Апоптоз-индуцирующие средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний

Изобретение относится к соединениям, которые обладают ингибирующей активностью в отношении анти-апоптических Bcl-2 белков. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и к способу лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки. 4 н.п. ф-лы, 5 табл., 405 пр.

 

Настоящая заявка является частичным продолжением Патентной заявки США, серийный № 12/787682, поданной 26 мая 2010 года, которая заявляет приоритет относительно Предарительной патентной заявки США, серийный № 61/181203, поданной 26 мая 2009 года, которые обе включены посредством ссылки во всей их полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность Bcl-2 анти-апоптических белков, к композициям, содержащим такие соединения, и к способам лечения заболеваний, в процессе которых экспрессируются анти-апоптические Bcl-2 белки.

Предпосылки изобретения

Анти-апоптические Bcl-2 белки связывают с рядом заболеваний. Поэтому в терапевтике существует необходимость в соединениях, которые ингибируют активность анти-апоптических Bcl-2 белков.

Сверх экспрессия Bcl-2 белков соотносится с резистентностью к химиотрапии, клиническим результатом, прогрессированием заболевания, общим прогнозом или сочетанием вышеуказанных факторов в различных раковых заболеваниях и расстройствах иммунной системы.

Вовлечение Bcl-2 белков в рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак молочной железы, рак костного мозга, цервикальный рак, хронический лимфоцитарный лейкоз, колоректальный рак, рак пищевода, гепатоцеллюлярный рак, лимфобластный лейкоз, фолликулярную лимфому, лимфоидные злокачественные заболевания T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланому, миелогенный лейкоз, миелому, рак ротовой полости, рак яичника, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легкого, рак селезенки и подобные заболевания описано в находящихся в совместном владении заявках PCT US 2004/36770, опубликована как WO 2005/049593, и PCT US 2004/037911, опубликована как WO 2005/049594.

Вовлечение Bcl-2 белков в иммунные и аутоиммунные заболевания описано в Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; и New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. Вовлечение Bcl-2 белков в артрит раскрывается в находящейся в совместном владении Предварительной Патентной Заявке США, серийный № 60/988479. Вовлечение Bcl-2 белков в отторжение трансплантата костного мозга раскрывается в находящейся в совместном владении Предварительной Патентной Заявке США, серийный № 11/941196.

Сущность изобретения

Один вариант осуществления настоящего изобретения, следовательно, относится к соединениям или терапевтически приемлемым солям, которые являются полезными в качестве ингибиторов анти-апоптических Bcl-2 белков, где соединения имеют формулу (I)

где

A1 представляет собой N или C(A2);

A2 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

B1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

D1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

E1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; и

Y1 представляет собой H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 или NHSO2R17; или

E1 и Y1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

A2, B1 и D1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или

Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

A2, D1 и E1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или

A2 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

D1, E1 и Y1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или

A2 и D1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

B1, E1 и Y1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

G1 представляет собой H, или C(O)OR;

R представляет собой алкил;

R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5;

R1A представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;

R2 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R2A; R2A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R3 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R3A; R3A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R4A; R4A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R5 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR7, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;

R6 представляет собой C2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещен OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2 заместителем;

R6A и R6B представляют собой независимо выбранный алкил, или вместе с атомом N, с которым они связаны, представляют собой R6C;

R6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых содержит одну CH2 группу, которая является незамещенной или замещена O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;

R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;

R8 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R8A; R8A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R9 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R9A; R9A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R10A; R10A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R12 представляет собой R13, R14, R15 или R16;

R13 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R13A; R13A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R14 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R14A; R14A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R15 представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R15A; R15A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R16 представляет собой алкил, алкенил или алкинил;

R17 представляет собой R18, R19, R20 или R21;

R18 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R18A; R18A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R19 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R19A; R19A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R20 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R20A; R20A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R21 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R22 представляет собой R23, R24 или R25;

R23 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R23A; R23A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R24 представляет собой гетероарен, который является неконденсированным или конденсирован с R24A; R24A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R25 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R25A; R25A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

Z1 представляет собой R26 или R27;

Z2 представляет собой R28, R29 или R30;

Z1A и Z2A оба отсутствуют или взяты вместе с образованием CH2, CH2CH2 или Z12A;

Z12A представляет собой C2-C6-алкилен, содержащий одну или две CH2 группы, которые замещены NH, N(CH3), S, S(O) или SO2;

L1 представляет собой R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH или C(N)NHR37;

R26 представляет собой фенилен, который является неконденсированным или конденсирован с R26A; R26A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R27 представляет собой гетероарилен, который является неконденсированным или конденсирован с R27A; R27A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R28 представляет собой фенилен, который является неконденсированным или конденсирован с R28A; R28A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R29 представляет собой гетероарилен, который является неконденсированным или конденсирован с R29A; R29A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R30 представляет собой циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R30A; R30A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R37 представляет собой связь или R37A;

R37A представляет собой алкилен, алкенилен, или алкинилен, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I заместителями;

R37B представляет собой алкил, алкенил, алкинил или R37C;

R37C представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

Z3 представляет собой R38, R39 или R40;

R38 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R38A; R38A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R39 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R39A; R39A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R40 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R40A; R40A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

где группы, представленные как R26 и R27, являются замещенными (т.е., если Z1A и Z2A отсутствуют) или дополнительно замещенными (т.е., если Z1A и Z2A присутствуют) заместителями R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, CO(O)R41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(N)NHR41 или C(N)N(R41)2;

R41 представляет собой гетероарил, который конденсирован с R43A; R43A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R43B; R43B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

где циклические группы, представленные как E1 и Y1 вместе, Y1 и B1 вместе, A2 и B1 вместе, A2 и D1 вместе, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R18, R18A, R19, R19A, R20, R20A, R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A, R26, R26A, R27, R27A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40 и R40A, независимо являются незамещенными, не имеющими дополнительного замещения, замещенными или дополнительно замещенными одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью независимо выбранными заместителями R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R57A представляет собой спироалкил или спирогетероалкил;

R57 представляет собой R58, R59, R60 или R61;

R58 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R58A; R58A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R59 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R59A; R59A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R60 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R60A; R60A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R61 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R62 представляет собой R63, R64, R65 или R66;

R63 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R63A; R63A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R64 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R64A; R64A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R65 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R65A; R65A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R66 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R67 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

где циклические группы, представленные как R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65 и R67, являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя независимо выбранными заместителями R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R68 представляет собой R69, R70, R71 или R72;

R69 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R69A; R69A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R70 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R70A; R70A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R71 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R71A; R71A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R72 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R73 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и

где группы, представленные как R69, R70 и R71, являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя независимо выбранными заместителями NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям или терапевтически приемлемым солям, которые являются полезными в качестве ингибиторов анти-апоптических Bcl-2 белков, где соединения имеют формулу (II)

или терапевтически приемлемая соль такого соединения, где

R100 имеет значение, определенное для заместителей в R26;

n имеет значение 0, 1, 2 или 3;

A1 представляет собой N или C(A2);

A2 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

B1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

D1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

E1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; и

Y1 представляет собой H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 или NHSO2R17; или

E1 и Y1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

A2, B1 и D1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или

Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

A2, D1 и E1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или

A2 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

D1, E1 и Y1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или

A2 и D1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

B1, E1 и Y1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5;

R1A представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;

R2 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R2A; R2A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R3 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R3A; R3A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R4A; R4A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R5 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR7, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;

R6 представляет собой C2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещен OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2 заместителем;

R6A и R6B представляют собой независимо выбранный алкил, или вместе с атомом N, с которым они связаны, представляют собой R6C;

R6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых содержит одну CH2 группу, которая является незамещенной или замещена O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;

R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;

R8 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R8A; R8A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R9 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R9A; R9A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R10A; R10A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R12 представляет собой R13, R14, R15 или R16;

R13 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R13A; R13A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R14 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R14A; R14A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R15 представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R15A; R15A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R16 представляет собой алкил, алкенил или алкинил;

R17 представляет собой R18, R19, R20 или R21;

R18 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R18A; R18A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R19 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R19A; R19A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R20 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R20A; R20A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R21 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R22 представляет собой R23, R24 или R25;

R23 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R23A; R23A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R24 представляет собой гетероарен, который является неконденсированным или конденсирован с R24A; R24A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R25 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R25A; R25A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

Z2 представляет собой R28, R29 или R30;

L1 представляет собой R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH или C(N)NHR37;

R28 представляет собой фенилен, который является неконденсированным или конденсирован с R28A; R28A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R29 представляет собой гетероарилен, который является неконденсированным или конденсирован с R29A; R29A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R30 представляет собой циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R30A; R30A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R37 представляет собой связь или R37A;

R37A представляет собой алкилен, алкенилен или алкинилен, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I заместителями;

R37B представляет собой алкил, алкенил, алкинил или R37C;

R37C представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

Z3 представляет собой R38, R39 или R40;

R38 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R38A; R38A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R39 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R39A; R39A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R40 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R40A; R40A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

где циклические группы, представленные как E1 и Y1 вместе, Y1 и B1 вместе, A2 и B1 вместе, A2 и D1 вместе, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R18, R18A, R19, R19A, R20, R20A, R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A, R26, R26A, R27, R27A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40 и R40A, независимо являются незамещенными, не имеющими дополнительного замещения, замещенными или дополнительно замещенными одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью независимо выбранными заместителями R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R57A представляет собой спироалкил или гетероспироалкил;

R57 представляет собой R58, R59, R60 или R61;

R58 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R58A; R58A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R59 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R59A; R59A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R60 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R60A; R60A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R61 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R62 представляет собой R63, R64, R65 или R66;

R63 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R63A; R63A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R64 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R64A; R64A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R65 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R65A; R65A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R66 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I заместителями;

R67 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

где циклические группы, представленные R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65 и R67, являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя независимо выбранными заместителями R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R68 представляет собой R69, R70, R71 или R72;

R69 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R69A; R69A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R70 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R70A; R70A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R71 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R71A; R71A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R72 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R73 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и

где группы, представленные как R69, R70 и R71, являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя независимо выбранными заместителями NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где A1 представляет собой N или C(A2); A2 представляет собой H; и G1 представляет собой H.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где A1 представляет собой N или C(A2); A2 представляет собой H; G1 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где A1 представляет собой N или C(A2); A2 представляет собой H; G1 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где A1 представляет собой N или C(A2); A2 представляет собой H; G1 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где A1 представляет собой N или C(A2); A2 представляет собой H; G1 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2.

Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (I) или формулу (II), которые представляют собой

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-(2-нафтилсульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-{[3-(аминокарбонил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;

Транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

5-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)никотинамид;

N-({5-бром-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-{[5-бром-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-5-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({2-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-цианоэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Цис-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-N-{[4-({4-[бис(циклопропилметил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-3-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Цис-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

трет-бутил 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}морфолин-4-карбоксилат;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-3-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-изопропил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

и их терапевтически приемлемые соли и метаболиты.

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-морфолин-4-илциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-бром-6-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[цис-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((транс-4-гидроксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид;

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид;

Цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(циклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

трет-бутил 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}-4-фторпиперидин-1-карбоксилат;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-метоксиэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(4-ацетилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[транс-4-(фторметил)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(1-ацетилпирролидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-2-оксопиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илазетидин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-фторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2,2-дифторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-4,4-дифтор-1-оксетан-3-илпирролидин-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклобутилморфолин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидрофуран-3-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[3-(трифторметокси)бензил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-метоксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дифторметокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-N-[(4-{[4-(ацетиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидроксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(дифторметокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[цис-3-морфолин-4-илциклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-фтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(E)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(Z)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({4-[(1S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метил-5-оксопирролидин-3-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-оксоциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Цис-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-(2-метоксиэтокси)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(цианометил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-ил)уксусную кислоту;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

этил 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(цианометил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

трет-бутил 4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]пиперазин-1-карбоксилат;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-(пентафтор-λ6-сульфанил)-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3R)-тетрагидрофуран-3-иламино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-диметилглицил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(цианометил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-фторпиперидин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-фторпиперидин-1-ил}-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илокси)этокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(3-фурилметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-циано-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-хлор-6-[2-(тетрагидрофуран-2-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-3-метилпиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(циклопропиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-{[5-хлор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-фтор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[1-(метоксиацетил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил]метил}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид;

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(транс-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(цис-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(1,3-тиазол-5-илметил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-хлор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(2,2,2-трифторэтил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,5-дифтор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[1-(1-метил-L-пролил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,4-дифтор-5-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

метил 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-карбоксилат;

2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метилсульфонил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклобутил(циклопропил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(оксетан-3-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-{[5-хлор-6-({4-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]циклогексил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

2-{[(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;

(2S)-2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)окси]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;

N-[(5-хлор-6-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2,2-дифторциклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-циано-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]-1-фторциклогексил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циано-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)амино}метилпивалат;

{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)амино}метил бутират;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-6-ил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-циано-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)морфолин-4-карбоксамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

метил транс-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}циклогексанкарбоксилат;

транс-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}циклогексанкарбоновую кислоту;

N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[цис-4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[транс-4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-бензотриазол-5-ил]сульфонил}бензамид;

N-({5-хлор-6-[(2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-8-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксамид;

N-({5-хлор-6-[(2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-5-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4-(метоксиметил)-4-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[4,4-бис(гидроксиметил)циклогексил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксамид;

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксамид;

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоксамид;

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксамид;

N-[(5-хлор-6-{[(5r,8r)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-8-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(5s,8s)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-8-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-карбоксамид;

N-[(5-хлор-6-{[транс-4-гидрокси-4-(метоксиметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[цис-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[транс-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-хлорфенил)-1-метил-3-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)фенил}пиперазин-1-ил)метил]циклогекс-3-ен-1-карбоновую кислоту;

N-[(5-хлор-6-{[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; и их терапевтически приемлемые соли и метаболиты.

Другой вариант осуществления относится к соединению 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления относится к соединению транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления относится к соединению цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления относится к соединению транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления относится к соединению 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления относится к соединению 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления относится к соединению 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления относится к соединению N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления относится к соединению N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления относится к соединению 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления относится к соединению 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления относится к соединению 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (I) или формулу (II), которые представляют собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (I) или формулу (II), которые представляют собой N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (I) или формулу (II), которые представляют собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

Другой вариант осуществления относится к соединению 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (I) или формулу (II), которые представляют собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (I) или формулу (II), которые представляют собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

Другой вариант осуществления относится к соединению N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (I) или формулу (II), которые представляют собой N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

Другой вариант осуществления относится к соединению 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления относится к композиции для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичника, нон-мелкоклеточного рака легкого, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки, где указанная композиция включает эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или формулы (II).

Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичника, нон-мелкоклеточного рака легкого, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, при этом указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или формулы (II).

Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичника, нон-мелкоклеточного рака легкого, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, при этом указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или формулы (II) и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или нескольких дополнительных терапевтических средств.

Подробное описание изобретения

Различные группы представлены в настоящей заявке идентификаторами (заглавные буквы с числовыми и/или буквенными индексами) и могут иметь конкретное осуществление.

Должно быть понятно, что соответствующие валентности сохраняются для всех групп и их комбинаций, что одновалентные группы, содержащие более чем один атом, указываются в порядке слева направо и присоединяются по их левым концам, и что двухвалентные группы также указываются в порядке слева направо.

Также должно быть понятно, что конкретный вариант осуществления какой-либо переменной в настоящей заявке может быть таким же или отличным от другого конкретного варианта осуществления, имеющего такой же идентификатор.

Термин "алкенил", используемый в настоящей заявке, означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Термин “Cx-Cy алкенил” означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, содержащую атомы углерода в количестве от х до y. Термин “C3-C6 алкенил” означает алкенильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода. Репрезентативные примеры алкенила включают, но не ограничиваются этим, бута-2,3-диенил, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.

Термин "алкенилен" означает двухвалентную группу, образованную из линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей от 2 до 4 атомов углерода, и содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Термин “Cx-Cy алкенилен” означает двухвалентную группу, образованную из линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь и содержащей атомы углерода в количестве от х до y. Репрезентативные примеры алкенилена включают, но не ограничиваются этим, -CH=CH- и -CH2CH=CH-.

Термин "алкил", используемый в настоящей заявке, означает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Термин “CX-Cy алкил” означает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую атомы углерода в количестве от х до y. Например, “C1-C6 алкил” означает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода. Репрезентативные примеры алкила включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

Термин "алкилен" означает двухвалентную группу, образованную из линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, например, от 1 до 4 атомов углерода. Термин “CX-Cy алкилен” означает двухвалентную группу, образованную из линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей атомы углерода в количестве от х до y. Например, “C2-C6 алкилен” означает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода. Репрезентативные примеры алкилена включают, но не ограничиваются этим, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- и -CH2CH(CH3)CH2-.

Термин "алкинил", используемый в настоящей заявке, означает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Термин “Cx-Cy алкинил” означает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую атомы углерода в количестве от х до y. Например, “C3-C6 алкинил” означает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Репрезентативные примеры алкинила включают, но не ограничиваются этим, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

Термин "алкинилен", используемый в настоящей заявке, означает двухвалентный радикал, образованный из линейной или разветвленной углеводородной группы, содержащей от 2 до 10 атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь.

Термин "арил", используемый в настоящей заявке, означает фенил.

Термин "циклическая группа", используемый в настоящей заявке, означает бензол, фенил, фенилен, циклоалкан, циклоалкил, циклоалкилен, циклоалкен, циклоалкенил, циклоалкенилен, циклоалкин, циклоалкинил, циклоалкинилен, гетероарен, гетероарил, гетероциклоалкан, гетероциклоалкил, гетероциклоалкен, гетероциклоалкенил и спироалкил.

Термин "циклоалкилен" или циклоалкил" или “циклоалкан”, используемый в настоящей заявке, означает моноциклическую или связанную мостиковой связью углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкил представляет собой карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от трех до десяти атомов углерода, ноль гетероатомов и ноль двойных связей. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Моноциклическое кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый связывает два несмежных атома углерода кольцевой системы. Репрезентативные примеры таких связанных мостиковой связью циклоалкильных кольцевых систем включают, но не ограничиваются этим, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[4.2.1]нонан, трицикло[3.3.1.03,7]нонан (октагидро-2,5-метанопентален или норадамантан) и трицикло[3.3.1.13,7]декан (адамантан). Моноциклический и связанный мостиковой связью циклоалкил может быть присоединен к исходной молекулярной группе через любой подходящий для замещения атом, который содержится в кольцевой системе.

Термин "циклоалкенилен" или "циклоалкенил" или “циклоалкен”, используемый в настоящей заявке, означает моноциклическую или связанную мостиковой связью углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкенил содержит от четырех до десяти атомов углерода и ноль гетероатомов. Четырех-членные кольцевые системы содержат одну двойную связь, пяти- или шести-членные кольцевые системы содержат одну или две двойные связи, семи- или восьми-членные кольцевые системы содержат одну, две или три двойные связи, и девяти- или десяти-членные кольца содержат одну, две, три или четыре двойных связи. Репрезентативные примеры моноциклических циклоалкенильных групп включают, но не ограничиваются этим, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Моноциклическое циклоалкенильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый связывает два несмежных атома углерода кольцевой системы. Репрезентативные примеры связанных мостиковой связью циклоалкенильных групп включают, но не ограничиваются этим, 4,5,6,7-тетрагидро-3aH-инден, октагидронафталинил и 1,6-дигидро-пентален. Моноциклический и связанный мостиковой связью циклоалкенил может быть присоединен к исходной молекулярной группе через любой подходящий для замещения атом, который содержится в кольцевых системах.

Термин "циклоалкин" или "циклоалкинил" или "циклоалкинилен", используемый в настоящей заявке, означает моноциклическую или связанную мостиковой связью углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкинил содержит восемь или более атомов углерода, ноль гетероатомов и один или несколько тройных связей. Моноциклическое циклоалкинильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый связывает два несмежных атома углерода кольцевой системы. Моноциклический и связанный мостиковой связью циклоалкинил может быть присоединен к исходной молекулярной группе через любой подходящий для замещения атом, который содержится в кольцевых системах.

Термин "гетероарен" или "гетероарил" или "гетероарилен", используемый в настоящей заявке, означает пяти-членное или шести-членное ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом углерода и один или несколько независимо выбранных атомов азота, кислорода или серы. Гетероарены по настоящему изобретению связаны через любые смежные атомы в кольце, при условии, что сохраняются соответствующие валентности. Репрезентативные примеры гетероарила включают, но не ограничиваются этим, фуранил (включая, но не ограничиваясь этим, фуран-2-ил), имидазолил (включая, но не ограничиваясь этим, 1H-имидазол-1-ил), изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, 1,3-оксазолил, пиридинил (например, пиридин-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил), пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, 1,3-тиазолил, тиенил (включая, но не ограничиваясь этим, тиен-2-ил, тиен-3-ил), триазолил и триазинил.

Термин "гетероциклоалкан" или "гетероциклоалкил" или "гетероциклоалкилен", используемый в настоящей заявке, означает моноциклическое или связанное мостиковой связью трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьми-членное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из, группы, включающей O, N и S, и ноль двойных связей. Моноциклический и связанный мостиковой связью гетероциклоалкан связан к исходной молекулярной группой через любой подходящий для замещения атом углерода или любой подходящий для замещения атом азота, который содержится в кольце. Гетероатомы азота и серы в гетероциклических кольцах необязательно могут быть окислены, и атомы азота необязательно могут быть квартенизированы. Репрезентативные примеры гетероциклоалкановых групп включают, но не ограничиваются этим, морфолинил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, диоксоланил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил, 1,4-диоксанил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, оксетанил, пиперазинил, имидазолидинил, азетидин, азепанил, азиридинил, диазепанил, дитиоланил, дитианил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, оксадиазолидинил, оксазолидинил, пиразолидинил, тетрагидротиенил, тиадиазолидинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, тритианил и тритианил.

Термин "гетероциклоалкен" или "гетероциклоалкенил," или "гетероциклоалкенилен", используемый в настоящей заявке, означает моноциклическое или связанное мостиковой связью трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьми-членное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, включающей O, N и S, и одну или несколько двойных связей. Моноциклический и связанный мостиковой связью гетероциклоалкен связан с исходной молекулярной группой через любой подходящий для замещения атом углерода или любой подходящий для замещения атом азота, который содержится в кольцах. Гетероатомы азота и серы в гетероциклических кольцах необязательно могут быть окислены, и атомы азота необязательно могут быть квартенизированы. Репрезентативные примеры гетероциклоалкеновых групп включают, но не ограничиваются этим, 1,4,5,6-тетрагидропиридазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, дигидропиранил, имидазолинил, изотиазолинил, оксадиазолинил, изоксазолинил, оксазолинил, пиранил, пиразолинил, пирролинил, тиадиазолинил, тиазолинил и тиопиранил.

Термин "фенил", используемый в настоящей заявке, означает одновалентный радикал, образованный путем удаления атома водорода из бензола.

Термин "фенилен", используемый в настоящей заявке, означает двухвалентный радикал, образованный путем удаления атома водорода из фенила.

Термин "спироалкил", используемый в настоящей заявке, означает алкилен, оба конца которого присоединены к одному и тому же атому углерода, и примеры включают C2-спироалкил, C3-спироалкил, C4-спироалкил, C5-спироалкил, C6-спироалкил, C7-спироалкил, C8-спироалкил, C9-спироалкил и подобные.

Термин "спирогетероалкил", используемый в настоящей заявке, означает спироалкил, содержащий одну или две CH2 группы, замещенные независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и одну или две CH группы, которые являются незамещенными или замещены N.

Термин "спирогетероалкенил", используемый в настоящей заявке, означает спироалкенил, содержащий одну или две CH2 группы, замещенные независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и одну или две CH группы, которые являются незамещенными или замещены N, и также означает спироалкенил, содержащий одну или две CH2 группы, которые являются незамещенными или замещены независимо выбранным O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и одну или две CH группы, которые замещены N.

Термин "C2-C5-спироалкил", используемый в настоящей заявке, означает C2-спироалкил, C3-спироалкил, C4-спироалкил и C5--спироалкил.

Термин "C2-спироалкил”, используемый в настоящей заявке, означает эт-1,2-илен, оба конца которого замещают атомы водорода одной и той же CH2 группы.

Термин "C3-спироалкил,”, используемый в настоящей заявке, означает проп-1,3-илен, оба конца которого замещают атомы водорода одной и той же CH2 группы.

Термин "C4-спироалкил”, используемый в настоящей заявке, означает бут-1,4-илен, оба конца которого замещают атомы водорода одной и той же CH2 группы.

Термин "C5-спироалкил”, используемый в настоящей заявке, означает пент-1,5-илен, оба конца которого замещают атомы водорода одной и той же CH2 группы.

