Способ моделирования железодефецитной анемии



Владельцы патента RU 2553344:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени Е.Д. Гольдберга" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (RU)

Изобретение относится к области медицины и предназначено для моделирования железодефицитной анемии. Способ включает введение мышам дефероксамина. Дефероксамин вводят подкожно по 0,5 г/кг 2 раза с интервалом через 3 дня. Способ позволяет просто и эффективно моделировать железодефицитную анемию у мышей. 3 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к экспериментальной гематологии, и касается способа моделирования железодефицитной анемии.

Железодефицитные состояния и железодефицитная анемия являются общенациональной проблемой систем здравоохранения различных стран, так как это самая распространенная патология в мире после респираторных вирусных инфекций. Железодефицитная анемия рассматривается как клинико-гематологический симптомокомплекс, характеризующийся нарушением образования гемоглобина вследствие дефицита железа в сыворотке крови и костном мозге и развитием трофических нарушений во всех органах и тканях. Изменения при анемии и даже латентном железодефиците, приводящие к обменным, волемическим, трофическим нарушениям, влекут за собой снижение работоспособности, увеличение материнской смертности, негативное влияние на развитие детей [3, 6, 7].

Кроме того, анемия является одним из наиболее частых осложнений беременности. Анемия у беременных способствует увеличению частоты преждевременных родов, угрозы прерывания беременности, гипотрофии плода, аномалий родовой деятельности, инфекционных осложнений и гипогалактии у родильниц, а также многих других осложнений. При наличии тяжелой формы анемии возможно развитие такой акушерской патологии, как преждевременная отслойка плаценты, кровотечения в родах и послеродовом периоде. У женщин с анемией чаще рождаются дети с малой массой тела, признаками внутриутробной гипотрофии [4].

Известны различные способы моделирования железодефицитной анемии, позволяющие исследовать механизмы развития анемических синдромов и методов их коррекции. Однако все эти способы имеют недостатки, такие как необходимость многократного инвазивного вмешательства, что приводит к излишней травматизации животного, а также большая продолжительность моделирования железодефицитной анемии, поэтому разработка новых моделей железодефицитной анемии продолжает оставаться актуальной задачей современной патофизиологии [5, 8].

Наиболее близким (прототип) является способ получения экспериментальной железодефицитной анемии путем ежедневного внутримышечного введения беспородным крысам-самкам дефероксамина в дозе 150 мг/кг с пролонгированием сроков инъекций до 8 недель [5].

Однако применение данного способа требует многократного инвазивного вмешательства в течение длительного периода времени, что усложняет процесс, приводит к излишней травматизации животного и, учитывая короткий гестационный период у животных, не подходит для моделирования железодефицитной анемии, осложняющей беременность.

Задачей, решаемой данным изобретением, является упрощение способа моделирования железодефицитной анемии и повышение его эффективности.

Поставленная задача достигается тем, что лабораторным животным (мышам) вводят подкожно дефероксамин по 0,5 г/кг 2 раза с интервалом через 3 дня.

Новым в предлагаемом изобретении является то, что железодефицитную анемию моделируют подкожным введением дефероксамина по 0,5 г/кг 2 раза с интервалом через 3 дня.

В проанализированной литературе не найдено способа моделирования железодефицитной анемии путем подкожного введения дефероксамина по 0,5 г/кг 2 раза с интервалом через 3 дня.

Сравнение предлагаемого изобретения с существующими способами моделирования железодефицитной анемии показало, что впервые предложено моделировать железодефицитную анемию путем подкожного двукратного введения дефероксамина в дозе 0,5 г/кг с интервалом через 3 дня. Несмотря на то, что в литературе известно создание модели железодефицитной анемии путем ежедневного внутримышечного введения крысам дефероксамина в дозе 150 мг/кг с пролонгированием сроков инъекций до 8 недель, введение дефероксамина мышам подкожно по 0,5 г/кг 2 раза с интервалом через 3 дня с получением желаемого результата, для специалиста не является очевидным. Эксперимент показал непредсказуемые результаты.

