Полиморф гидрохлорида (6-диэтиламинометил-2-нафталенил)метилового эфира (4-гидроксикарбамоилфенил)-карбаминовой кислоты



Полиморф гидрохлорида (6-диэтиламинометил-2-нафталенил)метилового эфира (4-гидроксикарбамоилфенил)-карбаминовой кислоты
Полиморф гидрохлорида (6-диэтиламинометил-2-нафталенил)метилового эфира (4-гидроксикарбамоилфенил)-карбаминовой кислоты
Полиморф гидрохлорида (6-диэтиламинометил-2-нафталенил)метилового эфира (4-гидроксикарбамоилфенил)-карбаминовой кислоты
Полиморф гидрохлорида (6-диэтиламинометил-2-нафталенил)метилового эфира (4-гидроксикарбамоилфенил)-карбаминовой кислоты
Полиморф гидрохлорида (6-диэтиламинометил-2-нафталенил)метилового эфира (4-гидроксикарбамоилфенил)-карбаминовой кислоты
Полиморф гидрохлорида (6-диэтиламинометил-2-нафталенил)метилового эфира (4-гидроксикарбамоилфенил)-карбаминовой кислоты
Полиморф гидрохлорида (6-диэтиламинометил-2-нафталенил)метилового эфира (4-гидроксикарбамоилфенил)-карбаминовой кислоты
Полиморф гидрохлорида (6-диэтиламинометил-2-нафталенил)метилового эфира (4-гидроксикарбамоилфенил)-карбаминовой кислоты
Полиморф гидрохлорида (6-диэтиламинометил-2-нафталенил)метилового эфира (4-гидроксикарбамоилфенил)-карбаминовой кислоты
Полиморф гидрохлорида (6-диэтиламинометил-2-нафталенил)метилового эфира (4-гидроксикарбамоилфенил)-карбаминовой кислоты
Полиморф гидрохлорида (6-диэтиламинометил-2-нафталенил)метилового эфира (4-гидроксикарбамоилфенил)-карбаминовой кислоты
Полиморф гидрохлорида (6-диэтиламинометил-2-нафталенил)метилового эфира (4-гидроксикарбамоилфенил)-карбаминовой кислоты
Полиморф гидрохлорида (6-диэтиламинометил-2-нафталенил)метилового эфира (4-гидроксикарбамоилфенил)-карбаминовой кислоты

 


Владельцы патента RU 2552354:

КЕМИ СПА (IT)

Изобретение относится к новой кристаллической форме соединения формулы (А), которая обладает более высокой растворимостью в воде и стабильностью при хранении. Новая кристаллическая форма II соединения формулы (А) характеризуется наличием профиля порошковой рентгеновской дифракции со следующими пиками ±0,20° (2 тета): 5,10; 10,07; 14,90; 15,15; 15,67; 17,24; 17,84; 18,51; 19,23; 20,25; 20,37; 22,01; 22,63; 23,12; 24,76; 25,40; 27,78; 28,97; 31,02. Изобретение относится также к способу получения соединения формулы (А) в кристаллической форме II и твердым фармацевтическим композициям, содержащим указанную кристаллическую форму. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл., 5 ил., 5 пр.

 

Гидрохлорид (6-диэтиламинометил-2-нафталенил)метилового эфира (4-гидроксикарбамоилфенил)-карбаминовой кислоты, также известный как ITF 2357 с Международным непатентованным названием (INN) Givinostat®, представляет собой органическое соединение с иммуносупрессивной и противовоспалительной активностью, в настоящее время проходящее клинические испытания на эффективность в лечении некоторых заболеваний, касательно ингибирующей способности данного соединения в отношении гистонной дезацетилазы.

Структура данной молекулы приведена ниже.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заявка US 6034096 раскрывает приготовление соединения по формуле (А), в то время как заявка US 7329689 описывает характеристики и приготовление моногидратной полиморфной формы соединения (А), названной полиморфной формой I.

