно осуществлять с пищей или без нее, т.е. натощак или в условиях приема пищи. Как правило, предпочтительно вводить настоящие композиции пациенту натощак.

Композиции по изобретению пригодны для применения в монотерапии или в комбинированном лечении, например, с другими химиотерапевтическими средствами или с ионизирующей радиацией. Конкретным преимуществом настоящего изобретения является то, что оно делает возможным пероральное введение один раз в сутки, схему лечения, являющуюся удобной для пациента, подвергающегося лечению другими вводимыми перорально лекарственными средствами по схеме лечения один раз в сутки. Пероральное введение легко выполняет сам пациент или лицо, осуществляющее уход и лечение, в доме пациента; это также является удобным путем введения для пациентов в госпитале или в учреждениях для постоянного проживания и оказания медицинского ухода.

Способы комбинированного лечения, в качестве иллюстрации, включают введение композиции по настоящему изобретению, например, такой композиции, содержащей ABT-263, одновременно с одним или несколькими из бортезомиба, карбоплатина, цисплатина, циклофосфамида, дакарбазина, дексаметазона, доцетаксела, доксорубицина, этопозида, флударабина, иринотекана, паклитаксела, рапамицина, ритуксимаба, винкристина и т.п., например, с политерапией, такой как CHOP (циклофосфамид + доксорубицин + винкристин + преднизон), RCVP (ритуксимаб + циклофосфамид + винкристин + преднизон), R-CHOP (ритуксимаб + CHOP) или DA-EPOCH-R (скорректированные по дозе этопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин и ритуксимаб).

Композицию по изобретению, например, такую композицию, содержащую ABT-263, можно вводить при комбинированном лечении с одним или несколькими терапевтическими средствами, включающими, в качестве неограничивающих примеров, алкилирующие средства, ингибиторы ангиогенеза, антитела, антиметаболиты, антимитотические средства, антипролиферативные средства, противовирусные средства, ингибиторы киназ Aurora, другие способствующие апоптозу средства (например, ингибиторы Bcl-xL, Bcl-w и Bfl-1), активаторы пути рецепторов смерти, ингибиторы киназы Bcr-Abl, антитела BiTE (биспецифичный активатор T-клеток), конъюгаты антитело-лекарственное средство, модификаторы биологического ответа, ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDK), ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы циклооксигеназы-2 (COX-2), связывающие белки с двойными вариабельными доменами (DVD), ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста 2 человека (ErbB2 или HER/2neu), ингибиторы факторов роста, ингибиторы белка теплового шока (HSP)-90, ингибиторы гистоновой деацетилазы (HDAC), средства для гормональной терапии, иммунологические средства, ингибиторы апоптотических белков (IAP), интеркалирующие антибиотики, ингибиторы киназ, ингибиторы кинезина, ингибиторы JAK2, ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих (mTOR), микроРНК, ингибиторы митоген-активируемых регулируемых внеклеточным сигналом киназ (MEK), мультивалентные связывающие белки, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), ингибиторы поли-АДФ (аденозиндифосфат)-рибозополимераз (PARP), платиновые химиотерапевтические средства, ингибиторы Polo-подобных киназ (Plk), ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), ингибиторы протеасом, аналоги пурина, аналоги пиримидина, ингибиторы тирозинкиназных рецепторов, ретиноиды, дельтоиды, растительные алкалоиды, малые ингибиторующие рибонуклеиновые кислоты (миРНК), ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы убиквитинлигазы и т.п.

Антитела BiTE являются биспецифичными антителами, направляющими T-клетки атаковать злокачественные клетки посредством одновременного связывания двух клеток. Затем T-клетка атакует целевую злокачественную клетку. Примеры антител BiTE включают, в качестве неограничивающих примеров, адекатумумаб (Micromet MT201), блинатумомаб (Micromet MT103) и т.п. Без ограничения в теории, одним из механизмов, которым T-клетки вызывают апоптоз целевой злокачественной клетки, является экзоцитоз компонентов цитолитических гранул, включающих перфорин и гранзим B. В связи с этим показано, что Bcl-2 ослабляет индукцию апоптоза и перфорином, и гранзимом B. Эти данные позволяют предполагать, что ингибирование Bcl-2 может усиливать цитотоксические эффекты, вызываемые T-клетками при действии на злокачественные клетки (Sutton et al. (1997) J. Immunol. 158:5783-5790).

МиРНК являются молекулами, обладающими основаниями эндогенной РНК или химически модифицированными нуклеотидами. Модификации не устраняют клеточную активность, но чаще придают повышенную стабильность и/или повышенную клеточную эффективность. Примеры химических модификаций включают фосфоротиоатные группы, 2'-дезоксинуклеотид, 2'-OCH₃-содержащие рибонуклеотиды, 2'-F-рибонуклеотиды, 2'-метоксиэтилрибонуклеотиды, их сочетания и т.п. МиРНК могут обладать различной длиной (например, 10-200 п.н.) и структурами (например, шпильками, одной/двумя цепями, выпетливаниями, однонитевыми разрывами/пропусками, спариваниями некомплементарных оснований), и они подвергаются процессингу в клетках для обеспечения сайленсинга активного гена. Двухцепочечная миРНК (дцРНК) может обладать тем же количеством нуклеотидов в каждой цепи (тупые концы) или ассиметричными концами (липкими концами). Липкий конец в 1-2 нуклеотида может присутствовать на смысловой и/или антисмысловой цепи, а также присутствовать на 5'- и/ или 3'-концах указанной цепи. Например, показано, что миРНК, нацеленная на Mcl-1, усиливает активность ABT-263 или ABT-737 в различных линиях опухолевых клеток (Tse et al. (2008) Cancer Res. 68:3421-3428 и ссылки в ней).

Мультивалентные связывающие белки связывают белки, содержащие два или более антигенсвязывающих участков. Мультивалентные связывающие белки конструируют таким образом, что они обладают тремя или более антигенсвязывающими участками и, как правило, не являются природными антителами. Термин "мультиспецифичный связывающий белок" означает связывающий белок, способный связывать две или более родственных мишени. Связывающие белки с двойными вариабельными доменами (DVD) являются тетравалентными или мультивалентными связывающими белками, содержащими два или более антигенсвязывающих участков. Такие DVD могут являться моноспецифичными (т.е. способными связывать один антиген) или мультиспецифичными (т.е. способными связывать два или более антигена). Связывающие белки с DVD, содержащие два полипептида тяжелой цепи DVD и два полипептида легкой цепи DVD обозначают как DVD Ig. Каждая половина DVD Ig содержит полипептид тяжелой цепи DVD, полипептид легкой цепи DVD и два антигенсвязывающих участка. Каждый связывающий участок содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи всего с 6 CDR, вовлеченными в связывание антигена, на антигенсвязывающий участок.