Термин "C6-спироалкил”, используемый в настоящей заявке, означает гекс-1,6-илен, оба конца которого замещают атомы водорода одной и той же CH2 группы.

Термин "NH защитная группа", используемый в настоящей заявке, означает трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пара-нитробензилкарбонил, орто-бромбензилоксикарбонил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, трет-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензил-оксикарбонил, 4-(фенилазо)бензилоксикарбонил, 2-фурфурил-оксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1-диметилпропокси-карбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1-адамантилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 2-нитрофенилтио, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, N,N-диметиламинометилен, бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден, 2-гидрокси-1-нафтил-метилен, 3-гидрокси-4-пиридилметилен, циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, 3,3-диметил-5-оксицикло-гексилиден, дифенилфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2H-1,3-диоксол-4-ил-метил, триметилсилил, триэтилсилил и трифенилсилил.

Термин "C(O)OH защитная группа", используемый в настоящей заявке, означает метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, трет-бутил, фенил, нафтил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, пара-нитробензил, пара-метоксибензил, бис(пара-метоксифенил)метил, ацетилметил, бензоилметил, пара-нитробензоилметил, пара-бромбензоилметил, пара-метансульфонилбензоилметил, 2-тетрагидропиранил, 2-тетрагидрофуранил, 2,2,2-трихлор-этил, 2-(триметилсилил)этил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, фталимидометил, сукцинимидометил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, фенилтиометил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.

Термин "OH или SH защитная группа", используемый в настоящей заявке, означает бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфонио)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, S-бензилтиокарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, бензил (фенилметил), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, трифенилметил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлор-этоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 1-этоксиэтил, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.

Соединения

Геометрические изомеры могут существовать в соединениях по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут содержать углерод-углеродные двойные связи или углерод-азотные двойные связи в E или Z конфигаруции, где термин “E” означает заместители высшего порядка на противоположных сторонах углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, а термин “Z” означает заместители высшего порядка на одной и той же стороне углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, как определено в соответствии с правилами назначения приоритета Cahn-Ingold-Prelog. Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в виде смеси “E” и “Z” изомеров. Заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила указаны как находящиеся в цис или транс конфигаруции. Кроме того, изобретение предусматривает различные изомеры и их смеси, образованные как результат расположения заместителей вокруг адамантановой кольцевой системы. Два заместителя вокруг одного кольца в адамантановой кольцевой системе обозначены как находящиеся в Z или E относительной конфигаруции. Примеры см. в C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760.

Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрически замещенные атомы углерода в R или S конфигаруции, где термины "R" и "S" имеют значения, определенные в IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, чист Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения, содержащие асимметрически замещенные атомы углерода с равными количествами R и S конфигураций, являются рацемическими по этим атомам углерода. Атомам с избытком одной конфигаруции относительно другой, приписывается конфигаруция, присутствующая в большем количестве, предпочтительно в избытке около 85%-90%, более предпочтительно избыток около 95%-99% и еще более предпочтительно избыток больше чем около 99%. Соответственно, настоящее изобретение включает рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.

Изотопно обогащенные или меченные соединения

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в изотопно-меченной или -обогащенной форме, содержащей один или несколько атомов, имеющих атомную массу или массовое число отличные от атомной массы или массового числа, наиболее часто встречающихся в природе. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными. Изотопы атомов, таких как водород, углерод, фосфор, сера, фтор, хлор и иод, включают, но не ограничиваются этим, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl и 125I. Соединения, которые содержат другие изотопы этих и/или других атомов, охватываются объемом настоящего изобретения.

В другом варианте осуществления изотопно-меченные соединения содержат изотопы дейтерия (2H), трития (3H) или 14C. Изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению можно получить общими способами, хорошо известными обычным квалифицированным специалистам в данной области. Такие изотопно-меченные соединения удобным образом могут быть получены путем осуществления процедур, раскрытых в Примерах, описанных в настоящей заявке, и Схемах, путем замещения немеченного реагента легко доступным изотопно-меченным реагентом. В некоторых случаях, соединения можно обработать изотопно-меченными реагентами для замены нормального атома его изотопом, например, водород может быть заменен дейтерием путем воздействия дейтериевой кислоты, такой как D2SO4/D2O. В дополнение к указанному выше, соответствующие процедуры и промежуточные соединения раскрыты, например, в Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); Публикациях PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; Патентах США №№ 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; и Патентных заявках США №№ 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; и 20090082471, и такие способы включены в настоящую заявку посредством ссылки.

Изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве стандартов для определения эффективности ингибиторов Bcl-2 в анализе связывания. Содержащие изотоп соединения используют в фармацевтических исследованиях для определения in vivo метаболического пути соединений путем исследования механизма действия и метаболического пути немеченного изотопом исходного соединения (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такие метаболические исследования являются важными в разработке безопасных эффективных терапевтических средств, потому что либо in vivo активное соединение, вводимое пациенту, либо метаболиты, образуемые из исходного соединения, оказываются токсичными или канцерогенными (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).

Кроме того, содержащие нерадиоактивный изотоп лекарственные средства, такие как дейтерированные лекарственные средства, которые называют “тяжелыми лекарственными средствами”, можно использовать для лечения заболеваний и состояний, связанных с Bcl-2 активностью. Количество изотопа, присутствующее в соединении, выше количества, которое обычно присутствует в природе, называют обогащение. Примеры количества обогащения включают от около 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, до около 100 моль %. Замещение вплоть до около 15% нормального атома тяжелым изотопом осуществляли и поддерживали в течение периода времени от нескольких дней до нескольких недель у млекопитающих, включая грызунов и собак, с минимальными наблюдаемыми побочными эффектами (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Было обнаружено, что резкое замещение дейтерием вплоть до 15%-23% в жидкостях человека не вызывает токсичности (Blagojevic N et al. "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).

Мечение лекарственного средства стабильным изотопом может изменить его физико-химические свойства, такие как pKa и липидную растворимость. Эти эффекты и изменения могут влиять на фармакодинамический ответ молекулы лекарственного средства, если изотопное замещение влияет на область, вовлеченную во взаимодействие лиганд-рецептор. Хотя некоторые из физических свойств меченной стабильным изотопом молекулы отличаются от свойств немеченной молекулы, химические и биологические свойства остаются такими же, с одним важным исключением: из-за более высокой массы тяжелого изотопа любая связь с вовлечением тяжелого изотопа и другого атома будет сильнее, чем эта же связь между легким изотопом и этим атомом. Соответственно, включение изотопа на участке метаболизма или ферментативного преобразования будет замедлять указанные реакции, потенциально изменяя фармакокинетический профиль или эффективность по сравнению с не содержащим изотоп соединением.

Подходящие группы для A1, B1, D1, E1, G1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2 и Z3 в соединениях формулы (I) являются независимо выбранными. Описанные варианты осуществления настоящего изобретения можно комбинировать. Такая комбинация предусматривается и охватывается объемом настоящего изобретения. Например, предусматривается, что варианты осуществления для любого из A1, B1, D1, E1, G1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2 и Z3 можно комбинировать с вариантами осуществления, определенными для любого другого из A1, B1, D1, E1, G1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2 и Z3.

Один вариант осуществления настоящего изобретения поэтому относится к соединениям или терапевтически приемлемым солям, которые являются полезными в качестве ингибиторов анти-апоптических Bcl-2 белков, где соединения имеют формулу (I)

где

A1 представляет собой N или C(A2);

A2 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

B1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

D1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

E1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; и

Y1 представляет собой H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 или NHSO2R17; или

E1 и Y1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

A2, B1 и D1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или

Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

A2, D1 и E1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или

A2 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

D1, E1 и Y1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или

A2 и D1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

B1, E1 и Y1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

G1 представляет собой H или C(O)OR;

R представляет собой алкил;

R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5;

R1A представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;

R2 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R2A; R2A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R3 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R3A; R3A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R4A; R4A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R5 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR7, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;

R6 представляет собой C2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещен OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2;

R6A и R6B представляют собой независимо выбранный алкил, или вместе с атомом N, с которым они связаны, представляют собой R6C;

R6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых содержит одну CH2 группу, которая является незамещенной или замещена O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;

R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;

R8 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R8A; R8A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R9 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R9A; R9A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R10A; R10A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R12 представляет собой R13, R14, R15 или R16;

R13 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R13A; R13A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R14 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R14A; R14A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R15 представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R15A; R15A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R16 представляет собой алкил, алкенил или алкинил;

R17 представляет собой R18, R19, R20 или R21;

R18 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R18A; R18A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R19 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R19A; R19A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R20 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R20A; R20A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R21 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R22 представляет собой R23, R24 или R25;

R23 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R23A; R23A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R24 представляет собой гетероарен, который является неконденсированным или конденсирован с R24A; R24A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R25 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R25A; R25A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

Z1 представляет собой R26 или R27;

Z2 представляет собой R28, R29 или R30;

Z1A и Z2A оба отсутствуют или взяты вместе с образованием CH2, CH2CH2 или Z12A;

Z12A представляет собой C2-C6-алкилен, содержащий одну или две CH2 группы, которые замещены NH, N(CH3), S, S(O) или SO2;

L1 представляет собой R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH или C(N)NHR37;

R26 представляет собой фенилен, который является неконденсированным или конденсирован с R26A; R26A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R27 представляет собой гетероарилен, который является неконденсированным или конденсирован с R27A; R27A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R28 представляет собой фенилен, который является неконденсированным или конденсирован с R28A; R28A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R29 представляет собой гетероарилен, который является неконденсированным или конденсирован с R29A; R29A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R30 представляет собой циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R30A; R30A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R37 представляет собой связь или R37A;

R37A представляет собой алкилен, алкенилен или алкинилен, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I заместителями;

R37B представляет собой алкил, алкенил, алкинил или R37C;

R37C представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

Z3 представляет собой R38, R39 или R40;

R38 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R38A; R38A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R39 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R39A; R39A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R40 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R40A; R40A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

где группы, представленные как R26 и R27, являются замещенными (т.е., если Z1A и Z2A отсутствуют) или дополнительно замещенными (т.е., если Z1A и Z2A присутствуют) заместителями R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, CO(O)R41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(N)NHR41 или C(N)N(R41)2;

R41 представляет собой гетероарил, который конденсирован с R43A; R43A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R43B; R43B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

где циклические группы, представленные как E1 и Y1 вместе, Y1 и B1 вместе, A2 и B1 вместе, A2 и D1 вместе, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R18, R18A, R19, R19A, R20, R20A, R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A, R26, R26A, R27, R27A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40 и R40A, независимо являются незамещенными, не имеющими дополнительного замещения, замещенными или дополнительно замещенными одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью независимо выбранными заместителями R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R57A представляет собой спироалкил или спирогетероалкил;

R57 представляет собой R58, R59, R60 или R61;

R58 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R58A; R58A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R59 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R59A; R59A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R60 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R60A; R60A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R61 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R62 представляет собой R63, R64, R65 или R66;

R63 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R63A; R63A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R64 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R64A; R64A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R65 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R65A; R65A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R66 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R67 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

где циклические группы, представленные как R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65 и R67, являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя независимо выбранными заместителями R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R68 представляет собой R69, R70, R71 или R72;

R69 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R69A; R69A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R70 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R70A; R70A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R71 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R71A; R71A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R72 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R73 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и

где группы, представленные как R69, R70 и R71, являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя независимо выбранными заместителями NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), где

A1 представляет собой N или C(A2);

A2 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

B1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

D1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

E1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; и

Y1 представляет собой H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 или NHSO2R17; или

E1 и Y1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

A2, B1 и D1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или

Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

A2, D1 и E1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или

A2 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

D1, E1 и Y1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или

A2 и D1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

B1, E1 и Y1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

G1 представляет собой H или C(O)OR;

R представляет собой алкил;

R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5;

R1A представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;

R2 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R2A; R2A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R3 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R3A; R3A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R4A; R4A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R5 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR7, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;

R6 представляет собой C2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещен OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2;

R6A и R6B представляют собой независимо выбранный алкил, или вместе с атомом N, с которым они связаны, представляют собой R6C;

R6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых содержит одну CH2 группу, которая является незамещенной или замещена O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;

R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;

R8 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R8A; R8A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R9 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R9A; R9A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R10A; R10A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R12 представляет собой R13, R14, R15 или R16;

R13 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R13A; R13A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R14 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R14A; R14A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R15 представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R15A; R15A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R16 представляет собой алкил, алкенил или алкинил;

R17 представляет собой R18, R19, R20 или R21;

R18 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R18A; R18A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R19 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R19A; R19A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R20 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R20A; R20A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R21 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R22 представляет собой R23, R24 или R25;

R23 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R23A; R23A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R24 представляет собой гетероарен, который является неконденсированным или конденсирован с R24A; R24A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R25 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R25A; R25A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

Z1 представляет собой R26 или R27;

Z2 представляет собой R28, R29 или R30;

Z1A и Z2A оба отсутствуют или взяты вместе с образованием CH2, CH2CH2 или Z12A;

Z12A представляет собой C2-C6-алкилен, содержащий одну или две CH2 группы, которые замещены NH, N(CH3), S, S(O) или SO2 заместителем;

L1 представляет собой R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH или C(N)NHR37;

R26 представляет собой фенилен, который является неконденсированным или конденсирован с R26A; R26A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R27 представляет собой гетероарилен, который является неконденсированным или конденсирован с R27A; R27A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R28 представляет собой фенилен, который является неконденсированным или конденсирован с R28A; R28A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R29 представляет собой гетероарилен, который является неконденсированным или конденсирован с R29A; R29A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R30 представляет собой циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R30A; R30A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R37 представляет собой связь или R37A;

R37A представляет собой алкилен, алкенилен или алкинилен, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I заместителями;

R37B представляет собой алкил, алкенил, алкинил или R37C;

R37C представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

Z3 представляет собой R38, R39 или R40;

R38 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R38A; R38A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R39 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R39A; R39A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R40 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R40A; R40A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

где группы, представленные как R26 и R27, являются замещенными (т.е., если Z1A и Z2A отсутствуют) или дополнительно замещенными (т.е., если Z1A и Z2A присутствуют) заместителями R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, CO(O)R41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(N)NHR41 или C(N)N(R41)2;

R41 представляет собой гетероарил, который конденсирован с R43A; R43A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; который является неконденсированным;

где циклические группы, представленные как E1 и Y1 вместе, Y1 и B1 вместе, A2 и B1 вместе, A2 и D1 вместе, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R18, R18A, R19, R19A, R20, R20A, R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A, R26, R26A, R27, R27A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40 и R40A, независимо являются незамещенными, не имеющими дополнительного замещения, замещенными или дополнительно замещенными одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью независимо выбранными заместителями R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R57A представляет собой спироалкил или спирогетероалкил;

R57 представляет собой R58, R59, R60 или R61;

R58 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R58A; R58A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R59 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R59A; R59A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R60 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R60A; R60A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R61 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R62 представляет собой R63, R64, R65 или R66;

R63 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R63A; R63A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R64 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R64A; R64A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R65 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R65A; R65A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R66 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R67 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

где циклические группы, представленные как R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65 и R67, являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя независимо выбранными заместителями R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R68 представляет собой R69, R70, R71 или R72;

R69 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R69A; R69A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R70 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R70A; R70A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R71 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R71A; R71A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R72 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R73 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и

где группы, представленные как R69, R70 и R71, являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя независимо выбранными заместителями NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), где

A1 представляет собой N или C(A2);

A2 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

B1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

D1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

E1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; и

Y1 представляет собой H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 или NHSO2R17; или

E1 и Y1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

A2, B1 и D1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или

Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

A2, D1 и E1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или

A2 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

D1, E1 и Y1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или

A2 и D1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

B1, E1 и Y1 имеют независимо выбранные значения H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;

G1 представляет собой H или C(O)OR;

R представляет собой алкил;

R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5;

R1A представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;

R2 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R2A; R2A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R3 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R3A; R3A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R4A; R4A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R5 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR7, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;

R6 представляет собой C2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещен OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2 заместителем;

R6A и R6B представляют собой независимо выбранный алкил, или вместе с атомом N, с которым они связаны, представляют собой R6C;

R6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых содержит одну CH2 группу, которая является незамещенной или замещена O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;

R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;

R8 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R8A; R8A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R9 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R9A; R9A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R10A; R10A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R12 представляет собой R13, R14, R15 или R16;

R13 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R13A; R13A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R14 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R14A; R14A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R15 представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R15A; R15A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R16 представляет собой алкил, алкенил или алкинил;

R17 представляет собой R18, R19, R20 или R21;

R18 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R18A; R18A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R19 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R19A; R19A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R20 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R20A; R20A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R21 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R22 представляет собой R23, R24 или R25;

R23 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R23A; R23A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R24 представляет собой гетероарен, который является неконденсированным или конденсирован с R24A; R24A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R25 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R25A; R25A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

Z1 представляет собой R26 или R27;

Z2 представляет собой R28, R29 или R30;

Z1A и Z2A оба отсутствуют или взяты вместе с образованием CH2, CH2CH2 или Z12A;

Z12A представляет собой C2-C6-алкилен, содержащий одну или две CH2 группы, которые замещены NH, N(CH3), S, S(O) или SO2 заместителем;

L1 представляет собой R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH или C(N)NHR37;

R26 представляет собой фенилен, который является неконденсированным или конденсирован с R26A; R26A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R27 представляет собой гетероарилен, который является неконденсированным или конденсирован с R27A; R27A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R28 представляет собой фенилен, который является неконденсированным или конденсирован с R28A; R28A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R29 представляет собой гетероарилен, который является неконденсированным или конденсирован с R29A; R29A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R30 представляет собой циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R30A; R30A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R37 представляет собой связь или R37A;

R37A представляет собой алкилен, алкенилен или алкинилен, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I заместителями;

R37B представляет собой алкил, алкенил, алкинил или R37C;

R37C представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

Z3 представляет собой R38, R39 или R40;

R38 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R38A; R38A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R39 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R39A; R39A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R40 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R40A; R40A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

где группы, представленные как R26 и R27, являются замещенными (т.е., если Z1A и Z2A отсутствуют) или дополнительно замещенными (т.е., если Z1A и Z2A присутствуют) заместителями R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, CO(O)R41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(N)NHR41 или C(N)N(R41)2;

R41 представляет собой гетероарил, который конденсирован с R43A; R43A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; который конденсирован с бензолом, гетероареном или R43B; R43B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

где циклические группы, представленные E1 и Y1 вместе, Y1 и B1 вместе, A2 и B1 вместе, A2 и D1 вместе, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R18, R18A, R19, R19A, R20, R20A, R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A, R26, R26A, R27, R27A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40 и R40A, независимо являются незамещенными, не имеющими дополнительного замещения, замещенными или дополнительно замещенными одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью независимо выбранными заместителями R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R57A представляет собой спироалкил или спирогетероалкил;

R57 представляет собой R58, R59, R60 или R61;

R58 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R58A; R58A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R59 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R59A; R59A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R60 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R60A; R60A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R61 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R62 представляет собой R63, R64, R65 или R66;

R63 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R63A; R63A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R64 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R64A; R64A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R65 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R65A; R65A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R66 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R67 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

где циклические группы, представленные как R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65 и R67, являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя независимо выбранными заместителями R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R68 представляет собой R69, R70, R71 или R72;

R69 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R69A; R69A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R70 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с R70A; R70A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R71 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R71A; R71A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R72 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;

R73 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и

где группы, представленные как R69, R70 и R71, являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя независимо выбранными заместителями NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I.

В одном варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой N; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H, F, Cl, Br или I; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и G1 представляет собой H.

В одном варианте осуществления формулы (I), B1 представляет собой R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой Cl; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой R1; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой N; B1 представляет собой OR1; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой N; B1 представляет собой Cl; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой N; B1 представляет собой R1; и G1 представляет собой H.

В одном варианте осуществления формулы (I), D1 представляет собой H или Cl. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой Cl; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой Cl; D1 представляет собой H; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой R1; D1 представляет собой H; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой Cl; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой N; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой N; B1 представляет собой Cl; D1 представляет собой H; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой N; B1 представляет собой R1; D1 представляет собой H; и G1 представляет собой H.

В одном варианте осуществления формулы (I), E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; E1 представляет собой H; D1 представляет собой Cl; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой Cl; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой R1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; E1 представляет собой H; D1 представляет собой Cl; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой N; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой N; B1 представляет собой Cl; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и G1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой N; B1 представляет собой R1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и G1 представляет собой H.

В одном варианте осуществления формулы (I), Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17 или C(O)NH2. В другом варианте осуществления формулы (I), Y1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), Y1 представляет собой CN. В другом варианте осуществления формулы (I), Y1 представляет собой F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (I), Y1 представляет собой CF3. В другом варианте осуществления формулы (I), Y1 представляет собой SR17. В другом варианте осуществления формулы (I), Y1 представляет собой OR17. В другом варианте осуществления формулы (I), Y1 представляет собой NO2. В другом варианте осуществления формулы (I), Y1 представляет собой SO2R17; где R17 имеет значение, определенное в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (I), Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (I), Y1 представляет собой R17; где R17 представляет собой алкинил. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; G1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; G1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; G1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; G1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; G1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; G1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F.

В одном варианте осуществления формулы (I), G1 представляет собой H; A1 представляет собой N или C(A2); и A2 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), G1 представляет собой H; A1 представляет собой N или C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте осуществления формулы (I), G1 представляет собой H; A1 представляет собой N или C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), G1 представляет собой H; A1 представляет собой N или C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), G1 представляет собой H; A1 представляет собой N или C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2.

В одном варианте осуществления формулы (I), Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол. В другом варианте осуществления формулы (I), Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой гетероарен. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2, G1, E1 и D1 независимо выбраны из H; и Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2, G1, E1 и D1 независимо выбраны из H; и Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой гетероарен.

В одном варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R4 или R5. В одном варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R4. В одном варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R5. В одном варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил. В одном варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил. В одном варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил.

В одном варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где R4 является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R57 или N(R57)2 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; и R57 представляет собой R60. В другом варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R60; и R60 представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил. В другом варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R57)2 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2 заместителем; R57 представляет собой R61; и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R62 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R61; и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R62 заместителем; R62 представляет собой R65; и R65 представляет собой циклоалкил. В другом варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R61; и R61 представляет собой алкил, который замещен R62 заместителем; R62 представляет собой R65; и R65 представляет собой циклопропил.

В одном варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где R4 является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57 заместителем; и R57 представляет собой R60 или R61. В другом варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R60 или R61; R60 представляет собой гетероциклоалкил; и R61 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкил представляет собой тетрагидропиранил. В другом варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено C(O)OR57 заместителем; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой метил.

В одном варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В одном варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R7, OR7, OH, CN или F заместителем. В другом варианте осуществления формулы (I), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который замещен R7, OR7, NHR7 или N(R7)2 заместителем.

В одном варианте осуществления формулы (I), R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (I), R7 представляет собой R8, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (I), R7 представляет собой R9, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (I), R7 представляет собой R10, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (I), R7 представляет собой R11, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке.

В одном варианте осуществления формулы (I), R8 представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке.

В одном варианте осуществления формулы (I), R9 представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (I), R9 представляет собой фуранил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (I), R9 представляет собой фуранил; который является незамещенным.

В одном варианте осуществления формулы (I), R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (I), R10 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (I), R10 представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, оксетанил, пиперидинил или пирролидинил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (I), R10 представляет собой тетрагидропиранил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (I), R10 представляет собой морфолинил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (I), R10 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (I), R10 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (I), R10 представляет собой циклогексил, циклопропил, циклобутил или бицикло[2.2.1]гептанил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (I), R10 представляет собой гетероциклоалкил который конденсирован с R10A; и R10A представляет собой гетероарен. В другом варианте осуществления формулы (I), R10 представляет собой 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридинил.

В одном варианте осуществления формулы (I), R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (I), R11 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (I), R11 представляет собой метил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (I), R11 представляет собой алкил; который является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (I), R11 представляет собой алкил; который замещен R12, OR12 или CF3 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (I), R11 представляет собой алкил; который замещен OR12 заместителем, R12 представляет собой R16; и R16 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (I), R11 представляет собой алкил; который замещен CF3 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (I), R11 представляет собой алкил; который замещен R12 заместителем; R12 представляет собой R14; и R14 представляет собой гетероарил.

