Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ

Авторы патента:


Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ
Аминотриазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов киназ

 


Владельцы патента RU 2552642:

СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи (US)

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам или стереоизомерам. В формуле (I)

R1 представляет собой бензимидазолил, необязательно замещенный С1-4алкилом, С1-4алкоксиС1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом, диметиламиноС1-4алкилом или оксогруппой; бензизоксазолил, необязательно замещенный С1-4алкилом или аминогруппой; бензотриазолил, необязательно замещенный С1-4алкилом; дигидробензизотиазол-1,1-дионил; пиримидил; дигидроизохинолинонил, необязательно замещенный оксогруппой; имидазопиридил; индазолил, необязательно замещенный С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом, С1-4алкоксиС1-4алкилом, тетрагидропираниламино, пиперидиниламино, галогеном, трифторметилом или аминогруппой; индолинил, необязательно замещенный С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом, карбоксилатом или оксогруппой; изоиндолинил, необязательно замещенный C1-4алкилом, аминоC1-4алкилом, гидроксиC1-4алкилом, C1-4алкоксиC1-4алкилом или оксогруппой; фенил, необязательно замещенный C1-4алкилом, C1-4алкокси, галогеном, циано, трифторметилом, карбамоилом, метилкарбамоилом, пиперидинилкарбамоилом, метилпиперидинилкарбамоилом, аминоC1-4алкилом, карбоксилом, амино, диалкиламино, имидазолилом, пирролидин-2-оном, триазолилом, морфолинилом, С1-4алкилкарбониламино, C1-4алкоксиC1-4алкокси или гидроксиC1-4алкилом; пиразолопиридил, необязательно замещенный C1-4алкилом; пиридил, необязательно замещенный C1-4алкилом, C1-4алкокси, галогеном, циано, гидрокси, амино, морфолинилом, карбамоилом, моноC1-4алкиламино, диC1-4алкиламино, аминоC1-4алкокси, аминоC1-4алкиламино, гидроксипиперидинилом, гидроксиC1-4алкилом, гидроксиC1-4алкокси, пирролидинилC1-4алкиламино, пирролидинилC1-4алкокси; пирролопиридил, необязательно замещенный оксогруппой; хинолинил, необязательно замещенный амино или гидроксигруппой; или триазолопиридил, замещенный C1-4алкилом. Значения остальных радикалов представлены в формуле изобретения. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям, к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей киназу активностью, включающей эффективное количество соединения изобретения, к способу ингибирования киназы в клетке, к способу лечения или профилактики воспалительных состояний, иммунологических состояний, аллергических состояний, ревматических состояний, рака, нейровоспалительных заболеваний. Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении Syk, FLT3, JAK1, JAK2. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл., 133 пр.

 

Настоящая заявка заявляет преимущество Временной Заявки США № 61/095217, поданной 8 сентября 2008 года и Временной Заявки США № 61/230479, поданной 31 июля 2009 года, полное содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.

1. Область изобретения

В настоящей заявке представлены некоторые гетероарильные соединения, композиции, включающие эффективное количество одного или нескольких таких соединений, и способы лечения или профилактики рака, воспалительных состояний, иммунологических состояний, метаболических состояний и состояний, которые можно лечить или предотвратить путем ингибирования киназы или киназного пути, включающие введение эффективного количества гетероарильного соединения субъекту, нуждающемуся в этом.

2. Предпосылки изобретения

Связь между аномальным фосфорилированием белка и причиной или последствием заболеваний известна уже более 20 лет. Соответственно, протеинкиназы представляют очень важную группу объектов, являющихся мишенями для лекарственных средств. См. Cohen, Nature, 1: 309-315 (2002). Различные ингибиторы протеинкиназы клинически используются для лечения широкого ряда заболеваний, таких как рак и хронические воспалительные заболевания, включая диабет и удар. См. Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001).

Протеинкиназы представляют собой большое и разнообразное семейство ферментов, которые катализируют фосфорилирование белка и играют критическую роль в клеточной передаче сигнала. Протеинкиназы могут проявлять положительные или отрицательные регуляторные эффекты, в зависимости от их белка-мишени. Протеинкиназы вовлечены в специфические сигнальные пути, которые регулируют клеточные функции, такие как, но не ограничиваясь этим, метаболизм, развитие клеточного цикла, клеточная адгезия, функция сосудов, апоптоз, воспаление и ангиогенез. Нарушение клеточной передачи сигнала связывают с многими заболеваниями, наиболее характерные из которых включают воспаление, рак и диабет. Регуляция сигнальной трансдукции цитокинами и связь сигнальных молекул с протоонкогенезом и опухоль-супрессорными генами подробно описана в различных документах. Подобным образом, была продемонстрирована связь между диабетом и связанным с ним состояниями и нарушенной регуляцией уровней протеинкиназ. См., например, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000). Вирусные инфекции и состояния, связанные с ними, также связывают с регуляцией протеинкиназ. Park et al. Cell 101 (7): 777-787 (2000).

Протеинкиназы можно подразделить на широкие группы на основании идентичности аминокислоты(аминокислот), на которые они нацелены (серин/треонин, тирозин, лизин и гистидин). Например, тирозиновые киназы включают тирозиновые киназы рецепторов (RTKs), такие как факторы роста, и не-рецепторные тирозиновые киназы, такие как семейство src киназ. Существуют также протеинкиназы с двойной специфичностью, которые нацелены как на тирозин, так и серин/треонин, такие как циклин-зависимые киназы (CDKs) и митоген-активируемые протеинкиназы (MAPKs).

Поскольку протеинкиназы регулируют почти каждый клеточный процесс, включая метаболизм, клеточную пролиферацию, клеточную дифференциацию и клеточное выживание, они являются привлекательными мишенями для терапевтического вмешательства при различных болезненных состояниях. Например, контроль клеточного цикла и ангиогенез, в которых протеинкиназы играют существенную роль, представляют собой клеточные процессы, связанные с различныеми болезненными состояниями, такими как, но не ограничиваясь этим, рак, воспалительные заболевания, аномальный ангиогенез и заболевания, связанные с ними, атеросклероз, дегенерация желтого пятна, диабет, ожирение и боль.

Одним из ключевых событий в сигнальном пути после активации тучных клеток является активация тирозиновой киназы Syk. Тучные клетки играют критическую роль в астме и аллергических расстройствах путем высвобождения про-воспалительных медиаторов и цитокинов. Антиген-опосредованная агрегация FcεRI, высоко-аффинного рецептора для IgE, приводит к активации тучных клеток. Это запускает серию сигнальных событий, приводящих к высвобождению медиаторов, включая гистамин, протеазы, лейкотриены и цитокины. Эти медиаторы вызывают повышенную сосудистую проницаемость, продукцию слизи, бронхостеноз, разрушение ткани и воспаление, таким образом, они играют ключевые роли в этиологии и симптомах астмы и аллергических расстройств. Syk киназа действует как центральный инициатор всех последующих сигнальных событий, приводя к высвобождению медиатора. Критическая роль Syk киназы в сигнальном пути была продемонстрирована путем полного ингибирования высвобождения медиатора белком, содержащим SH2 домены Syk киназы, который функционировал как ингибитор Syk киназы (J. A. Taylor et al, Molec. and Cell Biol, 15: 4149-4157 (1995). Кроме того, было обнаружено, что непосредственное образование кластеров Syk, введенного в линию тучных клеток как часть химерного трансмембранного белка, является достаточным для стимуляции событий, приводя к высвобождению медиатора, обычно индуцируемого образованием кластеров FcεRI (V. M. Rivera et al, Molec. and Cell Biol, 15: 1582-1590 (1995).

Активация и активность Syk киназы необходима для FcεRI-опосредованного высвобождения медиаторов из тучных клеток. Поэтому агенты, которые блокируют активность Syk киназы, обладают действием блокирования высвобождения аллергических и про-воспалительных медиаторов и цитокинов. Эти агенты имеют потенциальное применение в лечении воспалительных и аллергических расстройств, включая астму, хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD), респираторный дистресс-синдром взрослых или острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, конъюнктивит, псориаз, склеродерму, крапивницу, дерматит и аллергический ринит.

Помимо тучных клеток, Syk экспрессируется в других гематопоэтических клетках, включая B-клетки, где, как считают, он играет существенную роль в трансдукции сигналов, необходимой для перехода незрелых B-клеток в зрелые рециркулирующие B-клетки (M. Turner et al, Immunology Today, 21: 148 (2000). Есть сообщения о том, что B-клетки играют важную роль в некоторых воспалительных состояниях, таких как волчанка (O. T. Chan et al. Immunological Rev, 169: 107-121 (1999) и ревматоидный артрит (A. Gause et al, Biodrugs, 15(2): 73-79 (2001).

Также сообщалось о том, что Syk является элементом сигнального каскада в бета-амилоидных и прионных фибриллах, приводя к продукции нейротоксичных продуктов (C. K. Combs et al, J. Neurosci, 19: 928-939 (1999). Кроме того, ингибитор Syk блокировал продукцию этих нейротоксичных продуктов. Таким образом, гетероарильное соединение потенциально может быть полезным для лечения болезни Альцгеймера и соответствующих нейровоспалительных заболеваний. Другое сообщение (Y. Kuno et al., Blood, 97, 1050-1055 (2001) демонстрирует, что Syk играет важную роль в прогрессировании злокачественного заболевания. Было обнаружено, что TEL-Syk гибридный белок трансформирует гематопоэтические клетки, что говорит о его роли в патогенезе гематопоэтических злокачественных опухолей. Поэтому гетероарильное соединение может быть полезным для лечения некоторых типов рака.

Другие тирозиновые протеинкиназы, которые вовлечены в гематологические злокачественные опухоли, включают ABL (ABLl), ARG (ABL2), PDGFβR, PDGFaR, JAK2, TRKC, FGFRl, FGFR3, FLT3 и FRK. Janus киназы (JAK) представляют собой семейство тирозиновых киназ, включающее JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. JAKs играют критическую роль в сигнальной активности цитокинов. Находящиеся далее на этом пути субстраты JAK семейства киназ включают белки, являющиеся сигнальными трансдукторами и активаторами транскрипции (STAT). Передача сигнала JAK/STAT участвует в опосредовании многих аномальных иммунных ответов, таких как аллергии, астма, аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата(аллотрансплантата), ревматоидный артрит, амиотрофический боковой склероз и рассеянный склероз, а также в солидных и гематологических злокачественных опухолях, таких как лейкоз и лимфомы (обзор фармацевтического вмешательства в отношении JAK/STAT пути см. в Frank, Mol. Med. 5, 432:456 (1999) и Seidel et al, Oncogene 19, 2645-2656 (2000). JAK2 является общепризнанной мишенью с большим потенциалом для лечения миелопролиферативных расстройств (MPDs), которые включают истинную полицитемию (PV), эссенциальную тромбоцитемию, хронический идиопатический миелофиброз, миелоидную метаплазию с миелофиброзом, хронический миелоидный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, гиперэозинофильный синдром и системный мастоцитоз.

Fms-подобная тирозинкиназа 3 (FLT3), которая также известна как FLK-2 (фетальная печеночная киназа 2) и STK-I (киназа 1 стволовых клеток), играет важную роль в пролиферации и дифференциации гематопоэтических стволовых клеток. FLT3 рецепторная киназа экспрессируется в нормальных гематопоэтических клетках, плаценте, половых железах и головном мозге. Однако этот фермент экспрессируется на очень высоких уровнях на клетках у более чем 80% миелогенных пациентов и в определенной доли клеток острого лимфобластного лейкоза. Кроме того, этот фермент также можно обнаружить на клетках пациентов с хроническим миелогенным лейкозом в лимфоидном бластном кризисе. Сообщалось о том, что FLT3 киназа мутирует в 30% случаев острого миелоидного лейкоза (AML), а также в определенной доли случаев острого лимфобластного лейкоза (ALL) (Gilliland et al, Blood 100, 1532-1542 (2002); Stirewalt et al, Nat. Rev. Cancer, 3, 650-665 (2003). Наиболее распротраненными активирующими мутациями в FLT3 являются внутренние тандемные дупликации в околомембранной области, тогда как точечные мутации, инсерции или делеции в киназном домене менее типичны. Некоторые из этих мутантных FLT3 киназ являются конститутивно активными. FLT3 мутации связывают с плохим прогнозом (Malempati et al., Blood, 104, 11 (2004). Более дюжины известных ингибиторов FLT3 было разработано, и некоторые показали многообещающие клинические эффекты против AML (Levis et al Int. J. Hematol, 52, 100- 107 (2005). Сообщалось, что некоторые малые молекулы-ингибиторы FLT3 являются эффективными в индукции апоптоза в клеточных линиях с FLT3-активирующими мутациями и продлении периода выживания мышей, которые экспрессируют мутантный FLT3 в их клетках костного мозга (Levis et al, Blood, 99, 3885-3891 (2002); Kelly et al, Cancer Cell, 1, 421-432 (2002); Weisberg et al, Рак Cell, 1, 433-443 (2002); Yee et al, Blood, 100, 2941-2949 (2002).

Выяснение сложности протеинкиназных путей и сложности взаимосвязей и взаимодействий среди и между различными протеинкиназами и киназными путями подчеркивает важность разработки фармацевтических средств, способных действовать как модуляторы, регуляторы или ингибиторы протеинкиназ, имеющих благоприятное действие на несколько киназ или несколько киназных путей. Соответственно, остается потребность в новых модуляторах киназ.

Цитирование или указание какого-либо ссылочного документа в разделе 2 настоящей заявки не должно рассматриваться как допущение того, что этот ссылочный документ является известным из уровня техники аналогом настоящего изобретения.

3. Краткое описание изобретения

В настоящей заявке представлены гетероарильные соединения, имеющие следующую формулу (I):

и их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры, стереоизомеры, сольваты или пролекарства, где R1 и R2 имеют значения, определенные ниже.

В одном аспекте, в настоящей заявке представлены гетероарильные соединения, представленные в Таблице 1 настоящего раскрытия, и их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры, стереоизомеры, сольваты и пролекарства.

В одном аспекте, в настоящей заявке представлены фармацевтические композиции, включающие эффективное количество гетероарильного соединения, описанного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, стереоизомера, сольвата или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или наполнитель. В некоторых вариантах воплощения фармацевтическая композиция является подходящей для введения пероральным, парентеральным, через слизистую оболочку, чрескожным или местным путем.

В одном аспекте, в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики воспалительных состояний иммунологических состояний, аутоиммунных состояний, аллергических состояний, ревматических состояний, тромботических состояний, рака, инфекций, нейродегенеративных заболеваний, нейровоспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и метаболических состояний, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества гетероарильного соединения, описанного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, стереоизомера, сольвата или пролекарства; и фармацевтически приемлемого носителя, эксципиента или наполнителя. В некоторых вариантах воплощения, способы дополнительно включают введение дополнительных терапевтических ингредиентов, описанных в настоящей заявке.

В одном аспекте, в настоящей заявке представлены способы ингибирования киназы в клетке, экспрессирующей указанную киназу, включающие контактирование указанной клетки с эффективным количеством гетероарильного соединения, описанного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, стереоизомера, сольвата или пролекарства.

В одном аспекте, в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики рака, включающие введение субъекту, страдающему раком, определенного количества гетероарильного соединения, описанного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, стереоизомера, сольвата или пролекарства.

Представленные варианты воплощения будут более понятны со ссылкой на подробное описание и примеры, которые предназначены для иллюстрации, а не для ограничения вариантов воплощения.

4. Подробное описание изобретения

4.1 Определения

"Алкильная" группа представляет собой насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный линейный или разветвленный нециклический углеводород, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, типично от 1 до 8 атомов углерода или, в некоторых вариантах воплощения, от 1 до 6, от 1 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода. Реперезентативные алкильные группы включают -метил, -этил, -н-пропил, -н-бутил, -н-пентил и -н-гексил; тогда как насыщенные разветвленные алкилы включают -изопропил, -втор-бутил, -изобутил, -трет-бутил, - изопентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и подобные. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, винил, аллил, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C≡CH, -OC(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) и -CH2C≡C(CH7CH3), среди прочих. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной.

"Циклоалкильная" группа представляет собой насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, содержащую одно циклическое кольцо или несколько конденсированных или связанных мостиковой связью колец, которые, необязательно, могут быть замещены 1-3 алкильными группами. В некоторых вариантах воплощения, циклоалкильная группа содержит от 3 до 8 кольцевых членов, тогда как в других вариантах воплощения количество кольцевых атомов углерода составляет от 3 до 5, от 3 до 6 или от 3 до 7. Такие циклоалкильные группы включают, в качестве примера, структуры с одним кольцом, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопентил, 2-метилциклооктил и подобные, или структуры, включающие несколько или связанных мостиковой связью колец, такие как адамантил и подобные. Примеры ненасыщенных циклоалкильных групп включают циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, среди прочих. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Такие замещенные циклоалкильные группы включают, в качестве примера, циклогексанон и подобные.

"Арильная" группа представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, содержащую одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил или антрил). В некоторых вариантах воплощения, арильные группы содержат 6-14 атомов углерода, а в других от 6 до 12 или даже от 6 до 10 атомов углерода в кольцевых частях таких групп. Конкретные арилы включают фенил, бифенил, нафтил и подобные. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. Термин "арильные группы" также включает группы, содержащие конденсированные кольца, такие как конденсированные ароматические-алифатические кольцевые системы (например, инданил, тетрагидронафтил и подобные).

"Гетероарильная" группа представляет собой арильную кольцевую систему, содержащую от одного до четырех гетероатомов в качестве кольцевых атомов в гетероароматической кольцевой системе, где остальные атомы представляют собой атомы углерода. В некоторых вариантах воплощения, гетероарильные группы содержат от 3 до 6 кольцевых атомов, а в других от 6 до 9 или даже от 6 до 10 атомов в кольцевых частях таких групп. Подходящие гетероатомы включают кислород, серу и азот. В некоторых вариантах воплощения, гетероарильная кольцевая система является моноциклической или бициклической. Неограничивающие примеры включают, но не ограничиваются этим, группы, такие как пирролильная, пиразолильная, имидазолильная, триазолильная, тетразолильная, оксазолильная, изоксазолильная, бензизоксазолильная (например, бензо[d]изоксазолил), тиазолильная, пирролильная, пиридазинильная, пиримидильная, пиразинильная, тиофенильная, бензотиофенильная, фуранильная, бензофуранильная, индолильная (например, индолил-2-онил или изоиндолин-1-онил), азаиндолильная (пирролопиридил или 1H-пирроло[2,3-b]пиридил), индазолильная, бензимидазолильная (например, 1H-бензо[d]имидазолил), имидазопиридильная (например, азабензимидазолил или 1H-имидазо[4,5-b]пиридил), пиразолопиридильная, триазолопиридильная, бензотриазолильная (например, 1H-бензо[d][1,2,3]триазолил), бензоксазолильная (например, бензо[d]оксазолил), бензотиазолильная, бензотиадиазолильная, изоксазолопиридильная, тианафталинильная, пуринильная, ксантинильная, аденинильная, гуанинильная, хинолинильная, изохинолинильная (например, 3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-онил), тетрагидрохинолинильная, хиноксалинильная и хиназолинильная группы.

"Гетероциклил" представляет собой ароматический (также указан как гетероарил) или неароматический циклоалкил, в котором от одного до четырех кольцевых атомов углерода независимо замещены гетероатом, выбранным из группы, включающей O, S и N. В некоторых вариантах воплощения, гетероциклильные группы включают от 3 до 10 кольцевых членов, тогда как в других такие группы содержат от 3 до 5, от 3 до 6 или от 3 до 8 кольцевых членов. Гетероциклилы также могут быть связаны с другими группами по любому кольцевому атому (т.е. по любому углеродному атому или гетероатому гетероциклического кольца). Гетероциклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Гетероциклильные группы охватывают ненасыщенные, частично насыщенные и насыщенные кольцевые системы, такие как, например, имидазолильная, имидазолинильная и имидазолидинильная (например, имидазолидин-4-он или имидазолидин-2,4-дионил) группы. Гетероциклил включает конденсированные кольцевые типы, включая типы, включающие конденсированные ароматические и неароматические группы, такие как, например, бензотриазолил (например, 1H-бензо[d][1,2,3]триазолил), бензимидазолил (например, 1H-бензо[d]имидазолил), 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил и бензо[1,3]диоксолил. Этот термин также включает связанные мостиковой связью полициклические кольцевые системы, содержащие гетероатом, такие как, но не ограничиваясь этим, хинуклидил. Реперезентативные примеры гетероциклильной группы включают, но не ограничиваются этим, азиридинильную, азетидинильную, азепанильную, пирролидильную, имидазолидинильную (например, имидазолидин-4-онил или имидазолидин-2,4-дионил), пиразолидинильную, тиазолидинильную, тетрагидротиофенильную, тетрагидрофуранильную, диоксолильную, фуранильную, тиофенильную, пирролильную, пирролинильную, имидазолильную, имидазолинильную, пиразолильную, пиразолинильную, триазолильную, тетразолильную, оксазолильную, изоксазолильную, бензизоксазолильную (например, бензо[d]изоксазолил), тиазолильную, тиазолинильную, изотиазолильную, тиадиазолильную, оксадиазолильную, пиперидильную, пиперазинильную (например, пиперазин-2-онил), морфолинильную, тиоморфолинильную, тетрагидропиранильную (например, тетрагидро-2H-пиранил), тетрагидротиопиранильную, оксатианильную, диоксильную, дитианильную, пиранильную, пиридильную, пиримидильную, пиридазинильную, пиразинильную, триазинильную, дигидропиридильную, дигидродитиинильную, дигидродитионильную, гомопиперазинильную, хинуклидильную, индолильную (например, индолил-2-онил или изоиндолин-1-онил), индолинильную, изоиндолильную, изоиндолинильную, азаиндолильную (пирролопиридил или 1H-пирроло[2,3-b]пиридил), индазолильную, индолизинильную, бензотриазолильную (например, 1H-бензо[d][1,2,3]триазолил), бензимидазолильную (например, 1H-бензо[d]имидазолил или 1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-онил), бензофуранильную, бензотиофенильную, бензотиазолильную, бензоксадиазолильную, бензоксазинильную, бензодитиинильную, бензоксатиинильную, бензотиазинильную, бензоксазолильную (т.е. бензо[d]оксазолил), бензотиазолильную, бензотиадиазолильную, бензо[1,3]диоксолильную, пиразолопиридильную (например, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридильную, 1H-пиразоло[4,3-b]пиридил), имидазопиридильную (например, азабензимидазолил или 1H-имидазо[4,5-b]пиридил), триазолопиридильную, изоксазолопиридильную, пуринильную, ксантинильную, аденинильную, гуанинильную, хинолинильную, изохинолинильную (например, 3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-онил), хинолизинильную, хиноксалинильную, хиназолинильную, циннолинильную, фталазинильную, нафтиридинильную, птеридинильную, тианафталинильную, дигидробензотиазинильную, дигидробензофуранильную, дигидроиндолильную, дигидробензодиоксинильную, тетрагидроиндолильную, тетрагидроиндазолильную, тетрагидробензимидазолильную, тетрагидробензотриазолильную, тетрагидропирролопиридильную, тетрагидропиразолопиридильную, тетрагидроимидазопиридильную, тетрагидротриазолопиридильную, тетрагидропиримидин-2(1H)-он и тетрагидрохинолинильную группы. Реперезентативные замещенные гетероциклильные группы могут быть моно-замещенными или замещены более чем один раз, например, но не ограничиваясь этим, пиридильные или морфолинильные группы, которые являются 2-, 3-, 4-, 5- или 6-замещенными или дизамещенными различными заместителями, такими как перечисленные ниже.

"Аралкильная" группа представляет собой радикал формулы: -алкил-арил, где алкил и арил определены выше. Замещенные аралкильные группы могут быть замещены по алкильному, арильному или по обоим алкильному и арильному фрагментам группы. Реперезентативные аралкильные группы включают, но не ограничиваются этим, бензильные и фенетильные группы и конденсированные (циклоалкиларил)алкильные группы, такие как 4-этил-инданил.

"Гетероциклилалкил" группа представляет собой радикал формулы: -алкил-гетероциклил, где алкил и гетероциклил определены выше. Замещенные гетероциклилалкильные группы могут быть замещены по алкильному, гетероциклильному или по обоим алкильному и гетероциклильному фрагментам группы. Реперезентативные гетероциклилалкильные группы включают, но не ограничиваются этим, 4-этил-морфолинил, 4-пропилморфолинил, фуран-2-илметил, фуран-3-илметил, пиридин-3-илметил, тетрагидрофуран-2-илэтил и индол-2-илпропил.

"Галоген" представляет собой фтор, хлор, бром или иод.

"Гидроксиалкильная" группа представляет собой алкильную группу, описанную выше, замещенную одной или несколькими гидроксигруппами.

"Алкокси" группа представляет собой -O-(алкил), где алкил определен выше.

"Алкоксиалкильная" группа представляет собой -(алкил)-O-(алкил), где алкил определен выше.

"Амино" группа представляет собой радикал формулы: -NH2.

"Алкиламино" группа представляет собой радикал формулы: -NH-алкил или -N(алкил)2, где каждый алкил независимо определен выше.

"Карбокси" группа представляет собой радикал формулы: -C(O)OH.

"Аминокарбонильная группа представляет собой радикал формулы: -C(O)N(R#)2, -C(O)NH(R#) или -C(O)NH2, где каждый R# независимо представляет собой замещенную или незамещенную алкильную, циклоалкильную, арильную, аралкильную, гетероциклильную или гетероциклильную группу, как она определена в настоящей заявке.

"Ациламино" группа представляет собой радикал формулы: -NHC(O)(R#) или -N(алкил)C(O)(R#), где каждый алкил и R# независимо имеют значения, определенные выше.

"Сульфониламино" группа представляет собой радикал формулы: -NHSO2(R#) или -N(алкил)SO2(R#), где каждый алкил и R# определены выше.

Группа "мочевины" представляет собой радикал формулы: -N(алкил)C(O)N(R#)2, -N(алкил)C(O)NH(R#), -N(алкил)C(O)NH2, -NHC(O)N(R#)2, -NHC(О)NH(R#) или -NH(CO)NHR#, где каждый алкил и R# независимо имеют значения, определенные выше.

В одном варианте воплощения, когда группы, описанные в настоящей заявке, указаны как "замещенные", они могут быть замещены любым подходящим заместителем или заместителями. Иллюстративными примерами заместителей являются заместители, которые можно найти в иллюстративных соединениях и вариантах воплощения, раскрытых в настоящей заявке, а также галоген (хлор, иод, бром или фтор); алкил; гидроксил; алкокси; алкоксиалкил; амино; алкиламино; карбокси; нитро; циано; тиол; тиоэфир; имин; имид; амидин; гуанидин; енамин; аминокарбонил; ациламино; фосфонато; фосфин; тиокарбонил; сульфонил; сульфон; сульфонамид; кетон; альдегид; сложный эфир; мочевина; уретан; оксим; гидроксиламин; алкоксиамин; аралкоксиамин; N-оксид; гидразин; гидразид; гидразон; азид; изоцианат; изотиоцианат; цианат; тиоцианат; кислород (=О); B(OH)2, O(алкил)аминокарбонил; циклоалкил, который может быть моноциклическим или конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), или гетероциклил, который может быть моноциклическим или конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, пирролидил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил или тиазинил); моноциклический или конденсированный или неконденсированный полициклический арил или гетероарил (например, фенил, нафтил, пирролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил) арилокси; аралкилокси; гетероциклилокси; и гетероциклил алкокси.

Как он используется в настоящем изобретении, термин "гетероарильное соединение" относится к соединениям формулы (I), а также к следующим вариантам воплощения, представленным в настоящей заявке. В одном варианте воплощения, "гетероарильное соединение" представляет собой соединение, представленное в Таблице 1. Термин "гетероарильное соединение" включает фармацевтически приемлемые соли, таутомеры, стереоизомеры, сольваты и пролекарства соединений, представленных в настоящей заявке.

Как он используется в настоящем изобретении, термин "фармацевтически приемлемая соль(соли)" относится к соли, полученной из фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты или основания, включая неорганическую кислоту и основание и органическую кислоту и основание. Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли гетероарильных соединений включают, но не ограничиваются этим, соли металлов алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из лизина, N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумин (N-метилглюкамин) и прокаина. Подходящие нетоксичные кислоты включают, но не ограничиваются этим, неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуроевая, галактуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глутаминовая, гликолевая, бромистоводородная, хлористоводородная, изетионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная кислота и п-толуолсульфоновая кислота.

Конкретные нетоксичные кислоты включают хлористоводородную, бромистоводородную, малеиновую, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоты. Примеры конкретных солей, таким образом, включают гидрохлоридную и мезилатную соли. Другие примеры, хорошо известные из уровня техники, см., например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) или Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).

Как он используется в настоящем изобретении, и если не указано иное, термин "сольват" означает гетероарильное соединение или его соль, которые дополнительно включают стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами. В некоторых вариантах воплощения, сольват представляет собой гидрат. Как он используется в настоящем изобретении, и если не указано иное, термин "гидрат" означает гетероарильное соединение или его соль, которые дополнительно включают стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными межмолекулярными силами.

Как он используется в настоящем изобретении, и если не указано иное, термин "пролекарство" означает производное гетероарильного соединения, которое может гидролизоваться, окисляться или иным образом реагировать в биологических условиях (in vitro или в vivo) с получением активного соединения, в частности, гетероарильного соединения. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются этим, производные и метаболиты гетероарильного соединения, которые включают биогидролизуемые фрагменты, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфатные аналоги. В некоторых вариантах воплощения, пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами представляют собой низшие алкиловые сложные эфиры карбоновой кислоты. Карбоксилатные сложные эфиры удобным образом получают этерификацией любых карбоновокислотных фрагментов, присутствоующих в молекуле. Пролекарства типично могут быть получены с использованием хорошо известных способов, таких как описанные в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) и Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).

Как он используется в настоящем изобретении, и если не указано иное, термин "стереоизомер" или "стереомерно чистый" означает один стереоизомер гетероарильного соединения, который, по существу, не содержит других стереоизомеров этого соединения. Например, стереомерно чистое соединение, содержащее один хиральный центр, по существу, не содержит противоположного энантиомера соединения. Стереомерно чистое соединение, содержащее два хиральных центра, по существу, не содержит других диастереомеров соединения. Типичное стереомерно чистое соединение включает больше чем около 80% масс. одного стереоизомера соединения и меньше чем около 20% масс. других стереоизомеров соединения, больше чем около 90% масс. одного стереоизомера соединения и меньше чем около 10% масс. других стереоизомеров соединения, больше чем около 95% масс. одного стереоизомера соединения и меньше чем около 5% масс. других стереоизомеров соединения или больше чем около 97% масс. одного стереоизомера соединения и меньше чем около 3% масс. других стереоизомеров соединения. Гетероарильные соединения могут содержать хиральные центры и могут существовать в виде рацематов, индивидуальных энантиомеров или диастереомеров и их смесей. Все такие изомерные формы включены в варианты воплощения, раскрытые в настоящей заявке, включая их смеси.

Использование стереомерно чистых форм таких Гетероарильных Соединений, а также использование смесей этих форм охватывается вариантами воплощения, раскрытыми в настоящей заявке. Например, смеси, включающие равные или неравные количества энантиомеров конкретного гетероарильного соединения, можно использовать в способах и композициях, раскрытых в настоящей заявке. Эти изомеры могут быть ассиметрично синтезированы или разделены с использованием стандартных методов, таких как хиральные колонки или хиральные агенты разделения. См., например, Jacques, J., et al, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).

Также следует отметить, что гетероарильные соединения могут включать E и Z изомеры или их смесь, и цис и транс изомеры или их смесь. В некоторых вариантах воплощения, гетероарильные соединения выделяют в виде либо E, либо Z изомера. В других вариантах воплощения, гетероарильные соединения представляют собой смесь E и Z изомеров.

Термин "таутомеры" относится к изомерным формам соединения, которые находятся в равновесии друг с другом. Концентрации изомерных форм зависят от окружения, в котором обнаружено соединение, и могут быть разными, например, в зависимости от того, является ли соединение твердым или находится в органическом или водном растворе. Например, в водном растворе, пиразолы могут существовать в следующих изомерных формах, которые указаны как таутомеры друг друга:

Как будет легко понятно специалистам в данной области, множество различных функциональных групп и других структур могут демонстрировать таутомерию, и все таутомеры соединений формулы (I) входят в объем настоящего изобретения.

Также следует отметить, что гетероарильные соединения могут содержать отличные от естественных пропорций атомных изотопов по одному или нескольким атомам. Например, соединения могут быть мечены радиоактивными изотопами, такими как например тритий (3H), иод-125 (125I), сера-35 (35S) или углерод-14 (14C), или могут быть изотопно обогащенными, например, дейтерием (2H), углеродом-13 (13C) или азотом-15 (15N). Как он используется в настоящем изобретении, термин "изотополог" означает изотопно обогащенное соединение. Термин "изотопно обогащенный" относится к атому, имеющему изотопный состав, отличный от природного изотопного состава этого атома. "Изотопно обогащенный" также может относиться к соединению, содержащему, по меньшей мере, один атом, имеющий изотопный состав, отличный от природного изотопного состава этого атома. Термин "изотопный состав" относится к количеству каждого присутствующего изотопа для данного атома. Меченные радиоактивным изотопом и изотопно обогащенные соединения являются полезными в качестве терапевтических средств, например, терапевтическ средств для лечения рака и воспаления, исследовательских реагентов, например, реагентов для анализа связывания и диагностических агентов, например, агентов визуализации in vivo. Все изотопные варианты Гетероарильных Соединений, описанных в настоящей заявке, независимо от того, являются ли они радиоактивными или нет, предполагаются как включенные в объем вариантов воплощения, представленных в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения, обеспечиваются изотопологи Гетероарильных Соединений, например, изотопологи представляют собой дейтерий-, углерод-13- или азот-15-обогащенные гетероарильные соединения.

"Лечение", как этот термин используется в настоящем изобретении, означает облегчение, в целом или частично, симптомов, связанных с расстройством или заболеванием, или замедление или остановку дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов, или предотвращение или обеспечение профилактики заболевания или расстройства у субъекта, имеющего риск развития такого заболевания или расстройства.

Термин "эффективное количествое" в связи с Гетероарильным Соединением может означать количество, способное облегчать, в целом или частично, симптомы, связанные с расстройством или заболеванием, или замедлять или останавливать дальнейшее прогрессирование или ухудшение этих симптомов, или предотвращать или обеспечивать профилактику заболевания или расстройства у субъекта, имеющего риск развития заболевания, раскрытого в настоящей заявке, такого как воспалительные состояния, иммунологические состояния, рак, метаболические состояния или состояния, которые можно лечить или предотвратить путем ингибирования киназы или киназного пути, в одном варианте воплощения, Syk, FLT-3, JAKl и/или JAK2 пути. В одном варианте воплощения эффективное количество гетероарильного соединения представляет собой такое количество, которое ингибирует киназу в клетке, например, in vitro или in vivo. В некоторых вариантах воплощения, эффективное количество гетероарильного соединения ингибирует киназу в клетке на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 99%, по сравнению с активностью киназы в необработанной клетке. Эффективное количество гетероарильного соединения, например в фармацевтической композиции, может находиться на уровне, который будет обеспечивать желаемый эффект; например, около 0,005 мг/кг массы тела субъекта до около 10 мг/кг массы тела субъекта в расчете на стандартную дозу как для перорального, так и для парентерального введения.

"Ингибитор киназы" в контексте настоящего изобретения представляет собой соединение, которое при концентрации 10 мкМ ингибирует способность к форсфорилированию фермента киназы на около 50% или больше чем 50%, как определено при помощи HTRF ферментных анализов, описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения, киназа представляет собой Syk киназу, в других вариантах воплощения киназа представляет собой Syk, FLT3, JAK1, и/или JAK2.

"Fc Рецептор" относится к члену семейства молекул клеточной поверхности, которые связываются с Fc частью (содержащей специфическую константную область) иммуноглобулина. Каждый Fc рецептор связывается с иммуноглобулинами конкретного типа. Например, Fc альфа рецептор ("FcαR") связывается с IgA, FcεR связывается с IgE, а FcγR связывается с IgG.

FcαR семейство включает полимерный Ig рецептор, вовлеченый в эпителиальный транспорт IgA/IgM, миелоидный специфический рецептор RcαRI (также называемый как CD89), Fcα/μR и, по меньшей мере, два альтернативных IgA рецептора (см. обзор Monteiro & van de Winkel, 2003, Annu. Rev. Immunol, advanced e-publication. FcαRI экспрессируется на нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах/макрофагах, дендритных клетках и kupfer клетках. FcαRI включает одну альфа цепь и FcR гамма гомодимер, который содержит мотив активации (ITAM) в цитоплазматическом домене и фосфорилирует Syk киназу.

FcεR семейство включает два типа, обозначенных как FcεRI и FcεRII (также известные как CD23). FcεRI представляет собой высоко-аффинный рецептор, обнаруженный в тучных клетках, базофилах и эозинофилах, который закрепляет мономерный IgE на клеточной поверхности. FcεRI содержит одну альфа цепь, одну бета цепь и гамма гомодимер, обсуждаемый выше. FcεRII представляет собой низко-аффинный рецептор, экспрессируемый на мононуклеарных фагоцитах, B лимфоцитах, эозинофилах и тромбоцитах. FcεRII включает одну полипептидную цепь и не включают гомодимер гамма цепи.

FcγR семейство включает три типа, обозначенных как FcγRI (также известный как CD64), FcγRII (также известный как CD32) и FcγRIII (также известный как CD 16). FcγRI представляет собой высоко-аффинный рецептор, обнаруженный в тучных клетках, базофилах, мононуклеарных клетках, нейтрофилах, эозинофилах, дендритных клетках и фагоцитах, который закрепляет мономерный IgG на клеточной поверхности. FcγRI включает одну альфа цепь и димер гамма цепи, общий для FcαRI и FcεRI.

FcγRII представляет собой низко-аффинный рецептор, экспрессируемый на нейтрофилах, моноцитах, эозинофилах, тромбоцитах и B лимфоцитах. FcγRII включает одну альфа цепь и не включают гомодимер гамма цепи, обсуждаемый выше.

FcγRIII представляет собой низко-аффинный рецептор, экспрессируемый на NK, эозинофилах, макрофагах, нейтрофилах и тучных клетках. Он включает одну альфа цепь и гамма гомодимер, общий для FcαRI, FcεRI и FcγRI.

"Клеточно-пролиферативное расстройство" относится к расстройству, характеризующемуся аномальной пролиферацией клеток. Пролиферативное расстройство не предполагает какого-либо ограничения в том, что касается скорости клеточного роста, но просто указывает на потерю нормальных контролей, которые влияют на рост и деление клеток. Таким образом, в некоторых вариантах воплощения, клетки пролиферативного расстройства могут иметь такие же скорости деления клеток, как у нормальных клеток, но не отвечают на сигналы, которые ограничивают такой рост. В понятие "клеточно-пролиферативное расстройство" входит новообразование или опухоль, которая представляет собой аномальный рост ткани. Рак относится к любому из различных злокачественных новообразований, характеризующихся пролиферацией клеток, которые обладают способностью к инвазии, окружая ткань, и/или способностью метастазировать к новым участкам колонизации.