Таким образом, заявленное изобретение соответствует критериям изобретения «Новизна» и «Изобретательский уровень», так как оно явным образом не следует для специалиста из уровня техники. Предлагаемое изобретение соответствует критерию «Промышленно применимо», так как оно может использоваться в экспериментальной медицине (гематологии, физиологии, патологической физиологии, фармакологии) для моделирования патологических состояний человека и животных.

Способ осуществляют следующим образом.

Лабораторному животному (мышь) вводят дефероксамин в дозе 0,5 г/кг подкожно, через трое суток повторяют введение дефероксамина в дозе 0,5 г/кг подкожно.

Предлагаемый способ был изучен в экспериментах на животных мышах-самках линии F1 (СВАхС57В1/6) в количестве 54 штук, массой 18-20 г. Животные 1 категории, конвенциональные линейные мыши, получены из питомника отдела экспериментального биомедицинского моделирования ФГБУ «НИИ фармакологии имени Е.Д. Гольдберга» СО РАМН (сертификат имеется).

Пример 1.

Способ осуществляют следующим образом. Железодефицитную анемию моделируют с использованием комплексообразующего вещества дефероксамин (Десферал, NOVARTIS PHARMA). Препарат вводят подкожно в дозе 0,5 г/кг дважды на 1 и 4 сутки эксперимента. Контрольным животным по аналогичной схеме вводят воду для инъекций.

Пример 2.

Способ прототип. Железодефицитную анемию моделируют с использованием комплексообразующего препарата вещества дефероксамин (Десферал, NOVARTIS PHARMA) путем ежедневного внутримышечного введения в дозе 150 мг/кг с пролонгированием сроков инъекций до 8 недель. Контрольным животным по аналогичной схеме вводят воду для инъекций.

Пример 3.

Способ моделирования железодефицитной анемии применяют у беременных самок мышей. Для достижения беременности к самкам мышей подсаживают самца. Беременность подтверждают наличием влагалищной пробки. На 1 день после подтверждения беременности мышам путем подкожной инъекции вводят раствор дефероксамина (Десферал, NOVARTIS PHARMA). Препарат вводят подкожно в дозе 0,5 г/кг дважды через 3 дня. Группу контроля составляют беременные самки, получающие воду для инъекций по аналогичной схеме.

Для подтверждения развития анемии у мышей, подвергнутых моделированию патологического состояния на 56 сутки по способу-прототипу и на 8 и 11 сутки по предлагаемому способу, определяют показатели периферической крови. Забор крови производят из сосудов хвоста и на гематологическом анализаторе в ветеринарном режиме определяют уровень гемоглобина, эритроцитов и гематокрит [2]. Обработку результатов проводят методом вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента и непараметрического U-критерия Вилкоксона- Манна-Уитни [1].

Результаты исследования. В случае использования способа прототипа на восьмой неделе у экспериментальных животных выявлена анемия, характеризующаяся падением уровня гемоглобина на 31,7% от начальной величины (р<0,001), снижением количества эритроцитов (р<0,001) и гематокрита (р<0,001) (таблица 1).

Таблица 1.
Показатели периферической крови мышей линии F1 (СВАхС57В1/6) после ежедневного внутримышечного введения дефероксамина в дозе 150 мг/кг (1) либо воды для инъекций (2), (Х±m)
Сроки исследования Гемоглобин, г/л Эритроциты х1012/л Гематокрит, %
интакт 15,96±0,29 11,27±0,12 35,89±0,81
8 недель 1 11,10±0,35* о 8,83±0,11* о 27,43±0,56* о
2 16,25±0,38 11,73±0,09 36,58±0,74
Примечание: здесь и далее * - различия достоверны по сравнению с показателями интактных мышей; о - различия достоверны по сравнению с
показателями мышей контрольной группы

