Гетеромерные пептиды на основе имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана, ингибирующие агрегацию тромбоцитов



Гетеромерные пептиды на основе имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с]дифуроксана, ингибирующие агрегацию тромбоцитов
Гетеромерные пептиды на основе имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с]дифуроксана, ингибирующие агрегацию тромбоцитов
Гетеромерные пептиды на основе имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с]дифуроксана, ингибирующие агрегацию тромбоцитов
Гетеромерные пептиды на основе имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с]дифуроксана, ингибирующие агрегацию тромбоцитов
Гетеромерные пептиды на основе имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с]дифуроксана, ингибирующие агрегацию тромбоцитов
Гетеромерные пептиды на основе имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с]дифуроксана, ингибирующие агрегацию тромбоцитов
Гетеромерные пептиды на основе имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с]дифуроксана, ингибирующие агрегацию тромбоцитов
Гетеромерные пептиды на основе имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с]дифуроксана, ингибирующие агрегацию тромбоцитов
Гетеромерные пептиды на основе имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с]дифуроксана, ингибирующие агрегацию тромбоцитов

 


Владельцы патента RU 2550223:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России) (RU)

Предложены гетеромерные пептиды на основе имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана, ингибирующие агрегацию тромбоцитов:

,

где R=Phe-Ile-Ala-Asp-Thr; Arg-Tyr-Gly-Asp-Arg; Lys-Ile-Ala-Asp-Asp; His-Ile-Gly-Asp-Asp. 1 ил., 2 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к фармации, в частности к синтезу фармакологически активных соединений.

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности населения в России. Наиболее часто в основе сердечно-сосудистых заболеваний лежит атеротромбоз - процесс патологического тромбообразования, ведущий к инфаркту миокарда и инсульту.

В образовании тромба значимую роль играют гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов. Именно связывание фибриногена с активированными GP IIb/IIIa-рецепторами тромбоцитов является конечным звеном в агрегации последних. Ингибиторы GP IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов являются мощными антитромбоцитарными препаратами, так как механизм их действия заключается в блокировании конечного этапа агрегации тромбоцитов - процесса образования мостиков из молекул фибриногена между соседними активированными тромбоцитами. Антагонисты GP IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов представлены разными классами химических соединений, однако существенный интерес среди антиагрегантов представляют антагонисты GP IIb/IIIa рецепторов, имеющие пептидную природу.

Известно также, что в результате взаимодействия оксида азота (NO) с тромбоцитами и лейкоцитами снижается их агрегация и адгезия на стенках кровеносных сосудов, что приводит к ингибированию процессов тромбообразования. Нарушения, связанные с нормальным протеканием вышеуказанных реакций, лежат в основе патофизиологических процессов, характерных для развития различных заболеваний сердечно-сосудистой системы. При таких заболеваниях наблюдаются множественные нарушения синтеза эндогенного NO, его рецепции растворимой формой гуанилатциклазы (рГЦ), а также регуляции уровня циклических нуклеотидов и ионов кальция [Dessy С, Ferron О. Pathophysiological Roles of Nitric Oxide: In the Heart and the Coronary Vasculature. Current Medical Chemistry - Anti-mflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry. 2004. Vol. 3. P. 207-216].

К настоящему времени доказано образование оксида азота в результате биотрансформации нитроглицерина и других нитратов, которые используются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний в качестве антиишемических и антиангинальных препаратов. Однако, их существенным недостатком является возникновение толерантности и других побочных эффектов при длительном применении [Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Оксид азота (NO). Новый путь к поиску лекарственных средств: монография. - М.: Вузовская книга. 2004, 360 с.].

В связи с этим проводится поиск новых соединений, способных образовывать NO в живом организме неэнзиматическим путем. Данный подход рассматривается как актуальное и перспективное направление создания новых, более эффективных в сравнении с известными ранее антигипертензивными и антиагрегантными фармпрепаратами, обладающими антиангинальной и антиишемической активностью.

