Способ получения хлоридов бициклических аминов

Изобретение относится к получению бициклических аминов, которые широко применяют в органическом синтезе. Способ заключается в том, что проводят процесс N-алкилирования вторичных аминов цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропаном в присутствии межфазного катализатора триэтилбензиламмоний хлористого при температуре 75°С в течение 8 часов в присутствии следующих компонентов, мас.%: диэтиламин 4,7; цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропан 6,7; диметилсульфоксид 87,8; триэтилбензиламмоний хлористый 0,26; гидроксид калия 0,54; реакцию с дибутиламином проводят при следующем соотношении компонентов, мас.%: дибутиламин 8; цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропан 6,45; диметилсульфоксид 84,8; триэтилбензиламмоний хлористый 0,25; гидроксид калия 0,5. Технический результат - увеличение выхода целевого продукта при повышении его качества. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к получению бициклических аминов, которые широко применяют в органическом синтезе, а также как лекарственные и биологически активные препараты.

Известен способ получения бициклических третичных аминов, содержащих только один углеводородный радикал при атоме азота, N-алкилированием 6,6-дихлор-3-алкил-3-азобицикло[3.1.0]гексанов при температуре 117°С в течение 16-30 часов в среде бутанола-1 (Boswell R.F., Bass R.G. // J. Org. Chem. - 1975 - V.40 - №16 - P.2419-2420).

Недостатком известного способа является низкий выход (30%) полученных бициклических третичных аминов, содержащих только один углеводородный радикал при атоме азота.

Техническая задача, решение которой предлагается в настоящем изобретении, заключается в разработке способа получения хлоридов бициклических четвертичных аминов, содержащих два углеводородных радикала при атоме азота, отличающегося увеличением выхода целевого продукта.

Указанная задача решается тем, что предлагается способ получения хлоридов бициклических аминов N-алкилированием вторичных аминов цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропаном в присутствии межфазного катализатора триэтилбензиламмоний хлористого при температуре 75°С в течение 8 часов.

Процесс N-алкилирования вторичных аминов осуществляется в присутствии следующих компонентов, мас.%: диэтиламин 4,7; цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропан 6,7; диметилсульфоксид 87,8; триэтилбензиламмоний хлористый 0,26; гидроксид калия 0,54; реакцию с дибутиламином проводят при следующем соотношении компонентов, мас.%: дибутиламин 8; цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропан 6,45; диметилсульфоксид 84,8; триэтилбензиламмоний хлористый 0,25; гидроксид калия 0,5.

Способ осуществляется следующим образом.

Катализатор - триэтилбензиламмоний хлористый - используют непосредственно готовый продукт.

Используемый в реакции цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропан с количественным выходом образуется при карбенировании (2Z)-1,4-дихлорбутена-2 (Вильданова З.Р., Аминова Э.К., Байбулатова В.Д., Казакова А.Н., Торосян Г.О., Злотский С.С. // БХЖ - 2012 - Т.19 - №3 - С.5-7).

(2Z)-1,4-Дихлорбутен-2 помещают в колбу с хлороформом и межфазным катализатором - катамин АБ. При интенсивном перемешивании и нагревании до 45°С к реакционной массе добавляют по каплям 50% раствор NaOH в течение 2 часов. Затем реакционную массу перемешивают еще 10 часов при 45°С. После окончания реакции смесь охлаждают, разбавляют водой, экстрагируют хлороформом (1×10 мл), органический слой промывают водой до нейтральной реакции, сушат свежепрокаленным хлоридом кальция, отфильтровывают и после отгонки хлороформа реакционную смесь подвергают вакуумной разгонке.