"Гематопоэтическое новообразование" относится к клеточно-пролиферативному расстройству, возникающему из клеток гематопоэтического происхождения. Как правило, гематопоэз представляет собой физиологический процесс, посредством которого недифференцированные клетки или стволовые клетки развиваются в различные клетки, присутствующие в периферийной крови. В начальной фазе развития гематопоэтические стволовые клетки, типично присутствующие в костном мозге, претерпевают серию клеточных делений с образованием мультипотентных клеток-предшественников, у которых происходит коммитирование на два основные пути: лимфоидная линия и миелоидная линия. Коммитированные клетки-предшественники миелоидного происхождения дифференцируют на три основные подветви, включающие эритроидный, мегакариоцитный и гранулоцитный/моноцитный пути развития. Дополнительный путь приводит к образованию дендритных клеток, которые вовлечены в презентацию антигена. Эритроидная линия дает начало эритроцитам, тогда как мегакариоцитная линия дает начало тромбоцитам крови. Коммитированные клетки гранулоцитной/моноцитной линии разбиваются на гранулоцитный или моноцитный пути развития, при этом первый путь приводит к образованию нейтрофилов, эозинофилов и базофилов, а последний путь дает начало моноцитам и макрофагам крови.

"Лимфоидное новообразование" относится к пролиферативному расстройству с участием клеток лимфоидной линии гематопоэза. Лимфоидные новообразования могут возникать из гематопоэтических стволовых клеток, а также лимфоидных коммитированных (недифференцированных)клеток-предшественников, клеток-предшественников и в конечном счете дифференцированных клеток. Эти новообразования можно подразделить на основании фенотипических признаков аберрантных клеток или дифференцированного состояния, из которого возникают аномальные клетки. Подразделения включают, среди прочих, B-клеточные новообразования, T-клеточные новообразования, NK-клеточные новообразования и лимфому Ходжкина.

"Миелоидное новообразование" относится к пролиферативному расстройству клеток миелоидной линии гематопоэза. Новообразования могут возникать из гематопоэтических стволовых клеток, миелоидных коммитированных (недифференцированных)клеток-предшественников, клеток-предшественников и, в конечном счете, дифференцированных клеток. Миелоидные новообразования можно подразделить на основании фенотипических признаков аберрантных клеток или дифференцированного состояния, из которого возникают аномальные клетки. Подразделения включают, среди прочих, миелопролиферативные заболевания, миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, миелодиспластические синдромы, острый миелоидный лейкоз и острый бифенотипический лейкоз.

"Вирусно-опосредованная опухоль" относится к новообразованию или опухоли, связанными с вирусной инфекцией или активностью вирусно-кодируемого продукта. Новообразование может возникать в результате присутствия латентного вируса, интегрированного в клеточный геном, или может возникать в результате активности вирусно-ассоциированного генного продукта. Инфицирование вирусом необязательно должно точно соотноситься по времени с образованием опухоли, поскольку инкубационные периоды могут продолжаться от нескольких месяцев до нескольких лет до того, как развивается опухолевых фенотип. Поскольку в некоторых вариантах воплощения лечения, раскрываемые в настоящей заявке, направленные на использование Syk-ингибирующих Гетероарильных Соединений, вирусно-ассоциируемые опухоли, к которым они применимы, представляют собой такие, в которых вирусная модуляция Syk активности коррелирует с аберрантной клеточной пролиферацией. С использованием способов, раскрытых в настоящей заявке, можно осуществлять таргетирование любого вируса, включая РНК и ДНК вирусы и вирусы, которые существуют эписомально или интегрируют в клеточный геном, в котором активация Syk является следствием вирусной инфекции.

"Опухолевые метастазы" относятся к способности опухолевых клеток мигрировать из начального участка опухоли и колонизировать другие ткани. Опухоли, образованные из клеток, которые распространились, называют "вторичными опухолями", и они содержат клетки, которые аналогичны клеткам в изначальной "первичной" опухоли. Метастатические опухоли типично образуются в результате миграции опухолевых клеток из изначального участка опухоли через систему крови и лимфы в другие ткани.

Термины "пациент" и "субъект" включают животное, включая, но не ограничиваясь этим, таких животных как коровы, обезьяны, лошади, овца, свиньи, куры, индюки, перепела, кошки, собаки, мыши, крысы, кролики или морские свинки. В одном варианте воплощения субъектом является млекопитающее, в другом - человек. В некоторых вариантах воплощения, пациент или субъект, “нуждающийся в этом”, является пациентом или субъектом, имеющим определенное заболевание или расстройство или, имеющим риск того, что он может иметь такое заболевание или расстройство.

4.2 Гетероарильные соединения

В настоящей заявке представлены гетероарильные соединения, имеющие следующую формулу (I):

и их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры, стереоизомеры, сольваты и пролекарства, где:

R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероциклил;

R2 представляет собой замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный аралкил, -NR3R4, -OR3, -C(=O)R5, -C(=O)NR3R4, -NHC(=O)R3, -(CH2)0-2CR6(OR3)R4 или замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из азетидинила, пирролидила, пиперидила, морфолинила, пиперазин-2-онила, 1,2,3,6-тетрагидропиридила, изоксазолила, имидазолила, индазолила, бензимидазолила, 1H-бензо[d][1,2,3]триазолила, бензизоксазолила, бензо[d]оксазолила, изоиндолин-1-онила, 1H-имидазо[4,5-b]пиридила, изохинолинила или хинолила; или R2 представляет собой пиридил, при условии, что R1 не является (2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил-4-илом;

R3 и R4 в каждом случае независимо представляют собой -Η, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный аралкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;

R5 представляет собой замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный аралкил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и

R6 представляет собой -H или замещенный или незамещенный C1-8 алкил, или вместе с R4 и с атомами, с которыми они связаны, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил; при условии, что соединение не является N5-циклопентил-N2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамином, представленным ниже:

В одном варианте воплощения, гетероарильное соединение представляет собой соединение формулы (I), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, например, замещенный или незамещенный фенил. В некоторых таких вариантах воплощения, R1 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими замещенным или незамещенным C1-4 алкилом, замещенным или незамещенным гетероциклилом, галогеном, гидроксилом, алкокси, карбокси, -CN, -(C0-4алкил)NR2, -O(C1-4алкил)NR2, -NR2 или -C(=O)NR2, где каждый R независимо представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-6 алкил, или замещенный или незамещенный гетероциклил. Например, в некоторых вариантах воплощения, R1 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими -F, -Cl, -CF3, -CN, гидроксилом, карбокси, метилом, -(C0-4алкил)NH2, -(C0-4алкил)NH(C1-4алкил), -O(C1-4алкил), -O(C1-4алкил)O(C1-4алкил), -O(C1-4алкил)NH2, -N(C1-4алкил)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4алкил), -C(=O)NH(замещенный или незамещенный пиперидил), или замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из морфолинила, триазолила, пирролидила, имидазолила или пирролидинонила.

В некоторых вариантах воплощения, гетероарильное соединение представляет собой соединение формулы (I), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил. Например, в некоторых вариантах воплощения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из изоиндолин-1-онила, пиридила, пиримидила, индазолила, индолинила, изоиндолинила, индолин-2-онила, хинолинила, дигидроизохинолин-1-онила, бензотриазолила, бензимидазолила, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридила, 1H-пиразоло[4,3-b]пиридила, 1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-онила, бензизоксазолила, изохинолинила, дигидробензизотиазол-1,1-дионила или пирролопиридила. В некоторых таких вариантах воплощения, R1 замещен одним или несколькими замещенным или незамещенным C1-4 алкилом, замещенным или незамещенным гетероциклилом, галогеном, гидроксилом, гидроксиалкилом, алкокси, -CN, -OR, -NR2, -(C1-4 алкил)NR2, -C(=O)NR2 или -C(O)R, где каждый R независимо представляет собой -H, замещенный или незамещенный C1-6 алкил, замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.

В некоторых таких вариантах воплощения, R1 представляет собой

где R' представляет собой -H или замещенный или незамещенный C1-6 алкил; каждый R" независимо представляет собой замещенный или незамещенный C1-4 алкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, незамещенный гетероциклилалкил, гидроксил, галоген, алкокси, -CN, -OR, -NR2, -(C1-4 алкил)NR2, -C(=O)NR2, где каждый R независимо представляет собой -H, замещенный или незамещенный C1-6 алкил, замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и n имеет значение 0-2.

Специалистам в данной области должно быть понятно, что любой из заместителей R" может быть присоединен к любому подходящему атому любого из колец в конденсированных кольцевых системах. Например, в некоторых вариантах воплощения, R1 представляет собой

В некоторых вариантах воплощения, R' представляет собой -H, -CH3, -CH2CH3, изопропил, -(CH2)2OH, -(CH2)2NH2, или -(CH2)2OCH3. В других вариантах воплощения, R" представляет собой -F, -CH3, -CH2CH3, изопропил, -NH(C1-3 алкил)NH2, -NH(CH2)2OH, -CF3, -OH, -OCH3, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2OH, -O(CH2)2NH2, -O(CH2)2пирролидил, -CH2OH, -(CH2)2OH, -CH2OCH3, -(CH2)2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -C(CH3)2OH, -CN, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2)2NH2, -C(=O)NH2, -C(=О)NHCH3, -NH(CH2)2пирролидил, -NH(замещенный или незамещенный пиперидил), замещенный или незамещенный пиперидил, -NH(замещенный или незамещенный тетрагидропиранил) или замещенный или незамещенный морфолинил.

В некоторых вариантах воплощения, гетероарильное соединение представляет собой соединение формулы (I), где R2 представляет собой пиридил, при условии, что R1 не является (2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил-4-илом, т.е. R1 не может представлять собой

В некоторых вариантах воплощения, гетероарильное соединение представляет собой соединение формулы (I), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил. Например, в некоторых вариантах воплощения, R2 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил, необязательно замещенный одним или несколькими -OH, -C(O)NH2, -NH2, алкиламино, -NHCH2C(=O)NH2, циклопентилом, циклопентанолом, циклогексилом, циклогексанолом или 1-метилциклогексанол-4-илом. В некоторых вариантах воплощения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, например, R2 представляет собой циклогексил. В других вариантах воплощения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, например, -CH2-азетидинил, -CH2-пиперидил, -CH2-пиридин-2(1H)-онил, -CH2-пиридил, -CH2-пиперазин-2-онил, -CH2-пиперазин-2,6-дионил, -CH2-пиперазинил, -CH2-пирролидил, -CH2-1,4-диоксанил, -CH2-пиперидин-2,6-дионил, -CH2-имидазолидинил, -CH2-имидазолидин-4-онил, -CH2-морфолинил, -CH2-тетрагидропиримидин-2(1H)-онил, -CH2-1,4-диазепан-5-онил, -CH2-тетрагидро-2H-пиранил или -CH2-имидазолидин-2,4-дионил; где гетероциклилалкил необязательно замещен одним или несколькими метилом, этилом, изопропилом, галогеном, -OH, -(CH2)OH или -C(=О)NH2. Например, в некоторых вариантах воплощения, R2 представляет собой -CF2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил) или -CF2-(1,4-диоксан-2-ил).

В некоторых вариантах воплощения, гетероарильное соединение представляет собой соединение формулы (I), где R2 представляет собой -NR3R4. Например, в некоторых вариантах воплощения, R2 представляет собой -NH(C1-6 алкил), -N(C1-6 алкил)2, -N(C1-6алкил)(циклоалкил), -NH(арил), -NH(гетероарил), -NH(циклоалкил), -NH(циклоалкилалкил), -NH(гетероциклил), -N(C1-6 алкил)(гетероциклил) или - NH(гетероциклилалкил), где каждый алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил, независимо, является замещенным или незамещенным. В некоторых вариантах воплощения, R2 представляет собой -NH(метил), -N(метил)2, -N(метил)(этил), -NH(этил), -NH(пропил), -NH(изопропил), -NH(циклопентил), -NH(циклогексил), -N(циклогексил)(метил), -NHCH2(циклопентил), -NHCH2(циклогексил), -NH(фенил), -NH(пиридил), -NH(пиперидил), -NH(тетрагидро-2H-пиранил), -N(метил)(тетрагидро-2H-пиранил), -NH(азепанил), -NH(тетрагидрофуранил), -N(метил)(тетрагидрофуранил), -NH(пирролидил) или -NHCH2(тетрагидро-2H-пиранил), где каждый метил, этил, пропил, изопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, пиридил, пиперидил, пирролидил, тетрагидро-2H-пиранил, азепанил или тетрагидрофуранил, независимо, является замещенным или незамещенным. В некоторых таких вариантах воплощения, метил, этил, пропил, изопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, пиридил, пиперидил, пирролидил, тетрагидро-2H-пиранил, азепанил или тетрагидрофуранил замещен одним или несколькими фенилом, C1-4алкилом, гидроксиалкилом, -NR2, -OR или -C(=O)NR2, где каждый R независимо представляет собой -H, замещенный или незамещенный C1-6 алкил, замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.

В некоторых вариантах воплощения, гетероарильное соединение представляет собой соединение формулы (I), где R2 представляет собой -NHC(=O)R3, где R3 представляет собой замещенный или незамещенный C1-4 алкил. В других вариантах воплощения, R2 представляет собой -C(=O)NR3R4, и R3 и R4 независимо представляют собой -H или замещенный или незамещенный C1-4 алкил или замещенный или незамещенный гетероциклил. В следующих вариантах воплощения, R2 представляет собой -OR3. В некоторых таких вариантах воплощения, R3 представляет собой циклогексил, метил, этил, пропил, пиперидил, тетрагидро-2H-пиранил, тетрагидрофуранил, -CH2(пирролидил) или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими -OH, -NH2 или -(C=O)NH2. В следующих вариантах воплощения, R2 представляет собой -C(=O)R5. Например, в некоторых вариантах воплощения, R5 представляет собой фенил.

В некоторых вариантах воплощения, гетероарильное соединение представляет собой соединение формулы (I), где R2 представляет собой -(CH2)0-2CR6(OR3)R4. Например, в некоторых вариантах воплощения, R2 представляет собой -CH(OR3)R4. В некоторых таких вариантах воплощения, R3 представляет собой -H, и R4 представляет собой фенил, пиперидил, пиридил, пиримидин-4(3H)-онил или тетрагидрофуранил. В некоторых других вариантах воплощения, R3 представляет собой -H, и R4 и R6, вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют пиперидил.

В некоторых вариантах воплощения, гетероарильное соединение представляет собой соединение формулы (I), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из азетидинила, пирролидила, пиперидила, морфолинила, пиперазин-2-онила, 1,2,3,6-тетрагидропиридила, изоксазолила, имидазолила, пиридила, индазолила, бензимидазолила, 1H-бензо[d][1,2,3]триазолила, бензизоксазолила, бензо[d]оксазолила, изоиндолин-1-онила, 1H-имидазо[4,5-b]пиридила, хинолинила или изохинолинила. В некоторых таких вариантах воплощения, R2 замещен одним или несколькими замещенным или незамещенным C1-4 алкилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом, гидроксилом, -OR, -NR2 или -C(=O)NR2, где каждый R независимо представляет собой -Η, замещенный или незамещенный C1-6 алкил, замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.

В некоторых вариантах воплощения, R2 представляет собой

где R' представляет собой -H или замещенный или незамещенный C1-6 алкил; каждый R" независимо представляет собой замещенный или незамещенный C1-4 алкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, гидроксил, галоген, алкокси, -CN, -OR, -NR2, -(C1-4 алкил)NR2, -C(=О)NR2, где каждый R независимо представляет собой -H, замещенный или незамещенный C1-6 алкил, замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и n=0-2. Например, в некоторых вариантах воплощения, R" представляет собой -CH3, -CH2CH3, изопропил, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH(CH3)OH, -(CH2)2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -OH, -OCH3, -O(CH2)2NH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2)2OH, -NH(CH2)2NH2, -C(=O)NH2, -CH2(пирролидил) или замещенный или незамещенный пиперазинил.

Специалистам в данной области должно быть понятно, что любой из заместителей R" может быть присоединен по любому подходящему атому любого из колец в конденсированных кольцевых системах. Например, в некоторых вариантах воплощения, R2 представляет собой -(C1-4 алкил), -(C1-4 алкил)OH,

где R' представляет собой -H или замещенный или незамещенный C1-6 алкил; каждый R" независимо представляет собой замещенный или незамещенный C1-4 алкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, гидроксил, галоген, алкокси, -CN, -OR, -NR2, -(C1-4 алкил)NR2, -C(=O)NR2, где каждый R независимо представляет собой -H, замещенный или незамещенный C1-6 алкил, замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и X = CH2, CF2 или NR'.

В некоторых вариантах воплощения, гетероарильные соединения содержат R1 группу, описанную в настоящей заявке, и R2 группу, описанную в настоящей заявке. В некоторых таких вариантах воплощения, где R2 имеет значение, указанное в настоящей заявке, R1 представляет собой

где R' представляет собой -H или замещенный или незамещенный C1-6 алкил; каждый R" независимо представляет собой замещенный или незамещенный C1-4 алкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, гидроксил, галоген, алкокси, -CN, -OR, -NR2, -(C1-4 алкил)NR2, -C(=O)NR2, где каждый R независимо представляет собой -H, замещенный или незамещенный C1-6 алкил, замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и n имеет значение 0-2. В некоторых таких вариантах воплощения, R" представляет собой -F, -CH3, -CH2CH3, изопропил, -NH(C1-3 алкил)NH2, -NH(CH2)2OH, -CF3, -OH, -OCH3, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2OH, -O(CH2)2NH2, -O(CH2)2пирролидил, -CH2OH, -(CH2)2OH, -CH2OCH3, -(CH2)2OCH3, -CH(CH3)OH, -CH2NH2, -(CH2)2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -C(CH3)2OH, -CN, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)2OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -NH(CH2)2пирролидил, -NH(замещенный или незамещенный пиперидил), -NH(замещенный или незамещенный тетрагидропиранил), -CH2(пирролидил), замещенный или незамещенный пиперидил, замещенный или незамещенный морфолинил, или замещенный или незамещенный пиперазинил.

В одном варианте воплощения, гетероарильное соединение представляет собой соединение, описанное в настоящей заявке, где это соединение при концентрации 10 мкМ ингибирует Syk на, по меньшей мере, около 50%.

Следующие варианты воплощенияя, представленные в настоящей заявке, включают комбинации одного или нескольких из конкретных вариантов воплощения, описанных выше.

В некоторых вариантах воплощения, гетероарильное соединение представляет собой:

1-метил-N3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N6-(5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)-1H-индазол-3,6-диамин;

N3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N6-(5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)-1H-индазол-3,6-диамин;

1-метил-N3-(пиперидин-4-ил)-N6-(5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)-1H-индазол-3,6-диамин;

цис-6-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2(3H)-он;

цис-6-(5-(4-гидрокси-4-метилциклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-1,3,3-триметилиндолин-2-он;

N-(3-(метоксиметил)-1H-индазол-6-ил)-5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

цис-4-(2-(5-метил-6-морфолинопиридин-3-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

N-(5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-амин;

цис-4-(2-(1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

N2-(3,4-диметил-1H-индазол-6-ил)-N5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

цис-6-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-3,3,4-триметилиндолин-2-он;

транс-6-(5-(4-гидрокси-4-метилциклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-1,3,3-триметилиндолин-2-он;

N2-(1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ил)-N5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

цис-4-(2-(имидазо[1,2-a]пиридин-7-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

3,3-диметил-6-(5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)изоиндолин-1-он;

6-(5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-3,3-диметилиндолин-2-он;

(R)-N2-(3-метил-1H-индазол-5-ил)-N5-(тетрагидрофуран-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

N-(3-метил-1H-индазол-5-ил)-5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

N2-(3-метил-1H-индазол-5-ил)-N5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

1-метил-6-(5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

1-метил-6-(5-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

цис-6-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-3,3-диметилизоиндолин-1-он;

(S)-3,3-диметил-6-(5-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

(R)-3,3-диметил-6-(5-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

(R)-1,3,3-триметил-6-(5-(тетрагидрофуран-3-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

4-((2-(4-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиридин-2-ол;

3,3,4-триметил-6-(5-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-[1,2,4]триазоло [1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

3,3,4-триметил-6-(5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

транс-4-(2-(3-метил-1H-индазол-5-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

3,3-диметил-6-(5-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)изоиндолин-1-он;

N5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N2-(3-(трифторметил)-1H-индазол-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

4-((2-(2-(метоксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиридин-2-ол;

(R)-3,3-диметил-6-(5-(пиперидин-3-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

N-(2-(метоксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

(S)-3,3-диметил-6-(5-(тетрагидрофуран-3-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

(R)-3,3-диметил-6-(5-(тетрагидрофуран-3-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

цис-5-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-2-метилизоиндолин-1-он;

1,3,3-триметил-6-(5-((3-оксопиперазин-1-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

транс-6-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-3,3-диметилизоиндолин-1-он;

3,3-диметил-6-(5-(пиперидин-4-илметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

цис-4-(2-(1-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-6-(5-((4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-3,3-диметилиндолин-2-он;

транс-6-(5-((4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-3,3-диметилиндолин-2-он;

N2-(2-(метоксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-N5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

1,3,3-триметил-6-(5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

2-метил-5-(5-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)изоиндолин-1-он;

2-метил-5-(5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)изоиндолин-1-он;

транс-6-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-1,3,3-триметилиндолин-2-он;

N-(1,4-диметил-1H-индазол-6-ил)-5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

N2-(l,4-диметил-1H-индазол-6-ил)-N5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

цис-4-(2-(4-фтор-1,3-диметил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

(R)-3,3-диметил-6-(5-(тетрагидрофуран-3-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

1,3,3-триметил-6-(5-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

цис-6-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-1,3,3-триметилиндолин-2-он;

6-(5-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-3,3-диметилиндолин-2-он;

(S)-3,3-диметил-6-(5-(пиперидин-3-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

4-((2-(3-(трифторметил)-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиперазин-2-он;

3,3-диметил-6-(5-((2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

5-(5-((2-гидроксипиридин-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)изоиндолин-1-он;

3,3-диметил-6-(5-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

3,3-диметил-6-(5-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

N2-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-N5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

транс-6-(5-(4-гидрокси-4-метилциклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-3,3-диметилиндолин-2-он;

цис-6-(5-(4-гидрокси-4-метилциклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-3,3-диметилиндолин-2-он;

цис-4-(2-(4-фтор-3-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

(±)-цис-4-(2-(3-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-илокси)тетрагидрофуран-3-ол;

(±)-транс-4-(2-(3-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)тетрагидрофуран-3-ол;

(R)-N2-(3-метил-1H-индазол-6-ил)-N5-(тетрагидрофуран-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

3,3-диметил-6-(5-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

3-метил-1-((2-(3-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)азетидин-3-ол;

6-(5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-3,3-диметилиндолин-2-он;

6-(5-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-3,3-диметилиндолин-2-он;

3,3-диметил-6-(5-((3-оксопиперазин-1-ил)метил)-[1,2,4]триазоло [1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

6-(5-(гидрокси(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-3,3-диметилиндолин-2-он;

цис-5-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-2-(2-метоксиэтил)изоиндолин-1-он;

транс-6-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-3,3-диметилиндолин-2-он;

3,3-диметил-6-(5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

3,3-диметил-6-(5-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

(1S,3R)-3-((2-(3-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)метил)циклопентанол;

(1R,3S)-3-((2-(3-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-иламино)метил)циклопентанол;

(1R,3S)-3-((2-(3-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)метил)циклопентанол;

(1S,3S)-3-((2-(3-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)метил)циклопентанол;

(S)-N2-(3-метил-1H-индазол-6-ил)-N5-(тетрагидрофуран-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

4-((2-(3-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиридин-2(1H)-он;

5-((3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил)-N-(3-метил-1H-индазол-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

цис-6-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-1-(2-гидроксиэтил)индолин-2-он;

2-((2-(3-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метиламино)ацетамид;

цис-1-(метоксиметил)-4-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)циклогексанол;

4-((2-(1-изопропил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиперазин-2-он;

N5-метил-N2-(3-метил-1H-индазол-6-ил)-N5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

2-(метил(2-(3-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)амино)этанол;

цис-4-(2-(1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-6-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-1-метилиндолин-2-он;

6-(гидрокси(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он;

цис-4-(2-(1-(2-метоксиэтил)-3-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(2-(метоксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(1-этил-3-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-5-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-2-(2-гидроксиэтил)изоиндолин-1-он;

N-(3-метил-1H-индазол-6-ил)-5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

(2-(3-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол;

транс-4-(2-(3-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2)4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-6-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-3,3-диметилиндолин-2-он;

цис-6-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он;

цис-4-(2-(4-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

(R)-3-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метиламино)пирролидин-2-он;

цис-6-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-2-(2-гидроксиэтил)изоиндолин-1-он;

(±)-3-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метиламино)пирролидин-2-он;

4-((2-(3-амино-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)циклогексанол;

N2-(3-метил-1H-индазол-6-ил)-N5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

цис-4-(2-(4-фтор-3-(2-метоксиэтокси)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

4-(1-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)этил)пиридин-2(1H)-он;

(1S,2S)-2-(2-(3-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклопентанол;

N-метил-2-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метиламино)ацетамид;

4-(5-((3-гидроксициклопентил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид (диастереомер 2);

1-(2-(3-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)азетидин-3-ол;

цис-4-(2-(3-амино-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(2,3-диметил-2H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(l,3-диметил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

4-((2-(4-фтор-3-метилфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиридин-2-ол;

N2-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-N5-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

4-((2-(6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиперазин-2-он;

(S)-2-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метиламино)пропанамид;

цис-3-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол(энантиомер 1);

цис-3-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол (энантиомер 2);

транс-3-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол (энантиомер 1);

транс-3-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол (энантиомер 2);

цис-1-(гидроксиметил)-4-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

4-((2-(4-фтор-3-метилфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиперазин-2-он;

4-((2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиперазин-2-он;

(±)-5-изопропил-4-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиперазин-2-он;

цис-4-(2-(3-(метоксиметил)-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

4-(5-((3-гидроксициклопентил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид (диастереомер 1);

(±)-2-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метиламино)пропанамид;

1-(3-метил-1H-индазол-6-ил)-4-((2-(3-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиперазин-2-он;

4-((2-(3-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиперазин-2-он;

цис-4-(2-(1-метил-1H-индазол-5-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-6-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

цис-4-((2-(3-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)циклогексанол;

транс-4-((2-(3-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)циклогексанол;

4-(5-(1H-имидазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

4-(5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

цис-4-(2-(1-изопропил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

N-метил-4-(5-(2-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

цис-4-(2-(3-этил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

(1R,2R)-2-(4-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)пиридин-2-иламино)циклопентанол;

N-метил-4-(5-(пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

(±)-транс-3-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

(S)-4-(5-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

(R)-4-(5-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

N-метил-4-(5-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

1-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)имидазолидин-2,4-дион;

цис-5-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)изоиндолин-1-он;

N-метил-4-(5-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

цис-4-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)пиколинамид;

цис-4-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)пиколинонитрил;

1-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиперидин-3-карбоксамид;

5-метил-4-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиперазин-2-он;

(1-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)азетидин-3-ил)метанол;

цис-6-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)изоиндолин-1-он;

цис-4-(2-(2,6-диметилпиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

4-(5-((4-аминоциклогексил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

4-(1-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)этил)пиперазин-2-он;

4-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиперазин-2,6-дион;

цис-N5-(4-метоксициклогексил)-N5-метил-N2-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

цис-4-(метил(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)амино)циклогексанол;

N-метил-4-(5-(пирролидин-3-илметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

5-(5-(2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)пиридин-2-ол;

1-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)-1,4-диазепан-5-он;

(1S,2R)-2-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

(S)-(1-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пирролидин-2-ил)метанол;

(R)-(1-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пирролидин-2-ил)метанол;

(1-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиперидин-3-ил)метанол;

(1-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)метанол;

(S)-3-метил-4-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиперазин-2-он;

N-метил-4-(5-(пиперидин-4-илметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

цис-4-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(2-(2-(пирролидин-1-ил)этиламино)пиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(4-фтор-3,5-диметилфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

(6-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метанол;

3-метил-4-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиперазин-2-он;

6-метил-4-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиперазин-2-он;

цис-4-(5-(4-аминоциклогексилокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

N-метил-4-(5-(пиперидин-4-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

(6-(2-(6-метилпиридин-3-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метанол;

1-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)тетрагидропиримидин-2(1H)-он;

1-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)азетидин-3-ол;

(R)-(1-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)пирролидин-2-ил)метанол;

(S)-(1-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)пирролидин-2-ил)метанол;

2-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метиламино)ацетамид;

транс-4-(5-(4-аминоциклогексилокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

4-(5-(3-гидроксибензил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

цис-4-(2-(2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)пиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-1-(5-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло [1,5-a]пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ол;

цис-4-(2-(6-(метиламино)пиридин-3-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

5-(2-аминоэтокси)-N-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

цис-4-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

(6-(2-(6-(диметиламино)пиридин-3-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метанол;

(R)-1-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиперидин-3-ол;

(S)-1-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиперидин-3-ол;

1-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)имидазолидин-4-он;

(R)-5-(пирролидин-2-илметокси)-N-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

(S)-5-(пирролидин-2-илметокси)-N-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

3-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-илокси)пропан-1-ол;

цис-6-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)пиридин-2-ол;

4-(5-(2-гидрокси-2-(пиперидин-4-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

5-(пирролидин-1-ил)-N-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

5-(морфолинометил)-N-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

(R)-1-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)пиперидин-3-ол;

(S)-1-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)пиперидин-3-ол;

цис-4-(2-(3,4-дифторфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

2-(4-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)пиридин-2-иламино)этанол;

цис-4-(2-(6-морфолинопиридин-3-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(3,5-диметилфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

2-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-илокси)этанол;

цис-3-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

4-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиридин-2(1H)-он;

цис-2-фтор-5-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

цис-4-(2-(4-фторфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(4-фтор-3-метилфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

5-(3-аминопропокси)-N-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

цис-4-(2-(2-фторпиридин-3-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

(R)-(1-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пирролидин-3-ил)метанол;

(S)-(1-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пирролидин-3-ил)метанол;

N-метил-4-(5-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

(R)-(1-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)пирролидин-3-ил)метанол;

(S)-(1-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)пирролидин-3-ил)метанол;

(R)-2-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)пропан-1-ол;

(S)-2-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)пропан-1-ол;

N5-изопропил-N2-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

цис-4-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)пиридин-2-ол;

(R)-1-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)пирролидин-3-ол;

(S)-1-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)пирролидин-3-ол;

(1S,2S)-2-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

(R)-1-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пирролидин-3-ол;

(S)-1-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пирролидин-3-ол;

цис-3-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

цис-4-(2-(3-метоксифениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(2-метоксифениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-3-фтор-4-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

цис-3-фтор-4-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензонитрил;

цис-4-(2-(6-метоксипиридин-2-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(п-толиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-илокси)циклогексанкарбоксамид;

1-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ол;

(1-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

цис-2-фтор-4-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

цис-3-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензонитрил;

цис-4-(2-(пиридин-2-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(м-толиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(3-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

5-(пиперидин-4-илокси)-N-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

цис-4-(2-(4-хлорфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(3-хлорфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(3-фторфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

(1S,2R)-(2-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексил)метанол;

цис-4-(2-(2-фторфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

2-метил-2-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)пропан-1-ол;

цис-4-(2-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

4-(5-(цис-4-аминоциклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

(R)-5-(пиперидин-3-илокси)-N-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

(S)-5-(пиперидин-3-илокси)-N-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

4-(5-(цис-4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензонитрил;

цис-4-(2-(1-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(2-(метиламино)пиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(2-метилпиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(5-метоксипиридин-3-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-5-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)никотинамид;

цис-5-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)пиколинамид;

цис-5-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)пиридин-2-ол;

5-(пиридин-4-илметил)-N-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

(±)-транс-3-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

(1S,2S)-2-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклопентанол;

транс-4-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)метил)циклогексанол;

(1S,2R)-2-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклопентанол;

(1R,2R)-2-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклопентанол;

цис-4-(2-(2-метоксипиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

2-(6-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пропан-2-ол;

5-(1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-N-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

цис-5-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)пиколинонитрил;

цис-4-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)метил)циклогексанол;

транс-1-метил-4-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-1-метил-4-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-2-(4-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексил)пропан-2-ол;

цис-4-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

транс-4-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

4-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиперазин-2-он;

цис-4-(2-(пиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(5-метилпиридин-3-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(6-(диметиламино)пиридин-3-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

5-(пиперазин-1-илметил)-N-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

транс-4-(5-(4-аминоциклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

5-(пиперидин-4-илметил)-N-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

1-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиперидин-4-ол;

транс-2-(4-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексил)пропан-2-ол;

транс-4-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)циклогексанол;

цис-4-((2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)циклогексанол;

4-(5-(циклопентиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

5-(2-(метоксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-N-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

1-(6-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)этанол;

цис-4-(2-(6-метилпиридин-3-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

(S)-N2-(2-(2-аминоэтокси)пиридин-4-ил)-N5-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

транс-4-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-илокси)циклогексанкарбоксамид;

(1R,2S)-2-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклопентанол;

5-((1-этилпиперидин-4-ил)метил)-N-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

6-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-карбоксамид;

(6-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метанол;

цис-(4-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексил)метанол;

(S)-N2-(6-морфолинопиридин-3-ил)-N5-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

(R)-2-фенил-2-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)этанол;

(S)-2-фенил-2-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)этанол;

транс-(4-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[l>5-a]пиридин-5-иламино)циклогексил)метанол;

4-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)пиридин-2-ол;

4-(2-(4-фторфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)пиколинамид;

цис-4-(2-(4-фторфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-илокси)циклогексанол;

(1S,3R)-3-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклопентанол;

(1S,3S)-3-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклопентанол;

(1R,3R)-3-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклопентанол;

(1R,3S)-3-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклопентанол;

транс-5-(4-аминоциклогексилокси)-N-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

цис-5-(4-аминоциклогексилокси)-N-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

5-(2-((метиламино)метил)бензо[d]оксазол-6-ил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

2-(2-(4-фторфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-1-(пиперидин-4-ил)этанол;

4-(5-(1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

N5-(азепан-3-ил)-N2-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

N-фенил-5-(2-(пирролидин-1-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

цис-4-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

4-((2-(4-фторфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиперидин-4-ол;

2-(2-(4-фторфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-1-фенилэтанол;

4-(5-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

(S)-N5-(пиперидин-3-ил)-N2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло [1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

(R)-N5-(пиперидин-3-ил)-N2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло [1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

5-(4-метилизоксазол-3-ил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

N-(4-фторфенил)-5-(1H-индазол-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

N-(4-фторфенил)-5-(2-((метиламино)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

N2-фенил-N5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

5-(3-амино-1H-индазол-6-ил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

5-(2-((метиламино)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-N-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

N-метил-4-(5-(тетрагидрофуран-3-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

3-((2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)бензамид;

2-(4-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)пиридин-2-иламино)этанол;

5-(2-(2-аминоэтокси)пиридин-4-ил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

5-(2-аминопиридин-4-ил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

5-(2-(диметиламино)пиридин-4-ил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

N1-(4-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)этан-1,2-диамин;

(R)-N2-(изоиндолин-5-ил)-N5-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

(S)-N2-(изоиндолин-5-ил)-N5-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

(R)-N2-(3-амино-1H-индазол-6-ил)-N5-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

(S)-N2-(3-амино-1H-индазол-6-ил)-N5-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

4-((2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)бензамид;

цис-4-(2-(4-(трифторметил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

(S)-N2-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-6-ил)-N5-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

(R)-N2-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-6-ил)-N5-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

N-метил-4-(5-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

5-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензо[d]изоксазол-3-амин;

(R)-5-(3-амино-2-метилпропил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

(S)-5-(3-амино-2-метилпропил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

(R)-2-метил-3-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)пропанамид;

(S)-2-метил-3-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)пропанамид;

(R)-N2-(4-фторфенил)-N5-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

(R)-N2-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-N5-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

(S)-N2-(1H-индазол-6-ил)-N5-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

(S)-N2-(4-фторфенил)-N5-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

(S)-N2-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-N5-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

(R)-N2-(1H-индазол-6-ил)-N5-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

(R)-N5-(пиперидин-3-ил)-N2-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

(S)-N5-(пиперидин-3-ил)-N2-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

транс-4-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

N5-метил-N2,N5-дифенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

5-(5-метилизоксазол-3-ил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

(R)-N2-фенил-N5-(пирролидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

(S)-N2-фенил-N5-(пирролидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

(R)-4-(5-(пиперидин-3-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

N5,N5-диметил-N2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

N-фенил-5-(пиперидин-3-илметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

(R)-2-метил-3-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)пропан-1-ол;

(S)-2-метил-3-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)пропан-1-ол;

5-(2-(метиламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

N-фенил-5-(пиперидин-4-илметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

(S)-4-(5-(пиперидин-3-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

N2-фенил-N5-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

5-(1H-индазол-6-ил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

5-(2-((диметиламино)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

5-(2-((метиламино)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

N-фенил-5-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

7-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)изохинолин-1-амин;

5-(1-(2-аминоэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

(1-бензилпиперидин-4-ил)(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метанол;

транс-4-(5-(4-аминоциклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

цис-4-(5-(4-аминоциклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

2-(2-аминоэтил)-5-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)изоиндолин-1-он;

2-(2-аминоэтил)-6-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)изоиндолин-1-он;

5-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)изоиндолин-1-он;

(R)-N2-фенил-N5-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

5-(3-аминопропил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

4-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)изоиндолин-1-он;

6-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)изоиндолин-1-он;

(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)(пиридин-3-ил)метанол;

(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)(пиперидин-4-ил)метанол;

5-фенокси-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

(S)-2-(фениламино)-N-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-карбоксамид;

5-(4-аминобутил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

5-бензил-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

(S)-N2-фенил-N5-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

цис-N5-(4-аминоциклогексил)-N2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

фенил(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метанон;

5-(циклогексилокси)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

5-(3-амино-1H-индазол-5-ил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

N-фенил-5-(пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

N-фенил-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

5-(1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

5-(1-(2-аминоэтил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

4-(5-(пиперидин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

4-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)пиридин-2-ол;

транс-N5-(4-аминоциклогексил)-N2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

цис-4-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанкарбоксамид;

N-фенил-5-(2-(пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

5-(2-метоксипиридин-4-ил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

5-(1H-индазол-5-ил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

N2-фенил-N5-(пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

N-фенил-5-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

5-циклогексил-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

N-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)изобутирамид;

N-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)ацетамид;

N-фенил-5-(пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

N2, N5-дифенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

N5-изопропил-N2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

N2-(3-метилбензо[d]изоксазол-6-ил)-N5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

1-метил-5-(5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он;

4-((2-(3-(метоксиметил)-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)метил)пиперазин-2-он;

N2-(3-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-7-ил)-N5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

N-(5-метил-6-морфолинопиридин-3-ил)-5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

6-(5-(дифтор(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-3,3-диметилиндолин-2-он;

3-метил-N-(5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)бензо[d]изоксазол-6-амин;

3-метил-N-(5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-7-амин;

N2-(3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-N-(3-(трифторметил)-1H-индазол-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

цис-4-(2-(3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

N5-метил-N2-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-N5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

цис-4-(2-(3-метилбензо[d]изоксазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

3-метил-N-(5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-амин;

цис-трет-бутил 6-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-1-карбоксилат;

3,3,4-триметил-6-(5-((3-оксопиперазин-1-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

N2-(5-метил-6-морфолинопиридин-3-ил)-N5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

N-(3,4-диметил-1H-индазол-6-ил)-5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

6-(5-(изопропиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-3,3-диметилиндолин-2-он;

N-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

N2-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-N5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

N-(3-(метоксиметил)-1H-индазол-6-ил)-5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

цис-4-(2-(1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-1,6-диметилиндолин-2-он;

(S)-2-метил-3-(2-(3-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)пропан-1-ол;

цис-6-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-1,4-диметилиндолин-2-он;

N-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

3,3-диметил-6-(5-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

6-(5-(2-метоксипиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-3,3-диметилиндолин-2-он;

4-(5-(циклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

3,3-диметил-6-(5-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

5-(дифтор(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-N-(3-метил-1H-индазол-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

5-((l,4-диоксан-2-ил)дифторметил)-N-(3-метил-1H-индазол-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

3,3-диметил-6-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он;

N2-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-N5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2,5-диамин;

6-(5-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-3,3-диметилиндолин-2-он;

цис-4-(2-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

цис-4-(2-(3-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-7-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино)циклогексанол;

1-метил-5-(5-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он;

цис-5-(5-(4-гидроксициклогексиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он или

3,3-диметил-6-(5-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-2-он.

