Медицинское устройство из полиолефина



Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина
Медицинское устройство из полиолефина

 


Владельцы патента RU 2553430:

КОЛОПЛАСТ А/С (DK)

Группа изобретений относится к области медицины и может быть использовано для получения медицинских изделий из полимеров. Способ получения элемента медицинского изделия включает обеспечение заранее изготовленного изделия, обеспечение композиции покрытия, нанесение покрытия на заранее изготовленное изделие для получения элемента медицинского устройства, выбранного из трубок и катетеров, имеющего на себе слой указанной композиции покрытия, и облучение композиции покрытия УФ или светом видимой области для ковалентного сшивания композиции покрытия. При этом композиция покрытия содержит один или несколько гидрофильных полимеров в качестве полимерной составляющей и низкомолекулярные остовы, включающие фотоинициаторные компоненты в количестве 0,01-20 вес.%, а заранее изготовленное изделие содержит полимер, выбранный из сополимера этилена - (мет)акриловой кислоты; терполимера этилена - (мет)акриловой кислоты - сложного эфира акриловой кислоты и иономера этилена - (мет)акриловой кислоты. Группа изобретений относится также к медицинским устройствам, содержащим элементы, выбранные из трубок и катетеров, полученные указанным способом. Группа изобретений обеспечивает получение элементов медицинских изделий, обладающих свойством противодействия перекручиванию, хорошими демпфирующими свойствами и сбалансированными жесткостью-эластичностью. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 ил., 6 пр.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к способу получения элемента медицинского устройства с помощью экструзии, литья под давлением или нанесения защитного покрытия спеканием порошка. Данное изобретение дополнительно касается медицинских устройств, включающих такие экструдированные, отлитые под давлением или покрытые спеканием порошка элементы медицинского устройства. Элементы медицинского устройства характеризуются заранее изготовленным изделием, имеющим определенную форму, или термопластичным полимером подложки, имеющим на ней слой ковалентно сшитой композиции покрытия из гидрофильного полимера и низкомолекулярный остов, имеющий несколько остатков фотоинициаторных компонентов, ковалентно связанных с ним и/или ковалентно включенным в него.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Для многих медицинских устройств необходима смазанная поверхность. В области медицины простые устройства такие как, например, катетеры и проволочные направители, могут быть введены в полость тела или через кожу и извлечены через некоторое время. Лечение пациента часто включает процедуры катетеризации или системы доставки питания, большинство из которых включают методики введения в организм. Во всех таких случаях эффективное смазывание, которое является устойчивым в течение этапов процедуры как введения, так и извлечения, вносит большой вклад в комфорт пациента.

Патент США № 5084315 раскрывает способ получения изделия, имеющего определенную форму, например, с помощью совместной экструзии, с применением композиции, включающей поли(этиленоксид) (PEO) и полиуретан, которые нековалентно сшиты. Как указано, поверхность становится скользкой при контакте с водой.

Патент США № 5061424 раскрывает способ получения изделия, имеющего определенную форму, например, с помощью совместной экструзии, с применением композиции, включающей поли(винилпирролидон) (PVP) и полиуретан, которые нековалентно сшиты. Как указано, поверхность изделия становится скользкой при контакте с водой.

Патент США № 6447835 раскрывает способ получения полого полимерного трубчатого элемента с покрытием для медицинского устройства с помощью совместной экструзии трубы вместе с покрытием. Покрытие может включать поли(этиленоксид). Покрытие может также включать акриловые мономеры, которые могут реагировать с образованием сшитой акриловой полимерной сетки после экструзии.

Международная заявка WO 2008/012325 A2 раскрывает способ изготовления термопластичных покрытий путем сшивания с помощью УФ-излучения.

Международная заявка WO 2008/071796 A1 раскрывает способ изготовления покрытий, полученных из поли(этиленоксида) и содержащих фотоинициатор остовов, путем сшивания с помощью УФ-излучения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Хотя изделия, имеющие определенную форму, согласно патентам США №№ 5084315 и 5061424 могут иметь определенные желаемые и, для некоторых применений, удовлетворительные свойства в отношении пониженного трения, данные изобретатели обнаружили, что было невозможно объединить исключительно низкое трение, необходимое для определенных медицинских устройств, таких как катетеры и проволочные направители, с достаточной когезией покрытия и достаточным сцеплением покрытия с подложкой. Следовательно, данные изобретатели сочли необходимым разработать способы получения медицинских устройств, которые обеспечат преимущества в отношении простоты, исключительно низкого трения, отличной когезии и отличного сцепления.

Данное изобретение обеспечивает альтернативный путь, включающий применение особого остова, имеющего множество фотоинициаторных компонентов, ковалентно связанных с ними и/или ковалентно включенных в него. Следовательно, данное изобретение среди прочего обеспечивает способ получения медицинских устройств, которые обеспечивают преимущества в отношении простоты и которые обеспечивают преимущества в отношении исключительно низкого трения, отличной когезии и отличного сцепления.

Кроме того, данное изобретение применяет особый полиолефин для изготовления многослойного катетера с покрытием. Определенные материалы дополнительно дают хорошие характеристики катетера для потребителей, как, например, хорошая эластичность, хорошие свойства противодействия перекручиванию и хорошие свойства демпфирования колебаний. Материалы являются особенно подходящими для покрытий многослойного термопластичного катетера, отверждаемого УФ-излучением.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фигура 1 иллюстрирует медицинское устройство (например, трубку катетера) из заранее изготовленной трубки, слоя термопластичного полимера подложки и ковалентно сшитой композиции покрытия.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сокращения

Торговое название/ тривиальное название/ сокращение Химическое название
2-BBCl 2-бензоилбензоилхлорид
Bomar §) алифатический уретановый олигомер с ковалентно связанными функциональными группами Irgacure 2959 UV
BTDA диангидрид 3,3',4,4'-бензофенонтетракарбоновой кислоты
Chivacure 3482 2-метил-1-[4-(алкилтио)фенил]-2-(4-морфолинил)-1-пропанон (алкильная цепь не показана)
Chivacure 3690 2-бензил-2-(диметиламино)-1-[4-(алкилметиламино)фенил]-1-бутанон (алкильная цепь не показана)
CMC карбоксиметилцеллюлоза
Darocur 1173 2-гидрокси-2-метилпропиофенон; 2-гидрокси-2-пропил-фенилкетон
Darocur TPO дифенил(2,4,6-триметилбензоил)фосфина оксид
DMAEMA N,N-диметиламиноэтилметакрилат
DMF N,N-диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
EAA этиленакриловая кислота
EAA-EMA терполимер EAA и EMA
EEA сополи(этилен/этилакрилат)
EMA сополи(этилен/метилакрилат)
EMAA этилен-метакриловая кислота
EnBA сополи(этилен/н-бутилакрилат)
Esacure KIP 150 олиго{2-гидрокси-2-метил-1-[4-(1-метилвинил)фенил]пропанон}
Esacure One "дифункциональный α-гидроксикетон" (структура не показана)
EVA сополи(этилен/винилацетат)
EVA g-MAH сополи(этилен/винилацетат)-графт-поли(малеиновый ангидрид)
EVOH сополи(этилен/виниловый спирт)
GMA глицидилметакрилат(2,3-эпоксипропилметакрилат)
HPEU гидрофильный полиуретан
Irgacure 127 бис(4-(2-гидрокси-2-пропилкарбонил)фенил)метан
Irgacure 1-гидрокси-1-циклогексил-фенилкетон
184
Irgacure 2959 2-гидрокси-2-пропил-4-(гидроксиэтокси)фенилкетон
Irgacure 369 2-бензил-2-(диметиламино)-1-[4-(4-морфолинил)фенил]-1-бутанон
Irgacure 379 2-(4-метилбензил)-2-(диметиламино)-1-[4-(4-морфолинил)фенил]-1-бутанон
Irgacure 651 бензил-α,α-диметилкеталь; α,α-диметокси-α-фенилацетофенон; 2,2-диметокси-1,2-дифенил-1-этанон
Irgacure 819 фенил-бис(2,4,6-триметилбензоил)фосфина оксид
Irgacure 907 2-метил-1-[4-(метилтио)фенил]-2-(4-морфолинил)-1-пропанон
Irganox 1010 бензолпропановая кислота,3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидрокси-,2,2-бис[[3-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-
гидроксифенил]-1-оксопропокси]метил]-1,3-
пропандииловый сложный эфир
LDPE полиэтилен низкой плотности, например Riblene LH10 от Polimeri
LLDPE линейный полиэтилен низкой плотности
MAH малеиновый ангидрид
MDI метилен-4,4'-дифенилдиизоцианат
NMP N-метилпирролидон
NVP N-винилпирролидон
Omnipol BP сложный диэфир поли(тетраметиленгликоля) 250 и 4-бензоилфеноксиуксусной кислоты
Omnipol TX сложный диэфир поли(тетраметиленгликоля) 250 и 2-тиоксантонилоксиуксусной кислоты
PE полиэтилен
PE g-MAH полиэтилен-графт-поли(малеиновый ангидрид)
Pebax полиэфир-блок-полиамид
PEG поли(этиленгликоль)
PEG 2000 поли(этиленгликоль) с молекулярной массой 2000 г/моль
PEO поли(этиленоксид)
PMDA диангидрид пиромеллитовой кислоты; диангидрид 1,2,4,5-бензолтетракарбоновой кислоты
PP полипропилен
PS полистирол
PVC поли(винилхлорид)
PVC, пластифици-рованный поливинилхлорид с пластификатором
PVOH поли(виниловый спирт)
PVP поли(винилпирролидон)
PVP-DMAEMA сополи(винилпирролидон/N,N-диметиламиноэтил-метакрилат)
SBS полистирол-блок-полибутадиен-блок-полистирол
SEBS полистирол-блок-поли(этилен/бутилен)-блок-полистирол
SEEPS полистирол-блок-гидрогенизированный поли(изопрен/бутадиен)-блок-полистирол
SEPS полистирол-блок-поли(этилен/пропилен)-блок-
полистирол
SIS полистирол-блок-полиизопрен-блок-полистирол
SMA поли(стирол-co-малеиновый ангидрид)
THF тетрагидрофуран
TPU термопластичный полиуретан, например, полиэфируретан Estane 58212 и Estane 58311 от Lubrizol
VLDPE полиэтилен очень низкой плотности, например, Engage 8440 от Dow Ch.
§: См., J.A. Leon, I.V. Khudyakov из Bomar Specialties, США (2005): “UV-Light Sensitive (LSR) Urethane Acrylate Oligomers”, материалы с RadTech Europe 05, Барселона, Испания, 18-20 октября 2005, vol. 2, p. 359-64, Vincentz.

Способ данного изобретения

Как упомянуто выше, данное изобретение относится к способу получения элемента медицинского устройства, причем указанный способ включает этапы:

(i) обеспечения заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму, и/или одного или нескольких слоев термопластичного полимера подложки;

(ii) обеспечения композиции покрытия, включающей:

(a) в качестве единственной полимерной составляющей(их) один или несколько гидрофильных полимеров, и

(b) один или несколько низкомолекулярных остовов, имеющих множество фотоинициаторных компонентов, ковалентно связанных с ним и/или ковалентно включенных в него,

где фотоинициаторные компоненты составляют 0,01-20% вес. от общего количества гидрофильного полимера(ов) и одного или нескольких низкомолекулярных остовов;

(iii) экструзию, литье под давлением или нанесение покрытия спеканием порошка композиции покрытия этапа (ii) на заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, и/или термопластичный полимер подложки этапа (i) так, чтобы обеспечить элемент медицинского устройства указанного заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму, и/или указанный полимер подложки, имеющий на нем слой указанной композиции покрытия, где, если и указанное заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, и указанный полимер подложки присутствуют, указанное заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, имеет на нем слой указанного полимера подложки;

(iv) облучение композиции покрытия УФ или светом видимой области так, чтобы ковалентно сшить указанную композицию покрытия,

где заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, и/или один или несколько из термопластичных полимеров подложки этапа (i) включают полимер выбранный из группы:

сополимер этилена - (мет)акриловой кислоты,

терполимер этилена - (мет)акриловой кислоты - сложного эфира акриловой кислоты,

иономер этилена - (мет)акриловой кислоты.

Пластифицированный поли(винилхлорид) (PVC) традиционно был материалом выбора для медицинских трубок и катетеров, вследствие его хорошей эластичности, свойств противодействия перекручиванию и демпфирования. За последние 20 лет все больше и больше внимания уделялось замене PVC полиолефинами и другими материалами, подобными соединениям полиолефинового термопластичного эластомера (TPE) и чистому TPE-подобному термопластичному полиуретану и полиэфирамиду. Эти материалы могут дать желаемую эластичность, но было сложно получить желаемые свойства противодействия перекручиванию и свойства демпфирования. Также сложно было изготовить покрытие, сцепляющееся с полиолефиновым типом материалов, и стоимость всех материалов была довольно высокой, поскольку они представляют собой либо специально составленные полиолефиновые TPE, часто на основе либо блок-сополимеров стирола, например, соединения полистирол-блок-поли(этилен/бутилен)-блок-полистирола (SEBS), полистирол-блок-поли(этилен/пропилен)-блок-полистирола (SEPS) или полистирол-блок-полибутадиен-блок-полистирола (SBS), либо на основе весьма дорогих чистых TPE-подобных термопластичных полиуретанов и полиэфирамидов.

Теперь было неожиданно обнаружено, что трубки и катетеры могут быть изготовлены из особых полиолефиновых сополимеров, дающих вышеупомянутые свойства, такие как хорошие свойства противодействия перекручиванию и демпфирующие свойства. Это легко для гидрофильных покрытий без применения весьма вредных органических растворителей и/или вредных изоцианатных или акриловых мономеров для сцепления с этими материалами.

В одном варианте осуществления данного изобретения покрытия этих трубок можно достичь с помощью связывающего слоя и гидрофильного покрытия. Трубка может быть либо однослойной, либо многослойной.

Под связывающим слоем подразумевается один слой термопластичного полимера подложки.

Согласно варианту осуществления данного изобретения полиолефиновые полимеры выбора для слоя(слоев) трубки и связывающего слоя представляют собой такие из группы:

сополимеры полиэтилена и акриловой кислоты (EAA), содержащие от 3% до 20% акриловой кислоты.

Сополимеры полиэтилена и акриловой кислоты (EMAA), содержащие от 3% до 20% акриловой кислоты.

Терполимеры сополимера поли(этилен/метилакрилата) (EMA) или EMAA с акрилатами, подобными EMA, сополимера поли(этилен/этилакрилата) (EEA) или сополимера поли(этилен/бутилакрилата) (EBA).

Иономеры EEA и EMAA с Li+, Na+, K+ или Zn+.

В варианте осуществления данного изобретения многослойная трубка катетера с гидрофильным покрытием состоит из минимум одного внутреннего материала трубки, одного материала связывающего слоя и одного материала внешнего гидрофильного покрытия, как предусмотрено.