Алкилирующие средства включают алтретамин, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталлицин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, Cloretazine™ (ларомустин, VNP 40101M), циклофосфамид, дакарбазин, эстрамустин, фотемустин, глуфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, азотистый иприт N-оксид, ранимустин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, трофосфамид и т.п.

Ингибиторы ангиогенеза включают ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы эндотелиально-специфичных тирозинкиназных рецепторов (Tie-2), ингибиторы рецептор инсулин-подобного фактора роста-2 (IGFR-2), ингибиторы матричной металлопротеиназы-2 (MMP-2), ингибиторы матричной металлопротеиназы -9 (MMP-9), ингибиторы рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), аналоги тромбоспондина, ингибиторы тирозинкиназного рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и т.п.

Антиметаболиты включают Alimta™ (пеметрексед динатрия, LY231514, MTA), 5-азацитидин, Xeloda™ (капецитабин), кармофур, Leustat™ (кладрибин), клофарибин, цитарабин, окфосфат цитарабина, цитозина рабинозид, децитабин, дефероксамин, доксифлуридин, эфлорнитин, EICAR (5-этинил-1-β-D-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамид), эноцитабин, этенилцитидин, флударабин, 5-фторурацил (5-FU) в отдельности или в сочетании с лейковорином, Gemzar™ (гемцитабин), гидроксимочевину, Alkeran™ (мелфалан), меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, метотрексат, микофеноловую кислоту, неларабин, нолаткесед, окфосфат, пелитрексол, пентостатин, ралтитрексед, рибавирин, S-1, триапин, триметрексат, TS-1, тиазофурин, тегафур, видарабин, UFT и т.п.

Противовирусные средства включают ритонавир, гидроксихлорхин и т.п.

Ингибиторы киназ Aurora включают ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, Aurora A-специфичные ингибиторы киназ, Aurora B-специфичные ингибиторы киназ, пан-ингибиторы киназ Aurora и т.п.

Ингибиторы белков семейства Bcl-2, иные чем ABT-263 или соединения формулы I в настоящем документе, включают AT-101 ((-)госсипол), направленный на Bcl-2 антисмысловой олигонуклеотид Genasense™ (G3139 или облимерсен), IPI-194, IPI-565, ABT-737, GX-070 (обатоклакс) и т.п.

Ингибиторы киназ Bcr-Abl включают дазатиниб (BMS-354825), Gleevec™ (иматиниб) и т.п.

Ингибиторы CDK включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-387032, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202 или R-росковитин), ZK-304709 и т.п.

Ингибиторы COX-2 включают ABT-963, Arcoxia™ (эторикоксиб), Bextra™ (вальдекоксиб), BMS-347070, Celebrex™ (целекоксиб), COX-189 (люмиракоксиб), CT- 3, Deramaxx™ (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил)-1H-пиррол, MK-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, Vioxx™ (рофекоксиб) и т.п.

Ингибиторы EGFR включают ABX-EGF, иммунолипосомы против EGFR, вакцину против EGF, EMD-7200, Erbitux™ (цетуксимаб), HR3, антитела IgA, Iressa™ (гефитиниб), Tarceva™ (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, слитный белок EGFR, Tykerb™ (лапатиниб) и т.п.

Ингибиторы рецептора ErbB2 включают CP-724714, CI-1033 (канертиниб), Herceptin™ (трастузумаб), Tykerb™ (лапатиниб), Omnitarg™ (2C4, петузумаб), TAK-165, GW-572016 (ионафамиб), GW-282974, EKB-569, PI- 166, dHER2 (вакцина против HER2), APC-8024 (вакцина против HER2), биспецифическое антитело против HER/2neu, B7.her2IgG3, трифункциональные биспецифические антитела AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 и т.п.

Ингибиторы гистоновой деацетилазы включают депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), TSA, вальпроевую кислоту и т.п.

Ингибиторы HSP-90 включают 17AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, Mycograb™ (рекомбинантное антитело человека к HSP-90), nab-17AAG, NCS-683664, PU24FC1, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090, VER-49009 и т.п.

Ингибиторы апоптотических белков включают HGS-1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 и т.п.

Конъюгаты антитело - лекарственное средство включают анти-CD22-MC-MMAF, анти-CD22-MC-MMAE, анти-CD22-MCC-DMl, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19A, SGN-35, SGN-75 и т.п.

Активаторы пути рецепторов смерти включают TRAIL и антитела или другие средства, нацеленные на TRAIL или рецепторы смерти (например, DR4 и DR5), такие как апомаб, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145 (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762, трастузумаб и т.п.

Ингибиторы кинезина включают ингибиторы Eg5, такие как AZD-4877 и ARRY-520, ингибиторы CENPE, такие как GSK-923295A, и т.п.

Ингибиторы JAK2 включают CEP-701 (лезауртиниб), XL019, INCB-018424 и т.п.

Ингибиторы MEK включают ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 и т.п.

Ингибиторы mTOR включают AP-23573, CCI-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус, АТФ-конкурентные ингибиторы TORC1/TORC2, включая PI-103, PP242, PP30 и Torin 1, и т.п.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства включают Amigesic™ (салсалат), Dolobid™ (дифлунисал), Motrin™ (ибупрофен), Orudis™ (кетопрофен), Relafen™ (набуметон), Feldene™ (пироксикам), крем с ибупрофеном, Aleve™ и Naprosyn™ (напроксен), Voltaren™ (диклофенак), Indocin™ (индометацин), Clinoril™ (сулиндак), Tolectin™ (толметин), Lodine™ (этодолак), Toradol™ (кеторолак), Daypro™ (оксапрозин) и т.п.

Ингибиторы PDGFR включают CP-673451, CP-868596 и т.п.

Платиновые химиотерапевтические средства включают цисплатин, Eloxatin™ (оксалиплатин), эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, Paraplatin™ (карбоплатин), пикоплатин, сатраплатин и т.п.

Ингибиторы Polo-подобных киназ включают BI-2536 и т.п.

Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы включают вортманнин, LY-294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 и т.п.

Аналоги тромбоспондина включают ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 и т.п.

Ингибиторы VEGFR включают Avastatin™ (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, Angiozyme™ (ингибирующий ангиогенез рибозим (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO) и Chiron (Emeryville, CA)), акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547632, IM-862, Macugen™ (пегаптаниб), Nexavar™ (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), ваталаниб (PTK-787 или ZK-222584), Sutent™ (сунитиниб или SU-11248), ловушка для VEGF, Zactima™ (вандетаниб или ZD-6474) и т.п.