В одном варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой N или C(A2);

A2 представляет собой H, F, Br, I или Cl;

B1 представляет собой R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Br, I или Cl;

D1 представляет собой H, F, Br, I или Cl;

E1 представляет собой H; и

Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17 или C(O)NH2; или

Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, гетероарен или гетероциклоалкен; и

A2, D1 и E1 независимо выбраны из H;

G1 представляет собой H или C(O)OR;

R представляет собой алкил;

R1 представляет собой R4 или R5;

R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;

R5 представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R7, OR7, NHR7, N(R7)2, CN, OH, F, Cl, Br или I;

R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;

R8 представляет собой фенил;

R9 представляет собой гетероарил;

R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклоалкил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R10A, R10A представляет собой гетероарен;

R11 представляет собой алкил каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R12, OR12 или CF3;

R12 представляет собой R14 или R16;

R14 представляет собой гетероарил;

R16 представляет собой алкил;

R17 представляет собой R21;

R21 представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R22, F, Cl, Br или I;

R22 представляет собой R25;

R25 представляет собой гетероциклоалкил;

Z1 представляет собой R26;

Z2 представляет собой R30;

Z1A и Z2A оба отсутствуют;

L1 представляет собой R37;

R26 представляет собой фенилен;

R30 представляет собой гетероциклоалкилен;

R37 представляет собой R37A;

R37A представляет собой алкилен;

Z3 представляет собой R38 или R40;

R38 представляет собой фенил;

R40 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклоалкенил;

где группа, представленная как R26, замещена OR41 заместителем;

R41 представляет собой гетероарил, который конденсирован с R43A; R43A представляет собой гетероарен; который является неконденсированным или конденсирован с бензолом;

где циклические группы, представленные Y1 и B1 вместе, R4, R8, R10, R10A, R25, R30, R38 и R40, независимо являются незамещенными, не имеющими дополнительного замещения, замещенными или дополнительно замещенными одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью независимо выбранными заместителями R57A, R57, OR57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57,C(O)N(R57)2, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NHS(O)2R57, C(O)OH, OH, CN, (O), F, Cl, Br или I;

R57A представляет собой спироалкил или спирогетероалкил;

R57 представляет собой R58, R59, R60 или R61;

R58 представляет собой фенил;

R59 представляет собой гетероарил;

R60 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;

R61 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R62, OR62, N(R62)2, C(O)OH, OH, CN, F, Cl, Br или I;

R62 представляет собой R65 или R66;

R65 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;

R66 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен OR67 заместителем;

R67 представляет собой алкил;

где циклические группы, представленные как R57A, R58 и R60, являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя независимо выбранными заместителями R68, (O), F, Cl, Br или I;

R68 представляет собой R71 или R72;

R71 представляет собой гетероциклоалкил; и

R72 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя F.

Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (I), которые представляют собой

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;

2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-(2-нафтилсульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-{[3-(аминокарбонил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;

Транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

5-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)никотинамид;

N-({5-бром-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-{[5-бром-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-5-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({2-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-цианоэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Цис-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-N-{[4-({4-[бис(циклопропилметил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-3-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Цис-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

трет-бутил 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}морфолин-4-карбоксилат;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-3-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-изопропил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

и их терапевтически приемлемые соли и метаболиты.

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-морфолин-4-илциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-бром-6-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[цис-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((транс-4-гидроксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид;

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид;

Цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(циклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

трет-бутил 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}-4-фторпиперидин-1-карбоксилат;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-метоксиэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(4-ацетилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[транс-4-(фторметил)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(1-ацетилпирролидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-2-оксопиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илазетидин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-фторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2,2-дифторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-4,4-дифтор-1-оксетан-3-илпирролидин-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклобутилморфолин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидрофуран-3-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[3-(трифторметокси)бензил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-метоксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дифторметокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-N-[(4-{[4-(ацетиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидроксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(дифторметокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[цис-3-морфолин-4-илциклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-фтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(E)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(Z)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({4-[(1S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метил-5-оксопирролидин-3-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-оксоциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Цис-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-(2-метоксиэтокси)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(цианометил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-ил)уксусную кислоту;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

этил 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(цианометил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

трет-бутил 4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]пиперазин-1-карбоксилат;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-(пентафтор-λ6-сульфанил)-4- [(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3R)-тетрагидрофуран-3-иламино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-диметилглицил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(цианометил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-фторпиперидин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-фторпиперидин-1-ил}-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илокси)этокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(3-фурилметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-циано-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-хлор-6-[2-(тетрагидрофуран-2-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-3-метилпиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(циклопропиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-{[5-хлор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-фтор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[1-(метоксиацетил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил]метил}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид;

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(транс-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(цис-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(1,3-тиазол-5-илметил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-хлор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(2,2,2-трифторэтил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,5-дифтор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[1-(1-метил-L-пролил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,4-дифтор-5-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

метил 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-карбоксилат;

2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метилсульфонил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклобутил(циклопропил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(оксетан-3-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-{[5-хлор-6-({4-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]циклогексил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

2-{[(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;

(2S)-2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)окси]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;

N-[(5-хлор-6-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2,2-дифторциклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-циано-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]-1-фторциклогексил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циано-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)амино}метилпивалат;

{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)амино}метилбутират;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-6-ил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-циано-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)морфолин-4-карбоксамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

метил транс-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}циклогексанкарбоксилат;

транс-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}циклогексанкарбоновую кислоту;

N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[цис-4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[транс-4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-бензотриазол-5-ил]сульфонил}бензамид;

N-({5-хлор-6-[(2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-8-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксамид;

N-({5-хлор-6-[(2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-5-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4-(метоксиметил)-4-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[4,4-бис(гидроксиметил)циклогексил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксамид;

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксамид;

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоксамид;

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксамид;

N-[(5-хлор-6-{[(5r,8r)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-8-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(5s,8s)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-8-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-карбоксамид;

N-[(5-хлор-6-{[транс-4-гидрокси-4-(метоксиметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[цис-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[транс-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-хлорфенил)-1-метил-3-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)фенил}пиперазин-1-ил)метил]циклогекс-3-ене-1-карбоновую кислоту;

N-[(5-хлор-6-{[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; и их терапевтически приемлемые соли и метаболиты.

Еще один вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям и метаболитам.

Еще один вариант осуществления относится к транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям и метаболитам.

Еще один вариант осуществления относится к цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям и метаболитам.

Еще один вариант осуществления относится к Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям и метаболитам.

Еще один вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям и метаболитам.

Другой вариант осуществления относится к соединению, представляющему собой N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.

Другой вариант осуществления относится к соединению, представляющему собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления относится к соединению, представляющему собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления относится к соединению, представляющему собой 4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}(2H8)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления относится к соединению, представляющему собой N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления относится к соединению, представляющему собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления относится к соединению, представляющему собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления относится к соединению, представляющему собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (I) или формулу (II), которые представляют собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; или их фармацевтически приемлемым солям.

Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (I) или формулу (II), которые представляют собой N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; или их фармацевтически приемлемым солям.

Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (I) или формулу (II), которые представляют собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

Другой вариант осуществления относится к соединению, представляющему собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (I) или формулу (II), которые представляют собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; или их фармацевтически приемлемым солям.

Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (I) или формулу (II), которые представляют собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; или их фармацевтически приемлемым солям.

Другой вариант осуществления относится к соединению, представляющему собой N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (I) или формулу (II), которые представляют собой N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; или их фармацевтически приемлемым солям.

Другой вариант осуществления относится к соединению, представляющему собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (II)

и их терапевтически приемлемые соли и метаболиты,

где A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1 и Z3 имеют значения, определенные в настоящей заявке для Формулы (II); n имеет значение 0, 1, 2 или 3; указывая количество заместителей в Z1; и R100 имеет значение, определенное для заместителей в R26.

В одном варианте осуществления формулы (II), n имеет значение 0 или 1. В другом варианте осуществления формулы (II), n имеет значение 0.

В одном варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой N. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2). В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); и A2 представляет собой H, F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); и A2 представляет собой H.

В одном варианте осуществления формулы (II), B1 представляет собой R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой R1. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой N; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой N; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой N; и B1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой N; и B1 представляет собой R1.

В одном варианте осуществления формулы (II), D1 представляет собой H или Cl. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой Cl; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой N; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой N; B1 представляет собой Cl; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой N; B1 представляет собой R1; и D1 представляет собой H.

В одном варианте осуществления формулы (II), E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; E1 представляет собой H; и D1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой Cl; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; E1 представляет собой H; и D1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой N; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой N; B1 представляет собой Cl; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой N; B1 представляет собой R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H.

В одном варианте осуществления формулы (II), Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17 или C(O)NH2. В другом варианте осуществления формулы (II), Y1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II), Y1 представляет собой CN. В другом варианте осуществления формулы (II), Y1 представляет собой F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (II), Y1 представляет собой CF3. В другом варианте осуществления формулы (II), Y1 представляет собой SR17. В другом варианте осуществления формулы (II), Y1 представляет собой OR17. В другом варианте осуществления формулы (II), Y1 представляет собой NO2. В другом варианте осуществления формулы (II), Y1 представляет собой SO2R17; где R17 имеет значение, определенное в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (II), Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (II), Y1 представляет собой R17; где R17 представляет собой алкинил. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F.

В одном варианте осуществления формулы (II), Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол. В другом варианте осуществления формулы (II), Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой гетероарен. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2, E1 и D1 независимо выбраны из H; и Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2, E1 и D1 независимо выбраны из H; и Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой гетероарен.

В одном варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R4 или R5. В одном варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R4. В одном варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R5. В одном варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил. В одном варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил. В одном варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил.

В одном варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где R4 является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R57 или N(R57)2 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; и R57 представляет собой R60. В другом варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R60; и R60 представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил. В другом варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R57)2 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2 заместителем; R57 представляет собой R61; и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R62 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R61; и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R62 заместителем; R62 представляет собой R65; и R65 представляет собой циклоалкил. В другом варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R61; и R61 представляет собой алкил, который замещен R62 заместителем; R62 представляет собой R65; и R65 представляет собой циклопропил.

В одном варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где R4 является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57 заместителем; и R57 представляет собой R60 или R61. В другом варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R60 или R61; R60 представляет собой гетероциклоалкил; и R61 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкил представляет собой тетрагидропиранил. В другом варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено C(O)OR57 заместителем; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой метил.

В одном варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В одном варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R7, OR7, OH, CN или F заместителем. В другом варианте осуществления формулы (II), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который замещен R7, OR7, NHR7 или N(R7)2 заместителем.

В одном варианте осуществления формулы (II), R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (II), R7 представляет собой R8, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (II), R7 представляет собой R9, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (II), R7 представляет собой R10, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (II), R7 представляет собой R11, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке.

В одном варианте осуществления формулы (II), R8 представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке.

В одном варианте осуществления формулы (II), R9 представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (II), R9 представляет собой фуранил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (II), R9 представляет собой фуранил; который является незамещенным.

В одном варианте осуществления формулы (II), R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (II), R10 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (II), R10 представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, оксетанил, пиперидинил или пирролидинил; которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (II), R10 представляет собой тетрагидропиранил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (II), R10 представляет собой морфолинил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (II), R10 представляет собой циклоалкил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (II), R10 представляет собой циклоалкил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (II), R10 представляет собой циклогексил, циклопропил, циклобутил или бицикло[2.2.1]гептанил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (II), R10 представляет собой гетероциклоалкил; который конденсирован с R10A; и R10A представляет собой гетероарен. В другом варианте осуществления формулы (II), R10 представляет собой 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридинил.

В одном варианте осуществления формулы (II), R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (II), R11 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (II), R11 представляет собой метил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (II), R11 представляет собой алкил; который является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (II), R11 представляет собой алкил; который замещен R12, OR12 или CF3 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (II), R11 представляет собой алкил; который замещен OR12 заместителем; R12 представляет собой R16; и R16 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (II), R11 представляет собой алкил; который замещен CF3 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (II), R11 представляет собой алкил; который замещен R12 заместителем; R12 представляет собой R14; и R14 представляет собой гетероарил.

В одном варианте осуществления формулы (II),

n имеет значение 0;

A1 представляет собой N или C(A2);

A2 представляет собой H, F, Br, I или Cl;

B1 представляет собой R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Br, I или Cl;

D1 представляет собой H, F, Br, I или Cl;

E1 представляет собой H; и

Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17 или C(O)NH2; или

Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, гетероарен или гетероциклоалкен; и

A2, D1 и E1 независимо выбраны из H;

R1 представляет собой R4 или R5;

R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;

R5 представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R7, OR7, NHR7, N(R7)2, CN, OH, F, Cl, Br или I;

R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;

R8 представляет собой фенил;

R9 представляет собой гетероарил;

R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклоалкил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R10A, R10A представляет собой гетероарен;

R11 представляет собой алкил каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R12, OR12 или CF3;

R12 представляет собой R14 или R16;

R14 представляет собой гетероарил;

R16 представляет собой алкил;

R17 представляет собой R21;

R21 представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R22, F, Cl, Br или I;

R22 представляет собой R25;

R25 представляет собой гетероциклоалкил;

Z2 представляет собой R30;

Z1A и Z2A оба отсутствуют;

L1 представляет собой R37;

R30 представляет собой гетероциклоалкилен;

R37 представляет собой R37A;

R37A представляет собой алкилен;

Z3 представляет собой R38 или R40;

R38 представляет собой фенил;

R40 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклоалкенил;

где циклические группы, представленные Y1 и B1 вместе, R4, R8, R10, R10A, R25, R30, R38 и R40, независимо являются незамещенными, не имеющими дополнительного замещения, замещенными или дополнительно замещенными одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью независимо выбранными заместителями R57A, R57, OR57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, C(O)N(R57)2, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NHS(O)2R57, C(O)OH, OH, CN, (O), F, Cl, Br или I;

R57A представляет собой спироалкил или спирогетероалкил;

R57 представляет собой R58, R60 или R61;

R58 представляет собой фенил;

R60 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;

R61 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R62, OR62, N(R62)2, C(O)OH, OH, CN, F, Cl, Br или I;

R62 представляет собой R65 или R66;

R65 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;

R66 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен OR67 заместителем;

R67 представляет собой алкил;

где циклические группы, представленные как R57A, R58 и R60, являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя независимо выбранными заместителями R68, (O), F, Cl, Br или I;

R68 представляет собой R71 или R72;

R71 представляет собой гетероциклоалкил; и

R72 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя F.

Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (II), которые представляют собой

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-(2-нафтилсульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-{[3-(аминокарбонил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;

Транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

5-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)никотинамид;

N-({5-бром-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-{[5-бром-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-5-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({2-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-цианоэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Цис-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-N-{[4-({4-[бис(циклопропилметил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-3-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Цис-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

трет-бутил 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}морфолин-4-карбоксилат;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-3-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-изопропил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

и их терапевтически приемлемые соли и метаболиты.

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-морфолин-4-илциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-бром-6-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[цис-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((транс-4-гидроксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид;

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид;

Цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(циклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

трет-бутил 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}-4-фторпиперидин-1-карбоксилат;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-метоксиэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(4-ацетилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[транс-4-(фторметил)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(1-ацетилпирролидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-2-оксопиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илазетидин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-фторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2,2-дифторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-4,4-дифтор-1-оксетан-3-илпирролидин-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклобутилморфолин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидрофуран-3-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[3-(трифторметокси)бензил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-метоксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дифторметокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-N-[(4-{[4-(ацетиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидроксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(дифторметокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[цис-3-морфолин-4-илциклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-фтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(E)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(Z)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({4-[(1S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метил-5-оксопирролидин-3-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-оксоциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Цис-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-(2-метоксиэтокси)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(цианометил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-ил)уксусную кислоту;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

этил 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(цианометил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

трет-бутил 4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]пиперазин-1-карбоксилат;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-(пентафтор-λ6-сульфанил)-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3R)-тетрагидрофуран-3-иламино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-диметилглицил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(цианометил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-фторпиперидин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-фторпиперидин-1-ил}-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илокси)этокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(3-фурилметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-циано-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-хлор-6-[2-(тетрагидрофуран-2-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-3-метилпиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(циклопропиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-{[5-хлор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-фтор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[1-(метоксиацетил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил]метил}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид;

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(транс-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(цис-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(1,3-тиазол-5-илметил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-хлор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(2,2,2-трифторэтил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,5-дифтор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[1-(1-метил-L-пролил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,4-дифтор-5-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

метил 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-карбоксилат;

2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метилсульфонил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклобутил(циклопропил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(оксетан-3-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-{[5-хлор-6-({4-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]циклогексил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

2-{[(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;

(2S)-2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)окси]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;

N-[(5-хлор-6-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2,2-дифторциклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-циано-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]-1-фторциклогексил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циано-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-6-ил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-циано-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)морфолин-4-карбоксамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

метил транс-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}циклогексанкарбоксилат;

транс-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}циклогексанкарбоновую кислоту;

N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[цис-4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[транс-4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-бензотриазол-5-ил]сульфонил}бензамид;

N-({5-хлор-6-[(2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-8-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксамид;

N-({5-хлор-6-[(2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-5-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4-(метоксиметил)-4-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[4,4-бис(гидроксиметил)циклогексил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксамид;

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксамид;

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоксамид;

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксамид;

N-[(5-хлор-6-{[(5r,8r)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-8-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(5s,8s)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-8-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-карбоксамид;

N-[(5-хлор-6-{[транс-4-гидрокси-4-(метоксиметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[цис-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[транс-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-хлорфенил)-1-метил-3-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)фенил}пиперазин-1-ил)метил]циклогекс-3-ене-1-карбоновую кислоту;

N-[(5-хлор-6-{[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид; и их терапевтически приемлемые соли и метаболиты.

В другом аспекте, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (III)

и их терапевтически приемлемые соли и метаболиты,

где A1, B1, D1, E1 и Y1 имеют значения, определенные в настоящей заявке для Формулы (I); R100 имеет значение, определенное для заместителей в R26; n имеет значение 0, 1, 2 или 3; R101 имеет значение, определенное для заместителей в R30; p имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; R102 имеет значение, определенное для заместителей в R40; q имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; R103 имеет значение, определенное для заместителей в R58; и r имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4.

В одном варианте осуществления формулы (III), n, p, r и q, каждый, имеют значение 0.

В одном варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой N. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2). В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); и A2 представляет собой H, F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); и A2 представляет собой H.

В одном варианте осуществления формулы (III), B1 представляет собой R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой R1. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой N; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой N; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой N; и B1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой N; и B1 представляет собой R1.

В одном варианте осуществления формулы (III), D1 представляет собой H или Cl. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой Cl; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой N; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой N; B1 представляет собой Cl; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой N; B1 представляет собой R1; и D1 представляет собой H.

В одном варианте осуществления формулы (III), E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; E1 представляет собой H; и D1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой Cl; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; E1 представляет собой H; и D1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой N; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой N; B1 представляет собой Cl; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой N; B1 представляет собой R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H.

В одном варианте осуществления формулы (III), Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17 или C(O)NH2. В другом варианте осуществления формулы (III), Y1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III), Y1 представляет собой CN. В другом варианте осуществления формулы (III), Y1 представляет собой F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (III), Y1 представляет собой CF3. В другом варианте осуществления формулы (III), Y1 представляет собой SR17. В другом варианте осуществления формулы (III), Y1 представляет собой OR17. В другом варианте осуществления формулы (III), Y1 представляет собой NO2. В другом варианте осуществления формулы (III), Y1 представляет собой SO2R17; где R17 имеет значение, определенное в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (III), Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (III), Y1 представляет собой R17; где R17 представляет собой алкинил. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F.

В одном варианте осуществления формулы (III), Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол. В другом варианте осуществления формулы (III), Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой гетероарен. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2, E1 и D1 независимо выбраны из H; и Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2, E1 и D1 независимо выбраны из H; и Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой гетероарен.

В одном варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R4 или R5. В одном варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R4. В одном варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R5. В одном варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил. В одном варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил. В одном варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил.

В одном варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где R4 является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R57 или N(R57)2 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; и R57 представляет собой R60. В другом варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R60; и R60 представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил. В другом варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R57)2 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2 заместителем; R57 представляет собой R61; и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R62 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R61; и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R62 заместителем; R62 представляет собой R65; и R65 представляет собой циклоалкил. В другом варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R61; и R61 представляет собой алкил, который замещен R62 заместителем; R62 представляет собой R65; и R65 представляет собой циклопропил.

В одном варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где R4 является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57 заместителем; и R57 представляет собой R60 или R61. В другом варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R60 или R61; R60 представляет собой гетероциклоалкил; и R61 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкил представляет собой тетрагидропиранил. В другом варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено C(O)OR57 заместителем; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой метил.

В одном варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В одном варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R7, OR7, OH, CN или F заместителем. В другом варианте осуществления формулы (III), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который замещен R7, OR7, NHR7 или N(R7)2 заместителем.

В одном варианте осуществления формулы (III), R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (III), R7 представляет собой R8, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (III), R7 представляет собой R9, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (III), R7 представляет собой R10, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (III), R7 представляет собой R11, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке.

В одном варианте осуществления формулы (III), R8 представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке.

В одном варианте осуществления формулы (III), R9 представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (III), R9 представляет собой фуранил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (III), R9 представляет собой фуранил; который является незамещенным.

В одном варианте осуществления формулы (III), R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (III), R10 представляет собой гетероциклоалкил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (III), R10 представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, оксетанил, пиперидинил или пирролидинил; которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (III), R10 представляет собой тетрагидропиранил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (III), R10 представляет собой морфолинил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (III), R10 представляет собой циклоалкил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (III), R10 представляет собой циклоалкил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (III), R10 представляет собой циклогексил, циклопропил, циклобутил или бицикло[2.2.1]гептанил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (III), R10 представляет собой гетероциклоалкил который конденсирован с R10A; и R10A представляет собой гетероарен. В другом варианте осуществления формулы (III), R10 представляет собой 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридинил.

В одном варианте осуществления формулы (III), R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил; которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (III), R11 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (III), R11 представляет собой метил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (III), R11 представляет собой алкил; который является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (III), R11 представляет собой алкил; который замещен R12, OR12 или CF3 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (III), R11 представляет собой алкил; который замещен OR12 заместителем; R12 представляет собой R16; и R16 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (III), R11 представляет собой алкил; который замещен CF3 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (III), R11 представляет собой алкил; который замещен R12 заместителем; R12 представляет собой R14; и R14 представляет собой гетероарил.

В одном варианте осуществления формулы (III),

n, p, r и q, каждый, имеют значение 0;

A1 представляет собой N или C(A2);

A2 представляет собой H, F, Br, I или Cl;

B1 представляет собой R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Br, I или Cl;

D1 представляет собой H, F, Br, I или Cl;

E1 представляет собой H; и

Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17 или C(O)NH2; или

Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, гетероарен или гетероциклоалкен; и

A2, D1 и E1 независимо выбраны из H;

R1 представляет собой R4 или R5;

R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;

R5 представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R7, OR7, NHR7, N(R7)2, CN, OH, F, Cl, Br или I;

R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;

R8 представляет собой фенил;

R9 представляет собой гетероарил;

R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклоалкил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R10A, R10A представляет собой гетероарен;

R11 представляет собой алкил каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R12, OR12 или CF3;

R12 представляет собой R14 или R16;

R14 представляет собой гетероарил;

R16 представляет собой алкил;

R17 представляет собой R21;

R21 представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R22, F, Cl, Br или I;

R22 представляет собой R25;

R25 представляет собой гетероциклоалкил;

где циклические группы, представленные Y1 и B1 вместе, R4, R8, R10, R10A и R25, независимо являются незамещенными, не имеющими дополнительного замещения, замещенными или дополнительно замещенными одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью независимо выбранными заместителями R57A, R57, OR57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, C(O)N(R57)2, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NHS(O)2R57, C(O)OH, OH, CN, (O), F, Cl, Br или I;

R57A представляет собой спироалкил или спирогетероалкил;

R57 представляет собой R58, R60 или R61;

R58 представляет собой фенил;

R60 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;

R61 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R62, OR62, N(R62)2, C(O)OH, OH, CN, F, Cl, Br или I;

R62 представляет собой R65 или R66;

R65 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;

R66 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен OR67 заместителем;

R67 представляет собой алкил;

где циклические группы, представленные как R57A, R58 и R60, являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя независимо выбранными заместителями R68, (O), F, Cl, Br или I;

R68 представляет собой R71 или R72;

R71 представляет собой гетероциклоалкил; и

R72 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя F.

Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (III), которые представляют собой

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-(2-нафтилсульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-{[3-(аминокарбонил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

5-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)никотинамид;

N-({5-бром-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-{[5-бром-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-5-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({2-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-цианоэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-{[4-({4-[бис(циклопропилметил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-3-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

трет-бутил 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}морфолин-4-карбоксилат;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-3-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-изопропил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-морфолин-4-илциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-бром-6-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[цис-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((транс-4-гидроксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид;

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид;

Цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(циклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

трет-бутил 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}-4-фторпиперидин-1-карбоксилат;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-метоксиэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(4-ацетилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[транс-4-(фторметил)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(1-ацетилпирролидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-2-оксопиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илазетидин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-фторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2,2-дифторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-4,4-дифтор-1-оксетан-3-илпирролидин-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклобутилморфолин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидрофуран-3-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[3-(трифторметокси)бензил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-метоксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дифторметокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-N-[(4-{[4-(ацетиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидроксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(дифторметокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[цис-3-морфолин-4-илциклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-фтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(E)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(Z)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({4-[(1S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метил-5-оксопирролидин-3-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-оксоциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Цис-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-(2-метоксиэтокси)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(цианометил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-ил)уксусную кислоту;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

этил 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(цианометил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

трет-бутил 4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]пиперазин-1-карбоксилат;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-(пентафтор-λ6-сульфанил)-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3R)-тетрагидрофуран-3-иламино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-диметилглицил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(цианометил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илокси)этокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(3-фурилметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-циано-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-хлор-6-[2-(тетрагидрофуран-2-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(циклопропиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-{[5-хлор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-фтор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[1-(метоксиацетил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид;

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(транс-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(цис-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(1,3-тиазол-5-илметил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-хлор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(2,2,2-трифторэтил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,5-дифтор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[1-(1-метил-L-пролил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,4-дифтор-5-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

метил 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-карбоксилат;

2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метилсульфонил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклобутил(циклопропил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-{[5-хлор-6-({4-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]циклогексил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(3-хлор-4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

2-{[(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;

(2S)-2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)окси]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;

N-[(5-хлор-6-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2,2-дифторциклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-циано-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]-1-фторциклогексил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циано-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-6-ил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-циано-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)морфолин-4-карбоксамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

метил транс-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}циклогексанкарбоксилат;

транс-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}циклогексанкарбоновую кислоту;

N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[цис-4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[транс-4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-бензотриазол-5-ил]сульфонил}бензамид;

N-({5-хлор-6-[(2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-8-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксамид;

N-({5-хлор-6-[(2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-5-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[4,4-бис(гидроксиметил)циклогексил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксамид;

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксамид;

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоксамид;

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксамид;

N-[(5-хлор-6-{[(5r,8r)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-8-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[(5s,8s)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-8-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-карбоксамид;

N-[(5-хлор-6-{[транс-4-гидрокси-4-(метоксиметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[цис-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[транс-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(5-хлор-6-{[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

и их терапевтически приемлемые соли и метаболиты.

В другом аспекте, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (IV)

и их терапевтически приемлемые соли и метаболиты, где A1, B1, D1, E1 и Y1 имеют значения, определенные в настоящей заявке для Формулы (I); R100 имеет значение, определенное для заместителей в R26; n имеет значение 0, 1, 2 или 3; R101 имеет значение, определенное для заместителей в R30; p имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; R104 имеет значение, определенное для заместителей в R38; s имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; R103 имеет значение, определенное для заместителей в R58; и r имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4.

В одном варианте осуществления формулы (IV), n, p, r и s, каждый, имеют значение 0.

В одном варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой N. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой C(A2). В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); и A2 представляет собой H, F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); и A2 представляет собой H.

В одном варианте осуществления формулы (IV), B1 представляет собой R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой R1. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой N; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой N; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой N; и B1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой N; и B1 представляет собой R1.

В одном варианте осуществления формулы (IV), D1 представляет собой H или Cl. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой Cl; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой N; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой N; B1 представляет собой Cl; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой N; B1 представляет собой R1; и D1 представляет собой H.

В одном варианте осуществления формулы (IV), E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; E1 представляет собой H; и D1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой Cl; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; E1 представляет собой H; и D1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой N; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой N; B1 представляет собой Cl; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой N; B1 представляет собой R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H.

В одном варианте осуществления формулы (IV), Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17 или C(O)NH2. В другом варианте осуществления формулы (IV), Y1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (IV), Y1 представляет собой CN. В другом варианте осуществления формулы (IV), Y1 представляет собой F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (IV), Y1 представляет собой CF3. В другом варианте осуществления формулы (IV), Y1 представляет собой SR17. В другом варианте осуществления формулы (IV), Y1 представляет собой OR17. В другом варианте осуществления формулы (IV), Y1 представляет собой NO2. В другом варианте осуществления формулы (IV), Y1 представляет собой SO2R17; где R17 имеет значение, определенное в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (IV), Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (IV), Y1 представляет собой R17; где R17 представляет собой алкинил. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F.

В одном варианте осуществления формулы (IV), Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол. В другом варианте осуществления формулы (IV), Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой гетероарен. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2, E1 и D1 независимо выбраны из H; и Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2, E1 и D1 независимо выбраны из H; и Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой гетероарен.

В одном варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R4 или R5. В одном варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R4. В одном варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R5. В одном варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил. В одном варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил. В одном варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил.

В одном варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где R4 является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R57 или N(R57)2 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; и R57 представляет собой R60. В другом варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R60; и R60 представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил. В другом варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R57)2 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2 заместителем; R57 представляет собой R61; и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R62 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R61; и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R62 заместителем, R62 представляет собой R65; и R65 представляет собой циклоалкил. В другом варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R61; и R61 представляет собой алкил, который замещен R62; R62 представляет собой R65; и R65 представляет собой циклопропил.

В одном варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где R4 является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57 заместителем; и R57 представляет собой R60 или R61. В другом варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R60 или R61; R60 представляет собой гетероциклоалкил; и R61 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкил представляет собой тетрагидропиранил. В другом варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено C(O)OR57 заместителем; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой метил.

В одном варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил; который является незамещенным или замещен. В одном варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил; который является незамещенным или замещен R7, OR7, OH, CN или F заместителем. В другом варианте осуществления формулы (IV), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил; который замещен R7, OR7, NHR7 или N(R7)2 заместителем.

В одном варианте осуществления формулы (IV), R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11 которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (IV), R7 представляет собой R8, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (IV), R7 представляет собой R9, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (IV), R7 представляет собой R10, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (IV), R7 представляет собой R11, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке.

В одном варианте осуществления формулы (IV), R8 представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке.

В одном варианте осуществления формулы (IV), R9 представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (IV), R9 представляет собой фуранил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (IV), R9 представляет собой фуранил; который является незамещенным.

В одном варианте осуществления формулы (IV), R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (IV), R10 представляет собой гетероциклоалкил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (IV), R10 представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, оксетанил, пиперидинил или пирролидинил; которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (IV), R10 представляет собой тетрагидропиранил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (IV), R10 представляет собой морфолинил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (IV), R10 представляет собой циклоалкил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (IV), R10 представляет собой циклоалкил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (IV), R10 представляет собой циклогексил, циклопропил, циклобутил или бицикло[2.2.1]гептанил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (IV), R10 представляет собой гетероциклоалкил; который конденсирован с R10A; и R10A представляет собой гетероарен. В другом варианте осуществления формулы (IV), R10 представляет собой 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридинил.

В одном варианте осуществления формулы (IV), R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил; которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (IV), R11 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (IV), R11 представляет собой метил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (IV), R11 представляет собой алкил; который является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (IV), R11 представляет собой алкил; который замещен R12, OR12 или CF3 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (IV), R11 представляет собой алкил; который замещен OR12 заместителем; R12 представляет собой R16; и R16 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (IV), R11 представляет собой алкил; который замещен CF3 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (IV), R11 представляет собой алкил; который замещен R12 заместителем, R12 представляет собой R14, и R14 представляет собой гетероарил.

В одном варианте осуществления формулы (IV),

n, p, r и s, каждый, имеют значение 0;

A1 представляет собой N или C(A2);

A2 представляет собой H, F, Br, I или Cl;

B1 представляет собой R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Br, I или Cl;

D1 представляет собой H, F, Br, I или Cl;

E1 представляет собой H; и

Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17 или C(O)NH2; или

Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, гетероарен или гетероциклоалкен; и

A2, D1 и E1 независимо выбраны из H;

R1 представляет собой R4 или R5;

R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;

R5 представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R7, OR7, NHR7, N(R7)2, CN, OH, F, Cl, Br или I;

R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;

R8 представляет собой фенил;

R9 представляет собой гетероарил;

R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклоалкил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R10A, R10A представляет собой гетероарен;

R11 представляет собой алкил каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R12, OR12 или CF3;

R12 представляет собой R14 или R16;

R14 представляет собой гетероарил;

R16 представляет собой алкил;

R17 представляет собой R21;

R21 представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R22, F, Cl, Br или I;

R22 представляет собой R25;

R25 представляет собой гетероциклоалкил;

где циклические группы, представленные Y1 и B1 вместе, R4, R8, R10, R10A и R25, независимо являются незамещенными, не имеющими дополнительного замещения, замещенными или дополнительно замещенными одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью независимо выбранными заместителями R57A, R57, OR57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, C(O)N(R57)2, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NHS(O)2R57, C(O)OH, OH, CN, (O), F, Cl, Br или I;

R57A представляет собой спироалкил или спирогетероалкил;

R57 представляет собой R58, R60 или R61;

R58 представляет собой фенил;

R60 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;

R61 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R62, OR62, N(R62)2, C(O)OH, OH, CN, F, Cl, Br или I;

R62 представляет собой R65 или R66;

R65 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;

R66 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен OR67 заместителем;

R67 представляет собой алкил;

где циклические группы, представленные как R57A, R58 и R60, являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя независимо выбранными заместителями R68, (O), F, Cl, Br или I;

R68 представляет собой R71 или R72;

R71 представляет собой гетероциклоалкил; и

R72 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя F.

Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (IV), которые представляют собой

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

и их терапевтически приемлемые соли и метаболиты.

В другом аспекте, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (V)

и их терапевтически приемлемые соли и метаболиты,

где A1, B1, D1, E1 и Y1 имеют значения, определенные в настоящей заявке для Формулы (I); R100 имеет значение, определенное для заместителей в R26; n имеет значение 0, 1, 2 или 3; R101 имеет значение, определенное для заместителей в R30; p имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; R105 имеет значение, определенное для заместителей в R40; t имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; R103 имеет значение, определенное для заместителей в R58; и r имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4.

В одном варианте осуществления формулы (V), n, p, r и t, каждый, имеют значение 0.

В одном варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой N. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой C(A2). В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой C(A2); и A2 представляет собой H, F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой C(A2); и A2 представляет собой H.

В одном варианте осуществления формулы (V), B1 представляет собой R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой R1. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой N; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой N; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой N; и B1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой N; и B1 представляет собой R1.

В одном варианте осуществления формулы (V), D1 представляет собой H или Cl. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой Cl; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой N; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой N; B1 представляет собой Cl; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой N; B1 представляет собой R1; и D1 представляет собой H.

В одном варианте осуществления формулы (V), E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; E1 представляет собой H; и D1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой Cl; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; E1 представляет собой H; и D1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой N; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой N; B1 представляет собой Cl; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой N; B1 представляет собой R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H.

В одном варианте осуществления формулы (V), Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17 или C(O)NH2. В другом варианте осуществления формулы (V), Y1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (V), Y1 представляет собой CN. В другом варианте осуществления формулы (V), Y1 представляет собой F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (V), Y1 представляет собой CF3. В другом варианте осуществления формулы (V), Y1 представляет собой SR17. В другом варианте осуществления формулы (V), Y1 представляет собой OR17. В другом варианте осуществления формулы (V), Y1 представляет собой NO2. В другом варианте осуществления формулы (V), Y1 представляет собой SO2R17; где R17 имеет значение, определенное в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (V), Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (V), Y1 представляет собой R17; где R17 представляет собой алкинил. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F.

В одном варианте осуществления формулы (V), Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол. В другом варианте осуществления формулы (V), Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой гетероарен. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2, E1 и D1 независимо выбраны из H; и Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол. В другом варианте осуществления формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2, E1 и D1 независимо выбраны из H; и Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой гетероарен.

В одном варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R4 или R5. В одном варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R4. В одном варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R5. В одном варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил. В одном варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил. В одном варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил.

В одном варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где R4 является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R57 или N(R57)2 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; и R57 представляет собой R60. В другом варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R60; и R60 представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил. В другом варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R57)2 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2 заместителем; R57 представляет собой R61; и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R62 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R61; и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R62 заместителем; R62 представляет собой R65; и R65 представляет собой циклоалкил. В другом варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R61; и R61 представляет собой алкил, который замещен R62 заместителем; R62 представляет собой R65; и R65 представляет собой циклопропил.

В одном варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где R4 является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57 заместителем; и R57 представляет собой R60 или R61. В другом варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R60 или R61; R60 представляет собой гетероциклоалкил; и R61 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкил представляет собой тетрагидропиранил. В другом варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено C(O)OR57 заместителем; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой метил.

В одном варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В одном варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R7, OR7, OH, CN или F заместителем. В другом варианте осуществления формулы (V), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который замещен R7, OR7, NHR7 или N(R7)2 заместителем.

В одном варианте осуществления формулы (V), R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11 которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (V), R7 представляет собой R8, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (V), R7 представляет собой R9, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (V), R7 представляет собой R10, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (V), R7 представляет собой R11, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке.

В одном варианте осуществления формулы (V), R8 представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке.

В одном варианте осуществления формулы (V), R9 представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (V), R9 представляет собой фуранил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (V), R9 представляет собой фуранил; который является незамещенным.

В одном варианте осуществления формулы (V), R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (V), R10 представляет собой гетероциклоалкил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (V), R10 представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, оксетанил, пиперидинил или пирролидинил; которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (V), R10 представляет собой тетрагидропиранил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (V), R10 представляет собой морфолинил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (V), R10 представляет собой циклоалкил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (V), R10 представляет собой циклоалкил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (V), R10 представляет собой циклогексил, циклопропил, циклобутил или бицикло[2.2.1]гептанил; которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (V), R10 представляет собой гетероциклоалкил который конденсирован с R10A; и R10A представляет собой гетероарен. В другом варианте осуществления формулы (V), R10 представляет собой 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридинил.

В одном варианте осуществления формулы (V), R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (V), R11 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (V), R11 представляет собой метил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (V), R11 представляет собой алкил; который является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (V), R11 представляет собой алкил; который замещен R12, OR12 или CF3 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (V), R11 представляет собой алкил; который замещен OR12 заместителем; R12 представляет собой R16; и R16 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (V), R11 представляет собой алкил; который замещен CF3 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (V), R11 представляет собой алкил; который замещен R12 заместителем; R12 представляет собой R14; и R14 представляет собой гетероарил.

В одном варианте осуществления формулы (V),

n, p, r и t, каждый, имеют значение 0;

A1 представляет собой N или C(A2);

A2 представляет собой H, F, Br, I или Cl;

B1 представляет собой R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Br, I или Cl;

D1 представляет собой H, F, Br, I или Cl;

E1 представляет собой H; и

Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17 или C(O)NH2; или

Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, гетероарен или гетероциклоалкен; и

A2, D1 и E1 независимо выбраны из H;

R1 представляет собой R4 или R5;

R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;

R5 представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R7, OR7, NHR7, N(R7)2, CN, OH, F, Cl, Br или I;

R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;

R8 представляет собой фенил;

R9 представляет собой гетероарил;

R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклоалкил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R10A, R10A представляет собой гетероарен;

R11 представляет собой алкил каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R12, OR12 или CF3;

R12 представляет собой R14 или R16;

R14 представляет собой гетероарил;

R16 представляет собой алкил;

R17 представляет собой R21;

R21 представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R22, F, Cl, Br или I;

R22 представляет собой R25;

R25 представляет собой гетероциклоалкил;

где циклические группы, представленные Y1 и B вместе, R4, R8, R10, R10A и R25, независимо являются незамещенными, не имеющими дополнительного замещения, замещенными или дополнительно замещенными одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью независимо выбранными заместителями R57A, R57, OR57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57,C(O)N(R57)2, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NHS(O)2R57, C(O)OH, OH, CN, (O), F, Cl, Br или I;

R57A представляет собой спироалкил или спирогетероалкил;

R57 представляет собой R58, R60 или R61;

R58 представляет собой фенил;

R60 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;

R61 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R62, OR62, N(R62)2, C(O)OH, OH, CN, F, Cl, Br или I;

R62 представляет собой R65 или R66;

R65 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;

R66 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен OR67;

R67 представляет собой алкил;

где циклические группы, представленные как R57A, R58 и R60, являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя независимо выбранными заместителями R68, (O), F, Cl, Br или I;

R68 представляет собой R71 или R72;

R71 представляет собой гетероциклоалкил; и

R72 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя F.

Еще один вариант осуществления относится к соединению, имеющему Формулу (V), которое представляет собой

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

Цис-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

и его терапевтически приемлемым солям и метаболитам.

В другом аспекте, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (VI)

и их терапевтически приемлемые соли и метаболиты,

где A1, B1, D1, E1 и Y1 имеют значения, определенные в настоящей заявке для Формулы (I); R100 имеет значение, определенное для заместителей в R26; n имеет значение 0, 1, 2 или 3; R101 имеет значение, определенное для заместителей в R30; p имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; R102 имеет значение, определенное для заместителей в R40; q имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; R103 имеет значение, определенное для заместителей в R58; и r имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4.

В одном варианте осуществления формулы (VI), n, p, r и q, каждый, имеют значение 0.

В одном варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой N. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой C(A2). В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); и A2 представляет собой H, F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); и A2 представляет собой H.

В одном варианте осуществления формулы (VI), B1 представляет собой R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой R1. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой N; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой N; и B1 представляет собой OR1. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой N; и B1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой N; и B1 представляет собой R1.

В одном варианте осуществления формулы (VI), D1 is H или Cl. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой Cl; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой R1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой N; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой N; B1 представляет собой Cl; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой N; B1 представляет собой R1; и D1 представляет собой H.

В одном варианте осуществления формулы (VI), E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; E1 представляет собой H; и D1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой Cl; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; E1 представляет собой H; и D1 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой N; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой N; B1 представляет собой Cl; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой N; B1 представляет собой R1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H.

В одном варианте осуществления формулы (VI), Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17 или C(O)NH2. В другом варианте осуществления формулы (VI), Y1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (VI), Y1 представляет собой CN. В другом варианте осуществления формулы (VI), Y1 представляет собой F, Cl, Br или I. В другом варианте осуществления формулы (VI), Y1 представляет собой CF3. В другом варианте осуществления формулы (VI), Y1 представляет собой SR17. В другом варианте осуществления формулы (VI), Y1 представляет собой OR17. В другом варианте осуществления формулы (VI), Y1 представляет собой NO2. В другом варианте осуществления формулы (VI), Y1 представляет собой SO2R17; где R17 имеет значение, определенное в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (VI), Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (VI), Y1 представляет собой R17; где R17 представляет собой алкинил. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте осуществления формулы (VI), A1 представляет собой N; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F.

В одном варианте осуществления формулы (IV), Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол. В другом варианте осуществления формулы (IV), Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой гетероарен. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2, E1 и D1 независимо выбраны из H; и Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол. В другом варианте осуществления формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2, E1 и D1 независимо выбраны из H; и Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой гетероарен.

В одном варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R4 или R5. В одном варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R4. В одном варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R5. В одном варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил. В одном варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил. В одном варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил.

В одном варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где R4 является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R57 или N(R57)2. В другом варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; и R57 представляет собой R60. В другом варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; и R60 представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил. В другом варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2 заместителем; R57 представляет собой R61; и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R62 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R61; и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R62 заместителем; R62 представляет собой R65; и R65 представляет собой циклоалкил. В другом варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57 взятыми вместе; R57 представляет собой R61; и R61 представляет собой алкил, который замещен R62 заместителем; R62 представляет собой R65; и R65 представляет собой циклопропил.

В одном варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где R4 является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57 заместителем; и R57 представляет собой R60 или R61. В другом варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R60 или R61; R60 представляет собой гетероциклоалкил; и R61 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкил представляет собой тетрагидропиранил. В другом варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57 заместителем; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой метил. В другом варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил или пиперизинил; и где пиперидинильное или пиперизинильное кольцо замещено C(O)OR57 заместителем; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой метил.

В одном варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В одном варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R7, OR7, OH, CN или F заместителем. В другом варианте осуществления формулы (VI), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который замещен R7, OR7, NHR7 или N(R7)2 заместителем.

В одном варианте осуществления формулы (VI), R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (VI), R7 представляет собой R8; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (VI), R7 представляет собой R9; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (VI), R7 представляет собой R10; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (VI), R7 представляет собой R11; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке.

В одном варианте осуществления формулы (VI), R8 представляет собой фенил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке.

В одном варианте осуществления формулы (VI), R9 представляет собой гетероарил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (VI), R9 представляет собой фуранил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (VI), R9 представляет собой фуранил; который является незамещенным.

В одном варианте осуществления формулы (VI), R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (VI), R10 представляет собой гетероциклоалкил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (VI), R10 представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, оксетанил, пиперидинил или пирролидинил; которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (VI), R10 представляет собой тетрагидропиранил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (VI), R10 представляет собой морфолинил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (VI), R10 представляет собой циклоалкил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (VI), R10 представляет собой циклоалкил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (VI), R10 представляет собой циклогексил, циклопропил, циклобутил или бицикло[2.2.1]гептанил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (VI), R10 представляет собой гетероциклоалкил; который конденсирован с R10A; и R10A представляет собой гетероарен. В другом варианте осуществления формулы (VI), R10 представляет собой 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридинил.

В одном варианте осуществления формулы (VI), R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил; которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (VI), R11 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (VI), R11 представляет собой метил; который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (VI), R11 представляет собой алкил; который является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте осуществления формулы (VI), R11 представляет собой алкил; который замещен R12, OR12 или CF3 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (VI), R11 представляет собой алкил; который замещен OR12 заместителем; R12 представляет собой R16; и R16 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления формулы (VI), R11 представляет собой алкил; который замещен CF3 заместителем. В другом варианте осуществления формулы (VI), R11 представляет собой алкил; который замещен R12 заместителем; R12 представляет собой R14; и R14 представляет собой гетероарил.

В одном варианте осуществления формулы (VI),

n, p, r и q, каждый, имеют значение 0;

A1 представляет собой N или C(A2);

A2 представляет собой H, F, Br, I или Cl;

B1 представляет собой R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Br, I или Cl;

D1 представляет собой H, F, Br, I или Cl;

E1 представляет собой H; и

Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17 или C(O)NH2; или

Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, гетероарен или гетероциклоалкен; и

A2, D1 и E1 независимо выбраны из H;

R1 представляет собой R4 или R5;

R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;

R5 представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R7, OR7, NHR7, N(R7)2, CN, OH, F, Cl, Br или I;

R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;

R8 представляет собой фенил;

R9 представляет собой гетероарил;

R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклоалкил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R10A, R10A представляет собой гетероарен;

R11 представляет собой алкил каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R12, OR12 или CF3;

R12 представляет собой R14 или R16;

R14 представляет собой гетероарил;

R16 представляет собой алкил;

R17 представляет собой R21;

R21 представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R22, F, Cl, Br или I;

R22 представляет собой R25;

R25 представляет собой гетероциклоалкил;

где циклические группы, представленные Y1 и B1 вместе, R4, R8, R10, R10A и R25, независимо являются незамещенными, не имеющими дополнительного замещения, замещенными или дополнительно замещенными одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью независимо выбранными заместителями R57A, R57, OR57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57,C(O)N(R57)2, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NHS(O)2R57, C(O)OH, OH, CN, (O), F, Cl, Br или I;

R57A представляет собой спироалкил или спирогетероалкил;

R57 представляет собой R58, R60 или R61;

R58 представляет собой фенил;

R60 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;

R61 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R62, OR62, N(R62)2, C(O)OH, OH, CN, F, Cl, Br или I;

R62 представляет собой R65 или R66;

R65 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;

R66 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен OR67 заместителем;

R67 представляет собой алкил;

где циклические группы, представленные как R57A, R58 и R60, являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя независимо выбранными заместителями R68, (O), F, Cl, Br или I;

R68 представляет собой R71 или R72;

R71 представляет собой гетероциклоалкил; и

R72 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя F.

Еще один вариант осуществления относится к соединению, имеющему Формулу (VI), которое представляет собой

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

и их терапевтически приемлемые соли и метаболиты.

Фармацевтические композиции, комбинированные терапии, способы лечения и введение

Другой вариант осуществления включает фармацевтические композиции, включающие соединение, имеющее Формулу (I), и эксципиент.