Заявка US 6034096, пример 12, в частности, раскрывает приготовление соединения (А), при котором продукт изолируют в виде белого твердого вещества с температурой плавления 162-165°С (с разложением). В заявке US 7329689, со ссылкой на US 6034096, указано, что продукт, получаемый в соответствии с патентом US 6034096, представляет собой безводный, аморфный, гигроскопичный и растворяющийся продукт, который трудно удерживать в стабильном состоянии. В заявке US 7329689 описана новая моногидратная кристаллическая форма соединения (А), в особенности эффективная в промышленном применении благодаря стабильности формы и простоте удержания в стабильном состоянии по сравнению с описанным выше безводным продуктом.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью данного изобретения является новая полиморфная форма соединения (А), а также способы ее получения. Новая кристаллическая форма, являющаяся целью заявленного изобретения, далее по тексту указывается как полиморфная форма II соединения (А) и характеризуется наличием более высокой водорастворимости по сравнению с моногидратом, описанным в патенте US 7329689, т.е. полиморфной формой I соединения (А).

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 представляет профиль порошковой рентгеновской дифракции (PXRD) формы II соединения ITF 2357.

Фиг. 2 представляет профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) формы II соединения ITF 2357.

Фиг. 3 представляет профиль термогравиметрии ТГА (TGA) формы II ITF 2357.

Фиг. 4 представляет профиль Фурье-ИК спектроскопии (FTIR) формы II ITF 2357.

Фиг. 5 представляет профиль дифрактограмм стабильности ITF 2357 формы II при 40°С, относительной влажности 75% в различных временных точках. В частности, первая снизу дифрактограмма выполнена во временной точке 0, вторая снизу дифрактограмма выполнена через 2 дня, третья снизу дифрактограмма выполнена через 7 дней и четвертая снизу дифрактограмма выполнена через 15 дней.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Во время испытаний, направленных на выявление новых твердых форм соединения (А), случайно обнаружили новую кристаллическую форму II данного соединения, причем параметры растворимости данной формы более предпочтительны по сравнению с известной моногидратной формой I, а именно новая форма II обладает большей растворимостью по сравнению с формой I. Данные параметры нового полиморфа представляют особенный интерес, учитывая то, что водная растворимость соединения оказывает влияние на биодоступность упомянутого соединения (см. Pharmaceutical Research, Vol. 12, n. 3, 1995, стр. 413 "correlations between in vitro dissolution and in vivo bioavailability are extensive…"), определяя, таким образом, возможные пути введения соединения (А) в более биодоступной форме, повышая потенциал применения активного ингредиента и возможность варьирования его дозировки.

А именно провели сравнительный эксперимент формы I соединения (А) (моногидрат, приготовленный в соответствии с описанием в US 7329689) и формы II соединения (А), являющегося целью заявленного изобретения.

10 мг соединения (А) в кристаллической форме I взболтали в 10 мл 0,9% раствора хлорида натрия (изотонический раствор) при 37°С в течение 24 часов. В конце измерили концентрацию продукта в жидкой фазе.

Таблица 1 представляет полученные данные растворимости.

Приведенные данные подтверждают, что растворимость новой формы II в 1.47 раз выше, чем растворимость противопоставленной известной формы I. Кристаллическая форма II ITF 2357 характеризуется наличием профиля порошковой рентгеновской дифракции (PXRD) в соответствии с фиг.1, и/или профиля дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) в соответствии с фиг.2, и/или ТГ-профиля (термогравиметрия, ТГА) в соответствии с фиг. 3, и/или профиля Фурье-ИК спектроскопии (FTIR) в соответствии с фиг. 4. Ниже обозначены характерные пики, которые различают вышеупомянутые графики PXRD, DSC, TGA и FTIR.

Таким образом, целью заявленного изобретения является гидрохлорид (6-диэтиламинометил-2-нафталенил)метилового эфира (4-гидроксикарбамоилфенил)-карбаминовой кислоты в кристаллической форме II, характеризующейся наличием спектра порошковой рентгеновской дифракции (PXRD) в соответствии с фиг. 1, причем отличительные пики зафиксированы в следующих положениях 2 тета: 5.10; 10.07; 14.90; 15.15; 15.67; 17.24; 17.84; 18.51; 19.23; 20.25; 20.37; 22.01; 22.63; 23.12; 24.76; 25.40; 27.78; 28.97; 31.02 градусов, с пределом погрешности по значению, указанному для каждого пика ±0.20 градусов (2 тета).

Таблица 2 представляет данные по пикам, наблюдаемым на дифрактограмме PXRD.