Антибиотики включают интеркалирующие антибиотики, такие как акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, Adriamycin™ (доксорубицин), Blenoxane™ (блеомицин), даунорубицин, Caelyx™ и Myocet™ (липосомальный доксорубицин), элсамитруцин, эпирубицин, гларубицин, идарубицин, митомицин C, неморубицин, неокарзиностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, Valstar™ (вальрубицин), зиностатин и т.п.

Ингибиторы топоизомераз включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафид, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, Camptosar™ (иринотекан гидрохлорид), камптотецин, Cardioxane™ (дексразоксан), дифломотекан, эдотекарин, Ellence™ и Pharmorubicin™ (эпирубицин), этопозид, эксатекан, 10-гидроксикамптотецин, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, оратецин, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан и т.п.

Антитела включают Avastin™ (бевацизумаб), CD40-специфичные антитела, chTNT-1/B, деносумаб, Erbitux™ (цетуксимаб), Humax-CD4™ (занолимумаб), IGF1R-специфичные антитела, линтузумаб, Panorex™ (эдреколомаб), Rencarex™ (WX G250), Rituxan™ (ритуксимаб), тицилимумаб, трастузумаб, антитела CD20 типов I и II и т.п.

Средства для гормональной терапии включают Arimidex™ (анастрозол), Aromasin™ (экземестан), арзоксифен, Casodex™ (бикалутамид), Cetrotide™ (цетрореликс), дегареликс, деслорелин, Desopan™ (трилостан), дексаметазон, Drogenil™ (флутамид), Evista™ (ралоксифен), Afema™ (фадрозол), Fareston™ (торемифен), Faslodex™ (фулвестрант), Femara™ (летрозол), форместан, глюкокортикоиды, Hectorol™ (доксеркальциферол), Renagel™ (севеламер карбонат), лазофоксифен, лейпролида ацетат, Megace™ (мегестрол), Mifeprex™ (мифепристон), Nilandron™ (нилутамид), тамоксифен, включая Nolvadex™ (тамоксифен цитрат), Plenaxis™ (абареликс), преднизон, Propecia™ (финастерид), рилостан, Suprefact™ (бусерелин), релизинг-фактор лютеинизирующего гормона (LHRH), включая Trelstar™ (трипторелин), гистрелин, включая Vantas™ (гистрелиновый имплантат), Modrastane™ (трилостан), Zoladex™ (гозерелин) и т.п.

Дельтоиды и ретиноиды включают сеокальцитол (EB 1089 или CB 1093), лексакальцитол (KH1060), фенретинид, Panretin™ (алитретиноин), третиноин, включая Atragen™ (липосомальный третиноин), Targretin™ (бексаротен), LGD-1550 и т.п.

Ингибиторы PARP включают ABT-888, олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и т.п.

Растительные алкалоиды включают винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и т.п.

Ингибиторы протеасом включают Velcade™ (бортезомиб), MG132, NPI-0052, PR-171 и т.п.

Примеры иммунологических средств включают интерфероны и другие повышающие иммунитет средства. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1a, Actimmune™ (интерферон гамма-1b), интерферон гамма-n1, их сочетания и т.п. Другие средства включают Alfaferone (IFN-α), BAM-002 (окисленный глутатион), Beromun™ (тазонермин), Bexxar™ (тозитумомаб), Campath™ (алемтузумаб), CTLA4 (антиген цитотоксических лимфоцитов 4), дакарбазин, денилейкин, эпратузумаб, Granocyte™ (ленограстим), лентинан, лейкоцитарный интерферон альфа, имиквимод, MDX-010 (анти-CTLA-4), вакцина против меланомы, митумомаб, молграмостим, Mylotarg™ (гемтузумаб озогамицин), Neupogen™ (филграстим), Onco VAC-CL, Ovarex™ (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFGl), Provenge™ (сипулейцел-T), саргарамостим, сизофиран, тецелейкин, Theracys™ (BCG или Bacillus Calmette-Guerin), убенимекс, Virulizin™ (иммунотерапевтическое средство, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Specific Substance of Maruyama или SSM), WF-10 (тетрахлордекаоксид или TCDO), Proleukin™ (альдеслейкин), Zadaxin™ (тималфасин), Zenapax™ (даклизумаб), Zevalin™ (90Y-ибритумомаб тиуксетан) и т.п.

Модификаторами биологического ответа являются средства, модифицирующие защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживание, рост или дифференциация клеток ткани таким образом, что они обладают противоопухолевой активностью, и включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил, PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и т.п.

Аналоги пиримидина включают цитарабин (цитозинарабинозид, ara C или арабинозид C), доксифлуридин, Fludara™ (флударабин), 5-FU (5-фторурацил), флоксиридин, Gemzar™ (гемцитабин), Tomudex™ (ралтитрексед), триацетилуридин, Troxatyl™ (троксацитабин) и т.п.

Аналоги пурина включают Lanvis™ (тиогуанин), Purinethol™ (меркаптопурин) и т.п.

Антимитотические средства включают батабулин, эпотилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидрокси-фенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS-247550), паклитаксел, Taxoter™ (доцетаксел), ларотаксел (PNU-100940, RPR-109881 или XRP-9881), патупилон, винфлунин, ZK-EPO (синтетический эпотилон) и т.п.

Ингибиторы убиквитинлигазы включают ингибиторы MDM2, такие как нутлины, ингибиторы NEDD8, такие как MLN4924, и т.п.

Композиции по данному изобретению также можно применять в качестве радиосенсибилизаторов, повышающих эффективность лучевой терапии. Примеры лучевой терапии включают, в качестве неограничивающих примеров, наружную дистанционную лучевую терапию (XBRT), дистанционную терапию (teletherapy), брахитерапию, контактную лучевую терапию с введением источника излучения в пораженный орган, контактную лучевую терапию с введением жидкого источника излучения в пораженный орган (unsealed-source radiotherapy) и т.п.