Еще один вариант осуществления включает способы лечения рака у млекопитающего, включающие введение млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения, имеющего Формулу (I).

Еще один вариант осуществления включает способы лечения аутоиммунных заболеваний у млекопитающего, включающие введение млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения, имеющего Формулу (I).

Еще один вариант осуществления относится к композициям для лечения заболеваний, в процессе которых анти-апоптические Bcl-2 белки экспрессируются, указанные композиции включают эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего Формулу (I).

Еще один вариант осуществления относится к способам лечения заболевания у пациента, в процессе которых экспрессируются анти-апоптические Bcl-2 белки, при этом указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего Формулу (I).

Еще один вариант осуществления относится к композициям для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки, при этом указанные композиции включают эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего Формулу (I).

Еще один вариант осуществления относится к способам лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, при этом указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего Формулу (I).

Еще один вариант осуществления относится к композициям для лечения заболеваний, в процессе которых экспрессируются анти-апоптические Bcl-2 белки, при этом указанные композиции включают эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего Формулу (I), и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или нескольких дополнительных терапевтических средств.

Еще один вариант осуществления относится к способам лечения заболевания у пациента, в процессе которого экспрессируются анти-апоптические Bcl-2 белки, при этом указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего Формулу (I), и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или нескольких дополнительных терапевтических средств.

Еще один вариант осуществления относится к композициям для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки, при этом указанные композиции включают эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего Формулу (I), и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или нескольких дополнительных терапевтических средств.

Еще один вариант осуществления относится к способам лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, при этом указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего Формулу (I), и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или нескольких дополнительных терапевтических средств.

Метаболиты соединений, имеющих Формулу (I), образованные в результате in vitro или in vivo метаболических процессов, также могут быть полезными для лечения заболеваний, связанных с анти-апоптическими Bcl-2 белками.

Некоторые соединения-предшественники, которые могут метаболизироваться in vitro или in vivo с образованием соединения, имеющего Формулу (I), также могут быть полезными для лечения заболеваний, связанных с экспрессией анти-апоптических Bcl-2 белков.

Соединения, имеющие Формулу (I), могут существовать в виде кислотно-аддитивных солей, основно-аддитивных солей или цвиттерионов. Соли соединений получают в процессе выделения или после очистки соединений. Кислотно-аддитивные соли соединений представляют собой такие соли, которые образованы в результате взаимодействия соединений с кислотой. Например, ацетатные, адипатные, альгинатные, бикарбонатные, цитратные, аспартатные, бензоатные, бензолсульфонатные, бисульфатные, бутиратные, камфоратные, камфорсульфонатные, диглюконатные, формиатные, фумаратные, глицерофосфатные, глутаматные, гемисульфатные, гептаноатные, гексаноатные, гидрохлоридные, гидробромидные, гидроиодидные, лактобионатные, лактатные, малеатные, мезитиленсульфонатные, метансульфонатные, нафтиленсульфонатные, никотинатные, оксалатные, памоатные, пектинатные, персульфатные, фосфатные, пикратные, пропионатные, сукцинатные, тартратные, тиоцианатные, трихлорацетатные, трифторацетатные, пара-толуолсульфонатные и ундеканоатные соли соединений предусматриваются как охватываемые настоящим изобретением. Основно-аддитивные соли соединений представляют собой такие соли, которые образованы в результате взаимодействия соединений с гидроксидом, карбонатом или бикарбонатом катионов, таких как лития, натрия, калия, кальция и магния.

Соединения, имеющие формулу (I), можно вводить, например, буккальным, офтальмическим, пероральным, осмотическим, парентеральным (внутримышечным, интраперитонеальным интрастернальным, внутривенным, подкожным), ректальным, местным, чрескожным или вагинальным путем.

Терапевтически эффективные количества соединений, имеющих Формулу (I), зависят от реципиента, принимающего лечение, расстройства, подлежащего лечению, и тяжести этого расстройства, от композиции, содержащей соединение, времени введения, пути введения, продолжительности лечения, активности соединения, скорости его выведения из организма и от того, используют или нет совместное введение другого лекарственного средства. Количество соединения по настоящему изобретению, имеющего Формулу (I), используемое для получения композиции для ежедневного введения пациенту в разовой дозе или в дробных дозах, составляет от около 0,03 до около 200 мг/кг массы тела. Однодозовые композиции содержат указанные количества или комбинацию их дольных количеств.

Соединения, имеющие Формулу (I), можно вводить с эксципиентом или без эксципиента. Эксципиенты включают, например, инкапсулирующие вещества или добавки, такие как ускорители абсорбции, антиоксиданты, связующие, буферы, вещества покрытий, красители, разбавители, разрыхлители, эмульгаторы, объемные наполнители, наполнители, отдушки, увлажнители, смазывающие вещества, ароматизаторы, консерванты, пропелленты, агенты высвобождения, стерилизующие вещества, подсластители, солюбилизирующие вещества, смачивающие вещества и их смеси.

Эксципиенты для получения композиций, включающих соединение, имеющее Формулу (I), предназначенных для перорального введения в твердой лекарственной форме, включают, например, агар, альгиновую кислоту, гидроксид алюминия, бензиловый спирт, бензилбензоат, 1,3-бутиленгликоль, карбомеры, касторовое масло, целлюлозу, ацетат целлюлозы, масло какао, кукурузный крахмал, кукурузное масло, масло семян хлопчатника, кросс-повидон, диглицериды, этанол, этилцеллюлозу, этиллаурат, этилолеат, сложные эфиры жирных кислот, желатин, масло из проростков семян, глюкозу, глицерин, масло земляного ореха, гидроксипропилметилцеллюлозу, изопропанол, изотонический солевой раствор, лактозу, гидроксид магния, стеарат магния, солод, маннит, моноглицериды, оливковое масло, арахисовое масло, калийфосфатные соли, картофельный крахмал, повидон, пропиленгликоль, раствор Рингера, саффлоровое масло, кунжутное масло, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натрийфосфатные соли, лаурилсульфат натрия, натрийсорбит, соевое масло, стеариновые кислоты, стеарилфумарат, сахарозу, поверхностно-активные вещества, тальк, трагакант, тетрагидрофурфуриловый спирт, триглицериды, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, включающих соединение, имеющее Формулу (I), предназначенных для введения офтальмическим или пероральным путем, в жидких лекарственных формах включают, например, 1,3-бутиленгликоль, касторовое масло, кукурузное масло, масло семян хлопчатника, этанол, сложные эфиры жирных кислот сорбитана, масло из проростков семян, масло земляного ореха, глицерин, изопропанол, оливковое масло, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, кунжутное масло, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, включающих соединение, имеющее Формулу (I), которые можно вводить осмотическим путем, включают, например, хлорфторуглеводороды, этанол, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, включающих соединение, имеющее Формулу (I), которые можно вводить парентерально, включают, например, 1,3-бутандиол, касторовое масло, кукурузное масло, масло семян хлопчатника, декстрозу, масло из проростков семян, масло земляного ореха, липосомы, олеиновую кислоту, оливковое масло, арахисовое масло, раствор Рингера, саффлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, U.S.P. или изотонический раствор хлорида натрия, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, включающих соединение, имеющее Формулу (I), которые можно вводить ректальным или вагинальным путем, включают, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск и их смеси.

Ожидают, что соединения, имеющие Формулу (I), будут полезными при применении с алкилирующими средствами, ингибиторами ангиогенеза, антителами, антиметаболитами, антимитотическими средствами, антипролиферативными средствами, противовирусными средствами, ингибиторами киназы aurora, другими промоторами апоптоза (например, Bcl-xL, Bcl-w и Bfl-1) ингибиторами, активаторами пути рецепторов апоптоза, ингибиторами киназы Bcr-Abl, BiTE (Bi-специфический T-клеточный включающий механизм) антитела, конъюгатами антитело-лекарственное средство, модификаторами биологического ответа, ингибиторами циклин-зависимой киназы, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами циклооксигеназы-2, DVD, ингибиторами рецепторов гомолога лейкозного вирусного онкогена (ErbB2), ингибиторами факторов роста, ингибиторами белка теплового шока (HSP)-90, ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC), гормональной терапиией, иммунологическими средствами, ингибиторами ингибиторов белков апоптоза (IAP), интеркалирующими антибиотиками, ингибиторами киназы, ингибиторами кинезина, ингибиторами Jak2, ингибиторами мишени рапамицина у млекопитающих, микроРНК, ингибиторами митоген-активируемой регулируемой внеклеточным сигналом киназы, поливалентными связывающими белками, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НСПВЛС), ингибиторами поли АДФ (аденозин дифосфат)-рабоза-полимеразы (PARP), химиотерапевтическими средствами на основе платины, ингибиторами polo-подобной киназы (Plk), ингибиторами фосфоинозитид-3 киназы (PI3K), ингибиторами протеасомы, пуриновыми аналогами, пиримидиновыми аналогами, ингибиторами тирозиновой киназы рецепторов, ретиноидными/дельтоидными растительными алкалоидами, малыми ингибиторными рибонуклеиновыми кислотами (siRNAs), ингибиторами топоизомеразы, ингибиторами убихитин-лигазы и подобными, а также в комбинации с одним или несколькими такими средствами.

BiTE антитела представляют собой bi-специфические антитела, которые направляют T-клетки на атаку раковых клеток путем одновременного связывания таких двух клеток. T-клетка затем атакует мишеневую раковую клетку. Примеры BiTE антител включают адекатумаб (Micromet MT201), блинатумомаб (Micromet MT103) и подобные. Не ограничиваясь теорией, один из механизмов, в соответствии с которым T-клетки вызывают апоптоз мишеневой раковой клетки, представляют собой экзоцитоз цитолитических грануло-компонентов, которые ослабляют индукцию апоптоза как посредством перфорина, так и гранзима B. Эти данные говорят о том, что ингибирование Bcl-2 может усилить цитотоксические эффекты, вызываемые T-клетками при прицельном действии на раковые клетки (V.R. Sutton, D.L. Vaux и J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).

SiРНК представляют собой молекулы, содержащие эндогенные РНК основания или химически модифицированные нуклеотиды. Модификации не устраняют клеточную активность, а скорее сообщают повышенную стабильность и/или повышенную клеточную активность. Примеры химических модификациий включают фосфоротиоатные группы, 2'-дезоксинуклеотид, 2'-OCH3-содержащие рибонуклеотиды, 2'-F-рибонуклеотиды, 2'-метоксиэтилрибонуклеотиды, их комбинации и подобные. siРНК могут иметь разную длину (например, 10-200 п.н.) и структуры (например, “шпильки”, одно-/двухцепочечные, петли, “ники”/гэпы, ошибочные спаривания(оснований)) и процессируются в клетках, обеспечивая активный генный сайлесинг. Двухцепочечная siРНК (dsРНК) может содержать одинаковое количество нуклеотидов в каждой цепи (тупые концы) или асимметричные (выступающие)концы. Выступающий конец из 1-2 нуклеотидов может присутствовать в смысловой и/или антисмысловой цепи, а также присутствовать на 5'- и/или 3'-концах данной цепи. Например, было показано, что siРНК, нацеленные на Mcl-1, усиливают активность ABT-263, (т.е. N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид) или ABT-737 (т.е. N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) в нескольких опухолевых клеточных линиях (Tse et. al, Cancer Research 2008, 68(9), 3421 и указанные в этом документе ссылки).

Поливалентные связывающие белки представляют собой связывающие белки, включающие два или более сайтов связывания антигена. Поливалентные связывающие белки сконструированы таким образом, что они содержат три или более сайтов связывания и, как правило, представляют собой антитела неприродного происхождения. Термин “поливалентные связывающие белки” означает связывающие белки, способные к связыванию двух или более родственных или неродственных мишеней. Связывающие белки с двумя вариабельными доменами (DVD) представляют собой четырехвалентные или поливалентные связывающие белки, включающие два или более сайтов связывания антигена. Такие DVD могут быть моноспецифическими (т.е. способными к связыванию одного антигена) или полиспецифическими (т.е. способными к связыванию двух или более антигенов). DVD связывающие белки, включающие два DVD полипептида тяжелой цепи и два DVD полипептида легкой цепи обозначают как DVD Ig's. Каждая половина DVD Ig включает DVD полипептид тяжелой цепи, DVD полипептид легкой цепи и два сайта связывания антигена. Каждый сайт связывани включает вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи и в целом 6 CDR, вовлеченных в связывание антигена, на сайт связывания антигена.

Алкилирующие средства включают алтретамин, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталлицин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, CLORETAZINE® (ларомустин, VNP 40101M), циклофосфамид, декарбазин, эстрамустин, фотемустин, глуфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, азотный иприт N-оксид, ранимустин, темозоломид, тиотепа, TREANDA® (бендамустин), треосульфан, рофосфамид и подобные.

Ингибиторы ангиогенеза включают эндотелиально-специфические ингибиторы тирозиновых киназ рецепторов (Tie-2), ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы рецептора инсулиноподобного фактора роста-2 (IGFR-2), ингибиторы металлопротеиназы матрикса-2 (MMP-2), ингибиторы металлопротеиназы матрикса-9 (MMP-9), ингибиторы рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), аналоги тромбоспондина, ингибиторы тирозиновых киназ рецепторов эндотелиального фактора роста (VEGFR) и подобные.

Антиметаболиты включают ALIMTA® (преметрексед динатрий, LY231514, MTA), 5-азацитидин, XELODA® (капецитабин), кармофур, LEUSTAT® (кладрибин), клофарабин, цитарабин, цитарабин окфосфат, цитозин арабинозид, децитабин, дефероксамин, доксифлуридин, эфлорнитин, EICAR (5-этинил-1-β-D-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамид), эноцитабин, этнилцитидин, флударабин, 5-фторурацил отдельно или в комбинации с лейковорином, GEMZAR® (гемцитабин), гидроксимочевину, ALKERAN®(мелфалан), меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, метотрексат, микофеноловую кислоту, неларабин, нолатрексед, окфосфат, пелитрексол, пентостатин, ралтитрексед, Рибавирин, триапин, триметрексат, S-1, тиазофурин, тегафур, TS-1, видарабин, UFT и подобные.

Противовирусные средства включают ритонавир, гидроксихлорквин и подобные.

Ингибиторы киназы aurora включают ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, Aurora A-специфические ингибиторы киназы, Aurora B-специфические ингибиторы киназы и ингибиторы киназы pan- aurora и подобные.

Ингибиторы Bcl-2 белка включают AT-101 ((-)госсипол), GENASENSE® (G3139 или облимерсен (Bcl-2-таргетирующий антисмысловой олигонуклеотид)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)-амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (ABT-263), GX-070 (обатоклакс) и подобные.

Ингибиторы Bcr-Abl киназы включают DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (иматиниб) и подобные.

Ингибиторы CDK включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202, R-росковитин), ZK-304709 и подобные.

Ингибиторы COX-2 включают ABT-963, ARCOXIA® (эторикоксиб), BEXTRA® (валдекоксиб), BMS347070, CELEBREX® (целекоксиб), COX-189 (лумиракоксиб), CT-3, DERAMAXX® (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил-1H-пиррол), MK-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (рофекоксиб) и подобные.

Ингибиторы EGFR включают ABX-EGF, анти-EGFR иммунолипосомы, EGF-вакцину, EMD-7200, ERBITUX® (цетуксимаб), HR3, IgA антитела, IRESSA® (гефитиниб), TARCEVA® (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, EGFR гибридный белок, TYKERB® (лапатиниб) и подобные.

Ингибиторы ErbB2 рецептора включают CP-724-714, CI-1033 (канертиниб), HERCEPTIN® (трастузумаб), TYKERB® (лапатиниб), OMNITARG® (2C4, петузумаб), TAK-165, GW-572016 (ионафарниб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 вакцина), APC-8024 (HER-2 вакцина), анти-HER/2neu биспецифическое антитело, B7.her2IgG3, AS HER2 трифункциональные биспецифические антитела, mAB AR-209, mAB 2B-1 и подобные.

Ингибиторы гистондеацетилазы включают депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероиланилид гидроксамовую кислоту (SAHA), TSA, валпроевую кислоту и подобные.

Ингибиторы HSP-90 включают 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (человеческое рекомбинантное антитело к HSP-90), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090 VER49009 и подобные.

Ингибиторы ингибиторов белков апоптоза включают HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 и подобные.

Конъюгаты антитело-лекарственное средство включают анти-CD22-MC-MMAF, анти-CD22-MC-MMAE, анти-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 и подобные.

Активаторы пути рецептора апоптоза включают TRAIL, антитела или другие средства, которые прицельно направлены на TRAIL или рецепторы апоптоза (например, DR4 и DR5), такие как Апомаб, конатумаб, ETR2-ST01, GDC0145 (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 и трастузумаб.

Ингибиторы кинезина включают ингибиторы Eg5, такие как AZD4877, ARRY-520; ингибиторы CENPE, такие как GSK923295A, и подобные.

Ингибиторы JAK-2 включают CEP-701 (лезауртиниб), XL019 и INCB018424 и подобные.

Ингибиторы MEK включают ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 и подобные.

Ингибиторы mTOR включают AP-23573, CCI-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус, АТФ-конкурентные ингибиторы TORC1/TORC2, включая PI-103, PP242, PP30, Торин 1 и подобные.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства включают AMIGESIC® (салсалат), DOLOBID® (дифлунизаол), MOTRIN® (ибупрофен), ORUDIS® (кетопрофен), RELAFEN® (набуметон), FELDENE® (пироксикам), ибупрофен крем, ALEVE® (напроксен) и NAPROSYN® (напроксен), VOLTAREN® (диклофенак), INDOCIN® (индометацин), CLINORIL® (сулиндак), TOLECTIN® (толметин), LODINE® (этодолак), TORADOL® (кеторолак), DAYPRO® (оксапрозин) и подобные.

Ингибиторы PDGFR включают C-451, CP-673, CP-868596 и подобные.

Химиотерапевтические средства на основе платины включают цисплатин, ELOXATIN® (оксалиплатин) эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, PARAPLATIN® (карбоплатин), сатраплатин, пикоплатин и подобные.

Ингибиторы Polo-подобной киназы включают BI-2536 и подобные.

Ингибиторы фосфоинозитид-3 киназы (PI3K) включают вортманнин, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 и подобные.

Аналоги тромбоспондина включают ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 и подобные.

Ингибиторы VEGFR включают AVASTIN® (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (рибозим, который ингибирует ангиогенез (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) и Chiron, (Emeryville, CA)), акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (пегаптамиб), NEXAVAR® (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), ваталаниб (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (сунитиниб, SU-11248), VEGF ловушку, ZACTIMA™ (вандетаниб, ZD-6474) и подобные.

Антибиотики включают интеркалирующие антибиотики акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин, BLENOXANE® (блеомицин), даунорубицин, CAELYX® или MYOCET® (липосомальный доксорубицин), элсамитруцин, эпирбуцин, гларбуицин, ZAVEDOS® (идарубицин), митомицин C, неморубицин, неокарциностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, VALSTAR® (валрубицин), зиностатин и подобные.

Ингибиторы топоизомеразы включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафид, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, CAMPTOSAR® (иринотекан гидрохлорид), камптотецин, CARDIOXANE® (декстразоксин), дифломотекан, эдотекарин, ELLENCE® или PHARMORUBICIN® (эпирубицин), этопозид, экзатекан, 10-гидроксикамптотецин, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, оратецин, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан и подобные.

Антитела включают AVASTIN® (бевацизумаб), CD40-специфические антитела, chTNT-1/B, денозумаб, ERBITUX® (цетуксимаб), HUMAX-CD4® (занолимумаб), IGF1R-специфические антитела, линтузумаб, PANOREX® (эдреколомаб), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (ритуксимаб), тицилимумаб, трастузимаб, CD20 антитела типа I и II и подобные.

Гормональные терапии включают ARIMIDEX® (анастрозол), AROMASIN® (экземестан), арзоксифен, CASODEX® (бикалутамид), CETROTIDE® (цетрореликс), дегареликс, деслорелин, DESOPAN® (трилостан), дексаметазон, DROGENIL® (флутамид), EVISTA® (ралоксифен), AFEMA™ (фадрозол), FARESTON® (торемифен), FASLODEX® (фулвестрант), FEMARA® (летрозол), форместан, глюкокортикоиды, HECTOROL® (доксеркалциферол), RENAGEL® (севеламер карбонат), лазофоксифен, леупролид ацетат, MEGACE® (мегестрол), MIFEPREX® (мифепристон), NILANDRON™ (нилутамид), NOLVADEX® (тамоксифен цитрат), PLENAXIS™ (абареликс), преднизон, PROPECIA® (финастерид), рилостан, SUPREFACT® (бусерелин), TRELSTAR® (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (LHRH)), VANTAS® (Гистрелин имплант), VETORYL® (трилостан или модрастан), ZOLADEX® (фосрелин, госерелин) и подобные.

Дельтоиды и ретиноиды включают сеокальцитол (EB1089, CB1093), лексакальцитрол (KH1060), фенретидин, PANRETIN® (алиретиноин), ATRAGEN® (липосомальный третиноин), TARGRETIN® (бексаротен), LGD-1550 и подобные.

Ингибиторы PARP включают ABT-888 (велипариб), олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и подобные.

Растительные алкалоиды включают, но не ограничиваются этим, винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и подобные.

Ингибиторы протеасомы включают VELCADE® (бортезомиб), МГ132, NPI-0052, PR-171 и подобные.

Примеры иммунологических средств включают интерфероны и другие иммунноукрепляющие средства. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1a, ACTIMMUNE® (интерферон гамма-1b) или интерферон гамма-n1, их комбинации и подобные. Другие средства включают ALFAFERONE®,(IFN-α), BAM-002 (окисленный глутатион), BEROMUN® (тазонермин), BEXXAR® (тоситумомаб), CAMPATH® (алемтузумаб), CTLA4 (цитотоксический лимфоцитный антиген 4), декарбазин, денилейкин, эпратузумаб, GRANOCYTE® (ленограстим), лентинан, лейкоцитарный альфа интерферон, имиквимод, MDX-010 (анти-CTLA-4), вакцину против меланомы, митумомаб, молграмостим, MYLOTARG™ (гемтузумаб озогамицин), NEUPOGEN® (филграстим), OncoVAC-CL, OVAREX® (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFG1), PROVENGE® (сипулейцел-T), саргарамостим, сизофилан, тецелейкин, THERACYS® (Bacillus Calmette-Guerin), убенимекс, VIRULIZIN® (иммунотерапевтическое средство, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (специфическое вещество из Maruyama (SSM)), WF-10 (тетрахлордекаоксид (TCDO)), PROLEUKIN® (альдеслейкин), ZADAXIN® (тималфасин), ZENAPAX® (даклизумаб), ZEVALIN® (90Y-Ибритумомаб тиуксетан) и подобные.

Модификаторы биологического ответа представляют собой средства, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживание, рост или дифференциацию клеток ткани, направляя их на приобретение противоопухолевой активности, и включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и подобные.

Пиримидиновые аналоги включают цитарабин (ara C или Арабинозид C), цитозин арабинозид, доксифлуридин, FLUDARA® (флударабин), 5-FU (5-фторурацил), флоксуридин, GEMZAR® (гемцитабин), TOMUDEX® (ратитрексед), TROXATYL™ (триацетилуридин троксацитабин) и подобные.

Пуриновые аналоги включают LANVIS® (тиогуанин) и PURI-NETHOL® (меркаптопурин).

Антимитотические средства включают бетабулин, эпотилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS 247550), паклитаксел, TAXOTERE® (доцетаксел), PNU100940 (109881), патупилон, XRP-9881 (ларотаксел), винфлунин, ZK-EPO (синтетический эпотилон) и подобные.

Ингибиторы убихитин-лигазы включают ингибиторы MDM2, такие как нутлинс, ингибиторы NEDD8, такие как млN4924 и подобные.

Соединения по настоящему изобретению также можно использовать в качестве радиосенсибилизаторов, которые усиливают эффективность лучевой терапии. Примеры лучевой терапии включают лучевую терапию с внешним лучом, телетерапию, брахитерапию и лучевую терапию с использованием герметизированного и негерметизированного источника и подобные.

