Способ получения метил 5-метокси-2-сульфоамоилбензоата

Авторы патента:

C07C311/15 - сульфамиды с атомами серы сульфамидных групп, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец

C07C307/02 - моноамиды серной кислоты или ее эфиров, например сульфаминовые кислоты

Владельцы патента RU 2553258:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославский государственный технический университет" (ФГБОУВПО "ЯГТУ") (RU)

Изобретение относится к способу получения метил 5-метокси-2-сульфоамоилбензоата, являющемуся многостадийным, включающему стадию амидирования и стадию кристаллизации, отличающемуся тем, что на первой стадии проводят этерификацию 3-метоксибензойной кислоты метанолом в среде органического растворителя в присутствии катализатора - серной кислоты, после чего полученную смесь кипятят в течение 10-11 часов, затем отмывают от серной кислоты и отгоняют растворитель, полученный метиловый эфир 3-метоксибензойной кислоты на второй стадии вводят в реакцию сульфохлорирования при температуре 55-60°C с четырехкратным избытком хлорсульфоновой кислоты, процесс идет 2,5-3 часа, полученный метил 2-(хлорсульфонил)-5-метоксибензоат выделяют выливанием реакционной массы на лед, на третьей стадии амидирования его вводят в реакцию с двухкратным избытком аммиака в среде органического водорастворимого растворителя (например, ацетонитрила или диоксана) при комнатной температуре, после чего полученный метил 5-метокси-2-сульфоамоилбензоат высаживают и кристаллизуют известным способом. Технический результат: разработан способ получения метил 5-метокси-2-сульфоамоилбензоата, отличающийся тем, что он включает в себя меньшее число стадий, отсутствие стадии окисления, снижение количества сточных вод.

Настоящее изобретение относится к способу получения метил 5-метокси-2-сульфоамоилбензоата (I), который является исходным синтоном для производства высокоэффективных гербицидных препаратов, относящихся к классу сульфонилмочевин и активно используемых для борьбы с сорными растениями в сельском хозяйстве.

Известный в современной органической химии метод получения метил 5-метокси-2-сульфоамоилбензоата (I) - взаимодействие 5-метокси-1,2-бензотиазол-3(2H)-он 1,1-диоксида - производного сахарина - с метанолом в кислой среде приводит к раскрытию пятичленного сахаринового цикла [Skhulev V.A. Saccharine derivatives. Synthesis and anticonvulsant activity of methyl esters of 5-substituted 2-sulfamidobenzoic acids / V.A. Skhulev, L.S. Abovyan, I.A. Dzhagatspanyan etc. // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 1979. - №13. - P.144-147.]:

В предложенном методе осушенный хлороводород пропускают через раствор сахарина в метаноле, до насыщения, затем раствор кипятят в течение 3 часов, после чего раствор охлаждают, отгоняют избыток метанола под вакуумом, после чего полученный сироп растворяют в горячем 70% этаноле, выпавшие при охлаждении кристаллы сульфонамида (I) отфильтровывают и высушивают.

Сам сахарин получают по следующей схеме [Skhulev V.A. Derivatives of saccharine. 5-alcoxysaccharins / Skhulev V.A., O.L. Mndzhoyan // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 1977. - №10. - P.82-85.]:

Недостатки представленного метода:

1. Большое число стадий.

2. Низкий выход конечного продукта.

3. Большой расход реагентов.

4. Использование окислителя.

5. Большое количество сточных вод.

Задачей настоящего изобретения является разработка нового метода синтеза метил 5-метокси-2-сульфоамоилбензоата, результатом которого является сокращение числа стадий, уменьшение количества сточных вод, повышение экологичности процесса, повышение безопасности процесса, уменьшение стоимости эксплуатации оборудования, уменьшение износа оборудования.

В соответствии с настоящим изобретением способ синтеза 5-метокси-2-сульфоамоилбензоата заключается в последовательном осуществлении трех стадий синтеза: получение метил 3-метоксибензоата этерификацией 3-метоксибензойной кислоты метанолом, сульфохлорирование метил 3-метоксибензоата четырекратным избытком хлорсульфоновой кислоты, получение 5-метокси-2-сульфоамоилбензоата.

15,42 г 3-метоксибензойной кислоты растворяют в смеси 16,18 мл метанола и 30 мл органического растворителя, например, тетрахлорметана или хлороформа, и помещают в круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником. В полученную смесь добавляют 1 мл концентрированной серной кислоты в качестве катализатора. Полученную смесь кипятят в течение 10-11 часов, охлаждают до комнатной температуры и переносят в делительную воронку. Отделяют водный слой, а органический промывают водным раствором NaHCO₃, затем снова водой и сушат хлористым кальцием. Растворитель отгоняют под вакуумом. Получают 14,95 г (90%) метил 3-метоксибензоата.