Один из классов химических соединений, производные которого являются донорами оксида азота - фуроксаны. Фуроксаны рассматриваются как пролекарства, реализующие свою биологическую активность через рГЦ-цГМФ-путь [Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Оксид азота (NO). Новый путь к поиску лекарственных средств: монография. - М.: Вузовская книга. 2004, 360 с; Граник В.Г., Каминка М.Э., Григорьев М.Б., Северина И.С., Калинкина М.А., Макаров В.А., Левина В.И. Фуроксанопиримидины как экзогенные доноры оксида азота // Хим. Фарм. Журнал. 2002, Том 36, №10, стр. 7-11].

В патенте RU 2119354 1998 описан направленный транспорт лекарств, заключающийся в связывании in vivo молекул-носителей фармакоактивных соединений с форменными элементами крови. Для связывания синтезированы производные фармакологических агентов и пептида, содержащего RGD последовательность. Однако, в вышеописанном патенте не рассматривается антиагрегационное действие пептида и он используется лишь как носитель фармакоактивных соединений.

В патенте US №2012/021007 2012 г. был проведен скрининг фуроксанов, однако их антиагрегационная активность не исследовалась.

В патентах RU 2123046 1998 г. и RU 2139932 1998 г. описаны фуроксаны как доноры оксида азота и активаторы рГЦ, но данные по их антиагрегационной активности не представлены.

В патенте US №7838023 2010 г. упоминается, что биологически активные производные фуроксана обладают антиагрегационной активностью, однако никаких данных по исследованиям не приведено.

Задачей настоящего изобретения является создание новых эффективных ингибиторов агрегации тромбоцитов с двумя различными механизмами воздействия на агрегацию тромбоцитов, состоящих из двух фармакофор: пептидной - ингибиторы GP IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов и фуроксановой - доноры оксида азота.

Поставленная задача решается гетеромерными пептидами на основе имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана общей формулы:

где R=Phe-Ile-Ala-Asp-Thr; Arg-Tyr-Gly-Asp-Arg; Lys-Ile-Ala-Asp-Asp; His-Ile-Giy-Asp-Asp.

Предварительный выбор именно этих соединений в качестве вероятных ингибиторов агрегации тромбоцитов сделан на основании результатов математического моделирования.

С помощью программы «Алгокомб» [Ramensky V., Sobol A., Zaitseva N. et al. A novel approach to local similarity of protein binding sites substantially improves computational drug design results // Proteins. - 2007; 69 (2): 349-357] нами выполнено компьютерное моделирование связывания гетеромерных пептидов с имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксановым фрагментом на N-конце с белком интегрин αIIb/β3. Расчет оценки связывания [Хельтье Х.-Д., Зиппель В., Роньян Д. и др. Молекулярное моделирование: теория и практика. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009. - 318] с белком интегрин αIIb/β3 проводился для соединений вида Fur-A-B-C-Asp-D, где «Fur» - метиленимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксан; «А», «В», «С», «D» - L-аминокислотные остатки, структура которых варьировалась в процессе моделирования; в качестве аминокислоты «С» рассматривались глицин или аланин. Всего сгенерировано 48000 молекул.

Для докинга из базы данных PDB (открытая база данных PDB (Protein Data Bank) является общепринятым источником используемой при расчетах информации о пространственной структуре белков) был выбран комплекс белка интегрин αIIb/β3 с идентификатором 2vdp. Докинг начинали с правильного расположения кислотного фрагмента гетеромерного пептида для учета наличия ионной связи лиганда с ионом магния в активном сайте. Так же в процессе докинга учитывали наличие двух молекул воды в активном сайте белка. Молекулы воды образуют водородные связи с С-концевым остатком и с кислородом третьего с С-конца остатка нативного лиганда.

Выбор вышеуказанных четырех соединений из общего количества сгенерированных (48000 молекул) определялся хорошими результатами их оценки связывания с белком интегрин αIIb/β3 (таблица 1).

Синтез целевых соединений.