Дополнительно или альтернативно, композицию по настоящему изобретению можно вводить при комбинированном лечении с одним или несколькими противопухолевыми или химиотерапевтическими средствами, выбранными из Abraxane™ (ABI-007), ABT-100 (ингибитора фарнезилтрансферазы), Advexin™ (вакцины Ad5CMV-p53 или contusugene ladenovec), Altocor™ или Mevacor™ (ловастатина), Ampligen™ (поли(I)-поли(C12U), синтетической РНК), Aptosyn™ (эксисулинда), Aredia™ (памидроновой кислоты), арглабина, L-аспарагиназы, атаместана (1-метил-3,17-дион-андроста-1,4-диена), Avage™ (тазаротена), AVE-8062 (производного комбретастатина), BEC2 (митумомаба), кахектина или кахексина (фактора некроза опухоли), Canvaxin™ (вакцины против меланомы), CeaVac™ (вакцины против злокачественных новообразований), Celeuk™ (цельмолейкина), гистамина, включая Ceplene™ (гистамин дигидрохлорид), Cervarix™ (адсорбированной вакцины против вируса папилломы человека (HPV), содержащей адъювант AS04), CHOP (Cytoxan™ (циклофосфамид) + Adriamycin™ (доксорубицин) + Oncovin™ (винкристин) + преднизон), комбретастатина A4P, Cypat™ (ципротерона), DAB(389)EGF (каталитический и транслокационный домены дифтерийного токсина, слитые посредством линкера His-Ala с эпидермальным фактором роста человека), дакарбазина, дактиномицина, Dimericine™ (липосомного лосьона T4N5), 5,6-диметилксантенон-4-уксусной кислоты (DMXAA), дискодермолида, DX-8951f (эксатекана мезилата), энилурацила (этинилурацила), скваламина, включая Evizon™ (скваламина лактата), энзастаурина, EPO-906 (эпотилона B), Gardasil™ (квадривалентной рекомбинантной вакцины против вируса папилломы человека (типов 6, 11, 16, 18)), Gastrimmune™, Genasense™ (облимерсен), GMK (вакцины на основе конъюгата ганглиозида), GVAX™ (вакцины против рака предстательной железы), галофугинона, гистрелина, гидроксикарбамида, ибандроновой кислоты, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекина безутодокса), IL-13-экзотоксин Pseudomonas, интерферона-α, интерферона-γ, Junovan™ и Mepact™ (мифамуртида), лонафарниба, 5,10-метилентетрагидрофолата, милтефозина (гексадецилфосфохолина), Neovastat™ (AE-941), Neutrexin™ (триметриксата глюкороната), Nipent™ (пентостатина), Onconase™ (ранпирназы, фермента рибонуклеазы), Oncophage™ (витеспена, вакцины против меланомы), OncoVAX™ (вакцины против IL-2), Orathecin™ (рубитекана), Osidem™ (основанного на антителах клеточного лекарственного средства), Ovarex™ MAb (моноклонального антитела мыши), паклитакселовой альбумин-стабилизированной наночастицы, паклитаксела, Pandimex™ (агликоновых сапонинов из жень-шеня, включающих 20(S)-протопанаксодиол (aPPD) и 20(S)-протопанаксотриол (aPPT)), панитумумаба, Panvac™-VF (исследовательской вакцины против злокачественных новообразований), пэгаспаргазы, пэгинтерферона альфа (PEG интерферона A), феноксодиола, прокарбазина, ребимастата, Removab™ (катумаксомаба), Revlimid™ (леналидомида), RSR13 (эфапроксирала), Somatuline™ LA (ланреотида), Soriatane™ (ацитретина), стауроспорина (Streptomyces staurospores), талабостата (PT100), Targretin™ (бексаротена), Taxoprexin™ (докозагексаеновая кислота (DHA) + паклитаксел), Telcyta™ (канфосфамида, TLK-286), Temodar™ (темозоламида), тесмилифена, тетрандрина, талидомида, Theratope™ (вакцины STn-KLH), Thymitaq™ (нолатрекседа дигидрохлорида), TNFerade™ (аденовектор: ДНК-носитель, содержащий ген фактора некроза опухоли-α), Tracleer™ или Zavesca™ (босентан), TransMID-107R™ (KSB-311, дифтерийные токсины), третиноина (ретина-A), Trisenox™ (триоксида мышьяка), Ukrain™ (производное алкалоидов из растения чистотела большого), Virulizin™, Vitaxin™ (антитело против αvβ3), Xcytrin™ (мотексафина гадолиния), Xinlay™ (атрасентана), Xyotax™ (паклитаксела полиглумекс), Yondelis™ (трабектедина), ZD-6126 (N-ацетилколхинол-O-фосфата), Zinecard™ (дексразоксана), золедроновой кислоты, зорубицина и т.п.

В одном из вариантов осуществления композицию по изобретению, например, такую композицию, содержащую ABT-263, вводят в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в этом индивидууму для лечения заболевания, при котором сверхэкспрессируется один или несколько из антиапоптотического белка Bcl-2, антиапоптотического белка Bcl-X_L и антиапоптотического белка Bcl-w.

В другом варианте осуществления композицию по изобретению, например, такую композицию, содержащую ABT-263, вводят в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в этом индивидууму для лечения заболевания, характеризующегося аномальным ростом клеток и/или нарушенным апоптозом.

Примеры таких заболеваний включают, в качестве неограничивающих примеров, злокачественное новообразование, мезотелиому, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак кожи, злокачественное новообразование области головы и шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак яичников, рак молочной железы, рак матки, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карцинома вульвы, новообразования костной ткани, рак толстого кишечника, рак прямой кишки, анальный рак, рак желудка, раки желудочно-кишечного тракта (желудка, толстой кишки и/или двенадцатиперстной кишки), хронический лимфоцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, рак пищевода, рак тонкого кишечника, новообразования эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркома мягкой ткани, рак мочеиспускательного канала, рак полового члена, рак яичек, печеночно-клеточный рак (печеночного и/или желчного протока), первичную или вторичную опухоль центральной нервной системы, первичную или вторичную опухоль головного мозга, болезнь Ходжкина, хронический или острый лейкоз, хронический миелолейкоз, лимфоцитарную лимфому, лимфобластический лейкоз, фолликулярную лимфому, злокачественные новообразования лимфоидной ткани T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланому, множественную миелому, рак полости рта, немелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, рак почки и/или мочеточника, почечноклеточную карциному, карциному почечной лоханки, неоплазии центральной нервной системы, первичную лимфому центральной нервной системы, неходжкинскую лимфому, опухоли позвоночника, глиому ствола мозга, аденому гипофиза, рак коры надпочечников, рак мочевого пузыря, рак селезенки, холангиокарциному, фибросаркому, нейробластому, ретинобластому или их сочетание.

В более конкретном варианте осуществления композицию по изобретению, например такую композицию, содержащую ABT-263-содержащую твердую дисперсию, вводят в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в этом индивидууму для лечения рака мочевого пузыря, опухоли головного мозга, рака молочной железы, опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, рака толстого кишечника, рака пищевода, печеночно-клеточного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, злокачественных новообразований лимфоидной ткани T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки.

По любому из данных вариантов осуществления композицию вводят в качестве монотерапии или при комбинированном лечении с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами.