В другом варианте осуществления вышеупомянутые материалы можно объединить с другими материалами. Например, трубка из EAA может использоваться вместе с EMA в качестве связывающего слоя, и трубка из EEA может использоваться вместе с EMAA в качестве связывающего слоя.

Кроме того, данное изобретение основано на сведениях, что сшивание композиции покрытия после экструзии, литья под давлением или нанесения покрытия спеканием порошка с помощью одного или нескольких фотоинициаторов и УФ или света видимой области обеспечивает элементы медицинского устройства, которые имеют хорошее сцепление композиции покрытия, включающей гидрофильный полимер, с заранее изготовленным изделием, имеющим определенную форму, или полимером подложки; хорошую когезию композиции покрытия; и хорошее равновесное влагопоглощение гидрофильного полимера во влажном состоянии и, таким образом, отличные свойства в отношении низкого трения в течение продолжительного периода времени.

Хорошие свойства в отношении хорошего равновесного влагопоглощения гидрофильного полимера и отличные свойства в отношении низкого трения в течение продолжительного периода времени являются в некоторой степени противоречащими факту, что эластичность полимерных цепей будет ограничена с помощью сшивания полимера и крепления к полимеру подложки или заранее изготовленному изделию, имеющему определенную форму. Более того, представление фотоинициаторных компонентов в виде ковалентно связанных с и/или ковалентно включенных в остов, как оказывается, дополнительно способствует вышеупомянутым полезным свойствам.

Медицинское устройство

Выражение “медицинское устройство” следует интерпретировать в достаточно широком смысле. Подходящие примеры медицинских устройств (включая инструменты) представляют собой катетеры (такие как мочевые катетеры), эндоскопы, ларингоскопы, трубки для питания, дренажные трубки, интубационные трубки, проволочные направители, шовный материал, канюли, иглы, термометры, презервативы, мочеприемники, барьерные покрытия, например, для перчаток, стентов и других имплантатов, контактные линзы, экстракорпоральные трубки для крови, мембраны, например, для диализа, кровяные фильтры, устройства для содействия кровообращению, презервативы, перевязочный материал для лечения ран и калоприемники. Наиболее значимыми являются катетеры, эндоскопы, ларингоскопы, трубки для питания, дренажные трубки, проволочные направители, шовный материал и стенты и другие имплантаты. Особенно интересными медицинскими устройствами в контексте данного изобретения являются катетеры, такие как мочевые катетеры.

Некоторые медицинские устройства могут быть сконструированы из одного или нескольких элементов медицинского устройства, которые, когда они собраны или перекомпонованы, представляют готовое к применению медицинское устройство. Ссылка на “элемент медицинского устройства” и “элемент катетера” означает медицинское устройство или катетер как таковой (т.е. одну часть медицинского устройства или катетера) или часть “готового к применению” медицинского устройства или катетера.

Элементы медицинского устройства являются в данном контексте образованными из заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму, и/или термопластичного полимера подложки и композиции покрытия. При (совместной) экструзии или литье под давлением заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму, и/или термопластичного полимера подложки и одновременном или последующем нанесении композиции покрытия с помощью совместной экструзии, литья под давлением или нанесения покрытия спеканием порошка, по меньшей мере часть поверхности заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму, или термопластичного полимера подложки становится покрытой композицией покрытия, как будет более детально объяснено ниже. В некоторых вариантах осуществления композиция покрытия (т.е. гидрофильное покрытие) покрывает полную (внешнюю) поверхность заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму/полимер подложки, и в некоторых других вариантах осуществления только часть их поверхности. В наиболее значимых вариантах осуществления композиция покрытия покрывает по меньшей мере часть поверхности (предпочтительно всю поверхность) медицинского устройства, которая при надлежащем применении приводится в непосредственный контакт с частями тела, для которых медицинское устройство предназначено.

Заранее изготовленные изделия, имеющие определенную форму

В вариантах осуществления, куда вовлечено заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, способ предназначен для обеспечения покрытия на таком изделии, имеющем определенную форму. Множество разнообразных изделий, имеющих определенную форму, предусмотрены (например, трубки, провода, трубопроводы, стенты, катетеры, направители, эндодонтологические и ортодонтологические инструменты, иглы, троакары для, например, лапароскопической хирургии, лапароскопические дополнительные приспособления, хирургические инструменты, проволочные направители), также как и ряд различных материалов могут составлять такие изделия, имеющие определенную форму, такие как металлы и сплавы, например, стержни из нержавеющей стали или типичные сплавы проволочных направителей, например, сплавы Ti, такие как Nitinol и псевдопластичные сплавы Бета Ti-Mo-V-Nb-Al. Виды стекла и керамики, также как и термопластичные полимеры также предусмотрены. Подходящие материалы также включают: термопластичные полимеры, такие как гидрофильные полиуретаны, гидрофобные полиуретаны, полиэфир-блок-амиды (например, PebaxTM), PVC, полиамиды, сложные полиэфиры, биоразлагаемые сложные полиэфиры, полиакрилаты, PS, силиконы, латексный каучук; блок-сополимеры с различными структурами диблока (A-B), мультиблока (A-B)n или триблока (A-B-A), такие как SEBS, SIS, SEPS, SBS, SEEPS (блок-сополимеры могут быть привиты малеиновым ангидридом на блок каучука, как правило, среднего блока для триблок-сополимеров); термопластичные полимеры, такие как LDPE, LLDPE, VLDPE, PP, PE и сополимеры этилена и пропилена, полиолефины, полученные полимеризацией на металлоценовом катализаторе, PS, EMA, EEA, EnBA, PE g-MAH, EVA, EVOH и сополимер винилацетата (EVA g-MAH), привитый малеиновым ангидридом, или их комбинации, например, терполимеры этилена-винилацетата-малеинового ангидрида Orevac®; и ряд функциональных полиолефинов, таких как терполимеры этилена-сложного эфира акриловой кислоты Lotader® либо с MAH, либо GMA; и привитые малеиновым ангидридом полимеры PE, PP, PS и т.д.; и EAA, EMAA, терполимер этилена - (мет)акриловой кислоты - сложного эфира акриловой кислоты, иономер этилена и (мет)акриловой кислоты с, например, Na+, Li+, K+, Zn+.

Следует понимать, что выражение "(мет)акриловая кислота" предназначено охватывать метакриловую кислоту, а также акриловую кислоту.

Сокращения объясняются в вышеупомянутой таблице.

Термопластичный полимер подложки

В вариантах осуществления, куда вовлечен термопластичный полимер подложки, способ предназначен для обеспечения покрытия на этой подложке. Термопластичный полимер подложки выбран так, чтобы обеспечить физическую форму элемента медицинского устройства, или так, чтобы обеспечить подходящую поверхность контакта между композицией покрытия и заранее изготовленным изделием, имеющим определенную форму.

Согласно одному варианту осуществления данного изобретения термопластичная подложка состоит из более чем одного слоя, предпочтительно двух слоев, термопластичного полимера подложки. Слои могут быть из разного или одинакового типа полимеров.

Один слой термопластичного полимера подложки можно применять в качестве связывающего слоя.

Следовательно, полимер подложки, как правило, выбран из полиуретанов, полиэфир-блок-амидов (например, PebaxTM), PVC, полиамидов, сложных полиэфиров, полиакрилатов, PS, силиконов, латексного каучука, SEBS, SIS, SEPS, SEEPS, EVA, PE и сополимеров этилена и пропилена; термопластичных полимеров, таких как гидрофильные полиуретаны, гидрофобные полиуретаны, полиэфир-блок-амиды (например, PebaxTM), PVC, полиамиды, сложные полиэфиры, полиакрилаты, PS, силиконы, латексный каучук; блок-сополимеров с разными двухблочными (A-B), многоблочными (A-B)n или трехблочными (A-B-A) структурами, такими как SEBS, SIS, SEPS, SBS, SEEPS; блок-сополимеров, которые могут быть привиты MAH на блок каучука, как правило, средний блок для триблок-сополимеров; термопластичных полимеров, таких как LDPE, LLDPE, VLDPE, PP, PE и сополимеры этилена и пропилена, полиолефины, полученные полимеризацией на металлоценовом катализаторе, PS, EMA, EEA, EnBA, PE g-MAH, EVA, EVOH и EVA g-MAH, или их комбинаций, например, терполимеры этилена-винилацетата-малеинового ангидрида Orevac®; ряда функциональных полиолефинов, таких как терполимеры этилена-сложного эфира акриловой кислоты Lotader® либо с MAH, либо GMA; привитых малеиновым ангидридом полимеров PE, PP, PS и т.д.; и EPOCROS K-series реакционноспособных сополимеров акрилата-оксазолина, или RPS/RAS-series сополимеров стирола-оксазолина, или сополимеры стирола-акрилонитрила-оксазолина; и EAA, EMAA, терполимер этилена - (мет)акриловой кислоты - сложного эфира акриловой кислоты, иономер этилена и (мет)акриловой кислоты с, например, Na+, Li+, K+, Zn+.

В настоящее время очень уместными материалами для применения в качестве термопластичного полимера подложки являются EAA, EMAA, терполимер этилена - (мет)акриловой кислоты - сложного эфира акриловой кислоты, иономер этилена и (мет)акриловой кислоты с, например, Na+, Li+, K+, Zn+.

Композиция покрытия

Главными составляющими композиции покрытия являются гидрофильный полимер(ы) и низкомолекулярный остов(ы), имеющие множество фотоинициаторных компонентов ковалентно связанных с ним и/или ковалентно включенных в него. Эти составляющие будут более детально обсуждаться ниже.

В зависимости от предполагаемого применения добавки можно включить в композицию покрытия для того, чтобы достичь конкретных свойств. Например, одна или несколько добавок, такие как вспомогательные средства для улучшения текучести, матирующие средства, термостабилизаторы, модификаторы отверждения поверхности, бактерицидные средства и соединения, повышающие осмоляльность, можно добавить к композиции покрытия. Такие добавки и их применение для модификации свойств полимера являются общепринятыми и хорошо известными специалистам в данной области техники. Такие другие компоненты можно применять в количестве до 10% вес., например, до 5% вес. композиции покрытия.

Бактерицидное средство может быть солью серебра, например, сульфадиазином серебра; приемлемым источником йода, таким как повидон-йод (также называемый PVP-йод); солями хлоргексидина, такими как глюконат, ацетат, гидрохлорид или подобное; или солями или четвертичными антибактерицидными средствами, такими как бензалкония хлорид или другие антисептики или антибиотики. Антибактерицидные средства снижают риск инфекции, например, когда выполняются уродинамические исследования.

Для медицинских устройств или инструментов, подходящих для введения в полости тела человека, может быть преимущественным включение соединения, повышающего осмоляльность, например, водорастворимое неионное соединение, такое как глюкоза, сорбит, глицерин или мочевина; или ионных соединений, таких как галогениды, нитраты, ацетаты, цитраты или бензоаты щелочных металлов, или щелочноземельных металлов, или серебра; или карбоновых кислот, таких как уксусная кислота, и т.д.

Может быть также желательным включать пластификатор в композицию покрытия для того, чтобы способствовать экструзии, литью под давлением или нанесению покрытия спеканием порошка. В таких случаях пластификатор можно включать в количестве до 10% вес. композиции покрытия. Примеры таких пластификаторов включают пластификаторы на основе карбоновой кислоты, такие как частично эстерифицированные лимонные кислоты, полученные от Jungbunzlauer, и такие сложные эфиры лимонной кислоты, полученные от Grindsted products, например, GRINDSTED-CITREM. Следует понимать, что под пластификаторами в настоящем контексте в целом нужно понимать составляющие с низким молекулярным весом.

В одном варианте осуществления композиция покрытия предпочтительно состоит из:

20-99,99% вес. одного или нескольких гидрофильных полимеров,

0-10% вес. одного или нескольких пластификаторов,

0,01-80% вес. одного или нескольких низкомолекулярных остовов, и

0-5% вес. других компонентов.

В более интересном варианте осуществления композиция покрытия состоит из:

30-99,9% вес. одного или нескольких гидрофильных полимеров,

0-5% вес. одного или нескольких пластификаторов,

0,1-70% вес. одного или нескольких низкомолекулярных остовов, и

0-5% вес. других компонентов.

В конкретном варианте осуществления композиция покрытия состоит из:

40-99% вес. одного или нескольких гидрофильных полимеров,

1-60% вес. одного или нескольких низкомолекулярных остовов, и

0-5% вес. других компонентов.

В другом конкретном варианте осуществления композиция покрытия состоит из:

50-99% вес. одного или нескольких гидрофильных полимеров,

0-10% вес. одного или нескольких пластификаторов,

1-50% вес. одного или нескольких низкомолекулярных остовов, и

0-5% вес. других компонентов.

Гидрофильный полимер

Главное требование к гидрофильному полимеру состоит в том, чтобы гарантировать, что ковалентно сшитая композиция покрытия становится очень скользкой при набухании с гидрофильными жидкостями, такими как вода или глицерин. Следовательно, главная функция гидрофильного полимера(ов) состоит в том, чтобы придать набухшему покрытию низкое трение и высокое равновесное влагопоглощение.

Гидрофильный полимер является предпочтительно также прозрачным при температуре фотосшивания и имеет низкое поглощение в УФ-C, УФ-B и УФ-A, так чтобы он не блокировал УФ или свет видимой области, предназначенный для фотоинициатора(ов). Гидрофильный полимер можно соответственно выбрать из одного или нескольких из следующих материалов:

Поли(виниллактамы), такие как PVP; и сополимеры NVP и DMAEMA, (мет)акриловая кислота, сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, включая 2-сульфоэтилметакрилат, амиды (мет)акриловой кислоты, включая N,N-диметилакриламид и N-винилацетамид, MAH, сложные эфиры малеиновой кислоты, P-винилфосфоновая кислота, метилвиниловый эфир и т.д.

Слабо сшитые сополимеры PVP или PVP являются предпочтительными.

Линейный или, предпочтительно, сшитый PEO с высоким молекулярным весом и сополимеры EO и PO.

Сверхвпитывающие гомо- и сополимеры водорастворимых альфа,бета-этилен-ненасыщенных карбоновых кислот и производных, таких как акриловая кислота, метакриловая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, кротоновая кислота, тиглиновая кислота и итаконовая кислота; и их сложные эфиры и амиды.

Целлюлозные сверхвпитывающие полимеры, например, гидроксипропилметилцеллюлоза или CMC, или графт-сополимеры крахмала, такие как крахмал-графт-полиакрилонитрил, крахмал-графт-поли(акриловая кислота) и т.п.

PVOH, гомо- и сополимеры мономеров, содержащих группу сульфоновой кислоты, таких как S-винилсульфоновая кислота, сульфоэтилметакрилат натрия, 2-акриламидо-2-метилпропан-сульфоновая кислота или натриевая соль (AMPS) и т.п.

Чередующийся сополимер метилвинилового эфира/малеинового ангидрида (торговое название Gantrez от ISP Corporation), который был либо гидролизован в основном растворе (с образованием полианиона), модифицирован по гидрокси-группе (с образованием сложного эфира кислоты), или модифицирован по аминогруппе (с образованием амида кислоты).