Синтез гетеромерных пептидов был выполнен на твердой фазе в условиях автоматического пептидного синтезатора ABI 433А PeptideSynthesizer (AppliedBiosystems, США), используя FastMoc 0.25-стратегию. Стратегия FastMoc 0.25 подразумевает последовательное присоединение остатков аминокислот к нерастворимой полимерной подложке. Базовая лабильная группа Fmoc - 9-флуоренилметоксикарбонил- используется для защиты N-групп каждого аминокислотного остатка. Остатки, которые имеют потенциально реактивные боковые цепи, защищены кислотонеустойчивыми группами.

После удаления группы Fmoc пиперидином следующая защищенная аминокислота добавляется, используя или реактив сцепления, или предварительно активированное производное аминокислоты.

В качестве активатора первой аминокислоты в Fmoc-стратегии в реакции присоединения ее к смоле выступает дициклогексилкарбодиимид (DCC). Реакция протекает в присутствии 4-диметиламинопиридина (DCC/DMAP), который играет роль катализатора процесса.

В качестве активатора второй и последующих аминокислот в Fmoc-стратегии выступает 1-гидроксибензотриазол / дициклогексилкарбодиимид (HOBt/DCC) в диметилформамиде. Реакция протекает с образованием активированной аминокислоты и N,N′-дициклогексилмочевины (DCU).

Все вышеперечисленные операции протекают в пептидном синтезаторе.

Для снятия гетеромерных пептидов со смолы в вытяжном шкафу в полипропиленовой пробирке готовили смесь со следующим соотношением компонентов: 2.5% тианизола (TAN), 2.5% триизопропилсилана (TIPS), 5.0% этандитиола (EDT), 90.0% трифторуксусной кислоты (TFA). Приготовленную смесь помещали на лед до остывания на 20-30 мин. Затем в холодную смесь для снятия гетеромерных пептидов помещали пептид-смолу и перемешивали. Помещали пробирку с пептид-смолой в полипропиленовую пробирку, закрывали и выдерживали на качалке в течение 4 часов.

Экстракция гетеромерных пептидов со смолы проводилась на стеклянном фильтре-воронке в вытяжном шкафу. Воронка предварительно ополаскивалась дважды МТВЕ (метилтретбутиловый эфир). По окончанию снятия сливали смесь со смолой и пептидом на фильтр Шотта. Промывали пробирку, в которой шла реакция TFA, смыв сливали на фильтр. Фильтровали при небольшом вакууме до осушения смолы. Добавляли холодный МТВЕ, тщательно промывали смолу и фильтровали до осушения. Промывали пробирку, в которой находилась пептид-смола, трижды холодным МТВЕ и добавляли смыв к основному сливу. Тщательно перемешивали взвесь, оставляли не менее, чем на 1 час при -20°C. Осадок отфильтровывали, сушили. Схема синтеза гетеромерных пептидов представлена на рисунке 1, где Z = радикалы аминокислот, Pr. Group (Protected Group) = защитные группы аминокислот.

Очистку гетеромерных пептидов осуществляли с помощью высокоэффективного препаративного жидкостного хроматографа PtiriFlash 450 (InterChim). Содержание основных веществ после очистки составляло не менее 95%.

Условия ВЭЖХ: картридж InterChim PF-C18 (20g), 15 мкм. Могут использоваться другие обращенные картриджи С18 или С8.

a. Детекторная ячейка: препаративная

b. Скорость потока - 20.0 мл/мин

c. Длина волны: диапазон 200-400 нм

d. Диапазон детектирования: 2 AUFS

e. Величина петли: 2 мл (объем инжекции 1.5-1.8 мл образца)

f. Элюент А: 5.0% ацетонитрила, 0.1% трифторуксусной кислоты в воде

g. Элюент В: 0.1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле

h. Градиент: 10-90% В в течение 12 мин.

Строение синтезированных соединений подтверждено методом хромато-масс-спектроскопии.

Хромато-масс-спектрометрический анализ проводили на приборе Waters MSD SQD - ESI с УФ- и масс-спектрометрическими детекторами: длина волны 220 нм, температура пробоотборника 15°C, температура термостата колонок 40°C. MSD - параметры: температура источника 130°C, температура газа 400°C, напряжение на капилляре 3kV; колонка Waters Acquity 1.7 µm 2.1·50 mm. Градиент от 5 до 100% В за 4 мин (А: 0.1% муравьиной кислоты в воде; В: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле).