Экспериментальное моделирование железодефицитной анемии по предлагаемому способу показало, что на 7 день после получения полной дозы препарата (11 день эксперимента) у мышей наблюдали признаки анемии - снижение уровня гемоглобина, эритроцитов и гематокрита по сравнению с интактной и контрольной группой. Снижение уровня гемоглобина относительно группы контроля произошло на 36,6% в группе небеременных животных и на 12,1% - в группе беременных самок (р<0,001). В группе беременных самок снижение уровня гемоглобина относительно интактной группы составило 18,9%. Уровень эритроцитов в группе небеременных мышей снизился на 38% относительно группы контроля, в группе беременных животных - на 18,4% (р<0,001). В группе беременных самок снижение уровня эритроцитов относительно интактной группы составило 23%. Гематокрит снизился на 32,6% в группе небеременных мышей по сравнению с таковым в контрольной группе и на 13,4% - в группе беременных самок (р<0,001). В группе беременных самок снижение уровня гематокрита относительно интактной группы составило 16,8% (таблицы 2, 3).

Таблица 2.
Показатели периферической крови мышей линии F1 (СВАхС57В1/6) после подкожного введения дефероксамина по 0,5 мг/кг 2 раза с интервалом через 3 дня (1), либо воды для инъекций (2), (Х±m)
Сроки исследования Гемоглобин, г/л Эритроциты х1012/л Гематокрит, %
интакт 16,17±0,54 11,61±0,15 35,30±1,14
8 сутки 1 16,24±0,53 10,54±0,34 33,88±1,1
2 16,67±0,34 11,52±0,10 37,00±0,78
11 сутки 1 10,45±0,52* о 7,54±0,45* о 24,20±0,86* о
2 16,86±0,25 11,9±0,07 35,90±0,87
Таблица 3.
Показатели периферической крови беременных самок мышей линии F1 (СВАхС57В1/6) после подкожного введения дефероксамина по 0,5 мг/кг 2 раза с интервалом через 3 дня (1), либо воды для инъекций (2), (Х±m)
Сроки исследования Гемоглобин, г/л Эритроциты х1012/л Гематокрит, %
интакт 15,35±0,36 11,73±0,08 35,06±0,61
8 сутки 1 12,47±0,3* о 10,26±0,22* о 30,87±0,67* о
2 15,8±0,25 11,47±0,08 36,37±0,58
11 сутки 1 11,73±0,32* о 9,51±0,29* о 29,17±0,8* о
2 14,37±0,34 10,83±0,31 33,67±0,87

Таким образом, введение дефероксамина подкожно по 0,5 г/кг 2 раза с интервалом через 3 дня приводит к развитию железодефицитной анемии у экспериментальных животных (мыши). Предлагаемое изобретение позволяет максимально упростить способ моделирования железодефицитной анемии и повысить его эффективность.

Литература

1) Гланц С. Медико-биологическая статистика / пер. с англ. Данилова Ю.А. / под ред. Н.Е. Бузикашвили, Д.В. Самойлова. М.: Практика, 1999. 459 с.

2) Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство в 2 т. Т.I./ под ред. В.В. Долгова, В.В. Меньшикова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 928 с.

3) Ковалева Л. Железодефицитная анемия. М., Врач №12, 2002, с.4-9.

4) Коноводова Е.Н., Бурлев В.А. Железодефицитные состояния у беременных и родильниц // Акушерство и гинекология. 2012. №1. С.137-142.

5) Красникова И.М. Патогенетическое обоснование эффективности применения феррогала при экспериментальных анемиях: Автореферат канд. Биол. наук. Иркутск, 2003 г.

6) Патологическая физиология / Под ред. В.В. Новицкого, Е.Д. Гольдберга. Томск, 2001. 716 с.

7) Тихомиров А.Л., Сарсания С.И. Рациональная терапия и современные принципы диагностики железодефицитных состояний в акушерско-гинекологической практике // Фарматека. 2009; 1. с32-39.