Поли(винилметиловый эфир), полиэтиленимин, поли(2-этил-2-оксазолин), сополи(2-этил-2-оксазолин/2-фенил-2-оксазолин) в виде статистических сополимеров или блок-сополимеров, или гидрофильные EPOCROS WS-серии, такие как WS-500, WS-700.

Гидрофильные полиуретаны, такие как Tecogel 500 и Tecogel 2000 от Noveon или Hydromed TP от Cardiotech.

Предпочтительными гидрофильными полимерами являются такие, выбранные из группы, состоящей из поли(виниллактамов) [например, PVP], PEO, полиоксазолинов, PVOH и полиакрилатов. В настоящее время наиболее предпочтительным гидрофильным полимером является PEO.

Если PEO применяют в качестве гидрофильного полимера, он может иметь любой подходящий средневесовой молекулярный вес (Mw), но предпочтительно в диапазоне от 100000 до 8000000, наиболее предпочтительно от 200000 до 4000000, как измерено с помощью стандартной установки для GPC. Подходящие PEO можно приобрести у Dow под торговым названием Polyox®.

Если PVP применяют в качестве гидрофильного полимера, он может иметь любой подходящий средневесовой молекулярный вес (Mw), но предпочтительно в диапазоне от 10000 до 3500000. Подходящие PVP можно приобрести у ISP Corp. под торговым названием Plasdone.

Следует понимать, что выражение "гидрофильный полимер" и т.п. предназначено охватывать отдельный гидрофильный полимер, а также смесь двух или более гидрофильных полимеров.

Если заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, изготовлено из полиолефина, полиолефины, как правило, будут предпочтительными в качестве термопластичного полимера подложки и часто в комбинации с более полярными полимерами или полимерами с функциональными группами, которые могут предоставлять совместимость с конечным гидрофильным скользким покрытием.

Если выражение "полимер" применяется в данном документе, например, в связи с выражением "гидрофильный полимер", оно, как правило, подразумевает, что средневесовой молекулярный вес составляет более чем 10 кДа. Граница диапазона молекулярного веса, обеспеченная для "полимеров", является, следовательно, дополняющей для границы, данной для выражения "низкомолекулярный", т.е. до 10 кДа.

Остовы, имеющие фотоинициаторные компоненты, ковалентно связанные с ними и/или ковалентно включенные в них

Композиция покрытия дополнительно содержит в качестве одного из главных составляющих один или несколько низкомолекулярных остовов, имеющих множество фотоинициаторных компонентов, ковалентно связанных с ними и/или ковалентно включенных в них.

Остов можно выбрать из широкого диапазона линейных, разветвленных, циклических и дендритных разновидностей молекул, т.е. фотоинициаторные компоненты являются “ковалентно связанными” с такими остовами. Должна присутствовать возможность связать несколько (т.е. по меньшей мере два) фотоинициаторных компонентов с остовом(ами) ковалентными связями. Более того, остов может присутствовать в форме двух или нескольких фрагментов остова, которые удерживаются вместе фотоинициаторными компонентами, т.е. фотоинициаторные компоненты являются “ковалентно включенными” в основную цепь остова. Можно легко предусмотреть, что остовы могут иметь фотоинициаторные компоненты, ковалентно связанные с ними, и в то же время могут иметь фотоинициаторные компоненты, ковалентно включенные в них.

Иллюстративный пример остова, имеющего фотоинициаторные компоненты, ковалентно связанные с ним, представляет собой, например:

Иллюстративный пример остова, имеющего фотоинициаторные компоненты, ковалентно включенные в их основную цепь, представляют собой, например:

Остов должен быть способен иметь ковалентно связанные с ним и/или ковалентно включенные в него множество фотоинициаторных компонентов. “Множество” фотоинициаторных компонентов означает по меньшей мере два фотоинициаторных компонента, но в некоторых случаях более чем два (например, три, четыре, пять, шесть или еще больше) фотоинициаторных компонентов.

В некоторых предпочтительных в настоящее время вариантах осуществления остов имеет, по меньшей мере, три фотоинициаторных компонента, ковалентно связанных с ним и/или ковалентно включенных в него.

В отношении “загрузки” фотоинициаторных компонентов фотоинициаторные компоненты составляют 0,01-20% вес., как например, 0,05-15% объединенного количества гидрофильного полимера(ов) и одного или нескольких низкомолекулярных остовов (включающих фотоинициаторные компоненты).

Выражение “низкомолекулярный” относится к остову (без фотоинициаторных компонентов), самому по себе имеющему средневесовой молекулярный вес (Mw) до 10 кДа (10000 г/моль). Предпочтительно, средневесовой молекулярный вес остова находится в диапазоне 50-10000 Да (г/моль), как например, 100-10000 Да (г/моль), особенно 250-8000 Да (г/моль) или 500-10000 Да (г/моль). Следует понимать, что средневесовой молекулярный вес “остова” относится к весу остова без фотоинициаторных компонентов или общему весу фрагментов остова без фотоинициаторных компонентов, в любом случае.

Если остов находится в форме двух или более фрагментов остова, кроме того, предпочтительно, что каждый из фрагментов имеет молекулярный вес по меньшей мере 50 г/моль, как например, по меньшей мере 100 г/моль.

Было обнаружено, что посредством включения фотоинициаторных компонентов, которые являются ковалентно связанными с и/или ковалентно включенными в низкомолекулярный остов в композиции покрытия, обеспечивается, что фотоинициаторные компоненты однородно распределены внутри композиции покрытия. Кроме того, последующая миграция фотоинициаторных компонентов явно снижена. Более того, оказывается, что фотоинициаторные компоненты, которые по некоторой причине остались непрореагировавшими после облучения, не будут мигрировать из полученного в результате покрытия.

В одном варианте осуществления данного изобретения остов имеет множество (например, по меньшей мере три) фотоинициаторных компонентов, ковалентно связанных с ним.

В другом варианте осуществления данного изобретения остов имеет множество (например, по меньшей мере три) фотоинициаторных компонентов, ковалентно включенных в него.

В третьем интересующем варианте осуществления данного изобретения остов имеет множество (например, по меньшей мере три) фотоинициаторных компонентов, причем по меньшей мере один ковалентно связан с ним и по меньшей мере один ковалентно включен в него.

Хотя остов может быть на основе широкого диапазона структур, включающих олигомеры и полимеры с низким молекулярным весом (Mw<10000), в настоящее время полагают, что особенно применимыми остовами являются таковые, выбранные из полиэтиленгликолей, поли(стирол-co-малеиновый ангидрид)ов, алифатических полиэфиров уретанов, полиэфираминов (например, Jeffamines от Huntsman) и сложных полиэфиров.

Остов(ы) может быть или гидрофильным, или гидрофобным, или и тем, и другим (т.е. амфифильным). Предпочтительно, остов(ы) совместим с составляющим(и) полимера для того, чтобы гарантировать превосходную однородность и, следовательно, однородное распределение в пространстве прикрепленных фотоинициаторных компонентов в композиции покрытия. Если однородное распределение фотоинициаторных компонентов в композиции покрытия может быть достигнуто, то количество фотоинициатора и/или время облучения УФ, необходимое для отверждения, будет минимальным.

Некоторые коммерчески доступные остовы со средневесовым молекулярным весом менее чем 10 кДа перечислены ниже. Эти остовы доступны от Sigma-Aldrich Chemical Company, за исключением тех случаев, где утверждается иное. Некоторые остовы перечислены в более чем одной категории.

Нуклеофильные остовы, содержащие гидроксильные или аминогруппы либо в качестве концевых групп, либо в основной цепи, включают: PVOH, поли(диэтиленгликоль/триметилолпропан-черед.-адипиновая кислота), поли(диэтиленгликоль/глицерин-черед.-адипиновая кислота), PEG, [ди{поли(этиленгликоль)}адипат], поли(этиленгликоль-стат.-пропиленгликоль), поли(этиленгликоль)-блок-поли(пропиленгликоль)-блок-поли(этиленгликоль), поли(пропиленгликоль)-блок-поли(этиленгликоль)-блок-поли(пропиленгликоль), поли(пропиленгликоль), поли(тетрагидрофуран), [поликапролактондиол], [поликапролактонтриол], [поли(диэтиленгликоль-фталат)диол], поли(4-гидроксистирол), [полибутадиен, завершенный дигидроксилом], [HPEU с гидроксильными концевыми группами], [раствор полиуретандиола (запатентованный продукт Aldrich)], сахара, декстраны, пуллуланы, олигосахарида хитозана лактат, желатины (от Fibrogen), гидроксипропилметилцеллюлоза, [поли(тетрагидрофуран), завершенный бис(3-амино-1-пропил)ом], [поли(этиленимин), кэпированный на конце этилендиамином], [поли(пропиленгликоль)-блок-поли(этиленгликоль), завершенный бис(3-амино-1-пропил)ом], [поли(пропиленгликоль)-блок-поли(этиленгликоль)-блок-поли(пропиленгликоль), завершенный бис(2-амино-1-пропил)ом] и [поли(пропиленгликоль), завершенный бис(2-амино-1-пропил)ом]. Примечательно, дендритные полиолы, такие как Boltorn H20, Boltorn H30 и Boltorn H40 (от Perstorp), и Starburst, Priostar DNT-2210 и Priostar DNT-2211 (от Dendritic Nanotechnologies) представляют очень хорошие остовы для данного изобретения. Дендритные полиамины, такие как серии Starburst, Priostar DNT-2200 и Priostar DNT-2201 (от Dendritic Nanotechnologies) также представляют хорошие остовы для данного изобретения. Гиперразветвленные полинуклеофилы также можно применять.

Электрофильные остовы, содержащие группы карбоновых кислот, ангидридов или изоцианатов либо в качестве концевых групп, либо в основной цепи, включают: поли(акриловую кислоту), [натриевую соль поли(акриловой кислоты)], [натриевую соль поли(метакриловой кислоты)], [натриевую соль поли(стиролсульфоновой кислоты)], поли(акриловую кислоту-co-малеиновую кислоту), [поли(акрилонитрил-co-бутадиен-co-акриловую кислоту), дикарбокси-завершенную], полистирол-блок-поли(акриловую кислоту), желатины (от Fibrogen), [поли(этиленгликоль), завершенный ди(карбоксиметил)ом], [поли(акрилонитрил-co-бутадиен), дикарбокси-завершенный], [полибутадиен, дикарбокси-завершенный], поли(изобутилен-черед.-малеиновый ангидрид), [поли(этилен-адипат), завершенный толуол-2,4-диизоцианатом] и [поли(пропиленгликоль), завершенный толуол-2,4-диизоцианатом]. Дендритные поликарбоновые кислоты, такие как серии Starburst, Priostar DNT-2220 и Priostar DNT-2221 (от Dendritic Nanotechnologies), также представляют хорошие остовы для данного изобретения. Гиперразветвленные полиэлектрофилы также могут применяться.

Остовы, подходящие для трансэстерификации и трансамидирования, включают: поли(метилметакрилат), поли(этилметакрилат), поли(бутилметакрилат) и поли(трет-бутилметакрилат).

Остовы, содержащие способные к ацилированию, богатые электронами ароматические системы, включают: полистирол-блок-поли(акриловую кислоту), поли(2-винилпиридин), поли(2-винилкарбазол), поликарбонат, поли(α-метилстирол), полистирол, поли(2-винилнафталин) и полиаценафтилен.

Остовы, содержащие, прививаемые эфирные связи: PEG, HPEU, [ди{поли(этиленгликоль)}адипат], поли(этиленгликоль-стат.-пропиленгликоль), поли(этиленгликоль)-блок-поли(пропиленгликоль)-блок-поли(этиленгликоль), поли(пропиленгликоль)-блок-поли(этиленгликоль)-блок-поли(пропиленгликоль), поли(пропиленгликоль), поли(тетрагидрофуран) и [поли(диэтиленгликоля фталат)диол].

Дополнительные нуклеофильные остовы со средневесовым молекулярным весом менее чем 10 кДа можно образовать с помощью радикальной гомополимеризации, статистической сополимеризации или блок-сополимеризации по меньшей мере одного из мономеров 2-гидроксиэтилакрилата, 2-гидроксиэтилметакрилата и 4-гидроксистирола. Если сополимер изготавливают, он может также содержать один или несколько следующих мономеров с относительно инертными боковыми цепями: стирол, α-метилстирол, стиролы, алкилированные по кольцу, такие как винилтолуол, винилпиридины, винилимидазол, сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, такие как метилметакрилат, амиды (мет)акриловой кислоты, такие как акриламиды, амиды виниламина, такие как N-винилформамид, винилнитрилы, такие как акрилонитрил, виниловые сложные эфиры, такие как винилацетат, этилен, пропилен, 1-бутен, изобутилен, бутадиен, изопрен, хлоропрен и винил-галогениды, такие как винилхлорид.

Дополнительные электрофильные остовы, содержащие карбоновые кислоты, сульфоновые кислоты или фосфоновые кислоты и имеющие средневесовой молекулярный вес менее чем 10 кДа, могут быть образованы с помощью радикальной гомополимеризации, статистической сополимеризации или блок-сопомолимеризации по меньшей мере одного из мономеров (мет)акриловой кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, кротоновой кислоты, тиглиновой кислоты, итаконовой кислоты, S-винилсульфоновой кислоты, винилбензолсульфоновой кислоты, 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновой кислоты (AMPS), 2-сульфоэтилметакрилата, бетаина N,N-диметил-N-метакрилоилоксиэтил-N-(3-сульфопропил)аммония (SPE) и P-винилфосфоновой кислоты. Если сополимер изготавливают, он может также содержать один или несколько мономеров с относительно инертными боковыми цепями, которые были упомянуты выше как “Дополнительные нуклеофильные остовы”.

Дополнительные остовы, подходящие для трансэстерификации и трансамидирования и имеющие средневесовой молекулярный вес менее чем 10 кДа, могут быть образованы с помощью радикальной гомополимеризации, статистической сополимеризации или блок-сополимеризации по меньшей мере одного мономера, относящегося к группам алкил(мет)акрилатов, алкилкротонатов, алкилтиглатов, диалкилмалеата, диалкилфумарата и диалкилитаконата. Если сополимер изготавливают, он может также содержать один или несколько следующих мономеров, боковые цепи которых не должны воздействовать на трансэстерификацию или трансамидирование: стирол, α-метилстирол, стиролы, алкилированные по кольцу, такие как винилтолуол, винилпиридины, винилимидазол, сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, такие как метилметакрилат, амиды (мет)акриловой кислоты, такие как акриламид, амиды виниламина, такие как N-винилформамид, винилнитрилы, такие как акрилонитрил, этилен, пропилен, 1-бутен, изобутилен, бутадиен, изопрен, хлоропрен, и винил-галогениды, такие как винилхлорид.