Исходные производные аминокислот, содержащие защитные группы, полимерная подложка и растворители для пептидного синтеза произведены фирмой «Applied Biosystems», США, N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксан получен по методике [В.В. Топоров, В.Л. Королев, В.П. Ившин, В.М. Даниленко. Исследование поведения имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксанов в реакциях нитрования, алкилирования и кислотного гидролиза. // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Москва, 23-28 сентября, 2007, 462].

Пример 1. К 423.73 мг полимерной подложки Wang Resin (количество активных центров 0.59 ммоль/г, масштаб синтеза 0.25 моль) добавляли 10 мл раствора 1 моль Fmoc-Thr(tBu)-OH в диметилформамиде, 10 мл раствора дициклогексилкарбодиимида (1 моль) / 4-диметиламинопиридина (0.1 моль) в диметилформамиде, выдерживали 1 час, промывали 3×5 мл диметилформамида. Добавляли 10 мл 20%-ного раствора пиперидина в диметилформамиде, выдерживали 20 минут, промывали 3×5 мл диметилформамида. Добавляли 10 мл раствора 1 моль Fmoc-Asp(otBu)-OH в диметилфорамиде, 10 мл раствора 1-гидроксибензотриазола (0.1 моль) / дициклогексилкарбодиимида (1 моль) в диметилфорамиде, выдерживали 30 мин, промывали 3×5 мл диметилформамида. Добавляли 10 мл 20%-ного раствора пиперидина в диметилформамиде, выдерживали 20 минут, промывали 3×5 мл диметилформамида. Аналогично Fmoc-Asp(otBu)-OH последовательно пришивали Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Phe-OH с последующей депротекцией 10 мл 20%-ного раствора пиперидина в диметилформамиде после каждого цикла присоединения аминокислоты. Добавляли 10 мл раствора 0,1 ммоль N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана в диметилфорамиде, 10 мл раствора 1-гидроксибензотриазола (0.1 моль) / дициклогексилкарбодиимида (1 моль) в диметилфорамиде, выдерживали 30 мин, промывали 3×5 мл диметилформамида, 3×5 мл дихлорметана. Все вышеперечисленные операции проходили в пептидном синтезаторе. К полимерной подложке с присоединенным гетеромерным пептидом добавляли 10 мл охлажденного раствора, содержащего: 250 мкл TAN, 250 мкл TIPS, 500 мкл EDT, 9 мл TFA, перемешивали 4 часа, отфильтровали на фильтре Шотта (поры 40) при вакууме. К маточному раствору кислоты, содержащей гетеромерный пептид, добавляли 50 мл холодного метилтретбутилового эфира (МТВЕ), перемешивали, охлаждали при -20°C на 1 час, осадок отфильтровывали на фильтре Шотта (поры 14). Получали 151,3 мг (выход 72%) продукта. Масс-спектр [MS (ES)] m/z 840.6 [М+Н]+, время удерживания 2.78 мин.

Пример 2. В условиях, описанных в примере 1, из 2 х 10 мл раствора 1 моль Fmoc-Arg(Pbf)-OH в диметилфорамиде, 10 мл раствора 1 моль Fmoc-Asp(otBu)-OH в диметилфорамиде, 10 мл раствора 1 моль Fmoc-Gly-OH в диметилфорамиде, 10 мл раствора 1 моль Fmoc-Tyr-OH в диметилфорамиде, 10 мл раствора 1 моль №карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана в диметилфорамиде получали 152.9 мг (выход 65%) продукта. Масс-спектр [MS (ES)] m/z 940.7 [М+Н]+, время удерживания 1.81 мин.

Пример 3. В условиях, описанных в примере 1, из 2×10 мл раствора 1 моль Fmoc-Asp(otBu)-OH в диметилфорамиде, 10 мл раствора 1 моль Fmoc-Gly-OH в диметилфорамиде, 10 мл раствора 1 моль Fmoc-Ile-OH в диметилфорамиде, 10 мл раствора 1 моль Fmoc-His(trt)-OH в диметилфорамиде, 10 мл раствора 1 моль N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана в диметилфорамиде получали 141.2 мг (выход 68%) продукта. Масс-спектр [MS (ES)] m/z 830.6 [М+Н]+, время удерживания 2.16 мин.