Исходные реагенты должны соответствовать следующим требованиям:

- NaOH - ГОСТ 4328-77;

- КОН - ГОСТ 9285-78;

- К2СО3 - ГОСТ 4221-76;

- CaCl2 - ГОСТ 450-77;

- Хлороформ - ГОСТ 20015-88;

- Диэтиловый эфир - ТУ 2600-00143852015-05;

- Диэтиламин - ГОСТ 9875-88;

- Дибутиламин - ТУ 6-09-1802-72;

- Триэтилбензиламмоний хлористый - ТУ 05763458-146-92;

- Катамин АБ - ТУ 9392-003-48482528-99;

- Диметилсульфоксид - ТУ 6-09-3818-77.

Хлориды бициклических аминов получают N-алкилированием вторичных аминов цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропаном. Амин, цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропан, диметилсульфоксид, ТЭБАХ и гидроксид калия помещают в колбу и перемешивают в течение 8 часов при 75°С. Мольное соотношение амин : цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропан : КОН : ТЭБАХ : ДМСО=5,7:2,85:0,89:0,1:100. После окончания реакции смесь охлаждают, экстрагируют диэтиловым эфиром (3×20 мл), органический слой промывают водой до нейтральной реакции, сушат свежепрокаленным карбонатом калия, отфильтровывают и после отгонки эфира на роторном испарителе получают соответствующие хлориды.

Пример 1.

В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой и обратным холодильником, загружали смесь 0,365 г диэтиламина, 0,519 г гем-дихлорциклопропана, 0,042 г твердого КОН, 0.02 г межфазного катализатора - ТЭБАХ в 6.2 мл ДМСО перемешивали в течение 8 часов при нагревании до 75°С. После окончания реакции смесь охлаждали, экстрагировали диэтиловым эфиром (3×20 мл), органический слой промывали водой до нейтральной реакции, сушили свежепрокаленным К2СО3. После отгонки растворителя на роторном испарителе получили хлорид 6,6-дихлор-3,3-диэтил-3-азобицикло[3.1.0]гексана.

Выход хлорид 6,6-дихлор-3,3-диэтил-3-азобицикло[3.1.0]гексана - 90%.

Результаты синтезов с дибутиламином приведены в таблице 1, синтезы проведены аналогично примеру 1. Приведенные примеры не исчерпывают возможности способа в отношении аминов, содержащих другие радикалы, такие как пропил, пентил, гексил, бензил, и т.д.

Из таблицы видно, что предлагаемый способ позволит достигнуть высокого выхода хлоридов бициклических четвертичных аминов из доступного сырья при понижении температуры синтеза и сокращении времени реакции, что обеспечит широкое использование их в качестве промежуточных продуктов тонкого органического синтеза, лекарственных и биологически активных препаратов.

1. Способ получения хлоридов бициклических аминов реакцией алкилирования, отличающийся тем, что проводят процесс N-алкилирования вторичных аминов цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропаном в присутствии межфазного катализатора триэтилбензиламмоний хлористого при температуре 75°С в течение 8 часов.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии следующих компонентов, мас.%: диэтиламин 4,7; цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропан 6,7; диметилсульфоксид 87,8; триэтилбензиламмоний хлористый 0,26; гидроксид калия 0,54; реакцию с дибутиламином проводят при следующем соотношении компонентов, мас.%: дибутиламин 8; цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропан 6,45; диметилсульфоксид 84,8; триэтилбензиламмоний хлористый 0,25; гидроксид калия 0,5.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а конкретно к способу получения N,N′-ди(1-адамантил)биспидин-9-онов, где R=R′=метил (1a), R=R′=этил (1b), R=R′=пропил (1c), R=метил и R′=1-адамантиламинометил (2), R=R′=1-адамантиламинометил (3).

Изобретение относится к химии биологически активного анальгетика неопиоидного действия 2-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана, а именно к способу получения его экзо-изомера путем изомеризации эндо-изомера в присутствии сильных оснований в растворе апротонного растворителя при комнатной температуре.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами селективного ингибитора киназной активности EML4-ALK гибридного белка.