Дополнительные остовы, содержащие способные к ацилированию, богатые электронами ароматические системы со средневесовым молекулярным весом менее чем 10 кДа, могут быть образованы с помощью радикальной гомополимеризации, статистической сополимеризации или блок-сополимеризации по меньшей мере одного стирольного мономера, такого как стирол, α-метилстирол, стиролы, алкилированные по кольцу, или 4-гидроксистирол. Если сополимер изготавливают, он может также содержать один или несколько следующих мономеров с неспособными к ацилированию боковыми цепями: сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, такие как метилметакрилат, амиды (мет)акриловой кислоты, такие как акриламид, амиды виниламина, такие как N-винилформамид, винилнитрилы, такие как акрилонитрил, виниловые сложные эфиры, такие как винилацетат, этилен, пропилен, 1-бутен, изобутилен, бутадиен, изопрен, хлоропрен, и винил-галогениды, такие как винилхлорид.

Дополнительные остовы, содержащие прививаемые эфирные связи, со средневесовым молекулярным весом менее чем 10 кДа могут быть образованы с помощью радикальной гомополимеризации, статистической сополимеризации или блок-сополимеризации по меньшей мере одного из мономеров PEG-метакрилата, PEG-метилового эфира-метакрилата, PEG-этилового эфира-метакрилата, PEG-метилового эфира-акрилата, PEG-фенилового эфира-акрилата, поли(пропиленгликоля)-метакрилата, поли(пропиленгликоля)-акрилата и поли(пропиленгликоля)-метилового эфира-акрилата. Если полимер изготавливают, он может также одержать один или несколько из непрививаемых мономеров стирола, α-метилстирола, стиролов, алкилированных по кольцу, таких как винилтолуол, винилпиридинов, винилимидазола, амидов (мет)акриловой кислоты, таких как акриламиды, амидов виниламина, таких как N-винилформамид, винилнитрилов, таких как акрилонитрил, этилена, пропилена, 1-бутена, изобутилена, бутадиена, изопрена, хлоропрена и винил-галогенидов, таких как винилхлорид, (мет)акриловой кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, кротоновой кислоты, тиглиновой кислоты, итаконовой кислоты, S-винилсульфоновой кислоты, винилбензолсульфоновой кислоты, 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновой кислоты (AMPS), 2-сульфоэтил-метакрилата, бетаина N,N-диметил-N-метакрилоилоксиэтил-N-(3-сульфопропил)аммония (SPE) и P-винилфосфоновой кислоты.

Фотоинициаторы

Главная функция фотоинициаторных компонентов состоит в обеспечении хорошего сшивания термопластичного гидрофильного покрытия самого и с подложкой для того, чтобы получить хорошую когезию и хорошее сцепление с подложкой. Предпочтительными свойствами фотоинициатора(ов) являются: (i) хорошее перекрытие между спектром эмиссии лампы и спектром поглощения фотоинициатора; (ii) малое перекрытие или отсутствие перекрытия между спектром поглощения фотоинициатора и характерным объединенным спектром поглощения других компонентов покрытия (т.е. поли(этиленоксида)); и хорошая совместимость фотоинициаторных компонентов, включая остов, с которым компоненты ковалентно связаны, с поли(этиленоксид)ом(ами) покрытия.

Фотоинициаторы должны эффективно превращать свет от источника УФ или света видимой области в реакционноспособные радикалы, которые могут отщеплять атомы водорода и другие лабильные атомы от полимеров и, следовательно, осуществлять ковалентное сшивание. Необязательно, можно добавлять амины, тиолы и другие доноры электронов. Радикальные фотоинициаторы можно классифицировать как либо расщепляемые (реакция Норриша типа I) или нерасщепляемые (реакция Норриша типа II которых является частным случаем, смотри, например, A. Gilbert, J. Baggott: “Essentials of Molecular Photochemistry”, Blackwell, London, 1991). При возбуждении расщепляемые фотоинициаторы спонтанно распадаются на два радикала, по меньшей мере один из которых является достаточно реакциоонноспособным для отщепления атома водорода от большинства подложек. Эфиры бензоина (включая бензил-диалкилкетали), фенил-гидроксиалкилкетоны и фенил-аминоалкилкетоны являются важными примерами расщепляемых фотоинициаторов. Добавление доноров электронов не является необходимым, но может усиливать общую эффективность расщепляемых фотоинициаторов согласно механизму, подобному таковому, описанному для нерасщепляемых фотоинициаторов ниже.

Недавно новый класс фотоинициаторов на основе β-кето сложных эфиров был введен M.L Gould, S. Narayan-Sarathy, T.E. Hammond и R.B. Fechter из Ashland Specialty Chemical, USA (2005): “Novel Self-Initiating UV-Curable Resins: Generation Three”, материалы с RadTech Europe 05, Барселона, Испания, 18-20 октября 2005, vol. 1, p. 245-51, Vincentz. После присоединения согласно реакции Михаэля, катализируемой основанием, сложного эфира к полифункциональным акрилатам образуется сеть с рядом четвертичных атомов углерода, каждый с двумя соседними карбонильными группами. При возбуждении УФ или светом видимой области эти фотоинициаторы расщепляются преимущественно по механизму Норриша типа I и сшиваются дополнительно без присутствия общепринятого фотоинициатора, и тонкие слои можно отверждать. Такие самоинициирующиеся системы находятся в пределах объема данного изобретения.

Возбужденные нерасщепляемые фотоинициаторы не распадаются на радикалы, но отщепляют атом водорода от органической молекулы или, более эффективно, отщепляют электрон от донора электронов (такого как амин или тиол). Перенос электронов образует анион-радикал на фотоинициаторе и катион-радикал на доноре электронов. Это сопровождается переносом протона от катион-радикала к анион-радикалу с образованием двух незаряженных радикалов; из них радикал на доноре электронов является существенно более реакционноспособным для отщепления атома водорода от большинства подложек. Бензофеноны, тиоксантоны, ксантоны, антрахиноны, флуореноны, дибензосубероны, бензилы и фенил-кетокумарины являются важными примерами нерасщепляемых фотоинициаторов. Большинство аминов со связью C-H в α-положении к атому азота и многие тиолы будут работать в качестве доноров электронов.

Другая самоинициирующаяся система на основе малеинимидов также была идентифицирована C.K. Nguyen, W. Kuang и C.A. Brady из Albemarle Corporation и Brady Associates LLC, и те, и другие из США (2003): “Maleimide Reactive Oligomers”, Материалы с RadTech Europe 03, Берлин, Германия, 3-5 ноября 2003, vol. 1, p. 589-94, Vincentz. Малеинимиды инициируют радикальную полимеризацию, главным образом, действуя как нерасщепляемые фотоинициаторы, и в то же время спонтанно полимеризуются по двойной связи малеинимида посредством радикального присоединения. К тому же сильное поглощение УФ малеинимида исчезает в полимере, т.е. малеинимид является фотообесцвечивающим фотоинициатором; это делает возможным отверждение толстых слоев. Такие малеинимидсодержащие системы находятся в объеме данного изобретения.

Смесь нескольких фотоинициаторов может проявлять синергичные свойства, как, например, описано J.P. Fouassier: “Excited-State Reactivity in Radical Polymerisation Photo-initiators”, Ch. 1, pp. 1-61, в “Radiation curing in Polymer Science и technology”, Vol. II (“Photo-initiating Systems”), ed. by J.P. Fouassier и J.F. Rabek, Elsevier, London, 1993. Кратко, эффективный перенос энергии или перенос электронов имеет место от одного фотоинициатора к другому в парах [4,4'-бис(диметиламино)бензофенон + бензофенон], [бензофенон + 2,4,6-триметилбензофенон], [тиоксантон + метилтиофенил-морфолиноалкилкетон]. Однако много других полезных комбинаций может быть предусмотрено.

Кроме того, недавно было обнаружено, что ковалентно связанные Irgacure 2959 и бензофенон в молекуле 4-(4-бензоилфеноксиэтокси)фенил-2-гидрокси-2-пропил-кетона дает сравнимо более высокую эффективность инициации радикальной полимеризации, чем простая смесь двух отдельных соединений, смотри S. Kopeinig и R. Liska из Vienna University of Technology, Austria (2005): “Further Covalently Bonded Photoinitiators”, материалы с RadTech Europe 05, Барселона, Испания, 18-20 октября 2005, vol. 2, p. 375-81, Vincentz. Это показывает, что различные фотоинициаторы могут проявлять существенные синергичные эффекты, когда они присутствуют в одном и том же олигомере или полимере. Такие ковалентно связанные фотоинициаторы являются также применимыми в данном изобретении.

Следовательно, в одном интересном варианте осуществления данного изобретения фотоинициаторные компоненты включают по меньшей мере два разных типа фотоинициаторных компонентов. Предпочтительно, пики поглощения разных фотоинициаторов находятся при разных длинах волн, так что общее количество света, поглощенного системой, увеличивается. Разные фотоинициаторы все могут быть расщепляемыми, нерасщепляемыми или смесью расщепляемых и нерасщепляемых.

Предпочтительными расщепляемыми фотоинициаторами являются бензоиновые эфиры (включающие бензил-диалкилкетали), такие как Irgacure 651 (Ciba); фенил-гидроксиалкилкетоны, такие как Darocur 1173, Irgacure 127, Irgacure 184 и Irgacure 2959 (все от Ciba), и Esacure KIP 150 и Esacure One (оба от Lamberti); фенил-аминоалкилкетоны, такие как Irgacure 369 (Ciba), Irgacure 379 (Ciba) и Chivacure 3690 (от Double Bond Chemical); метилтиофенил-морфолиноалкилкетоны, такие как Irgacure 907 (Ciba) и Chivacure 3482 (Double Bond Chemicals); и моно- или дибензоилфосфиноксиды, такие как Irgacure 819 и Darocur TPO (оба от Ciba).

Предпочтительными нерасщепляемыми фотоинициаторами являются бензофенон, 4-бензоилбензойная кислота (= 4-карбоксибензофенон) и ее сложные эфиры, 2-бензоилбензойная кислота (= 2-карбоксибензофенон) и ее сложные эфиры, 4,4'-бис(диметиламино)бензофенон (кетон Михлера), 2,4,6-триметил-бензофенон, BTDA, Omnipol BP (IGM Resins) и другие производные бензофенона; тиоксантоны, такие как Omnipol TX (IGM Resins) и 2-карбоксиметокситиоксантон (Pentagon Fine Chemical); ксантоны; антрахиноны; флуореноны; дибензосубероны; бензилы и другие α-дикето-соединения, такие как камфорохинон; и фенилкетокумарины. Предпочтительными необязательными донорами электронов являются бензокаин (этил-4-аминобензоат), PVP-DMAEMA, трибензиламин, триэтаноламин, 2-(N,N-диметиламино)этанол и N,N-диметилэтилендиамин.

В данное время наиболее предпочтительными фотоинициаторами являются выбранные из группы Irgacure 2959, BTDA и его производных, 4-карбоксибензофенона и его производных, 2-карбоксибензофенона и его производных, и 2-карбоксиметокситиоксантона и его производных.

Модификация фотоинициаторов для того, чтобы они подходили для ковалентного связывания с остовом

Наиболее общепринятые фотоинициаторы, такие как бензоиновые эфиры (например, Irgacure 651, расщепляемый), гидроксиалкил-фенилкетоны (например, Darocur 1173, расщепляемый), бензофеноны (например, бензофенон, нерасщепляемый) и тиоксантоны (например, 2-изопропилтиоксантон, нерасщепляемый), не имеют функциональных групп и, следовательно, не могут быть легко связаны с остовом. По этой причине фотоинициаторы с одной или несколькими функциональными группами являются предпочтительными. Ряд коммерчески доступных фотоинициаторов с функциональными группами ограничен, возможно из-за того, что фотоинициаторы традиционно применяли как монофункциональные, неполимеризуемые ингредиенты в композициях покрытия. Следовательно, может быть необходимым специально синтезировать некоторые функциональные фотоинициаторы для того, чтобы сделать возможным их связывание с остовом.

Поскольку известно огромное число химических реакций, которые образуют ковалентные связи между двумя отдельными соединениями, данное изобретение обращает особое внимание на присутствие либо первичной гидроксильной или аминогруппы (т.е. сильного нуклеофила), либо реакционноспособного производного карбоновой кислоты, такого как ангидрид или хлорангидрид, (т.е. сильного электрофила) в фотоинициаторе. Следующие примеры проиллюстрируют это:

Irgacure 2959 (от Ciba) представляет собой фотоинициатор Норриша типа I, который содержит нуклеофильную первичную гидроксильную группу:

Если необходима более сильная нуклеофильность, Irgacure 2959 можно сульфонировать и затем трансформировать в соответствующий первичный амин, например, с помощью синтеза Габриэля (смотри, например J. March: “ Advanced Organic Chemistry. Reaction, Mechanisms, and Structure”, 3. ed., p. 377-9, Wiley-Interscience, New York, 1985):

Гидроксильную группу в Irgacure 2959 можно функционализировать до электрофильного производного кислоты несколькими путями, так что он может реагировать со свободными гидроксильными и аминогруппами:

1. Кислота, полученная из окисления Irgacure 2959 Cr(VI):

2. Кислота, полученная из реакции 1:1 между Irgacure 2959 и янтарным ангидридом:

3. Кислота, полученная из реакции 1:1 между Irgacure 2959 и малеиновым ангидридом:

Эти кислоты можно легко превратить в соответствующие реакционноспособные хлорангидриды с помощью обработки SOCl2. Необходимо соблюдать осторожность в отношении применения хлорангидридов вскоре после образования, чтобы избежать реакции между частью хлорангидрида и третичной гидроксильной группой в гидроксиалкильной части кетона.

И наоборот, электрофильный 2-, 3- или 4-бензоилбензоилхлорид (образованный реакцией между SOCl2 и коммерчески доступной 2-, 3- или 4-бензоилбензойной кислотой, которые являются производными нерасщепляемого фотоинициатора бензофенона) можно трансформировать в нуклеофил путем медленного добавления к большому избытку этиленгликоля для того, чтобы образовать соответствующие 2-гидроксиэтилбензоилбензоаты, например:

Если этаноламин или этилендиамин применяют вместо этиленгликоля, то могут быть образованы соответствующие N-(2-гидроксиэтил)бензоилбензамиды и N-(2-аминоэтил)бензоилбензамиды. Все эти нуклеофильные производные могут, например, реагировать с полиангидридами, такими как поли(стирол-co-малеиновый ангидрид) (SMA) (смотри дополнительно ниже), и с изоцианатами. Альтернативно, 2-, 3- или 4-гидроксибензофенон или 2-, 3- или 4-аминобензофенон можно получить коммерчески и применять непосредственно, хотя нуклеофильность этих гидроксильных и аминогрупп будет сравнимо меньше, чем таковая производных этиленгликоля, этаноламина и этилендиамина, упомянутых выше.

Тиоксантоны также являются очень интересными нерасщепляемыми фотоинициаторами, поскольку они поглощают при около 400 нм и, следовательно, могут отверждаться с помощью света УФ-A или с помощью синего света видимой области. Примером производного тиоксантона является 2-карбоксиметоксиксантон, который можно трансформировать в электрофильный хлорангидрид и дополнительно, при необходимости, в нуклеофильные частицы с помощью реакции с избытком этиленгликоля (с образованием 2-гидроксиэтил-тиоксантон-2-илоксиацетата), этаноламина (с образованием N-(2-гидроксиэтил)тиоксантон-2-илоксиацетамида) или этилендиамина (с образованием N-(2-аминоэтил)тиоксантон-2-илоксиацетамида), как описано выше.