Кроме того, представлены следующие гетероарильные соединения:

N-(2-((диметиламино)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

5-(3-фторфенил)-N-(1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

(6-(5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метанол;

5-(3-фторфенил)-N-(1-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

3'-хлор-5'-(2-(4-(метилкарбамоил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бифенил-2-карбоксамид;

4-(5-(3-(3-аминопропил)-5-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

4-(5-(3-(1H-имидазол-5-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

4-(5-(3-(3-аминопропил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

4-(5-(4-(1H-имидазол-4-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

3-(2-(2-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенол;

4-(5-(3-(2-аминоэтил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

4-(5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

4-(5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

3-(2-(бензо[d]изоксазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенол;

4-(5-(3-гидроксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-3-метокси-N-метилбензамид;

3-(2-(4-(1H-имидазол-2-ил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенол;

N6-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)хинолин-2,6-диамин;

4-(5-(3-карбамоилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

3-(2-(1-метил-1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенол;

4-(5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

4-(5-(2-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

4-(5-(2-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

N6-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)-N3-(пиперидин-4-ил)-1H-индазол-3,6-диамин;

3-(2-(4-(аминометил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенол;

4-(5-(3-гидроксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;

6-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)хинолин-2-ол;

3-(2-(1H-индазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенол;

3-(2-(1-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-6-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенол;

4-(2-(4-(метилкарбамоил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензойная кислота;

3-(2-(4-(метилкарбамоил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензойная кислота;

N-(2-((диметиламино)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

3-(2-(4-морфолинофениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенол;

4-(5-(3-(аминометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

4-(5-(3-гидроксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

1-метил-N6-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)-1H-индазол-3,6-диамин;

4-(5-(3-гидроксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;

N-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-6-амин дион;

N-(5-метоксипиридин-3-ил)-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

N2-(2-аминоэтил)-N4-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)пиридин-2,4-диамин;

N4-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)пиридин-2,4-диамин;

N-(6-морфолинопиридин-3-ил)-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

N5-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)бензо[d]изоксазол-3,5-диамин;

N-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)бензо[d]изоксазол-5-амин;

N6-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)бензо[d]изоксазол-3,6-диамин;

2-(2-аминоэтил)-5-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)изоиндолин-1-он;

N-(2-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-5-фенил-[1,2,4]триазоло [1,5-a]пиридин-2-амин;

N-(1-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

N-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)бензо[d]изоксазол-6-амин;

N-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-6-амин;

1-(4-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)фенил)пирролидин-2-он;

4-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)пиколинамид;

4-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)пиколинонитрил;

N-(изоиндолин-5-ил)-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

N-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

N-(1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

N-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

N6-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)-1H-индазол-3,6-диамин;

5-фенил-N-(пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

N-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)хинолин-6-амин;

1-(5-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)индолин-1-ил)этанон;

N-(1H-индазол-5-ил)-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

5-(3-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

4-(5-(3-цианофенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

4-(5-(3-гидроксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

2-фтор-5-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

3-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензонитрил;

3-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

N-(1H-индазол-6-ил)-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

5-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)изоиндолин-1-он;

5-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)пиридин-2-ол;

N-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

5-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)пиколинамид;

2-фтор-4-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

5-фенил-N-(пиримидин-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

5-фенил-N-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

4-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензонитрил;

4-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-(пиперидин-4-ил)бензамид;

N-(3-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенил)ацетамид;

N-(4-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенил)ацетамид;

5-(2-фторфенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

5-(3-фторфенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

5-(4-аминофенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

3-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензонитрил;

5-(3-(аминометил)фенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

4-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензамид;

3-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензамид;

5-(3-аминофенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

4-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензамид;

5-(4-фторфенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

4-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенол;

2-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенол;

3-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенол;

N-(4-морфолинофенил)-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

N1,N1-диметил-N4-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)бензол-1,4-диамин;

N-(3,4-диметоксифенил)-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

5-(фуран-3-ил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин;

5-(3-хлорфенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин или

N,5-дифенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин; и их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры, стереоизомеры, сольваты или пролекарства.

4.3 Способы получения Гетероарильных Соединений

Специалисты в данной области смогут получить гетероарильные соединения с использованием традиционных способов органического синтеза и коммерчески доступных веществ. В качестве примера, а не для ограничения, гетероарильные соединения можно получить, как показано на схемах 1-12, представленных ниже, а также в примерах, описанных в Разделе 5.1. Следует отметить, что специалист в данной области сможет модифицировать процедуры, описанные в иллюстративных схемах и примерах, с выходом на желаемый продукт.

Схема 1

Гетероарильные Соединения можно синтезировать, исходя из соединения I, путем обработки подходящей бороновой кислотой или боронатным сложным эфиром в присутствии палладиевого катализатора (такого как ацетат палладия), лиганда (такого как трифенилфосфин или трициклогексилфосфин) и основания (такого как фосфат калия или фторид цезия) для введения R2 заместителя (см. соединение II). Полученное соединение затем можно подвергнуть взаимодействию с подходящим галогенсодержащим соединением в присутствии палладиевого катализатора (такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)), лиганда (такого как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен или (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)1,1'-бинафтил) и основания (такого как карбонат цезия, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид калия) для введения R1 заместителя.

Альтернативно, соединение II можно подвергнуть взаимодействию с нитритом натрия в бромистоводородной кислоте с получением соединения III, которое затем можно подвергнуть взаимодействию с подходящим амином в присутствии палладиевого катализатора (такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)), лиганда (такого как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен или (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино) и основания (такого как карбонат цезия, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид калия).

Альтернативно, R1 заместитель можно ввести сначала через сочетание соединения I с подходящей бороновой кислотой или боронатным сложным эфиром в присутствии медного катализатора (такого как ацетат меди(II)) и лиганда (такого как бипиридин), или путем взаимодействия с подходящим галогенсодержащим соединением в присутствии палладиевого катализатора (такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)), лиганда (такого как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен или (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино) и основания (такого как карбонат цезия, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид калия). Соединение IV затем можно подвергнуть взаимодействию с подходящей бороновой кислотой, боронатным сложным эфиром или трифторборатом калия в присутствии палладиевого катализатора (такого как, так как 1-1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладийдихлорид или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или диацетат палладия) и основания (такого как карбонат натрия или калия, фосфат калия или ацетат калия) для введения R2 заместителя.

Схема 2

Соединения, где R2 = OR3, можно получить, как показано на Схеме 2. 2,6-Дихлорпиридин подвергают взаимодействию с подходяще замещенным спиртом в присутствии основания (такого как гидроксид натрия или металлический натрий), и второй атом хлора может быть преобразован в аминогруппу посредством обработки пара-метоксибензиламином с последующим удалением защиты с использованием кислоты, такой как трифторуксусная кислота. Полученное соединение можно обработать последовательно этоксикарбонилизотиоцианатом в диоксане и гидроксиламином с получением циклизованного соединения, которое затем можно подвергнуть взаимодействию с подходящим галогенсодержащим соединением в присутствии палладиевого катализатора (такого как трис(дибензилиденацетон) дипалладий(0)), лиганда (такого как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен или (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)1,1'-бинафтил) и основания (такого как карбонат цезия, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид калия) для введения R1 заместителя.

Схема 3

Соединения, где R2 = NR3R4, можно получить, как показано на схеме 3. Соединение IV можно подвергнуть взаимодействию с вторичным амином с использованием теплового режима, микроволнового облучения или путем взаимодействия палладиевым катализатором (таким как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), лигандом (таким как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен или (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)1,1'-бинафтил)) и основанием (таким как карбонат цезия, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид калия).

Схема 4

Соединения, где R2 представляет собой -OR3 или -NR3R4 (где R4 может представлять собой H), можно получить, как показано на Схеме 4. Соединение I можно подвергнуть взаимодействию с нитритом натрия и бромистоводородной кислотой в присутствии бромид меди (I). Полученное дибром-соединение затем можно обработать подходящим спиртом или амином в присутствии основания, такого как гидрид натрия или N,N-диизопропилэтиламин. R1 заместитель затем может быть введен путем взаимодействия с подходящим амином в присутствии палладиевого катализатора (такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), лиганда (такого как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен или (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)1,1'-бинафтил) и основания (такого как карбонат цезия, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид калия).

Схема 5

Соединения, где R2 = NHC(O)R3, можно получить, как показано на Схеме 5. Соединение IV можно подвергнуть взаимодействию с аммиаком и иодидом меди для введения аминогруппы, которую затем можно подвергнуть взаимодействию с подходящим ацетилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин.

Схема 6

Соединения, где R2 = C(O)NR3R4, можно получить, как показано на Схеме 6. Соединение I можно подвергнуть взаимодействию с цинковой пылью и цианидом цинка в присутствии палладиевого катализатора (такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)) и лиганда (такого как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен). Полученное соединение затем можно обработать подходящей бороновой кислотой или боронатным сложным эфиром в присутствии медного катализатора (такого как ацетат меди(II)) и лиганда (такого как бипиридин), или путем взаимодействия с подходящим галогенсодержащим соединением в присутствии палладиевого катализатора (такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), лиганда (такого как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен или (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)1,1'-бинафтил)) и основания (такого как карбонат цезия, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид калия). Цианогруппу затем гидролизуют при помощи основания (такого как гидроксид натрия) и полученную кислоту подвергают взаимодействию с подходящим амином в стандартных условиях амидного связывания.

Схема 7

Соединения, где R2 = C(O)R5, CH(OH)R4 или замещенный или незамещенный алкил, можно получить, как показано на Схемах 7, 8, 9 и/или 11. Соединение IV можно подвергнуть взаимодействию с бутиллитием для образования литиированного промежуточного соединения, которое затем можно подвергнуть взаимодействию с подходящим нитрилом или альдегидом. Когда его подвергают взаимодействию с альдегидом, полученный спирт можно восстановить при помощи тионилхлорида и цинковой пыли. Альтернативно, литийсодержащие вещества можно подвергнуть взаимодействию с N,N-диметилформамидом для образования альдегида, который затем можно подвергнуть взаимодействию с подходящим илидом (полученным из фосфоната и основания, такого как водный раствор гидроксида натрия). Двойную связь затем можно восстановить через каталитическое гидрирование с использованием катализатора, такого как палладий на углероде, в атмосфере водорода.

Схема 8

Соединения, где R2 = -CH2-R, можно получить, как показано на Схеме 8. Соединение IV можно подвергнуть взаимодействию с подходящим бромидом цинка в присутствии палладиевого катализатора (такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)). Альтернативно, соединение I можно подвергнуть взаимодействию с н-бутиллитием и подвергнуть конденсации с подходящим амидом Вайнреба. Полученный кетон затем можно восстановить при помощи восстановителя, такого как гидразин. R1 заместитель можно ввести путем сочетания с подходящим галогенсодержащим соединением в присутствии палладиевого катализатора (такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), лиганда (такого как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен или (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)1,1'-бинафтил) и основания (такого как карбонат цезия, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид калия) или путем преобразования амина в бромсодержащее соединение посредством обработки нитритом натрия и бромидом меди(I) в бромистоводородной кислоте и затем сочетания с подходящим амином в присутствии палладиевого катализатора (такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), лиганда (такого как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен или (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)1,1'-бинафтил) и основания (такого как карбонат цезия, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид калия).

Схема 9

Соединения, где R2=-(CH2)-CHRR' можно получить, как показано на Схеме 9. Соединение IV можно подвергнуть взаимодействию с подходящим алкеном в присутствии борана (такого как (1S,5S)-9-борабицикло[3.3.1]нонан), палладиевого катализатора (такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладий(II), комплекс с дихлорметаном) и основания, такого как карбонат калия. Альтернативно, соединение I можно подвергнуть взаимодействию с ди-трет-бутилдикарбонатом и затем обработать подходящим алкеном в присутствии борана (такого как (1S,5S)-9-борабицикло[3.3.1]нонан), палладиевого катализатора (такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), комплекс с дихлорметаном) и основания, такого как карбонат калия. R1 заместитель затем можно ввести путем взаимодействия с подходящим галогенсодержащим соединением в присутствии палладиевого катализатора (такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), лиганда (такого как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен или (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)1,1'-бинафтил) и основания (такого как карбонат цезия, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид калия).

Схема 10

Соединения, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, можно получить, как показано на Схеме 10. Соединение II можно подвергнуть взаимодействию с подходяще замещенным циклическим кетоном в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия, в присутствии кислоты (такой как уксусная кислота).

Схема 11

Соединения, где R2 представляет собой -(CH2)CR6(OR3)R4 или алкил, можно получить, как показано на Схеме 11. 6-Метилпиридин-2-амин можно подвергнуть последовательному взаимодействию с этоксикарбонилизотиоцианатом и гидроксиламином в присутствии N,N-диизопропилэтиламина. Циклизованное соединение затем можно подвергнуть взаимодействию с подходящим галогенсодержащим соединением в присутствии палладиевого катализатора (такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), лиганда (такого как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен или (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)1,1'-бинафтил) и основания (такого как карбонат цезия, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид калия). Затем может быть образовано литиированное промежуточное соединение путем обработки бутиллитием, и его можно подвергнуть взаимодействию с подходящим альдегидом или кетоном. Когда используют кетон, полученный третичный спирт можно обработать кислотой (такой как п-толуолсульфоновая кислота) с получением соответствующего алкена, который затем можно восстановить до соответствующего алкана через каталитическое гидрирование.

Схема 12

Соединения, где R2 представляет собой -(CH2)-NR6R7, можно синтезировать, как показано на Схеме 12. Соединение VII можно подвергнуть взаимодействию с N-бромсукцинимидом и 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил)ом, с последующим взаимодействием с подходящим амином в присутствии основания, такого как карбонат калия. R1 заместитель можно ввести путем сочетания с подходящим галогенсодержащим соединением в присутствии палладиевого катализатора (такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), лиганда (такого как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен или (R)-(+)-2,2'- бис(дифенилфосфино)1,1'-бинафтил) и основания (такого как карбонат цезия, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид калия). Альтернативно, соединение VIII можно восстановить до спирта при помощи восстановителя, такого как борогидрид натрия или триацетоксиборогидрид натрия, и затем преобразовать в удаляемую группу, такую как бромид или мезилат, посредством обработки трибромидом фосфора, метансульфонилхлоридом или метансульфоновым ангидридом. Полученное соединение можно подвергнуть взаимодействию с подходящим амином в присутствии основания, такого как карбонат калия. Альтернативно, эти соединения можно получить в одну стадию, исходя из соединения VIII, путем взаимодействия с подходящим амином в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия. Альтернативно, 2,5-дибром-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин можно обработать н-бутиллитием с последующей обработкой N,N-диметилформамидом. Полученный альдегид затем можно подвергнуть взаимодействию с восстановителем, таким как борогидрид натрия, с получением соответствующего спирта, который, в свою очередь, подвергают обработке метансульфоновым ангидридом и подходящим амином. R1 группу можно ввести путем взаимодействия с подходящим амино-соединением в присутствии палладиевого катализатора (такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), лиганда (такого как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен или (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)1,1'-бинафтил) и основания (такого как карбонат цезия, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид калия).

Фармацевтически приемлемые соли Гетероарильных Соединений могут быть образованы с использованием традиционных и известных методов, например, путем взаимодействия гетероарильного соединения с подходящей кислотой, как раскрыто выше. Такие соли типично получают с высокими выходами при умеренных температурах, и их часто получают просто путем выделения соединения из подходящей кислотной промывки на конечной стадии синтеза. Солеобразующую кислоту можно растворить в подходящем органическом растворителе или водно-органическом растворителе, таком как алканол, кетон или сложный эфир. С другой стороны, если желательно получить гетероарильное соединение в форме свободного основания, его можно выделить из щелочной промывки на конечной стадии в соответствии с известными методами. Например, типичный метод получения гидрохлоридной соли включает растворение свободного основания в подходящем растворителе и тщательную сушку раствора, например, над молекулярными ситами, с последующим барботированием газообразным хлористым водородом.

4.4 Способы применения

В одном аспекте в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики воспалительного состояния иммунологического состояния, аутоиммунного состояния, аллергического состояния, ревматического состояния, тромботического состояния, рака, инфекции, нейродегенеративного заболевания, нейровоспалительного заболевания, сердечно-сосудистого заболевания или метаболического состояния, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества гетероарильного соединения или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, стереоизомера, сольвата или пролекарства. В некоторых вариантах воплощения, способы дополнительно включают введение дополнительных терапевтических ингредиентов, описанных в настоящей заявке.

В другом аспекте, в настоящей заявке представлены способы ингибирования киназы в клетке, экспрессирующей указанную киназу, включающие контактирование указанной клетки с эффективным количеством гетероарильного соединения или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, стереоизомера, сольвата или пролекарства. В одном варианте воплощения киназа представляет собой Syk, FLT3, JAK1 или JAK2, или их мутанты или изоформы, или сочетания двух или более из вышеуказанных. Например, гетероарильное соединение представляет собой соединение из Таблицы 1.

Гетероарильные Соединения, описанные в настоящей заявке, могут применяться в качестве фармацевтических средств для лечения или профилактики заболеваний у субъектов, таких как животные или человек. Кроме того, гетероарильные соединения, описанные в настоящей заявке, являются активными против киназ (например, протеинкиназ), включая киназы, вовлеченные в воспалительные состояния, иммунологические состояния, аутоиммунные состояния, аллергические состояния, ревматические состояния, тромботические состояния, рак, инфекции, нейродегенеративные заболевания, нейровоспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и метаболические состояния. Без какого-либо теоретического ограничения, считают, что гетероарильные соединения являются эффективными для лечения и профилактики воспалительных состояний, иммунологических состояний, аутоиммунных состояний, аллергических состояний, ревматических состояний, тромботических состояний, рака, инфекций, нейродегенеративных заболеваний, нейровоспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и метаболических состояний, благодаря их способности модулировать (например, ингибировать) киназы, которые вовлечены в этиологию этих состояний. Соответственно, в настоящей заявке представлены многие применения Гетероарильных Соединений, включая лечение или профилактику заболеваний, описанных ниже. Способы, представленные в настоящей заявке, включают введение эффективного количества одного или нескольких Гетероарильных Соединений субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах воплощения гетероарильное соединение вводят в сочетании с другим активным агентом.

Реперезентативные иммунологические состояния, для лечения или профилактики которых гетероарильные соединения являются полезными, включают, но не ограничиваются этим, синдром Бехета, не-аллергические мастоцитозы (например, мастоцитоз и лечение анафилаксии), анкилозирующий спондилит, остеоартрит, ревматоидный артрит (RA), рассеянный склероз, волчанку, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, злокачественную миастению, болезнь Грейва, отторжение трансплантата, гуморальное отторжение трансплантата, не-гуморальное отторжение трансплантата, клеточное отторжение трансплантата, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру (ITP), идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, диабет, иммунологический ответ на бактериальную, паразитическую, глистную инвазию или вирусную инфекцию, экзему, дерматит, болезнь «трансплантат против хозяина», болезнь Гудпастера, гемолитическое заболевание новорожденных, аутоиммунную гемолитическую анемию, анти-фосфолипидный синдром, ANCA-ассоциированный васкулит, Синдром Churg-Strauss, грануломатоз Вегенера, обыкновенную пузырчатку, сывороточную болезнь, криоглобулинемию смешанного типа, периферическую невропатию, связанную с IgM антителом, микроскопический полиангиит, тиреоидит Хашимото, синдром Шегрена, фиброзирующие состояния (такие как состояния, зависимые от врожденной или адаптивной иммунных систем или локальных мезенхимальных клеток) или первичный билиарный цирроз.

Реперезентативные аутоиммунные состояния, для лечения или профилактики которых гетероарильные соединения являются полезными, включают, но не ограничиваются этим, аутоиммунную гемолитическую анемию (AIHA), синдром Бехета, болезнь Крона, диабет типа I, болезнь Гудпастера, болезнь Грейва, тиреоидит Хашимото, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, волчанку, рассеянный склероз, амиотрофический боковой склероз, злокачественную миастению, обыкновенную пузырчатку, первичный билиарный цирроз, ревматоидный артрит, склеродерму, синдром Шегрена, язвенный колит или грануломатоз Вегенера.

Реперезентативные аллергические состояния, для лечения или профилактики которых гетероарильные соединения являются полезными, включают, но не ограничиваются этим, анафилаксии, сенную лихорадку, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит, аллергическую астму, атопический дерматит, экзему, крапивницу, расстройства слизистой оболочки, расстройства тканей и некоторые желудочно-кишечные расстройства.

Реперезентативные ревматические состояния, для лечения или профилактики которых гетероарильные соединения являются полезными, включают, но не ограничиваются этим, ревматоидный артрит, подагру, анкилозирующий спондилит или остеоартрит.

Реперезентативные воспалительные состояния, для лечения или профилактики которых гетероарильные соединения являются полезными, включают, но не ограничиваются этим, не-ANCA (анти-нейтрофильное цитоплазматическое аутоантитело) васкулит (например, где Syk функция связана с адгезией, диапедезом и/или активацией нейтрофилов), псориаз, астму, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, хроническую крапивницу, крапивницу, анафилаксию, бронхит, хроническое обструктивное легочное заболевание, муковисцидоз, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, подагру, болезнь Крона, слизистый колит, язвенный колит, аллергию на кишечные антигены (такую как глютеновая энтеропатия), диабет (например, диабет типа I и диабет типа II) и ожирение. В некоторых вариантах воплощения, воспалительное состояние представляет собой дерматологическое состояние, такое как, например, псориаз, крапивница, экзема, склеродерма или дерматит. В других вариантах воплощения, воспалительное состояние представляет собой легочное воспалительное состояние, такое как, например, астма, бронхит, хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD) или острый респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS). В других вариантах воплощения, воспалительное состояние представляет собой желудочно-кишечное состояние, такое как, например, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, идиопатическое воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженной толстой кишки или слизистый колит.

Реперезентативные инфекции, для лечения или профилактики которых гетероарильные соединения являются полезными, включают, но не ограничиваются этим, бактериальные, паразитические, прионовые, вирусные инфекции или глистное заражение.

Реперезентативные типы рака, для лечения или профилактики которых гетероарильные соединения являются полезными, включают, но не ограничиваются этим, рак головы, шеи, глаза, рта, горла, пищевода, бронхов, глотки, гортани, грудной клетки, кости, легкого, толстой кишки, прямой кишки, желудка, предстательной железы, мочевого пузыря, матки, шейки матки, молочной железы, яичников, мужских половых желез или других репродуктивных органов, кожи, щитовидной железы, крови, лимфатических узлов, почки, печени, поджелудочной железы, головного мозга, центральной нервной системы, солидные опухоли и опухоли кровяного происхождения.

Реперезентативные сердечно-сосудистые заболевания, для лечения или профилактики которых гетероарильные соединения являются полезными, включают, но не ограничиваются этим, рестеноз, атеросклероз и его последствия, такие как удар, инфаркт миокарда, ишемическое поражение сердца, легкого, кишечника, почки, печени, поджелудочной железы, селезенки или головного мозга.

Реперезентативные метаболические состояния, для лечения или профилактики которых гетероарильные соединения являются полезными, включают, но не ограничиваются этим, ожирение и диабет (например, диабет типа I и II). В конкретном варианте воплощения, в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики резистентности к инсулину. В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики резистентности к инсулину, которая приводит к диабету (например, диабету типа II). В другом варианте воплощения, в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики синдрома X или метаболического синдрома. В другом варианте воплощения, в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики диабета типа II, диабета типа I, медленно развивающегося диабета типа I, несахарного диабета (например, нейрогенного несахарного диабета, нефрогенного несахарного диабета, дипсогенного несахарного диабета или гестагенного несахарного диабета), сахарного диабета, гестационного сахарного диабета, синдрома поликистоза яичников, диабета, развивающегося во взрослом возрасте, юношеского диабета, инсулин-зависимого диабета, инсулин-независимого диабета, диабета, связанного с неправильным питанием, кетоз-склонного диабета, пред-диабетического состояния (например, нарушение метаболизма глюкозы), связанного с муковисцидозом диабета, гемохроматоз и кетоз-резистентного диабета.

Реперезентативные нейродегенеративные и нейровоспалительные заболевания, для лечения или профилактики которых гетероарильные соединения являются полезными, включают, но не ограничиваются этим, болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера, вирусные (например, ВИЧ) или бактериально-ассоциированные энцефалит и поражение.

В другом варианте воплощения, в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики фиброзных заболеваний и расстройств. В конкретном варианте воплощения, в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики идиопатического фиброза легких, миелофиброза, фиброз печени, стеатофиброза и стеатогепатита.

В другом варианте воплощения, в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики заболеваний, связанных с тромботическими явлениями, таких как, но не ограничиваясь этим, атеросклероз, инфаркт миокарда и ишемический инсульт.

Также представлены способы, которые делают возможной регуляцию и, в частности, ингибирование развивающихся далее процессов, которые являются результатом активации сигнального каскада(каскадов) Fc рецептора. Такие развивающиеся далее процессы включают, но не ограничиваются этим, FcεRI-опосредованную и/или FcγRI-опосредованную дегрануляцию, продукцию цитокинов и/или продукцию и/или высвобождение липидных медиаторов, таких как лейкотриены и простагландины. Способ, в основном, включает контактирование клетки, экспрессирующей Fc рецептор, такой как типы клеток, обсуждаемые выше, с количеством гетероарильного соединения, описанного в настоящей заявке, эффективным для регулирования или ингибирования сигнального каскада Fc рецептора, и/или дальнейшего процесса, являющегося результатом активации этого сигнального каскада. Способ можно осуществить в in vitro контекстах или в in vivo контекстах в качестве терапевтического подхода к лечению или профилактике заболеваний, характеризующихся, вызванных или, связанных с сигнальным каскадом Fc рецептора, таких как заболевания, являющиеся результатом высвобождения грануло-специфических химических медиаторов при дегрануляции, высвобождения и/или синтеза цитокинов и/или высвобождения и/или синтеза липидных медиаторов, таких как лейкотриены и простагландины.

Еще в одном аспекте, также обеспечиваются способы лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся, вызванных или связанных с высвобождением химических медиаторов как следствие активации сигнальных каскадов Fc рецептора, таких как FcεRI и/или FcγRI-сигнальных каскадов. Способы, как правило, включают введение субъекту количества гетероарильного соединения, эффективного для лечения или профилактики такого заболевания. Как обсуждалось выше, активация сигнального каскада FcεRI или FcγRI рецептора в некоторых иммунных клетках приводит к высвобождению и/или синтезу различных химических веществ, которые являются фармакологическими медиаторами широкого ряда заболеваний. Любые из этих заболеваний можно лечить или предотвратить в соответствии со способами, описанными в настоящей заявке.

Например, в тучных клетках и базофилах, активация FcεRI или FcγRI сигнального каскада приводит к непосредственному (т.е. в течение 1-3 мин после активации рецептора) высвобождению предварительно образованных медиаторов атопических и/или типа I аллергических реакций (например, гистамины, протеазы, такие как триптаза и т.д.) через процесс дегрануляции. Такие атопические или типа I аллергические реакции включают, но не ограничиваются этим, анафилактические реакции на присутствующие в окружающей среде и другие аллергены (например, пыльца, яды насекомых и/или животных, пища, лекарственные средства, контрастные красители и т.д.), анафилактоидные реакции, сенную лихорадку, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит, аллергическую астму, атопический дерматит, экзему, крапивницу, расстройства слизистой оболочки, расстройства тканей и некоторые желудочно-кишечные расстройства. После непосредственного высвобождения предварительно образованных медиаторов через дегрануляцию следует высвобождение и/или синтез различных других химических медиаторов, включая, среди прочего, фактор активации тромбоцитов (PAF), простагландины и лейкотриены (например, LTC4) и de novo синтез и высвобождение цитокинов, таких как TNFα, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 и т.д. Первый из этих двух процессов происходит в течение 3-30 мин после активации рецептора; последний - примерно в течение 30 минут - 7 часов после активации рецептора. Считается, что эти медиаторы "поздней стадии" частично ответственны за хронические симптомы перечисленных выше атопических и аллергических реакций типа I и, кроме того, являются химическими медиаторами воспаления и воспалительных заболеваний (например, остеоартрит, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, идиопатическое воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, спастическая толстая кишка и т.д.), поздней стадии рубцевания (например, склеродерма, усиленный фиброз, келоиды, послеоперационные шрамы, фиброз легких, сосудистые спазмы, мигрень, реперфузионное поражение и после инфаркта миокарда) и комплекса или синдрома сухости. Все эти заболевания можно лечить или предотвратить в соответствии со способами, описанными в настоящей заявке.

Дополнительные заболевания, которые можно лечить или предотвратить в соответствии со способами, описанными в настоящей заявке, включают заболевания, связанные с патологией базофилов и/или тучных клеток. Примеры таких заболеваний включают, но не ограничиваются этим, заболевания кожи, такие как склеродерма, сердечные заболевания, такие как после инфаркта миокарда, легочные заболевания, такие как изменение или ремоделирование мышц легких, хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD), и заболевания кишечника, такие как синдром воспаленной толстой кишки (спастическая толстая кишка).

Гетероарильные Соединения, описанные в настоящей заявке, также являются сильными ингибиторами тирозиновой киназы Syk. Таким образом, в следующем аспекте, обеспечиваются способы регуляции и, в частности, ингибирования активности Syk киназы. Способ, как правило, включает контактирование Syk киназы или клетки, включающей Syk киназу, с количеством гетероарильного соединения, эффективным для регулирования или ингибирования активности Syk киназы. В одном варианте воплощения, Syk киназа представляет собой выделенную или рекомбинантную Syk киназу. В другом варианте воплощения, Syk киназа представляет собой эндогенную или рекомбинантную Syk киназу, экспрессируемую клеткой, например тучной клеткой или базофилом. Способ можно осуществить в in vitro контекстах или в in vivo контекстах в качестве терапевтического подхода к лечению или профилактике заболеваний, характеризующихся, вызванных или, связанных с активностью Syk киназы.

В одном варианте воплощения, в настоящей заявке представлены способы ингибирования Syk киназы в клетке, экспрессирующей указанную Syk киназу, включающие контактирование указанной клетки с эффективным количеством гетероарильного соединения, где соединение не является цис-4-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-иламино) циклогексанкарбоксамидом.

Известно, что Syk киназа играют критическую роль в других сигнальных каскадах. Например, Syk киназа является эффектором передачи сигнала B-клеточного рецептора (BCR) (Turner et al., Immunology Today 21:148-154 (2000) и является существенным компонентом передачи сигнала интегрин бета (1), бета(2) и бета(3) в нейтрофилах (Mocsai et al., Immunity 16:547-558 (2002). Поскольку гетероарильные соединения, описанные в настоящей заявке, являются сильными ингибиторами Syk киназы, их можно использовать для регулирования и, в частности, для ингибирования любого сигнального каскада, где Syk играет определенную роль, такого как, например, сигнальные каскады Fc рецептора, BCR и интегрина, а также клеточных ответов, проявляющихся через эти сигнальные каскады. Конкретный клеточный ответ, регулируемый или ингибируемый, будет зависеть, частью, от конкретного типа клеток и сигнального каскада рецептора, как это хорошо известно из предшествующего уровня техники. Неограничивающие примеры клеточных ответов, которые можно регулировать или ингибировать Гетероарильными Соединениями, включают респираторный импульс, клеточную адгезию, клеточную дегрануляцию, распластывание клеток, клеточную миграцию, фагоцитоз (например, в макрофагах), поток кальциевых ионов (например, в тучных клетках, базофилах, нейтрофилах, эозинофилах и B-клетках), агрегацию тромбоцитов и клеточное созревание (например, в B-клетках).

Таким образом, в другом аспекте, обеспечиваются способы регуляции и, в частности, ингибирования каскадов сигнальной трансдукции, в которых Syk играет роль. Способ, как правило, включает контактирование Syk-зависимого рецептора или клетки, экспрессирующей Syk-зависимый рецептор, с количеством гетероарильного соединения, описанного в настоящей заявке, эффективным для регулирования или ингибирования каскада сигнальной трансдукции. Способы также можно использовать для регулирования и, в частности, ингибирования развивающихся далее процессов или клеточных ответов, вызываемых активацией конкретного Syk-зависимого каскада сигнальной трансдукции. Способы можно осуществить для регулирования любого каскада сигнальной трансдукции, где Syk, как это еще неизвестно или может быть определено позднее, играет определенную роль. Способы можно осуществить в in vitro контекстах или в in vivo контекстах в качестве терапевтического подхода к лечению или профилактике заболеваний, характеризующихся, вызванных или, связанных с активацией Syk-зависимого каскада сигнальной трансдукции. Неограничивающие примеры таких заболеваний включают заболевания, обсуждаемые выше.

Эти заболевания включают различные опухоли и типы рака, доброкачественные или злокачественные, метастатические или неметастатические. Специфические характеристики рака, такие как ткани инвазивности или метастазы, могут представлять собой мишени для направленного воздействия с использованием способов, описанных в настоящей заявке. Клеточно-пролиферативное расстройства включают различные типы рака, включая, среди прочих, рак молочной железы, рак яичника, почечный рак, желудочно-кишечный рак, рак почки, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, сквамозно-клеточную карциному легкого и аденокарциному.

В некоторых вариантах воплощения, клеточно-пролиферативное расстройство, которое можно лечить, представляет собой гематопоэтическое новообразование, которое представляет собой аберрантный рост клеток гематопоэтической системы.

В некоторых вариантах воплощения, гематопоэтическое новообразование, которое можно лечить, представляет собой лимфоидное новообразование, где аномальные клетки происходят из и/или демонстрируют характерный фенотип клеток лимфоидного происхождения. Лимфоидные новообразования можно подразделить на B-клеточные новообразования, T- и NK-клеточные новообразования, лимфому Ходжкина и не-ходжкинскую лимфому. B-клеточные новообразования можно далее подразделить на новообразования, включающие предшественники B-клеток, и новообразования, включающие зрелые/периферийные B-клетки. Иллюстративные B-клеточные новообразования представляют собой лимфобластный лейкоз/лимфому с B-клетками-предшественниками (острый лимфобластный лейкоз с B-клетками-предшественниками), тогда как иллюстративные новообразования с участием зрелых/периферийных B-клеток представляют собой B-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/мелко-лимфоцитарную лимфому, B-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмацитарную лимфому, B-клеточную лимфому селезеночной краевой зоны, волосисто-клеточный лейкоз, плазменно-клеточную миелому/плазмацитому, B-клеточную лимфому экстранодальной краевой зоны MALT типа, B-клеточную лимфому нодальной краевой зоны, фолликулярную лимфома, лимфому области мантии, диффузную крупно-B-клеточную лимфому, медиастинальную крупно-B-клеточную лимфому, первичную эффузионную лимфому и лимфому Беркитта/Беркитт-клеточный лейкоз. Т-клеточные и Nk-клеточные новообразования далее подразделяются на новообразования с участием Т-клеток-предшественников и новообразования с участием зрелых (периферийных) Т-клеток. Иллюстративным новообразованием с участием Т-клеток-предшественников является лимфобластная лимфома/лейкоз с участием Т-клеток-предшественников (острый лимфобластный лейкоз с участием Т-клеток-предшественников), тогда как иллюстративными новообразованиями с участием зрелых (периферийных) Т-клеток являются Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, Т-клеточный гранулярный лимфоцитарный лейкоз, агрессивный NK-клеточный лейкоз, Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых (HTLV-I), экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома назального типа, типа энтеропатии, сплето-гепатическая гамма-дельта Т-клеточная лимфома, подкожная панникулито-подобная Т-клеточная лимфома, фунгоидная гранулема/синдром Sezary, анапластическая крупно-клеточная лимфома, T/нулликлеточная первичная кожного типа, периферийно-Т-клеточная лимфома, не охарактеризованная каким-либо иным образом, ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома, анапластическая крупно-клеточная лимфома, T/нулликлеточная, первичного системного типа. Третий член лимфоидных новообразований представляет собой лимфому Ходжкина, также указываемую как болезнь Ходжкина. Иллюстративные диагнозы этого класса, которые можно лечить Гетероарильным Соединением, включают, среди прочих, нодулярную лимфому Ходжкина с преобладанием лимфоцитов и различные классические формы болезни Ходжкина, иллюстративными членами которых являются лимфома Ходжкина с нодулярным склерозом (стадии 1 и 2), классическая лимфома Ходжкина с высоким содержанием лимфоцитов, смешанно-клеточная лимфома Ходжкина и лимфома Ходжкина с низким содержанием лимфоцитов. Четвертый член лимфоидных новообразований представляет собой не-ходжкинскую лимфому, также называемую не-ходжкинской боезнью. Иллюстративные расстройства этого класса, которые можно лечить Гетероарильным Соединением, включают, среди прочих, макроглобулинемию Валденстрема; моноклональную гаммопатию неопределенного значения; доброкачественную моноклональную гаммопатию; заболевание тяжелой цепи, лимфому области мантии, MCL, лимфоцитарную лимфому промежуточной дифференциации, промежуточную лимфоцитарную лимфому, ILL, диффузную плохо дифференцированную лимфоцитарную лимфому, PDL, центроцитарную лимфому, диффузную лимфому с мелкоклеточным дроблением, DSCCL, фолликулярную лимфому и любой тип лимфом области мантии, которые можно наблюдать под микроскопом (нодулярная, диффузная, бластная лимфома и лимфома области мантии). В различных вариантах воплощения, любое из лимфоидных новообразований, которые связаны с аберрантной активностью Syk, можно лечить Гетероарильными Соединениями.

В некоторых вариантах воплощения, гематопоэтическое новообразование, которое можно лечить, представляет собой миелоидное новообразование. Миелоидные новообразования можно подразделить на миелопролиферативные заболевания, миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, миелодиспластические синдромы и острые миелоидные лейкозы. Иллюстративными миелопролиферативными заболеваниями являются хронический миелогенный лейкоз (например, Philadelphia хромосома-положительный (t(9;22)(qq34;q1 1)), хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз/гиперэозинофильные синдромы, хронический идиопатический миелофиброз, истинная полицитемия и эссенциальная тромбоцитемия. Иллюстративными миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями являются хронический миеломоноцитарный лейкоз, атипичный хронический миелогенный лейкоз и юношеский миеломоноцитарный лейкоз. Иллюстративные миелодиспластические синдромы представляют собой рефракторную анемию, с кольцевидными сидеробластами и без кольцевидных сидеробластов, рефракторную цитопению (миелодиспластический синдром) с мультилинеарной дисплазией, множественные миеломы, такие как, но не ограничиваясь этим, медленно развивающаяся множественная миелома, несекреторная миелома, остеосклеротическая миелому, плазма-клеточный лейкоз, одиночная плазмацитома и экстрамедуллярная плазмацитома, рефракторная анемия (миелодиспластический синдром) с избыточным количеством бластных клеток, 5q-синдром и миелодиспластический синдром с t(9;12)(q22;pl2) (TEL-Syk гибрид; см., например, Kuno et al, Blood 97: 1050 (2001). В различных вариантах воплощения, любое из миелоидных новообразований, которые связаны с аберрантной активностью Syk, можно лечить Гетероарильными Соединениями, описанными в настоящей заявке.