Кристаллическая форма II характеризуется наличием профиля дифференциальной сканирующей калориметрии DSC, представленным на фиг.2. Такой график показывает эндотермический пик - вследствие плавления продукта - с началом пика при 199.6°С, пиком при 206.8°С и энтальпией плавления при 33.7 Дж/г.Таким образом, предпочтительным вариантом практического воплощения заявленного изобретения является кристаллическая форма II ITF 2357 с профилем DSC, показывающим эндотермический пик с началом пика в пределах между 199 и 201°С, пиком между 206 и 207°С и энтальпией плавления между 15 и 40 Дж/г. Кристаллическая форма II гидрохлорид (6-диэтиламинометил-2-нафталенил)метилового эфира (4-гидроксикарбамоилфенил)-карбаминовой кислоты характеризуется наличием ТГ-профиля, представленного на фиг. 3. Данный график не отражает значительных изменений в потере массы до достижения температуры 200°С, выше которой имеет место прогрессирующая потеря массы, вероятно, вследствие распада образца.

Кристаллическая форма II гидрохлорид (6-диэтиламинометил-2-нафталенил)метилового эфира (4-гидроксикарбамоилфенил)-карбаминовой кислоты характеризуется наличием Фурье-ИК спектра, представленным на фиг.4 (дисперсия в вазелиновом масле), причем отличительные пики наблюдали в следующих частотах: 3265; 3117; 2578; 1731; 1640; 1556; 1504; 1471; 1406; 1314; 1272; 1259; 1212; 1167; 1151; 1128; 1055; 1021; 1010; 999; 894; 859; 816; 762; 740; 714 см-1, с пределом погрешности по значению, указанному для каждого пика ±2 (см-1).

В таблицу 2 включены следующие обозначения: pos. - положение, Height - высота, FWHM - полная ширина на половине высоты, d-spacing - в-расстояние в ангстремах, rel. int. - отн. инт. (прим. переводчика).

Кристаллическую форму II ITF 2357, являющуюся целью заявленного изобретения, можно получить при помощи различных методов кристаллизации. Например, ее могут получить путем кристаллизации аморфного продукта, полученного по примеру 12 в заявке US 6034096, из растворителей, как, например, спирты, сложные эфиры, кетоны, простые эфиры, амиды, ароматические углеводороды, лифатические углеводороды, нитрилы и/или их смеси. В частности, предпочтительны спиртовые растворители С16, сложные алкиловые эфиры С16 карбоновых кислот С16. Более предпочтительным вариантом практического воплощения является получение формы II посредством кристаллизации ITF 2357 из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, 2-метоксиэтанола, изобутанола и смеси метанола со сложными эфирами, как, например, метиловым эфиром муравьиной кислоты, этилацетатом, изопропилацетатом, н-пропил ацетатом, диэтилкарбонатом, этилбензоатом, смеси метанола с простыми эфирами, предпочтительно 1,4-диоксаном, тетрагидрофураном, 1,2-диметоксиэтаном, диизопропил эфиром, т-бутилметиловым эфиром, смеси ацетона с амидами, предпочтительно диметилформамидом или диметилацетамидом, смеси метанола и бензонитрила, смеси бензилового спирта и метилциклогексана, смеси метанола и толуена.

Испытания на стабильность провели на образцах формы II ITF 2357, причем результаты подтвердили стабильность. В частности, образец формы II ITF 2357 распределили тонким слоем толщиной примерно 0,5 см в чашку Петри и поместили в среду с постоянной влажностью 75%, при постоянной температуре 40°С в течение двух недель. Образцы взяли через 2, 7 и 15 дней и подвергли порошковой рентгеновской дифракции (PXRD). Результаты проведенных экспериментов представлены на фиг. 5, причем дифрактограммы, полученные на образцах различных партий, обозначены с наложением. Фиг. 5 однозначно показывает, что в ни в одном из исследованных образцов не наблюдали каких-либо модификаций, и, таким образом, кристаллическая форма II ITF 2357 показывает высокую стабильность даже в условиях хранения.

Также целью заявленного изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие гидрохлорид (6-диэтиламинометил-2-нафталенил)метилового эфира (4-гидроксикарбамоилфенил)-карбаминовой кислоты в кристаллической форме II и фармацевтически приемлемый эксципиент и/или адъювант, причем упомянутые фармацевтические композиции предпочтительны в твердой форме, наиболее предпочтительны в форме таблеток.