Данное изобретение относится к новым соединениям формулы I: где n имеет значения 0 или 1, и Сy представляет собой гетероарильную группу, выбранную из таких групп, как 2-фуранил, 3-фуранил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил и 4-пиридинил, где гетероарильные группы необязательно замещены вплоть до 3-х заместителями, отличными от водорода, независимо выбранными из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, замещенного фенила, фурила, галогена, -OR', -CF3, -CN, -NO2, -SO2R', -SO2NR'R″, -R'SO2R″, где R' и R″ независимо выбраны из водорода, C1-6алкила, где термин «замещенный», применимый в отношении замещенного фенила, относится к замещению одним или несколькими галогенами, и их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям на основе этих соединений и применению указанных соединений для лечения и/или профилактики широкого спектра заболеваний и расстройств ЦНС.

Изобретение относится к новым положительно заряженным пролекарствам NSAIA общей формулы (1, 2a, 2b, 2c или 2d) «структуры 1, 2a, 2b, 2c или 2d» Значение радикалов R, R1, R2, R3, R4, R5, Ary, X представлены в пп.1, 2 формулы.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где А представляет собой СА1; Е представляет собой CE1; W представляет собой (СН2) n; Y представляет собой (СН2)p; n и p независимо равны 0 или 1; R1 представляет собой фенил, замещенный фенилом {который, возможно, замещен галогеном, гидрокси, СН(O), CO2H, С1-4алкилом, С 1-4алкил-(N(C1-4алкил)2), C1-4 алкил(NH2), С1-4алкил(NH(С1-4 алкил)), С1-4гидроксиалкилом, CF3, C 1-4алкилтио, С1-4алкил(гетероциклил) или С 1-4алкилNHC(O)O(С1-4алкил)} или гетероциклилом; и гетероциклил, возможно, замещен C1-6алкилом; R 2 представляет собой NHC(O)R3; и R3 представляет собой С1-4алкил {замещенный NR7 R8 или гетероциклилом}, С3-7циклоалкил (возможно, замещенный группой NR43R44) или гетероарил; где R7, R8, R43 и R44 являются такими, как определено в п.1; при этом гетероарил, возможно, замещен галогеном, С1-4 алкилом, СF3, С1-4алкокси, ОСF3 , гетероциклилом или группой амино(С1-4алкил); R 7 и R8 независимо представляют собой C1-6 алкил; А1, Е1 и G1 независимо представляют собой водород или галоген; если не указано иное, гетероциклил, возможно, замещен C1-6алкилом; R 25 представляет собой С1-6алкил; R50 представляет собой водород или C1-6алкил (возможно, замещенный группой NR51R52); R30 , R36, R40, R42 или R44 независимо представляют собой водород, С1-6алкил (возможно, замещенный гидрокси, C1-6алкокси, С 1-6алкилтио, С3-7циклоалкилом (который, возможно, замещен гидрокси) или NR45R46), С3-7 циклоалкил (возможно, замещенный группой гидрокси(С1-6 алкил)) или гетероциклил (возможно, замещенный С1-6 алкилом); R29, R35, R39, R 41, R43, R45, R46 и R 51 независимо представляют собой водород или С1-6 алкил; где гетероциклил представляет собой неароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот и кислород; и где арил представляет собой фенил или нафтил; и где гетероарил представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, возможно конденсированное с одним другим кольцом (которое может быть карбоциклическим и ароматическим или неароматическим), содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области органической химии, а конкретно к 1,5-бис[(трет-бутиламино)метил]-N,N'-ди-трет-бутилбиспидин-9-она, и к способу его получения. .

Изобретение относится к соединениям в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой, выбранных из группы, включающей:(4S,5R)-4-[5-(1Н-Индол-5-ил)-пиримидин-2-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан, 5-{2-[(4S,5R)-(1-Азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)окси]-пиримидин-5-ил}-1,3-дигидроиндол-2-он, (4S,5R)-4-[6-(1Н-Индол-5-ил)-пиридин-3-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан, (4S,5R)-4-[5-(1Н-Индол-5-ил)-пиридин-2-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан, (4S,5R)-4-[6-(1Н-Индол-5-ил)-пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан и5-{6-[(4S,5R)-(1-Азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)окси]-пиридазин-3-ил}-1,3-дигидроиндол-2-он, которые обладают агонистической активностью в отношении nAChR 7, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях и для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и лечения нарушения памяти.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим антибактериальными свойствами, способу их получения, их применению и фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к отверждающим агентам для высушивания на воздухе алкидных смол, покрывающих составов, таких как краска, лак, морилка, типографские краски и линолеумные напольные покрытия.