Примеры связывания между фотоинициаторными компонентами и остовами

Нуклеофильные остовы, такие как Boltorn H20 с 16 свободными OH-группами, могут реагировать непосредственно с электрофильными фотоинициаторами, такими как 4-бензоилбензоилхлорид, с образованием фотоактивного сложного полиэфира:

Степень замещения фотоинициатором на полиоле можно контролировать, если добавлять хлорангидрид к раствору Boltorn.

Кислотные компоненты электрофильных остовов, такие как группы карбоновой кислоты в поли(акриловой кислоте), можно трансформировать в соответствующие хлорангидриды, сульфонилхлориды или фосфонилхлориды обработкой SOCl2 или PCl5. Альтернативно, кислоты можно обработать дегидратирующим средством, таким как N,N'-дициклогексилкарбодиимид, с образованием частиц, сходных с хлорангидридами по реакционной способности в отношении нуклеофилов. Такие хлорангидриды, сульфонилхлориды и фосфонилхлориды и соответствующие ангидриды активируются в отношении реакции с нуклеофильными фотоинициаторами, такими как Irgacure 2959, с образованием соответствующих сложных эфиров, амидов, сложных эфиров сульфоновой кислоты, сульфонамидов, сложных эфиров фосфоновой кислоты и фосфонамидов:

Фотоактивные сложные эфиры и амиды можно получить с избытком фотоактивных нуклеофилов путем трансэстерификации или трансамидирования сложных эфиров из остова. Можно добавлять катализаторы (такие как соли марганца или цинка) и можно применять вакуум, если фотонеактивный компонент, который нужно удалить, имеет более низкую точку кипения, чем фотоактивный компонент, так, чтобы удалять фотонеактивный компонент из баланса. Две реакции можно представить следующим образом:

Остов-CO-OR + HO-Фотоинициатор → Остов-CO-O-Фотоинициатор + HO-R (трансэстерификация)

Остов-CO-OR + H2N-Фотоинициатор → Остов-CO-NH-Фотоинициатор + HO-R (трансамидирование)

“Остов-CO-OR” может быть, например, поли(диэтилмалеатом) со средневесовым молекулярным весом не превышающим 10 кДа. “HO-Фотоинициатор” может быть, например, Irgacure 2959, 2- или 4-гидроксибензофеноном, 2-гидроксиэтил-4-бензоилбензамидом, N-(2-гидроксиэтил)-2-бензоилбензамидом, 2-гидроксиэтил-тиоксантон-2-илоксиацетатом или N-(2-гидроксиэтил)тиоксантон-2-илоксиацетамидом. “H2N-Фотоинициатор” может быть, например, Irgacure 2959-амином, N-(2-аминоэтил)-4-бензоилбензамидом или N-(2-аминоэтил)тиоксантон-2-илоксиацетамидом:

Эфиры, такие как PEG или поли(пропиленгликоль) можно ацилоксилировать посредством реакции с трет-бутил-сложным пероксиэфиром карбоксилсодержащего фотоинициатора, чтобы получить простой эфир сложного эфира и трет-бутиловый спирт (смотри J. March: “Advanced Organic Chemistry. Reaction, Mechanisms, and Structure”, 3. ed., p. 636-7, Wiley-Interscience, New York, 1985). В качестве примера связывание с производным бензофенона (2-бензоилбензоилхлорид) показано здесь:

Реакцию можно также выполнять с BTDA или с хлорангидридным производным фотоинициатора Норриша типа I, таким как хлорангидрид Irgacure 2959.

Эфиры, такие как PEG или поли(пропиленгликоль), могут алкилировать (т.е. присоединять к) двойные связи фотоинициатора в присутствии пероксидов, чтобы обеспечить соответствующие алкилированные эфиры. Самые лучшие результаты получены с электронодефицитными алкенами, такими как малеиновый ангидрид (смотри C. Walling, E.S. Huyser (1963): “ Free radical additions to olefins to form carbon-carbon bonds”, Organic Reactions, 13, 91-149). Нуклеофильный фотоинициатор (такой как Irgacure 2959) может, например, захватывать электронодефицитную двойную связь посредством эстерификации с малеиновым ангидридом.

Кэпированный изоцианатом низкомолекулярный HPEU в качестве остова можно также функционализировать нуклеофильным фотоинициатором (таким как Irgacure 2959) с обоих концов с образованием фотоактивного полиуретана:

Подобным образом, боковые цепи остова поли(стирола-co-малеинового ангидрида) (SMA) можно модифицировать нуклеофильным фотоинициатором (таким как Irgacure 2959 или модифицированные бензофеноны):

Примеры трансформации остова в фотоинициатор

Бензофеноны можно получить in situ посредством реакции бензоилирования Фриделя-Крафтса богатого электронами ароматического компонента с бензоилхлоридом и кислотой Льюиса в качестве катализатора, например, AlCl3. Ароматические ангидриды, такие как фталевый ангидрид, пиромеллитовый диангидрид (диангидрид 1,2,4,5-бензолтетракарбоновой кислоты) и BTDA, являются менее реакционноспособными, чем бензоилхлорид, но также могут применяться. Если пара-положение ароматического компонента является незаполненным, то пара-соединение является главным продуктом из-за размера бензоильной группы (смотри, например, J. March: “Advanced Organic Chemistry. Reaction, Mechanisms, and Structure”, 3. ed., p. 484-7, Wiley-Interscience, New York, 1985). Однако способ можно также применять с ароматическими компонентами, которые не имеют незаполненного пара-положения. Ароматический компонент может быть частью гомо- или сополимеров винилпиридина, стирола, α-метилстирола, винилтолуола, алкоксистирола, арилоксистирола, этилстирола, трет-бутилстирола, изопропилстирола, диметилстирола и других алкилированных стиролов. Любые ароматические диизоцианаты или ароматические диолы, которые использовали в получении HPEU, можно также бензоилировать. Ароматическое кольцо бензоилхлорида может само также быть замещенным; электрондонорные заместители на бензоилхлориде будут увеличивать скорость реакции. В качестве примера следующая реакция происходит с обычным полистиролом:

Соответственно, α,α-диалкил-α-гидрокси-замещенные ацетофеноны (т.е. расщепляемые фотоинициаторы) можно также образовать in situ посредством реакции ацилирования Фриделя-Крафтса богатого электронами ароматического компонента с соответствующим α,α-диалкил-α-гидроксиацетилхлоридом. Например, чтобы получить 2-гидрокси-2-пропил-фенилкетон, богатый электронами ароматический компонент нужно обработать 2-гидрокси-2-метилпропионилхлоридом (=2-гидроксиизобутирилхлорид = α-гидроксиизобутирилхлорид). Предшественник этого хлорангидрида, α-гидроксиизомасляная кислота, является, например, доступной от Sigma-Aldrich.

Следует соблюдать осторожность, чтобы хлорангидрид, уже образовавшийся, не реагировал с третичной гидроксильной группой с образованием сложного полиэфира поли(2-изобутирата).

Примеры синтеза остова с фотоинициатором, включенным в основную цепь

Дифункциональный электрофильный фотоинициатор, такой как BTDA, может реагировать с дигидрокси- или диамино-завершенными нуклеофильными фрагментами остова, например, низкомолекулярным HPEU, с образованием остова, содержащего соответствующей фотоинициатор:

Получаемые в результате остовы имеют фотоинициаторные компоненты в скелете, вместо таковых в боковых цепях. Такие остовы находятся в пределах объема данного изобретения. Реакции лучше всего протекают в полярных органических растворителях, таких как DMSO, DMA, DMF, NMP и пиридин.

Реакция сшивания фотоактивной поли(эфируретановой кислоты) на основе BTDA будет следующей:

Jeffamine D-230 (от Huntsman; гидрофобный; a=2-3, b=c=0), который показан ниже, также хорошо реагирует с BTDA:

Как упомянуто выше, BTDA может также реагировать с гидроксильными концевыми группами фрагментов низкомолекулярного остова, такого как низкомолекулярный PEG и другие низкомолекулярные полиэфиры. При фотоотверждении PEO с остовом, содержащим BTDA, образуется стабильная, сшитая гидрофильная полимерная сеть, которая становится очень скользкой при увлажнении.

Подробная процедура получения элемента медицинского устройства

Этап (i)

На начальном этапе способа обеспечивают заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, и/или термопластичный полимер подложки.

Как ясно из раздела “Термопластичный полимер подложки”, полимер подложки представляет собой, как правило, коммерческий продукт, продаваемый в подходящей физической форме, например, в виде пеллет, сухой вальцованной пасты, гранул и т.д. Следовательно, предварительная обработка или подготовка в норме не является необходимой.

Если применяют смесь двух или более полимеров подложки, как правило, желательно гомогенизировать полимеры либо в расплавленной форме, либо путем растворения полимеров в общепринятом растворителе с последующим удалением растворителя с помощью традиционных процедур, и включая традиционное оборудование, такое как нанесение покрытия распылением, вальцевая сушка или осаждение в веществе, не являющемся растворителем. Предпочтительно, раствор растворителя отливают в пленку и растворитель удаляют из пленки с помощью любой традиционной методики. Пониженное давление и/или повышенную температуру можно применять для содействия удалению растворителя. Полученную в результате однородную смесь можно дробить или гранулировать перед формованием из расплава.

Кроме того, ясно из раздела “Заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму”, что изделие, имеющее определенную форму, часто доступно из коммерческих источников или является легко получаемым, как будет известно специалисту в данном уровне техники. Альтернативно, но также очень интересно, изделие, имеющее определенную форму, можно получить непосредственно перед его применением в способе данного изобретения, в определенных вариантах осуществления даже на той же технологической линии, что и та, на которой применяют способ. Более того, заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, может быть предварительно обработано и даже иметь предварительно нанесенное покрытие перед применением в способе данного изобретения.

Этап (ii)

Композицию покрытия для получения элемента медицинского устройства можно преимущественно получить с помощью стандартных процессов составления смесей термопластов, таких как месильные машины периодического действия (например, смесители Brabender), месильные машины непрерывного действия (смесители Buss), двухшнековые экструдеры и экструдеры с одним шнеком. Полученную в результате однородную смесь можно дробить или гранулировать перед формованием из расплава или нанесением покрытия спеканием порошка. Ее также можно доставлять в виде расплава непосредственно в процесс нанесения покрытия на этапе (iii), например, процесс совместной экструзии покрытия.

Другим предпочтительным способом является подача композиции покрытия, изготовленной путем смешивания порошка, непосредственно в процесс нанесения покрытия. Как факультативный этап эту смесь порошков можно немного спекать вместе посредством смешивания в высокоскоростном смесителе, где нагрев создается трением, или в смесителе с низкой скоростью, перекидном механизме или кипящем слое, где тепло подается извне, например, подаваемым воздухом. Эти способы дают преимущество достижения более однородного смешивания компонентов и преимущество практически исключенного риска блокирования или оседания компонентов в системе подачи для процесса нанесения покрытия на этапе (iii), например, процесс нанесения покрытия совместной экструзией или, например, процесс нанесения покрытия спеканием порошка.

Композицию покрытия для получения элемента медицинского устройства можно также получить посредством растворения ее составляющих в общепринятом растворителе. Растворитель можно затем удалить, чтобы оставить однородную смесь гидрофильного полимера, остова, одного или нескольких фотоинициаторов и всех добавок, которая готова для экструзии. Любую традиционную процедуру или оборудование можно применять для удаления растворителя, такие как нанесение покрытия распылением, вальцевая сушка или осаждение в веществе, не являющемся растворителем, таком как ацетон или четыреххлористый углерод. Предпочтительно, раствор растворителя отливают в пленку и растворитель удаляют из пленки с помощью любой традиционной методики. Литую пленку можно затем нагреть в конвекционной сушилке при температуре от температуры окружающей среды до приблизительно 70°C. Пониженное давление можно применять, чтобы способствовать удалению растворителя. Полученную в результате однородную смесь можно дробить или гранулировать перед формованием из расплава или нанесением покрытия спеканием порошка.

Гранулированную композицию покрытия можно затем экструдировать, отлить под давлением или нанести покрытие спеканием порошка на заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, или термопластичный полимер подложки, как описано для этапа (iii) ниже.

Этап (iii)

Этот этап включает экструзию, литье под давлением или нанесение покрытия спеканием порошка термопластичной композиции покрытия этапа (ii) на заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, или вместе с термопластичным полимером подложки этапа (i) так, чтобы обеспечить элемент медицинского устройства указанного заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму, и/или полимер подложки, имеющий на себе слой указанной композиции покрытия, где, когда оба из указанного заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму, и полимера подложки присутствуют, указанное заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, имеет на себе слой указанного полимера подложки.

Три главных варианта осуществления включены в этот этап.

В первом главном варианте осуществления только заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, обеспечивают на этапе (i), и этап (iii) включает экструзию, литье под давлением или нанесение покрытия спеканием порошка композиции покрытия этапа (ii) на заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, этапа (i) так, чтобы обеспечить элемент медицинского устройства указанного заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму, имеющего на себе слой указанной композиции покрытия.

Во втором главном варианте осуществления только термопластичный полимер подложки обеспечивают на этапе (i), и этап (iii) включает экструзию или литье под давлением композиции покрытия этапа (ii) вместе с термопластичным полимером подложки этапа (i) так, чтобы обеспечить элемент медицинского устройства указанного термопластичного полимера подложки, имеющего на себе слой указанной композиции покрытия.

В третьем главном варианте осуществления заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, а также термопластичный полимер подложки обеспечены на этапе (i), где этап (iii) включает экструзию или литье под давлением композиции покрытия этапа (ii) на заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, вместе с термопластичным полимером подложки этапа (i) так, чтобы обеспечить элемент медицинского устройства указанного заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму, и указанный термопластичный полимер подложки, причем указанное заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, имеет на себе слой указанного термопластичного полимера подложки, и указанный термопластичный полимер подложки имеет на себе слой указанной композиции покрытия.

Согласно одному варианту осуществления данного изобретения термопластичная подложка состоит из более чем одного слоя, предпочтительно двух слоев, термопластичного полимера подложки. Слои могут быть из полимеров разных или одинаковых типов.

Один слой термопластичного полимера подложки можно применять в качестве связывающего слоя.

Три главных варианта осуществления будут обсуждаться ниже.

В первом варианте первого главного варианта осуществления расплав композиции покрытия экструдируют на поверхность заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму.

Во втором варианте первого главного варианта осуществления расплав композиции покрытия отливают под давлением на поверхность заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму.

В третьем варианте первого главного варианта осуществления композицию покрытия наносят спеканием порошка на поверхность заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму.