Следующие примеры, подробно разъясняющие условия получения формы II ITF 2357, тем не менее не носят ограничительного характера относительно сути и объема правовой охраны заявленного изобретения.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Выявление характеристик ITF 2357 в кристаллической форме II осуществили при помощи следующих методов спектроскопии, в соответствии с нижеприведенными условиями экспериментов.

Порошковая рентгеновская дифракция PXRD

Условия экспериментов

Тип оборудования (прибора): X′Pert PRO PANalytical
Тип измерения один снимок
Длина измерительной волны Cu Κα1
Материал анода: Cu
Напряжение рентгеновской трубки, В: 40
Ток рентгеновской трубки, мА: 40
Тип перемещения образца: вращение
Время вращения образца(ов): 1.0
Толщина фильтра (мм): 0.020
Материал фильтра: Ni
Наименование детектора: X′Celerator
Тип детектора: RTMS detector
Ось сканирования: Gonio
Диапазон сканирования (°): 3.0000-39.9987
Диапазон пределов измерений (°): 0.0167
№ точки: 2214
Режим сканирования: непрерывный
Время считывания (с): 12.700
Программное обеспечение: X′Pert Data Collector vs. 2.2d
Приборное программное обеспечение: XPERT-PRO vs. 1.9 В
Температура: температура окружающей среды

Фурье-ИК спектроскопия

Условия эксперимента

Тип оборудования (прибора): Nicolet FT-IR 6700 ThermoFischer
Спектральный диапазон (стандартный): 7800-350 см-1
Спектральный диапазон (Option, Csl Optics): 6400-200 см-1
Спектральный диапазон (Option, Extended-Range Optics): 11000-375 см-1
Спектральный диапазон (Option, Multi-Range Optics): 27000-15 см-1
Оптическое разрешение: 0,09 см-1
Шум фона двойной амплитуды (сканирование 1 мин): <8.68×10-6 AU*

Шум фона по среднеквадратичному значению RMS

(сканирование 1 мин): <1.95×10-6 AU*
Ординатная линейность: 0.07%Т
Точность установки длины волны: 0.01 см-1
Минимальная скорость линейного сканирования: 0.158 см/с
Максимальная скорость линейного сканирования: 6.33 см/с
Число скоростей сканирования: 15
Экспресс-анализ (Spectra/second @ 16 см-1, 32 см-1): 65.95
Число выборочных снимков: 32
Число фоновых снимков: 32
Разрешение: 4.000 см-1
Выборочный результат: 8.0
Оптическая скорость: 0.6329
Раскрытие: 100.00
Детектор: DTGS KBr
Отклонение луча: KBr
Source: IR

Дифференциальная сканирующая калориметрия DSC / термогравиметрия TGA

Условия эксперимента

Тип оборудования (прибора): STA 409 PC Luxx® Netzsch
Скорость нагревания и охлаждения: 0.01 К/мин…50 К/мин
Разрешение термогравиметрии: до 0.00002%
DSC разрешение: <1 мкВт (К сенсор)
DSC чувствительность 8 мкВ/мВт (К сенксор)
Атмосфера: инертная (азот)

Управление газовым потоком: 2 мгновенно выделяющийся газ и 1 защитный газ

Мгновенно выделяющийся газ: азот
Скорость мгновенно выделяющегося газа: 60 мл/мин
Защитный газ: азот
Скорость защитного газа: 20 мл/мин
Воронка: DSC7TG pan А1
Скорость нагревания: 10°С/мин

DSC диапазон изменения температуры при нагревании: 30°С до 280°С

TGA диапазон изменения температуры при нагревании: 40°С до 500°С

ПРИМЕРЫ

Приготовление ITF 2357 с применением в качестве исходного материала в нижеприведенных примерах можно осуществить при помощи способов, описанных в заявках US6034096 или US7329689.