Изобретение относится к способу лечения способу лечения или ослабления тяжести кистозного фиброза у пациента, где у пациента имеется трансмембранный рецептор кистозного фиброза (CFTR) с R117H мутацией, включающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-N-метил-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамида. Технический результат: разработан способ лечения кистозного фиброза, основанный на использовании N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-N-метил-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамида. 2 з.п. ф-лы, 4 табл., 30 пр.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой X представляет собой C1-С6алкил; Y представляет собой C1-С6алкил или -Н; R представляет собой С1-С6алкил, -N(С1-С6алкил)2, -O(С1-С6алкил), -NMe2, -NH2, -ОМе, -ОН или -Н; Z представляет собой Mn(II) или -Н, при условии, что если Z представляет собой Mn(II), то две Z-содержащие группы X имеют один общий Mn(II). Изобретение также относится к композиции для применения в качестве MP контрастной среды для МРВ, содержащей соединение изобретения, к способу MP визуализации и к применению соединения изобретения в изготовлении диагностического агента для использования в качестве MP контрастной среды. Технический результат: получение хелатов на основе марганца (II), которые могут применяться в качестве магнитно-резонансных контрастных агентов. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 6 пр.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереоизомеру, или его фармацевтически приемлемой соли, где М означает катион, и его использованию в предупреждении и лечении бактериальных инфекций. 9 н. и 6 з.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл., 1 пр.

Изобретение относится к новому гетероциклическому соединению общей формулы (I) или к его стереоизомеру, или к его фармацевтически приемлемой соли, где Q обозначает оксадиазол, тиадиазол или тетразол; R1 обозначает: (b) (CO)n-R3 или (с) COOR4, n=0 или 1; R2 обозначает SO3M, М обозначает водород или катион; R3 обозначает: (а) C1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, NR6R7, гетероциклила или арила, (b) NR6R7, (с) CONR6R7, (d) арил, (e) гетероциклил, или (f) гетероарил, необязательно замещенный CONR6R7, R4 обозначает (а) водород, или (b) C1-С6-алкил; R6 и R7, каждый независимо, обозначает (а) водород, или (b) R6 и R7 соединены вместе для образования от четырех- до семичленного кольца, где циклоакил представляет собой 3-7-членный циклический углеводородный радикал; гетероциклил представляет собой 4-7-членную циклоалкильную группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; арил представляет собой моноциклический или полициклический углеводород, содержащий 6-14 атомов в кольце; гетероарил представляет собой моноциклический или полициклический гетероарил, где один или более атомов углерода заменены гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) и способу предотвращения или лечения бактериальной инфекции, основанному на использовании соединения формулы (I). Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные при лечении бактериальных инфекций. 13 н. и 14 з.п. ф-лы, 4 табл., 28 пр.