Например, способ лечения мезотелиомы, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака кожи, злокачественного новообразования области головы и шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака яичников, рака молочной железы, рака матки, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, новообразований костной ткани, рака толстого кишечника, рака прямой кишки, анального рака, рака желудка, рака желудочно-кишечного тракта (желудка, толстой кишки и/или двенадцатиперстной кишки), хронического лимфоцитарного лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, рака пищевода, рака тонкого кишечника, новообразований эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечника, саркомы мягкой ткани, рака мочеиспускательного канала, рака полового члена, рака яичек, печеночно-клеточного рака (печеночного и/или желчного протока), первичной или вторичной опухоли центральной нервной системы, первичной или вторичной опухоли головного мозга, болезни Ходжкина, хронического или острого лейкоза, хронического миелолейкоза, лимфоцитарной лимфомы, лимфобластического лейкоза, фолликулярной лимфомы, злокачественных новообразований лимфоидной ткани T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, множественной миеломы, рака полости рта, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких, рака почки и/или мочеточника, почечноклеточной карциномы, карциномы почечной лоханки, неоплазий центральной нервной системы, первичной лимфомы центральной нервной системы, неходжкинской лимфомы, опухолей позвоночника, глиомы ствола мозга, аденомы гипофиза, рака коры надпочечников, рака мочевого пузыря, рака селезенки, холангиокарциномы, фибросаркомы, нейробластомы, ретинобластомы или их сочетаний у индивидуума включает введение индивидууму терапевтически эффективных количеств (a) композиции по изобретению, например, такой композиции, содержащей ABT-263, и (b) одного или нескольких из этопозида, винкристина, CHOP, ритуксимаба, рапамицина, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R или бортезомиба.

В конкретных вариантах осуществления композицию по изобретению, например, такую композицию, содержащую ABT-263, вводят в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в этом индивидууму при комбинированном лечении с этопозидом, винкристином, CHOP, ритуксимабом, рапамицином, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R или бортезомибом в терапевтически эффективном количестве для лечения злокачественного новообразования лимфоидной ткани, такого как B-клеточная лимфома или неходжкинская лимфома.

В других конкретных вариантах осуществления, композицию по изобретению, например, такую композицию, содержащую ABT-263, вводят в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в этом индивидууму в качестве монотерапии или при комбинированном лечении с этопозидом, винкристином, CHOP, ритуксимабом, рапамицином, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R или бортезомибом в терапевтически эффективном количестве для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза или острого лимфоцитарного лейкоза.

Настоящее изобретение также относится к способу поддержания в кровотоке человека со злокачественным новообразованием терапевтически эффективной концентрации ABT-263 и/или одного или нескольких его метаболитов в плазме, включающему введение индивидууму твердой дисперсии ABT-263 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, соли пролекарства или метаболита (например, нейтральное основание ABT-263 или ABT-263 бис-HCV) в, по существу, некристаллической форме в связующем веществе, содержащем фармацевтически приемлемый водорастворимый полимерный носитель и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, в количестве дозировки, эквивалентом приблизительно от 50 приблизительно до 500 мг ABT-263 в сутки, при среднем интервале между введениями приблизительно от 3 часов приблизительно до 7 дней.

Что составляет терапевтически эффективную концентрацию в плазме, зависит, в том числе, от конкретного злокачественного образования, имеющегося у пациента, стадии, тяжести и агрессивности злокачественного новообразования и желаемого исхода (например, стабилизации, снижения роста опухоли, уменьшения размера опухоли, снижения риска метастазирования и т.д.). Чрезвычайно предпочтительным является то, что, в то время как выбранная суточная доза является достаточной для предоставления преимущества в терминах лечения злокачественного новообразования, она не должна являться достаточной, чтобы вызывать неблагоприятные побочные эффекты в неприемлемой или невыносимой степени.

Для лечения злокачественного новообразования, в общем, и злокачественного новообразования лимфоидной ткани, такого как неходжкинская лимфома, в частности, в большинстве случаев необходимо поддерживать концентрацию ABT-263 в плазме в диапазоне приблизительно от 0,5 приблизительно до 10 мкг/мл. Таким образом, в течение курса терапии ABT-263 установившаяся C_max, в основном, не должна превышать приблизительно 10 мкг/мл, и установившаяся C_min, в основном, не должна снижаться ниже приблизительно 0,5 мкг/мл. Кроме того, желательно выбирать суточный размер дозировки и средний интервал между введениями в указанных выше диапазонах, эффективные для обеспечения отношения C_max/C_min не больше чем приблизительно 5, например не больше чем приблизительно 3, при установившемся состоянии. Следует понимать, что более длинные интервалы между введениями имеют тенденцию приводить к большим отношениям C_max/C_min. В качестве иллюстрации при установившемся состоянии C_max, составляющую приблизительно от 3 приблизительно до 8 мкг/мл, и C_min, составляющую приблизительно от 1 приблизительно до 5 мкг/мл, ABT-263 можно задавать настоящим способом.

Суточный размер дозировки, эффективный для поддержания терапевтически эффективного уровня ABT-263 в плазме, составляет по настоящему варианту осуществления приблизительно от 50 приблизительно до 500 мг. В большинстве случаев подходящий суточный размер дозировки составляет приблизительно от 200 приблизительно до 400 мг. В качестве иллюстрации суточный размер дозировки может составлять, например, приблизительно 50, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250, приблизительно 300, приблизительно 350, приблизительно 400, приблизительно 450 или приблизительно 500 мг.

Средний интервал между введениями, эффективный для поддержания терапевтически эффективного уровня ABT-263 в плазме составляет по настоящему варианту осуществления приблизительно от 3 часов приблизительно до 7 дней. В большинстве случаев подходящий средний интервал между введениями составляет приблизительно от 8 часов приблизительно до 3 дней, или приблизительно от 12 часов приблизительно до 2 дней. Часто подходит схема лечения с введением один раз в сутки (q.d.).

В качестве иллюстрации, в настоящем варианте осуществления ABT-263 присутствует в фармацевтической композиции в форме нейтрального основания ABT-263 или бис-HCl ABT-263, более конкретно нейтрального основания ABT-263. Как более подробно указано выше, можно применять любую композицию ABT-263 по настоящему изобретению.

Как и в других вариантах осуществления, введение по настоящему варианту осуществления можно осуществлять с пищей или без нее, т.е. натощак или в условиях приема пищи. Как правило, предпочтительно вводить настоящие композиции пациенту натощак.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры являются исключительно иллюстративными, и не ограничивают данное описание любым способом. Официально зарегистрированные под торговой маркой ингредиенты, применяемые в примерах, которые можно заменять на сопоставимые ингредиенты от других поставщиков, включают:

ProSolv™ HD90 от JRS Pharma: силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза;

Span™ 20 от Croda International PLC: сорбитанмонолаурат;

Tween™ 20 от Uniqema: поверхностно-активное вещество полисорбат 20;

Tween™ 80 от Uniqema: поверхностно-активное вещество полисорбат 80.