Кроме того, соединения, имеющие Формулу (I), можно использовать в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами, такими как ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (ингибитор фарнезилтрансферазы), ADVEXIN® (Ad5CMV-p53 вакцина), ALTOCOR® или MEVACOR® (ловастатин), AMPLIGEN® (поли I:поли C12U, синтетическая РНК), APTOSYN® (экзисулинд), AREDIA® (памидроновая кислота), арглабин, L-аспарагиназа, атаместан (1-метил-3,17-дион-андроста-1,4-диен), AVAGE® (тазаротен), AVE-8062 (производное комбреастатина) BEC2 (митумомаб), кахектин или кахексин (фактор некроза опухоли), канваксин (вакцина), CEAVAC® (противораковая вакцина), CELEUK® (целмолейкин), CEPLENE® (гистамин дигидрохлорид), CERVARIX® (вакцина против папилломавируса человека), CHOP® (C: CYTOKCAN® (циклофосфамид); H: АДРИАМИЦИН® (гидроксидоксорубицин); O: Винкристин (ONCOVIN®); P: преднизон), CYPAT™ (ципротерон ацетат), комбрестатин A4P, DAB(389)EGF (каталитический и транслокационный домены дифтерийного токсина, конденсированные через His-Ala линкер с человеческим эпидермальным фактором роста) или TransMID-107R™ (дифтерийные токсины), дакарбазин, дактиномицин, 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA), енилурацил, EVIZON™ (скваламин лактат), DIMERICINE® (T4N5 липосомный лосьон), дискодермолид, DX-8951f (экзатекан мезилат), энзастаурин, EPO906 (эпитилон B), GARDASIL® (квадривалентная рекомбинантная вакцина против папилломавируса человека (Типы 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (ганглиозидная конъюгатная вакцина), GVAX® (вакцина против рака предстательной железы), галофугинон, гистерелин, гидроксикарбамид, ибадроновая кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекин бесудотокс), IL-13-pseudomonas экзотоксин, интерферон-α, интерферон-γ, JUNOVAN™ или MEPACT™ (мифамартид), лонафарниб, 5,10-метилентетрагидрофолат, милтефосин (гексадецилфосфохолин), NEOVASTAT®(AE-941), NEUTREXIN® (триметрексат глюкуронат), NIPENT® (пентостатин), ONCONASE® (фермент рибонуклеаза), ONCOPHAGE® (вакцина для лечения меланомы), ONCOVAX® (IL-2 Вакцина), ORATHECIN™ (рубитекан), OSIDEM® (клеточное лекарственное средство на основе антител), OVAREX® MAb (мышиное моноклональное антитело), паклитаксел, PANDIMEX™ (агликоновые сапонины из женьшеня, включающие 20(S)протопанаксадиол (aPPD) и 20(S) протопанаксатриол (aPPT)), панитумаб, PANVAC®-VF (проходящая клиническое испытание противораковая вакцина), пегаспаргаза, PEG Интерферон A, феноксодиол, прокарбазин, ребимастат, REMOVAB® (катумаксомаб), REVLIMID® (леналидомид), RSR13 (эфапроксирал), SOMATULINE® LA (лантреотид), SORIATANE® (ацитретин), стауроспорин (Streptomyces staurospores), талабостат (PT100), TARGRETIN® (бексаротен), TAXOPREXIN® (DHA-паклитаксел), TELCYTA® (канфосфамид, TLK286), темилифен, TEMODAR® (темозоломид), тесмилифен, талидомид, THERATOPE® (STn-KLH), тимитак (2-амино-3,4-дигидро-6-метил-4-оксо-5-(4-пиридилтио)хиназолин дигидрохлорид), TNFERADE™ (аденовектор: носитель ДНК, содержащий ген для фактора некроза опухоли-α), TRACLEER® или ZAVESCA® (босентан), третионин (Ретин-A), тетрандрин, TRISENOX® (триоксид мышьяка), VIRULIZIN®, украин (производное алкалоидов из чистотела), витаксин (анти-альфа против бета3 антитело), XCYTRIN® (мотексафин гадолиний), XINLAY™ (атрасентан), XYOTAX™ (паклитаксел полиглумекс), YONDELIS® (трабактедин), ZD-6126, ZINECARD® дексразоксан), ZOMETA® (золендроновая кислота), зорубицин и подобные.

Данные

Определение полезности соединений, имеющих Формулу (I), в качестве связующих и ингибиторов анти-апоптических Bcl-2 белков осуществляли с использованием анализа переноса резонансной энергии флуоресценции с разрешением по времени (TR-FRET). Tb-анти-GST антитело закупали у компании Invitrogen (Catalog No. PV4216).

Синтез зонда

Все реагенты использовали в том виде, как они были получены от поставщика, если не указано иное. Реагенты для пептидного синтеза, включая диизопропилэтиламин (DIEA), дихлорметан (DCM), N-метилпирролидон (NMP), гексафторфосфат 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HBTU), N-гидроксибензотриазол (HOBt) и пиперидин, получали от компании Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA, или от American Bioanalytical, Natick, MA. Предварительно нагруженные 9-Флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) аминокислотой картриджи (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) получали от ABI или Anaspec, San Jose, CA. Смолу для пептидного синтеза (Fmoc-Rink амид MBHA смола) и Fmoc-Lys(Mtt)-OH получали от компании Novabiochem, San Diego, CA. 6-Карбоксифлуоресцеинсукцинимидиловый эфир в виде единственного изомера (6-FAM-NHS) получали от компании Anaspec. Трифторуксусную кислоту (TFA) получали от компании Oakwood Products, West Columbia, SC. Тиоанизол, фенол, триизопропилсилан (TIS), 3,6-диокса-1,8-октандитиол (DODT) и изопропанол получали от компании Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Масс-спектры, полученные методом лазерной десорбционной ионизации с использованием матрицы (MALDI-MS), записывали на Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS). Масс-спектры, полученные с использованием электрораспыления (ESI-MS), записывали на Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) как в режиме положительных, так и отрицательных ионов.

Общая процедура для твердофазного пептидного синтеза (SPPS)

Пептиды синтезировали с использованием максимум 250 мкмоль предварительно нагруженной смолы Ванга/сосуд на ABI 433A пептидном синтезаторе с использованием 250 мкмоль масштаба Fastmoc™ циклов связывания. Предварительно нагруженные картриджи, содержащие 1 ммоль стандартных Fmoc-аминокислот, за исключением положения присоединения флуорофора, где 1 ммоль Fmoc-Lys(Mtt)-OH загружали в картридж, использовали с мониторингом обратной связи по проводимости. N-концевое ацетилирование осуществляли с использованием 1 ммоль уксусной кислоты в картридже в стандартных условиях связывания.

Удаление 4-Метилтритила (Mtt) из лизина

Смолу из синтезатора промывали три раза при помощи DCM и хранили во влажном состоянии. 150 мл 95:4:1 дихлорметана:триизопропилсилана:трифторуксусной кислоты пропускали через слой смолы в течение 30 минут. Смесь становилась темно-желтой, затем цвет изменялся до бледно-желтого. 100 мл DMF пропускали через слой в течение 15 минут. Смолу затем промывали три раза при помощи DMF и фильтровали. Нингидриновые анализы показали сильный сигнал для первичного амина.

Мечение смолы 6-карбоксифлуоресцеином-NHS (6-FAM-NHS)

Смолу обрабатывали 2 эквивалентами 6-FAM-NHS в 1% DIEA/DMF и перемешивали или встряхивали при температуре окружающей среды в течение ночи. После этого смолу высушивали, промывали три раза при помощи DMF, три раза при помощи (1× DCM и 1× метанол) и сушили с получением оранжевой смолы, которая по данным нингидринового анализа была отрицательной.

Общая процедура для отщепления и удаления защиты у связанного со смолой пептида

Пептиды отщепляли от смолы путем встряхивания в течение 3 часов при температуре окружающей среды в расщепляющем коктейле, состоящем из 80% TFA, 5% воды, 5% тиоанизола, 5% фенола, 2,5% TIS и 2,5% EDT (1 мл/0,1 г смолы). Смолу удаляли путем фильтрования и промывки два раза при помощи TFA. TFA выпаривали из фильтратов и продукт осаждали простым эфиром (10 мл/0,1 г смолы), выделяли центрифугированием, промывали два раза простым эфиром (10 мл/0,1 г смолы) и сушили с получением неочищенного пептида.

Общая процедура для очистки пептидов

Неочищенные пептиды очищали на системе Gilson для препаративной ВЭЖХ с использованием программы анализа Unipoint® (Gilson, Inc., Middleton, WI) на колонке с радиальным сжатием, включающей два 25× 100 мм сегмента с набивкой Delta-Pak™ C18 15 мкм частицами с размером пор 100 Å и элюировали одним из способов с использованием градиента, указанных ниже. Один - два миллилитра неочищенного пептидного раствора (10 мг/мл в 90% DMSO/вода) очищали в расчете на вводимую пробу. Пики, содержащие продукт(продукты) из каждого опыта, объединяли и лиофилизировали. Все циклы препаративной очистки осуществляли при скорости 20 мл/мин с использованием в качестве элюентов буфера A: 0,1% TFA-вода и буфера B: ацетонитрил.

Общая процедура для аналитической ВЭЖХ

Аналитическую ВЭЖХ осуществляли на системе серии Hewlett-Packard 1200 с детектором на диодной матрице и детектором флуоресценции Hewlett-Packard 1046A с использованием программы ВЭЖХ 3D ChemStation версия A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) на 4,6× 250 мм YMC колонке с набивкой ODS-AQ 5 мкм частицами с размером пор 120 Å и элюировали одним из способов с использованием градиента, указанных ниже, после предварительного уравновешивания к исходным условиям в течение 7 минут. Элюенты представляли собой буфер A: 0,1% TFA-вода и буфер B: ацетонитрил. Скорость потока для всех градиентов была 1 мл/мин.

F-Bak: Пептидный зонд Ацетил-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH2

Fmoc-Rink амидную MBHA смолу удлиняли с использованием общей процедуры пептидного синтеза с получением защищенного связанного со смолой пептида (1,020 г). Mtt группу удаляли, метили при помощи 6-FAM-NHS и осуществляли отщепление и удаление защиты, как описано выше в настоящей заявке, с получением неочищенного продукта в виде оранжевого твердого вещества (0,37 г). Этот продукт очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ. Фракции основного пика испытывали методом аналитической ОФ-ВЭЖХ и чистые фракции выделяли и лиофилизировали, при этом основной пик давал указанное в заголовке соединение (0,0802 г) в виде желтого твердого вещества; MALDI-MS m/z = 2137,1 [(M+H)+].

Альтернативный синтез пептидного зонда F-Bak: Ацетил-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH2

Сборку защищенного пептида осуществляли с использованием 0,25 ммоль Fmoc-Rink амидной MBHA смолы (Novabiochem) на автоматическом пептидном синтезаторе Applied Biosystems 433A с использованием циклов связывания Fastmoc™, используя предварительно нагруженные картриджи с 1 ммоль аминокислоты, за исключением флуоресцеин(6-FAM)-меченного лизина, где в картридж отвешивали 1 ммоль Fmoc-Lys(4-метилтритил). N-концевую ацетильную группу включали путем загрузки 1 ммоль уксусной кислоты в картридж и связывания, как описано выше в настоящей заявке. Селективное удаление 4-метилтритильной группы осуществляли с использованием раствора 95:4:1 DCM:TIS:TFA (об/об/об), который пропускали через смолу в течение 15 минут, с последующим гашением потоком диметилформамида. Отдельный изомер 6-карбоксифлуоресцеин-NHS подвергали взаимодействию с лизиновой боковой цепью в 1% DIEA в DMF и завершение реакции подтверждали при помощи нингидринового анализа. Пептид отщепляли от смолы и удаляли защиту боковых цепей путем обработки смесью 80:5:5:5:2,5:2,5 TFA/вода/фенол/тиоанизол/триизопропилсилан: 3,6-диокса-1,8-октандитиол (об/об/об/об/об/об) и неочищенный пептид выделяли путем осаждения диэтиловым эфиром. Неочищенный пептид очищали обращенно-фазовой высоко-эффективной жидкостной хроматографией и его чистоту и идентичность подтверждали аналитической обращенно-фазовой высоко-эффективной жидкостной хроматографией и лазерной десорбционной масс-спектрометрией с использованием матрицы (m/z = 2137,1 ((M+H)+)).

Анализ переноса резонансной энергии флуоресценции с разрешением по времени (TR-FRET)

Осуществляли серийные разведения репрезентативных соединений в диметилсульфоксиде (DMSO), начиная с 50 мкМ (2× исходная концентрация; 10% DMSO), и 10 мкл переносили в 384-луночный планшет. Затем 10 мкл смеси белок/зонд/антитело добавляли в каждую лунку при конечных концентрациях, указанных в Таблице 1. Образцы затем смешивали на встряхивающем устройстве в течение 1 минуты и инкубировали еще в течение 3 часов при комнатной температуре. Для каждого анализа каждый аналитический планшет включал зонд/антитело и белк/зонд/антитело в качестве отрицательного и положительного контролей, соответственно. Флуоресценцию измеряли на утройстве Envision (Perkin Elmer) с использованием фильтра длины волны возбуждения 340/35 нм и фильтров длины волны испускания 520/525 (F-Bak пептид) и 495/510 нм (Tb-меченное анти-Гистидиновое антитело). Константы диссоциации (Ki) представлены ниже в Таблице 2, и их определяли с использованием уравнения Ванга (Wang Z.-X., An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4).

Таблица 1
Белок, зонд и антитело, используемые для TR-FRET анализа
Белок Зонд Белок (нМ) Зонд (нМ) Антитело Антитело (нМ)
GST-Bcl-2 F-Bak Пептид Зонд
Ацетил-(SEQ ID NO: 1 GQVGRQLAIIGDK(6-FAM) SEQ ID NO: 2 INR-амид)
1 100 Tb-анти-GST 1
6-FAM = 6-карбоксифлуоресцеин.; Tb = тербий; GST = глутатион S-трансфераза

Образцы затем смешивали на встряхивающем устройстве в течение 1 минуты и инкубировали еще в течение 3 часов при комнатной температуре. Для каждого анализа каждый аналитический планшет включал зонд/антитело и белок/зонд/антитело в качестве отрицательного и положительного контролей, соответственно. Флуоресценцию измеряли на утройстве Envision (Perkin Elmer) с использованием фильтра длины волны возбуждения 340/35 нм и фильтров длины волны испускания 520/525 (F-Bak пептид) и 495/510 нм (Tb-меченное анти-Гистидиновое антитело).

Константы ингибирования (Ki) для соединений в соответствии с настоящим изобретением представлены ниже в Таблице 2. Когда Ki для соединения представлена в виде “<” (меньше чем) некоторого цифрового значения, это означает, что значение сродства к связыванию (например, для Bcl-2) меньше чем предел детекции используемого анализа. Константы ингибирования определяли с использованием уравнения Ванга ((Wang Z.-X., An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4).

Таблица 2
TR-FRET анализ связывания Bcl-2, Ki (мкМ)
Пример № Ki Пример № Ki
1 0,000225 203 <0,000010
2 <0,000010 204 <0,000010
3 0,000013 205 <0,000010
4 <0,000010 206 0,000036
5 <0,000010 207 0,00003
6 0,000018 208 0,000104
7 0,00492 209 <0,000010
8 0,000153 210 0,000011
9 <0,000010 211 0,000058
10 <0,000010 212 0,0001330
11 0,000016 213 <0,000010
12 <0,000010 214 <0,000010
13 <0,000010 215 <0,000010
14 0,002798 216 <0,000010
15 <0,000010 217 <0,000010
16 0,000219 218 0,000013
17 0,00009 219 0,001192
18 0,000017 220 0,000988
19 0,000226 221 0,000049
20 0,000181 222 0,000938
21 0,000912 223 0,000053
22 0,000291 224 <0,000010
23 0,000083 225 0,000196
24 <0,000010 226 0,000139
25 <0,000010 227 <0,000010
26 0,000011 228 0,026761
27 0,000134 229 0,002109
28 <0,000010 230 0,000031
29 <0,000010 231 0,000770
30 <0,000010 232 0,001631
31 <0,000010 233 0,001654
32 <0,000010 234 0,000115
33 <0,000010 235 0,000023
34 0,00001 236 0,000033
35 <0,000010 237 0,000024
36 0,000017 238 <0,000010
37 <0,000010 239 0,000026
38 0,0003 240 <0,000010
39 0,000012 241 <0,000010
40 <0,000010 242 0,000057
41 <0,000010 243 0,000546
42 0,000439 244 0,000281
43 0,000012 245 0,000015
44 <0,000010 246 0,000144
45 <0,000010 247 0,000019
46 0,000935 248 0,000029
47 <0,000010 250 0,000412
48 <0,000010 251 0,000571
49 0,000074 252 <0,000010
50 0,000021 253 0,000052
51 <0,000010 254 <0,000010
52 0,000114 255 <0,000010
53 <0,000010 256 <0,000010
54 0,002071 257 0,000052
55 <0,000010 258 <0,000010
56 0,000037 259 <0,000010
57 0,000063 260 0,000016
58 <0,000010 261 0,000134
59 0,000203 262 <0,000010
60 <0,000010 263 0,000156
61 0,000091 264 0,000036
62 <0,000010 265 <0,000010
63 <0,000010 266 <0,000010
64 <0,000010 267 0,000035
65 <0,000010 268 <0,000010
66 <0,000010 269 0,000016
67 <0,000010 270 <0,000010
68 0,000012 271 0,000039
69 0,001157 272 0,000031
70 0,003964 273 0,000035
71 0,00001 274 0,000040
72 <0,000010 275 <0,000010
73 <0,000010 276 <0,000010
74 0,000029 277 <0,000010
75 <0,000010 278 0,000252
76 0,000196 279 0,000035
77 0,000213 280 0,000071
78 <0,000010 281 0,000145
79 <0,000010 282 <0,000010
80 <0,000010 283 <0,000010
81 <0,000010 284 0,000024
82 0,000328 285 <0,000010
83 0,000071 286 <0,000010
84 0,000123 287 0,000081
85 0,000391 288 0,000251
86 0,000498 289 0,000090
87 0,000618 290 <0,000010
88 0,000672 291 <0,000010
89 0,000073 292 0,000190
90 0,000013 293 0,000093
91 0,000487 294 0,000046
92 0,000128 295 <0,000010
93 0,003461 296 0,000512
94 0,000678 297 0,000174
95 0,000014 298 <0,000010
96 0,000014 299 0,000039
97 0,000017 300 0,001627
98 <0,000010 301 0,002065
99 0,000233 302 0,000332
100 <0,000010 303 0,000044
101 0,000021 304 Nd
102 0,000094 305 0,000033
103 <0,000010 306 0,002067
104 0,000016 307 0,000130
105 <0,000010 308 0,000141
106 0,000895 309 0,000023
107 0,000035 310 0,000165
108 <0,000010 311 <0,000010
109 0,000127 312 <0,000010
110 0,000557 313 0,001102
111 <0,000010 314 0,000042
112 <0,000010 315 0,000052
113 <0,000010 316 0,000601
114 <0,000010 317 <0,000010
115 <0,000010 318 <0,000010
116 <0,000010 319 <0,000010
117 <0,000010 320 <0,000010
118 <0,000010 321 <0,000010
119 <0,000010 322 <0,000010
120 <0,000010 323 0,000104
121 <0,000010 324 <0,000010
122 <0,000010 325 <0,000010
123 <0,000010 326 <0,000010
124 <0,000010 327 <0,000010
125 <0,000010 328 <0,000010
126 <0,000010 329 0,000030
127 <0,000010 330 <0,000010
128 <0,000010 331 0,001086
129 0,000002 332 0,000621
130 <0,000010 333 0,000511
131 <0,000010 334 0,000572
132 <0,000010 335 0,000150
133 <0,000010 336 0,000198
134 <0,000010 337 <0,000010
135 <0,000010 338 0,000013
136 <0,000010 339 0,000036
137 <0,000010 340 <0,000010
138 <0,000010 341 <0,000010
139 <0,000010 342 <0,000010
140 <0,000010 343 <0,000010
141 <0,000010 344 <0,000010
142 0,00013 345 <0,000010
143 <0,000010 346 0,000042
144 <0,000010 347 0,000013
145 <0,000010 348 0,000034
146 <0,000010 349 0,000023
147 <0,000010 350 <0,000010
148 <0,000010 351 <0,000010
149 <0,000010 352 0,000014
150 <0,000010 353 <0,000010
151 0,000017 354 0,000010
152 <0,000010 355 0,000014
153 <0,000010 356 0,000039
154 <0,000010 357 <0,000010
155 0,000059 358 <0,000010
156 <0,000010 359 <0,000010
157 <0,000010 360 <0,000010
158 <0,000010 361 <0,000010
159 <0,000010 362 0,000016
160 <0,000010 363 0,000017
161 <0,000010 364 <0,000010
162 <0,000010 365 <0,000010
163 <0,000010 366 0,000024
164 <0,000010 367 Nd
165 <0,000010 368 Nd
166 <0,000010 369 <0,000010
167 <0,000010 370 0,000285
168 <0,000010 371 <0,0000010
169 0,000021 372 Nd
170 0,000022 373 <0,0000010
171 <0,000010 374 <0,0000010
172 <0,000010 375 0,00010999
173 <0,000010 376 <0,0000010
174 <0,000010 377 <0,0000010
175 0,000119 378 <0,0000010
176 0,000023 379 <0,000010
177 0,000111 380 <0,000010
178 0,000076 381 <0,000010
179 <0,000010 382 <0,000010
180 <0,000010 383 <0,000010
181 0,000017 384 0,000704
182 0,000068 385 <0,000010
183 <0,000010 386 <0,000010
184 <0,000010 387 <0,000010
185 0,000022 388 0,000812
186 0,000047 389 0,000774
187 0,00008 390 <0,000010
188 <0,000010 391 <0,000010
189 0,000018 392 0,000171
190 0,000026 393 0,000263
191 <0,000010 394 0,000132
192 <0,000010 395 0,000257
193 <0,000010 396 0,000014
194 <0,000010 397 0,000041
195 <0,000010 398 0,000149
196 <0,000010 399 <0,000010
197 <0,000010 400 0,000031
198 <0,000010 401 <0,000010
199 <0,000010 402 <0,000010
200 <0,000010 403 <0,000010
201 0,000014 404 <0,000010
202 <0,000010
nd = не определяли

Константа ингибирования (Ki) представляет собой константу диссоциации комплекса фермент-ингибитор или комплекса белок/малая молекула, где малая молекула ингибирует связывание одного белка с другим белком или пептидом. Таким образом, высокое значение Ki указывает на низкое сродство к связыванию, а низкое значение Ki указывает на высокое сродство к связыванию.

ТАБЛИЦА 2 представляет константы ингибирования для ингибирования Bak BH3 пептидного зонда до Bcl-2 белка и показывает, что соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают высоким сродством связывания в отношении анти-апоптического Bcl-2 белка. Поэтому ожидается, что соединения могут быть полезными в лечении заболеваний, в процессе которых экспрессируется анти-апоптический Bcl-2 белок.

Анализ жизнеспособности клеток RS4;11

Клеточную линию острого лимфобластного лейкоза (ALL) RS4;11 использовали в качестве первичной клеточной линии человека для оценки клеточной активности средств, селективных в отношении Bcl-2, in vitro и их эффективности in vivo. Предыдущие исследования показали на примере анализа профиля BH3, митохондриального анализа, который классифицирует блокады в характерном апоптическом пути, что RS4;11 клетки сильно зависят от BCL-2 для выживания и являются чувствительными к ABT-737 ингибитору членов семейства Bcl-2 (Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309). Широкая распространенность Bcl-2 в комплексе с проапоптическим BH3 белком Bim в RS4;11 говорит о том, что эти клетки являются "примированными" или более подвержены клеточной гибели посредством антагонизма антиапоптического белка Bcl-2, от которого они являются зависимыми для выживания.

RS4;11 клетки культивировали в RPMI-1640, дополненной 2 мМ L-глутамина, 10% FBS, 1 мМ пирувата натрия, 2 мМ HEPES, 1% пенициллина/стрептомицина (Invitrogen), 4,5 г/л глюкозы, и поддерживали при 37°C в атмосфере 5% CO2. Для испытания клеточной активности соединений in vitro, клетки обрабатывали при плотности 50000 клеток на лунку в 96-луночных микротитровальных планшетах в присутствии 10% человеческой сыворотки в течение 48 часов в увлажненной камере с 5% CO2. Показатели клеточной цитотоксичности, EC50, определяли с использованием CellTiter Glo (Promega) в соответствии с рекомендациями изготовителя. Значения EC50 определяли как процент жизнеспособных клеток после обработки по сравнению с необработанными контрольными клетками.