В одном варианте второго главного варианта осуществления расплав термопластичного полимера подложки и расплав композиции покрытия экструдируют с обеспечением изделия, имеющего определенную форму, имеющего покрытие из композиции покрытия на поверхности полимера подложки.

В другом варианте второго главного варианта осуществления расплав термопластичного полимера подложки и расплав композиции покрытия отливают под давлением с обеспечением изделия, имеющего определенную форму, имеющего покрытие из композиции покрытия на поверхности полимера подложки. Этот интересный вариант можно выполнить двухэтапным процессом литья под давлением, при котором внешний слой композиции покрытия отливают первым с последующей отливкой термопластичного полимера подложки.

В одном варианте третьего главного варианта осуществления расплав полимера подложки и расплав композиции покрытия экструдируют на поверхность заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму.

В другом варианте третьего главного варианта осуществления расплав полимера подложки и расплав композиции покрытия отливают под давлением на поверхность заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму. Этот интересный вариант можно выполнить двухэтапным процессом литья под давлением, при котором внешний слой композиции покрытия отливают первым с применением твердого сердечника с последующей отливкой термопластичного полимера подложки, применяя заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, в качестве сердечника.

Композицию покрытия можно экструдировать/совместно экструдировать с полимером подложки с применением любого традиционного и коммерчески доступного оборудования для экструзии.

Альтернативно, композицию можно экструдировать через направляющую головку или совместно экструдировать на заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, например, изделие из полимера. Экструзия тонкого слоя является общепринятым процессом, в котором расплав термопластичного материала (в данном случае термопластичного полимера подложки или композиции покрытия) дозируют через головку непосредственно на твердую сплошную поверхность, имеющую определенную форму.

Более того, (совместная) экструзия и литье под давлением можно проводить, как описано в патентах США № 5061424 и №6447835.

Композицию покрытия можно также отлить под давлением так, чтобы обеспечить покрытие на термопластичном полимере подложки или заранее изготовленном изделии, имеющем определенную форму. Варианты литья под давлением могут иметь один или два этапа процесса. В одном варианте, соответствующем второму варианту первого главного варианта осуществления (смотри выше), композицию покрытия впрыскивают при высоком давлении в форму, которая является обратным оттиском формы конечного продукта, с применением твердого сердечника из заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму. Во втором варианте (соответствующем второму варианту второго главного варианта осуществления (смотри выше)) этап (iii) можно выполнить в два подэтапа, а именно путем первоначальной отливки композиции покрытия с применением твердого сердечника, удаления твердого сердечника и последующей отливки термопластичного полимера подложки, необязательно применяя немного меньший твердый сердечник. В третьем варианте (соответствующем второму варианту третьего главного варианта осуществления (смотри выше)) этап (iii) можно выполнить в два подэтапа, а именно путем первоначальной отливки композиции покрытия с применением твердого сердечника, удаления твердого сердечника и последующей отливки термопластичного полимера подложки, применяя заранее изготовленное твердое изделие в качестве твердого сердечника. В четвертом варианте (соответствующем второму варианту второго главного варианта осуществления (смотри выше) этап (iii) можно выполнить в два подэтапа, а именно путем первоначальной отливки термопластичного полимера подложки с применением полости одного размера, удаление полости и последующей отливки композиции покрытия на термопластичный полимер подложки с применением немного большей полости. В пятом варианте (соответствующем второму варианту третьего главного варианта осуществления (смотри выше), этап (iii) можно выполнить в два подэтапа, а именно путем первоначальной отливки термопластичного полимера подложки с применением полости одного размера и заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму, в качестве сердечника, удаление полости и последующей отливки композиции покрытия на термопластичный полимер подложки с применением немного большей полости.

В отношении нанесения покрытия спеканием порошка, которое в целом соответствует традиционным принципам, гранулированное соединение, содержащее гидрофильный полимер(ы) и остов(ы), имеющие фотоинициаторные компоненты, можно размолоть на частицы с размером в диапазоне от 5 до 250 микрометров. Обычно порошковая композиция покрытия с распределением размера частиц в диапазоне от 10 до 100 микрометров является предпочтительной.

Порошковые композиции покрытия, как правило, наносят распылением или с помощью применения системы псевдоожиженного слоя. В случае металлической подложки (заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму) нанесение покрытия с помощью электростатического распыления является предпочтительным. В случае распыления покрытие, наносимое спеканием порошка, можно наносить в один проход или в несколько проходов, чтобы обеспечить пленку с предпочтительной толщиной.

После нанесения порошка с помощью распыления или с помощью применения системы псевдоожиженного слоя, или любой другой технологии нанесения покрытия спеканием порошка, известной в промышленности, порошок термопласта нагревают до приблизительно 80-200°C в зависимости от типа подложки для того, чтобы образовать однородный слой покрытия толщиной приблизительно 5-250 микрометров, обычно толщиной приблизительно 10-100 микрометров.

Толщина сухого слоя композиции покрытия составляет типично 2,5-500 мкм, предпочтительно 2,5-125 мкм.

Толщина полимера подложки (если присутствует) составляет типично 5-1000 мкм, более типично 10-50 мкм или 100-500 мкм.

Элемент медицинского устройства, полученный способом, является сухим и в основном нелипким до момента увлажнения прикосновением пальца или смачивания жидкостью, во время которого он проявляет скользкую, гладкую поверхность.

Способ данного изобретения является особенно полезным для получения элементов медицинского устройства, имеющих форму стержня или трубы. Например, полученный таким образом катетер незамедлительно становится скользким, когда он приходит в контакт с жидкостью, содержащей воду, и, таким образом, вносит большой вклад в комфорт пациента, подвергающегося катетеризации. Экструдированный стержень в форме проволочного направителя становится скользким при смачивании и, таким образом, легче скользит.

После экструзии или литья под давлением может быть необходимо охлаждение элемента медицинского устройства, например, холодным воздухом или в водяной бане.

Как было указано, в данное время наиболее предпочтительными вариантами осуществления этапа (iii) являются такие, которые включают (совместную) экструзию.

Этап (iv)

На следующем этапе композицию покрытия облучают УФ или светом видимой области так, чтобы ковалентно сшить композицию покрытия. УФ или свет видимой области определен как свет, имеющий длину волны 100-750 нм. Особенно значимыми диапазонами длин волны являются 100-250 нм и 250-400 нм (оба света области УФ), и 400-750 нм (свет видимой области). В данном контексте выражения “фотоотверждение”, “отверждать светом” и подобные относятся к отверждению посредством УФ или светом видимой области. Отверждение с помощью УФ-света является предпочтительным, хотя отверждение с помощью синего цвета (диапазон длин волны света видимой области) применимо в равной степени.

УФ или свет видимой области можно применять с помощью источника полихроматического или монохроматического УФ или света видимой области, предпочтительно с высокой интенсивностью и со спектром эмиссии, который совпадает со спектром поглощения фотоинициатора(ов) настолько, насколько возможно. При отсутствии реакционноспособных мономеров сшивание покрытия происходит только с помощью бимолекулярного объединения радикалов, полученных от фотоинициаторов, облученных УФ (или светом видимой области). Следовательно, если интенсивность света удваивают, концентрация радикалов также удваивается, а количество реакций сшивания увеличивается в четыре раза. Поэтому высокая интенсивность света является предпочтительной. Подходящие источники полихроматического света включают: (i) дейтериевые лампы, (ii) ртутные лампы, возможно, с добавками железа, галлия или других элементов, что существенно воздействует на спектр на выходе, (iii) ксеноновые дуговые лампы, как импульсного, так и неимпульсного типа, и (iv) галогеновые лампы (которые излучают, главным образом, свет видимой области). Подходящие источники монохроматического света включают: (v) газовые и твердотельные лазеры (возможно удвоить, утроить, увеличить в четыре раза частоту или иным способом влиять на частоту), как импульсного, так и неимпульсного типа, и (vi) светоизлучающие диоды в УФ и видимой области, как импульсного, так и неимпульсного типа.

Оптимальный период облучения и интенсивность света могут быть легко обнаружены специалистом в данной области с помощью обычных экспериментов. Из практических соображений (например, при крупномасштабном производстве медицинского устройства) период облучения не должен предпочтительно превышать 600 секунд и, в частности, не должен превышать 300 секунд.

В настоящее время наиболее предпочтительные варианты осуществления способа данного изобретения включают:

I. Способ получения элемента медицинского устройства, причем указанный способ включает этапы:

(i) обеспечения термопластичного полимера подложки;

(ii) обеспечения композиция покрытия;

(iii) совместной экструзии композиции покрытия этапа (ii) и термопластичного полимера подложки этапа (i) так, чтобы обеспечить элемент медицинского устройства из указанного полимера подложки, имеющего на себе слой указанной композиции покрытия;

(iv) облучения композиции покрытия УФ или светом видимой области так, чтобы ковалентно сшить указанную композицию покрытия.

II. Способ получения элемента медицинского устройства, причем указанный способ включает этапы:

(i) обеспечения заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму, и необязательно термопластичного полимера подложки;

(ii) обеспечения композиции покрытия;

(iii) совместной экструзии композиции покрытия этапа (ii) на заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, и, если присутствует, термопластичный полимер подложки этапа (i) так, чтобы обеспечить элемент медицинского устройства из указанного заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму, и, если присутствует, указанного полимера подложки, имеющего на себе слой указанной композиции покрытия, где, когда указанный полимер подложки присутствует, указанное заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, имеет на себе слой указанного полимера подложки;

(iv) облучения композиции покрытия УФ или светом видимой области так, чтобы ковалентно сшить указанную композицию покрытия.

III. Способ получения элемента медицинского устройства, указанный способ включает этапы:

(i) обеспечения термопластичного полимера подложки;

(ii) обеспечения композиции покрытия;

(iii) литья под давлением композиции покрытия этапа (ii) и термопластичного полимера подложки этапа (i) так, чтобы обеспечить элемент медицинского устройства из указанного полимера подложки, имеющего на себе слой указанной композиции покрытия;

(iv) облучения композиции покрытия УФ или светом видимой области так, чтобы ковалентно сшить указанную композицию покрытия.

IV. Способ получения элемента медицинского устройства, причем указанный способ включает этапы:

(i) обеспечения заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму, и необязательно термопластичного полимера подложки;

(ii) обеспечения композиции покрытия;

(iii) литья под давлением композиции покрытия этапа (ii) на заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, и, если присутствует, термопластичный полимер подложки этапа (i) так, чтобы обеспечить элемент медицинского устройства из указанного заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму, и, если присутствует, указанного полимера подложки, имеющего на себе слой указанной композиции покрытия, где, когда указанный полимер подложки присутствует, указанное заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, имеет на себе слой указанного полимера подложки;

(iv) облучения композиции покрытия УФ или светом видимой области так, чтобы ковалентно сшить указанную композицию покрытия.

Новые медицинские устройства

Полагают, что элементы медицинского устройства, полученные в результате способа, описанного выше, представляют продукты, которые являются новыми per se. Такие медицинские устройства, между прочим, отличаются остатками фотоинициаторных компонентов, и такие остатки составляют 0,01-20% вес. от общего количества одного или нескольких гидрофильных полимеров и одного или нескольких низкомолекулярных остовов.

Когда применяется в данном документе, выражение “остатки фотоинициаторных компонентов” означает фотоинициаторные компоненты в форме, существующей после того, как фотоинициаторные компоненты осуществили желательное действие, т.е. облегчили - либо непосредственно, либо опосредованно - сшивание композиции покрытия, в частности, сшивание цепей поли(этиленоксида)(ов) и любых нетермопластичных гидрофильных полимеров. Остатки фотоинициаторных компонентов, как правило, определяют как формы, которые являются перегруппированными или расщепленными на молекулярном уровне по сравнению с фотоинициатором, не подвергавшемся никаким воздействиям.

Содержание остатков фотоинициаторных компонентов в покрытии можно подходящим образом определить из ЯМР спектроскопии (в растворе или твердотельной), поскольку фотоинициатор является источником резонансов в ароматической области спектра, тогда как гидрофильный полимер, такой как PEO, имеет резонансы в алифатической области. Интегральные интенсивности, полученные из, например, 1H-ЯМР спектра, могут использоваться для определения содержания фотоинициатора относительно других компонентов в покрытии. Альтернативно, из элементного анализа и/или анализа XPS можно вывести общую формулу покрытия, которую можно использовать непосредственно для определения содержания фотоинициатора в покрытии. Еще один способ заключается в использовании интенсивности определенных полос в спектрах УФ-видимой области, ИК и/или ближней инфракрасной области как фотоинициатора, так и других компонентов и частиц в покрытии. Посредством оценки относительных интенсивностей можно определить содержание фотоинициатора. Методики хроматографии, такие как HPLC, SEC и LC-MSn, можно также применять для определения содержания фотоинициатора, присутствующего в покрытии посредством сравнения интегральных интенсивностей из хроматограмм. В LC-MSn масс-спектрометрию применяют для определения источника сигналов (например, от фотоинициатора) на хроматограмме. Например, в SEC дополнительные эксперименты, такие как ЯМР, необходимы для дополнительного определения источника каждого сигнала, наблюдаемого на хроматорамме. К тому же методики GC-MS можно применять сходно с методиками LC-MS, но с дополнительными необходимыми стандартами и калибровками перед анализом данной композиции покрытия. Химическая дериватизация фотоинициатора и/или других веществ и частиц в покрытии до применения аналитических методик, описанных выше, может быть необходимой. Измерения атомной адсорбции также представляют аналитический инструмент для определения состава покрытия. В принципе, любая спектроскопическая и/или спектрометрическая методика, где определенные объединенные сигналы могут быть отнесены к конкретной химической функциональной группе и относительной распространенности, может использоваться для определения относительного количества фотоинициатора, присутствующего в покрытии. Перед определением относительного количества фотоинициатора в покрытии, следует выполнить некоторые эксперименты, обобщенные в следующем:

1. Деградация фотоинициатора должна быть задокументированной как в результате нагревания, так и облучения УФ-светом видимой области, и соответственной их комбинации. Такую информацию о деградации можно применять для определения количества фотоинициатора, присутствующего в покрытии до того, как покрытие подвергают сшиванию.

2. Диффузия фотоинициатора, присутствующего в покрытии, в окружающую среду. Более конкретно, диффузию в водную или высокополярную среду, в зависимости от времени, одного или нескольких фотоинициаторов, присутствующих в покрытии, следует задокументировать. Дополнительно, диффузию в неполярные среды следует задокументировать. При данном гидрофильном покрытии, содержащемся в среде, и количестве времени, которое покрытие содержалось в среде, такие данные диффузии можно использовать для определения количества фотоинициатора, присутствующего в покрытии до помещения в среду.

Имея в руках такие данные деградации и диффузии, возможно определять относительное количество остатков фотоинициаторных компонентов, присутствующих в покрытии до условий обработки.