Все количества ABT-263, включая концентрации и дозы, указанные в примерах, выражают как дозы эквивалента нейтрального основания, если специально не указано иначе. Если ABT-263 вводят в качестве соли бис-HCl, 1,076 мг бис-HCl ABT-263 обеспечивает 1 мг эквивалента нейтрального основания ABT-263.

Пример 1: Получение твердых дисперсий бис-HCl ABT-263

Кристаллическую соль бис-HCl ABT-263 смешивали с поверхностно-активным веществом и водорастворимым полимером в следующих массовых отношениях:

10,8% соли ABT-263 (10% эквивалента нейтрального основания); 10% поверхностно-активного вещества; 79,2% полимера

21,5% соли ABT-263 (20% эквивалента нейтрального основания); 10% поверхностно-активного вещества; 68,5% полимера

32,3% соли ABT-263 (30% эквивалента нейтрального основания); 10% поверхностно-активного вещества; 57,7% полимера

43% соли ABT-263 (40% эквивалента нейтрального основания); 10% поверхностно-активного вещества; 47% полимера

В различных сериях поверхностно-активное вещество являлось TPGS, Span™ 20 или Tween™ 20. В различных сериях полимер являлся коповидоном (Kollidon™ VA 64), повидоном K-30 или HPMC-AS.

В каждом случае смесь ингредиентов растворяли в метаноле. Метанол удаляли при 65°C при воздействии вакуума с применением системы Genevac™, и позволяли получаемой твердой дисперсии охлаждаться до температуры окружающей среды.

В каждом случае твердую дисперсию просеивали через сетку с 40 отверстиями для получения порошка со сниженным размером частиц. Получаемые порошки применяли для определения T_g дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC), определения остаточного растворителя и влаги термогравиметрическим анализом (TGA), определения степени кристаллизации, и ее недостатка рентгеноструктурным анализом порошка (PXRD) и определения физической стабильности при хранении при 25°C/60% относительной влажности (RH) и при 40°C/75% RH.

В каждом случае порошок твердой дисперсии смешивали с ProSolv™ HD90, кроскармеллозой натрия и стеарилфумаратом натрия в массовом отношении 82:15:2:1. Получаемой смесью наполняли твердые желатиновые капсулы размера, зависящего от количества лекарственного средства, для получения однократной дозы 50 мг ABT-263. Капсулы тестировали на растворение в буфере с pH 6,5, содержащем 7,6 мМ Tween™ 80, с применением USP apparatus II (смотри Пример 3 ниже).

Обнаруживали, что все тестируемые твердые дисперсии бис-HCl ABT-263, получаемые как указано выше, обладают T_g в диапазоне 70-110°C. TGA показал, что дисперсии коповидон/HPMC-AS обладали наименьшим содержанием влаги (2-4%), и дисперсии повидона, независимо от применяемого поверхностно-активного вещества, обладали наивысшим содержанием влаги (8-10%). PXRD показал отсутствие кристаллизации, т.е. бис-HCl ABT-263 являлся аморфным во всех твердых дисперсиях. Только твердые дисперсии бис-HCl ABT-263, получаемые с HPMC-AS в качестве полимерного носителя, демонстрировали приемлемую стабильность при хранении в течение одного месяца. Если применяли повидон или коповидон, наблюдали тенденцию к поглощению влаги из воздуха в тестировании стабильности при открытом хранении и при 25°C/60% RH, и при 40°C/75% RH.

Пример 2: Получение твердых дисперсий нейтрального основания ABT-263

Кристаллическую соль бис-HCl ABT-263 растворяли в ацетоне и добавляли NaOH для превращения бис-HCl ABT-263 в нейтральное основание. Побочный продукт NaCl осаждался, и его удаляли фильтрацией.

К получаемому раствору нейтрального основания ABT-263 в ацетоне добавляли поверхностно-активное вещество и водорастворимый полимер в следующих массовых отношениях:

10% нейтрального основания ABT-263; 10% поверхностно-активного вещества; 80% полимера

20% нейтрального основания ABT-263; 10% поверхностно-активного вещества; 70% полимера

30% нейтрального основания ABT-263; 10% поверхностно-активного вещества; 60% полимера

40% нейтрального основания ABT-263; 10% поверхностно-активного вещества; 50% полимера

В различных сериях поверхностно-активное вещество являлось TPGS, Span™ 20 или Tween™ 20. В различных сериях полимер являлся коповидоном (Kollidon™ VA 64) или HPMC-AS.

Ацетон удаляли при 65°C при воздействии вакуума с применением системы Genevac™, и позволяли получаемой твердой дисперсии охлаждаться до температуры окружающей среды.

В каждом случае твердую дисперсию просеивали через сетку с 40 отверстиями для получения порошка со сниженным размером частиц. Получаемые порошки, как и в Примере 1, применяли для определения T_g посредством DSC, определения остаточного растворителя и влаги посредством TGA, определения степени кристаллизации или ее недостатка посредством PXRD и определения физической стабильности при хранении при 25°C/60% RH и при 40°C/75% RH.

В каждом случае порошок твердой дисперсии смешивали с ProSolv™, кроскармеллозой натрия и стеарилфумаратом натрия в массовом отношении 82:15:2:1. Получаемой смесью наполняли твердые желатиновые капсулы размера, зависящего от количества лекарственного средства, для получения однократной дозы 50 мг ABT-263. Капсулы тестировали на растворение в буфере с pH 6,5, содержащем 7,6 мМ Tween™ 80 (смотри Пример 3 ниже).

Обнаруживали, что все тестируемые твердые дисперсии нейтрального основания ABT-263, получаемые как указано выше, обладают T_g в диапазоне 70-110°C. TGA показал, что дисперсии коповидона и HPMC-AS обладали низким содержанием влаги (2-4%). PXRD показал отсутствие кристаллизации, т.е. нейтральное основание ABT-263 являлось аморфным во всех твердых дисперсиях. Твердые дисперсии нейтрального основания ABT-263, получаемые с коповидоном или HPMC-AS в качестве полимерного носителя, демонстрировали приемлемую стабильность при хранении в течение одного месяца без любых признаков поглощения влаги из воздуха.

Пример 3: Профили растворения твердых дисперсий

Характерные профили растворения (высвобождения лекарственного средства) в буфере с pH 6,5, содержащем 7,6 мМ Tween™ 80 представлены на Фиг. 1 (бис-HCl ABT-263) и Фиг. 2 (нейтральное основание ABT-263).