Пример 4. В условиях, описанных в примере 1, из 2×10 мл раствора 1 моль Fmoc-Asp(otBu)-OH в диметилфорамиде, 10 мл раствора 1 моль Fmoc-Ala-ОН в диметилфорамиде, 10 мл раствора 1 моль Fmoc-Ile-OH в диметилфорамиде, 10 мл раствора 1 моль Fmoc-Lys(Boc)-OH в диметилфорамиде, 10 мл раствора 1 моль N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана в диметилфорамиде получали 154.5 мг (выход 74%) продукта. Масс-спектр [MS (ES)] m/z 835.6 [М+Н]+, время удерживания 2.11 мин.

Фармакологическое действие.

Оценку специфической активности антиагрегационного действия гетеромерных пептидов проводили in vitro с использованием крови здоровых доноров. Взятие крови проводили непосредственно перед исследованием, используя в качестве антикоагулянта цитрат натрия (3.8%). Соотношение антикоагулянт: кровь соответствовало 1:9.

Антиагрегационная активность полученных соединений изучалась на богатой тромбоцитами плазме с использованием аденозиндифосфата (АДФ) в качестве индуктора агрегации тромбоцитов.

Для приготовления богатой тромбоцитами плазмы кровь сразу после получения центрифугировали в течение 10 минут при 1000 об/мин, после чего верхний слой плазмы переносили в другую пробирку, а остаток центрифугировали в течение 20 мин при 3000 об/мин для получения бестромбоцитарной плазмы. Все процедуры проводили в полистирольной посуде, обладающей тромборезистентными свойствами. В течение всего периода исследования богатая и бестромбоцитарная плазма находились при комнатной температуре, а запись агрегации тромбоцитов осуществляли при 37°C.

Для исследования специфической антиагрегационной активности руководствовались требованиями к доклиническим исследованиям фармакологических веществ данного класса, утвержденными Фармакологической службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.

Агрегацию тромбоцитов изучали с использованием турбидиметрического метода Борна (Born, 1962), основанного на изменении пропускания света (540 нм) через исследуемую плазму при ее постоянном перемешивании (1000 об/мин). В качестве образца сравнения использовали бестромбоцитарную плазму. Светопропускание через бестромбоцитарную плазму принимали за 100%, а светопропускание через богатую тромбоцитами плазму принимали за 0%. Концентрацию тромбоцитов доводили в богатой тромбоцитами плазме до 2.5·10-8 клеток/мл с помощью разведения бедной тромбоцитами плазмой.

Для проведения исследования применяли двухканальный лазерный анализатор агрегации тромбоцитов/счетчик 230LA-2 (НПФ «Биола»). Объем пробы составлял 300 мкл. Время проведения измерения - 8 мин. В качестве индуктора использовали АДФ в концентрации 50 мкМ. Получаемые агрегограммы представляют собой зависимость степени агрегации от времени, прошедшего после добавления индуктора агрегации. Изучаемые соединения (в виде водного раствора, при необходимости, содержащего ДМСО до 0.2%) в разных концентрациях добавляли в пробу до внесения индуктора агрегации (АДФ). Полумаксимальное ингибирование (IC50) гетеромерных пептидов представлено в таблице 2.

Гетеромерные пептиды на основе имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана, ингибирующие агрегацию тромбоцитов:

где R=Phe-Ile-Ala-Asp-Thr; Arg-Tyr-Gly-Asp-Arg; Lys-Ile-Ala-Asp-Asp; His-Ile-Gly-Asp-Asp.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к равномерномеченному дейтерием или тритием His-Phe-Arg-Trp-Pro-Gly-Pro, который может быть использован в аналитической химии и биологических исследованиях.