В некоторых вариантах воплощения, гетероарильные соединения можно использовать для лечения острых миелоидных лейкозов (AML), которые представляют собой большой класс миелоидных новообразований, имеющий свое собственное подразделение расстройств. Эти подразделения включают, среди прочих, AMLs с периодически повторяющимися цитогенетическими транслокациями, AML с мультилинеарной дисплазией и другие AML, не классифицированные каким-либо иным образом. Иллюстративные AMLs с периодически повторяющимися цитогенетическими транслокациями включают, среди прочих, AML ct(8;21)(q22;q22), AML1(CBF-альфа)/ETO, острый промиелоцитарный лейкоз (AML с t(15;17)(q22;q11-12) и варианты, PML/R AR-альфа), AML с аномальными эозинофилами костного мозга (inv(16)(pl3q22) или t(16;16)(pl3;q11), CBFb/MYH1 1X) и AML с I 1q23 (MLL) аномалиями. Иллюстративными AML с мультилинеарной дисплазией являются такие, которые связаны с миелодиспластическим синдромом, или без предшествующего миелодиспластического синдрома. Другие острые миелоидные лейкозы, не отнесенные к какой-либо определенной группе, включают, минимально дифференцированный AML, AML без созревания, AML с созреванием, острый миеломоноцитарный лейкоз, острый моноцитарный лейкоз, острый эритроидный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, острый базофильный лейкоз и острый панмиелоз с миелофиброзом.

В некоторых вариантах воплощения, гетероарильные соединения можно использовать для лечения сарком кости и соединительных тканей, таких как, но не ограничиваясь этим, саркома кости, остеосаркома, хондросаркома, саркома Эвинга, злокачественная гиганто-клеточная опухоль, фибросаркома кости, хордома, периостеальная саркома, саркомы мягких тканей, ангиосаркома (гемангиосаркома), фибросаркома, саркома Капоши, лейомиосаркома, липосаркома, лимфангиосаркома, метастатический рак, неврилеммома, рабдомиосаркома, синовиальная саркома; рак молочной железы, включая, но не ограничиваясь этим, аденокарциному, лобуллярную (мелкоклеточную) карциному, интрадуктальную карциному, медуллярный рак молочной железы, муцинозный рак молочной железы, тубулярный рак молочной железы, папиллярный рак молочной железы, первичный рак молочной железы, болезнь Педжета и воспалительный рак молочной железы; сквамозно-клеточную карциному; и карциному головы и шеи.

В других аспектах, клеточно-пролиферативные расстройства, которые могут быть мишенями для Гетероарильных Соединений, включают вирусно-опосредованные опухоли. Они могут возникать как результат инфицирования клеток онкогенным вирусом, который обладает способностью трансформировать нормальную клетку в опухолевую клетку. В некоторых вариантах воплощения, вирусно-опосредованная опухоль, которую можно лечить соединениями, раскрытыми в настоящей заявке, связана с любым вирусом, который кодирует тирозиновый активационный мотив (ITAM) иммунорецептора, способный модулировать активность Syk. Этот мотив относится к мотиву консервативной аминокислотной последовательности, который функционирует путем взаимодействия с и активирования не-рецепторными тирозиновыми киназами. ITAM мотивы, среди прочего, обнаружены в β и γ цепях FcεRI, ε субъединице T-клеточного рецептора, и иммуноглобулине β (Igβ) и Igα B-клеточного рецептора. Мотив с канонической последовательностью типично представляет собой Yxx(L/I)x6-8Yxx(L/I), где x представляет собой любую аминокислоту. Как правило, тирозиновые остатки в этом мотиве вовлечены в передачу сигнала ITAM и являются субстратами для фосфорилирования Src семейством киназ. Фосфорилированные формы ITAMs функционируют как сайты взаимодействия для SH2 (область гомологии src), содержащего сигнальные белки, такие как Syk/ZAP-70 киназы. Помимо его присутствия в различных клеточно-поверхностных молекулах, ITAM последовательности были идентифицированы в вирусно-кодируемых белках. В свете описания, содержащегося в настоящей заявке, указывающего функцию Syk киназы как онкогена, опухоли, связанные с вирусами, содержащими гены, кодирующие белки с ITAM последовательностями, можно лечить Гетероарильными Соединениями.

Соответственно, в некоторых вариантах воплощения, вирусно-опосредованная опухоль, которую можно лечить Гетероарильными Соединениями, связана с вирусом герпеса, ассоциированным с саркомой Капоши (KS), лимфотропным вирусом, который связан с саркомой Капоши, редким злокачественным заболеванием, часто встречающимся у ВИЧ-инфицированных. В некоторых вариантах воплощения, вирусно-опосредованная опухоль связана с вирусом Эпштейна-Барра (EBV).

В некоторых вариантах воплощения, вирусно-опосредованная опухоль, которую можно лечить Гетероарильным Соединением, связана с человеческим Т-клеточным лимфотропным вирусом (HTLV-I вирус), ретровирусом в этом же классе вирусом, такой как вирус СПИДа, ВИЧ-I.

В некоторых вариантах воплощения, вирусно-опосредованная опухоль связана с вирусом опухоли молочной железы (MTV). ITAM последовательности обнаружены в Env гене вируса опухоли молочной железы мыши (MMTV), ретровирусе B типа, идентифицированном как этиологический агент для рака молочной железы у мышей.

Должно быть понятно, что применение Гетероарильных Соединений для лечения вирусно-опосредованных опухолей не ограничивается опухолями, связанными с вирусами, указанными выше. Как указано, любые опухоли, связанные с онкогенным вирусом, в котором Syk является активированной как часть его онкогенного механизма, независимо от включения ITAM последовательностей, могут быть мишенями для направленного действия на них Гетероарильных Соединений.

В других аспектах, настощее раскрытие направлено на лечение метастазов опухолей с использованием Гетероарильных Соединений. Метастазы являются характерным признаком злокачественных опухолевых клеток, посредством чего опухолевые клетки отделяются от участка их происхождения и затем распространяются для колонизации на других участках. Эти вторичные опухоли могут образовываться в тканях, не связанных с клетками, из которых происходят опухолевые клетки. Именно образование этих вторичных опухолей метастазами, как оказалось, является основной причиной смертности от злокачественных форм рака. Метастазы начинаются, когда злокачественные клетки отделяются от первичной опухоли и проникают в кровь или лимфатическую систему и затем мигрируют к другим участкам колонизации. Как правило, нормальные клетки не отделяются и не инвазируют в другие ткани из-за различных сигналов, которые ингибируют адгезию диссемилирующих клеток друг к другу, а также сигналов между клетками, которые ингибируют клеточный рост. Клеточная трансформация, однако, изменяет эти нормальные регуляторные программы таким образом, что опухолевые клетки взаимодействуют с локальными клетками ткани с изменением локального внеклеточного матрикса, стимулируя миграцию и промотируя пролиферацию и выживание. Изменения молекул клеточной адгезии (CAMs), таких как члены семейств иммуноглобулинов и кальций-зависимых кадгеринов, а также интегринов, как оказалось, играют критическую роль в инвазии и метастазах. Например, изменение N-CAM от высокоадгезивной изоформы до низкоадгезивной изоформы, которое, вместе с его даун-регуляцией, может привести к инвазивному раку поджелудочной железы.

Активность Syk киназы связана с различными интегринами, экспрессируемыми в клетках гематопоэтического происхождения, но также в не-гематопоэтических клетках. Syk киназа участвует в передаче сигнала β1 интегрина в эпителиальных клетках легких (Ulanova et al, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 288:L497-L507 (2004) и моноцитах (Lin et al, Biol. Chem. 270(27): 16189-97 (1995), передаче сигнала β2 интегрина в гранулоцитах/нейтрофилах (Miura et al, Blood 96(5): 1733-9 (2000); Kusumoto et al, Microbiol Immunol. 45(3):241-8 (2001) и передаче сигнала β3 интегрина в активации тромбоцитов и клеточной адгезии (Gao et al, EMBO J. 16(21):6414-25 (1997). С учетом указанной связи между активностью Syk киназы и онкогенезом, использование Syk-ингибирующих Гетероарильных Соединений для уменьшения инвазивных и метастатических свойств опухолей показано через связь между активностью Syk киназы и некоторыми интегринами (Mocsai et al, Immunity 16(4): 547-58 (2002). Таким образом, в некоторых вариантах воплощения, гетероарильные соединения можно использовать для модулирования метастатических свойств опухолей, опосредованных через активность интегринов. В некоторых вариантах воплощения, гетероарильные соединения можно использовать для уменьшения инвазивности опухолевых клеток в ткани и метастатического потенциала, опосредуемых βl интегринами (Lin et al, Biol. Chem. 270:16189-16197 (1995); Kusumoto et al, Microbiol Jmmunol, 45(3):241-8 (2001); Ortiz-Stern et al, J Leukoc Biol. 77(5):787-99 (2005). Иллюстративным интегрином этого типа является интегрин α2β1.

В некоторых вариантах воплощения, гетероарильные соединения можно использовать для уменьшения инвазивности опухолевых клеток в ткани и метастатического потенциала, опосредуемых активностью β2 интегринов (CD 18) (Willeke et al, J. Leukoc. Biol. 74(2):260-9 (2003). Они включают, среди прочих, CD1 1a/CD18, CD1 1b/CD18, CD1 1c/CD18 и CD11d/CD18. В следующих вариантах воплощения, гетероарильные соединения можно использовать для уменьшения инвазивности опухолевых клеток в ткани и метастатического потенциала, опосредуемых активностью β3 интегринов. Иллюстративным интегринами этого типа являются αIibβ3 и αvβ3.

Различные типы опухолей, способных метастазировать, можно лечить Гетероарильными Соединениями. Такие опухоли включают, в качестве примера, а не для ограничения, рак молочной железы, рак яичника, почечный рак, желудочно-кишечные рак, рак почки, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, сквамозно-клеточную карциному легкого и аденокарциному (см., например, Felding-Habermann et al, Proc Natl Acad Sci USA 98(4): 1853-8 (2001). Терапевтическое лечение для уменьшения метастазов установленных опухолей может следовать после диагностирования метастазов. Если метастазы не диагностированы, гетероарильное соединение можно вводить профилактически для уменьшения возможности образования метастазов.

В другом варианте воплощения, способы и композиции представленные в настоящей заявке, также являются полезными для введения субъектам, нуждающимся в трансплантации костного мозга, для лечения злокачественного заболевания (например, субъектам, страдающим острым лимфоцитарным лейкозом, острым миелогенным лейкозом, хроническим миелогенным лейкозом, хроническим лимфоцитарным лейкозом, миелодиспластическим синдромом ("пре-лейкоз"), синдромом моносомии 7, не-ходжкинской лимфомой, нейробластомой, опухолями головного мозга, множественной миеломой, тестикулярными зародышево-клеточными опухолями, раком молочной железы, раком легкого, раком яичника, меланомой, глиомой, саркомой или другими солидными опухолями), субъектам, нуждающимся в трансплантации костного мозга, для лечения незлокачественного заболевания (например, субъектам, страдающим гематологическими расстройствами, врожденным иммунодефицитом, мукополисахаридозами, липидозами, остеопорозом, гистиоцитозом клеток Лангерганса, синдромом Леша-Найхана или гликогеновой болезнью), субъектам, проходящим курс химиотерапии или лучевой терапии, субъектам, готовящимся к лечению химиотерапией или лучевой терапией, и субъектам, которые ранее проходили курс химиотерапии или лучевой терапии.

В другом варианте воплощения, в настоящей заявке представлены способы лечения рака или опухолей, резистентных к другим ингибиторам киназы, таким как иматиниб мезилат (STI-571 или Gleevec™), включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества гетероарильного соединения или содержащей его композиции. В конкретном варианте воплощения, в настоящей заявке представлены способы лечения лейкозов, включая, но не ограничиваясь этим, желудочно-кишечную стромальную опухоль (GIST), острый лимфоцитарный лейкоз или хронический миелоцитарный лейкоз, резистентных к лечению иматиниб мезилатом (STI-571 или Gleevec™), включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества гетероарильного соединения или содержащей его композиции.

В специальном варианте воплощения, в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики лейкоза (т.е. злокачественных новообразований кровеобразующих тканей) включая, но не ограничиваясь этим, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз и острый миелобластный лейкоз. Лейкоз может быть рецидивирующим, рефракторным или резистентным к традиционной терапии. Термин "рецидивирующий" относится к ситуации, когда у субъектов, у которых была ремиссия лейкоза после терапии наблюдается возврат лейкозных клеток в костном мозге и уменьшение нормальных кровяных клеток. Термин "рефракторный или резистентный" относится к обстоятельствам, когда субъекты, даже после интенсивного лечения, имеют остаточные лейкозные клетки в костном мозге.

Также в настоящей заявке обеспечиваются способы лечения субъектов, которых ранее лечили от рака, но которые невосприимчивы к стандартной терапии, а также тех, которых ранее не лечили. Также в настоящей заявке представлены способы лечения субъектов независимо от возраста, хотя некоторые типы рака наиболее характерны для определенных возрастных групп. Кроме того, в настоящей заявке представлены способы лечения субъектов, которые перенесли операцию как попытку лечения рака, а также тех, у которых не было операции. Поскольку субъекты с раком имеют гетерогенные клинические проявления и различный клинический результат, лечение субъекта может варьировать в зависимости от его/ее прогноза. Опытный врач сможет легко определить без излишнего экспериментирования вторичные средства, типы хирургии и типы не-лекарственной стандартной терапии, которые можно эффективно использовать для лечения конкретного субъекта, страдающего раком.

Должно быть понятно, что гетероарильные соединения можно использовать независимо от какого-либо другого лечения или использовать в сочетании с другими методами лечения рака, включая хирургию, радиологию или другие химиотерапии. Гетероарильное соединение можно сочетать с другими фармакологически активными соединениями ("вторые активные средства") в способах и композициях, описанных в настоящей заявке. Считается, что некоторые сочетания могут работать синергически для лечения конкретных типов заболеваний или расстройств, а также состояний и симптомов, связанных с такими заболеваниями или расстройствами. Гетероарильное соединение также может быть полезным для уменьшения побочных эффектов, связанных с некоторыми вторыми активными средствами, и наоборот.

Соответственно, в некоторых вариантах воплощения, гетероарильные соединения можно использовать в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. Комбинированное лечение Гетероарильными Соединениями может прицельно действовать на различные клеточные компоненты путем подходящего выбора второго химиотерапевтического средства. Например, гетероарильные соединения можно использовать в некоторых вариантах воплощения для ограничения метастатического потенциала опухолевых клеток, тогда как другое химиотерапевтическое средство можно использовать для устранения или убивания аберрантных клеток.

Различные химиотерапевтические средства можно использовать в сочетании с Гетероарильными Соединениями для лечения клеточно-пролиферативных расстройств. Эти химиотерапевтические средства могут представлять собой общие цитотоксические средства или средства, прицельно действующие на специфическую клеточную молекулу. Различные классы противораковых химиотерапевтических средств включают, среди прочих, антиметаболиты, средства, которые взаимодействуют с ДНК {например, алкилирующие средства, координационные соединения и т.д.), ингибиторы транскрипционных ферментов, ингибиторы топоизомеразы, соединения, связывающиеся с малой бороздкой ДНК, антимитотические средства {например, алкалоиды барвинка), противоопухолевые антибиотики, гормоны и ферменты. Иллюстративные алкилирующие средства включают, в качестве примера, а не для ограничения, мехлоротамин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, этиленимины, метилмеламины, алкилсульфонаты (например, бусулфан) и кармустин. Иллюстративные антиметаболиты включают, в качестве примера, а не для ограничения, фоливую кислоту аналог метотрексата; пиримидин аналог фторурацила, цитозин араббинозид; и пурин аналог мекаптопурина, тиогуанин и азатиоприн. Иллюстративные алкалоиды барвинка включают, в качестве примера, а не для ограничения, винбластин, винкристин, паклитаксел и колхицин. Иллюстративные противоопухолевые антибиотики включают, в качестве примера, а не для ограничения, актиномицин D, даунорубицин и блеомицин. Иллюстративным ферментом, эффективным в качестве противоопухолевого средства является L-аспарагиназа. Иллюстративные координационные соединения включают, в качестве примера, а не для ограничения, цисплатин и карбоплатин. Иллюстративные гормоны и гормональные соединения включают, в качестве примера, а не для ограничения, адренокортикостероиды преднизон и дексаметазон; ингибиторы ароматазы аминоглутетимид, форместан и анастрозол; прогестиновые соединения гидроксипрогестерон капроат, медроксипрогестерон; и анти-эстрогеновое соединение тамоксифен. Иллюстративные ингибиторы топоизомеразы включают, в качестве примера, а не для ограничения, амсакрин (m-AMSA); митоксантрон, топотекан, иринотекан и камптотецин.

Эти и другие полезные противораковые соединения описаны в Merck Index, 13th Ed. (O'Neil, MJ. Et al., ed) Merck Publishing Group (2001), и в Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Edition, Hardman, J.G. and Limbird, L.E. eds., pg. 1381-1287, McGraw Hill, (1996), которые оба включены в настоящую заявку посредством ссылки.

Типично, любое химиотерапевтическое средство, которое обладает активностью против новообразования, подлежащего лечению, можно использовать в сочетании с Гетероарильными Соединениями, описанными в настоящей заявке, при условии, что конкретное средство является клинически совместимым с терапией, использующей гетероарильное соединение, описанное в настоящей заявке. Типичные противоопухолевые средства, полезные в способах, описанных в настоящей заявке, включают, но не ограничиваются этим, средства против структур микротрубочек, такие как дитерпеноиды и алкалоиды барвинка; платиновые координационные комплексы; алкилирующие средства, такие как азотные иприты, оксазафосфорины, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены; антибиотики, такие как антрациклины, актиномицины и блеомицины; ингибиторы топоизомеразы II, такие как эпиподофиллотоксины; антиметаболиты, такие как пуриновые и пиримидиновые аналоги и анти-фолатные соединения; ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотецины; гормоны и гормональные аналоги; ингибиторы пути сигнальной трансдукции; ингибиторы связанных с ангиогенезом не-рецепторных тирозиновых киназ; иммунотерапевтические средства; проапоптические средства; и ингибиторы передачи сигналов клеточного цикла.

Ингибиторы пути сигнальной трансдукции представляют собой такие ингибиторы, которые блокируют или ингибируют химический процесс, который вызывает внутриклеточное изменение. Как это используется в настоящем изобретении, изменение представляет собой клеточную пролиферацию, выживание, ангиогенез или дифференциацию. Ингибиторы сигнальной трансдукции, которые являются полезными в способах по настоящему изобретению, включают ингибиторы рецепторных тирозиновых киназ, не-рецепторных тирозиновых киназ, блокаторы SH2/SH3 домена, сериновых/треониновых киназ, фосфатидил-инозит-3 киназ, сигнала миоинозита и Ras онкогенеза.

Некоторые тирозиновые протеинкиназы катализируют фосфорилирование специфических тирозиновых остатков в различных белках, вовлеченных в регуляцию клеточного роста. Такие тирозиновые протеинкиназы подразделяют на широкие классы рецепторных или не-рецепторных киназ.

Тирозиновые киназы-рецепторы представляют собой трансмембранные белки, содержащие внеклеточный лиганд-связывающий домен, трансмембранный домен и тирозинкиназный домен. Тирозиновые киназы-рецепторы вовлечены в регуляцию клеточного роста, и их иногда называют рецепторами факторов роста. Неподходящая или неконтролируемая активация многих из этих киназ, т.е. аберрантная киназная активность рецептора фактора роста, например, путем сверх-экспрессии или мутации, как было показано, приводит к неконтролируемому клеточному росту. Соответственно, аберрантную активность таких киназ связывают с ростом злокачественной ткани. Следовательно, ингибиторы таких киназ смогли бы обеспечить способы лечения рака. Рецепторы факторов роста включают, например, рецептор эпидермального фактора роста (EGFr, ErbB2 и ErbB4), рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR), рецептор фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR), тирозиновую киназу с иммуноглобин-подобными и гомологичными эпидермальному фактору роста доменами (Tie-2), рецептор инсулинового фактора роста-I (IGF-I), рецепторы макрофагального колониестимулирующего фактора (MCSF), BTK, ckit, cmet, фактора роста фибробластов (FGF), рецепторы Trk (TrkA, TrkB и TrkC), рецепторы эфрина (eph) и RET протоонкоген. Некоторые ингибиторы рецепторов факторов роста находятся в стадии разработки и включают антагонисты лигандов, антитела, ингибиторы тирозиновой киназы, анти-смысловые олигонуклеотиды и аптамеры. Рецепторы факторов роста и средства, которые ингибируют функцию рецепторов факторов роста, описаны, например, в Kath, John C, Exp. Opin. Ther. Patents 10{8):803-818 (2000); и Lofts, F. J. et al, "Growth Factor Receptors as Targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC Press 1994, London.

Тирозиновые киназы, которые не являются киназами рецепторов факторов роста, называют не-рецепторными тирозиновыми киназами. Не-рецепторные тирозиновые киназы, полезные в способах по настоящему изобретению, являются мишенями или потенциальными мишенями для противоопухолевых лекарственных средств, и они включают cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (киназа фокальной адгезии), Brutons тирозиновую киназу и Bcr-Abl. Такие не-рецепторные киназы и средства, которые ингибируют функцию не-рецепторных тирозиновых киназ, описаны в Sinh, S. et al, J. Hematother. Stem Cell Res. 8 (5): 485-80 (1999); и Bolen, J.B. et al, Ann. Rev. Immunol. 15: 371-404 (1997).

Блокаторы SH2/SH3 домена представляют собой средства, которые разрушают связывание SH2 или SH3 домена в различных ферментах или адапторных белках, включая, PI3-K p85 субъединицу, киназы семейства Src, адапторные молекулы (She, Crk, Nek, Grb2) и Ras-GAP. SH2/SH3 домены в качестве мишеней для противораковых лекарственных средств обсуждаются в Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 34(3) 125-32.

Ингибиторы сериновых/треониновых киназ, включая блокаторы каскада MAP киназы, которые включают блокаторы Raf киназ (Rafk), митоген или внеклеточных регулируемых киназ (MEKs) и внеклеточных регулируемых киназ (ERKs); и блокаторы членов семейства протеинкиназ C, включая блокаторы подтипов PKCs (альфа, бета, гамма, эпсилон, мю, лямбда, иота, зета), семейства IkB киназ (IKKa, IKKb), семейства PKB киназ, членов семейства Akt киназ и киназ рецепторов TGF бета. Такие сериновые/треониновые киназы и их ингибиторы описаны в Yamamoto, T. et al, J. Biochem. 126(5): 799-803 (1999); Brodt, P. et al. Biochem. Pharmacol. 60: 1101-1107 (2000); Massague, J. et al. Cancer Surveys 27:41-64 (1988); Philip, PA. et al, Cancer Treat. Res. 78: 3-27 (1995), Lackey, K. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 10: 223-228 (2000); и Martinez-Lacaci, L., et al, Int. J. Cancer 88(1): 44-52 (2000).

Ингибиторы членов семейства фосфатидил-инозит-3 киназы, включая блокаторы PI3-киназы, ATM, ДНК-PK и Ku, также являются полезными в сочетании с соединениями, описанными в настоящей заявке. Такие киназы обсуждаются в Abraham, RT. Curr. Op. Jmmunol. 8(3):412-8 (1996); Canman, CE. et al Oncogene 17(25):3301-3308 (1998); Jackson, SP. Int. J. Biochem. Cell Biol 29(7):935-938 (1997); и Zhong, H. et al, Cancer Res. 60(6):1541-1545 (2000).

Также полезными в сочетании с Гетероарильными Соединениями, описанными в настоящей заявке, являются ингибиторы сигнала Myo-инозита, такие как блокаторы фосфолипазы C и аналоги миоинозита. Такие ингибиторы сигналов описаны в Powis, G. et al. New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC Press 1994, London.

Другая группа ингибиторов пути сигнальной трансдукции, полезных в сочетании с Гетероарильными Соединениями, включает ингибиторы Ras онкогена. Такие ингибиторы включают ингибиторы фарнезилтрансферазы, геранил-геранил-трансферазы и CAAX протеаз, а также анти-смысловые олигонуклеотиды, рибозимы и иммунотерапию. Было показано, что такие ингибиторы блокируют активацию Ras в клетках, содержащих мутантный Ras дикого типа, действуя, таким образом, как антипролиферативные средства. Ингибирование Ras онкогена обсуждается в Scharovsky, CG. et al. J. Biomed. Sci. 7(4) 292-298 (2000): Ashby, MM, Curr. Op. Lipid. 9(2)99-102 (1998); и Oliff, A., Biochim. Biophys. Acta, 1423(3): C19-C30 (1999).

Как указано выше, антитела к связыванию рецепторной киназы с лигандом также могут служить в качестве ингибиторов сигнальной трансдукции. Эта группа ингибиторов пути сигнальной трансдукции включает использование гуманизированных антител к внеклеточному лиганд-связывающему домену тирозиновых киназ-рецепторов. Например, Imclone C225 EGFR специфическое антитело (см. Green, M. C. et al Cancer Treat. Rev., 26(4), 280-286 (2000)); Herceptin® ErbB2 антитело (см. Stern, DF Breast Cancer Res., 2(3), 176-183 (2000)); и 2CB VEGFR2 специфическое антитело (см. Brekken, RA et al, Cancer Res. 80, 5117-5124 (2000)).

Ингибиторы связанных с ангиогенезом рецепторных киназ также могут найти применение в способах по настоящему изобретению. Ингибиторы связанных с ангиогенезом VEGFR и TIE2 обсуждаются выше в связи с ингибиторами сигнальной трансдукции (оба рецептора представляют собой рецепторные тирозиновые киназы). Другие ингибиторы можно использовать в сочетании с Гетероарильными Соединениями, описанными в настоящей заявке. Например, анти-VEGF антитела, которые не распознают VEGFR (рецепторная тирозиновая киназа), но связываются с лигандом; малые молекулы-ингибиторы интегрина (альфаv бета3), которые будут ингибировать ангиогенез: эндостатин и ангиостатин (не-RTK) также могут быть полезными в сочетании с PLK ингибиторами.

Средства, используемые в иммунотерапевтических схемах лечения, также могут быть полезными в сочетании с Гетероарильным Соединением, описанным в настоящей заявке.

Средства, используемые в проапоптических схемах лечения (например, bcl-2 антисмысловые олигонуклеотиды), также можно использовать в сочетаниях, раскрываемых в настоящей заявке. Члены Bcl-2 семейства белков блокируют апоптоз. Поэтому активацию bcl-2 связывают с хеморезистентностью. Исследования показали, что эпидермальный фактор роста (EGF) стимулирует анти-апоптические члены bcl-2 семейства (т.е. mcl-1). Поэтому стратегии, разработанные для даун-регуляции экспрессии bcl-2 в опухолях, продемонстрировали клиническую пользу и в настоящее время находятся в фазе II/III испытаний, а именно Genta's G3139 bcl-2 антисмысловой олигонуклеотид. Такие проапоптические стратегии с использованием стратегии антисмыслового олигонуклеотида для bcl-2 обсуждаются в Water JS et al, J. Clin. Oncol. 18:1812-1823 (2000); и Kitada S et al, Antisense Res. Dev. 4:71-79 (1994).

Ингибиторы сигналов клеточного цикла ингибируют молекулы, вовлеченные в контроль клеточного цикла. Циклин-зависимые киназы (CDKs) и их взаимодействие с циклинами контролируют прохождение через эукариотический клеточный цикл. Координированная активация и инактивация различных циклин/CDK комплексов является необходимой для нормального продвижения через клеточный цикл. Некоторые ингибиторы сигналов клеточного цикла находятся в стадии разработки. Например, примеры циклин-зависимых киназ, включая CDK2, CDK4 и CDK6, и их ингибиторов описаны, например, в Rosania, et al, Exp. Opin Ther, Patents 10(2):215-230 (2000).

Другие антипролиферативные соединения, полезные в сочетании с Гетероарильными Соединениями, включают, в качестве примера, а не для ограничения, антитела, направленные против рецепторов факторов роста {например, анти-Her2); цитокины, такие как интерферон-α и интерферон-γ, интерлейкин-2 и GM-CSF; и антитела для клеточно-поверхностных маркеров (например, анти-CTLA-4, анти-CD20 (ритуксимаб); анти-CD33). Когда используют антитела против клеточно-поверхностных маркеров, химиотерапевтическое средство может быть конъюгировано с таким антителом специфического таргетирования опухолевых клеток. Подходящие конъюгаты включают радиоактивные соединения (например, радиоактивный металл, связанный с конъюгированным с антителом хелатообразующим соединением), цитотоксичные соединения и активирующие лекарственные средства ферменты (например, аллиназа, пептидазы, эстеразы, каталитические антитела и т.д.) (см., например, Arditti et al, Mol. Cancer Therap. 4(2):325-331 (2005); Патент США №. 6258360; которые включены в настоящую заявку посредством ссылки).

В некоторых вариантах воплощения, гетероарильные соединения можно использовать с вторым ингибитором киназы, который направленно действует на онкогенную киназу, отличную от Syk. Хотя гетероарильные соединения раскрыты в настоящей заявке для лечения гематопоэтических новообразований, также можно использовать и другие совместимые ингибиторы киназы, используемые лечения гематопоэтических новообразований. В некоторых вариантах воплощения, второй ингибитор киназы представляет собой ингибитор Abl киназы. Хронический миелогенный лейкоз представляет собой миелоидное новообразование, характеризующее злокачественной пролиферацией лейкемических стволовых клеток в костный мозг. Большинство случаев хронического миелогенного лейкоза связано с цитогенетической аномалией, определяемой реципрокной транслокацией t(9;22)(q34;ql 1). Эта хромосомная аберрация приводит к образованию BCR/ABL гибридного белка с активированной киназной активностью. Ингибиторы активности гибридной протеинкиназы могут быть эффективными в лечении хронического миелогенного лейкоза, но при продолжительном лечении могут развиваться резистентные формы. Применение гетероарильного соединения в сочетании с ингибиторами Abl киназы может уменьшить вероятность резистентных клеток путем направленного действия на другой клеточный процесс, отличный от того, на который направлено действие второго ингибитора киназы. Иллюстративным ингибитором Abl киназы является 2-фениламинопиримидин, также известный как иматиниб мезилат и Gleevec®. Таким образом, в некоторых вариантах воплощения, гетероарильные соединения можно использовать в сочетании с ингибитором Abl киназы 2-фениламинопиримидином и его производными. В других вариантах воплощения, второй ингибитор киназы может представлять собой пиридол[2-3-d]пиримидин и его производные, которые изначально были идентифицированы как ингибиторы Src киназы. В следующих вариантах воплощения, второй ингибитор киназы может представлять собой тирфостины и их производные (например, адафостин), которые могут влиять на ассоциацию киназы с ее субстратами. Другие соединения-ингибиторы киназы должны быть очевидны для специалистов в данной области.

Другие вторые активные средства, полезные в сочетании с Гетероарильными Соединениями, обладающими активностью против Syk киназы, включают, в качестве примера, а не для ограничения, Fc-домен-содержащие терапевтические антитела или гибридные белки, такие как ифликсимаб или этанерсепт. В одном варианте воплощения, в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики аутоиммунного расстройства, такого как расстройства, известные из уровня техники или перечисленные в настоящей заявке, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом сочетания гетероарильного соединения, обладающего активностью против Syk киназы, и Fc-домен-содержащего антитела, такого как ифликсимаб или этанерсепт. В одном варианте воплощения, в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики воспалительного расстройства, такого как расстройства, известные из уровня техники или перечисленные в настоящей заявке, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом сочетания гетероарильного соединения, обладающего активностью против Syk киназы и Fc-домен-содержащего антитела, так как ифликсимаб. В конкретном варианте воплощения, гетероарильное соединение вводят в качестве хронической терапии, начиная до или сразу после начального введения Fc-домен-содержащего терапевтического антитела или гибридного белка. Не желая быть ограниченным теорией, считают, что гетероарильное соединение с активностью против Syk киназы может продлить период полусуществования в сыворотке Fc-домен-содержащего терапевтического антитела и гибриднных белков у субъекта.

Один или несколько вторых активных ингредиентов или средств можно использовать в способах и композициях, описанных в настоящей заявке. Вторые активные средства могут представлять собой крупные молекулы (например, белки) или малые молекулы (например, синтетические неорганические металлоорганические или органические молекулы).

Примеры крупных молекул вторых активных средств включают, но не ограничиваются этим, гематопоэтические факторы роста, цитокины и моноклональные и поликлональные антитела. Конкретные примеры активных средств включают миметики тромбопоэтина или агонисты рецепторов, такие как Ромбиплозим и Промакта, анти-CD40 моноклональные антитела (такие как, например, SGN-40); ингибиторы гистон-деацетилазы (такие как, например, SAHA и LAQ 824); ингибиторы белка-90 теплового шока (такие как, например, 17-AAG); ингибиторы киназы-рецептора инсулиноподобного фактора роста-1; ингибиторы киназы-рецептора фактора роста сосудистого эндотелия (такие как, например, PTK787); ингибиторы рецептора фактора роста инсулина; ингибиторы ацилтрансферазы лизофосфатидиновой кислоты; ингибиторы IkB киназы; ингибиторы p38MAPK; ингибиторы EGFR (такие как, например, гефитиниб и эрлотиниб HCL); антитела к HER-2 (такие как, например, трастузумаб (Герцептин®) и пертузумаб (Omnitarg™)); антитела к VEGFR (такие как, например, бевацизумаб (Avastin™)); ингибиторы VEGFR (такие как, например, flk-1 специфические ингибиторы киназы, SU5416 и ptk787/zk222584); ингибиторы P13K (такие как, например, вортманнин); ингибиторы C-Met (такие как, например, PHA-665752); моноклональные антитела (такие как, например, ритуксимаб (Rituxan®), тозитумомаб (Bexxar®), эдреколомаб (Panorex®) и G250); и анти-TNF-α антитела. Примеры активных средств, представляющих собой малые молекулы, включают, но не ограничиваются этим, противораковые средства и антибиотики на основе малых молекул (например, кларитромицин).

Конкретные вторые активные соединения, которые можно сочетать с Гетероарильным Соединением, варьируют в зависимости от конкретного показания, подлежащего лечению, профилактике или облегчению.

Например, для лечения, профилактики или облегчения воспалительного, аутоиммунного заболевания или рака, вторые активные средства включают, но не ограничиваются этим: семаксаниб; циклоспорин; этанерсепт; доксициклин; бортезомиб; ацивицин; акларубицин; акодазол гидрохлорид; акронин; адозелезин; альдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аметантрон ацетат; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназу; асперлин; азацитидин; азетепа; азотомицин; батимастат; бензодепа; бикалутамид; бисантрен гидрохлорид; биснафид димезилат; бизелезин; блеомицин сульфат; бреквинар натрий; бропиримин; бусульфан; кортикостероиды; сактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицин гидрохлорид; карзелезин; цедефингол; целекоксиб; хлорамбуцил; циролемицин; цисплатин; кладрибин; криснатол мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; дактиномицин; даунорубицин гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанин мезилат; диазиквон; доцетаксел; доксорубицин; доксорубицин гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифен цитрат; дромостанолон пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитин гидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицин гидрохлорид; эрбулозол; эзорубицин гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустин натрий фосфат; этанидазол; этопозид; этопозид фосфат; этоприн; фадрозол гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабин фосфат; фторурацил; флуроцитабин; фосквидон; фостриецин натрий; гемцитабин; гемцитабин гидрохлорид; гидроксимочевину; идарубицин гидрохлорид; ифосфамид; илмофосин; ипроплатин; иринотекан; иринотекан гидрохлорид; ланреотид ацетат; летрозол; леупролид ацетат; лиарозол гидрохлорид; лометрексол натрий; ломустин; лозоксантрон гидрохлорид; мазопрокол; майтансин; мехлоретамин гидрохлорид; мегестрол ацетат; меленгестрол ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрий; метоприн; метуредепа; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомальцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрон гидрохлорид; микофеноловую кислоту; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксизуран; паклитаксел; пегаспаргазу; пелиомицин; пентамустин; пепломицин сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрон гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрий; порфиромицин; преднимустин; прокарбазин гидрохлорид; пуромицин; пуромицин гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; сафингол; сафингол гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрия; спарсомицин; спирогерманий гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; тализомицин; текогалан натрий; таксотер; тегафур; телоксантрон гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тирапазамин; торемифен цитрат; трестолон ацетат; трицирибин фосфат; триметрексат; триметрексат глюкуронат; трипторелин; тубулозол гидрохлорид; урацилиприт; уредепа; вапреотид; вертепорфин; винбластин сульфат; винкристин сульфат; виндезин; виндезин сульфат; винепидин сульфат; винглицинат сульфат; винлеурозин сульфат; винорелбин тартрат; винрозидин сульфат; винзолидин сульфат; ворозол; зениплатин; зиноостатин и зорубицин гидрохлорид.