8) Hubbard А.С., Bandyopadhyay S., et all. Effect of dietary iron on fetal growth in pregnant mice. // Comp Med. 2013 Apr; 63 (2): P.127-35.

Способ моделирования железодефицитной анемии, заключающийся в введении мышам дефероксамина, отличающийся тем, что дефероксамин вводят подкожно по 0,5 г/кг 2 раза с интервалом через 3 дня.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению структурной формулы (1), которое обладает повышающей продуцирование эритропоэтина активностью. В формуле (1) R1 представляет собой группу структурной формулы (1А), в которой R4 и R5, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена или С1-С6алкильную группу, R6 представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-С6алкильную группу, R7 представляет собой гидроксиС1-С6алкильную группу, гидроксигалогенС1-С6алкильную группу, С1-С6алкоксиС1-С6алкильную группу, которая может иметь 1 заместитель, независимо выбранный из группы заместителей α, (С1-С6алкокси)карбонильную группу, C1-С6алкоксиС1-С6алкоксиС1-С6алкильную группу, гидроксиС1-С6алкоксигруппу, С1-С6алкилкарбамоильную группу, (С1-С6алкил)(C1-С6алкил) карбамоильную группу, (С1-С6алкил)(С1-С6алкил) карбамоилС1-С6алкильную группу или С2-С7алканоилоксиС1-С6алкильную группу, α представляет собой гидроксигруппу, кольцо Q1 представляет собой пиперидинильную группу, кольца Q2 и Q3 представляют собой фенильную или пиридильную группу, X представляет собой простую связь или метилен, R2 представляет собой С1-С3алкильную группу и R3 представляет собой атом водорода.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и касается фармацевтической композиции, которая содержит эритропоэтин кошки в качестве активного ингредиента, к которому присоединены две или более молекул полиэтиленгликоля с неразветвленной цепью, причем водорастворимая длинноцепочечная молекула имеет молекулярную массу, составляющую не менее 30 кДа и производит гемопоэтический эффект.

Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии и энтерологии, и касается лечения анемии у пациентов с целиакией. Для этого перорально вводят бисглицинат-хелат железа в форме шипучей таблетки, полутвердой или жидкой форме в интервале доз от 5 до 200 мг в день, что соответствует от 1 до 40 мг иона железа.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения и профилактики алиментарной анемии у поросят. Препарат включает железодекстрановый комплекс, селен в наноразмерном состоянии и нулевой валентности (Se0), витамин E, витамин В12 и воду при следующем соотношении компонентов в мас.%: железодекстрановый комплекс 0,0001-80,0, селен (Se0) 0,0001-5,0, витамин E 0,0001-20,0, витамин В120,0001-10,0, вода для инъекций - остальное.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к триазолопиридиновому соединению общей формулы [I] или к его фармацевтически приемлемой соли, где частичная структурная формула: представляет собой группу, представленную любой из следующих формул: , R1 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкильную группу, (3) фенильную группу или (4) С3-8циклоалкильную группу; R2 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-10алкильную группу, (3) фенильную группу, необязательно замещенную одинаковыми или различными 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы В, (4) С3-8циклоалкильную группу, (5) С3-8циклоалкенильную группу, (6) тиенильную группу, необязательно замещенную 1 заместителем, выбранным из галогена или C1-6алкильной группы, (7) фенил-С1-6алкильную группу (в которой фенил необязательно замещен одинаковыми или различными 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С3-8циклоалкильной или галоген-С1-6алкильной группы) или (8) С3-8циклоалкил-С1-6акильную группу; R3 представляет собой (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) С1-6алкильную группу, (4) фенильную группу или (6) фенил-С1-6алкильную группу; и каждый из R4 и R5 представляют собой оба атомы водорода или группа В: (a) атом галогена, (b) С1-6алкильная группа, (c) С3-8циклоалкильная группа, (d) цианогруппа и (e) галоген-С1-6алкильная группа.
Изобретение относится к биологии и ветеринарии. Способ нормализации длительности тромбинового времени у новорожденных телят с железодефицитной анемией заключается в том, что новорожденным телятам с железодефицитной анемией назначают ферроглюкин по 150 мг (2 мл) внутримышечно, двукратно с интервалом 4 суток, крезацин 5 мг/кг в сутки, включив его в схему выпаивания на 4 суток, начиная одновременно с первой инъекцией ферроглюкина, и гамавит внутримышечно, один раз в день утром 0,05 мл/кг на 4 суток, начиная одновременно с ферроглюкином и крезацином.
Изобретение относится к области ветеринарной медицины, а именно к клинической фармакологии и терапии животных. Способ заключается во введении комплексного железодекстранового препарата Ферранимал-75М, внутримышечно, на 5-й день жизни теленка, в дозе 3 мл, одновременно с внутримышечной инъекцией препарата Гидропептон в дозе 10 мл.
Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для нормализации тромбоцитарной активности у новорожденных телят с железодефицитной анемией. Новорожденным телятам с железодефицитной анемией назначают ферроглюкин по 150 мг (2 мл) внутримышечно, двукратно с интервалом 4 суток.
Настоящее изобретение относится к казеинсукцинилату железа (III), в котором содержание железа составляет от 4,5 масс.% до 7 масс.%, растворимость в воде составляет приблизительно более чем 92%, и его соотношение фосфор/азот составляет более чем примерно 5 масс.%.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным бензоимидазола формулы (I), а также к их энантиомерам, диастереоизомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, где n равно от 2 до 4, каждый из заместителей R1 независимо выбирают из Н, галогена, -С1-4алкила, -С1-4пергалоалкила, трифтор-С1-4алкокси, -NO2, -CN, СО2Н, -ОС1-4алкила, -SC1-4алкила, -S(С1-4алкил)-Rc, -S(O)2(С1-4алкил)-Rc, -S(О)-С1-4алкила, -SO2-С1-4алкила, -S-Rc, -S(O)-Rc, -SO2-Rc, -SO2-NH-Rc, -O-Rc, -CH2-O-Rc, -С(O)NH-Rc, -NRaRb, бензилокси, фенила, необязательно замещенного одним-двумя Rd, цианобифенил-4-илметилсульфанила, цианобифенил-4-илметансульфонила, или -S-(СН2)2-морфолина и две смежные группы R1 могут соединяться с образованием ароматического 5-6-членного кольца, необязательно замещенного одной метильной группой или двумя атомами галогена, необязательно содержащего один или два S или N; Ra и Rb каждый независимо представляет собой Н, С1-4алкил, -C(O)C1-4алкил, -С(O)-Rc, -C(O)CH2-Re, C1-4алкил-Re, -SO2-Rc, -SO2-C1-4алкил, фенил, бензил; или же Ra и Rb вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют моноциклическое 5-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, необязательно содержащее один гетероатом, выбранный из О; Rc представляет собой -C3-8циклоалкил, фенил, необязательно замещенный одним-двумя Rd, бензил, необязательно замещенный одним-тремя Rd; морфолин; Rd независимо представляет собой галоген, -OH, -C1-4алкил или -C1-4пергалогеналкил, трифтор C1-4алкокси, -OC1-4алкил, или -O-бензил, необязательно замещенный галогеном; Re представляет собой -C6гетероциклоалкил, необязательно содержащий один или два атомов O или N, необязательно замещенный метильной группой; R2 и R3 оба представляют собой H, -CF3 или C1-3алкил; каждый из Z представляет собой атом C или атом N, при условии что одновременно не более двух Z представляют собой N.