ПРИМЕР 1

Приготовление ITF2357 в кристаллической форме II путем кристаллизации из метанола

4,0 г ITF 2357 ввели в мерную колбу объемом 250 мл, затем добавили 80 мл метанола. Смесь перемешали и довели до (температуры) флегмы до полного растворения твердого вещества. Флегму поддерживали в течение 15′, затем смесь охладили до 25°С, оставив при помешивании при данных условиях в течение 1 часа. Затем полученный твердый остаток отфильтровали через бюхнеровскую воронку, промывая с 10 мл метанола. Получили 3,1 г влажного твердого вещества, которое высушили в ротационном испарителе при 45°С в течение ночного времени суток в вакууме (45 мм рт.ст.). Получили 2,1 г ITF 2357 в кристаллической форме II, что подтверждено порошковой рентгеновской дифракцией.

ПРИМЕР 2

Приготовление ITF 2357 в кристаллической форме II путем ресуспендирования в этаноле

4,0 г ITF 2357 и 180 мл абсолютизированного метанола добавили в мерную колбу объемом 250 мл. Смесь довели до (температуры) флегмы при помешивании, нерастворимый осадок отфильтровали при данной температуре, отмыли в этанолом и высушили при 45°С под вакуумом (45 мм рт.ст.) в течение 10 часов, получив 2,8 г ITF 2357 в кристаллической форме II.

ПРИМЕР 3

Приготовление ITF 2357 в кристаллической форме II путем ресуспендирования в изопропаноле

Добавили 4,0 г ITF 2357 и 40 мл изопропанола в мерную колбу объемом 250 мл. Смесь выдерживали при помешивании при 25°С в течение 8 часов, затем результирующий твердый остаток отфильтровали и отмыли в использованием 10 мл изопропанола. Полученный продукт высушивали в течение 16 часов при 40°С в вакууме (50 мм рт.ст.), получив 3,7 г ITF 2357 в кристаллической форме II.

ПРИМЕР 4

Приготовление ITF 2357 в кристаллической форме II путем кристаллизации из метанола - ацетона

Добавили 5,0 г ITF 2357 и 70 мл метанола в мерную колбу объемом 250 мл и довели до температуры флегмы (65°С); при данной температуре наблюдали полное растворение. Затем, примерно через 20 мин, к раствору добавили 44 мл ацетона. Наблюдали осаждение некоторого количества кристаллов. Температуру снизили до 25°С, с образованием обильного количества осадка (выделившейся фазы), который затем охладили до 5°С и оставили при помешивании при данных условиях в течение 30 минут. Затем твердое вещество отфильтровали через бюхнеровскую воронку, промывая с 10 мл ацетона. Получили 5,4 г влажного твердого вещества, которое высушили в вакууме (50 мм рт.ст.) при 45°С в течение 12 часов. Таким образом, получили 4,2 г ITF 2357 в кристаллической форме II.

ПРИМЕР 5

Приготовление ITF 2357 в кристаллической форме II путем кристаллизации из метанола - метил-трет-бутилового эфира

5,0 г ITF 2357 и 70 мл метанола добавили в мерную колбу объемом 250 мл и довели до температуры флегмы (65°С); при данной температуре наблюдали полное растворение. Затем, примерно через 10 мин, к раствору добавили 14 мл метил-трет-бутилового эфира.

Температуру снизили до 25°С, с образованием обильного количества осадка (выделившейся фазы), который оставили в состоянии помешивания при указанных условиях в течение 30 мин. Затем твердое вещество отфильтровали через бюхнеровскую воронку, промывая с 10 мл метил-трет-бутилового эфира. Получили 4,9 г влажного твердого вещества и высушили в вакууме (50 мм рт.ст.) при 45°С в течение 12 часов. Таким образом, получили 4,5 г ITF 2357 в кристаллической форме II.

1. Соединение формулы (А):

в кристаллической форме II, характеризующееся наличием профиля порошковой рентгеновской дифракции со следующими пиками ±0,20° (2 тета): 5,10; 10,07; 14,90; 15,15; 15,67; 17,24; 17,84; 18,51; 19,23; 20,25; 20,37; 22,01; 22,63; 23,12; 24,76; 25,40; 27,78; 28,97; 31,02.

2. Соединение по п.1, характеризующееся наличием профиля дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), показывающим эндотермический пик с началом при 199-201°С, пиком при 206-207°С и энтальпией плавления 15-40 Дж/г.

3. Соединение по п.1, характеризующееся наличием профиля дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), показывающим эндотермический пик с началом при 199,6°С, пиком при 206,8°С и энтальпией плавления 33,7 Дж/г.