Другие вторые средства включают, но не ограничиваются этим: 20-epi-1,25 дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфулвен; адеципенол; адозелезин; альдеслейкин; антагонисты ALL-TK; алтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновую кислоту; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; анти-дорсализирующий морфогенетический белок-1; антиандроген, от карциномы предстательной железы; антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколин глицинат; модуляторы генов апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновую кислоту; ara-CDP-DL-PTBA; аргининдеаминазу; азулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты BCR/ABL; бензохлорины; бензоилстауроспорин; бета-лактамные производные; бета-алетин; бетакламицин B; бетулиновую кислоту; ингибитор bFGF; бикалутамид; бисантрен; бисазиридинилспермин; биснафид; бистратен A; биселезин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионин сульфоксимин; кальципотриол; калфостин C; камптотециновые производные; капецитабин; карбоксамид-амино-триазол; карбоксиамидотриазол; CaRest M3; CARN 700; выделенный из хряща ингибитор; карзелезин; ингибиторы казеинкиназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин B; цетрореликс; хлорины; хлорхиноксалин сульфонамид; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; клатромицин; аналоги кломифена; клотримазол; коллисмицин A; коллисмицин B; комбретастатин A4; аналог комбретастатина; конагенин; крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные криптофицина A; курацин A; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; цитарабин окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин B; деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазиквон; дидемнин B; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; дигидротаксол, 9-; диоксамицин; дифенилспиромустин; доцетаксел; доконазол; доласетрон; доксифлиридин; доксорубицин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эделфосин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; эстрамустиновый аналог; агонисты эстрогена; антагонисты эстрогена; этанидазол; этопозид фосфат; эксеместан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флударабин; фтордаунорубицин гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиний тексафирин; галлий нитрат; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам; герегулин; гексаметилен бисацетамид; гиперицин; ибандроновую кислоту; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофосин; иломастат; иматиниб (Gleevec®), имиксимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; иобенгуан; иододоксорубицин; ипомеанол, 4-; ироплакт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин B; итасетрон; йасплакинолид; кагалалид F; ламелларин-N триацетат; ланреотид; лейнамицин; ленограстим; лентинан сульфат; лептолстатин; летрозол; лейкоз-ингибирующий фактор; лейкоцитарный альфа-интерферон; леупролид+эстроген+прогестерон; леупрорелин; левамизол; лиарозол; аналог линейного полиамина; липофильный дисахаридный пептид; липофильные платиновые соединения; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; локсорибин; луртотекан; лютециум тексафирин; лизофиллин; литические пептиды; майтансин; манностатин A; маримастат; мазопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы металлопротеиназы матрикса; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназу; метоклопрамид; ингибитор MIF; мифепристон; милтефосин; миримостим; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксиновый фактор роста фибробластов-сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; Эрбитукс, человеческий хорионный гонадотрофин; монофосфориллипид A + sk клеточной оболочки миобактерий; мопидамол; ипритное противораковое средство; микапероксид B; экстракт клеточных оболочек микобактерий; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; натрограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновую кислоту; нилутамид; низамицин; модуляторы оксида азота; нитроксидный антиоксидант; нитруллин; облимерсен (Genasense®); О6-бензилгуанин; остреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; орацин; пероральный индуктор цитокинов; ормаплатин; осатерон; оксалиплатин; оксауномицин; паклитаксел; аналоги паклитаксела; производные паклитаксела; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновую кислоту; панакситриол; паномифен; парабактин; пацеллиптин; пегаспаргазу; пелдесин; пентосан полисульфат натрий; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пецибанил; пилокарпин гидрохлорид; пирарубицин; пиретриксим; плацетин A; плацетин B; ингибитор активатора плазминогена; платиновый комплекс; платиновые соединения; платина-триамин комплекс; порфимер натрий; порфиромицин; преднизон; пропил бис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеасомы; иммунномодулятор на основе белка A; ингибитор протеинкиназы C; ингибиторы протеинкиназы C, микроальгал; ингибиторы тирозин-протеинфосфатазы; ингибиторы пурин-нуклеозид-фосфорилазы; пурпурины; пиразолоакридин; пиридоксилированный гемоглобин-полиоксиэтиленовый конъюгат; антагонисты raf; ралтитрексет; рамосетрон; ингибиторы фарнезил-протеинтрансферазы ras; ингибиторы ras; ингибитор ras-GAP; ретелептин деметилированный; рений Re 186 этидронат; ризоксин; рибозимы; RII ретинамид; рогитукин; ромуртид; роквинимекс; рубигвинон Bl; рубоксил; сафингол; сайнтопин; SarCNU; саркофитол A; сарграмостим; миметики Sdi 1; семустин; ингибитор старения 1; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы сигнальной трансдукции; сизофиран; собузоксан; натрий борокаптат; натрий фенилацетат; солверол; соматомедин-связывающий белк; сонермин; спарфосиновую кислоту; спикамицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфиносин; суперактивный вазоактивный кишечный пептидный антагонист; сурадиста; сурамин; свайнсонин; таллимустин; тамоксифен метиодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрий; тегафур; теллурапирилий; ингибиторы теломеразы; темопорфин; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тималфасин; агонист рецептора тимопоэтина; тимотринан; тиреостимулирующий гормон; этилолово этиопурпурин; тирапазамин; титаноцен бихлорид; топсентин; торемифен; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозиновой киназы; тирфостины; ингибиторы UBC; убенимекс; происходящий из мочеполового синуса ингибитор роста; антагонисты рецептора урокиназы; вапреотид; вариолин B; веларезол; верамин; вердины; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб; и зиностатин стималамер.

Специфические вторые активные средства включают, но не ограничиваются этим, 2-метоксиэстрадиол, теломестатин, индукторы апоптоза в клетках множественной миеломы (такие как, например, TRAIL), бортезомиб, статины, семаксаниб, циклоспорин, этанерсепт, доксициклин, бортезомиб, облимерсен (Genasense®), ремикаде, доцетаксел, целекоксиб, мелфалан, дексаметазон (Decadron®), стероиды, гемцитабин, цисплатин, темозоломид, этопозид, циклофосфамид, темодар, карбоплатин, прокарбазин, глиадел, тамоксифен, топотекан, метотрексат, Arisa®, таксол, таксотер, фторурацил, лейковорин, иринотекан, кселода, CPT-11, интерферон альфа, ПЭГилированный интерферон альфа (например, PEG INTRON-A), капецитабин, цисплатин, тиотепа, флударабин, карбоплатин, липосомальный даунорубицин, цитарабин, доксетаксол, пацилитаксел, винбластин, IL-2, GM-CSF, дакарбазин, винорелбин, золедроновую кислоту, палмитронат, биаксин, бусульфан, преднизон, бисфосфонат, триоксид мышьяка, винкристин, доксорубицин (Doxil®), паклитаксел, ганцикловир, адриамицин, эстрамустин натрий фосфат (Emcyt®), сулиндак и этопозид.

Подобным образом, примеры специфического второго средства в соответствии с показаниями, подлежащими лечению, профилактике или облегчению, можно найти в следующих ссылочных документах, которые все включены в настоящую заявку во всей их полноте: Патенты США №№. 7189740, 6281230 и 5635517; Патентные заявки США №№ 11/085905, 11/111188, 11/271963, 11/284403, 11/289723, 11/022075, 10/411656, 10/693794, 10/699154 и 10/981189.

Примеры дополнительных вторых активных средств включают, но не ограничиваются этим, традиционные терапевтические средства, используемые для лечения или профилактики боли, такие как антидепрессанты, противосудорожные средства, гипотензивные средства, анксиолитические средства, блокаторы кальциевых каналов, мышечные релаксанты, не-наркотические анальгетики, опиоидные анальгетики, противовоспалительные средства, ингибиторы cox-2, иммуномодуляторы, агонисты или антагонисты альфа-адренергического рецептора, иммуносупрессанты, кортикостероиды, гипербарический кислород, кетамин, другие анестезирующие средства, антагонисты NMDA и другие терапевтические средства, которые можно найти, например, в Physician's Desk Reference 2003. Конкретные примеры включают, но не ограничиваются этим, ацетат салициловой кислоты (Aspirin®), целекоксиб (Celebrex®), Enbrel®, кетамин, габапентин (Neurontin®), фенитоин (Dilantin®), карбамазепин (Tegretol®), окскарбазепин (Trileptal®), валпроевую кислоту (Depakene®), морфин сульфат, гидроморфон, преднизон, гризеофулвин, пентониум, алдендронат, дифенгидрамид, гванетидин, кеторолак (Acular®), тирокальцитонин, диметилсульфоксид (ДМСО), клонидин (Catapress®), бретилиум, кетансерин, резерпин, дроперидол, атропин, фентоламин, бупивакаин, лидокаин, ацетаминофен, нортриптилин (Pamelor®), амитриптилин (Elavil®), имипрамин (Tofranil®), доксепин (Sinequan®), кломипрамин (Anafranil®), флуоксетин (Prozac®), сертралин (Zoloft®), нефазодон (Serzone®), венлафаксин (Effexor®), тразодон (Desyrel®), бупропион (Wellbutrin®), мексилетин, нифедипин, пропранолол, трамадол, ламотригин, зиконотид, кетамин, декстрометорфан, бензодиазепины, баклофен, тизанидин и феноксибензамин.

Примеры дополнительных вторых активных средств включают, но не ограничиваются этим, стероид, легкий сенсибилизатор, интегрин, антиоксидант, интерферон, производное ксантина, гормон роста, нейротрофический фактор, регулятор неоваскулизации, анти-VEGF антитело, простагландин, антибиотик, фитоэстроген, противовоспалительное соединение или соединение против ангиогенеза, или сочетание таких средств. Конкретные примеры включают, но не ограничиваются этим, вертепорфин, пурлитин, ангиостатический стероид, rhuFab, интерферон-2α, пентоксифиллин, олово этиопурпурин, мотексафин лютетиум, 9-фтор-11,21-дигидрокси-16,17-1-метилэтилидин-бис(окси)прегна-1,4-диен-3,20-дион, латанопрост (см. Патент США №. 6225348), тетрациклин и его производные, рифамицин и его производные, макролиды, метронидазол (Патенты США №№. 6218369 и 6015803), генистеин, генистин, 6'-О-Mal генистин, 6'-О-Ac генистин, даидзеин, даидзин, 6'-О-Mal даидзин, 6'-О-Ac даидзин, глицитеин, глицитин, 6'-О-Mal глицитин, биохаин A, формононетин (Патент США №. 6001368), триамцинолон ацетомид, дексаметазон (Патент США №. 5770589), талидомид, леналидомид и помалидомид или Иммуномодулирующий продукт марки IMiDs®, глутатион (Патент США №. 5632984), основный фактор роста фибробластов (bFGF), трансформирующий фактор роста b (TGF-b), происходящий из головного мозга нейрофильный фактор (BDNF), активатор плазминогена типа 2 (PAI-2), EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Miravant и RETISERT имплантат (Bausch & Lomb). Все перчисленные выше ссылочные документы включены в настоящую заявку во всей их полноте посредством ссылки.

Примеры дополнительных вторых активных средств включают, но не ограничиваются этим, антикоагулянты, диуретики, сердечные гликозиды, блокаторы кальциевых каналов, сосудо-расширяющие средства, аналоги простациклина, антагонисты эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы (например, ингибиторы PDE V), ингибиторы эндопептидазы, средства, снижающие уровень липидов, ингибиторы тромбоксана и другие терапевтические средства, известные как снижающие легочное артериальное давление. Конкретные примеры включают, но не ограничиваются этим, варфарин (Coumadin®), диуретик, сердечный гликозид, дигоксин-кислород, дилтиазем, нифедипин, сосудо-расширяющее средство, такое как простациклин (например, простагландин 12 (PGI2), эпопростенол (EPO, Floran®), трепростинил (Remodulin®), оксид азота (NO), босентан (Tracleer®), амлодипин, эпопростенол (Floran®), трепростинил (Remodulin®), простациклин, тадалафил (Cialis®), симвастатин (Zocor®), омапатрилат (Vanlev®), ирбесартан (Avapro®), правастатин (Pravachol®), дигоксин, L-аргинин, илопрост, бетапрост и силденафил (Viagra®).

Примеры дополнительных вторых активных средств включают, но не ограничиваются этим, антрациклин, платину, алкилирующее средство, облимерсен (Genasense®), цисплатин, циклофосфамид, темодар, карбоплатин, прокарбазин, глиадел, тамоксифен, топотекан, метотрексат, таксотер, иринотекан, капецитабин, цисплатин, тиотепа, флударабин, карбоплатин, липосомальный даунорубицин, цитарабин, доксетаксол, пацилитаксел, винбластин, IL-2, GM-CSF, дакарбазин, винорелбин, золедроновую кислот, палмитронат, биаксин, бусульфан, преднизон, бисфосфонат, триоксид мышьяка, винкристин, доксорубицин (Doxil®), паклитаксел, ганцикловир, адриамицин, блеомицин, гиалуронидазу, митомицин C, мепакрин, тиотепа, тетрациклин и гемцитабин.

Примеры дополнительных вторых активных средств включают, но не ограничиваются этим, хлорохин, хинин, хинидин, пириметамин, сульфадиазин, доксициклин, клиндамицин, мефлоквин, галофантрин, примаквин, гидроксихлороквин, прогуанил, атоваквон, азитромицин, сурамин, пентамидин, меларсопрол, нифуртимокс, бензнидазол, амфотерицин B, соединения пятивалентной сурьмы (например, стибоглюкуронат натрия), интерферон гамма, интраконазол, мертвых промастиготных форм и BCG, лейковорин, кортикостероиды, сульфонамид, спирамицин, IgG (серология), триметоприм и сульфаметоксазол.

Примеры дополнительных вторых активных средств включают, но не ограничиваются этим: антибиотики (терапевтические или профилактические), такие как, но не ограничиваясь этим, ампициллин, кларитромицин, тетрациклин, пенициллин, цефалоспорины, стрептомицин, канамицин и эритромицин; противовирусные средства, такие как, но не ограничиваясь этим, амантадин, римантадин, ацикловир и рибавирин; иммуноглобулин; плазму; повышающие иммунитет лекарственные средства, такие как, но не ограничиваясь этим, левамизол и изопринозин; биопрепараты, такие как, но не ограничиваясь этим, гаммаглобулин, фактор переноса, интерлейкины и интерфероны; гормоны, такие как, но не ограничиваясь этим, гормон вилочковой железы; и другие иммунологические средства, такие как, но не ограничиваясь этим, стимуляторы B-клеток (например, BAFF/BlyS), цитокины (например, IL-2, IL-4 и IL-5), факторы роста (например, TGF-β), антитела (например, анти-CD40 и IgM), олигонуклеотиды, содержащие неметилированные CpG мотивы, и вакцины (например, противовирусные и противоопухолевые пептидные вакцины).

Примеры дополнительных вторых активных средств включают, но не ограничиваются этим: агонист или антагонист допамина, такой как, но не ограничиваясь этим, Леводопа, L-DOPA, кокаин, α-метил-тирозин, резерпин, тетрабеназин, бензотропин, паргилин, фенодолфам мезилат, каберголин, прамипексол дигидрохлорид, ропинорол, амантадин гидрохлорид, селегинид гидрохлорид, карбидопа, перголид мезилат, Синемет CR и Симметрел; ингибитор MAO, такой как, но не ограничиваясь этим, ипрониазид, клоргилин, фенелзин и изокарбоксазид; ингибитор COMT, такой как, но не ограничиваясь этим, толкапоне и энтакапоне; ингибитор холинэстеразы, такой как, но не ограничиваясь этим, физостигмин салицилат, физостигмин сульфат, физостигмин бромид, меостигмин бромид, неостигмин метилсульфат, амбеноний хлорид, эдрофоний хлорид, такрин, пралидоксим хлорид, обидоксим хлорид, тримедоксим бромид, диацетил монооксим, эндрофониум, пиридостигмин и демекарим; противовоспалительное средство, такое как, но не ограничиваясь этим, напроксен натрий, диклофенак натрий, диклофенак калий, целекоксиб, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, этодолак, мелоксикам, ибупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, соли золота, Rho-D Иммуноглобулин, микофенилат мофетил, циклоспорин, азатиоприн, такролимус, базиликсимаб, даклизумаб, салициловую кислоту, ацетилсалициловую кислоту, метилсалицилат, дифлунизал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетаминофен, индометацин, сулиндак, мефенамовую кислоту, меклофенамат натрий, толметин, кеторолак, диклофенак, флурбипрофен, оксапрозин, пироксикам, мелоксикам, ампироксикам, дроксикам, пивоксикам, теноксикам, фенилбутазон, оксифенбутазон, антипирин, аминопирин, апазон, зилеутон, ауротиоглюкозу, золото-натрий тиомалат, ауранофин, метотрексат, колхицин, аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон и бензбромарон или бетаметазон и другие глюкокортикоиды; и противорвотное средство, такое как, но не ограничиваясь этим, метоклопромид, домперидон, прохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамид, ондастерон, гранисетрон, гидроксизин, ацетиллейцин моноэтаноламин, ализаприд, азасетрон, бензхинамид, биетанаутин, бромоприд, буклизин, клебоприд, циклизин, дименгидринат, дифенидол, доласетрон, меклизин, металлатал, метопимазин, набилон, оксиперндил, пипамазин, скополамин, сулпирид, тетрагидроканнабинол, тиэтилперазин, тиопроперазин, трописетрон и их смесь.

Примеры дополнительных вторых активных средств включают, но не ограничиваются этим, иммуномодуляторы, иммуносупрессанты, гипотензивные средства, противосудорожные средства, фибринолитические средства, антитромбоцитарные средства, антипсихотические средства, антидепрессанты, бензодиазепины, буспирон, амантадин и другие известные или традиционные средства, используемые для субъектов с травмой/поражением ЦНС и связанными с этим синдромами. Конкретные примеры включают, но не ограничиваются этим: стероиды (например, глюкокортикоиды, такие как, но не ограничиваясь этим, метилпреднизолон, дексаметазон и бетаметазон); противовоспалительное средство, включая, но не ограничиваясь этим, напроксен натрий, диклофенак натрий, диклофенак калий, целекоксиб, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, этодолак, мелоксикам, ибупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, соли золота, Rho-D Иммуноглобулин, микофенилат мофетил, циклоспорин, азатиоприн, такролимус, базиликсимаб, даклизумаб, салициловую кислоту, ацетилсалициловую кислоту, метилсалицилат, дифлунизал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетаминофен, индометацин, сулиндак, мефенамовую кислоту, меклофенамат натрий, толметин, кеторолак, диклофенак, флурбипрофен, оксапрозин, пироксикам, мелоксикам, ампироксикам, дроксикам, пивоксикам, теноксикам, фенилбутазон, оксифенбутазон, антипирин, аминопирин, апазон, зилеутон, ауротиоглюкозу, золото-натрий тиомалат, ауранофин, метотрексат, колхицин, аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон и бензбромарон; аналог cAMP, включая, но не ограничиваясь этим, db-cAMP; средство, включающее метилфенидат, которое включает l-трео-метилфенидат, d-трео-метилфенидат, dl-трео-метилфенидат, l-эритро-метилфенидат, d-эритро-метилфенидат, dl-эритро-метилфенидат и их смесь; и диуретик, такой как, но не ограничиваясь этим, маннит, фуросемид, глицерин и мочевина.

Примеры дополнительных вторых активных средств включают, но не ограничиваются этим: интерлейкины, такие как IL-2 (включая рекомбинантный IL-II ("rIL2") и канарипокс IL-2), IL-10, IL-12 и IL-18; интерфероны, такие как интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон альфа-n1, интерферон альфа-n3, интерферон бета-I a и интерферон гамма-I b; и G-CSF; гидроксимочевину; бутираты или бутиратные производные; оксид трехвалентного азота; HEMOXIN™ (NIPRISAN™; см. Патент США № 5800819); антагонисты Gardos каналов, такие как клотримазол и триарилметановые производные; Дефероксамин; белок C; и препараты для трансфузии крови или кровезаменителей, такие как Hemospan™ или Hemospan™ PS (Sangart).

Некоторые гетероарильные соединения, описанные в настоящей заявке, являются ингибиторами PLK, в частности, PLK1. Под ингибитором PLK подразумевается соединение, которое демонстрирует значение ИК50 меньше чем 10 мкМ в анализе ингибирования PLK, описанном ниже в примерах, или значение ИК50 меньше чем 10 мкМ в анализах с использованием Cell-Titer Glo или p-TCTP биомаркеров, описанных ниже в примерах; более конкретно, ингибитор PLK представляет собой соединение, которое демонстрирует значение ИК50 меньше чем 10 мкМ в анализе ингибирования PLK или значение ИК50 меньше чем 1 мкМ в анализе с использованием Cell-Titer Glo или p-TCTP биомаркеров, с использованием способов, описанных в примерах ниже.

Как описано в настоящей заявке, обеспечиваются способы регулирования, модуляции, связывания или ингибирования PLK для лечения состояний, опосредованных PLK, в частности, PLK1. "Регулирование, модуляция, связывание или ингибирование PLK" относится к регулированию, модуляции, связыванию или ингибированию активности PLK, в частности, PLK1, а также регулированию, модуляции, связыванию или ингибированию сверхэхкспрессии PLK, в частности, PLK1. Такие состояния включают некоторые новообразования (включая рак и опухоли), которые связывают с PLK, в частности, PLK1, и состояния, характеризующиеся аномальной клеточной пролиферацией.

Также обеспечиваются способы лечения PLK-чувствительных новообразований (рака или опухоли) у субъекта, такого как млекопитающее (например, человек), нуждающегося в этом, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества гетероарильного соединения, описанного в настоящей заявке. "PLK-чувствительное новообразование", как это используется в настоящем изобретении, относится к новообразованиям, которые поддаются лечению ингибитором PLK, в частности, PLK1. Новообразования, которые связывают с PLK и которые поэтому поддаются лечению ингибитором PLK, известны из уровня техники и включают как первичные, так и метастатические опухоли и типы рака. См., например, M. Whitfield el al, Nature Reviews/Cancer, 6:99 (2006). Например, PLK-чувствительные новообразования включают, но не ограничиваются этим, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак легкого (включая мелкоклеточный рак легкого и не-мелкоклеточный рак легкого), рак предстательной железы, рак эндометрия, рак желудка, меланому, рак яичника, рак поджелудочной железы, сквамозно-клеточную карциному, карциному головы и шеи, карциному пищевода, гепатоклеточную карциному, рак клеток почек, саркому (включая рак соединительных тканей), рак мочевого пузыря, глиому и гематологические злокачественные опухоли, такие как лимфома, включая агрессивные лимфомы и не-ходжкинскую лимфому, и лейкоз, включая острые лейкозы. В одном конкретном варианте воплощения, представлен способ лечения рака молочной железы у субъекта, такого как млекопитающее (например, человек), нуждающегося в этом, путем введения терапевтически эффективного количества гетероарильного соединения, описанного в настоящей заявке. В другом конкретном варианте воплощения, представлен способ лечения рака яичника у субъекта, такого как млекопитающее (например, человек), нуждающегося в этом, путем введения терапевтически эффективного количества гетероарильного соединения, описанного в настоящей заявке. В другом конкретном варианте воплощения, представлен способ лечения не-мелкоклеточного рака легкого у субъекта, такого как млекопитающее (например, человек), нуждающегося в этом, путем введения терапевтически эффективного количества гетероарильного соединения, описанного в настоящей заявке. В другом конкретном варианте воплощения, представлен способ лечения рака предстательной железы у субъекта, такого как млекопитающее (например, человек), нуждающегося в этом, путем введения терапевтически эффективного количества гетероарильного соединения, описанного в настоящей заявке. В другом конкретном варианте воплощения, представлен способ лечения гематологических злокачественных опухолей, включая лимфому, такую как агрессивная лимфома и не-ходжкинская лимфома, и лейкоза, такого как острый лейкоз, у субъекта, такого как млекопитающее (например, человек), нуждающегося в этом, путем введения терапевтически эффективного количества гетероарильного соединения, описанного в настоящей заявке. "Острый лейкоз" включает как острые миелоидные лейкозы, так и острые лимфоидные лейкозы. См., H. Harris, et al, J Clin. Onc. 17(12):3835-3849, (1999). "Агрессивные лимфомы" - это термин, используемый в данной области, См., J. Chan, Hematological Onc. 19:128-150 (2001).

Также обеспечиваются способы лечения состояния, характеризующегося аномальной клеточной пролиферацией, у субъекта, такого как млекопитающее (например, человек), нуждающегося в этом. Способ включает введение терапевтически эффективного количества гетероарильного соединения, описанного в настоящей заявке. Под "аномальной клеточной пролиферацией" подразумевается клеточная пролиферация, являющаяся результатом аномального клеточного роста, клеточная пролиферация, являющаяся результатом чрезмерного клеточного деления, клеточная пролиферация, являющаяся результатом клеточного деления с повышенной скоростью, клеточная пролиферация, являющаяся результатом аномального клеточного выживания, и/или клеточная пролиферация в нормальной клетке, происходящая с нормальной скоростью, которая, тем не менее, является нежелательной. Состояния, характеризующиеся аномальной клеточной пролиферацией, включают, но не ограничиваются этим, новообразования, пролиферативные расстройства кровеносных сосудов, фиброзные расстройства, мезангиальные клеточно-пролиферативные расстройства и воспалительные/иммуно-опосредованные заболевания. Пролиферативные расстройства кровеносных сосудов включают артрит и рестеноз. Фиброзные расстройства включают цирроз печени и атеросклероз. Мезангиальные клеточно-пролиферативные расстройства включают гломерулонефрит, злокачественный нефросклероз и гломерулопатии. Воспалительные/иммуно-опосредованные расстройства включают псориаз, долгое заживление ран, отторжение трансплантата органа, тромботические микроангиопатические синдромы и нейродегенеративные заболевания. Остеоартрит и другие зависимые от пролиферации остеокластов заболевания с чрезмерной резорбцией кости являются примерами состояний, характеризующихся аномальной клеточной пролиферацией, при которых клеточная пролиферация происходит в нормальных клетках с нормальной скоростью, но, тем не менее, является нежелательной.

Также обеспечиваются способы ингибирования пролиферации клеток, при этом такие способы включают контактирование клетки с количеством гетероарильного соединения, описанного в настоящей заявке, достаточным для ингибирования пролиферации клетки. В одном конкретном варианте воплощения клетка представляет собой опухолевую клетку. В одном конкретном варианте воплощения, клетка представляет собой аномально пролиферирующую клетку. Термин "аномально пролиферирующая клетка", как он используется в настоящем изобретении, относится к клеткам, которые растут неподходящим образом (аномально), клеткам, которые делятся чрезмерно или ускоренно, клеткам, которые неподходящим образом (аномально) выживают, и/или нормальным клеткам, которые пролиферируют с нормальной скоростью, но для которых пролиферация является нежелательной. Опухолевые клетки (включая раковые клетки) являются примером аномально пролиферующих клеток, но не являются единственными аномально пролиферующими клетками.

PLK является существенно важным для клеточного митоза и, соответственно, соединения, описанные в настоящей заявке, считаются эффективными для ингибирования митоза. "Ингибирование митоза" относится к ингибированию вступления в M фазу клеточного цикла, ингибированию нормального прохождения M фазы клеточного цикла после вступления в M фазу и ингибирование нормального выхода из M фазы клеточного цикла. Таким образом, гетероарильные соединения, описанные в настоящей заявке, могут ингибировать митоз путем ингибирования вступления клетки в митоз, путем ингибирования прохождения клетки через митоз или путем ингибирования выхода клетки из митоза. В одном аспекте, обеспечиваются способы ингибирования митоза в клетке, которые включают введение в клетку количества соединения, описанного в настоящей заявке, достаточного для ингибирования митоза, и, в одном конкретном варианте воплощения, клетка представляет собой опухолевую клетку. В одном конкретном варианте воплощения, клетка представляет собой аномально пролиферирующую клетку.

Кроме того, обеспечивается применение гетероарильного соединения, описанного в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного PLK, в частности, PLK1, у субъекта, такого как млекопитающее {например, человек). Также обеспечивается применение гетероарильного соединения для получения лекарственного средства для лечения PLK-чувствительных новообразований у субъекта, в частности, млекопитающего (например, человека). В частности, обеспечивается применение гетероарильного соединения для получения лекарственного средства для лечения рака молочной железы. Кроме того, также обеспечивается применение гетероарильного соединения для получения лекарственного средства для лечения рака яичника, применение гетероарильного соединения для получения лекарственного средства для лечения не-мелкоклеточного рака легкого, применение гетероарильного соединения для получения лекарственного средства для лечения рака предстательной железы и применение гетероарильного соединения для получения лекарственного средства для лечения гематологических злокачественных опухолей, таких как острые лейкозы, агрессивные лимфомы и не-ходжкинские лимфомы. Кроме того, обеспечивается применение гетероарильного соединения для получения лекарственного средства для лечения состояния, характеризующегося аномальной клеточной пролиферацией, применение гетероарильного соединения для получения лекарственного средства для ингибирования пролиферации клетки и применение гетероарильного соединения для получения лекарственного средства для ингибирования митоза в клетке.

В описанных выше способах лечения и применениях, соединение, описанное в настоящей заявке, можно использовать отдельно, в сочетании с одним или несколькими другими соединениями, описанными в настоящей заявке, или в сочетании с другими терапевтическими средствами и/или в сочетании с другими противоопухолевыми терапиями. В частности, в способах лечения состояний, опосредованных PLK, и в способах лечения PLK-чувствительных новообразований, предусматривается сочетание с другими химиотерапевтическими средствами, а также сочетание с хирургическим лечением и лучевой терапией. Термин "химиотерапевтический", как он используется в настоящем изобретении, относится к любому химическому веществу, средству, обладающему терапевтическим эффектом у субъекта, которому его вводят. "Химиотерапевтические" средства включают, но не ограничиваются этим, противоопухолевые средства, анальгетики и противорвотные средства. Как это используется в настоящем изобретении, "противоопухолевые средства" включают как цитостатические, так и цитотоксические средства, такие как, но не ограничиваясь этим, цитотоксичную химиотерапию, гормональную терапию, направленно действующие ингибиторы киназы и терапевтические моноклональные антитела. Комбинированные терапии, описанные в настоящей заявке, таким образом, включают введение, по меньшей мере, одного гетероарильного соединения, описанного в настоящей заявке, и применение, по меньшей мере, одного другого способа лечения рака. В одном варианте воплощения, комбинированные терапии, описанные в настоящей заявке, включают введение, по меньшей мере, одного соединения, описанного в настоящей заявке, и, по меньшей мере, одного другого химиотерапевтического средства. Один конкретный вариант воплощения включает введение, по меньшей мере, одного гетероарильного соединения, описанного в настоящей заявке, и, по меньшей мере, одного противоопухолевого средства. В качестве дополнительного аспекта, также обеспечиваются способы лечения и применения, описанные выше, которые включают введение гетероарильного соединения, описанного в настоящей заявке, вместе с, по меньшей мере, одним химиотерапевтическим средством. В одном конкретном варианте воплощения, химиотерапевтическое средство представляет собой противоопухолевое средство. В другом варианте воплощения, в настоящей заявке представлена фармацевтическая композиция, описанная выше, дополнительно включающая, по меньшей мере, одно другое химиотерапевтическое средство, более конкретно, химиотерапевтическое средство представляет собой противоопухолевое средство.

Как описано далее в настоящей заявке, введение других химиотерапевтических средств можно осуществить в форме композиции, или их можно вводить как вспомогательные средства в сочетании с Гетероарильным Соединением. Когда они являются вспомогательными, химиотерапевтические средства можно вводить одновременно или последовательно с введением гетероарильного соединения.

Способы и применения с использованием этих сочетаний могут включать введение гетероарильного соединения, описанного в настоящей заявке, и второго активного средства, либо последовательно в любом порядке, либо одновременно в отдельных или комбинированных фармацевтических композициях. При объединении в одной композиции, необходимо, чтобы эти два соединения были стабильны и совместимы друг с другом и с другими компонентами композиции, и чтобы их можно было формулировать для введения.

Введение гетероарильного соединения и второго активного средства субъекту можно осуществлять одновременно или последовательно, одним и тем же или разными путями введения. Является ли конкретный используемый путь введения подходящим для конкретного активного средства, зависит от самого активного средства (например, является ли оно подходящим для перорального введения без разложения до поступления в кровоток) и от заболевания, подлежащего лечению. Один путь введения для Гетероарильных Соединений представляет собой пероральный путь. Предпочтительные пути введения для вторых активных средств или ингредиентов, описанных в настоящей заявке, известны специалистам в данной области. См., например, Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002).

В одном варианте воплощения, второе активное средство вводят внутривенно или подкожно. В другом варианте воплощения, второе активное средство вводят внутривенно или подкожно один раз или два раза в день в количестве от около 1 до около 1000 мг, от около 5 до около 500 мг, от около 10 до около 350 мг, или от около 50 до около 200 мг. Конкретное количество второго активного средства зависит от конкретно используемого средства, типа заболевания, подлежащего лечению или облегчению, тяжести и стадии заболевания и количества(количеств) гетероарильного соединения и любых необязательных дополнительных активных средств, одновременно вводимых субъекту.

Кроме того, в настоящей заявке представлены способы снижения, лечения и/или профилактики неблагоприятных или нежелательных эффектов, связанных с традиционным лечением, включая, но не ограничиваясь этим, хирургию, химиотерапию, лучевую терапию, гормональную терапию, биологическую терапию и иммунотерапию. Гетероарильные соединения и другие активные ингредиенты можно вводить субъекту до, в процессе или после возникновения неблагоприятного эффекта, связанного с традиционным лечением.

4.5 Фармацевтические композиции и пути введения

В одном аспекте, в настоящей заявке представлены фармацевтические композиции, включающие эффективное количество гетероарильного соединения или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, стереоизомера, сольвата или пролекарства; и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или наполнитель.

В одном варианте воплощения, в настоящей заявке представлены фармацевтические композиции, подходящие для перорального, парентерального введения, введения через слизистую оболочку, чрескожного или местного введения.

Гетероарильные соединения можно вводить субъекту перорально или парентерально в традиционной форме препаратов, таких как капсулы, микрокапсулы, таблетки, гранулы, порошок, драже, пилюли, суппозитории, инъекции, суспензии и сиропы. Подходящие композиции можно получить широко известными способами с использованием традиционных органических или неорганических добавок, таких как эксципиент (например, сахароза, крахмал, маннит, сорбит, лактоза, глюкоза, целлюлоза, тальк, фосфат кальция или карбонат кальция), связующее (например, целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, полипропилпирролидон, поливинилпирролидон, желатин, аравийская камедь, полиэтиленгликоль, сахароза или крахмал), разрыхлитель (например, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилкрахмал, низко-замещенная гидроксипропилцеллюлоза, бикарбонат натрия, фосфат кальция или цитрат кальция), смазывающее вещество (например, стеарат магния, светлая безводная кремневая кислота, тальк или лаурилсульфат натрия), отдушка (например, лимонная кислота, ментол, глицин или апельсиновый порошок), консервант (например, бензоат натрия, бисульфит натрия, метилпарабен или пропилпарабен), стабилизатор (например, лимонная кислота, цитрат натрия или уксусная кислота), суспендирующий агент (например, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или стеарат алюминия), диспергирующий агент (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), разбавитель (например, вода) и воскообразная основа (например, масло какао, вазелин или полиэтиленгликоль). Эффективное количество гетероарильного соединения в фармацевтической композиции может быть на уровне, который даст желаемый эффект; например, от около 0,005 мг/кг массы тела субъекта до около 10 мг/кг массы тела субъекта, в стандартной лекарственной форме как для перорального, так и парентерального введения.

Доза гетероарильного соединения для введения субъекту варьирует в достаточно широких пределах и зависит от суждения лечащего врача. Как правило, гетероарильные соединения можно вводить субъекту от одного до четырех раз в день в дозе от около 0,005 мг/кг массы тела субъекта до около 10 мг/кг массы тела субъекта, но указанные выше дозы будут соответственно варьировать в зависимости от возраста, массы тела и медицинского состояния субъекта и типа введения. В одном варианте воплощения, доза составляет от около 0,01 мг/кг массы тела субъекта до около 5 мг/кг массы тела субъекта, от около 0,05 мг/кг массы тела субъекта до около 1 мг/кг массы тела субъекта, от около 0,1 мг/кг массы тела субъекта до около 0,75 мг/кг массы тела субъекта, или от около 0,25 мг/кг массы тела субъекта до около 0,5 мг/кг массы тела субъекта. В одном варианте воплощения, вводят одну дозу в день. В каждом конкретном случае, вводимое количество гетероарильного соединения будет зависеть от таких факторов, как растворимость активного компонента, используемая композиция и путь введения.

В другом варианте воплощения, в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики заболевания или расстройства, включающие введение от около 0,375 мг/день до около 750 мг/день, от около 0,75 мг/день до около 375 мг/день, от около 3,75 мг/день до около 75 мг/день, от около 7,5 мг/день до около 55 мг/день, или от около 18 мг/день до около 37 мг/день гетероарильного соединения субъекту, нуждающемуся в этом.

В другом варианте воплощения, в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики заболевания или расстройства, включающие введение от около 1 мг/день до около 1200 мг/день, от около 10 мг/день до около 1200 мг/день, от около 100 мг/день до около 1200 мг/день, от около 400 мг/день до около 1200 мг/день, от около 600 мг/день до около 1200 мг/день, от около 400 мг/день до около 800 мг/день, или от около 600 мг/день до около 800 мг/день гетероарильного соединения субъекту, нуждающемуся в этом. В конкретном варианте воплощения, способы, раскрытые в настоящей заявке, включают введение 400 мг/день, 600 мг/день или 800 мг/день гетероарильного соединения субъекту, нуждающемуся в этом.

В другом варианте воплощения, в настоящей заявке представлены стандартные лекарственные формы, включающие в своем составе от около 1 мг до 200 мг, от около 35 мг до около 1400 мг, от около 125 мг до около 1000 мг, от около 250 мг до около 1000 мг, или от около 500 мг до около 1000 мг гетероарильного соединения.

В конкретном варианте воплощения, в настоящей заявке представлена стандартная лекарственная форма, включающая в своем составе около 100 мг или 400 мг гетероарильного соединения.

В другом варианте воплощения, в настоящей заявке представлена стандартная лекарственная форма, включающая в своем составе 1 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг, 35 мг, 50 мг, 70 мг, 100 мг, 125 мг, 140 мг, 175 мг, 200 мг, 250 мг, 280 мг, 350 мг, 500 мг, 560 мг, 700 мг, 750 мг, 1000 мг или 1400 мг гетероарильного соединения.

Гетероарильное Соединение можно вводить один раз, два раза, три, четыре или более раз в день. В конкретном варианте воплощения, дозы 600 мг или меньше вводят в виде разовой суточной дозы, и дозы более чем 600 мг вводят два раза в день в количестве, равном половине общей суточной дозы.

Гетероарильное Соединение можно вводить перорально для удобства. В одном варианте воплощения, в случае перорального введения, гетероарильное соединение вводят с пищей и водой. В другом варианте воплощения, гетероарильное соединение диспергируют в воде или соке (например, яблочном соке или апельсиновом соке) и вводят перорально в виде суспензии.

Гетероарильное Соединение также можно вводить внутрикожно, внутримышечно, интраперитонеально, чрескожно, внутривенно, подкожно, интраназально, эпидурально, сублингвально, интрацеребрально, интравагинально, чрескожно, ректально, через слизистую оболочку, путем ингаляции или местно путем введения в ухо, нос, глаз или кожу. Способ введения определяет лечащий врач, и он частично зависит от локализации медицинского состояния.

В одном варианте воплощения, в настоящей заявке представлены капсулы, содержащие гетероарильное соединение без дополнительного носителя, эксципиента или наполнителя.

В другом варианте воплощения, в настоящей заявке представлены композиции, включающие эффективное количество гетероарильного соединения и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, где фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель может включать эксципиент, разбавитель или их смесь. В одном варианте воплощения, композиция представляет собой фармацевтическую композицию.

Композиции могут быть в форме таблеток, жевательных таблеток, капсул, растворов, парентеральных растворов, драже, суппозиториев и суспензий и т.п.. Композиции можно сформулировать таким образом, чтобы они содержали суточную дозу или удобную часть суточной дозы, в стандартной лекарственной форме, которая может представлять собой одну таблетку или капсулу или удобный объем жидкости. В одном варианте воплощения, растворы получают из водорастворимых солей, таких как гидрохлоридная соль. Как правило, все композиции получают в соответствии со способами, известными в фармацевтической химии. Капсулы можно получить путем смешивания гетероарильного соединения с подходящим носителем или разбавителем и заполнения капсул подходящим количеством смеси. Обычно используемые носители и разбавители включают, но не ограничиваются этим, инертные порошообразные вещества, такие как крахмал многих различных видов, порошкообразная целлюлоза, особенно кристаллическая и микрокристаллическая целлюлоза, сахара, такие как фруктоза, маннит и сахароза, мука из злаков и подобные пищевые порошки.

Таблетки можно получить путем прямого прессования, мокрого гранулирования или сухого гранулирования. Композиции обычно включают разбавители, связующие, смазывающие вещества и разрыхлители, а также соединение. Типичные разбавители включают, например, различные типы крахмала, лактозу, маннит, каолин, фосфат или сульфат кальция, неорганические соли, такие как хлорид натрия, и сахарный порошок. Порошкообразные производные целлюлозы также являются полезными. В одном варианте воплощения, фармацевтическая композиция не содержит лактозу. Типичные связующие для таблеток представляют собой вещества, такие как крахмал, желатин и сахара, такие как лактоза, фруктоза, глюкоза и подобные. Природные и синтетические смолы также являются удобными для использования, включая аравийскую камедь, альгинаты, метилцеллюлозу, поливинилпирролидин и подобные. Полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза и воски также могут служить в качестве связующих.