Таблица 3
Значения EC50 для RS4;11 (мкМ)
Пример № EC50 Пример № EC50
1 0,712 203 0,02208
2 0,783 204 0,16475
3 0,0142 205 0,01059
4 0,01854 206 0,05291
5 0,01241 207 0,00376
6 0,03487 208 0,12121
7 0,192 209 0,0045
8 0,158 210 0,06022
9 0,01476 211 0,3073
10 0,05202 212 0,01283
11 0,01393 213 0,0060976
12 0,03471 214 0,0043751
13 0,0232 215 0,00056038
14 3,8947 216 0,68263
15 0,01276 217 0,0015528
16 1,2098 218 0,0072907
17 0,475 219 >1
18 0,086 220 >1
19 0,465 221 0,094771
20 0,191 222 >1
21 0,062 223 0,18208
22 0,085 224 0,013887
23 0,045 225 0,56001
24 0,00983 226 0,1178
25 0,007 227 0,0073566
26 0,05888 228 >1
27 0,33237 229 >1
28 0,0419 230 0,052821
29 0,02047 231 0,52301
30 0,01529 232 >1
31 0,01565 233 >1
32 0,08147 234 0,13532
33 0,00711 235 0,03232
34 0,00748 236 0,04292
35 0,29147 237 0,05316
36 0,18137 238 0,10303
37 0,00118 239 0,023699
38 3,5092 240 0,017266
39 0,01974 241 0,11377
40 0,09974 242 0,22275
41 0,05801 243 0,80718
42 0,53412 244 0,79378
43 0,27208 245 0,083614
44 0,05309 246 0,40218
45 0,00992 247 0,092976
46 >5 248 0,099588
47 0,03265 250 >1
48 0,00333 251 0,91782
49 0,35161 252 0,003475
50 0,31264 253 0,049586
51 0,02308 254 0,019908
52 0,19964 255 0,009004
53 0,06674 256 0,017997
54 1,9158 257 0,026002
55 0,0132 258 0,00055345
56 0,08654 259 0,00038795
57 0,42611 260 0,0054323
58 >5 261 0,18366
59 0,7215 262 0,016346
60 0,05948 263 >1
61 0,18337 264 0,68866
62 0,02506 265 0,0071718
63 0,00751 266 0,0072924
64 0,00025 267 0,06944
65 0,00025 268 0,048792
66 0,01893 269 0,0072346
67 0,04954 270 0,0025216
68 0,10846 271 0,43657
69 1,7243 272 0,84006
70 >5 273 0,20925
71 0,09165 274 0,21418
72 0,00751 275 0,14303
73 0,02369 276 0,0035006
74 0,057 277 0,0081845
75 0,01509 278 0,79393
76 0,51131 279 0,22492
77 0,76196 280 0,45923
78 0,01252 281 0,65371
79 0,0649 282 0,032187
80 0,06863 283 0,013096
81 0,04814 284 0,16213
82 0,68383 285 0,057413
83 0,197 286 0,034464
84 0,158 287 0,59312
85 1,95 288 0,39042
86 1,02 289 0,6687
87 1,18 290 0,10663
88 0,447 291 0,016079
89 0,06446 292 0,88938
90 0,06299 293 0,28715
91 0,18296 294 0,12525
92 0,08089 295 0,014803
93 >5 296 0,76869
94 1,6946 297 0,59157
95 0,02954 298 0,070305
96 0,04356 299 0,067981
97 0,05557 300 0,76334
98 0,0229 301 >1
99 1,3923 302 0,38106
100 0,13666 303 0,04776
101 0,2991 304 0,29755
102 0,62178 305 0,032539
103 0,03917 306 0,55348
104 0,07125 307 0,12767
105 0,05357 308 0,257
106 0,82639 309 0,052421
107 0,06117 310 >1
108 0,02407 311 0,035835
109 0,18339 312 0,016178
110 0,53638 313 >1
111 0,01451 314 0,66006
112 0,02063 315 0,21027
113 0,00136 316 >1
114 0,01078 317 0,013313
115 0,01184 318 0,011566
116 0,02853 319 0,0044972
117 0,0182 320 0,050974
118 0,01294 321 0,0188
119 0,01138 322 0,012367
120 0,00147 323 0,71689
121 0,05972 324 0,0045254
122 0,00185 325 0,012319
123 0,00333 326 0,023133
124 0,21224 327 0,0027224
125 0,00838 328 0,0098808
126 0,05359 329 0,42369
127 0,00975 330 0,0097843
128 0,00589 331 0,92638
129 0,01484 332 0,45738
130 0,01059 333 0,46292
131 0,01266 334 >1
132 0,02209 335 0,26951
133 0,03186 336 0,35134
134 0,00251 337 0,001759
135 0,00237 338 0,003399
136 0,00296 339 0,45016
137 0,01272 340 0,05646
138 0,00152 341 0,031652
139 0,01681 342 0,050891
140 0,01275 343 0,12664
141 0,02044 344 0,0066616
142 0,34531 345 0,0092536
143 0,01914 346 0,19003
144 0,0212 347 0,018849
145 0,004 348 0,050263
146 0,01916 349 0,023086
147 0,02618 350 0,0058378
148 0,00938 351 0,0020618
149 0,01347 352 0,0011961
150 0,05103 353 0,0050512
151 0,03372 354 0,053231
152 0,02037 355 0,018771
153 0,01723 356 0,026623
154 0,02647 357 0,013235
155 0,59421 358 0,0038131
156 0,00805 359 0,0059243
157 0,01086 360 0,0098968
158 0,01793 361 0,00053755
159 0,01179 362 0,031726
160 0,08363 363 0,02643
161 0,03465 364 0,011244
162 0,01297 365 0,0030168
163 0,00432 366 0,016548
164 0,01476 367 nd
165 0,0051 368 nd
166 0,01185 369 0,0079974
167 0,00093 370 nd
168 0,08867 371 0,007165
169 0,07626 372 nd
170 0,12515 373 nd
171 0,05272 374 0,015475
172 0,02053 375 0,56013
173 0,00516 376 0,008765
174 0,12621 377 0,002377
175 >1 378 0,006764
176 0,13353 379 0,019371
177 0,15936 380 0,13375
178 0,20234 381 0,0014055
179 0,04273 382 0,026976
180 0,0118 383 0,012436
181 0,10612 384 >1
182 0,1234 385 0,13251
183 0,01753 386 0,0083796
184 0,02323 387 0,91091
185 0,02747 388 >1
186 0,06443 389 0,73345
187 0,21494 390 0,0050612
188 0,01638 391 0,008412
189 0,14397 392 >1
190 0,55068 393 >1
191 0,00691 394 0,46138
192 0,00241 395 >1
193 0,00076 396 0,084052
194 0,00819 397 0,11285
195 0,00207 398 0,54754
196 0,00172 399 0,12748
197 0,0125 400 0,064041
198 0,03619 401 0,026563
199 0,00506 402 0,010064
200 0,01099 403 0,034024
201 0,59132 404 >1
202 0,0438
nd = не определяли

Таблица 3 показывает полезность соединений, имеющих Формулу I, для функционального ингибирования анти-апоптического Bcl-2 белка в клеточном контексте. Клеточная линия RS4;11 острого лимфобластного лейкоза (ALL), как было показано на примере анализа профиля BH3, митохондриального анализа, который классифицирует блокады в характерном апоптическом пути, является сильно зависимой от BCl-2 для выживания и является чувствительной к ABT-737 ингибитору членов семейства Bcl-2 (Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309). Способность соединений убивать RS4;11 клетки является непосредственным показателем способности соединений ингибировать функцию анти-апоптического Bcl-2 белка. Соединения формулы I являются чрезвычайно эффективными в качестве средств, убивающих RS4;11 клетки, что продемонстрировано низкими EC50 значениями.

Соединения, раскрытые в патентной заявке США № 12/631404, озаглавленной “BCL-2-SELECTIVE APOPTOSIS-INDUCING AGANTS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND IMMUNE DISEASES”, поданной 4 декабря 2009 года, могут быть полезными для лечения различных типов рака и аутоиммунных заболеваний, благодаря их активности против Bcl-2 семейства белков, и более конкретно Bcl-2. Эти соединения связываются с Bcl-2 с высоким сродством в FRET анализе, описанном в 12/631404. Введение одного или нескольких таких соединений в клетки, которые являются зависимыми от Bcl-2 или семейства белков Bcl-2 для выживание, такие как клеточная линия RS4:11 B-клеточного лейкоза человека, приводит в результате к апоптозу, также известному как программируемая клеточная гибель. Количественные показатель апоптоза, вызванного введением соединения, представлен как значение EC50 в анализе клеточной жизнеспособности, который включает измерение количества выживших клеток после введения соединения.

ТАБЛИЦА 4 представляет некоторые соединения (описанные ниже в Примерах 19, 20, 23 и 92, и более подробно описанные в 12/631404, раскрытие которого включено в настоящую заявку посредством ссылки) с различными заместителями, описанными в определениях R, X и Y выше. Как можно видеть из Таблицы 4, эти соединения демонстрируют тенденцию повышения сродства связывания (Ki) в отношении Bcl-2 с повышением уровней апоптоза или клеточной гибели в Bcl-2-зависимой опухолевой клеточной линии RS4;11. На основании этого, авторы настоящего изобретения ожидают, что соединения даже с большим сродством в отношении Bcl-2, чем те соединения, которые представлены в Таблице 4, будут демонстрировать подобную тенденцию, потенциально вызывая еще более высокие уровни апоптоза при введении в клетки, зависимые от Bcl-2 для выживание.

Таблица 4
Избранные соединения в Патентной заявке США № 12/631404
Пример R X Y Bcl-2 FRET
Ki (мкМ)
RS4;11 EC50
(мкМ)
(23) C O 0,000083 0,045
(92) C C 0,000128 0,081
(20) C C 0,000181 0,191
(19) C C 0,000226 0,465

С этой целью, сродство связывания и клеточную активность соединений в соответствии с настоящим изобретением сравнивали со структурно схожими индольными соединениями. В частности, соединения по настоящему изобретению, в которых азот находится в конкретном положении в гетероарене, конденсированном гетероарильным кольцом, сравнивали с соответствующими индольными соединениями, при этом у этих последних соединений отсутствует только специфическое азотное замещение, включенное в соединения по настоящему изобретению.

Как можно видеть в Таблице 5, соединения по настоящему изобретению, содержащие показанные специфические азотные замещения (т.е. соединения Примеров 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16 и 17, где Z = N), действительно достигают относительно более высоких уровней апоптоза при введении в клетки, которые зависят от Bcl-2 для выживания, и обладают повышенным сродством в отношении Bcl-2 по сравнению с соответствующими структурными аналогами, у которых отсутствует такое специфическое азотное замещение (т.е. соединения Примеров 87, 88, 89, 90, 91, 19, 20, 21, 92, 22, 23, 93 и 94, соответственно, где Z = C, описанные в 9696USL2, раскрытие которого включено в настоящую заявку посредством ссылки).

В частности, седьмая графа Таблицы 5 сравнивает сродство связывания соединений по настоящему изобретению (соединение, определенное указанными заместителями в верхней строке в каждой паре строк таблицы, которые разделены пустыми строками) с соответствующими соединениями, в которых отсутствует описанное азотное замещение. В каждом сравнении соединения, раскрытые в настоящей заявке (верхняя строка в каждой паре строк таблицы, которые разделены пустыми строками), связываются с Bcl-2 с большим сродством к Bcl-2, чем соответствующие аналоги (нижняя строка в каждой паре строк таблицы, которые разделены пустыми строками).

Кроме того, графа 8 Таблицы 5 сравнивает количественный показатель апоптоза в Bcl-2-зависимой RS4;11 клеточной линии, достигаемый с использованием соединений по настоящему изобретению (снова, соединение, определенное указанными заместителями в верхней строке в каждой паре строк таблицы, которые разделены пустыми строками), с показателем, достигаемым с использованием соединений Примеров 87, 88, 89, 90, 91, 19, 20, 21, 92, 22, 23, 93 и 94, где Z = C. В каждом сравнении соединения по настоящему изобретению (верхняя строка в каждой паре строк таблицы, которые разделены пустыми строками) достигают более высокого значения апоптоза в Bcl-2-зависимых RS4;11 клетках, чем соответствующие аналоги (нижняя строка в каждой паре строк таблицы, которые разделены пустыми строками).

Увеличение сродства связывания соединений по настоящему изобретению по сравнению с соответствующими аналогами составляет от 2,7x до более чем 100x, и увеличение активности в RS4;11 клетках составляет от 1,65x увеличения до более чем 10x увеличения.

Как подробно описано ниже, специфическое замещение атома углерода атомом азота приводит к неожиданному повышению сродства связывания с антиапоптическим Bcl-2 и повышению активности в анализе клеточной жизнеспособности, оценивающем апоптоз в Bcl-2-зависимых клеточных линиях.

Настоящее изобретение поэтому включает ряд соединений, которые демонстрируют неожиданные свойства в том, что касается их связывания с анти-апоптическим Bcl-2 белком и ингибирования его активности, в значительно большей степени, чем соответствующие аналоги.

Таблица 5
Непосредственное сравнение соединений по настоящему изобретению с соответствующими аналогами

Более конкретно, соединения по настоящему изобретению имеют картину замещения, представленую на схеме ниже.

Другие соединения, которые содержат изомерные кольцевые системы относительно тех, которые показаны выше, такие как кольцевые системы, содержащие атом азота смежный с окисленным углеродом в кольце, как показано ниже, имеют такой недостаток как нестабильность.

В частности, это было обнаружено авторами настоящего изобретения в следующем получении соединений. Промежуточную структуру F, которая непосредственно предшествует конечному продукту нестабильного соединения, получали в соответствии с путем, представленным ниже. Все промежуточные соединения A-F были стабильными, и их можно было выделить с использованием способов, известных специалистам в данной области.

Промежуточное соединение F, представленое на схеме выше, подвергали взаимодействию с промежуточным соединением G с использованием стандартных условий связывания, которые известны специалистам в данной области. Реакционную смесь анализировали при помощи ВЭЖХ/MS для отслеживания образования пика, соответствующего соединению H. Хотя этот пик образовывался в течение нескольких часов после начала реакции, представленной ниже, пик постепенно исчезал в процессе обработки и хроматографии, вплоть до его полного исчезновения. Отсутствие стабильности у предполагаемого соединения вытекает из положения азота в конденсированной кольцевой системе, описанной выше. Это положение, которое является смежным с кислород-содержащим углеродом в 5-замещенный-1H-пирроло[2,3-c]пиридиновой кольцевой системе, представленной ниже и описанной выше, делает соединение H нестабильным.

Ожидается, что соединение, содержащее конденсированную 5-замещенный-1H-пирроло[3,2-b]пиридиновую кольцевую систему, представленную ниже, также будет нестабильным, поскольку положение азота является смежным с кислород-содержащим углеродом в кольце.

Поэтому соединения с 5-замещенный-1H-пирроло[2,3-b]пиридинами являются предпочтительными по сравнению с изомерными соединениями.

Ожидается, что, поскольку соединения, имеющие Формулу (I), связываются с Bcl-2, они также могут быть полезными в качестве связующих с анти-апоптическими белками, имеющими близкую структурную гомологию с Bcl-2, такими как, например, анти-апоптические Bcl-XL, Bcl-w, Mcl-1 и Bfl-1/A1 белки.

Вовлечение Bcl-2 белков в рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак молочной железы, рак костного мозга, цервикальный рак, хронический лимфоцитарный лейкоз, колоректальный рак, рак пищевода, гепатоцеллюлярный рак, лимфобластный лейкоз, фолликулярную лимфому, лимфоидные злокачественные заболевания T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланому, миелогенный лейкоз, миелому, рак ротовой полости, рак яичника, нон-мелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легкого, рак селезенки и подобные описано в находящихся в совместном владении заявках PCT US 2004/36770, опубликованной как WO 2005/049593, и PCT US 2004/037911, опубликованной как WO 2005/049594.

Вовлечение Bcl-2 белков в иммунные и аутоиммунные заболевания описано в Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; и New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418.

Вовлечение Bcl-2 белков в артрит раскрыто в находящейся в совместном владении предварительной патентной заявке США, серийный № 60/988479.

Вовлечение Bcl-2 белков в отторжение трансплантата костного мозга раскрыто в находящейся в совместном владении патентной заявке США, серийный № 11/941196.

Сверхэкспрессия Bcl-2 белков соотносится с резистентностью к химиотрапии, клиническим результатом, прогрессированием заболевания, общим прогнозом или сочетанием вышеперечисленных факторов в различных типах рака и расстройствах иммунной системы. Рак включает, но не ограничивается этим, гематологические и солидные типы опухолей, такие как акустическая неврома, острый лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз (моноцитарный, миелобластный, аденокарцинома, ангиосаркома, астроцитома, миеломоноцитарный и промиелоцитарный), острый t-клеточный лейкоз, базально-клеточная карцинома, карцинома желчных протоков, рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак молочной железы (включая эстрогеновый рецептор-положительный рак молочной железы), бронхогенная карцинома, лимфома Беркитта, цервикальный рак, хондросаркома, хордома, хориокарцинома, хронический лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, рак прямой кишки, колоректальный рак, краниофарингиома, цистаденокарцинома, диспролиферативные изменения (дисплазии и метаплазии), эмбриональная карцинома, эндометриальный рак, эндотелиосаркома, эпендиома, эпителиальная карцинома, эритролейкоз, рак пищевода, эстрогеновый рецептор- положительный рак молочной железы, эссенциальная тромбоцитемия, опухоль Эвинга, фибросаркома, гастрокарцинома, зародышевоклеточный тестикулярный рак, гестационное трофобластное заболевание, глиобластома, рак головы и шеи, болезнь тяжелой цепи, гемангиобластома, гепатома, гепатоцеллюлярный рак, гормоно-нечувствительный рак предстательной железы, лейомиосаркома, липосаркома, рак легкого (включая мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого), лимфангиоэндотелио-саркома, лимфангиосаркома, лимфобластный лейкоз, лимфома (лимфома, включающая диффузную крупно-B-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, лимфому Ходжкина и не-ходжкинскую лимфому), злокачественные заболевания и гиперпролиферативные расстройства мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легких, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфоидные злокачественные заболевания T-клеточного или B-клеточного происхождения, лейкоз, медуллярная карцинома, медуллобластома, меланома, менингиома, мезотелиома, множественная миелома, миелогенный лейкоз, миелома, миксосаркома, нейробластома, олигодендоглиома, рак ротовой полости, остеогенная саркома, рак яичника, рак поджелудочной железы, папиллярные аденокарциномы, папиллярная карцинома, периферическая T-клеточная лимфома, пинеалома, истинная полицитемия, рак предстательной железы (включая гормоно-нечувствительный (рефракторный) рак предстательной железы), ректальный рак, почечно-клеточная карцинома, ретинобластома, рабдомиоосаркома, саркома, карцинома сальной железы, семинома, рак кожи, мелкоклеточная карцинома легкого, солидные опухоли (карциномы и саркомы), рак желудка, сквамозноклеточная карцинома, синовиома, карцинома потной железы, тестикулярный рак (включая зародышевоклеточный тестикулярный рак), рак щитовидной железы, макроглобулинемия Вальденстрема, тестикулярные опухоли, рак матки, опухоль Вильмса и подобные.

Также ожидается, что соединения, имеющие Формулу (I), будут ингибировать рост клеток, экспрессирующих Bcl-2 белки, которые происходят из педиатрического рака или опухоли, включая эмбриональную рабдомиоосаркому, педиатрический острый лимфобластный лейкоз, педиатрический острый миелогенный лейкоз, педиатрическую альвеолярную рабдомиоосаркому, педиатрическую анапластическую эпендиому, педиатрическую анапластическую крупноклеточную лимфому, педиатрическую анапластическую медуллобластому, педиатрическую атипичную тератоидную/рабдоидную опухоль центральной нервной системы, педиатрический бифетотипический острый лейкоз, педиатрическую лимфому Беркитта, педиатрические раковые заболевания из семейства опухолей Эвинга, таких как примитивные нейроэктодермальные опухоли, педиатрическую диффузную анапластическую опухоль Вильмса, педиатрическую опухоль Вильмса с благоприятной гистологией, педиатрическую глиобластому, педиатрическую медуллобластому, педиатрическую нейробластому, происходящий из педиатрической нейробластомы миелоцитоматоз, педиатрические пред-B-клеточные раковые заболевания (такие как лейкоз), педиатрическую пстеосаркому, педиатрическую рабдоидную почечную опухоль, педиатрическую рабдомиоосаркому и педиатрические T-клеточные раковые заболевания, такие как лимфома и рак кожи, и подобные.