4. Соединение по п.1, характеризующееся наличием ТГ-профиля (термогравиметрия, TGA), причем до достижения температуры примерно 200°С не наблюдают сколь-нибудь значительных изменений в потере массы.

5. Соединение по п.1, имеющее Фурье-ИК спектр (FTIR) со следующими пиками (±2 см-1): 3265; 3117; 2578; 1731; 1640; 1556; 1504; 1471; 1406; 1314; 1272; 1259; 1212; 1167; 1151; 1128; 1055; 1021; 1010; 999; 894; 859; 816; 762; 740; 714 см-1.

6. Способ получения соединения формулы (А) в кристаллической форме II по любому из пп.1-5, характеризующийся тем, что осуществляют кристаллизацию соединения формулы (А)

из растворителей, таких как спирты, сложные эфиры, кетоны, простые эфиры, амиды, ароматические углеводороды, алифатические углеводороды, нитрилы, и/или из смесей, включающих компоненты из вышеперечисленного.

7. Способ по п.6, характеризующийся тем, что растворители представляют собой спирты С16 и/или алкиловые эфиры С16 карбоновых кислот С16.

8. Способ по п.7, характеризующийся тем, что растворитель представляет собой метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, 2-метоксиэтанол, изобутанол.

9. Способ по п.6, характеризующийся тем, что растворитель представляет собой смесь метанола со сложными эфирами, предпочтительно метиловым эфиром муравьиной кислоты, этилацетатом, изопропилацетатом, н-пропил ацетатом, диэтилкарбонатом, этилбензоатом, смесь метанола с простыми эфирами, предпочтительно 1,4-диоксаном, тетрагидрофураном, 1,2-диметоксиэтаном, диизопропил эфиром, т-бутилметиловым эфиром, смесь ацетона с амидами, предпочтительно диметилформамидом или диметилацетамидом, смесь метанола и бензонитрила, смесь бензилового спирта и метилциклогексана, смесь метанола и толуола.

10. Твердые фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (А) в кристаллической форме II по любому из пп.1-5 и, как минимум, один фармацевтически приемлемый эксципиент и/или адъювант.

11. Твердые фармацевтические композиции по п.10, характеризующиеся тем, что представлены в форме таблеток.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к уретанакрилатам формулы (I), которые могут найти применение для получения материалов с высоким коэффициентом преломления. В формуле (I) R1, R2, R3, R4, R5 означают атом водорода или атом галогена или группу алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, группу трифторметила, группу алкилтио, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, группу алкилселено, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, группу алкилтеллуро, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, или группу нитро, при условии, что, по меньшей мере, один заместитель группы R1, R2, R3, R4, R5 не означает водород, R6, R7 означают водород или группу алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, А означает насыщенный или ненасыщенный или линейный или разветвленный остаток алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, или остаток полиэтиленоксида (m=2-6), или остаток полипропиленоксида (m=2-6), причем, по меньшей мере, один заместитель группы R1, R2, R3, R4 и R5 представляет собой заместитель алкилтио, имеющий от 1 до 6 атомов углерода.

Изобретение относится к новым замещенным феноксиуксусным кислотам (I), в которых: Х представляет собой галоген, циано, нитро или С1-4алкил, который замещен одним или более чем одним атомом галогена; Y выбран из водорода, галогена или C1-С6алкила, Z представляет собой фенил, нафтил или кольцо А, где А представляет собой шестичленное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, или может представлять собой 6,6- или 6,5-конденсированный бицикл, содержащий один атом О, N или S, или может представлять собой 6,5-конденсированный бицикл, содержащий два атома О, причем фенил, нафтил или кольца А все, возможно, замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, ОН, нитро, COR9, CO2R6, SO2 R9, OR9, SR9, SO2 NR10R11, CONR10R11 , NR10R11, NHSO2R9 , NR9SO2R9, NR6CO 2R6, NR9COR9, NR6CONR4R5, NR6SO 2NR4R5, фенила или C1-6 алкила, причем последняя группа, возможно, замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена; R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или С1-6алкильную группу, R4 и R5 независимо представляют собой водород, С3 -С7циклоалкил или C1-6алкил, R6 представляет собой атом водорода или C1-6алкил; R 8 представляет собой С1-4алкил; R9 представляет собой C1-6алкил, возможно, замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена или фенила; R10 и R11 независимо представляют собой фенил, 5-членное ароматическое кольцо, содержащее два гетероатома, выбранных из N или S, водород, С3-С7циклоалкил или C1-6алкил, причем последние две группы, возможно, замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена или фенила; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно, содержащее один атом или более чем один атом, выбранный из О, S(O)n (где n=0, 1 или 2), NR8.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы III где R1 означает С 1-С4алкил, карбамоилированием соединения формулы II где R1 имеет значения, указанные выше, цианатом металла, причем реакцию проводят с использованием уксусной кислоты в присутствии большого избытка цианата металла и в отсутствие дополнительного растворителя.