На стадии сульфохлорирования, вопреки общепринятым принципам вступления электрофильной частицы в ароматическое ядро, влияние заместителей в котором является несогласованным, вместо образования ожидаемой смеси трех возможных изомеров (метил 2-(хлорсульфонил)-5-метоксибензоата, метил 3-(хлорсульфонил)-5-метоксибензоата и метил 4-(хлорсульфонил)-5-метоксибензоата) происходит селективное образование метил 2-(хлорсульфонил)-5-метоксибензоата.

Сульфохлорирование проводят в трехгорлой колбе, снабженной мешалкой, термометром и обратным холодильником. К 16,62 г исходного ароматического соединения постепенно прибавляют 26,33 мл свежеперегнанной хлорсульфоновой кислоты при охлаждении и перемешивании. После полного растворения реагентов смесь нагревают до 50-60°C в течение 2,5-3 ч.

По окончании реакции избыток хлорсульфоновой кислоты нейтрализуется путем выливания реакционной массы на лед. Выпавший в осадок сульфонилхлорид отфильтровывают и сушат при комнатной температуре. Получают 17,99 г (68%) метил 2-(хлорсульфонил)-5-метоксибензоата. Т.пл. 50-52°C.

Полученный сульфонилхлорид используется в следующей стадии без дополнительной очистки. 2,65 г метил 2-(хлорсульфонил)-5-метоксибензоата, растворенного в 5 мл ацетонитрила или диоксана, вводят в реакцию при перемешивании с 1,5 мл 25% (мас.) раствора аммиака (двухкратный мольный избыток). В полученную смесь приливают 25-30 мл воды. Выпавший продукт отфильтровывают и кристаллизуют в 10 мл метанола. Получают 1,91 г (82%) метил 5-метокси-2-сульфоамоилбензоат. Т.пл. 151,5-152,5°C.

Способ получения метил 5-метокси-2-сульфоамоилбензоата, являющийся многостадийным, включающий стадию амидирования и стадию кристаллизации, отличающийся тем, что на первой стадии проводят этерификацию 3-метоксибензойной кислоты метанолом в среде органического растворителя в присутствии катализатора - серной кислоты, после чего полученную смесь кипятят в течение 10-11 часов, затем отмывают от серной кислоты и отгоняют растворитель, полученный метиловый эфир 3-метоксибензойной кислоты на второй стадии вводят в реакцию сульфохлорирования при температуре 55-60°C с четырехкратным избытком хлорсульфоновой кислоты, процесс идет 2,5-3 часа, полученный метил 2-(хлорсульфонил)-5-метоксибензоат выделяют выливанием реакционной массы на лед, на третьей стадии амидирования его вводят в реакцию с двухкратным избытком аммиака в среде органического водорастворимого растворителя (например, ацетонитрила или диоксана) при комнатной температуре, после чего полученный метил 5-метокси-2-сульфоамоилбензоат высаживают и кристаллизуют известным способом.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям, где Alk представляет собой C1-C6алкильную группу; G представляет собой C=O и Q представляет собой CR51R52 или NR51, где R51 и R52, будучи одинаковыми или разными, независимо один от другого, представляют собой H, C1-C6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, фенокси, бензилокси, C1-С6алкокси и гидрокси; C3-C6циклоалкилС1-С6алкил; фенилС1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном; фениламидоС1-С6алкил; фенилС1-С6алкиламидоС1-С6алкил, необязательно замещенный С1-С6алкоксигруппой; или R51 и R52, совместно с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют группу C=O или С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом; M1 представляет собой CR49, где R49 представляет собой H; M2 представляет собой CR50, где R50 представляет собой H; R38 представляет собой Н, C1-C6алкил, замещенный феноксигруппой; С3-С6циклоалкилС1-С6алкил; арилС1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонил, карбоксил, N-метиламидо, гидрокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, циано, галоген, перфторС1-С6алкил, нитро, формил, гидроксиС1-С6алкил и амино, причем арильный фрагмент представляет собой фенил или нафтил; и гетероарилС1-С6алкил, где гетероарильный фрагмент представляет собой пиридинил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из С1-С6алкокси или гидроксиС1-С6алкила, пиразолил или изоксазолил, замещенные 1 или 2 С1-С6алкильными группами; R47 и R48 представляют собой С1-С6алкил.

Замещенные бензоиламиноиндан-2-карбоновые кислоты и родственные соединения // 2477279

Антидоты гербицида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты // 2430915

Изобретение относится к химическим средствам защиты проростков и вегетирующих растений подсолнечника от повреждающего действия гербицида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты.