Изобретение относится к производным 3-фенилпропионовой кислоты формулы (I), где R1A представляет собой водород, метил, этил, циклопропил или циклобутил, R1B является водородом или метилом, R2A представляет собой водород, метил, трифторметил, этил или н-пропил, R2B является водородом или метилом или R1A и R2A связаны друг с другом и вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, образуют циклопропильное кольцо формулы в которой R1B и R2B имеют значения, указанные выше, или R2A и R2B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклическую группу формулы или в которой n обозначает число 1 или 2, R3 является водородом, фтором или метилом, R4 представляет собой водород, фтор, хлор или цианогруппу, R5A представляет собой метил, R5B является трифторметилом или R5A и R5B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют дифторзамещенное циклоалкильное кольцо формулы R6 представляет собой хлор, алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода, циклопропил или циклобутил, причем алкил с 1-4 атомами углерода и алкенил с 2-4 атомами углерода могут содержать до трех атомов фтора, циклопропил и циклобутил до двух атомов фтора в качестве заместителей, и R7 представляет собой водород, фтор, хлор, метил или метоксигруппу.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для обезболивания офтальмохирургических вмешательств при онкологических заболеваниях глаза, проводимых с использованием радиоизотопного бета-аппликатора.

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и хирургии, и может быть использовано при необходимости обезболивания и профилактики воспалительных осложнений в послеоперационном периоде у пациентов, которым выполнена срединная стернотомия.

Настоящее изобретение относится к способу изготовления таблетки путем прессования порошковой смеси в плите пресс-формы с образованием таблетированной формы, при этом порошковая смесь включает фармацевтически активное вещество и гидратированные сахара, а также воздействия на таблетированную форму излучением в течение времени, достаточного для нагрева водосодержащего материала в таблетированной форме до температуры выше его температуры дегидратации с образованием таблетки.
Изобретение относится к медицине. Описана лекарственная форма для чресслизистого перорального введения, по меньшей мере, одного действующего вещества антиспазмадического и/или анальгетического действия, содержащая упомянутое действующее вещество в форме основания и/или в форме соли, водно-спиртовой раствор, крепостью, по меньшей мере, 35° спирта по массе, причем упомянутое действующее вещество присутствует в водно-спиртовом растворе в состоянии стабильного и полного растворения.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой средство для лечения гнойных ран, гнойных полостей и трофических язв, содержащее бетаина гидрохлорид, метилурацил, тримекаин, порошок пепсина и полиэтиленоксид-400, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мас.
Изобретение относится к области медицины, а именно к хирургии и эндоскопии, и может быть использовано при проведении эндосокпической ретроградной холангиопанкреатографии у пациентов с выполненной ранее холецистостомией.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой противовоспалительное антибактериальное ранозаживляющее средство, содержащее в качестве формообразующего агента полиэтиленоксидную основу с молекулярной массой 400 (ПЭО-400), а также полиэтиленоксид с молекулярной массой 1500 (ПЭО-1500), в качестве активно действующего вещества хлорамфеникол и метилурацил, отличающееся тем, что в качестве активно действующего вещества средство дополнительно содержит рифампицин и/или циклосерин, причем содержание циклосерина в смеси с рифампицином выбрано от 18 до 82 мас.%, а компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мас.%.
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для лечения больных плечелопаточным периартрозом (ПЛП). Для этого перед проведением 10-дневной традиционной медикаментозной терапии, включающей ежедневную сосудистую терапию путем внутривенного капельного введения разведенного в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида 5 мл препарата трентал, проводят локальное лечебное воздействие на область вовлеченного в патологический процесс плечевого сустава.

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, и может быть использовано при проведении спинальной анестезии у беременных с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией.

Изобретение относится к соединению формулы (I), являющемуся пролекарством метилгидрофумарата (МHF). В формулы (I) радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей заявленные пролекарства метилгидрофумарата, к применению заявленных пролекарств метилгидрофумарата и фармацевтической композиции, включающих их, для лечения заболеваний, таких как псориаз, астма, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника и артрит, и к способам лечения указанных заболеваний. Технический результат - более высокая пероральная биодоступность и уровни в плазме МHF, диметилфумарата и/или других метаболитов. 10 н. и 37 з.п. ф-лы, 1 табл., 54 пр.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2015-06-10 2015-06-10T01:33:47
Наверх