Изобретение относится к новым производным урацилаформулы [I], обладающим гербицидным действием, гербицидной композиции на их основе и способу подавления роста сорняков.

Изобретение относится к новым производным и аналогам 3-арилпропионовой кислоты, имеющим общую формулу (I), и их стерео- и оптическим изомерам и рацематам, а также их фармацевтически приемлемым солям, при этом в указанной формуле А расположен в мета- или пара-положении и представляет собой где: R представляет собой водород;-ORa , где Ra представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;-NRaRb, где R a и Rb являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, алкил, фенил, алкилфенил, циано;R1 представляет собой алкил, циано;-ORe , где Re представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -O-[CH2]m-ORf, где R f представляет собой алкил, а m представляет собой целое число 1-2;-SRd, где Rd представляет собой алкил или фенил;-SO2ORa, где Ra представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -COORd, где Rd представляет собой алкил;R2 представляет собой водород или алкил; R3 и R4 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород или алкил; n представляет собой целое число 1-3;D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой-OSO 2Rd, где Rd представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;-OCONRfRa, где Rf и Ra представляют собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;-NRcCOORd , где Rc представляет собой водород или алкил и R d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -NRcCORa, где Rc представляет собой водород или алкил, и Ra представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;-NRcRd , где Rc и Rd представляют собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;-NRcSO2 Rd, где Rc представляет собой водород или алкил, и Rd представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -NRcCONRaRk, где R c представляет собой водород, Ra и Rk являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;-NRcCSNR aRk, где Rc представляет собой водород, Ra и Rk являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, фенил или алкилфенил; -SO2Rd, где Rd представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;-SRc, где Rc представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -SO2ORa, где Ra представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;-CN;-CONR cRa, где Rc представляет собой водород или алкил, и Ra представляет собой водород или алкил; D’ расположен в мета-положении и представляет собой -OR f, где Rf представляет собой алкил; или расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой водород;D’’ расположен в орто- или пара-положении и представляет собой -NO2, -ORf, где Rf представляет собой алкил; или расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой водород;где указанный алкил означает прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, либо циклический алкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, причем указанный алкил может быть замещен одной или более чем одной группой алкил, алкокси, галоген или фенил; где указанный фенил может быть замещен одной или более чем одной группой алкил, алкокси, нитро, тиол или галоген; изобретение также относится к способу их получения, фармацевтическим препаратам, содержащим их, и применению этих соединений при клинических состояниях, ассоциированных с резистентностью к инсулину.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или их фармацевтически приемлемым солям, где R1a, R2a, R3a и R4a представляют, каждый независимо, водород, гидроксил, C1-С6алкил, C1-С6алкокси, бензилокси, ацетокси, трифторметил или галоген, и R5a и R6a представляют, каждый независимо, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил или п-бромбензилоксикарбонил, которые являются промежуточным соединением для синтеза производных бензимидазола и их фармацевтически приемлемых солей, проявляющих превосходное гипогликемическое действие.

Изобретение относится к новым модификациям 2-амино-4-(4-фторбензиламино)-1-этоксикарбонил-аминобензола формулы I способам их получения и их применению в фармацевтических композициях.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики эпилепсии, боли, депрессии, тревоги, психозов, обмороков, гипокинезии, внутричерепных нарушений, нейродегенеративных заболеваний, паники, воспалительного заболевания, бессонницы, желудочно-кишечных расстройств, приливов, синдрома усталых ног, недержания мочи или синдрома отмены алкоголя у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающей терапевтически эффективное количество кристаллической 1-{[( -изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и фармацевтически приемлемый носитель, в которой кристаллическая 1-{[( -изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота имеет характерные пики абсорбции при 7,0°±0,3°, 8,2°±0,3°, 10,5°±0,3°, 12,8°±0,3°, 14,9°±0,3° и 16,4°+0,3° на дифрактограмме рентгеновских лучей на порошке при использовании излучения Сu К .