Настоящее изобретение относится к модифицированным опиорфинным пептидам в качестве новых ингибиторов металло-эктопептидаз. 4 н.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается пептидов или полипептидов, индуцирующих образование антител, направленных на альфа-синуклеин in vivo для получения лекарственных средств для профилактики и/или лечения синуклеинопатий.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложены варианты олигопептида, выделенные из белка RAB6KIFL (KIFL20A), которые способны индуцировать цитотоксические Т-лимфоциты (CTL) в составе комплекса с молекулой HLA-A*0201.

Изобретение относится пептидным вакцинам против рака. Представлены эпитопные пептиды, полученные из гена ТТК, которые вызывают развитие CTL, фармацевтические композиции, содержащие в качестве активных ингредиентов указанные пептиды или полинуклеотиды, кодирующие указанные пептиды.

Изобретение относится к новому способу химического превращения пептидной цепи в тиоэфир пептида. Группу -C(=X)-R1 вводят в тиоловую группу остатка цистеина, и затем полученный пептид в органическом растворителе реагирует с соединением, имеющим замещаемую группу, представленную формулой: -NH-C(=Y)NHR3, и группа -NH-C(=Y)NHR3 связывается в реакции присоединения с карбоксильной группой пептидной связи на N-концевой стороне остатка цистеина, посредством чего пептидную связь расщепляют и фрагмент пептида на С-концевой стороне вырезают.

Изобретение относится к области медицины и ветеринарии и может быть использовано как эффективное средство адресной доставки комплексов ДНК с молекулярными конъюгатами в определенные органы и ткани млекопитающих.

Изобретение относится к радиофармацевтическому средству формулы (Iа) или (Iв), представляющему собой комплекс циклического октапептида, содержащего хелатирующую группу, с радионуклидами 111In, 90Y, 177Lu.

Изобретение относится к области генной инженерии и может быть использовано для регулирования проницаемости метан-продуцирующей клетки. Получают полипептид, который способен проникать в метан-продуцирующую клетку и повышать ее проницаемость, характеризующийся аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:117, 118 или 119 или по меньшей мере 90% идентичностью к указанной последовательности или по меньшей мере 15 последовательно расположенными аминокислотами указанной последовательности.

Настоящее изобретение относится к пептиду, представленному формулой (I) X1-Leu-X2-Leu-X3, где X1 представляет Glu или Asp, X2 представляет His, Lys или Arg, X3 представляет Asp или Glu, при этом Glu, Asp, Leu, His, Lys и Arg или его фармацевтически приемлемой соли и его композициям для лечения или профилактики повреждения хряща и/или артрита.