Настоящее изобретение относится к соединениям, охарактеризованным общей формулой (I), в которой А представляет собой двухвалентный ароматический радикал, выбранный из групп, имеющих формулы, приведенные ниже, а остальные радикалы и группы имеют значения, приведенные в формуле изобретения. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I), фармацевтической композиции, их содержащей, и к их применению в качестве антагонистов P2Y12 для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 16 табл., 21 пр. (A)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к псевдополиморфным формам «А» и «Е», полиморфным формам «В» и «D» натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида. Технический результат: получены псевдополиморфные и полиморфные формы натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, отличающиеся большей стабильностью в условиях окружающей среды (при разной температуре и влажности), которые могут быть использованы в качестве лекарственного средства, в частности ингибитора β-лактамаз. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 13 ил., 12 пр.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), их получению и применению при предотвращении или лечении бактериальной инфекционной болезни. в которой R1 представляет собой (a) водород, (b) (CO)n-R3, (c) COOR4 или (d) COCH2COR3, n равно 0, 1 или 2; R2 представляет собой (a) SO3M, (b) SO2NH2, (c) СН2СООМ или (d) CF2COOM; М представляет собой водород или катион; R3 представляет собой (a) водород, (b) С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, OR5, CN, CONR6R7, NR6R7, гетероциклила, гетероарила или арила, (c) NR6R7, (d) CONR6R7, (e) гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OR5, NR6R7, галогена, CONR6R7, SO2-алкила, или NHC(NH)NR6R7, (f) гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из NR6R7, или CONR6R7, или (g) OR8; R4 представляет собой (a) водород или (b) C1-C6-алкил; R5 и R8, каждый независимо друг от друга, представляют собой (a) водород или (b) C1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из NR6R7 или гетероциклила; R6 и R7, каждый независимо друг от друга, представляют собой (a) водород или (b) R6 и R7 соединяются друг с другом с образованием от четырех - до семичленного кольца. 19 н. и 17 з.п. ф-лы, 8 табл., 52 пр.

Изобретение относится к соединению производного пиридона, представленного формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, R или S изомеру, где А представляет собой C1-С10-гетероарильную группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогеновой группы, С1-С6-алкильной группы, С3-С7-циклоалкильной группы, С6-С12-аралкильной группы, С1-С6-алкоксигруппы и С6-С12-арильной группы; В представляет собой О или NH; и C1-С10-гетероарильная группа выбрана из группы, состоящей из тиазолила, бензотиазолила, пиридила, изоксазолила, изохинолила, хинолила, бензотиадиазола, тиадиазола, пиразолила и пиразинила. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения когнитивного нарушения, где композиция содержит соединение производного пиридона формулы I, его фармацевтически приемлемую соль, R или S изомер, в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель. Технический результат - производное пиридона, в качестве агониста или частичного агониста α7-никотинового ацетилхолинового рецептора. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 48 пр.

Изобретение относится к оптически активному диазабициклооктановому производному формулы (F), где R1 обозначает CO2R, CO2M или CONH2, причем R обозначает метильную группу, трет-бутильную группу, аллильную группу, бензильную группу или 2,5-диоксопирролидин-1-ильную группу, и М обозначает атом водорода, неорганический катион, выбранный из лития, калия, натрия, или органический катион, причем органическим катионом является соль аммония, образованная из амина, выбранного из циклогексиламина; и R2 обозначает бензильную группу или аллильную группу. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (F) и промежуточных соединений, к промежуточным соединениям, кристаллическим формам соединения формулы (F), а также применению соединения формулы (F) в качестве фармацевтического промежуточного соединения для получения ингибитора β-лактамазы, и к способу его получения. Технический результат: получены новые производные (2S,5R)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты, а также их кристаллические формы, полезные в синтезе ингибитора β-лактамазы. 26 н. и 1 з.п. ф-лы, 16 табл., 25 пр.

Изобретение относится к получению бициклических аминов, которые широко применяют в органическом синтезе. Способ заключается в том, что проводят процесс N-алкилирования вторичных аминов цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропаном в присутствии межфазного катализатора триэтилбензиламмоний хлористого при температуре 75°С в течение 8 часов в присутствии следующих компонентов, мас.: диэтиламин 4,7; цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропан 6,7; диметилсульфоксид 87,8; триэтилбензиламмоний хлористый 0,26; гидроксид калия 0,54; реакцию с дибутиламином проводят при следующем соотношении компонентов, мас.: дибутиламин 8; цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропан 6,45; диметилсульфоксид 84,8; триэтилбензиламмоний хлористый 0,25; гидроксид калия 0,5. Технический результат - увеличение выхода целевого продукта при повышении его качества. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

Наверх