Как показано на Фиг. 1, при уровне наполнения лекарственного средства 20%, твердые дисперсии бис-HCl ABT-263 с 68,5% коповидоном и 10% TPGS демонстрировали умеренную скорость высвобождения лекарственного средства, остановившимся на высвобождении приблизительно 80%. Высвобождение из схожих дисперсий, имеющих Span™ 20 или, в особенности, Tween™ 20 в качестве поверхностно-активного вещества, являлось более медленным.

В отличие от этого, как показано на Фиг. 2, на том же уровне наполнения лекарственного средства 20% твердые дисперсии нейтрального основания ABT-263 с 70% коповидоном и 10% Tween™ 20 или TPGS демонстрировали быстрое высвобождение лекарственного средства. Только поверхностно-активное вещество Span™ 20 приводило к более медленному высвобождению в случае дисперсии нейтрального основания.

Скорость высвобождения зависела от уровня наполнения лекарственного средства в составах дисперсии и бис-HCl ABT-263, и нейтрального основания, 20% дисперсиях, демонстрирующих более быстрое высвобождение, чем 30% или 40% дисперсии в обоих случаях.

В отличие от аналогичной твердой дисперсии, получаемой из нейтрального основания ABT-263, твердая дисперсия, содержащая бис-HCl ABT-263, коповидон и Tween™ 20, демонстрировала образование оболочки. Считают, что данное образование оболочки вызвано осаждением лекарственного средства на поверхности заполнителя капсулы.

В отдельном исследовании твердая дисперсия бис-HCl ABT-263 в связующем веществе коповидоне с заменой 5% коповидона на HPMC-AS и без нее, демонстрировала более медленное высвобождение лекарственного средства в присутствии HPMC-AS.

Пример 4: Действие полимерного носителя на профиль растворения дисперсий бис-HCl ABT-263

Твердые дисперсии с различными полимерными носителями тестировали на влияние полимерных носителей на скорости растворения. Четыре твердых дисперсий получали с солью бис-HCl ABT-263 (20% эквивалента нейтрального основания), 10% TPGS и следующими полимерными носителями:

только повидон

50% повидон + 50% коповидон

25% повидон + 75% коповидон

только коповидон

Профили растворения четырех твердых дисперсий представлены на Фиг. 3. Скорость высвобождения лекарственного средства повышался с повышением уровня повидона.

Пример 5: Фармакокинетика дисперсий бис-HCl ABT-263 на модели собаки

Фармакокинетику однократной дозы двух твердых дисперсий ABT-263 оценивали на неголодных собаках породы бигль (n = 6) после пероральной дозы 50 мг/кг с последующими 10 мл воды. До введения дозы и через 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 15 и 24 часов после введения из яремной вены каждого животного получали серию образцов крови с гепарином. Плазму крови отделяли посредством центрифугирования (2000 об/мин в течение 10 минут при приблизительно 4°C) и выделяли ABT-263 с применением осаждения белков ацетонитрилом.

Сравнивали две твердых дисперсии бис-HCl ABT-263 (таковые из Примера 4, содержащие только повидон или только коповидон). Порошкообразные дисперсии перемешивали с ProSolv™ HD90, кроскармеллозой натрия и стеарилфумаратом натрия в массовом отношении 82:15:2:1 и смесью наполняли капсулы.

ABT-263 и внутренний стандарт отделяли друг от друга и от совместно выделяемых примесей на колонке 50×3 мм Keystone Betasil CN™ 5 мкм с подвижной фазой ацетонитрил/0,1% трифторуксусная кислота (50:50 по объему) при скорости потока 0,7 мл/мин. Анализ проводили на биомолекулярном масс-анализаторе Sciex API3000™ с нагреваемой контактной поверхностью распылителя. Площади пика ABT-263 и внутреннего стандарта определяли с применением программного обеспечения Sciex MacQuan™. Концентрацию каждого образца лекарственного средства в плазме вычисляли посредством линейного регрессионного анализа (невзвешенного) отношения площадей пиков (исходного/внутреннего стандарта) меченых стандартов плазмы крови против концентрации способом наименьших квадратов. Предоставляли данные о концентрации в плазме для построения мультиэкспоненциальной кривой с применением WinNonlin 3 (Pharsight).

Площадь под кривой «концентрация в плазме-время» от 0 до t часов (время последнего измерения концентрации в плазме) после введения дозы (AUC_0-t) вычисляли с применением линейного правила трапеции для профилей «концентрация в плазме-время». Остаточную площадь, экстраполированную в бесконечность, определяли как конечную концентрацию в плазме (C_t), разделенную на конечную константу скорости элиминации (β), прибавляли к AUC_0-t для получения общей площади под кривой (AUC_0-∞). Биодоступность вычисляли как нормализованную по дозе AUC_0-∞ при перорально введенной дозе, разделенную на соответствующее значение, получаемое при i.v. (внутривенно) введенной дозе, вводимой как медленный болюс в яремную вену при легкой анестезии эфиром.

Параметры PK для дисперсий только с повидоном и только с коповидоном представлены в таблице 1.

Таблица 1 Параметры PK композиций твердой дисперсии у собак (n=6)
Композиция	Cmax мкг/мл	Cmax/D мкг/мл на мг/кг	Tmax часы	AUC мкг·час/мл	AUC/D мкг·час/мл на мг/кг	F%
Повидон	5,6	1,16	9,8	39,3	7,9	16,4
Коповидон	9,6	1,78	4,5	64,9	11,9	24,7

Хотя в Примере 4 показано, что дисперсия бис-HCl ABT-263, получаемая с повидоном обеспечивает лучшую скорость высвобождения, чем с коповидоном, она обладает худшей биодоступностью в данном исследовании на собаках, чем сопоставимая дисперсия, получаемая с коповидоном.

Пример 6: Фармакокинетика иллюстративных твердых дисперсий на модели собаки

Фармакокинетику однократной дозы двух твердых дисперсий ABT-263 оценивали на неголодных собаках породы бигль (n = 6), следуя тому же протоколу, что и в Примере 5. Получали две твердые дисперсии ABT-263 (Дисперсии I и II). Дисперсия I, получаемая, по существу, по способу из Примера 2, содержала 10% нейтрального основания ABT-263, 10% TPGS и 80% коповидона. Для получения Композиции I порошкообразной дисперсией наполняли капсулы без любых дополнительных компонентов. Дисперсия II, получаемая по существу по способу из Примера 1, содержала 13,11% бис-HCl ABT-263 (12,18% эквивалента нейтрального основания), 15% TPGS и 71,89% повидона. Для получения Композиции II порошкообразную дисперсию смешивали с ProSolv™ HD90, крахмалгликолятом натрия и стеарилфумаратом натрия в массовом отношении 82:15:2:1 и смесью наполняли капсулы.