Смазывающее вещество может быть необходимым в композиции таблеток для предотвращения прилипания таблеток и пуансонов в штампе. Смазывающее вещество может быть выбрано из таких скользящих веществ, как тальк, стеарат магния и кальция, стеариновая кислота и гидрированные растительные масла. Разрыхлители для таблеток представляют собой вещества, которые набухают при смачивании с разрушением таблетки и высвобождением соединения. Они включают крахмалы, глины, целлюлозы, альгины и смолы. Более конкретно, можно использовать, например, кукурузный и картофельный крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, древесную целлюлозу, порошкообразную природную губку, катионо-обменные смолы, альгиновую кислоту, гуаровую камедь, цитрусовую пульпу и карбоксиметилцеллюлозу, а также лаурилсульфат натрия. На таблетки можно нанести покрытие с использованием сахара в качестве вкусового и уплотняющего вещества или пленкообразующего защитного вещества для модификации свойств растворения таблетки. Композиции также можно сформулировать в виде жевательных таблеток, например, с использованием в композиции таких веществ, как манит.

Когда желательно введение гетероарильного соединения в виде суппозитория, можно использовать типичные основы. Масло какао является традиционной основой для суппозиториев, которую можно модифицировать путем добавления восков для некоторого повышения ее точки плавления. Широко используются смешиваемые с водой основы для суппозиториев, включающие, в частности, полиэтиленгликоли с различной молекулярной массой.

Действие гетероарильного соединения может быть замедленным или пролонгированным путем соответствующего формулирования. Например, можно получить медленно растворимые гранулы гетероарильного соединения и включить в таблетку или капсулу или использовать имплантируемое устройство медленного высвобождения. Такие способы также включают получение гранул с несколькими разными скоростями растворения заполнение капсул смесью таких гранул. Таблетки или капсулы могут иметь пленочное покрытие, которое задерживает растворение на определенный период времени. Даже парентеральные препараты можно сделать долго действующими путем растворения или суспендирования гетероарильного соединения в масляных или эмульгированных носителях, которые делают возможным его медленное диспергирование в сыворотке.

5. Примеры

Следующие аббревиатуры использовали в описании и примерах:

9-BBN 9-Борабицикло[3.3.1]нонан

ATP Аденозинтрифосфат

BSA Бычий сывороточный альбумин

DPBS фосфатно-буферный солевой раствор Дульбекко

DCM Дихлорметан

DIPEA N,N-Диизопропилэтиламин

DMF N,N-Диметилформамид

ДМСО Диметилсульфоксид

DNP 2,4-Динитрофенол

DTT Дитиотреитол

EDTA Этилендиаминтетрауксусная кислота

ESI Ионизация электроспреем

FBS Фетальная бычья сыворотка

HEPES (4-(2-Гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота

ВЭЖХ Высоко-эффективная жидкостная хроматография

HTRF Гомогенная флуоресценция с разрешением по времени

ЖХМС Жидкостная хроматография - масс-спектрометрия

MS Масс-спектрометрия

n-BuLi н-Бутиллитий

ЯМР Ядерный магнитный резонанс

p-TsOH пара-толуолсульфоновая кислота

RPMI Среда Roswell Park Memorial Institute

SN Супернатант

TFA Трифторуксусная кислота

ТСХ Тонкослойная хроматография

TsCl 4-Метилбензолсульфонилхлорид

μw Микроволновой

Соединения названы с использованием автоматического инструмента для наименования соединений, обеспечиваемого в программе Chemdraw Ultra 9.0 (Cambridgesoft), который образует системные названия для химических структур, с использованием правил Cahn-Ingold-Prelog для стереохимии.

Следующие далее Примеры представлены в качестве иллюстрации, а не для ограничения.

5.1 Примеры синтеза

5.1.1 Синтез промежуточных соединений

Промежуточное соединение 1: трет-Бутил 5-бром-1-оксоизоиндолин-2-карбоксилат

A. Метил 4-бром-2-метилбензоат. К перемешиваемому раствору 4-бром-2-метилбензойной кислоты (1 г, 4,7 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли по каплям дихлорид серы (1,4 г, 11,7 ммоль) при 0°C и полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. После того, как анализ ТСХ (этилацетат) показал, что исходное вещество израсходовано, растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате и воде. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме с получением метил 4-бром-2-метилбензоата (0,8 г, 75% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 7,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,46-7,38 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 2,60 (с, 3H).

B. Метил 4-бром-2-(бромметил)бензоат. Суспензию метил 4-бром-2-метилбензоата (0,8 г, 3,5 ммоль), N-бромсукцинимида (0,69 г, 3,8 ммоль), бензоилпероксида (15 мг, 0,06 ммоль) в тетрахлорметане (10 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. Когда ТСХ (этилацетат) показал, что исходное вещество израсходовано, смесь охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением метил 4-бром-2-(бромметил)бензоата (0,9 г, 84% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 7,86 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,52 (дд, J=8,4 Гц, J=2,0 Гц, 1H), 4,91 (с, 2H), 3,95 (с, 3H).

C. 5-Бромизоиндолин-1-он. К раствору метил 4-бром-2-(бромметил)бензоата (0,8 г, 2,6 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли водный раствор аммиака (5 мл) в герметично закрытом сосуде и реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 3 дней. Осадок собирали и сушили в вакууме с получением 5-бромизоиндолин-1-она (220 мг, 40% выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 8,62 (шир.с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,64 (д, J=8 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8 Гц, 1H), 4,34 (с, 2H).

D. трет-Бутил 5-бром-1-оксоизоиндолин-2-карбоксилат. Смесь 5-бромизоиндолин-1-она (40 мг, 0,19 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (41 мг, 0,19 ммоль), N,N-диметилпиридин-4-амина (2,3 мг, 0,02 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Когда ТСХ анализ (этилацетат) показал, что исходное вещество израсходовано, реакционную смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме с получением трет-бутил 5-бром-1-оксоизоиндолин-2-карбоксилата (30 мг, 51% выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,89 (с, 1H), 7,71-7,65 (м, 2H), 4,75 (с, 2H), 1,49 (с, 9H).

Промежуточное соединение 2: трет-Бутил 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

A. трет-Бутил 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат. Раствор 1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазина (0,5 г, 1,729 ммоль) в дихлорметане (13 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали триэтиламином (0,265 мл, 1,902 ммоль) с последующей обработкой ди-трет-бутилдикарбонатом (0,377 г, 1,73 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и упаривали досуха. Продукт сушили в течение ночи в вакууме при комнатной температуре, трет-бутил 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (0,606 г, 1,557 ммоль, 90% выход) выделяли в виде белого твердого вещества. MS (ESI) m/z 290 [M-Boc+1]+.

Промежуточное соединение 3: 4-(5-Бромпиримидин-2-ил)морфолин

A. 4-(5-Бромпиримидин-2-ил)морфолин. Раствор 5-бром-2-хлорпиримидина (0,5 г, 2,58 ммоль) в ацетонитриле (10,5 мл) обрабатывали морфолином (0,225 г, 2,58 ммоль) и диизопропилэтиламином (0,677 мл, 3,88 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении (белое липкое вещество). Остаток нельзя было распределить между водой и этилацетатом, но образование белого твердого вещества происходило при суспендировании смеси в насыщенном водном растворе хлорида аммония, это вещество собирали фильтрованием и промывали водой. 4-(5-Бромпиримидин-2-ил)морфолин (0,550 г, 2,253 ммоль, 87% выход) выделяли в виде белого твердого вещества. MS (ESI) m/z 244 [M]+ 246 [M+2]+.

Промежуточное соединение 4: трет-Бутил 2-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)этилкарбамат

A. трет-Бутил 2-(5-бром-2-нитрофениламино)этилкарбамат. Раствор 4-бром-2-фтор-1-нитро-бензола (3 г, 13,7 ммоль), трет-бутил-2-аминоэтилкарбамата (2,2 г, 13,7 ммоль) и триэтиламина (2,78 г, 27,4 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 5-15% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил 2-(5-бром-2-нитрофениламино)этилкарбамата в виде желтого твердого вещества. (3,1 г, 63% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 8,24 (шир.с, 1H), 8,07 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,82 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,82 (шир.с, 1H), 3,47 (с, 4H), 1,48 (с, 9H).

B. трет-Бутил 2-(2-амино-5-бромфениламино)этилкарбамат. Смесь трет-бутил 2-(5-бром-2-нитрофениламино)этилкарбамата (2,0 г, 5,57 ммоль), цинковой пыли (3,64 г, 55,70 ммоль) и хлорида аммония (3,0 г, 55,7 ммоль) в смеси тетрагидрофурана и метанола (1:1, 30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между водой и этилацетатом и водный слой экстрагировали этилацетатом три раза. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил 2-(2-амино-5-бромфениламино)этилкарбамата (1,65 г, 90% выход) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 6,79 (дд, J1=8,1 Гц, J2=2,1 Гц, 1H), 6,71 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,59 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,87 (шир.с, 1H), 3,46 (с, 4H), 3,24 (шир.с, 2H), 1,48 (с, 9H).

C. трет-Бутил 2-(6-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)этилкарбамат. К смеси трет-бутил 2-(2-амино-5-бромфениламино)этилкарбамата (1,55 г, 4,7 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) добавляли триэтилортоформиат (65 мл) по каплям при комнатной температуре и полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 0,5 часов. Триэтилортоформиат удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили и упаривали с получением трет-бутил 2-(6-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)этилкарбамата (1,4 г, 87% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 7,77 (с, 1H), 7,53 (дд, J1=8,0 Гц, J2=2,0 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,84 (шир.с, 1H), 4,24 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,45 (т, J=6,0 Гц, 2H), 1,38 (с, 9H); MS (ESI): m/z 339,9 [M+1]+.

D. трет-Бутил 2-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)этилкарбамат. После того, как смесь трет-бутил 2-(6-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)этилкарбамата (1,29 г, 3,81 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан)а (1,45 г, 5,71 ммоль) и ацетата калия (0,93 г, 9,51 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) дегазировали три раза, добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладийдихлорид (0,129 г, 0,17 ммоль) и полученную смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил 2-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[cf]имидазол-1-ил)этилкарбамата (0,89 г, 59,3% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d)δ (м.д.) 8,33 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,89-7,82 (м, 2H), 4,81 (шир.с, 1H), 4,47 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,62 (т, J=6,0 Гц, 2H), 1,38 (с, 21H); MS (ESI): m/z 388,1 [M+1]+.

Промежуточное соединение 5: 2-Нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин

A. 2-Нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин. После того, как смесь 4-бром-2-нитро-фениламина (3,09 г, 13,89 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан)а (3,9 г, 15,28 ммоль) и ацетата калия (2,7 г, 27,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) дегазировали три раза, добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)- ферроценпалладийдихлорид (0,3 г, 0,40 ммоль) и полученную смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 10-15% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (3,0 г, 81% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 8,24 (с, 1H), 7,68 (шир.с, 2H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 1,25 (с, 12H); MS (ESI): m/z 265,0 [M+1]+.

Промежуточное соединение 6: 1-(Тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-амин

A. 6-Нитро-1H-индазол. К перемешиваемому раствору 2-метил-5-нитро-фениламина (50 г, 0,33 моль) в уксусной кислоте (500 мл) добавляли по каплям раствор нитрита натрия (34 г, 0,49 моль) в воде (100 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Когда исходное вещество было израсходовано, реакционную смесь выливали в воду. Осадок собирали фильтрованием и очищали на колонке с силикагелем (элюируя дихлорметаном) с получением 6-нитро-1H-индазола (40 г, 75% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ (м.д.) 8,50 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,02-7,95 (м, 2H); MS (ESI): m/z 164,1 [M+1]+.

B. 6-Нитро-1-(тетрагидро-пиран-2-ил)-1H-индазол. Перемешиваемую смесь 6-нитро-1H-индазола (5,0 г, 30 ммоль), 3,4-дигидро-2H-пирана (5,2 г, 60 ммоль) и 4-метилбензолсульфоновой кислоты (516 мг, 3 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После удаления растворителя остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя при помощи 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-нитро-1-(тетрагидро-2H- пиран-2-ил)-1H-индазола (4 г, 52% выход) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z 248,1 [M+1]+.

C. 1-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-амин. К раствору 6-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (1,0 г, 4,0 ммоль) в смеси тетрагидрофурана и метанола (об/об, 1:1, 20 мл) добавляли цинковую пыль (2,6 г, 40 ммоль) и хлорид аммония (2,2 г, 40 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и ТСХ анализ (50% этилацетата в петролейном эфире) показал, что исходное вещество было израсходовано. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли водой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-амина (750 мг, 85% выход). MS (ESI): m/z 218,1 [M+1]+.

Промежуточное соединение 7: трет-Бутил 5-бромизоиндолин-2-карбоксилат

A. 5-Бромизоиндолин. К перемешиваемому раствору 5-бромизоиндолин-1,3-диона (10 г, 0,044 моль) в безводном тетрагидрофуране (500 мл) при 0°C добавляли борогидрид натрия (17,5 г, 0,46 моль) по порциям. Реакционную смесь охлаждали до -10°C и добавляли по каплям комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром (63 мл, 0,5 моль). По завершении добавления, реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали медленно в холодную воду (100 мл) при 0-5°C. Смесь разбавляли этилацетатом (480 мл) и подщелачивали путем добавления 6 н водного раствора гидроксида натрия при 0~5°C до pH=10. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (4×100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл) и подкисляли (pH~2) 6 н водным раствором хлористоводородной кислоты при 0°C. Водный слой подщелачивали 6 н водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (400 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (3×150 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 5-бромизоиндолина (4 г, 46% выход) в виде коричневого масла. MS (ESI): m/z 199,7 [M+1]+.

B. трет-Бутил 5-бромизоиндолин-2-карбоксилат. К смеси 5-бромизоиндолина (4,0 г, 20 ммоль) и триэтиламина (10,1 г, 100 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (6,54 г, 30 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюируя при помощи 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил 5-бромизоиндолин-2-карбоксилата (3,9 г, 65% выход). MS (ESI): m/z 297,7 [M+1]+.

Промежуточное соединение 8: 6-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-1-он

A. 6-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-1-он. Дегазированную смесь 6-бромизоиндолин-1-она (2,8 г, 13,6 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'- би(1,3,2-диоксаборолан)а (6,9 г, 27 ммоль), ацетата калия (3,33 г, 34 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладийдихлорида (1 г, 1,3 ммоль) в диоксане (50 мл) нагревали при 90°C в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-1-она (2,2 г, 62% выход) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): m/z 259,9 [M+1]+.

Промежуточное соединение 9: 5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-1-он

A. Метил 4-бром-2-(бромметил)бензоат. Смесь метил 4-бром-2-метилбензоата (22,8 г, 0,1 моль), 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил)а (1,64 г, 0,01 моль) и N-бромсукцинимида (17,7 г, 0,1 моль) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органический слой сушили и упаривали с получением неочищенного метил 4-бром-2-(бромметил)бензоата (30 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 7,83 (м, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,51 (м, 1H), 4,90 (с, 2H), 3,94 (с, 3H).

B. 5-Бромизоиндолин-1-он. К раствору метил 4-бром-2-(бромметил)бензоата (15 г, 0,05 моль) в метаноле (20 мл) добавляли гидроксид аммония (200 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли и остаток промывали этилацетатом и метанолом (об/об, 10:1, 110 мл) с получением 5-бромизоиндолин-1-она (4,5 г, 42% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 8,65 (шир.с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,59 (м, 1H), 4,37 (с, 2H).

C. 5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-1-он. Дегазированную смесь 5-бромизоиндолин-1-она (1,05 г, 5,0 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'- би(1,3,2-диоксаборолан)а (2,54 г, 10 ммоль), ацетата калия (1,20 г, 12,5 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладийдихлорида (0,38 г, 0,5 ммоль) в диоксане (50 мл) нагревали до 80°C в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-1-она (400 мг, 31% выход) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): m/z 259,9 [M+1]+.

Промежуточное соединение 10: 1-Оксоизоиндолин-4-илбороновая кислота

A. 1-Оксоизоиндолин-4-илбороновая кислота. К раствору 4-бромизоиндолин-1-она (3,0 г, 14,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 M в гексан, 12 мл, 30 ммоль) при -78°C в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 часа при этой температуре добавляли по каплям раствор триметилбората (4,41 г, 40,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления 1 н водного раствора хлористоводородной кислоты и осадок собирали и промывали водой с получением 1-оксоизоиндолин-4-илбороновой кислоты (400 мг, 16% выход) в виде твердого вещества. MS (ESI): m/z 178,1 [M+1]+.

Промежуточное соединение 11: трет-Бутил 2-(1-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-2-ил)этилкарбамат

A. трет-Бутил 2-(6-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)этилкарбамат. Раствор метил 5-бром-2-(бромметил)бензоата (3 г, 0,01 моль) и трет-бутил 2-аминоэтилкарбамата (3,15 г, 0,02 ммоль) в метаноле (50 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил 2-(6-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)этилкарбамата (2,5 г, 71% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ (м.д.) 7,85 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,52 (с, 2H), 3,68 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,34 (т, J=5,6 Гц, 2H), 1,30 (с, 9H).

B. трет-Бутил 2-(1-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-2-ил)этилкарбамат. Дегазированный раствор трет-бутил 2-(6-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)этилкарбамата (750 мг, 2,11 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан)а (1,07 г, 4,22 ммоль), ацетата калия (409 мг, 4,22 ммоль) и 1,1'- бис(дифенилфосфино)ферроценпалладийдихлорида (153 мг, 0,2 ммоль) в диоксане (20 мл) нагревали до 90°C в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюируя при помощи 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил 2-(1-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-2-ил)этилкарбамата (600 мг, 71% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ (м.д.) 8,12 (с, 1H), 7,95 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,58 (с, 2H), 3,70 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,35 (т, J=5,6 Гц, 2H), 1,36 (с, 9H), 1,30 (с, 6H), 1,24 (с, 6H).

Промежуточное соединение 12: трет-Бутил 2-(1-оксо-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-2-ил)этилкарбамат

A. трет-Бутил 2-(5-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)этилкарбамат. К раствору метил 4-бром-2-(бромметил)бензоата (5 г, 16,3 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли трет-бутил 2-аминоэтилкарбамат (5,12 г, 32 ммоль) и смесь перемешивали при 65°C в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением трет-бутил 2-(5-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)этилкарбамата (3,58 г, 63% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,85 (с, 1H), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,92 (шир.с, 1H), 4,46 (с, 2H), 3,50 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,14 (т, J=6,0 Гц, 2H), 1,26 (с, 9H).

B. трет-Бутил 2-(1-оксо-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-2-ил)этилкарбамат. Дегазированную смесь трет-бутил 2-(5-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)этилкарбамата (0,89 г, 2,5 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан)а (1,27 г, 5,0 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладийдихлорида (0,19 г, 0,25 ммоль) и ацетата калия (0,61 г, 6,25 ммоль) в диоксане (25 мл) нагревали при 80°C в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюируя при помощи 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил 2-(1-оксо-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-2-ил)этилкарбамата (600 мг, 60% выход) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): m/z 303,0 [M-99]+.

Промежуточное соединение 13: трет-Бутил 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)этилкарбамат

A. трет-Бутил 2-(4-бром-2-нитрофениламино)этилкарбамат. Раствор 4-бром-1-фтор-2-нитро-бензола (3,2 г, 13,7 ммоль), трет-бутил 2-аминоэтилкарбамата (4,8 г, 30,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) перемешивали при 120°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением неочищенного трет-бутил 2-(4-бром-2-нитрофениламино)этилкарбамата (5,4 г, 100% выход) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z 305,8 [M+1]+.

B. трет-Бутил 2-(2-амино-4-бромфениламино)этилкарбамат. Раствор трет-бутил 2-(4-бром-2-нитрофениламино)этилкарбамата (5,4 г, 15 ммоль), цинковой пыли (9,80 г, 150 ммоль) и хлорида аммония (8,10 г, 150 ммоль) в смеси тетрагидрофурана и метанола (об/об, 1:1, 100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате. Органический раствор промывали водой три раза, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил 2-(2-амино-4-бромфениламино)этилкарбамата (4,8 г, 97% выход) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z 329,9 [M+1]+.

C. трет-Бутил 2-(5-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)этилкарбамат. Смесь трет-бутил 2-(2-амино-4-бромфениламино)этилкарбамата (1,55 г, 4,7 ммоль) в триэтилортоформиате (100 мл) нагревали при 100°C в течение 1,5 часов. Триэтилортоформиат удаляли при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 5% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил 2-(5-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)этилкарбамата (3,0 г, 61% выход). MS (ESI): m/z 341,7 [M+1]+.

D. трет-Бутил 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)этилкарбамат. Дегазированную смесь трет-бутил 2-(5-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)этилкарбамата (1,02 г, 3,00 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан)а (2,29 г, 9,00 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладийдихлорида (0,23 г, 0,30 ммоль) и ацетата калия (0,74 г, 7,50 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) нагревали при 100°C в течение ночи в атмосфере азота. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя этилацетатом) с получением трет-бутил 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)- 1H-бензо[d]имидазол-1-ил)этилкарбамата (0,90 г, 77% выход) в виде твердого вещества. MS (ESI): m/z 388,2 [M+1]+.

Промежуточное соединение 14: N-Метил-6-(4,4,S,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амин

A. 5-Бром-1H-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он. Раствор 4-бромбензол-1,2-диамина (5 г, 27,0 ммоль), триэтиламина (8,1 г, 81,0 ммоль) и трифосгена (3,96 г, 14,0 ммоль) в диоксане (20 мл) перемешивали при 120°C в течение ночи. Осадок собирали и промывали водой с получением 5-бром-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (3 г, 52% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 10,75 (шир.с, 2H), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,84 (д, J=8,0 Гц, 1H); MS (ESI): m/z 212,8 [M+1]+.

B. 6-Бром-2-хлор-1H-бензо[d]имидазол. Смесь 5-бром-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (2 г, 9,4 ммоль) в фосфорил трихлориде (20 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли ледяную воду и водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органический слой сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме с получением 6-бром-2-хлор-1H-бензо[d]имидазола (1,5 г, 69% выход) в виде твердого вещества. MS (ESI): m/z 232,7 [M+1]+.

C. 6-Бром-N-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-амин. Раствор 6-бром-2-хлор-1H-бензо[J]имидазола (1 г, 4,35 ммоль), триэтиламина (1,4 г, 13,8 ммоль) и метиламингидрохлорида (430 г, 6,42 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (10 мл) перемешивали при 120°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-бром-N-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-амина (400 мг, 43% выход). MS (ESI): m/z 227,8 [M+1]+.

D. N-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амин. Смесь 6-бром-N-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-амина (500 мг, 2,2 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан)а (1,13 г, 4,4 ммоль) и ацетата калия (540 г, 5,5 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазировали три раза и затем добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладийдихлорид (170 г, 0,22 ммоль). Полученную смесь нагревали при 100°C в атмосфере азота в течение ночи и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением N-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амина (500 мг, 83% выход) в виде твердого вещества. MS (ESI): m/z 273,9 [M+1]+.

Промежуточное соединение 15: 1-Хлоризохинолин-7-илбороновая кислота.

A. 1-Хлоризохинолин-7-илбороновая кислота. Раствор 7-бром-1-хлоризохинолина (1 г, 4,1 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) охлаждали до -78°C в атмосфере азота и добавляли триизопропилборат (2,4 г, 11,5 ммоль) с последующим добавлением по каплям н-бутиллития (5 мл, 1,5 M). Реакционную смесь нагревали до -20°C в течение 30 минут, гасили 1 M водным раствором хлористоводородной кислоты и нейтрализовали при помощи триэтиламина до pΗ=7. Остаток распределяли между водой и этилацетатом, водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили при помощи безводного сульфата магния и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с силикагелем (элюируя этилацетатом), с получением l-хлоризохинолин-7-илбороновой кислоты (0,5 г, 58,8% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 8,74 (с, 1H), 8,58 (шир.с, 2H), 8,28 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,85 (д, J=5,6 Гц, 1H); MS (ESI): m/z 208,1 [M+1]+.

Промежуточное соединение 16: трет-Бутил 6-бромбензо[d]изоксазол-3-илкарбамат

A. 4-Бром-2-(пропан-2-илиденаминоокси)бензонитрил. Смесь пропан-2-он оксима (730 мг, 10 ммоль) и трет-бутоксида калия (24 мг, 0,58 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 0°C в течение 1 часа и добавляли 4-бром-2-фторбензонитрил (1,0 г, 5,02 ммоль) при 0°C. Смесь нагревали при 55°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-бром-2-(пропан-2-илиденаминоокси)бензонитрила (1,2 г, 94% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 7,75 (с, 1H), 7,53 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 2,14 (с, 3H), 2,07 (с, 3H); MS (ESI): m/z 254,8 [M+1]+.

B. 6-Бромбензо[d]изоксазол-3-амин. Раствор 4-бром-2-(пропан-2-илиденаминоокси)бензонитрила (1,2 г, 4,76 ммоль) в смеси хлористоводородной кислоты (5 M, 1 мл) и 2,2,2-трифторуксусной кислоты (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 6-бромбензо[d]изоксазол-3-амина (900 мг, 90% выход) в виде гидрохлоридной соли. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,76 (м, 2H), 7,41 (м, 1H), 6,50 (шир.с, 2H).

C. трет-Бутил 6-бромбензо[d]изоксазол-3-илкарбамат. Смесь 6-бромбензо[d]изоксазол-3-амина (900 мг, 4,25 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (1,2 г, 5,1 ммоль), триэтиламина (686 мг, 6,8 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (72 мг, 0,6 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и органический слой отделяли, водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с получением трет-бутил 6-бромбензо[d]изоксазол-3-илкарбамата (900 мг, 68% выход) в виде твердого вещества. MS (ESI): m/z 313,9 [M+1]+.

Промежуточное соединение 17: 6-Бром-1-метил-1H-бензо[d]имидазол

A. 5-Бром-N-метил-2-нитроанилин. К раствору 4-бром-2-фтор-1-нитробензола (10 г, 0,043 моль) в этаноле (100 мл) добавляли метиламиновый спиртовой раствор (3 г, 0,1 моль) медленно при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали с получением 5-бром-N-метил-2-нитроанилина в виде белого твердого вещества (9 г, 85,7%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 8,23 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 6,80 (дд, J1=9,2 Гц, J2=2,0 Гц, 1H), 2,92 (д, J=4,8 Гц, 3H); MS (ESI): m/z 231,1 [M+1]+.

B. 5-Бром-N-метилбензол-1,2-диамин. 5-Бром-N-метил-2-нитроанилин (9 г, 0,039 моль), хлорид аммония (53 г, 0,39 моль) и цинковый порошок (21 г, 0,39 моль) смешивали в метаноле и тетрагидрофуране (об/об, 1:1, 80 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который распределяли между этилацетатом и водой, водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 5-бром-N-метилбензол-1,2-диамина в виде твердого вещества (7,5 г, 60% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 6,50 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,38 (с, 1H), 4,87 (д, J=4,8 Гц, 1H), 4,59 (шир.с, 2H), 2,66 (д, J=5,2 Гц, 3H); MS (ESI): m/z 201,1 [M+1]+.

C. 6-Бром-1-метил-1H-бензо[d]имидазол. Раствор 5-бром-N-метилбензол-1,2-диамина (7,5 г, 0,037 ммоль) в муравьиной кислоте (25 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 20-30% этилацетата в петролейном эфире), с получением 6-бром-1-метил-1H-бензо[d]имидазола в виде твердого вещества (6,5 г, 86% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 8,21 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 3H), 3,81 (с, 3H); MS (ESI): m/z 211,1 [M+1]+.

Промежуточное соединение 18: 6-Бром-2-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d]имидазол

A. 6-Бром-2-метил-1H-бензо[d]имидазол. Раствор 4-бромбензол-1,2-диамина (3 г, 0,02 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) перемешивали при 120°C в течение ночи. Когда ТСХ анализ (3% дихлорметана в метаноле) показал, что исходное вещество было израсходовано, смесь доводили до pH=7 при помощи водного раствора карбоната натрия и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 6-бром-2-метил-1H-бензо[d]имидазола (2,8 г, 83% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 12,34 (шир.с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,20 (дд, J1=SA Гц, J2=2,0 Гц, 1H), 2,44 (с, 3H).

B. 6-Бром-2-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d]имидазол. Смесь 6-бром-2-метил-1H-бензо[d]имидазола (1 г, 4,76 ммоль) и гидрида натрия (60% в минеральном масле, 226 мг, 5,17 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Добавляли по каплям при этой температуре раствор (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (948 мг, 5,17 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили, концентрировали в вакууме и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюируя при помощи 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-бром-2-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d]имидазола (1,2 г, 75% выход) в виде твердого вещества. MS (ESI): m/z 341,9 [M+1]+.

Промежуточное соединение 19: трет-Бутил 5-бромбензо[d]изоксазол-3-илкарбамат

A. 5-Бром-2-(пропан-2-илиденаминоокси)бензонитрил. Смесь пропан-2-он оксима (730 мг, 10 ммоль) и трет-бутоксида калия (1,12 г, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 0°C в течение 1 часа и добавляли 5-бром-2-фторбензонитрил (1,0 г, 5,02 ммоль) при 0°C. Полученную смесь нагревали при 55°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-бром-2-(пропан-2-илиденаминоокси)бензонитрила (800 мг, 64% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 7,64 (м, 2H), δ (м.д.) 7,47 (д, J=9,2 Гц, 1H), δ (м.д.) 2,17 (с, 3H), δ (м.д.) 2,07 (с, 3H); MS (ESI): m/z 254,7 [M+1]+.

B. 5-Бромбензо[d]изоксазол-3-амин. Раствор 5-бром-2-(пропан-2-илиденаминоокси)бензонитрила (504 мг, 2,0 ммоль) в смеси хлористоводородной кислоты (5 M, 1 мл) и 2,2,2-трифторуксусной кислоты (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 5-бромбензо[d]изоксазол-3-амина (324 мг, 76% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 7,70 (д, J=1,6 Гц, 1H), δ (м.д.) 7,62 (дд, J1=2,0 Гц, J2=8,8 Гц, 1H), δ (м.д.) 7,35 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,43 (шир.с, 2H).

C. трет-Бутил 5-бромбензо[d]изоксазол-3-илкарбамат. Смесь 5-бромбензо[d]изоксазол-3-амина (424 мг, 2,0 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (654 мг, 3,0 ммоль), триэтиламина (808 мг, 8,0 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (24 мг, 0,2 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду, органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил 5-бромбензо[d]изоксазол-3-илкарбамата (476 мг, 76% выход) в виде твердого вещества. MS (ESI): m/z 313,9 [M+1]+.

Промежуточное соединение 20: 2-Фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил

A. 2-Фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил. Смесь 5-бром-2-фторбензонитрила (3 г, 0,015 моль), 4,4,4',4',5,5,5,5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан)а (7,6 г, 0,03 моль) и ацетата калия (3,6 г, 0,038 ммоль) в диоксане (10 мл) дегазировали три раза и добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладийдихлорид (1,1 г, 1,5 ммоль). Полученную смесь нагревали при 100°C в течение ночи и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 25% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (1 г, 27,0% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ (м.д.) 8,05 (м, 2H), 7,37 (т, J=9,2 Гц, 1H), 1,37 (с, 12H); MS (ESI): m/z 248,1 [M+1]+.

Промежуточное соединение 21: 6-Иод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол

A. 6-Нитро-1H-индазол. К раствору 2-метил-5-нитро-фениламина (50 г, 329 ммоль) в хлористоводородной кислоте (5 M, 200 мл) добавляли раствор нитрита натрия (45 г, 658 ммоль) при 0°C и реакционную смесь нагревали при 60°C в течение ночи. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 6-нитро-1H-индазола (40 г, 75% выход) в виде гидрохлоридной соли.

B. 6-Нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол. К раствору 6-нитро-1H-индазола (8 г, 49 ммоль) в N,N-диметилформамиде (80 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 4 г, 100 ммоль) по порциям при 0°C. После перемешивания при этой температуре в течение 1 часа добавляли по каплям раствор (2-хлорметокси-этил)триметилсилана (8,3 г, 50 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя при помощи 5-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазола (5,8 г, 40% выход). MS (ESI): m/z 293,9 [M+1]+.

C. 1-((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-6-амин. К смеси 6-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазола (5,8 г, 19,8 ммоль) и хлорида аммония (53,5 г, 198 ммоль) в смеси метанол и тетрагидрофурана (100 мл, об/об=1:1) добавляли цинковую пыль (13 г, 198 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 5% этилацетата в петролейном эфире), с получением 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-6-амина (3,5 г, 67% выход) в виде твердого вещества. MS (ESI): m/z 263,9 [M+1]+.

D. 6-Иод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол. К раствору 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-6-амина (3,4 г, 13 ммоль) в хлористоводородной кислоте (20 мл, 6 M) добавляли раствор нитрита натрия (0,9 г, 13 ммоль) в воде (5 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут добавляли раствор иодид калия (2,2 г, 13 ммоль) в воде (10 мл) добавляли в течение 30 минут и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 6-иод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазола (1,64 г, 33% выход) в виде твердого вещества. MS (ESI): m/z 375,1 [M+1]+.

Промежуточное соединение 22: 6-Иод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол

A. 4-Иодбензол-1,2-диамин. К смеси 4-иод-2-нитроанилина (10 г, 37,8 ммоль) и хлорида аммония (20 г, 378 ммоль) в смеси метанола и тетрагидрофурана (400 мл, об/об=1:1) добавляли цинковую пыль (24,6 г, 378 ммоль) по порциям при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали и органический слой концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 1% метанола в дихлорметане), с получением 4-иодбензол-1,2-диамин (7,6 г, 88% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 6,75 (с, 1H), 6,58 (м, 1H), 6,21 (м, 1H), 4,59 (шир.с, 4H).

B. 6-Иод-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол. К раствору 4-иодбензол-1,2-диамина (6 г, 25,6 ммоль) в водном растворе серной кислоты (23,7 мл, 40%) добавляли по каплям раствор нитрита натрия (2,36 г, 34,3 ммоль) в воде (10 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в условиях высокого вакуума с получением 6-иод-1H-бензо[d][1,2,3]триазола (5,6 г, 90% выход) в виде сульфатной соли. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 8,32 (с, 1H), 7,72 (д, J=8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8 Гц, 1H).

C. 6-Иод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол. К смеси 6-иод-1H-бензо[d][1,2,3]триазола (5,6 г, 20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 1,44 г, 36 ммоль) по порциям при 0°C. После перемешивания при 0°C в течение 1 часа, добавляли по каплям раствор (2-хлорметокси-этил)триметилсилана (3,98 г, 24 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя при помощи 5-15% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-иод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазола (6,6 г, 88% выход). MS (ESI): m/z 376,2 [M+1]+.

Промежуточное соединение 23: 6-Иод-1-метил-1H-индазол

A. 1-метил-6-нитро-1H-индазол. К раствору 6-нитро-1H-индазола (20 г, 0,1 моль) в N,N-диметилформамиде (250 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 6,0 г, 0,15 моль) по порциям при 0°C. По завершении добавления смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и добавляли иодметан (14,2 г, 0,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления воды (500 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 5-10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1-метил-6-нитро-1H-индазола (11 г, 62% выход) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI): m/z 178,7 [M+1]+.

B. 1-метил-1Н-индазол-6-амин. К смеси 1-метил-6-нитро-1H-индазола (1,77 г, 10 ммоль) и хлорид аммония (5,3 г, 100 ммоль) в смеси метанола и тетрагидрофурана (25 мл, об/об=l:l) добавляли цинковую пыль (6,5 г, 100 ммоль) по порциям при 0°C. По завершении добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 1% метанола в дихлорметане) с получением 1-метил-1H-индазол-6-амина (1,1 г, 74,8% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,65 (с, 1H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,48 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,42 (с, 1H), 5,30 (шир.с, 2H), 3,78 (с, 3H).

C. 6-Иод-1-метил-1Н-индазол. К раствору 1-метил-1H-индазол-6-амина (1,0 г, 7 ммоль) в хлористоводородной кислоте (15 мл, 6 M) добавляли по каплям раствор нитрита натрия (0,48 г, 7 ммоль) в воде (2 мл) при 0°C. После перемешивания при этой температуре в течение 30 минут добавляли раствор иодида калия (1,16 г, 7 ммоль) в воде (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой с получением 6-иод-1-метил-1H-индазола (0,8 г, 44% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 7,95 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,06 (с, 3H).

Промежуточное соединение 24: трет-Бутил 5-иодизоиндолин-2-карбоксилат

A. 5-Иодизоиндолин-1,3-дион. К раствору 5-аминоизоиндолин-1,3-диона (5 г, 0,03 моль) в 2 н хлористоводородной кислоте (20 мл) добавляли по каплям раствор нитрита натрия (2,1 г, 0,03 моль) в воде (10 мл) при 0°C и смесь перемешивали при этой температуре в течение 0,5 часов. Добавляли раствор иодида натрия (5,1 г, 0,03 моль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой с получением 5-иодизоиндолин-1,3-диона (4 г, 48% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 11,38 (с, 1H), 8,17 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 1H), 2,07 (с, 3H).

B. 5-Иодизоиндолин. К перемешиваемому раствору 5-иодизоиндолин-1,3-диона (700 мг, 2,57 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при 0°C добавляли борогидрид натрия (974 г, 25,7 ммоль) по порциям и реакционную смесь охлаждали до -10°C. Добавляли по каплям комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром (3,9 мл, 25,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали медленно в холодную воду (100 мл) при 0-5°C. Смесь разбавляли этилацетатом (480 мл) и смесь подщелачивали водным раствором гидроксида натрия (6 M) при 0-5°C до pH=10. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором (4×100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл) и подкисляли (pH~2) при помощи водного раствора хлористоводородной кислоты (6 M) при 0°C. Водный слой отделяли и подщелачивали водным раствором гидроксида натрия (6 н), смесь экстрагировали этилацетатом (400 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (3×150 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-иодизоиндолина (300 мг, 48% выход) в виде твердого вещества. MS (ESI): m/z 245,7 [M+1]+.

C. трет-Бутил 5-иодизоиндолин-2-карбоксилат. Смесь 5-иодизоиндолина (730 мг, 2,95 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (1,2 г, 5,95 ммоль), триэтиламина (600 мг, 5,95 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (72 мг, 0,6 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и органический слой отделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с получением трет-бутил 5-иодизоиндолин-2-карбоксилата (800 мг, 79% выход) в виде твердого вещества.

Промежуточное соединение 25: N-(4-Хлорпиридин-2-ил)пиваламид

A. N-(4-Хлорпиридин-2-ил)пиваламид. К смеси 4-хлорпиридин-2-амина (1,7 г, 13,28 ммоль) и триэтиламина (1,61 г, 15,94 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли по каплям пивалоилхлорид (1,91 г, 15,94 ммоль) при 0°C. По завершении добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промывали водой три раза, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток сушили в вакууме с получением N-(4-хлорпиридин-2-ил)пиваламида (2,67 г, 95,0% выход) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) m/z: 212,8 [M+1]+.

Промежуточное соединение 26: 4-Иод-N-метилбензамид

A. 4-Иод-N-метилбензамид. К раствору метанамина (15 мл) в воде (15 мл) добавляли по каплям 4-иод-бензоилхлорид (6 г, 22,6 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре и реакцию отслеживали при помощи ТСХ. Через 5 часов реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением 4-иод-N-метилбензамида (4,0 г, 68% выход), который использовали без дополнительной очистки. MS (ESI): m/z 262,1[M+1]+.