Ортозамещенные соединения - новые ингибиторы простагландинсинтазы, фармацевтические композиции их содержащие и способ ингибирования простагландин н синтазы // 2184109

Изобретение относится к ортозамещенным соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, которые являются ингибиторами простагландин Н синтазы. .

Способ получения производных феноксиэтиламина // 1788953

1-аминонафталин-5-сульфамиды в качестве детектируемых групп для анализа смесей протеаз и 1- бензилоксикарбониламинонафталин-5-сульфамиды в качестве полупродуктов для получения 1-аминонафталин-5-сульфамидов // 1695635

Способ получения 1-аминонафталин-5-сульфамидов // 1695634

Изобретение относится к способам получения производных 1-аминонафталин-5-сульфамида, а именно к способу получения 1-аминонафталин-5-сульфамидов общей формулы где R1, R2 = H, C1-4-алкил, циклогексил, гидрокси-C2-4-алкил, низший карбоксиалкиламино-С1-3-алкил, карбоксиамидо-С1-2-алкил или NR1R2являются остатком морфолина, пиперидина или пиперазина, которые могут быть использованы в качестве детектируемых групп для анализа смесей протеаз.

N,n-дизамещенные 5-аминонафталин-1-сульфамиды в качестве детектируемых групп для аиса-анализа протеаз // 1649787

Изобретение относится к арилсульфамидам, в частности к N, N-дизамещенным 5-аминонафталин-1-сульфамидам ф-лы, где группа NR1, R2 - (CH3)C2H5: N(CH3)C3H7; N(CH3)C3H7, N(CH3)C4H9, N(C2H5) - цикло C6H11, которые могут быть использованы в качестве детектируемых групп для АИСА-анализа протеаз.

1-аминонафталин-5-сульфамиды в качестве детектируемых групп для анализа смесей протеаз // 1648055

Изобретение относится к сульфамидам ароматических аминосульфокислот, в частности к 1-аминонафталин-5-сульфамидам ф-лы , где X-NHC2H5 (Ia), N(CH3)2 (Iб), NC6H12 (Iв), в качестве детектируемых групп для анализа смесей протеаз.

Способ получения замещенных 1-аминонафталин-5-сульфамидов // 1648054

Изобретение относится к сульфамидам ароматических аминосульфокислот, в частности к получению замещенных 1-аминонафталин-5-сульфамидов ф-лы , где R1R2, C1-C15 -алкил, циклогексил или NR1N2 - остаток азациклогептана, пиперидина, морфолина или N -метилпиперазина.

Способ получения n-адамантилированных амидов // 2549901

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, а точнее к способам получения N-адамантилированных амидов, являющихся полупродуктами для органического синтеза.

Способ получения производных топирамата-антиконвульсантов // 2333216

Сложные эфиры сульфаминовой кислоты, фармацевтическая композиция для регулирования концентрации холестерина, способ лечения гиперхолестеринемии, способ лечения атеросклероза // 2137756

Изобретение относится к новым химическим соединениям, обладающим фармакологической активностью, в частности к производным сульфаминовой кислоты, обладающим активностью, регулирующей концентрацию холестерина в плазме крови.

Дизамещенные фураноны, тиазолы и пентеноны в качестве ингибиторов циклооксигеназы, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения // 2131423

Производные глицерина, средство для доставки физиологически активного вещества и фармацевтическая композиция // 2123492

Способ получения раствора для амидирования карбоновых кислот // 1599363

Изобретение относится к N-замещенным сульфаминовым кислотам, в частности к получению раствора для амидирования карбоновых кислот. .

Способ получения галогенангидридов сульфаминовой кислоты // 1015822

Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ // 2565071

Изобретение относится к соединению формулы VIla: где: R84 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкокси, и -Cl; R92, R94, R95 и R96 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, и фторозамещенного С1-6алкила; R99 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, возможно замещенного фенила, тиофена и -NR79R80, где заместители фенила выбираются из галогена и фторозамещенного C1-6алкила; и R79 и R80 независимо представляют собой водород или C1-6алкил, или R79 и R80 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-7-членного гетероциклоалкила, в котором от 1 до 3 атомов углерода замещено гетероатомами О, S или N. Указанные соединения активны в отношении протеинкиназ. 24 з.п. ф-лы, 2 табл., 59 пр.

Регуляторы роста растений // 2611418

Изобретение относится к химическим средствам, повышающим урожайность озимой пшеницы и подсолнечника. В качестве веществ, стимулирующих рост растений озимой пшеницы и подсолнечника, повышающих их урожайность, предложены N-замещенные нафталин-2-сульфониламиды формулы где R = CH3; C2H5, 2 табл., 4 пр.