Изобретение относится к химии органических соединений, а именно к способу разделения на отдельные энантиомеры рацемического 1-карбамоилокси-2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропана (1), и заключается в том, что готовят при 50-55°С насыщенный водный раствор рацемического 1-карбамоилокси-2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропана, обогащенного одним из энантиомеров, перемешивают, постепенно охлаждая до комнатной температуры, добиваясь его пересыщения; затем вносят кристаллическую затравку того же энантиомера, который добавлен для обогащения, выдерживают при перемешивании и термостатировании до достижения максимального значения энантиомерного избытка маточного раствора, отфильтровывают скалемический 1-карбамоилокси-2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропан, обладающий той же конфигурацией, что и образец внесенной затравки; добавляют в маточный раствор, обогащенный вторым энантиомером, рацемическое соединение в количестве, компенсирующем отделенный осадок, нагревают до полного растворения при 50-55°С, затем охлаждают до комнатной температуры, добиваясь пересыщения; вносят кристаллическую затравку преобладающего в растворе энантиомера, выдерживают при перемешивании и термостатировании и отделяют осадок, обогащенный вторым энантиомером, с последующим повторением указанного процесса несколько раз, тщательно анализируя энантиомерную чистоту целевого соединения.

Изобретение относится к новым аминотетралиновым производным формулы (I) и их физиологически переносимым солям. Соединения обладают свойствами ингибиторов транспортера глицина, в частности активности GlyT1, и могут найти применение при лечении неврологических и психиатрических расстройств, таких как деменция, биполярное расстройство, шизофрения и др., или при лечении боли, связанной с дисфункцией глицинергической или глутаматергической нейропередачи.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию в виде желатиновой капсулы, обладающую антигипертензивным действием, содержащую гранулы лизиноприла дигидрата и таблетки верапамила гидрохлорида при соотношении от 1:5 до 1:20.
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения ВИЧ-инфекции в виде твердой лекарственной формы, включающую, по меньшей мере, один ингибитор протеазы ВИЧ в терапевтически эффективном количестве, выбранный из группы нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, ритонавир, лопинавир, палинавир или фосампренавир, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, отличающуюся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ содержит, по меньшей мере, один водонерастворимый полимер от 0,39 до 28 масс.% от массы всей готовой лекарственной формы, поверхностно-активные вещества, наполнители до массы 100% всей готовой лекарственной формы, а также способ лечения ВИЧ-инфекции.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для комплексного лечения наружного генитального эндометриоза. Сущность способа заключается в том, что после хирургического воздействия назначают летрозол в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки и линестренол в дозе 0,5 мг 2 раза в сутки непрерывно на срок 6 месяцев.

Изобретение относится к медицине и представляет собой фармацевтическую композицию пролонгированного высвобождения, включающую энтакапон, содержащую слой немедленного высвобождения и слой пролонгированного высвобождения.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения таблеток терифлуномида, покрытых оболочкой, характеризующийся тем, что отбирают фракции терифлуномида и вспомогательных компонентов, включающих смесь наполнителя, выбранного из лактозы, кальция гидрофосфата, микрокристаллической целлюлозы или их комбинации, дезинтегранта, выбранного из натрия карбоксиметилкрахмала, крахмала прежелатинизированного, и антифрикционного агента, путем их просеивания через сита со средними размерами отверстий 0,14-0,20 мм, перемешивают до гомогенного состояния с последующим формованием смеси в виде таблетки при давлении прессования 15-20 кН/см2 и нанесением пленочной оболочки.
Изобретение относится к фармацевтической композиции в таблетированной дозированной форме, которая включает первый слой, содержащий ритонавир и полимер в соотношении 1:1 - 1:6, и второй слой, содержащий дарунавир.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим способностью связываться с амилоидными пептидами и/или амилоидами.
Наверх