Промежуточное соединение 27: 4-Иод-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид

A. 4-Иод-N-(1-метил-пиперидин-4-ил)бензамид. К раствору 1-метилпиперидин-4-амина (0,91 г, 8 ммоль) и триэтиламина (1,21 г, 12 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям 4-иод-бензоилхлорид (1,06 г, 4 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Смесь нагревали медленно до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и органический слой отделяли, водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением 4-иод-N-(1-метил-пиперидин-4-ил)бензамида (1,10 г, 79,7% выход), который использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 7,72 (м, 2H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,92 (шир.с, 1H), 3,92 (м, 1H), 2,79 (д, J=11,2 Гц, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,12 (т, J=11,2 Гц, 2H), 1,97 (д, J=11,2 Гц, 2H), 1,57 (м, 3H).

Промежуточное соединение 28: трет-Бутил 6-бром-1-метил- 1Н-индазол-3-илкарбамат

A. 6-Бром-1H-индазол-3-амин. К раствору 4-бром-2-фторбензонитрила (2 г, 10 ммоль) в бутан-1-оле (30 мл) добавляли по каплям гидразингидрат (2 мл, 40 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 6-бром-1H-индазол-3-амина (2,11 г, 98% выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 11,47 (с, 1H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,42 (шир.с, 2H).

B. 6-Бром-1-метил-1H-индазол-3-амин. К раствору 6-бром-1H-индазол-3-амина (2,11 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,4 г, 10 ммоль) по порциям при 0°C. По завершении добавления смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и добавляли иодметан (1,42 г, 10 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления воды (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 10-25% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-бром-1-метил-1H-индазол-3-амина (1,36 г, 61% выход) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,60 (м, 2H), 6,99 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,52 (с, 2H), 3,68 (с, 3H); MS (ESI): m/z 326,1 [M+1]+.

C. трет-Бутил 6-бром-1-метил-1H-индазол-3-илкарбамат. Смесь 6-бром-1-метил-1H-индазол-3-амина (1,36 г, 6 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (2,62 г, 12 ммоль), триэтиламина (1,22 г, 12 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (24 мг, 0,2 ммоль) в дихлорметане (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и органический слой отделяли, водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил 6-бром-1-метил-1H-индазол-3-илкарбамата (480 мг, 25% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,80 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 1,41 (с, 9H); MS (ESI): m/z 426,1 [M+1]+.

Промежуточное соединение 29: Смесь 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазола и 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазола

A. 6-Бром-1H-бензо[d]имидазол. Смесь 4-бромбензол-1,2-диамина (2 г, 0,011 моль), триэтилортоформиата (10 мл) и пиридиний п-толуолсульфонат (300 мг, 0,001 моль) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь упаривали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 10-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-бром-1H-бензо[d]имидазола (1,3 г, 65% выход). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 12,60 (шир.с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,83 (м, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,32 (м, 1H).

B. 6-Бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол и 5-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол. Смесь 6-бром-1H-бензо[d]имидазола (1,3 г, 6,6 ммоль), 3,4-дигидро-2H-пирана (7 мл) и п-толуолсульфоновой кислоты (300 мг, 1,57 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) нагревали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 2-10% этилацетата в петролейном эфире) с получением смеси 6-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-бензо[d]имидазола и 5-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-бензо[d]имидазола (800 мг, 44% выход).

C. 1-(Тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол и 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол. Дегазированную смесь 6-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-бензо[d]имидазола и 5-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-бензо[d]имидазола (800 мг, 2,8 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан)а (1,4 г, 5,6 ммоль), ацетата палладия (65 мг, 0,28 ммоль), трифенилфосфина (220 мг, 0,84 ммоль) и фосфата калия (1 г, 4,7 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) нагревали при 100°C в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали и фильтрат упаривали под давлениием. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением смеси 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазола и 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазола (470 мг, выход 51%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 8,48 (с, 0,55H), 8,42 (с, 0,45H), 7,95 (с, 0,45H), 7,93 (с, 0,55H), 7,60-7,54 (м, 2H), 5,79 (дд, J1=10,4 Гц, J2=2,0 Гц, 0,55H), 5,69 (дд, J1=10,4 Гц, J2=2,0 Гц, 0,45H), 3,99 (м, 1H), 3,77 (м, 1H), 2,20-1,60 (м, 6H), 1,32 (с, 12H).

Промежуточное соединение 30: 1-(Тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол

A. 6-Бром-1H-индазол. Смесь 4-бром-2-фторбензальдегида (2 г, 10 ммоль) и водного раствора гидразина (10 мл, 85%) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 10-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-бром-1H-индазола (1,3 г, 68% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 13,17 (шир.с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,73 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,23 (дд, J1=8,8 Гц, J2=1,6 Гц, 1H).

B. 6-Бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол. Смесь 6-бром-1H-индазола (1,3 г, 6,6 ммоль), 3,4-дигидро-2H-пирана (7 мл) и п-толуолсульфоновой кислоты (300 мг, 1,57 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) нагревали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 5-15% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (800 мг, выход 44%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 8,13 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,32 (дд, J1=8,4 Гц, J2=1,6 Гц, 1H), 5,88 (дд, J1=9,6 Гц, J2=2,4 Гц, 1H), 3,90-3,70 (м, 2H), 2,40 (м, 1H), 2,05-1,90 (м, 2H), 1,65 (м, 1H), 1,53-1,45 (м, 2H).

C. 1-(Тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол. Дегазированную смесь 6-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (800 мг, 2,8 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан)а (1,4 г, 5,6 ммоль), ацетата палладия (65 мг, 0,28 ммоль), трифенилфосфина (220 мг, 0,84 ммоль) и фосфата калия (1 г, 4,7 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) нагревали при 100°C в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 5-15% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (470 мг, 51% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 8,13 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,98 (дд, J1=9,6 Гц, J2=2,4 Гц, 1H), 3,83-3,77 (м, 2H), 2,39 (м, 1H), 2,01-1,96 (м, 2H), 1,81 (м, 1H), 1,58-1,56 (м, 2H), 1,32 (с, 12H).

Промежуточное соединение 31: 1-(6-Бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-N,N-диметилметанамин

A. 6-Бром-2-(хлорметил)-1H-бензо[d]имидазол. Смесь 4-бромбензол-1,2-диамина (1,8 г, 0,01 моль) и гидрохлорида этил 2-хлорацетимидата (1,59 г, 0,01 моль) в безводном этаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток выливали в воду и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 6-бром-2-(хлорметил)-1H-бензо[d]имидазола (2,0 г, 82% выход) в виде твердого вещества. MS (ESI): m/z 246,7 [M+1]+.

B. 1-(6-Бром-1H-бензо[d]мидазол-2-ил)-N,N-диметилметанамин. Смесь 6-бром-2-(хлорметил)-1H-бензо[d]имидазола (2,0 г, 8,23 ммоль) и водного раствора диметиламина (6,7 г, 0,04 моль) в ацетонитриле (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюируя этилацетатом) с получением 1-(6-бром-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-N,N-диметилметанамина (1,2 г, 57,7% выход) в виде твердого вещества. MS (ESI): m/z 255,8 [M+1]+.

C. 1-(6-Бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-N,N-диметилметанамин. К раствору 1-(6-бром-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-N,N-диметилметанамина (1,1 г, 4,35 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (191 мг, 4,78 ммоль) по порциям в атмосфере азота. По завершении добавления смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, добавляли (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (794 мг, 4,78 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-N,N-диметилметанамина (1,2 г, 72,3% выход) в виде твердого вещества. MS (ESI): m/z 385,9 [M+1]+.

Промежуточное соединение 32: 6-Бром-2-метоксихинолин

A. 3,4-Дигидрохинолин-2(1Н)-он. Смесь (Е)-3-(2-нитрофенил)акриловой кислоты (60 г, 0,31 моль) и палладия на угле (10% масс/масс, 6 г) в метаноле (1 л) гидрировали при давлении водорода 50 ф/дюйм2(3,515 кг/см2) при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением 3,4-дигидрохинолин-2(1H)-он (36 г, 79% выход) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 10,01 (с, 1H), 7,07 (м, 2H), 6,84 (м, 1H), 6,79 (м, 1H), 2,80 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,38 (т, J=7,2 Гц, 2H).

B. 6-Бром-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он. Смесь 3,4-дигидрохинолин-2(1H)-она (10 г, 0,068 моль) и N-бромсукцинимида (4,3 г, 0,075 моль) в дихлорметане (300 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-бром-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-она (9,5 г, 62% выход) в виде твердого вещества. MS (ESI): m/z 226,1 [M+1]+.

C. 6-Бром-2-хлорхинолин. Смесь 6-бром-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-она (1 г, 4,4 ммоль), 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона (DDQ) (1 г, 4,5 ммоль) и окситрихлорида фосфора (3 мл) в толуоле (10 мл) перемешивали при 90°C в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток разбавляли водой и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 10-15% этилацетата в петролейном эфире), с получением 6-бром-2-хлорхинолина (960 мг, 91% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 8,38 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,91 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 1H).

D. 6-Бром-2-метоксихинолин. Металлический натрий (95 мг, 4,1 ммоль) растворяли в безводном метаноле (50 мл) и добавляли 6-бром-2-хлорхинолин (500 мг, 2,1 ммоль), затем смесь нагревали до 80°C в течение 5 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением 6-бром-2-метоксихинолина (483 мг, 98% выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 8,10 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,96 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H).

Промежуточное соединение 33: 6-Бром-1-метил-1H-бензотриазол

A. 6-Бром-1-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол. К раствору 5-бром-N1-метилбензол-1,2-диамина (1,6 г, 8 ммоль) в хлористоводородной кислоте (5 M, 20 мл) добавляли раствор нитрита натрия (1,1 г, 16 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Раствор нейтрализовали до pΗ=7~8 при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 0-10% этилацетата в петролейном эфире), с получением 6-бром-1-метил-1H-бензо[d]1,2,3]триазола (800 мг, 47% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 7,85 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,64 (д, J=1,6 Гц, 1H ), 7,40 (дд, J1=8,8 Гц J2=1,6 Гц, 1H), 4,19 (с, 3H); MS (ESI): m/z 212,2 [M+1]+.

Промежуточное соединение 34: гидрохлорид (±)-цис-3-аминоциклогексанола

A. 2-(Циклогекс-2-енил)изоиндолин-1,3-дион. Трифенилфосфин на полимерной подложке (12,01 г, 30,6 ммоль), изоиндолин-1,3-дион (5,01 г, 34,1 ммоль) и циклогекс-2-енол (3,05 мл, 30,6 ммоль) отвешивали в 200-мл колбу. Добавляли тетрагидрофуран (60 мл). Смесь перемешивали и охлаждали до 0°C, затем добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (DIAD) (6,5 мл, 33,4 ммоль) в течение 2 минут. Реакционную смесь перемешивали и давали медленно нагреться до комнатной температуры. Через 20 часов реакционную смесь фильтровали через целит с использованием этилацетата, затем концентрировали до получения желтого твердого вещества. Это вещество растворяли в горячем этилацетате (~40 мл) и добавляли гексан (~15 мл), чтобы инициировать кристаллизацию побочного продукта. Желтую надосадочную жидкость сливали, концентрировали, затем снова растворяли в тетрагидрофуране и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-20% этилацетата в гексане) с получением 2-(циклогекс-2-енил)изоиндолин-1,3-диона (3,2053 г, 14,10 ммоль, 46,1% выход). (ESI): m/z 228,6 [M+1]+.

B. Промежуточное соединение A. В 200-мл колбу добавляли 2-(циклогекс-2-енил)изоиндолин-1,3-дион (3,2053 г, 14,10 ммоль), хлороформ (50 мл) и этанол (2,0 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре и добавляли N-бромсукцинимид (3,19 г, 17,92 ммоль) (свежеперекристаллизованный из горячей воды). Колбу закрывали и реакционную смесь пемешивали при комнатной температуре. Через 16 часов реакцию гасили путем добавления 10% раствора бисульфита натрия, затем разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой удаляли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический раствор сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, затем снова растворяли в дихлорметане и вводили в колонку Biotage 40+M. Элюирование продукта осуществляли с использованием 0-20% этилацетата/гексан, с получением желаемого Промежуточного соединения A (1,975 г, 5,61 ммоль, 39,8% выход) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 7,78 (д, J=7,03 Гц, 1H), 7,59-7,66 (м, 1H), 7,50-7,57 (м, 2H), 5,58 (шир.с, 1H), 4,57 (шир.с, 1H), 4,38 (шир.с, 1H), 3,33-3,49 (м, 1H), 2,98-3,11 (м, 1H), 2,57 (д, J=14,45 Гц, 1H), 2,06-2,30 (м, 2H), 1,67 (д, J=14,84 Гц, 1H), 1,30-1,43 (м, 2H), 1,15 (т, J=7,03 Гц, 3H).

C. (±)-2-((1S,2R,3R)-2-Бром-3-гидроксициклогексил)изоиндолин-1,3-дион. Промежуточное соединение A (1,975 г, 5,61 ммоль) растворяли в метаноле (25 мл) и добавляли 2н раствор хлористоводородной кислоты (водн.) (5 мл, 10,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, затем фильтровали через стеклянный фильтр со средним размером пор и белое твердое вещество промывали водой. Это твердое вещество сушили при комнатной температуре в вакууме с получением (±)-2-((1S,2R,3R)-2-бром-3-гидроксициклогексил)изоиндолин-1,3-диона (1,2218 г, 3,77 ммоль, 67,2% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,68-8,13 (м, 4H), 5,39 (д, J=6,64 Гц, 1H), 4,42-4,78 (м, 1H), 4,25 (тд, J=11,71, 4,30 Гц, 1H), 3,47-3,71 (м, 1H), 1,90-2,12 (м, 2H), 1,79-1,89 (м, 1H), 1,67-1,77 (м, 1H), 1,40-1,56 (м, 1H), 1,25-1,40 (м, 1H). (ESI): m/z 326,5 [M+1]+.

D. (±)-цис-2-(3-Гидроксициклогексил)изоиндолин-1,3-дион. (±)-2-((1S,2R,3R)-2-Бром-3-гидроксициклогексил)изоиндолин-1,3-дион (1,0933 г, 3,37 ммоль), трибутилстаннан (1,10 мл, 4,15 ммоль), толуол (18 мл), метанол (2 мл) и (E)-2,2'-(диазен-1,2-диил)бис(2-метилпропаннитрил) (AIBN) (0,039 г, 0,236 ммоль) добавляли в 100-мл колбу. Колба была снабжена обратным холодильником и вводом для азота, и аппарат продували азотом. Колбу затем помещали в 120°C масляную баню для перемешивания. Через 16 часов ЖХ/МС анализ показал отношение ~1:1 продукт:исходное вещество. К реакционной смеси добавляли еще одну порцию трибутилстаннана (1,1 мл, 3,37 ммоль) и (E)-2,2'-(диазен-1,2-диил)бис(2-метилпропаннитрил)а (AIBN) (0,051 г, 0,311 ммоль) и раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 24 часов. Охлажденную реакционную смесь затем концентрировали до получения белого полутвердого вещества, снова растворяли в тетрагидрофуране и метаноле и вводили в колонку Biotage 40+M. Флэш-хроматография в 10-60% этилацетата/гексан дала желаемый (±)-цис-2-(3-гидроксициклогексил)изоиндолин-1,3-дион (0,5213 г, 2,125 ммоль, 63,0% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 7,78-7,91 (м, 2H), 7,66-7,76 (м, 2H), 4,18 (т, J=12,49 Гц, 1H), 3,71 (тд, J=10,25, 5,27 Гц, 1H), 2,27 (кв., J=11,84 Гц, 1H), 1,98-2,19 (м, 3H), 1,85-1,96 (м, 1H), 1,69 (д, J=12,49 Гц, 1H), 1,51 (д, J=5,47 Гц, 1H), 1,25-1,44 (м, 3H). (ΕSI): m/z 246,4 [M+1]+.

Ε. Гидрохлорид (±)-цис-3-аминоциклогексанола. В колбу, содержащую (±)-цис-2-(3-гидроксициклогексил)изоиндолин-1,3-дион (0,5213 г, 2,125 ммоль), добавляли этанол (10 мл), затем гидразингидрат (0,12 мл, 2,474 ммоль). Колбу закрывали и помещали для перемешивания в 80°C масляную баню. В течение 5 часов все содержимое растворялось. Через 20 часов к реакционной смеси снова добавляли гидразин (0,04 мл) и реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником еще в течение 5 часов, к этому времени анализ ТСХ показал, что исходное вещество израсходовано. Реакционную смесь концентрировали до приблизительно половины объема, затем добавляли 1 мл концентрированной HCl. Суспензию концентрировали до получения твердого вещества, и это твердое вещество растирали в порошок с водой, фильтровали для удаления твердого осадка. Фильтрат концентрировали с получением желаемого гидрохлорида (±)-цис-3-аминоциклогексанола (0,3338 г, 2,201 ммоль, 104% выход) в виде соли HCl. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 8,04 (шир.с, 3H), 3,32-3,54 (м, 1H), 2,96 (д, J=4,69 Гц, 1H), 2,11 (д, J=11,71 Гц, 1H), 1,57-1,90 (м, 3H), 1,08-1,33 (м, 3H), 0,93-1,07 (м, 1H).

Промежуточное соединение 35: гидрохлорид транс-(4-аминоциклогексил)метанола

A. гидрохлорид транс-(4-аминоциклогексил)метанола. транс-4-(трет-Бутоксикарбониламино)циклогексанкарбоновую кислоту (2,5 г, 10,28 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и затем добавляли комплекс 1M боран•тетрагидрофуран (10,28 мл, 10,28 ммоль). Раствор нагревали до 60°C и затем к реакционной смеси добавляли по каплям метанол (25 мл). Реакционную смесь перемешивали 30 минут и затем концентрировали. К остатку добавляли 4н раствор хлористого водорода в диоксане, перемешивали в течение 5 минут и затем концентрировали. Это твердое вещество растирали в порошок в 10% метанола в этилацетате с получением белого твердого вещества (1,11 г, 6,70 ммоль, 65,2% выход). MS (ESI) m/z 230,4 [M]+.

Промежуточное соединение 36: гидрохлорид цис-(4-аминоциклогексил)метанола

A. Гидрохлорид цис-(4-аминоциклогексил)метанола. К цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоте (2 г, 13,97 ммоль) добавляли тетрагидрофуран (100 мл) и боран-метилсульфидный комплекс (13,26 мл, 140 ммоль). Раствор нагревали до 60°C в течение 24 часов в атмосфере азота. Реакцию гасили метанолом и затем концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (0-100% этилацетата в гексане). Фракции, содержащие продукт, концентрировали и затем добавляли 4н раствор хлористого водорода в диоксане. Раствор концентрировали и затем растирали в порошок с 10% раствором метанола в этилацетате с получением белого твердого вещества (1,6 г, 9,66 ммоль, 69,1% выход). MS (ESI) m/z 130,1 [M]+.

Промежуточное соединение 37: гидрохлорид транс-2-(4-Аминоциклогексил)пропан-2-ола

A. транс-Метил 4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексанкарбоксилат. транс-4-(трет-Бутоксикарбониламино)циклогексанкарбоновую кислоту (2 г, 8,22 ммоль), иодметан (0,771 мл, 12,33 ммоль), карбонат калия (3,41 г, 24,66 ммоль) и ацетон (20 мл) нагревали в колбе высокого давления до 70°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 0-20% этилацетата в гексане). Фракции, содержащие продукт, концентрировали и затем растирали в порошок в гексане с получением белого твердого вещества (1,08 г, 4,20 ммоль, 51,1% выход). MS (ESI) m/z 258,4 [M] +.

B. Гидрохлорид транс-2-(4-аминоциклогексил)пропан-2-ола. транс-Метил 4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексанкарбоксилат (0,5 г, 1,943 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и затем охлаждали до -78°C в атмосфере азота. Добавляли метилмагнийбромид (6,48 мл, 19,43 ммоль, 3M в диэтиловом эфире) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 18 часов. Реакцию гасили путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали. Остаток обрабатывали 4н раствором хлористого водорода в диоксане при комнатной температуре в течение 4 часов и затем концентрировали с получением белого твердого вещества. MS (ESI) m/z 158,3 [M+1] +.

Промежуточное соединение 38: N 2 -(4-метоксибензил)хинолин-2,6-диамин

A. 2-Хлор-6-нитрохинолин. К смеси 6-нитро-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-она (1,5 г, 7,8 ммоль) и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона (DDQ) (1,77 г, 7,8 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли по каплям оксихлорид фосфора (3,75 ммоль) и полученный раствор нагревали при 90°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили путем добавления 50 мл ледяной воды. Смесь подщелачивали при помощи 4н водного раствора гидроксида натрия до pH=7. Осадок собирали фильтрованием, промывали этиловым эфиром и сушили в условиях высокого вакуума с получением 2-хлор-6-нитрохинолина (550 мг, 34% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 9,15 (с, 1H), 8,76 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,51 (м, 1H), 8,15 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1H).

B. N-(4-Метоксибензил)-6-нитрохинолин-2-амин. Смесь 2-хлор-6-нитрохинолина (500 мг, 2,4 ммоль) и 4-метоксибензиламина (10 мл) нагревали при 120°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (50 мл) и органический слой промывали водой 3 раза, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 2-10% этилацетата в петролейном эфире) с получением N-(4-метоксибензил)-6-нитрохинолин-2-амина (96 мг, 13% выход) в виде вязкой жидкости. MS (ESI): m/z 309,9 [M+1]+.

C. N2-(4-Метоксибензил)хинолин-2,6-диамин. К раствору N-(4-метоксибензил)-6-нитрохинолин-2-амина (96 мг, 0,31 ммоль) в смеси тетрагидрофурана и метанола (об/об, 1:1, 20 мл) добавляли цинковый порошок (202 мг, 3,1 ммоль) и хлорид аммония (167 мг, 3,1 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ и ЖХ/МС анализ показали, что реакция завершена. После фильтрования фильтрат концентрировали и остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 10-50% этилацетата в петролейном эфире) с получением N2-(4-метоксибензил)хинолин-2,6-диамина (50 мг, 57,7% выход) в виде жидкости. MS (ESI): m/z 279,9 [M+1]+.

Промежуточное соединение 39: (±)-трет-Бутил 3-аминоазепан-1-карбоксилат

A. (±)-Азепан-3-амин. К раствору (±)-3-аминоазепан-2-она (3,65 г, 28,5 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°C в атмосфере азота добавляли литийалюминийтетрагидрид (2,71 г, 71,3 ммоль) по порциям. По завершении добавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 дней. Медленно добавляли воду и реакционную смесь фильтровали, фильтровальную лепешку промывали тетрагидрофураном (3×100 мл). Объединенную тетрагидрофурановую фазу упаривали в вакууме с получением азепан-3-амина (2,28 г, 69,5% выход) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 2,85 (м, 2H), 2,75 (м, 2H), 1,76 (м, 1H), 1,60 (м, 9H); MS (ESI): m/z 115,3 [M+1]+.

B. (±)-N-Бензилиденазепан-3-амин. К раствору (±)-азепан-3-амина (2,28 г, 0,02 моль) в дихлорметане (100 мл) добавляли бензальдегид (2,54 г, 0,024 моль) с последующим добавлением безводного сульфата натрия (3,41 г, 0,024 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного (±)-N-бензилиденазепан-3-амина (4,61 г), который использовали непосредственно на следующей стадии. MS (ESI): m/z 203,4 [M+1]+.

C. (±)-трет-Бутил 3-(бензилиденамино)азепан-1-карбоксилат. К смеси (±)-N-бензилиденазепан-3-амина (4,04 г, 0,02 ммоль) и триэтиламин (6,06 г, 0,06 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавляли по каплям раствор ди-трет-бутилдикарбоната (5,18 г, 0,024 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного (±)-трет-бутил 3-(бензилиденамино)азепан-1-карбоксилата (4,98 г) в виде вязкой жидкости. MS (ESI): m/z 303,2 [M+1]+.

D. (±)-трет-Бутил 3-аминоазепан-1-карбоксилат. Раствор трет-бутил 3-(бензилиденамино)азепан-1-карбоксилата (1 г, 3,31 ммоль) в смеси уксусной кислоты и дихлорметана (1:4, 20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель удаляли и остаток подщелачивали при помощи раствора бикарбоната натрия, смесь экстрагировали этилацетатом три раза. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 5% метанола в дихлорметане) с получением (±)-трет-бутил 3-аминоазепан-1-карбоксилата (360 мг, 42% выход для трех стадий). 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 2,87 (м, 1H), 2,77 (м, 1H), 2,52 (м, 1H), 1,80-1,30 (м, 8H); MS (ESI): m/z 215,4 [M+1]+.

Промежуточное соединение 40: цис-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)циклогексанол

A. цис-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексанол. К раствору цис-циклогексан-1,4-диола (500 мг, 4,31 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсилана (650 мг, 4,31 ммоль) в N,N- диметилформамиде (3 мл) добавляли по каплям раствор триэтиламина (436 мг, 4,31 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (21 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) при 0°C. По завершении добавления смесь перемешивали при 0°C еще в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением цис-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексанола (420 мг, 42,4% выход) в виде жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 3,81 (м, 2H), 1,84 (м, 8H), 0,90 (с, 9H), 0,03 (с, 6H).

Промежуточное соединение 41: 2-(4-Иодфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол

A. 2-(4-Иодфенил)-1H-имидазол. К раствору 4-иодбензальдегид (500 мг, 2,16 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли оксалальдегид (40%) (5 мл) и 25% водный раствор гидроксида аммония (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок собирали фильтрованием, промывали петролейным эфиром и сушили в условиях высокого вакуума с получением 2-(4-иодфенил)-1H-имидазола (500 мг, 86% выход). MS (ESI): m/z 270,9 [M+1]+.

B. 2-(4-Иодфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол. К раствору 2-(4-иодфенил)-1H-имидазола (268 мг, 1 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (60 мг, 1,5 ммоль) при 0°C по порциям. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение одного часа добавляли по каплям (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (196 мг, 1,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом 3 раза, органический слой концентрировали и промывали насыщенным раствором хлорида натрия 3 раза. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 2-(4-иодфенил)-1-((2-триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазола (217 мг, 54,7% выход) в виде жидкости, которую использовали непосредственно на следующей стадии. MS (ESI): m/z 400,9 [M+1]+.

Промежуточное соединение 42: 6-Морфолинопиридин-3-амин

A. 4-(5-Нитропиридин-2-ил)морфолин. 2-Бром-5-нитропиридин (1 г, 5 ммоль) растворяли в морфолине (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осадок собирали фильтрованием, промывали н-гексаном, сушили в условиях высокого вакуума с получением 4-(5-нитропиридин-2-ил)морфолина (0,9 г, 90% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 9,04 (с, 1H), 8,23 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,51 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,83 (м, 4H), 3,75 (м, 4H).

B. 6-Морфолинопиридин-3-амин. К раствору 4-(5-нитро-пиридин-2-ил)морфолина (0,8 г, 3,83 ммоль) в смеси метанола и тетрагидрофурана (об/об, 1:1, 40 мл) при комнатной температуре добавляли хлорид аммония (2,07 г, 38,3 ммоль), с последующим добавлением цинковой пыли (2,49 г, 38,3 ммоль), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали на целите и промывали метанолом. Объединенные фильтраты концентрировали и остаток разбавляли насыщенным солевым раствором (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл ×3). Органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 10- 70% этилацетата в петролейном эфире), с получением 6-морфолинопиридин-3-амина (330 мг, 48,2% выход) в виде черного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,59 (с, 1H), 6,91 (м, 1H), 6,60 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,57 (шир.с, 2H), 3,66 (м, 4H), 3,16 (м, 4H); MS (ESI): m/z 180,0 [M+1]+.

Промежуточное соединение 43: цис-4-Амино-1-метилциклогексанол

A. транс-4-(Дибензиламино)циклогексанол. транс-4-Аминоциклогексанол (15,69 г, 136 ммоль) и бикарбонат натрия (37,8 г, 450 ммоль) суспендировали в этаноле (300 мл), обрабатывали бензилхлоридом (45,9 мл, 395 ммоль) и перемешивали при 75°C в течение 16 часов. Суспензию фильтровали и полученный фильтрат концентрировали с получением желтого воскообразного твердого вещества. Это твердое вещество затем растворяли в метиленхлориде (400 мл) и промывали 1 н раствором гидроксида натрия (2×100 мл), насыщенным солевым раствором (1×100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением не совсем белого воскообразного твердого вещества, которое при выстаивании при комнатной температуре образовывало желтую жидкость, содержащую воскообразное твердое вещество, которое по данным анализа ТСХ содержало как продукт, так и избыток бензилхлорида. Это вещество растворяли в простом эфире (300 мл) и желаемый продукт экстрагировали в виде соли амина с 1н водным раствором хлористоводородной кислоты (1×300 мл). ТСХ анализ показал бензилхлорид в эфирном слое и продукт в водном слое. Водный слой затем промывали этилацетатом (200 мл), затем его нейтрализовали с использованием 6н водного раствора гидроксида натрия, затем 1н водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали в виде свободного амина с использованием этилацетата (300 мл). Органический слой затем сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением продукта в виде белого твердого вещества (37,12 г, 92%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,31 (дт, J=7,26, 14,47 Гц, 8H), 7,17-7,23 (м, 2H), 4,42-4,46 (м, 1H), 3,55 (с, 4H), 3,26-3,33 (м, 1H), 2,29-2,41 (м, 1H), 1,71-1,88 (м, 5H), 1,34-1,46 (м, 2H), 0,91-1,12 (м, 3H). Rf= 0,11 (TLC, 20% этилацетат в гексане); MS (ESI) m/z 296,5 [M+1]+.

B. 4-(Дибензиламино)циклогексанон. Раствор диметилсульфоксида (5,77 мл, 81 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляли по каплям к раствору оксалилхлорида (3,26 мл, 37,2 ммоль) в метиленхлориде (150 мл) при перемешивании при -78°C. После перемешивания в течение 15 минут при -78°C добавляли по каплям раствор транс-4-(дибензиламино)циклогексанола (10,0 г, 33,9 ммоль) в метиленхлориде (100 мл). После перемешивания при -78°C еще в течение 15 минут добавляли по каплям триэтиламин (23,59 мл, 169 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Реакционная смесь принимала вид суспензии, и ее промывали насыщенным солевым раствором (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением бесцветного масла, которое очищали с использованием колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (5-100% этилацетата в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (8,11 г, 82% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,35-7,39 (м, 4H), 7,28-7,33 (м, 4H), 7,18-7,24 (м, 2H), 3,61 (с, 4H), 2,89-2,99 (м, 1H), 2,26-2,38 (м, 2H), 2,14-2,24 (м, 2H), 2,06 (тд, J=2,81, 6,43 Гц, 2H), 1,81 (квд, J=4,27, 12,49 Гц, 2H), Rf= 0,36 (TLC, 20% этилацетата в гексане); MS (ESI) m/z 294,4 [M+1]+.

C. цис-4-(Дибензиламино)-1-метилциклогексанол и транс-4-(дибензиламино)-1-метилциклогексанол. Раствор 3,0 M метилмагнийбромида/простой эфир (11,95 мл, 35,8 ммоль) в безводном простом эфире (100 мл) добавляли по каплям в течение 15 минут к раствору 4-(дибензиламино)циклогексанона (8,09 г, 27,6 ммоль) в безводном простом эфире (200 мл). Мутную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Было обнаружено, что реакция завершена только на 75% по данным ЯМР и ЖХ/МС (с использованием TIC). Дополнительно добавляли 3,0 M метилмагнийбромида/простой эфир (3 мл, 9 ммоль) и смесь перемешивали еще в течение 20 часов. Реакцию гасили, когда осторожно выливали в водный раствор хлорида аммония (250 мл), вызывая образование осадка. Оба слоя (и суспензию) перемешивали в течение 10 минут, вызывая переход всего осажденного вещества в раствор. Эфирный слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением бесцветного масла, которое очищали с использованием колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетата в гексане) для разделения цис и транс изомеров (цис: Rƒ= 0,33; транс: Rƒ= 0,20, 20% этилацетата в гексане). Для обоих изомеров требовалась дополнительная хроматография. Фракции, содержащие цис-изомер, очищали с использованием колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-20% этилацетата в гексане) с получением продукта в виде белого твердого вещества (1,54 г, 18%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,32-7,37 (м, 4H), 7,25-7,32 (м, 4H), 7,16-7,22 (м, 2H), 4,00 (с, 1H), 3,59 (с, 4H), 2,29-2,40 (м, 1H), 1,66-1,79 (м, 2H), 1,54 (д, 4H), 1,07-1,19 (м, 2H), 1,02 (с, 3H).

Транс-изомер также нуждался в дополнительной колоночной хроматографии (0-20% этилацетата в гексане), с получением транс-изомера в виде белого твердого вещества (1,70 г, 20%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,32-7,37 (м, 4H), 7,26-7,32 (м, 4H), 7,16-7,24 (м, 2H), 4,18 (с, 1H), 3,57 (с, 4H), 2,33-2,44 (м, 1H), 1,69 (д, J=10,15 Гц, 2H), 1,55 (д, J=12,20 Гц, 2H), 1,36-1,49 (м, 2H), 1,16-1,29 (м, 2H), 1,09 (с, 3H). MS (ESI) m/z 310,5 [M+1]+.

D. цис-4-Амино-1-метилциклогексанол. цис-4-(Дибензиламино)-1-метилциклогексанол (0,770 г, 2,488 ммоль) растворяли в этаноле (25 мл), обрабатывали 20% гидроксидом палладия на углероде (0,349 г, 2,488 ммоль) и перемешивали в атмосфере водорода, в течение 2 дней. Суспензию фильтровали через Целит и полученный фильтрат концентрировали с получением продукта в виде бледно-серого твердого вещества (0,308 г, 96% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 2,42 (тт, 1H), 1,29-1,54 (м, 6H), 1,18-1,29 (м, 2H). MS (ESI) m/z 130,1 [M+1]+.

Промежуточное соединение 44: транс-4-Амино-1-метилциклогексанол

A. транс-4-Амино-1-метилциклогексанол. транс-4-(Дибензиламино)-1-метилциклогексанол (0,787 г, 2,54 ммоль) растворяли в этаноле (25 мл), обрабатывали 20% гидроксидом палладия на углероде (0,357 г, 2,54 ммоль) и перемешивали в атмосфере водорода, в течение 16 часов. Суспензию фильтровали через слой целита и концентрировали с получением продукта в виде не совсем белого твердого вещества (0,311 г, 95% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 3,44 (кв., J=6,98 Гц, 2H), 2,55-2,66 (м, 1H), 1,64 (дд, J=3,83, 12,96 Гц, 2H), 1,50 (д, J=13,03 Гц, 2H), 1,25-1,38 (м, 2H), 1,00-1,15 (м, 6H). MS (ESI) m/z 130,1 [M+1]+.

Промежуточное соединение 45: трет-Бутил 4-метиленпиперидин-1-карбоксилат

A. трет-Бутил 4-метиленпиперидин-1-карбоксилат. К раствору 1-бензил-4-метиленпиперидина (1,0 г, 5,34 ммоль) в дихлорметане (53,4 мл) при 0°C добавляли по каплям 1-хлорэтилкарбонохлоридат (0,840 г, 5,87 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до температуры кипения растворителя в течение 2 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и замещали метанолом (20 мл). Раствор затем нагревали до 75°C в течение 4 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в 5 мл 0,5 н водного раствора HCl. Раствор промывали диэтиловым эфиром 3 раза и водную фазу упаривали досуха. Воду подвергали азеотропной перегонке с метанолом (2×5 мл). ЖХ/МС анализ подтвердил поглощение исходного вещества. Вещество (бесцветные игольчатые кристаллы) использовали без дополнительной очистки.

Раствор 4-метиленпиперидингидрохлорида (0,714 г, 5,34 ммоль) в дихлорметане (39,6 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали триэтиламином (1,563 мл, 11,21 ммоль), а затем ди-трет-бутилдикарбонатом (1,240 мл, 5,34 ммоль). Баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь промывали водой и органическую фазу сушили над сульфатом магния и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5-20% этилацетата в гексане). трет-Бутил 4-метиленпиперидин-1-карбоксилат (0,974 г, 4,94 ммоль, 92% выход) выделяли в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, METHANOL-d4) δ (м.д.) 4,75 (с, 2H), 3,40 (т, J=5,86 Гц, 4H), 2,11-2,21 (м, 4H), 1,40-1,47 (м, 9H).

Промежуточное соединение 46: трет-Бутилдиметил(4-метиленциклогексилокси)силан

A. трет-Бутилдиметил(4-метиленциклогексилокси)силан. К суспензии метилтрифенилфосфонийбромида (6,26 г, 17,51 ммоль) в тетрагидрофуране (88 мл) при 0°C добавляли по каплям раствор н-бутиллития в гексане (2,5 M, 7,29 мл, 18,21 ммоль) при интенсивном перемешивании. Суспензия становилась ярко-оранжевой. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, затем добавляли раствор 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексанона (4,0 г, 17,51 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре. При добавлении образовывался желтый осадок, и его количество увеличивалось к концу добавления. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь затем декантировали и фильтровали. Полученное твердое вещество промывали гексаном и фильтрат упаривали досуха. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (2 колонки, образец загружали в виде раствора в дихлорметане) и элюировали при помощи 5-10% этилацетата в гексане. трет-Бутилдиметил(4-метиленциклогексилокси)силан (3,339 г, 14,75 ммоль, 84% выход) выделяли в виде светлого желто-зеленого масла. 1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ (м.д.) 4,52 (с, 2H), 3,76-3,86 (м, 1H), 2,23-2,32 (м, 2H), 1,92-2,03 (м, 2H), 1,61-1,74 (м, 2H), 1,35-1,49 (м, 2H), 0,78-0,85 (м, 9H), -0,04-0,03 (м, 6H).

Промежуточное соединение 47: 2-(5-Бромпиридин-2-ил)пропан-2-ол

A. 2-(5-Бромпиридин-2-ил)пропан-2-ол. 2,5-Дибромпиридин (15 г, 63,3 ммоль) растворяли в толуоле (750 мл) и затем охлаждали до -78°C в атмосфере азота. К раствору добавляли по каплям н-бутиллитий (1,7 M в пентане, 30,4 мл, 76 ммоль) и затем перемешивали в течение 2 часов. К раствору добавляли ацетон (5,58 мл, 76 ммоль) и затем перемешивали в течение 1 часа при -78°C. Реакционной смеси давали нагреться до -10°C и затем добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (150 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-30% этилацетата в гексане) с получением прозрачного слегка окрашенного масла (11,6 г, 53,7 ммоль, 85% выход). MS (ESI) m/z 216,1 [M]+.

Промежуточное соединение 48: N 2 ,N 2 -Диметилпиридин-2,5-диамин

A. N,N-Диметил-5-нитропиридин-2-амин. 2-Бром-5-нитропиридин (5 г, 24,8 ммоль) в водном растворе диметиламина (33%, 20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из метанола с получением N,N-диметил-5-нитропиридин-2-амина (2,6 г, 63% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 8,95 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,18 (дд, J1=9,6 Гц, J2=2,0 Гц, 1H), 6,73 (д,J=9,6 Гц, 1H), 3,18 (с, 6H).

B. N2,N2-Диметилпиридин-2,5-диамин. Смесь N,N-диметил-5-нитропиридин-2-амина (500 мг, 3 ммоль) и 10% палладия на углероде (10% масс/масс, 50 мг) в этаноле (20 мл) гидрировали под давлением водорода 1 атм при комнатной температуре в течение 1 часа. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением N2,N2-диметилпиридин-2,5-диамина (340 мг, 83% выход) в виде вязкой жидкости. MS (ESI): m/z 138,1 [M+1]+.