Параметры PK для Композиций I и II представлены в таблице 2.

Таблица 2 Параметры PK композиций твердой дисперсии у собак (n=6)
Композиция	Cmax мкг/мл	Cmax/D мкг/мл на мг/кг	Tmax часы	AUC мкг·час/мл	AUC/D мкг·час/мл на мг/кг	F%
I	7,5	1,50	8,5	59,0	11,2	24,6
II	6,4	1,24	7,8	39,2	7,4	16,3

Дисперсия бис-HCl ABT-263 (Композиция II), получаемая с повидоном, обладала худшей биодоступностью в данном исследовании на собаках, чем дисперсия нейтрального основания ABT-263 (Композиция I), получаемая с коповидоном.

1. Твердая дисперсия для введения проапоптотического соединения, содержащая, по существу, в некристаллической форме соединение N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогексо-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил) бензолсульфонамид (АВТ-263) или его фармацевтически приемлемую соль; диспергированное в твердом связующем веществе, содержащем (а), по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый водорастворимый полимерный носитель, содержащий гомополимер и/или кополимер N-виниллактама, и (b) по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, содержащее α-токоферилполиэтиленгликоля сукцинат.

2. Твердая дисперсия по п. 1, где соединение формулы I является нейтральным основанием АВТ-263 или бис-HCl АВТ-263.

3. Твердая дисперсия по п. 1 или п. 2, где соединение присутствует в количестве эквивалента нейтрального основания АВТ-263 от 5% до 40% по массе.

4. Твердая дисперсия по п. 1, где, по меньшей мере, один полимерный носитель присутствует в количестве от 40% до 85% по массе и, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от 5% до 20% по массе.

5. Твердая дисперсия по п. 1, где, по меньшей мере, один полимерный носитель выбран из группы, состоящей из коповидона, повидона и их смесей.

6. Твердая дисперсия по п. 1, дополнительно содержащая одно поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из производных полиоксиэтилена касторового масла, моноэфиров жирных кислот и сорбитана, полисорбатов, полоксамеров и их смесей.

7. Способ получения твердой дисперсии, включающий:
(a) растворение активного фармацевтического ингредиента (API), (i) содержащего N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогексо-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил) бензолсульфонамид (АВТ-263) или его фармацевтически приемлемую соль; (ii) по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый водорастворимый полимерный носитель, содержащий гомополимер и/или кополимер N-виниллактама, и (iii) по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, содержащее α-токоферилполиэтиленгликоля сукцинат в подходящем растворителе; и
(b) удаление растворителя для получения твердого связующего вещества, содержащего, по меньшей мере, один полимерный носитель и, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество и обладающего соединением или его солью, диспергированными в нем, по существу, в некристаллической форме.

8. Способ по п. 6 или п. 7, где API содержит соединение АВТ-263 в форме соли и способ дополнительно включает превращение указанной формы соли в форму нейтрального основания до удаления растворителя.

9. Способ по п. 8, где указанное превращение включает добавление основания.

10. Способ по п. 8, где форму соли растворяют в растворителе и превращают в нем в форму нейтрального основания до добавления, по меньшей мере, одного полимерного носителя и, по меньшей мере, одного поверхностно-активного вещества.

11. Способ по п. 8, дополнительно включающий экстракцию побочного продукта указанного превращения в виде соли до удаления растворителя.

12. Способ по п. 8, где растворитель удаляют при нагревании и/или воздействии вакуума.

13. Способ по п. 8, где растворитель содержит метанол, этанол или ацетон.

14. Перорально доставляемая фармацевтическая лекарственная форма, содержащая твердую дисперсию по любому из пп. 1-6.

15. Применение твердой дисперсии по любому из пп. 1-6 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, характеризуемого апоптотической дисфункцией и/или сверхэкспрессией антиапоптотического белка семейства Bcl-2, где лекарственное средство вводится перорально страдающему заболеванием индивидууму.

16. Применение по п. 15, где заболевание является неопластическим заболеванием.

17. Применение по п. 16, где неопластическое заболевание выбрано из группы, состоящей из злокачественного новообразования, мезотелиомы, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака кожи, злокачественного новообразования области головы и шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака яичников, рака молочной железы, рака матки, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, новообразований костной ткани, рака толстого кишечника, рака прямой кишки, анального рака, рака желудка, рака желудочно-кишечного тракта (желудка, толстой кишки и/или двенадцатиперстной кишки), хронического лимфоцитарного лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, рака пищевода, рака тонкого кишечника, новообразований эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечника, саркомы мягкой ткани, рака мочеиспускательного канала, рака полового члена, рака яичек, печеночно-клеточного рака (печеночного и/или желчного протока), первичной или вторичной опухоли центральной нервной системы, первичной или вторичной опухоли головного мозга, болезни Ходжкина, хронического или острого лейкоза, хронического миелолейкоза, лимфоцитарной лимфомы, лимфобластического лейкоза, фолликулярной лимфомы, злокачественных новообразований лимфоидной ткани Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, множественной миеломы, рака полости рта, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких, рака почки и/или мочеточника, почечноклеточной карциномы, карциномы почечной лоханки, неоплазий центральной нервной системы, первичной лимфомы центральной нервной системы, неходжкинской лимфомы, опухолей позвоночника, глиомы ствола мозга, аденомы гипофиза, рака коры надпочечников, рака мочевого пузыря, рака селезенки, холангиокарциномы, фибросаркомы, нейробластомы, ретинобластомы или их сочетаний.

18. Применение по п. 16, где неопластическое заболевание является злокачественным новообразованием лимфоидной ткани.

19. Применение по п. 18, где злокачественное новообразование лимфоидной ткани является неходжкинской лимфомой.

20. Применение по п. 16, где неопластическое заболевание является хроническим лимфоцитарным лейкозом или острым лимфоцитарным лейкозом.

21. Применение по любому из пп. 15-20, где соединение формулы I в вводимой твердой дисперсии является АВТ-263 или его фармацевтически приемлемой солью и где твердую дисперсию вводят в дозе приблизительно от 50 приблизительно до 500 мг эквивалента нейтрального основания АВТ-263 в сутки при среднем интервале между введениями приблизительно от 3 часов приблизительно до 7 дней.

22. Применение по п. 21, где композицию вводят один раз в сутки в дозе приблизительно от 200 приблизительно до 400 мг эквивалента нейтрального основания АВТ-263 в сутки.