Следовательно, данное изобретение также относится к медицинским устройствам, содержащим элемент медицинского устройства из термопластичного полимера подложки, имеющего на себе слой ковалентно сшитой композиции покрытия из (a) одного или нескольких гидрофильных полимеров, необязательно в комбинации с одним или несколькими дополнительными полимерами, причем указанный один или несколько гидрофильных полимеров составляют, по меньшей мере, 50% вес. указанных полимерных составляющих, и (b) одного или нескольких низкомолекулярных остовов, имеющих несколько остатков фотоинициаторных компонентов, где остатки фотоинициаторных компонентов составляют 0,01-20% вес. от общего количества одного или нескольких гидрофильных полимеров, любых дополнительных полимеров и одного или нескольких низкомолекулярных остовов; где указанную композицию покрытия совместно экструдируют или отливают под давлением с указанным термопластичным полимером подложки; и где ковалентное сшивание композиции покрытия является результатом присутствия одного или нескольких фотоинициаторов в композиции покрытия, причем указанные фотоинициаторные компоненты являются ковалентно связанными с низкомолекулярным остовом и/или являются ковалентно включенными в основную цепь низкомолекулярного остова, и подвергают композицию покрытия воздействию УФ или света видимой области; где термопластичный полимер подложки включает полимер, выбранный из группы:

сополимер этилена - (мет)акриловой кислоты,

терполимер этилена - (мет)акриловой кислоты - сложного эфира акриловой кислоты,

иономер этилена - (мет)акриловой кислоты.

Данное изобретение дополнительно касается нового медицинского устройства, содержащего элемент медицинского устройства из заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму, имеющего на себе слой ковалентно сшитой композиции покрытия из (a) в качестве единственной полимерной составляющей(их), одного или нескольких гидрофильных полимеров и (b) одного или нескольких низкомолекулярных остовов, имеющих несколько остатков фотоинициаторных компонентов, где остатки фотоинициаторных компонентов составляют 0,01-20% вес. от общего количества одного или нескольких гидрофильных полимеров и одного или нескольких низкомолекулярных остовов; где указанную композицию покрытия экструдируют или отливают под давлением с указанным заранее изготовленным изделием, имеющим определенную форму; и где ковалентное сшивание композиции покрытия является результатом одного или нескольких фотоинициаторов в композиции покрытия, причем указанные фотоинициаторные компоненты являются ковалентно связанными с низкомолекулярным остовом и/или являются ковалентно включенными в скелет низкомолекулярного остова, и подвергают композицию покрытия воздействию УФ или света видимой области; где заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, содержит полимер, выбранный из группы:

сополимер этилена - (мет)акриловой кислоты,

терполимер этилена - (мет)акриловой кислоты - сложного эфира акриловой кислоты,

иономер этилена - (мет)акриловой кислоты.

Еще данное изобретение дополнительно касается нового медицинского устройства, содержащего элемент медицинского устройства из заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму, имеющего на себе слой термопластичного полимера подложки, где указанный термопластичный полимер подложки имеет на себе слой ковалентно сшитой композиции покрытия из (a) в качестве единственной полимерной составляющей(их), один или несколько гидрофильных полимеров, и (b) одного или нескольких низкомолекулярных остовов, имеющих несколько остатков фотоинициаторных компонентов, где остатки фотоинициаторных компонентов составляют 0,01-20% вес. от общего количества одного или нескольких гидрофильных полимеров и одного или нескольких низкомолекулярных остовов; где указанную композицию покрытия совместно экструдируют или отливают под давлением с указанным заранее изготовленным изделием, имеющим определенную форму, и указанным термопластичным полимером подложки; и где ковалентное сшивание композиции покрытия является результатом присутствия одного или нескольких фотоинициаторов в композиции покрытия, причем указанные фотоинициаторные компоненты являются ковалентно связанными с низкомолекулярным остовом и/или являются ковалентно включенными в скелет низкомолекулярного остова, и подвергают композицию покрытия действию УФ или света видимой области; где заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, и/или термопластичный полимер подложки содержит полимер, выбранный из группы:

сополимер этилена - (мет)акриловой кислоты,

терполимер этилена - (мет)акриловой кислоты - сложного эфира акриловой кислоты,

иономер этилена - (мет)акриловой кислоты.

Материалы, применимые в качестве заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму, термопластичного полимера подложки и в качестве составляющих композиций покрытия являются такими, как описано выше для способа данного изобретения.

Следовательно, в одном варианте осуществления термопластичный полимер подложки выбирают из группы, включающей сополимер этилена - (мет)акриловой кислоты, терполимер этилена - (мет)акриловой кислоты - сложного эфира акриловой кислоты и иономер этилена - (мет)акриловой кислоты.

В дополнительном варианте осуществления гидрофильный полимер выбирают из группы, включающей поли(виниллактамы) [например, PVP], PEO, полиоксазолины, PVOH и полиакрилаты. В настоящее время наиболее предпочтительным гидрофильным полимером является PEO.

ПРИМЕРЫ

Материалы

PEO представлял собой 1 NF фармацевтической категории от Sumitomo, Япония.

Олигомерный фотоинициатор Bomar был специально синтезирован Bomar Specialties Co (Уинстед, Коннектикут) и распространялся в Европе IGM Resins (Валвейк, Нидерланды). Он представлял собой алифатический трехфункциональный полиэфир уретана среднего молекулярного веса, который функционализировали Irgacure 2959 на всех трех концах. Содержание Irgacure 2959 в Соединении 4 составляло 33,0% вес., как указано по Bomar. Соединение не содержало акрилатных групп.

Соединение SEBS представляло собой Versaflex HC 226 от GLS Corporation.

EMA представляли собой Lotryl 20MA08 от Arkema и Elvaloy 1224 AC от DuPont.

EEA представлял собой Elvaloy 2112 AC от DuPont.

EAA представляли собой Nucrel 31001 и Nucrel 3990 E от DuPont и Primacor 1410, Primacor 1430 и Primacor 3460 от DuPont.

EMAA представляли собой Nucrel 903 HC, Nucrel 1202 HC и Nucrel 925.

Терполимеры A-EMA представляли собой Lucalen A2910 и Lucallen A3110 от Lyondell-Basell.

Композиция покрытия для всех примеров была следующей:

Ингредиенты Соединение A
PEO 1NF от Sumitomo 98,0%
Irgacure 2959, связанный с алифатическими гидрофобными полиуретанами 1,5%
Антиоксидант Irganox 1010 0,5%

Все процентные содержания и части даны в вес.%, если не указано иное.

Эти ингредиенты смешали в двухшнековом экструдере. Ингредиенты подавали в экструдер через весовые дозаторы, экструдировали в волокна и гранулировали.

При процессе совместной экструзии покрытия два одношнековых экструдера подсоединяли к направляющей головке для совместной экструзии двух слоев с головкой вытяжного типа. Экструдер №1 загружали подложкой/связывающим слоем, и экструдер №2 загружали Соединением A. Два слоя экструдировали на заранее изготовленную трубку из данного полиолефинового материала с образованием трубки с гидрофильным покрытием. Стандартная скорость процесса составляла 20 м/минуту, но в некоторых случаях пробовали скорость до 40 м/минуту. Для того, чтобы оптимизировать обработку, также интенсивность встроенной УФ-лампы (водородная лампа Fusion 600I) варьировали между 60 и 100%. Соотношение внутреннего слоя к внешнему варьировали посредством регулирования производительности одного из экструдеров, повышая или снижая скорость вращения шнека. Толщину слоев регулировали посредством варьирования либо производительности, либо скорости приемного устройства для отвода изделия из экструдера.

Два экструдера имели одинаковый температурный профиль.

Зона экструдера Зона 1 Зона 2 Зона 3 Зона 4 Зона 5 Наконечник Головка
Температу-ра (ºС) 35 60 130 140 150 170 175

После экструзии трубку с покрытием разрезали на образцы для испытаний длиной 35 см.

Оценка испытаний

Перед оценкой образцы уложили в алюминиевые карманы с 6 мл 6% PEG2000 в воде на мужской катетер CH12 (длина 35 см) и стерилизовали электронным пучком 2×27 кГр перед оценкой.

Измерение трения

С набухшего и стерилизованного катетера сняли упаковку и немедленно после этого скользкую часть разместили горизонтально между нижним и верхним полированными блоками из нержавеющей стали таким образом, что верхний блок оказывал давление своей полной силой тяжести на катетер. Масса и длина верхнего стального блока составляли 266 г и 34 мм, соответственно. Стальные блоки двигались назад и вперед с помощью мотора, и силу нажатия и силу отрыва измеряли непрерывно динамометрическим датчиком, прикрепленным к соединительной части катетера. Исходную силу нажатия/отрыва усредняли, и сообщенная сила трения являлась средним определений на трех отдельных катетерах. Хороший катетер должен иметь малую силу трения, преимущественно ниже 100 мН.

Измерение трения после 10 минут сушки

Набухший и стерилизованный катетер распаковали и удерживали вертикально в камере с кондиционированием воздуха при 25°C и относительной влажности 50%. Сразу после этого скользкую часть размещали горизонтально между нижним и верхним полированными блоками из нержавеющей стали таким образом, что верхний блок оказывал давление своей полной силой тяжести на катетер. Масса и длина верхнего стального блока составляли 266 г и 34 мм, соответственно. Стальные блоки двигались назад и вперед с помощью мотора, и силу нажатия и силу отрыва измеряли непрерывно динамометрическим датчиком, прикрепленным к соединительной части катетера. Исходную силу нажатия/отрыва усредняли, и сообщенная сила трения являлась средним определенным на трех отдельных катетерах. Хороший катетер должен иметь малую силу трения после 10 минут сушки, преимущественно ниже 150 мН.

Субъективная оценка сцепления

Сцепление покрытия между слоями (предварительно сформованное изделие к подложке/связывающему слою и подложка/связывающий слой к покрытию) дали оценку от 1 до 5

1. Полное расслаивание.

2. Частичное расслаивание.

3. Слабое сцепление.

4. Хорошее сцепление.

5. Очень хорошее сцепление.

Субъективная оценка гладкости и субъективно воспринимаемого трения

Гладкость и субъективно воспринимаемое трение гелей оценили по субъективной шкале от 1 до 5:

1. Очень шероховатый.

2. Шероховатый.

3. Достаточно шероховатый, но достаточно низкое субъективно воспринимаемое трение.

4. Почти гладкий и низкое субъективно воспринимаемое трение.

5. Гладкий и низкое субъективно воспринимаемое трение.

Субъективная оценка свойств противодействия перекручиванию

Свойства противодействия перекручиванию оценили по субъективной шкале от 1 до 5:

1. Легко перекручивается, как стандартный полиолефин, например, LDPE.

2. Лучше, чем стандартный гибкий полиолефин, VLDPE.

3. Приемлемое перекручивание.

4. Практически как TPU Estane 58212.

5. Практически как пластифицированный PVC.

Субъективная оценка жесткости катетера

Жесткость катетера оценили по следующей субъективной шкале:

A. Неприемлемо низкая.

B. Как катетер в пластифицированном PVC (мягкий и легкий).

C. Средняя жесткость.

D. Как катетер SpeediCath® в Estane 58212 TPU (хороший контроль введения).

E. Немного выше, чем SpeediCath.

F. Неприемлемо высокая.

Пример 1: Покрытие на трубке, выполненной из EAA

Испытания

Результаты

Обсуждение

Результаты показывают, что EAA дает хорошие свойства противодействия перекручиванию для трубки и дополнительно действует как подложка/связывающий слой, дающий хорошее сцепление с покрытием PEO. Особенно хорошие результаты противодействия перекручиванию получили с Nucrel 31001, но еще Primacor 1410 в равной степени хорош, как и TPU Estane 58212. Результаты показывают, что EAA (Nucrel 3990 E), EMAA (Nucrel 925), EMA (Lotryl 20MA08) и TPU (Estane 58212) все дают хорошее сцепление как с EAA трубкой, так и с покрытием PEO. Результаты в отношении силы трения после 10 минут и в отношении гладкости покрытия лучше для испытаний 1.6-1.7, чем для испытаний 1.1-1.5. Вероятно, это происходит, поскольку испытания 1.1-1.5 проводили с PEO технической категории, как описано выше.

Пример 2: Покрытие путем совместной экструзии трубки, выполненной из EMAA

Испытания

Результаты

Обсуждение

Результаты показывают, что EMAA дает хорошие свойства противодействия перекручиванию для трубки. Результаты показывают, что, по меньшей мере, EMAA (Nucrel 925) и EMA (Lotryl 20MA08) дают хорошее сцепление с EMAA трубкой и с покрытием PEO. Катетеры являются немного жестче, чем катетеры SpeediCath, выполненные в Estane 58212.

Пример 3: Покрытие путем совместной экструзии трубки, выполненной из EMA

Испытания

Результаты

Обсуждение

Результаты показывают, что мягкий EMA в комбинации с более твердым сополимером EMAA в качестве подложки/связывающего слоя дает хорошие свойства противодействия перекручиванию для подложки/связывающего слоя трубки. Это демонстрирует, что трубку, являющуюся такой же мягкой, как пластифицированный PVC, но все еще имеющую очень хорошие свойства противодействия перекручиванию, можно изготовить с помощью этой комбинации.

Пример 4: Покрытие путем совместной экструзии трубки, выполненной из EEA

Испытания

Результаты

Обсуждение

Результаты показывают, что EEA дает достаточно хорошие свойства противодействия перекручиванию для трубки по сравнению со стандартными полиолефинами, подобными LDPE и VLDPE. Можно увидеть, что EEA не работает как подложка/связывающий слой по отношению к покрытию PEO. Однако показано, что EMAA (Nucrel 925) дает хорошее сцепление как с EEA трубки, так и с покрытием PEO. Путем применения довольно толстого слоя EMAA (и подобным образом также EAA) свойства противодействия перекручиванию можно (в качестве дополнительной выгоды) улучшить до равных с TPU Estane 58212. Однако это также придает большую жесткость трубке по сравнению с чистым EEA.

Пример 5: Покрытие путем совместной экструзии трубки из терполимера EAA-EMA

Испытания

Результаты

Обсуждение

Результаты показывают, что терполимер EMA-EAA дает достаточно хорошие свойства противодействия перекручиванию для трубки по сравнению со стандартными полиолефинами, подобными LDPE и VLDPE. По меньшей мере EMAA (Nucrel 925) можно использовать в качестве подложки/связывающего слоя, но это требует достаточно высокой интенсивности УФ, чтобы достичь хорошего сцепления покрытия. Можно также использовать больше подложек/связывающих слоев. Например, терполимер EMA-EAA можно использовать в качестве материала трубки, совместно экструдируемого с тонким слоем, например, EMAA. На это заранее изготовленное изделие можно последовательно совместно экструдировать двухслойную комбинацию, например, подложку/связывающий слой из EMAA и покрытие из PEO.

Пример 6: Покрытие путем совместной экструзии трубки, выполненной из соединения SEBS

Испытания

Результаты и обсуждение

Обсуждение

Результаты показывают, что соединение коммерческого SEBS может дать достаточно хорошие свойства противодействия перекручиванию для трубки по сравнению со стандартными полиолефинами, подобными LDPE и VLDPE. По меньшей мере EMAA (Nucrel 925) можно в некоторой степени использовать в качестве подложки/связывающего слоя, но полностью хороших результатов не получили даже с очень высокой интенсивностью УФ.