Промежуточное соединение 49: 5-Аминоникотинамид

A. 5-Аминоникотинамид. Смесь метил 5-аминоникотината (500 мг, 3,28 ммоль) в смеси метанола (5 мл) и гидроксида аммония (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (15 мл ×4). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением 5-аминоникотинамида (300 мг, 67% выход) в виде твердого вещества.

Промежуточное соединение 50: 5-Метоксипиридин-3-амин

A. 2,6-Дибромпиридин-3-ол. Охлажденный льдом раствор брома (50 г, 320 моль) в 10% водном растворе гидроксида натрия (320 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору пиридин-3-ола (10 г, 105 ммоль) в 10% водном растворе гидроксида натрия (110 мл). Раствор перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 4 часов. Небольшое количество белого твердого вещества отфильтровывали. Фильтрат охлаждали и добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту до pH=1. Твердое вещество фильтровали, промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из тетрахлорида углерода с получением 2,6-дибром-пиридин-3-ола (9,93 г, 37% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 11,17 (с, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,25 (м, 1H); MS (ESI): m/z 253,7 [M+H]+.

B. 2,6-Дибром-3-метоксипиридин. Смесь 2,6-дибромпиридин-3-ола (9,49 г, 37,5 ммоль), карбоната калия (4,75 г, 34,4 ммоль), диметилсульфоксида (16 мл) и метилиодида (8 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл), смесь нагревали осторожно при перемешивании до выпаривания остаточного метилиодида. Метоксипиридин, осажденный при охлаждении водного раствора, и твердое вещество перекристаллизовывали из гексана с получением 2,6-дибром-3-метоксипиридина (4,0 г, 40% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,66 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H); MS (ESI): m/z 267,6 [M+H]+.

C. 2,6-Дибром-3-метокси-5-нитропиридин. К раствору 2,6-дибром-3-метоксипиридина (4,0 г, 0,015 моль) в серной кислоте (20 мл) добавляли смесь серной кислоты и азотной кислоты (об/об, 1:1) (40 мл) при 0°C. Смесь нагревали при 60-65°C в течение ночи, охлаждали и нейтрализовали насыщенным водным раствором карбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 2,6-дибром-3-метокси-5-нитропиридина (1,3 г, 28% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 8,24 (с, 1H), 3,99 (с, 3H).

D. 5-Метоксипиридин-3-амин. Смесь 2,6-дибром-3-метокси-5-нитропиридина (0,3 г, 0,98ммоль), 10% палладия на углероде (50% масс/масс, 30 мг) в метаноле (20 мл) гидрировали под давлением водорода 1 атмосфера при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 5-метоксипиридин-3-амина (0,1 г, 92% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,54 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,45 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,48 (т, J=2,4 Гц, 1H), 5,31 (с, 2H), 3,71 (с, 3H).

Промежуточное соединение 51: 6-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин

A. 6-Бром-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин. Раствор 4-бромбензол-1,2-диамина (2 г, 11 ммоль) в муравьиной кислоте (20 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 6-бром-1H-имидазо[4,5-b]пиридина в виде коричневого твердого вещества (2 г, 94% выход).

B. 6-Бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин. К раствору 6-бром-1H-имидазо[4,5-b]пиридина (1 г, 5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (300 мг, 7,5 ммоль) по порциям при 0°C. После перемешивания в течение 0,5 часов добавляли по каплям (2-хлорметоксиэтил)-триметилсилан (996 мг, 6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (15 мл ×3). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 10-15% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридина (600 мг, 36,6% выход) в виде бледно-желтого масла. ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 8,47 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 5,65 (с, 2H), 3,61 (м, 2H), 0,93 (м, 2H), 0,04 (с, 9H).

C. 6-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин. Смесь 6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридина (400 мг, 1,22 ммоль), бис(пинаколато)дибора (466 мг, 1,83 ммоль), трициклогексилфосфина (68 мг, 0,24 ммоль), трис(дибензилиденацетон)палладия(0) (112 мг, 0,12 ммоль) и ацетата калия (240 мг, 2,4 ммоль) в диоксане (10 мл) дегазировали и нагревали при 100°C в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 0-1% метанола в дихлорметане), с получением 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридина (330 мг, 72% выход) в виде масла. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 8,78 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 5,70 (с, 2H), 3,61 (т, J=8,0 Гц, 2H), 1,36 (с, 12H), 0,92 (т, J=8,0 Гц, 2H), 0 (с, 9H); MS (ESI): m/z 376,1 [M+1]+.

Промежуточное соединение 52: 2-Метилпиридин-4-амин

A. 2-Метилпиридин-4-амин. Смесь 2-метил-4-нитропиридина (500 мг, 3,6 ммоль) и порошка железа (1 г, 18 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) перемешивали 110°C в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (элюируя при помощи 5% метанола в дихлорметане) с получением 2-метилпиридин-4-амина (100 мг, 26% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,81 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 6,25 (д, J=5,6 Гц, 1H), 5,82 (шир.с, 2H), 2,19 (с, 3H).

Промежуточное соединение 53: 2-(Бензилокси)пиридин-4-амин

A. 2-(Бензилокси)пиридин-4-амин. К раствору бензилового спирта (2,53 г, 23,4 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли гидрид натрия (1,15 г, 28,75 ммоль) при комнатной температуре и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 2-хлорпиридин-4-амин (1,5 г, 11,7 ммоль) и смесь нагревали до 160°C в течение 12 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 10% метанола в этилацетате) с получением 2-(бензилокси)пиридин-4-амина (800 мг, 34,1% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 7,95 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,51 (шир.с, 5H), 6,27 (с, 1H), 6,01 (с, 1H), 5,39 (с, 2H), 4,11 (шир.с, 2H).

Промежуточное соединение 54: 2-Метоксипиридин-4-амин

A. 2-Метоксипиридин-4-амин. Смесь метанола (10 мл) и гидрида натрия (60% в минеральном масле, 624 мг, 15,6 ммоль) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 2-хлорпиридин-4-амин (1,0 г, 7,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 160°C в течение 12 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (15 мл ×3). Объединенный органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 10% метанола в этилацетате) с получением 2-метоксипиридин-4-амина (210 мг, 21,6% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 7,83 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,21 (дд, J1=2,0 Гц, J1=6,0 Гц, 1H), 5,93 (д, J=1,6 Гц, 1H), 4,07 (шир.с, 2H), 3,87 (с, 3H).

Промежуточное соединение 55: N 2 -(4-Метоксибензил)-N 2 -метилпиридин-2,4-диамин

A. N-(4-Метоксибензил)-N-метил-4-нитропиридин-2-амин. Раствор 2-хлор-4-нитропиридина (1,0 г, 6,3 ммоль) и 1-(4-метоксифенил)-N-метилметанамина (1,5 г, 9,6 ммоль) в диметоксиэтане (15 мл) перемешивали при 100°C в течение 4 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с силикагелем (элюируя петролейным эфиром) с получением N-(4-метоксибензил)-N-метил-4-нитропиридин-2-амина (0,65 г, 38% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 8,39 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,22 (м, 2H), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,80 (с, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,10 (с, 3H).

B. N2-(4-Метоксибензил)-N2-метилпиридин-2,4-диамин. Смесь N-(4-метоксибензил)-N-метил-4-нитропиридин-2-амина (0,5 г, 1,83ммоль) и 10% палладия на углероде (50 мг, 50% масс/масс) в метаноле (20 мл) под давлением водорода 1 атмосфера перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением N2-(4-метокси-бензил)-N2-метил-пиридин-2,4-диамина (0,41 г, 92% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,60 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,85 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,86 (м, 1H), 5,69 (д, J=1,6 Гц, 1H), 5,60 (с, 2H), 4,62 (с, 2H), 3,71 (с, 3H) 2,84 (с, 3H); MS (ESI): m/z 244,0 [M+1]+.

Промежуточное соединение 56: 1-метил-1H-индазол-6-амин

A. 1-метил-6-нитро-1Н-индазол. Смесь 6-нитро-1H-индазола (3,3 г, 20 ммоль) и гидрида натрия (60% в минеральном масле, 1,2 г, 30 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Добавляли метилиодид (8,52, 60 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 2-5% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1-метил-6-нитро-1H-индазола (1,9 г, 53% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 8,52 (м, 1H), 8,08 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,81 (м, 2H), 3,98 (с, 3H).

B. 1-метил-1Н-индазол-6-амин. Смесь 1-метил-6-нитро-1H-индазола (1 г, 5,6 ммоль) в этаноле (50 мл) и 10% палладия на углероде (50% масс/масс, 100 мг) гидрировали под давлением водорода 1 атмосфера при комнатной температуре в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали с получением 1-метил-1H-индазол-6-иламина (790 мг, 95,1%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,67 (с, 1H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 (м, 2H), 5,31 (шир.с, 2H), 3,80 (с, 3H).

Промежуточное соединение 57: 3-Метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-6-амин

A. S-Иод-6-нитро-1Н-индазол. Раствор 6-нитро-1H-индазола (2,0 г, 12 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (50 мл) и водного раствора гидроксида натрия (7,5 мл, 2 M) перемешивали при комнатной температуре около 1 часа. Добавляли кристаллы иода (3,8 г, 15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакцию гасили 10% водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Органический слой промывали 10% водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 3-иод-6-нитро-1H-индазола (3,2 г, 92% выход) в виде оранжевого твердого вещества. MS (ESI): m/z 289,9 [M+1]+.

B. 3-Иод-6-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол. К раствору 3-иод-6-нитро-1H-индазола (1,45 г, 5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,24 г, 6 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 1 часа к полученной смеси добавляли по каплям (2-хлорметоксиэтил)триметилсилан (1,0 г, 6 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл ×4). Объединенный органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 2-5% этилацетата в петролейном эфире) с получением 3-иод-6-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазола (0,78 г, 37% выход). MS (ESI): m/z 420,9 [M+1]+.

Эту реакцию также осуществляли с использованием тетрагидрофурана в качестве растворителя, с получением 57% выхода 3-иод-6-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазола.

C. 3-Метил-6-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол. Дегазированную смесь 3-иод-6-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазола (754 мг, 1,8 ммоль), метилбороновой кислоты в тетрагидрофуране (432 мг, 3,6 ммоль), водного раствора фосфата калия (2 M, 5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (104 мг, 0,09 ммоль) в диоксане (5 мл) нагревали при 100°C в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 25-50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 3-метил-6-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазола (0,48 г, неочищенный). MS (ESI): m/z 308,1 [M+1]+.

Эту реакцию также можно осуществить в безводном диоксане с использованием 3 эквивалентов метилбороновой кислоты, 3 эквивалентов карбоната цезия в качестве основания и 0,1 эквивалента тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) при 90°C в течение ночи. Следуя этой процедуре, 3-метил-6-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол получали с 82% выходом после хроматографии.

D. 3-Метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-6-амин. К раствору 3-метил-6-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазола (0,48 г, неочищенный) в метаноле (5 мл) добавляли 10% палладий на углероде (0,3 г, 50% масс/масс) и смесь гидрировали под давлением водорода 1 атмосфера при комнатной температуре в течение 30 минут. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 3-5% этилацетата в петролейном эфире) с получением 3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-6-амина (138 мг, 32% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,66 (д, J=2,0 Гц,1H), 6,58 (дд, J1=2,0 Гц, J2=8,4 Гц, 1H), 5,54 (с, 2H), 5,34 (с, 2H), 3,89 (шир.с, 2H), 3,56 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,48 (с, 3H), 0,91 (м, 2H), -0,05 (д, J=3,2 Гц, 9H).

Выход этой стадии увеличивали до 100%, когда использовали очищенный 3-метил-6-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол, устраняя необходимость в хроматографии.

Промежуточное соединение 58: 4-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол

A. 4-(4-Бромфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол. К перемешиваемому раствору 4-(4-бромфенил)-1H-имидазола (446 мг, 2 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 96 мг, 2,4 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Добавляли по каплям раствор (2-(хлорметокси)этил)триметилсилана (545 мг, 3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Когда исходное вещество было израсходовано, реакцию гасили водой (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (15 мл ×3). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 5-10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4-(4-бромфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазола (440 мг, 62% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,80-7,84 (м, 2H), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,32 (с, 2H), 3,49 (т, J=8,0 Гц, 2H), 0,84 (т, J=8,0 Гц, 2H), -0,06 (с, 9H); MS (ESI): m/z 353,0 [M+1]+.

B. 4-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол. Дегазированную смесь 4-(4-бромфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазола (200 мг, 0,56 ммоль), бис(пинаколато)дибора (158 мг, 0,62 ммоль), ацетата калия (139 мг, 1,42 ммоль) и [1,1'- бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (42 мг, 0,06 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (15 мл ×2). Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 10-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазола (120 мг, 62% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 7,90 (с, 1H), 7,77 (с, 4H), 7,69 (с, 1H), 5,42 (с, 2H), 3,62 (т, J=8,0 Гц, 2H), 1,37 (с, 12H), 0,94 (т, J=8,0 Гц, 2H), 0,01 (с, 9H); MS (ESI): m/z 386,2 [M+1]+.

Промежуточное соединение 59: трет-Бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенетилкарбамат

A. трет-Бутил 3-бромфенетилкарбамат. Смесь 2-(3- бромфенил)этанамина (1 г, 5,03 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (1,64 мг, 7,5 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли с получением трет-бутил 3-бромфенетилкарбамата (1,5 г, 99,1% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,37 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,23 (м, 2H), 6,87 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,13 (м, 2H), 2,69 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,35 (с, 9H).

B. трет-Бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенетилкарбамат. Дегазированную смесь трет-бутил 3-бромфенетилкарбамата (1,9 г, 6,35 ммоль), бис(пинаколато)дибора (2,4 г, 9,53 ммоль), ацетата калия (1,56 г, 19 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (475 мг, 0,64 ммоль) в диоксане (20 мл) нагревали при 100°C в атмосфере азота в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×2). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 0-5% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенетилкарбамата (1,9 г, 86,4% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,48 (м, 2H), 7,30 (м, 2H), 6,86 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,10 (м, 2H), 2,68 (т, J=7,2 Гц, 1H), 1,29 (с, 12H), 1,16 (с, 9H).

Промежуточное соединение 60: 3-(3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаннитрил

A. 3-(3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаннитрил. Дегазированную смесь 3-(3-бромфенил)пропаннитрила (1,05 г, 5 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,9 г, 7,5 ммоль), ацетата калия (1,47 г, 15 ммоль) и [1,1'- бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (0,37 г, 0,5 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревали при 120°C в атмосфере азота в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя при помощи 5% этилацетата в петролейном эфире) с получением 3-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаннитрила (1 г, 74% выход) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 7,73-7,70 (м, 2H), 7,64 (с, 1H), 7,36-7,32 (м, 2H), 2,97 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,63 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,35 (с, 12H).

Промежуточное соединение 61: 6-Метоксипиридин-2-амин

A. 6-Метоксипиридин-2-амин. Смесь натрия (0,8 г, 34,8 ммоль) в метаноле (20 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником при 80°C. После поглощения натрия добавляли 6-бромпиридин-2-амин (3 г, 17,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 160°C в автоклаве в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли этилацетат (30 мл) и смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 6-метоксипиридин-2-амина (1,4 г, 63,6% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 7,33 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,06 (м, 2H), 3,83 (с, 1H).

Промежуточное соединение 62: 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинонитрил

A. 4-Бромпиридин 1-оксид. К суспензии 4-бромпиридингидрохлорида (5,0 г, 25,9 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли триэтиламин (2,62 г, 25,9 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 0,5 часов добавляли по порциям 3-хлорбензопероксокислоту (4,46 г, 25,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Раствор промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (30 мл), насыщенным водным раствором карбоната натрия (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 50-100% этилацетата в метаноле), с получением 4-бромпиридин 1-оксида в виде твердого вещества (2,1 г, 44,8% выход).

B. 4-Бромпиколинонитрил. Смесь 4-бромпиридин 1-оксида (2,0 г, 11,56 ммоль), триметилсилилцианида (3,43 г, 34,68 ммоль) и триэтиламина (2,34 г, 23,12 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при 110°C в атмосфере азота в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4-бромпиколинонитрила (1,52 г, 72,4% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 8,56 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,73 (д, J=4,2 Гц, 1H).

C. 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинонитрил. Дегазированную смесь 4-бромпиколинонитрила (1,50 г, 8,24 ммоль), бис(пинаколато)дибора (4,19 г, 16,48 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (600 мг, 0,82 ммоль) и ацетата калия (2,0 г, 20,6 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревали при 100°C в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюируя при помощи 0-30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинонитрила (1,8 г, 9,2% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 8,73 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,83 (д, J=3,6 Гц, 1H), 1,35 (с, 12H).

Промежуточное соединение 63: трет-Бутил 2-(4-аминопиридин-2-илокси)этилкарбамат

A. 2-Хлорпиридин-4-амин. К раствору 2-хлор-4-нитропиридина (13 г, 82,3 ммоль) в смеси 80% водного этанола (50 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (5 мл) добавляли порошок железа (20 г, 357,1 ммоль) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Добавляли карбонат натрия для нейтрализации остаточной кислоты. Полученную смесь фильтровали через Целит и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 0-10% метанола в дихлорметане) с получением 2-хлорпиридин-4-амина (6,8 г, 53,1 ммоль, 64,5% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 7,92 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,47 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,38 (дд, J1=7,6 Гц, J2=2,0 Гц, 1H), 4,36 (шир.с, 2H).

B. 2-(2-Аминоэтокси)пиридин-4-амин. Смесь 2-аминоэтанола (2,1 г, 34,4 ммоль) и гидрида натрия (825 мг, 34,4 ммоль) в диоксане (20 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часов и смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 2-хлорпиридин-4-амин (4,0 г, 31,3 ммоль). Полученную смесь нагревали до 160°C в атмосфере азота в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл ×3), органический слой объединяли, сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 10% метанола в этилацетате) с получением 2-(2-аминоэтокси)пиридин-4-амина (1,0 г, 20,9% выход) в виде твердого вещества. MS (ESI): m/z 154,2 [M+1]+.

C. трет-Бутил 2-(4-аминопиридин-2-илокси)этилкарбамат. Смесь 2-(2-аминоэтокси)пиридин-4-амина (1,0 мг, 6,54 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (1,42 мг, 6,54 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя при помощи 30-50% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил 2-(4-аминопиридин-2-илокси)этилкарбамата (900 мг, 54,5% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,59 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,90 (шир.с, 1H), 6,15 (дд, J1=2,0 Гц, J2=5,6 Гц, 1H), 5,90 (шир.с, 2H), 5,78 (д, J=1,6 Гц, 1H), 4,10 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,22 (м, J=6,0 Гц, 2H), 1,37 (с, 9H).

Промежуточное соединение 64: 6-(Бензилокси)пиридин-2-амин

A. 6-(Бензилокси)пиридин-2-амин. Смесь натрия (0,54 г, 23,2 ммоль) и бензилового спирта (2,5 г, 23,2 ммоль) в диоксане (20 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником. После поглощения натрия диоксан удаляли и добавляли 6-бромпиридин-2-амин (2 г, 11,6 ммоль). Смесь нагревали при 160°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 10-100% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-(бензилокси)пиридин-2-амина (0,6 г, 26% выход). 1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ (м.д.) 7,83 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,37 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,28 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,49 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,39 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,29 (с, 2H).

Промежуточное соединение 65: 2-Фторпиридин-3-амин

A. 2-Фторпиридин-3-амин. К раствору 2-фтор-3-нитропиридина (600 мг, 4,2 ммоль) в 80% водном этаноле (50 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоте (1 мл) добавляли порошок железа (2,4 г, 42 ммоль) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Добавляли карбонат натрия для нейтрализации остаточной кислоты и полученную смесь фильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали досуха и остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 0-10% метанола в дихлорметане) с получением 2-фторпиридин-3-амина (300 мг, 63% выход) в виде твердого вещества. MS (ESI): m/z 112,9 [M+1]+.

Промежуточное соединение 66: 1-((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амин

A. 1-((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-6]пиридин-5-амин. К раствору 1H-пирроло[2,3-6]пиридин-5-амина (250 мг, 1,88 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (75 мг, 1,88 ммоль) по порциям при 0°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа, добавляли по каплям 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (312 г, 1,88 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Когда ТСХ анализ показал, что исходное вещество израсходовано, растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили и упаривали. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина (300 мг, 67,6% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 7,93 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,27 (м, 2H), 6,34 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,60 (с, 2H), 3,54 (м, 4H), 0,92 (м, 2H), -0,05 (с, 9H).

Промежуточное соединение 67: трет-Бутил-3-гидроксипропилкарбамат

A. трет-Бутил 3-гидроксипропилкарбамат. К раствору 3-аминопропан-1-ола (4,6 г, 61 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (14 г, 64 ммоль) в дихлорметане (40 мл) в течение 30 минут и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который промывали петролейным эфиром и сушили с получением трет-бутил-3-гидроксипропилкарбамата (8,9 г, 83,1% выход) в виде бесцветного масла.

Промежуточное соединение 68: N 2 -Метилпиридин-2,5-диамин

A. N-Метил-5-нитропиридин-2-амин. Раствор 2-бром-5-нитропиридина (1,2 г, 5,9 ммоль) в метиламине (водный раствор, 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляли насыщенный солевой раствор и осадок собирали и промывали водой с получением N-метил-5-нитропиридин-2-амина (870 мг, 96% выход) в виде твердого вещества.

B. N2-Метилпиридин-2,5-диамин. Смесь N-метил-5-нитропиридин-2-амина (870 мг, 5,7 ммоль) и 10% палладия на угле (50% влажности, масс/масс, 170 мг) в метаноле гидрировали под давлением водорода 1 атмосфера в течение 4 часов. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 10-33% этилацетата в петролейном эфире) с получением N2-метилпиридин-2,5-диамина (300 мг, 42% выход) в виде масла. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 7,63 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,05 (шир.с, 1H), 3,15 (шир.с, 1H), 2,77 (с, 3H).

Промежуточное соединение 69: 6-(4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин

A. 1-(5-Нитропиридин-2-ил)пиперидин-4-ол. Смесь 2-бром-5-нитропиридина (1 г, 4,98 ммоль), пиперидин-4-ола (503 мг, 4,98 ммоль), триэтиламина (503 мг, 4,98 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюируя при помощи 10% этилацетата в петролейном эфире), с получением 1-(5-нитропиридин-2-ил)пиперидин-4-ола (1 г, 90,5% выход).

B. 2-(4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-ил)-5-нитропиридин. К раствору 1-(5-нитропиридин-2-ил)пиперидин-4-ола (2 г, 8,96 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсилана (1,34 г, 8,96 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли по каплям раствор триэтиламина (0,9 г, 8,96 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (110 мг, 0,896 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C. После перемешивания в течение одного часа реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-ил-5-нитропиридина (2 г, 75% выход).

C. 6-(4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин. Смесь 2-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-ил)-5-нитропиридина (500 мг, 1,48 ммоль), 10% палладия на углероде (50% влажности, 50 мг) в метаноле (2 мл) гидрировали под давлением водорода 1 атмосфера при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 50% этилацетата в петролейном эфире), с получением 6-(4-(трет- бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амина (200 мг, 44,0% выход).

Промежуточное соединение 70: 2-(2-(Пирролидин-1-ил)этокси)пиридин-4-амин

A. 2-(2-(Пирролидин-1-ил)этокси)пиридин-4-амин. Смесь гидрида натрия (0,4 г, 8,6 ммоль) и 2-(пирролидин-1-ил)этанола (0,98 г, 8,6 ммоль) в диоксане (20 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа (110°C). После поглощения натрия смесь концентрировали для удаления диоксана. Добавляли 2-хлорпиридин-4-амин (1 г, 7,8 ммоль) и смесь нагревали до 160°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 33-100% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)пиридин-4-амина (0,5 г, 31,3%). 1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ (м.д.) 7,58 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,23 (м, 1H), 5,95 (д, J=1,6 Гц, 1H), 4,25 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,89 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,67 (м, 4H), 1,82 (м, 4H).

Промежуточное соединение 71: N 2 -(2-Пирролидин-1-ил-этил)-пиридин-2,4-диамин

A. 2-Хлорпиридин 1-оксид. К раствору 2-хлорпиридина (5 г, 0,04 моль) в дихлорметане (50 мл) добавляли 3-хлорбензопероксокислоту (15,2 г, 0,08 ммоль) по порциям при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После того, как исходное вещество было израсходовано, добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-хлорпиридин 1-оксида (4 г, 71% выход) в виде твердого вещества.

B. 2-Хлор-4-нитропиридин 1-оксид. 2-Хлорпиридин 1-оксид (4 г, 0,03 моль) смешивали с серной кислотой (16 г, 0,18 моль) и дымящей азотной кислотой (9 г, 0,15 моль) и смесь перемешивали при 90°C в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали медленно в холодную воду (100 мл) при 0-5°C. Смесь разбавляли этилацетатом (480 мл) и подщелачивали путем добавления 6н водного раствора гидроксида натрия при 0-5°C до pH=10. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл ×4), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-хлор-4-нитропиридин 1-оксида (1,2 г, 24% выход) в виде твердого вещества.

C. 4-Нитро-2-(2-(пирролидин-1-ил)этиламино)пиридин 1-оксид. Смесь 2-хлор-4-нитропиридин 1-оксида (400 мг, 2,3 ммоль) и 2-(пирролидин-1-ил)этанамина (524 мг, 4,6 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (10% метанол в этилацетате) с получением 4-нитро-2-(2-(пирролидин-1-ил)этиламино)пиридин 1-оксида (300 мг, 51% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ (м.д.) 8,33 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,50 (дд, J1=7,2 Гц, J2=2,8 Гц, 1H), 3,64 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,96 (с, 2H), 2,80 (с, 4H), 1,90 (с, 4H).

D. N2-(2-Пирролидин-1-ил-этил)-пиридин-2,4-диамин. Смесь 4-нитро-2-(2-(пирролидин-1-ил)этиламино)пиридин 1-оксида (300 мг, 1,19 ммоль) и никеля Ренея (50 мг) в метаноле (10 мл) гидрировали под давлением водорода 1 атм в течение 1 часа. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением N2-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиридин-2,4-диамина (210 мг, 85% выход). MS (ESI): m/z 206,9 [M+1]+.

Промежуточное соединение 72: 2,6-Диметилпиридин-4-амин

A. 2,6-Диметилпиридин 1-оксид. К раствору 2,6-диметилпиридина (10,7 г, 0,1 моль) в дихлорметане (100 мл) добавляли 3-хлорбензопероксокислоту (32,4 г, 0,15 ммоль) по порциям при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После того, как исходное вещество было израсходовано, добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 2,6-диметилпиридин 1-оксида (12 г, 97% выход) в виде твердого вещества.

B. 2,6-Диметил-4-нитропиридин 1-оксид. К раствору 2,6-диметилпиридин 1-оксида (7 г, 0,057 моль) в серной кислоте (20 мл) добавляли смесь серной кислоты и азотной кислоты (об/об, 1:1, 50 мл) при 0°C. Смесь нагревали при 100°C до поглощения исходного вещества. Смесь охлаждали, нейтрализовали насыщенным раствором карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 2,6-диметил-4-нитропиридин 1-оксида (3,1 г, 33% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 8,01 (с, 2H), 2,57 (с, 6H).

C. 2,6-Диметилпиридин-4-иламин. К раствору 2,6-диметил-4-нитропиридин 1-оксида (2 г, 11,9 ммоль) в ледяной уксусной кислоте добавляли 10% палладий на активированном угле (0,2 г) и смесь гидрировали при давлении водорода 45 ф/дюйм2(3,164 кг/см2) при 50°C в течение 19 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат доводили до pH=12 при помощи 6н раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали хлороформом, сушили, фильтровали и упаривали с получением 2,6-диметилпиридин-4-иламина (600 мг, 47% выход). MS (ESI): m/z 113,1 [M+1]+.

Промежуточное соединение 73: трет-Бутил 6-амино-1-оксоизоиндолин-2-карбоксилат

A. Метил 2-метил-5-нитробензоат. К перемешиваемому раствору 2-метил-5-нитробензойной кислоты (2 г, 11 ммоль) в метаноле добавляли по каплям тионилхлорид (3,2 г, 27,5 ммоль) при 0°C и полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. После того, как тонкослойная хроматография показала, что исходное вещество израсходовано, растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в смеси этилацетата и воды. Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением метил 2-метил-5-нитробензоата (2,08 г, 96,7% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 8,69 (с, 1H), 8,16 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 2,65 (с, 3H).

B. Метил 2-(бромметил)-5-нитробензоат. Суспензию метил 2-метил-5-нитробензоата (2,08 г, 10,67 ммоль), N-бромсукцинимида (2,06 г, 11,58 ммоль), 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил)а (AIBN) (40 мг, 0,244 ммоль) в тетрахлорметане (25 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. Когда тонкослойная хроматография показала, что исходное вещество израсходовано, смесь охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали и фильтрат упаривали с получением метил 2-(бромметил)-5-нитробензоата (2,2 г), который использовали непосредственно на следующей стадии.

C. 6-Нитроизоиндолин-1-он. Неочищенный метил 2-(бромметил)-5-нитробензоат (2,2 г) растворяли в метанольном растворе аммиака (7н) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровывали и промывали этанолом с получением 6-нитроизоиндолин-1-она (616 мг, 32% выход для двух стадий) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 8,97 (с, 1H), 8,44 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,53 (с, 2H).

D. трет-Бутил 6-нитро-1-оксоизоиндолин-1-карбоксилат. К смеси 6-нитроизоиндолин-1-она (500 мг, 2,8 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (610 мг, 228 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли N,N-диметилпиридин-4-амин (34 мг, 0,28 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил 6-нитро-1-оксоизоиндолин-2-карбоксилата (778 мг, 90,6% выход) в виде твердого вещества.

E. трет-Бутил 6-амино-1-оксоизоиндолин-2-карбоксилат. Смесь трет-бутил 6-нитро-1-оксоизоиндолин-2-карбоксилата (426 мг, 1,53 ммоль) и 10% палладия на активированном угле (40 мг) в метаноле (50 мл) гидрировали под давлением водорода 1 атмосфера при комнатной температуре в течение 40 минут. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением трет-бутил 6-амино-1-оксоизоиндолин-2-карбоксилата (273 мг, 64% выход). MS (ESI): m/z 249,2 [M+1]+.

трет-Бутил 5-амино-1-оксоизоиндолин-2-карбоксилат получали, следуя процедуре, аналогичной используемой для получения трет-бутил 6-амино-1-оксоизоиндолин-2-карбоксилата, с использованием 2-метил-4-нитробензойной кислоты в качестве исходного вещества.

Промежуточное соединение 74: 3-Этил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-6-амин

A. 6-Нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-винил-1H-индазол. Дегазированную смесь 3-иод-6-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазола (1,1 г, 2,63 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (486 мг, 3,16 ммоль), карбоната натрия (558 мг, 5,26 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладийдихлорида (191 мг, 0,26 ммоль) в смеси диоксана и воды (об/об, 3:1, 24 мл) нагревали при 100°C в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 0-2% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-винил-1H-индазола (610 мг, 72,8% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 8,79 (т, J=1,6 Гц, 1H), 8,30 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,04 (м, 1H), 7,08 (м, 1H), 6,23 (м, 1H), 5,91 (с, 2H), 5,63 (м, 1H), 3,55 (т, J=8,0 Гц, 2H), 0,80 (т, J=7,6 Гц, 2H), -0,12 (с, 9H).

B. 3-Этил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-6-амин. Смесь 6-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-винил-1H-индазола (610 мг, 1,91 ммоль) и 10% палладия на активированном угле (30 мг) в метаноле (10 мл) гидрировали под давлением водорода 1 атмосфера при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме, неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 4-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 3-этил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-6-амина (390 мг, 69,9% выход). 1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ (м.д.) 7,43 (м, 1H), 6,70 (т, J=0,8 Гц, 1H), 6,63 (м, 1H), 5,51 (с, 2H), 3,51 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,86 (м, 2H), 1,32 (кв., J=7,6 Гц, 1H), 0,82 (т, J=8,0 Гц, 8H), 0,09 (м, 9H); MS (ESI): m/z 292,18 [M+1]+.

Промежуточное соединение 75: 1-Изопропил-1Н-индазол-6-амин

A. 1-Изопропил-6-нитро-1H-индазол. К раствору 6-нитро-1H-индазола (5 г, 31 ммоль) в N,N-диметилформамиде (75 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 1,4 г, 34 ммоль) по порциям при 0°C. По завершении добавления смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и добавляли 2-иод-2-метилпропан (27,6 г, 150 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, гасили путем добавления воды (250 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 5-10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1-изопропил-6-нитро-1H-индазола (2,48 г, 40% выход) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ (м.д.) 8,50 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 5,02 (м, 1H), 1,47 (д, J=4,0 Гц, 6H).

B. 1-Изопропил-1H-индазол-6-амин. К смеси 1-изопропил-6-нитро-1H-индазола (1 г, 4,88 ммоль) и хлорида аммония (2,6 г, 4,88 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли цинковую пыль (3,18 г, 4,88 ммоль) по порциям при 0°C. По завершении добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 1% метанола в дихлорметане) с получением 1-изопропил-1H-индазол-6-амина (0,56 г, 65,9% выход) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,75 (с, 1H), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,56 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,33 (шир.с, 2H), 4,68 (м, 1H), 1,50 (с, 6H).

Промежуточное соединение 76: 1-((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-амин

A. 1-((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-амин. К раствору 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-амина (500 мг, 3,73 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли гидрид натрия (149 мг, 3,73 ммоль, 60% в минеральном масле) при 0°C в атмосфере азота и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. (2-(Хлорметокси)этил)триметилсилан (619 мг, 3,73 ммоль) добавляли по каплям при 0°C и полученную смесь продолжали перемешивать еще в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (50 мл), экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 5-10% этилацетата в петролейном эфире), с получением 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-амина (400 мг, 40,6% выход), который получали в виде масла. 1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ (м.д.) 7,60 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,98 (м, 1H), 6,83 (д, 1=I,6 Гц, 1H), 5,81 (с, 2H), 3,68 (т, J=8,0 Гц, 2H), 0,88 (т, J=8,0 Гц, 2H), -0,07 (с, 9H); MS (ESI): m/z 265,2 [M+1]+.

Промежуточные соединения 77 и 78: 6-Бром-1,3-диметил-1H-индазол и 6-бром-2,3-диметил-2H-индазол

A. 6-Бром-1,3-диметил-1H-индазол и 6-бром-2,3-диметил-2H-индазол. 6-Бром-3-метил-1H-индазол (3 г, 14,21 ммоль) растворяли в 20 мл N,N-диметилформамида и добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,682 г; 17,06 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и добавляли иодметан (1,06 мл, 17,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Когда реакция завершалась, как показал анализ ЖХ/МС, реакционную смесь выливали в воду/насыщенный солевой раствор и экстрагировали этилацетатом несколько раз. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфат магния и концентрировали. Неочищенную смесь очищали при помощи хроматографии с использованием градиента 0-100% этилацетата в гексане с получением 6-бром-1,3-диметил-1H-индазола в виде желтого твердого вещества (2,04 г, 64% выход) и 6-бром-2,3-диметил-2H-индазола в виде желтого твердого вещества (1,02 г, 32% выход).

1H ЯМР 6-бром-1,3-диметил-1H-индазола (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,88-7,92 (м, 1H), 7,64-7,69 (м, 1H), 7,21 (дд, J=1,64, 8,52 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 2,46 (с, 3H). MS (ESI) m/z 226 [M+1]+

1H ЯМР 6-бром-2,3-диметил-2H-индазола (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,71-7,77 (м, 1H), 7,62-7,68 (м, 1H), 7,05 (дд, J=1,68, 8,81 Гц, 1H), 4,03 (с, 3H), 2,60 (с, 3H). MS (ESI) m/z 226 [M+1]+

Промежуточное соединение 79: 4-Фтор-3-(2-метоксиэтокси)-анилин

A. 1-Фтор-2-(2-метоксиэтокси)-4-нитробензол. Диизопропилазодикарбоксилат (1,356 мл, 7,00 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 2-фтор-5-нитрофенола (1,00 г, 6,37 ммоль), трифенилфосфина (1,837 г, 7,00 ммоль) и 2-метоксиэтанола (0,533 г, 7,00 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), который охлаждали на водяной бане. Полученную темно-красную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1,5 часов. Полученную смесь очищали с использованием флэш-хроматографии (Biotage) (0-30% этилацетата в гексане). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и промывали два раза водой и один раз насыщенным солевым раствором. Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе почти досуха. Остаток разбавляли холодным гексаном. Твердые вещества собирали при помощи вакуумной фильтрации, промывали холодным гексаном и сушили в условиях высокого вакуума с получением желаемого продукта (0,865 г, 4,02 ммоль, 63% выход) в виде желтоватых игольчатых кристаллов. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 8,01 (дд, J=2,73, 7,42 Гц, 1H), 7,91 (ддд, J=2,73, 3,90, 8,98 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,98, 10,93 Гц, 1H), 4,31-4,39 (м, 2H), 3,67-3,76 (м, 2H), 3,32 (с, 3H); MS (ESI) m/z 216,3 [M+1]+.

B. 4-Фтор-3-(2-метоксиэтокси)анилин. 1-Фтор-2-(2-метоксиэтокси)-4-нитробензол (0,862 г, 4,01 ммоль) растворяли в этилацетате (5 мл) и этаноле (15 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Подсоединяли насадку для подачи вакуума/азота/водорода. Атмосферу в колбе удаляли и замещали азотом два раза. Добавляли палладий (10% масс. на активированном угле) (0,213 г, 0,200 ммоль) и атмосферу в колбе удаляли и замещали водородом три раза. Полученную смесь интенсивно перемешивали под баллоном водорода при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Полученную черную смесь фильтровали через Целити фильтровальную лепешку тщательно промывали метанолом. Фильтрат концентрировали на роторном испарителе и сушили в условиях высокого вакуума с получением желаемого продукта (0,731 г, 3,95 ммоль, 99% выход) в виде твердого вещества янтарного цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 6,81 (дд, J=8,59, 11,71 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=2,73, 7,42 Гц, 1H), 6,01-6,09 (м, 1H), 4,92 (с, 2H), 3,99-4,05 (м, 2H), 3,61-3,67 (м, 2H), 3,31 (с, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) -151,45 (м, 1F); MS (ESI) m/z 186,2 [M+1]+.

Промежуточное соединение 80: 2-(2-(трет-Бутилдиметил-силилокси)этокси)пиридин-4-амин

A. 2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этанол. Смесь этан-1,2-диола (6,2 г, 0,1 моль), имидазола (10 г, 0,15 моль) и трет-бутилхлордиметилсилана (10 г, 0,15 моль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления воды и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 2-(трет-бутилдиметил-силилокси)этанола в виде масла (10 г, 56,8% выход).

B. 2-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этокси)пиридин-4-амин. К раствору 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанола (4,1 г, 23,3 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,96 г, 24 ммоль). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Когда реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 2-хлорпиридин-4-амин (2,0 г, 15,5 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 160°C в течение 7 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем (элюируя при помощи 1-10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этокси)пиридин-4-амина (180 мг, 4,4% выход) в виде твердого вещества. MS (ESI): m/z 268,9 [M+1]+.

Промежуточное соединение 81: цис-4-Амино-1-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)циклогексанол

A. цис-трет-Бутил-1-оксаспиро[2,5]октан-6-илкарбамат. К раствору иодида триметилсульфоксония (12,5 г, 57 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли гидрид натрия (2,5 г, 62,5 ммоль, 60% в минеральном масле) при 10°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Смесь охлаждали до 10°C, добавляли трет-бутил 4-оксоциклогексилкарбамат (9,5 г, 44,6 ммоль) и перемешивали пр