Изобретение относится к N-карб(аргинил)оксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c′]дифуроксану формулы Технический результат - N-карб(аргинил)оксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c′]дифуроксан, ингибирующий агрегацию тромбоцитов.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I и к его фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам и изомерам, где Т: N, U: N, X: CR3 и Y: N; или Т: CR6, U: CR4, X: CR3 и Y: N; или Т: CR6, U: N, X: NR3 и Y: C; или Т: O, U: N, X: CR3 и Y: С; или Т: NR6, U: N, X: CR3 и Y: С; и R1, R2 и R5: H, гетероарил, замещенный 1-2 заместителями; или Т: CR6, U: N, X: CR3 и Y: N; или Т: N, U: CR4, X: CR3 и Y: N; и R1 и R2: H, гетероарил, замещенный 1-2 заместителями; R5: гетероарил, замещенный 1-2 заместителями; R3: H, мостиковый (С7-С10)циклоалкил; (С1-C8)алкил, необязательно замещенный 1 заместителем; (С3-С10)циклоалкил, необязательно замещенный 1 заместителем; (С6-С8)циклоалкенил, замещенный двумя (C1-С6)алкилами; (С6)арил, необязательно замещенный 1-2 заместителями; гетероарил, необязательно замещенный (C1-С6)алкилом; гетероциклил, необязательно замещенный (C1-С6)алкилом или гетероарилом; или R3: -A-D-E-G, где: А: связь или (C1-С6)алкилен; D : (C1-C2)алкилен, необязательно замещенный (C1-С6)алкилом, мостиковый (С6-С10)циклоалкилен, необязательно замещенный (C1-С6)алкилом, (С3-С10)циклоалкилен, необязательно замещенный 1-2 заместителями, (С4-С6)циклоалкенилен, необязательно замещенный (C1-С6)алкилом, (С6)арилен, гетероарилен или гетероциклилен, необязательно замещенный одним (C1-С6)алкилом; Е: связь, -Re-, -Re-C(О)-Re-, -Re-C(О)O-Re-, -Re-O-Re-, -Re-S(O)2-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)С(O)-Re-, -Re-C(O)N(Ra)Re-, -Re-N(Ra)C(O)ORe- или -Re-N(Ra)S(О)2-Re-; где во всех случаях E связан или с атомом углерода, или с атомом азота в D; G: Н, -N(Ra)(Rb), галоген, -ORa, S(O)2Ra, -CN, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Ra)С(О)Rb, -C(O)Ra, -CF3, N(Ra)S(O)2Rb, -(C1-C6)алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями; -(С3-С6)циклоалкил, необязательно замещенный CN; -гетероарил, необязательно замещенный 1-2 галогенами, CN, -C(O)NH2 или -CF3; -гетероциклил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, -(С6-С10)арил, необязательно замещенный 1-3 заместителями; где во фрагменте, содержащем -N(Ra)(Rb), азот, Ra и Rb могут образовывать кольцо так, что -N(Ra)(Rb) представляет собой необязательно замещенный 1 заместителем (С3-С6)гетероциклил, где указанный (С3-С6)гетероциклил связан через азот; R4 и R6: Н, (C1-С4)алкил, необязательно замещенный -ОН, -СООН; (С3-С8)циклоалкил, фенил, необязательно замещенный -SO2CH3 или -NHSO2CH3, галоген или -J-L-M-Q; где: J: (С2-С6)алкенилен; L: связь; М: связь; Q: -C(O)ORa; Ra и Rb: Н, (С1-С4)алкил, необязательно замещенный циано, -CF3 или циклопропаном; (С6)арил, необязательно замещенный галогеном или -O(С1-С4)алкилом; и Re: связь, (С1-С4)алкилен или (С3)циклоалкилен.

Изобретение относится к способу получения N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана гидролизом N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана 10%-ным водным раствором соляной кислоты.

Изобретение относится к N-карб(глутаминил)оксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с; 3,4-с']дифуроксану формулы Технический результат: получено новое соединение, которое может найти применение в медицине в качестве лекарственного препарата, ингибирующего агрегацию тромбоцитов.

Изобретение относится к соединению формулы (1) или (1'): где: Z представляет собой реактивный карбоксильный эфир, выбранный из группы, состоящей из N-сукцинимидила, N-сульфосукцинимидила, N-фталимидила, N-сульфофталимидила, 2-нитрофенила, 4-нитрофенила, 2,4-динитрофенила, 3-сульфо-4-нитрофенила, 3-карбокси-4-нитрофенила и сложного эфира трифторфенила, или галоацетамида; D представляет собой майтанзиноид; Х представляет собой алифатическую структурную единицу; Y представляет собой алифатическую структурную единицу, присоединенную к майтанзиноиду через тиоэфирную связь; где указанная алифатическая структурная единица, представленная Х или Y, является простой или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-20 атомов углерода в цепи, циклической алкильной группой, имеющей 3-10 атомов углерода, простой или разветвленной алкенильной группой, имеющей 2-15 атомов углерода в цепи, или простой или разветвленной алкинильной группой, имеющей 2-15 атома углерода в цепи; 1 представляет собой 0 или 1; p представляет собой 0 или 1; и n представляет собой целое число от 1 до 2000.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где значения заместителей раскрыты в формуле изобретения. .

Изобретение относится к производным D-пролина формулы (I) или (IA), их фармацевтически приемлемым солям и к лекарственное средству на их основе. .

Изобретение относится к N-карб(аргинил)оксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c′]дифуроксану формулы Технический результат - N-карб(аргинил)оксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c′]дифуроксан, ингибирующий агрегацию тромбоцитов.
Наверх