Общее обсуждение Примеров 1-6

Общие результаты примеров выше показывают ряд сополимеров полиолефинов, определенных в этой работе, необязательно в комбинации с другими полимерами в многослойной конструкции, которые могут дать катетеры с гидрофильным покрытием с механическими свойствами, как жесткость и противодействие перекручиванию, которые покрывают весь промежуток коммерческих интермиттирующих мочевых катетеров, в диапазоне от мягких пластифицированных катетеров из PVC до катетеров, подобных SpeediCath, которые находятся в более жестком и контролируемом диапазоне.

Комбинации более мягких материалов, которые покрывают диапазон жесткости от мягкого PVC, могут включать сополимеры акрилата, подобные EMA, EAA, EnBA, с содержанием сополимера акрилата в диапазоне от 10 до 30% или терполимеры полиэтилена в комбинации с сополимерами акриловой или метакриловой кислоты. Сополимеры акрилата можно использовать либо как материал трубки с полимером EAA или EMAA в качестве подложки/связывающего слоя, либо в качестве подложки/связывающего слоя на трубке, изготовленной из сополимеров EAA или EMAA. EMA с достаточно высоким содержанием акрилата, от 20 до 24%, является предпочтительным сополимером для комбинаций и когда применяется в качестве связывающего слоя, и в ситуации, где он применяется в качестве материала трубки. Также можно использовать соединения блок-сополимеров стирола для мягкой трубки в комбинации с EAA или EMAA в качестве подложки/связывающего слоя.

Более твердые материалы, которые покрывают жесткость катетера SpeediCath TPU, являются сополимерами полиэтилена с акриловой кислотой или метакриловой кислотой с содержанием сополимера акрилата в диапазоне от 5 до 30%, преимущественно от 8 до 15%. Они также могут быть иономерами тех же сополимеров. Их можно использовать отдельно или их можно объединить с другими полимерами, подобными сополимерам сложного эфира акриловой кислоты или полиуретанам, в многослойную конструкцию с получением желаемых свойств, таких как жесткость катетера, свойства противодействия перекручиванию и сцепление покрытия.

Хорошие механические свойства для катетера, которые были обнаружены в примерах, не могут быть получены со стандартными полиолефинами, подобными LDPE и VLDPE.

Также в примерах было обнаружено, что многие из материалов работают как подложка/связывающий слой относительно покрытия PEO, отверждаемого УФ. Особенно хороши для этого сополимеры EAA и EMAA.

Также в примерах было показано, что материалы можно объединить в различные конфигурации слоев и толщину слоев для того, чтобы получить и оптимизировать некоторые свойства для катетера, такие как жесткость катетера, свойства противодействия перекручиванию и сцепление покрытия.

1. Способ получения элемента медицинского устройства, включающий стадии:
(i) обеспечения заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму, и/или одного или нескольких слоев термопластичного полимера подложки;
(ii) обеспечения композиции покрытия, содержащей:
(a) в качестве только полимерной составляющей один или несколько гидрофильных полимеров, и
(b) один или несколько низкомолекулярных остовов, имеющих множество фотоинициаторных компонентов, ковалентно связанных с ним и/или ковалентно включенных в него,
где фотоинициаторные компоненты составляют 0,01-20 вес.% от общего количества гидрофильного полимера(ов) и одного или нескольких низкомолекулярных остовов;
(iii) экструзии, литья под давлением или нанесения покрытия спеканием порошка композиции покрытия стадии (ii) на заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, и/или термопластичный полимер подложки стадии (i) так, чтобы обеспечить элемент медицинского устройства указанного заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму, и/или указанного полимера подложки, имеющего на себе слой указанной композиции покрытия, где, когда оба из указанного заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму, и указанного полимера подложки присутствуют, указанное заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, имеет на себе слой указанного полимера подложки;
(iv) облучения композиции покрытия УФ или светом видимой области так, чтобы ковалентно сшить указанную композицию покрытия;
где заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, и/или один или несколько из термопластичных полимеров подложки стадии (i) содержат полимер, выбранный из группы:
сополимер этилена - (мет)акриловой кислоты;
терполимер этилена - (мет)акриловой кислоты - сложного эфира акриловой кислоты;
иономер этилена - (мет)акриловой кислоты,
где элемент медицинского устройства выбирают из трубок и катетеров.

2. Способ по п. 1, где гидрофильный полимер представляет собой поли(этиленоксид).

3. Способ по п. 1, где остов выбран из полиэтиленгликолей, поли(стирол-со-малеиновый ангидрид)ов, алифатических полиэфируретанов, полиэфираминов и сложных полиэфиров.

4. Способ по п. 1, где средневесовой молекулярный вес остова находится в диапазоне от 100 до 10000 Да (г/моль).

5. Способ по п. 1, где композиция покрытия состоит из
20-99,99 вес.% одного или нескольких гидрофильных полимеров,
0-10 вес.% одного или нескольких пластификаторов,
0,01-80 вес.% одного или нескольких низкомолекулярных остовов, имеющих множество фотоинициаторных компонентов, ковалентно связанных с ним и/или ковалентно включенных в него.

6. Способ по пп. 1-5, где заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, обеспечивают на стадии (i), и где стадия (iii) включает экструзию, литье под давлением или нанесение покрытия спеканием порошка композиции покрытия стадии (ii) на заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, стадии (i) так, чтобы обеспечить элемент медицинского устройства из указанного заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму, имеющего на себе слой указанной композиции покрытия.

7. Способ по любому одному из пп. 1-5, где термопластичный полимер подложки обеспечивают на стадии (i), и где стадия (iii) включает экструзию или литье под давлением композиции покрытия стадии (ii) вместе с термопластичным полимером подложки стадии (i) так, чтобы обеспечить элемент медицинского устройства из указанного термопластичного полимера подложки, имеющего на себе слой указанной композиции покрытия.

8. Способ по любому одному из пп. 1-5, где заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, и термопластичный полимер подложки обеспечивают на стадии (i), и где стадия (iii) включает экструзию, литье под давлением или нанесение покрытия спеканием порошка композиции покрытия стадии (ii) на заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, вместе с термопластичным полимером подложки стадии (i) так, чтобы обеспечить элемент медицинского устройства из указанного заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму, и указанного термопластичного полимера подложки, причем указанное заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, имеет на себе слой указанного термопластичного полимера подложки, и указанный термопластичный полимер подложки имеет на себе слой указанной композиции покрытия.

9. Способ по любому одному из пп. 1-5, где элемент медицинского устройства содержит один слой термопластичного полимера подложки.

10. Способ по п. 7, где элемент медицинского устройства содержит один слой термопластичного полимера подложки.

11. Способ по п. 8, где элемент медицинского устройства содержит один слой термопластичного полимера подложки.

12. Способ по любому одному из пп. 1-5, где элемент медицинского устройства содержит два слоя термопластичного полимера подложки.

13. Способ по п. 7, где элемент медицинского устройства содержит два слоя термопластичного полимера подложки.

14. Способ по п. 8, где элемент медицинского устройства содержит два слоя термопластичного полимера подложки.

15. Способ по п. 1, где элемент медицинского устройства представляет собой катетер.

16. Способ по п. 1, где элемент медицинского устройства представляет собой мочевой катетер.

17. Медицинское устройство, содержащее элемент медицинского устройства из термопластичного полимера подложки, имеющего на себе слой ковалентно сшитой композиции покрытия из (а) в качестве только полимерной составляющей(их), одного или нескольких гидрофильных полимеров и (b) одного или нескольких низкомолекулярных остовов, имеющих множество фотоинициаторных компонентов, где фотоинициаторные компоненты составляют 0,01-20 вес.% от общего количества одного или нескольких гидрофильных полимеров и одного или нескольких низкомолекулярных остовов, где указанная композиция покрытия совместно экструдируется или отливается под давлением с указанным термопластичным полимером подложки и где ковалентное сшивание композиции покрытия является результатом присутствия одного или нескольких фотоинициаторов в композиции покрытия, причем указанные фотоинициаторные фрагменты являются ковалентно связанными с низкомолекулярным остовом и/или являются ковалентно включенными в основную цепь низкомолекулярного остова, и композиция покрытия подвергается воздействию УФ или света видимой области, где термопластичный полимер подложки содержит полимер, выбранный из группы:
сополимер этилена - (мет)акриловой кислоты;
терполимер этилена - (мет)акриловой кислоты - сложного эфира акриловой кислоты;
иономер этилена - (мет)акриловой кислоты, и
где элемент медицинского устройства выбирают из трубок и катетеров.

18. Медицинское устройство по п. 17, где элемент медицинского устройства представляет собой катетер.

19. Медицинское устройство по п. 17, где элемент медицинского устройства представляет собой мочевой катетер.

20. Медицинское устройство, содержащее элемент медицинского устройства из заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму, имеющего на себе слой ковалентно сшитой композиции покрытия из (а) в качестве только полимерной составляющей(их), одного или нескольких гидрофильных полимеров и (b) одного или нескольких низкомолекулярных остовов, имеющих множество фотоинициаторных компонентов, где фотоинициаторные компоненты составляют 0,01-20 вес.% от общего количества одного или нескольких гидрофильных полимеров и одного или нескольких низкомолекулярных остовов, где указанная композиция покрытия экструдируется или отливается под давлением с указанным заранее изготовленным изделием, имеющим определенную форму, и где ковалентное сшивание композиции покрытия является результатом одного или нескольких фотоинициаторов в композиции покрытия, причем указанные фотоинициаторные фрагменты являются ковалентно связанными с низкомолекулярным остовом и/или являются ковалентно включенными в основную цепь низкомолекулярного остова, и композиция покрытия подвергается воздействию УФ или света видимой области; где заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, содержит полимер, выбранный из группы: сополимер этилена - (мет)акриловой кислоты;
терполимер этилена - (мет)акриловой кислоты - сложного эфира акриловой кислоты;
иономер этилена - (мет)акриловой кислоты,
где элемент медицинского устройства выбирают из трубок и катетеров.

21. Медицинское устройство, содержащее элемент медицинского устройства из заранее изготовленного изделия, имеющего определенную форму, имеющего на себе слой термопластичного полимера подложки, где указанный термопластичный полимер подложки имеет на себе слой ковалентно сшитой композиции покрытия из (а) в качестве только полимерной составляющей(их), одного или нескольких гидрофильных полимеров и (b) одного или нескольких низкомолекулярных остовов, имеющих множество фотоинициаторных компонентов, где фотоинициаторные компоненты составляют 0,01-20 вес.% от общего количества одного или нескольких гидрофильных полимеров и одного или нескольких низкомолекулярных остовов, где указанная композиция покрытия совместно экструдируется или отливается под давлением с указанным заранее изготовленным изделием, имеющим определенную форму, и указанным термопластичным полимером подложки и где ковалентное сшивание композиции покрытия является результатом присутствия одного или нескольких фотоинициаторов в композиции покрытия, причем указанные фотоинициаторные фрагменты являются ковалентно связанными с низкомолекулярным остовом и/или являются ковалентно включенными в основную цепь низкомолекулярного остова, и композиция покрытия подвергается воздействию УФ или света видимой области; где заранее изготовленное изделие, имеющее определенную форму, и/или термопластичный полимер подложки содержит полимер, выбранный из группы:
сополимер этилена - (мет)акриловой кислоты;
терполимер этилена - (мет)акриловой кислоты - сложного эфира акриловой кислоты;
иономер этилена - (мет)акриловой кислоты,
где элемент медицинского устройства выбирают из трубок и катетеров.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицинской технике, а точнее к устройствам лечения фибрилляции предсердий. .

Изобретение относится к способу формирования медицинских устройств и, в частности, к способу формирования скошенных наконечников катетеров. .

Изобретение относится к медицинской технике и может быть использовано при изготовлении внутривенного катетера. .
Изобретение относится к производству катетера для введения в отверстие тела, например, типа, используемого для введения в уретру. .

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается применения цистеамина в лечении микробной инфекции, вызванной микробной биопленкой, а также к продукту, содержащему по меньшей мере два агента против биопленки, где по меньшей мере один агент против биопленки представляет собой антимикробный пептид, а второй агент против биопленки представляет собой цистеамин.

Группа изобретений относится к баллонным катетерам с гофрированным стентом или без него, поверхность которых покрыта, по меньшей мере, одним антирестенозным лекарственным средством и, по меньшей мере, одним способствующим переносу молекулярным диспергатором, а также к способу изготовления этих медицинских устройств.
Изобретение относится к медицине, в частности к способу изготовления силиконового влагалищного пессария с антимикробным покрытием и к способу изготовления антимикробного покрытия из силиконовой резиновой композиции.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к сосудистой хирургии и кардиологии, и может быть использована при проведении стентирования. Предложено имплантируемое медицинское устройство, представляющее собой цилиндрический интралюминальный скаффолд, выполненный из множества секций и мостиковых элементов, имеющий люминальную поверхность и аблюминальную поверхность, множество сквозных отверстий, расположенных на секциях и мостиковых элементах.

Антимикробная композиция для покрытия медицинского устройства включает материал, образующий полимерную пленку, и антимикробный препарат из традиционной китайской медицины, выбранный из группы: экстракт хауттюйнии сердцевидной, натрия хауттюйфонат и натрия новый хауттюйфонат, или их смеси.

Изобретение относится к медицине. Описано устройство, содержащее корпусную структуру, имеющую одну или более поверхностей, где, по меньшей мере, одна из поверхностей включает чувствительный к pH слой, содержащий линейный полимер, где растворимость линейного полимера увеличивается от первой растворимости в воде до второй растворимости в воде при пусковом значении pH.

Изобретение относится к фотоотверждаемой композиции для трехмерного изделия, содержащей в % мас. .
Изобретение относится к медицине, конкретно к медицинскому устройству, включающему биосовместимое медицинское покрытие, приклеенное к нему, в котором покрытие включает по меньшей мере одну из несшитых растворимых в воде солей (i) альгиновой кислоты, (ii) гиалуроновой кислоты или (iii) хитозана, причем покрытие полностью растворяется по меньшей мере в одной физиологической жидкости организма человека менее чем за 3 часа.

Изобретение относится к медицине, конкретно к устройству для ангиопластики или к его частям, которые сделаны из эластомерного материала, при этом эластомерный материал включает полимер на основе полиамида, полученный путем полимеризации соединения, образующего полиамидные блоки, которое выбирают из группы, состоящей из аминокарбоновой кислоты с формулой (1) и лактама, имеющего формулу (2): с полиэфирным диаминовым трехблочным соединением, имеющим формулу (3) и дикарбоновой кислотой с формулой (4): , в котором каждая из групп R1, R2 и R3 представляет собой связывающие группы, содержащие в себе углеводородную цепь, которая может прерываться одной или больше амидными группами; х является целым числом от 1 до 20; у является целым числом от 4 до 50, z является целым числом от 1 до 20; m равно 0 или 1.

Изобретение относится к медицине. .
Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано при лечении местно-распространенных форм рака легкого, в том числе неоперабельного.
Наверх