Аутоиммунные расстройства включают синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, гемолитическую анемию, воспалительные заболевания и тромбоцитопению, острое или хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органов, болезнь Эддисона, аллергические заболевания, алопецию, гнездную алопецию, атероматозное заболевание/артериосклероз, атеросклероз, артрит (включая остеоартрит, ювенильный хронический артрит, септический артрит, артрит Лайма, псориатический артрит и реактивный артрит), аутоиммунное буллезное заболевание, абеталипопротеинемия, заболевания, связанные с приобретенным иммунодефицитом, острое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органов, приобретенный акроцианоз, острые и хронические паразитические или инфекционные процессы, острый панкреатит, острую почечную недостаточность, острую ревматическую лихорадку, острый поперечный миелит, аденокарциномы, передаваемые воздушным путем эктопические систолы, (острый) респираторный дистресс-синдром взрослых, комплекс СПИД-деменция, алкогольный цирроз, вызванное алкоголем поражение печени, вызванный алкоголем гепатит, аллергический конъюнктивит, аллергический контактный дерматит, аллергический ринит, аллергию и астму, отторжение аллотрансплантата, альфа-l- антитрипсиновый дефицит, болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз, анемию, стенокардию, связанное с анкилозирующим спондилитом легочное заболевание, дегенерацию клеток передних рогов спинного мозга, антитело-опосредованную цитотоксичность, антифосфолипидый синдром, анти-рецепторные аллергические реакции, аневризмы аорты и периферических сосудов, расслоение аорты, артериальную гипертензию, артериосклероз, артериовенозную фистулу, артропатию, астению, астму, атаксию, атопическую аллергию, фибрилляцию предсердия (застойную или пароксимальную), трепетание предсердий, антриовентрикулярную блокаду, атрофический аутоиммунный гипотиреоидизм, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный гепатит типа 1 (классический аутоиммунный или липоидный гепатит), аутоиммунно-опосредованную гипогликемию, аутоиммунную нейтропению, аутоиммунную тромбоцитопению, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, B-клеточную лимфому, отторжение костного трансплантата, отторжение трансплантата костного мозга (BMT), облитерирующий бронхиолит, блокаду разветвляющегося пучка, ожоги, кахексию, сердечные аритмии, синдром временной остановки сердца, сердечные опухоли, кардиомиопатию, воспалительный ответ на искусственное кровообращение, отторжение хрящевого трансплантата, мозжечково-кортикальные дегенерации, мозжечковые расстройства, хаотическую или мультифокальную тахикардию предсердий, связанные с химиотрапией расстройства, хламидии, холеосататит, хронический алкоголизм, хронический активный гепатит, синдром хронической усталости, хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органов, хроническую эозинофильную пневмонию, хронические воспалительные патологии, хронический кандидоз, поражающий кожу и слизистые оболочки, хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD), хроническую салицилатную интоксикацию, вариабельный неклассифицируемый иммунодефицит (вариабельная неклассифицируемая гипогаммаглобулинемия), конъюнктивит, связанное с заболеванием соединительной ткани интерстициальное легочное заболевание, контактный дерматит, Кумбс-положительную гемолитическую анемию, легочное сердце, болезнь Крейцфельдта-Якоба, криптогенный аутоиммунный гепатит, криптогенный фиброзирующий альвеолит, культура-отрицательный сепсис, кистозный фиброз, связанные с цитокиновой терапией расстройства, болезнь Крона, деменцию pugilistica, димиелинизирующие заболевания, геморрагическую лихорадку Денге, дерматит, склеродерму, дерматологические состояния, связанное с дерматомиозитом/полимиозитом легочное заболевание, диабет, диабетическое артериосклеротическое заболевание, сахарный диабет, диффузное заболевание с тельцами Lewy, расширенную кардиомиопатию, расширенную застойную кардиомиопатию, дискоидную красную волчанку, расстройства базальных ганглий, диссеминированную внутрисосудистую коагуляцию, синдром Дауна в среднем возрасте, лекарственно-индуцированное интерстициальное легочное заболевание, лекарственно-индуцированный гепатит, лекарственно-индуцированные двигательные расстройства, вызванные лекарственными средствами, которые блокируют ЦНС допаминовые рецепторы, чувствительность к лекарственным средствам, экзему, энцефаломиелит, эндокардит, эндокринопатию, энтеропатический синовиит, эпиглоттит, инфекцию, вызванную вирусом Эпштейна-Барра, эритромелалгию, экстрапирамидальные и мозжечковые расстройства, семейный гематофагоцитарный лимфогистиоцитоз, отторжение фетального тимусного имплантата, наследственную атаксию Фридрейха, функциональные периферические артериальные расстройства, женское бесплодие, фиброз, фиброзное легочное заболевание, вызванный грибковой инфекцией сепсис, газовую гангрену, язву желудка, гигантоклеточный артерит, гломерулярный нефрит, гломерулонефрит, синдром Гудпасчура, зобный аутоиммунный гипотиреоидизм (болезнь Хашимото), подагрический артрит, отторжение трансплантата любого органа или ткани, болезнь “трансплантат против хозяина”, грам-отрицательный сепсис, грам-положительный сепсис, гранулемы, вызыванные внутриклеточными организмами, стрептококковую инфекцию группы B (GBS), болезнь Грейва, связанное с гемосидерозом легочное заболевание, волосистоклеточный лейкоз, болезнь Халлерордена-Спатца, тиреоидит Хашимото, сенную лихорадку, отторжение сердечного трансплантата, гемахроматоз, гематопоэтические злокачественные заболевания (лейкоз и лимфома), гемолитическую анемию, гемолитический уремический синдром/тромболитическую тромбоцитопеническую пурпуру, кровоизлияние, геморрагическую пурпуру Геноха-Шенлейна, Гепатит A, Гепатит B, Гепатит C, ВИЧ инфекцию/HIV невропатию, болезнь Ходжкина, гипопаратиреоидизм, хорею Гентингтона, гиперкинетические двигательные расстройства, аллергические реакции, аллергический пневмонит, гипертиреоидизм, гипокинетические двигательные расстройства, оценку системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники, идиопатическую болезнь Эддисона, идиопатическую лейкопению, идиопатический легочный фиброз, идиопатическую тромбоцитопению, идиосинкратическое заболевание печени, младенческую спинально-мышечную атрофию, инфекционные заболевания, воспаление аорты, воспалительное заболевание кишечника, инсулин-зависимый сахарный диабет, интерстициальный пневмонит, иридоциклит/увеит/ретробульбарный неврит, ишемическое-реперфузионное поражение, ишемический инсульт, ювенильную пернициозную анемию, ювенильный ревматоидный артрит, ювенильную спинально-мышечную атрофию, саркому Капоши, болезнь Кавасаки, отторжение трансплантата почки, болезнь легионеров, лейшманиаз, лепру, поражения кортикоспинальной системы, заболевание, связанное с линейными IgA, липидемию, отторжение трансплантата печени, болезнь Лайма, лимфедерму, лимфоцитарное инфильтративное легочное заболевание, малярию, мужское бесплодие идиопатическое или NOS, злокачественный гистиоцитоз, злокачественную меланома, менингит, менингококкемию, микроскопический васкулит почек, мигреневую головную боль, митохондриальное мультисистемное расстройство, смешанное заболевание соединительной ткани, легочное заболевание, связанное со смешанным заболеванием соединительной ткани, моноклональную гаммопатию, множественную миелому, дегенерации нескольких систем (Менцель Дежерин-Томас Ши-Дрейгер и Макадо-Джозеф), миалгический энцефалит/болезнь Royal Free, злокачественную миастению, микроскопический васкулит почек, внутриклеточные mycobacterium avium, mycobacterium tuberculosis, миелодиспластический синдром, инфаркт миокарда, ишемические расстройства миокарда, назофарингеальную карциному, неонатальное хроническое легочное заболевание, нефрит, нефроз, нефротический синдром, нейродегенеративные заболевания, нейрогенные I мышечные атрофии, нейтропеническую лихорадку, неалкогольный стеатогепатит, окклюзию абдоминальной аорты и ее ответвлений, окклюзивные артериальные расстройства, отторжение трансплантата органа, орхит/эпидидимит, орхит/вазектомия обратные процедуры, органомегалию, остеоартроз, остеопороз, недостаточная функция яичников, отторжение трансплантата поджелудочной железы, паразитические заболевания, отторжение трансплантата паращитовидной железы, болезнь Паркинсона, воспалительное заболевание почечных лоханок, обыкновенную пузырчатку, литовидную пузырчатку, пемфигоид, хронический ринит, заболевание перикарда, периферическое атеросклеротическое заболевание, периферические сосудистые расстройства, перитонит, пернициозную анемию, факогенный увеит, пневмонию, вызванную pneumocystis carinii, пневмонию, синдром POEMS (полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммопатия и синдром кожных изменений), пост-перфузионный синдром, пост-нагнетательный синдром, пост-MI кардиотомический синдром, постинфекционное интерстициальное легочное заболевание, преждевременное угасание функции яичников, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий гепатит, первичную миксоэдему, первичную легочную гипертензию, первичный склерозирующий холангит, первичный васкулит, прогрессирующий супрануклеарный паралич, псориаз, псориаз типа 1, псориаз типа 2, псориатическую артропатию, легочную гипертензию, являющуюся вторичной заболеванию соединительной ткани, легочное проявление узелкового полиартерита, пост-воспалительное интерстициальное легочное заболевание, лучевой фиброз, лучевую терапию, феномен и болезнь Рейно, болезнь Рейно, болезнь Рефсума, тахикардию с регулярными короткими QRS, болезнь Рейтера, почечное заболевание NOS, реноваскулярную гипертензию, реперфузионное поражение, рестриктивную кардиомиопатию, связанное с ревматоидным артритом интерстициальное легочное заболевание, ревматоидный спондилит, саркоидоз, синдром Шмидта, склеродерму, старческую хорею, старческую деменцию по типу телец Lewy, синдром сепсиса, септический шок, сероотрицательные артропатии, шок, серповидноклеточную анемию, связанное с болезнью Шегрена легочное заболевание, синдром Шегрена, отторжение кожного аллотрансплантата, синдром кожных изменений, отторжение трансплантата тонкого кишечника, аутоиммунную реакцию сперматозоидов, рассеянный склероз (все подтипы), спинальную атаксию, спиномозжечковые дегенерации, спондилоартропатию, спорадический полигландулярный дефицит типа I, спорадический полигландулярный дефицит типа II, болезнь Стилле, стрептококковый миозит, инсульт, структурные поражения мозжечка, подострый склерозирующий панэнцефалит, симпатетическую офтальмию, синкопе, сифилис сердечно-сосудистой системы, системную анафилаксию, синдром системного воспалительного ответа, системный ювенильный ревматоидный артрит, системную красную волчанку, связанное с системной красной волчанкой легочное заболевание, системный склероз, связанное с системным склерозом интерстициальное легочное заболевание, T-клеточный или FAB ALL, болезнь Такаясу/артерит, телангиэктазию, Th2 тип- и Th1 тип-опосредованные заболевания, облитерирующий тромбоангиит, тромбоцитопению, тиреоидит, токсичность, синдром токсического шока, трансплантаты, травму/кровотечение, аутоиммунный гепатит типа 2 (гепатит с анти-LKM антителом), инсулинорезистентность типа B with acanthosis nigricans, гипер аллергические реакции типа III, гипер аллергические реакции типа IV, связанную с язвенным колитом артропатию, язвенный колит, нестабильную стенокардию, уремию, уросепсис, крапивницу, увеит, порок клапана сердца, варикозное расширение вен, васкулит, васкулитное диффузное легочное заболевание, заболевания вен, венозный тромбоз, фибрилляцию желудочков, витилиго, острое заболевание печени, вирусные и грибковые инфекции, витальный энцефалит/асептический менингит, витально-ассициируемый гемафагоцитарный синдром, грануломатоз Вегенера, синдром Вернике-Корсакова, болезнь Вилсона, отторжение ксенотрансплантата любого органа или ткани, yersinia и salmonella-связанную артропатию и подобные.

Схемы и описание экспериментов

Следующие аббревиатуры имеют указанное ниже значение. ADDP означает 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин; AD-mix-β означает смесь (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3 и K2SO4; 9-BBN означает 9-борабицикло(3,3,1)нонан; Boc означает трет-бутоксикарбонил; (DHQD)2PHAL означает гидрохинидин 1,4-фталазиндиилдиэтиловый эфир; DBU означает 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен; DIBAL означает диизобутилалюминийгидрид; DIEA означает диизопропилэтиламин; DMAP означает N,N-диметиламинопиридин; DMF означает N,N-диметилформамид; dmpe означает 1,2-бис(диметилфосфино)этан; DMSO означает диметилсульфоксид; dppb означает 1,4-бис(дифенилфосфино)-бутан; dppe означает 1,2-бис(дифенилфосфино)этан; dppf означает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; dppm означает 1,1-бис(дифенилфосфино)метан; EDAC·HCl означает гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида; Fmoc означает флуоренилметоксикарбонил; HATU означает гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N'N'N'-тетраметилурония; HMPA означает гексаметилфосфорамид; IPA означает изопропиловый спирт; MP-BH3 означает макропористый триэтиламмонийметилполистирол-цианоборогидрид; TEA означает триэтиламин; TFA означает трифторуксусную кислоту; ТГФ означает тетрагидрофуран; NCS означает N-хлорсукцинимид; NMM означает N-метилморфолин; NMP означает N-метилпирролидин; PPh3 означает трифенилфосфин.

Следующие схемы представлены для обеспечения того, что считается наиболее полезным и легким для понимания описанием процедур и концептуальных аспектов настоящего изобретения. Соединения по настоящему изобретению можно получить с использованием способов химического синтеза, примеры которых представлены в настоящей заявке. Должно быть понятно, что порядок стадий в способах может меняться, что можно использовать другие реагенты, растворители и реакционные условия вместо тех, которые конкретно указаны, что уязвимые группы могут быть защищены и можно осуществить удаление их защиты, по мере необходимости.

Схема 1

Соединения формулы (4) можно получить, как представлено на Схеме 1, и их можно использовать, как описано на Схеме 8, для получения соединений формулы (I), которые являются репрезентативными соединениями по настоящему изобретению. Соединения формулы (1), где R представляет собой алкил, можно преобразовать в соединения формулы (2) с использованием Z3L1MgX1, где X1 представляет собой галогенид, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, простой эфир или тетрагидрофуран. Соединения формулы (3) можно получить из соединений формулы (2) с использованием сильного основания, такого как NaH, и R57X2, где X2 представляет собой галогенид и R57 имеет значение, определенное в настоящей заявке. Соединения формулы (3), при их обработке водным раствором NaOH или LiOH, дадут соединения формулы (4).

Схема 2

Как показано на Схеме 2, соединения формулы (5) можно подвергнуть взаимодействию с соединениями формулы (6) и восстановителем с получением соединений формулы (7). Примеры восстановителя включают борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, натрия , цианоборогидрид на полимерном носителе и подобные. Реакцию типично осуществляют в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, метанол, тетрагидрофуран и дихлорметан или их смеси. Соединения формулы (8) можно получить из соединений формулы (7), как описано на Схеме 1, и их можно использовать, как описано на Схеме 8, для получения соединений формулы (I).

Схема 3

Соединения формулы (9) при их взаимодействии с соединением Формулы (10), где X представляет собой галогенид или трифлат, и основанием дают соединение формулы (11). Основания, полезные в этой реакции, включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и подобные. Соединения формулы (13), где Y имеет значение, определенное в настоящей заявке для заместителей в Z3, можно получить из соединений формулы (11) и соединений формулы (12) с использованием условий связывания по методу Сузуки, известных специалистам в данной области и легко доступных из литературных источников. Соединения формулы (14) можно получить из соединений формулы (13), как описано на Схеме 1, и их можно использовать, как описано на Схеме 8, для получения соединения формулы (I).

Схема 4

Как показано на Схеме 4, соединения формулы (17) можно получить из соединений формулы (15) и соединений формулы (16), где R представляет собой алкил, и R38 имеет значение, определенное в настоящей заявке, с использованием условий связывания по методу Сузуки, известных специалистам в данной области и легко доступных из литературных источников. Соединения формулы (17) могут быть восстановлены до соединений формулы (18) с использованием восстановителя, такого как LiAlH4, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, диэтиловый эфир или ТГФ. Соединения формулы (19) можно получить из соединений формулы (18) с использованием периодинана Dess-Martin или условий окисления по методу Сверна, известных специалистам в данной области и легко доступных из литературных источников. Соединения формулы (19) можно подвергнуть взаимодействию с соединением формулы (5) и восстановителем с получением соединений формулы (20). Примеры восстановителя включают борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, натрия, цианоборогидрид на полимерном носителе и подобные. Реакцию типично осуществляют в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, метанол, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан и дихлорметан или их смеси. Соединения формулы (21) можно получить из соединений формулы (20), как описано на Схеме 1, и их можно использовать, как описано на Схеме 8, для получения соединения формулы (I).

Схема 5

Как показано на Схеме 5, соединения формулы (22), где R представляет собой алкил, можно преобразовать в соединения формулы (23) путем взаимодействия первых, где X1 представляет собой Cl, Br, I или CF3SO3-, и соединений формулы R41-OH и катализатора, с или без первого основания. Примеры катализаторов включают комплекс трифторметансульфоната меди(I) с толуолом, PdCl2, Pd(OAc)2 и Pd2(dba)3. Примеры первого основания включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 и их смеси.

Соединения формулы (22) также можно преобразовать в соединения формулы (23) путем взаимодействия первых, когда X1 представляет собой Cl, F или NO2, и соединений формулы R41-OH с первым основанием. Примеры первого основания включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 и их смеси.

Схема 6

Соединения формулы (18) можно подвергнуть взаимодействию с мезилхлоридом и основанием, таким как, но не ограничиваясь этим, триэтиламин, с последующим взаимодействием с N-трет-бутоксикарбонилпиперазином с получением соединений формулы (24). Соединения формулы (25) можно получить путем взаимодействия соединений формулы (24) с триэтилсиланом и трифторуксусной кислотой. Соединения формулы (25) можно подвергнуть взаимодействию с соединениями формулы (26) и HK2PO4 с получением соединений формулы (27) в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, диметилсульфоксид. Соединения формулы (28) можно получить из соединений формулы (27), как описано на Схеме 1, и их можно использовать, как описано на Схеме 8, для получения соединений формулы (I).

Схема 7

Как показано на Схеме 7, соединения формулы (1) можно подвергнуть взаимодействию с подходящим трифенилфосфонийбромидом формулы (29) и основанием, таким как, но не ограничиваясь этим, гидрид натрия или н-бутиллитий, с получением соединений формулы (30). Реакцию типично осуществляют в растворителе, таком как ТГФ или DMSO. Соединения формулы (31) можно получить из соединений формулы (30), как описано на Схеме 1, и их можно использовать, как описано на Схеме 8, для получения соединений формулы (I).

Схема 8

Как показано на Схеме 8, соединения формулы (32), которые могут быть получены, как описано в настоящей заявке, можно преобразовать в соединения формулы (33) путем взаимодействия первых с аммиаком. Соединения формулы (33) можно преобразовать в соединения формулы (I) путем взаимодействия первых и соединений формулы (4), (8), (14), (21), (28), (31) или (38) и связующего агента, с или без первого основания. Примеры связующего агента включают гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимида, 1,1'-карбонилдиимидазол и гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония. Примеры первого основания включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин и их смеси.

Схема 9

Соединения формулы (33), полученные, как описано на Схеме 8, также можно преобразовать в соединения формулы (I) путем взаимодействия первых и соединений формулы (34) и первого основания. Примеры первого основания включают, но не ограничиваются этим, гидрид натрия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин и их смеси.

Схема 10

Как показано на Схеме 10, соединения формулы (35), где L представляет собой связь, алкил, O, S, S(O), S(O)2, NH и т.п., можно подвергнуть взаимодействию с соединениями формулы (36) с получением соединений формулы (37). Реакцию типично осуществляют при повышенных температурах в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, диметилсульфоксид, и может потребоваться использование основания, такого как, но не ограничиваясь этим, фосфат калия, карбонат калия и подобные. Соединения формулы (38) можно получить из соединений формулы (37), как описано на Схеме 1, и их можно использовать, как описано на Схеме 8, для получения соединений формулы (I).

Схема 11

Соединения формулы (39), где Y имеет значение, определенное в настоящей заявке для заместителей в Z3, можно получить из соединений формулы (39A), где X представляет собой галогенид или трифлат, и Y-B(OH)2 с использованием условий связывания по методу Сузуки, известных специалистам в данной области и легко доступных из литературных источников. Соединения формулы (39) можно подвергнуть взаимодействию с трет-бутилпиперазин-1-карбоксилатом и восстановителем, таким как триацетоксиборогидрид натрия, с получением соединений формулы (40). Реакцию типично осуществляют в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, метиленхлорид. Соединения формулы (41) можно получить из соединений формулы (40) путем взаимодействия последних с R57X, где X представляет собой галогенид, и NaH в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, и затем полученное вещество можно обработать триэтилсиланом и трифторуксусной кислотой в дихлорметане. Соединения формулы (41) можно использовать, как описано на Схеме 10, где L1-Z3 определен в Формуле (41).

Схема 12

Как показано на Схеме 12, замещенные пиперазин-2-оны, где R57 представляет собой алкил, можно подвергнуть взаимодействию с соединениями формулы (6) и восстановителем, таким как триацетоксиборогидрид натрия, в дихлорметане с получением соединений формулы (42). Соединения формулы (42) могут быть восстановлены до соединений формулы (43) с использованием восстановителя, такого как, но не ограничиваясь этим, алюмогидрид лития, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуран. Соединения формулы (43) можно использовать, как описано на Схеме 10, где L1-Z3 определен в Формуле (43).

Следующие примеры представлены для обеспечения того, что считается наиболее полезным и легким для понимания описанием процедур и концептуальных аспектов настоящего изобретения. Представленные соединения названы с использованием ACD/ChemSketch Version 5.06 (05 June 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ACD/ChemSketch Version 12.01 (13 May 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario) или ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Промежуточные соединения названы с использованием ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).

ПРИМЕР 1

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 1A

трет-бутил 4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

4'-Хлорбифенил-2-карбоксальдегид (4,1 г), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (4,23 г) и триацетоксиборогидрид натрия (5,61 г) в CH2Cl2 (60 мл) перемешивали в течение 24 часов. Реакцию гасили метанолом и выливали в простой эфир. Раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием 2-25% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 1B

1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин

Соединение Примера 1A (3,0 г) и триэтилсилан (1 мл) перемешивали в CH2Cl2 (30 мл) и трифторуксусной кислоте (30 мл) в течение 2 часов и реакционную смесь концентрировали и затем осуществляли поглощение смеси в простой эфир и концентрировали снова. Осуществляли поглощение полученного вещества в дихлорметан (200 мл) и раствор NaHCO3 (100 мл) и слои разделяли. Органический слой сушили над Na2SO4 и конденсировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 1C

трет-бутил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фторбензоат

Трет-бутил 4-бром-2-фторбензоат (14,0 г), соединение Примера 1B (16,05 г), Pd2(dba)3 (трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0))(1,40 г), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (1,82 г) и K3PO4 (16,2 г) перемешивали в 1,2-диметоксиэтане (300 мл) при 80°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 10-20% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 1D

трет-бутил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

1H-Пирроло[2,3-B]пиридин-5-ол (167 мг), соединение Примера 1C (500 мг) и Cs2CO3 (508 мг) перемешивали в диметилсульфоксиде (5 мл) при 130°C в течение 24 часов. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом, промывали три раза водой и насыщенным солевым раствором и сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 25% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 1E

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Соединение Примера 1D (200 мг) и триэтилсилан (1 мл) перемешивали в дихлорметане (15 мл) и трифторуксусной кислоте (15 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, осуществляли поглощение смеси в этилацетат, промывали два раза NaH2PO4 и насыщенным солевым раствором и сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали.

ПРИМЕР 1F

3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид

4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (2,18 г), 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламин (1,14 г) и триэтиламин (1 г) перемешивали в тетрагидрофуране (30 мл) в течение 24 часов. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали раствором NaH2PO4 и насыщенным солевым раствором и сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Продукт получали путем растирания в порошок из этилацетата.

ПРИМЕР 1G

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение Примера 1E (115 мг), соединение Примера 1F (67 мг), гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимида (82 мг) и 4-диметиламинопиридин (26 мг) перемешивали в CH2Cl2 (3 мл) в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и хроматографировали на силикагеле с использованием 0-5% метанола/этилацетат. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,48 (шир.с, 1H), 8,34 (шир.с, 1H), 8,31 (м, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,58 (м, 2H), 7,46 (м, 4H), 7,35 (м, 2H), 7,21 (дд, 1H), 6,76 (м, 4H), 6,28 (м, 2H), 3,02 (м, 2H), 2,89 (м, 4H), 2,80 (м, 4H), 2,40 (м, 3H), 1,59 (м, 2H), 1,25 (м, 4H), 0,87 (м, 2H).

ПРИМЕР 2

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 2A

4-(3-морфолинопропиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Соединение этого Примера получали путем использования 3-(N-морфолинил)-пропиламина вместо 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 2B

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение этого Примера получали путем использования соединения Примера 2A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,60 (шир.с, 1H), 8,60 (м, 1H), 8,43 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,64 (м, 2H), 7,54 (д, 1H), 7,45 (м, 4H), 7,33 (м, 2H), 7,23 (дд, 1H), 6,96 (д, 1H), 6,85 (м, 2H), 6,32 (д, 1H), 6,26 (д, 1H), 3,60 (м, 4H), 3,10 (м, 4H), 3,05 (м, 10H), 2,40 (м, 2H), 2,33 (м, 2H), 1,77 (м, 2H).

ПРИМЕР 3

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 3A

метил 4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат

К суспензии промытого гексаном NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл) добавляли 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г) по каплям при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторуксусный ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 3B

метил 2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат

Соединение Примера 3A (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в 2:1 смеси диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4× 200 мл) и смесь фильтровали. Объединенный эфирный раствор концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 3C

(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол

К смеси LiBH4 (13 г), соединения Примера 3B (53,8 г) и простого эфира (400 мл) добавляли метанол (25 мл) медленно через шприц. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакцию гасили 1н раствором HCl при охлаждении льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3× 100 мл). Экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 0-30% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 3D

трет-бутил 4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

Мезилхлорид (7,5 мл) добавляли через шприц к соединению Примера 3C (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CH2Cl2 (500 мл) при 0°C и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Добавляли N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (25 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали насыщенным солевым раствором, сушили, (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 10-20% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 3E

1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин

Соединение Примера 3D (1 г) перемешивали в дихлорметане (10 мл), трифторуксусной кислоте (10 мл) и триэтилсилане (1 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, осуществляли поглощение в смесь дихлорметана (100 мл) и насыщенного водного раствора Na2CO3 (20 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Слои разделяли и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 3F

5-бром-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин

К смеси 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (15,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли раствор 1M гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране (86 мл) и через 10 минут добавляли TIPS-Cl (триизопропилхлорсилан) (18,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром и полученный раствор промывали два раза водой. Экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 10% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 3G

1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол

К смеси соединения Примера 3F (24,3 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при -78°C добавляли 2,5M BuLi (30,3 мл). Через 2 минуты добавляли триметилборат (11,5 мл) и смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали три раза этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт брали для поглощения в тетрагидрофуран (200 мл) при 0°C и добавляли 1M NaOH (69 мл), с последующим добавлением 30% раствора H2O2 (8,43 мл) и раствор перемешивали в течение 1 часа. Добавляли Na2S2O3 (10 г) и pH доводили до 4-5 при помощи концентрированной HCl и твердого NaH2PO4. Раствор экстрагировали два раза этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 5-25% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 3H

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторбензоат

Смесь соединения Примера 3G (8,5 г), метил 2,4-дифторбензоата (7,05 г) и K3PO4 (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и промывали два раза водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 2-50% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 3I

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Смесь соединения Примера 3H (1,55 г), соединения Примера 3E (2,42 г) и HK2PO4 (1,42 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали 3× раствором 1M NaOH и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 10-50% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 3J

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Соединение Примера 3I (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1M NaOH (6 мл) при 50°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли в раствор NaH2PO4 и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали с получением чистого продукта.

ПРИМЕР 3K

трет-бутил 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-илкарбамат

Трет-бутил пиперидин-4-илкарбамат (45,00 г, 225 ммоль) и дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (24,74 г, 247 ммоль) добавляли в дихлорметан (1000 мл). Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (61,90 г, 292 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Раствор экстрагировали при помощи 1M гидроксида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали и концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10% метанола (в дихлорметане), увеличивая до 20% метанола (в дихлорметане).

ПРИМЕР 3L

дигидрохлорид 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-амина

Раствор соединения Примера 3K (52,57 г, 185 ммоль) в дихлорметане (900 мл) обрабатывали 4M водным раствором HCl (462 мл) и раствор интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли в условиях вакуума с получением неочищенного продукта в виде дигидрохлоридной соли, которую использовали без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 3M

3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид

Соединение Примера 3L (22,12 г, 86 ммоль) добавляли к 1,4-диоксану (300 мл) и воде (43 мл). Добавляли триэтиламин (43,6 мл, 31,6 г, 313 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре до полного растворения соединения Примера 3L. Добавляли 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид и смесь нагревали при 90°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали и растворители удаляли в условиях вакуума. Добавляли 10% раствор метанола (в дихлорметане) и раствор интенсивно перемешивали при комнатной температуре до получения высокодисперсной суспензии. Твердое вещество выделяли вакуумным фильтрованием и промывали дихлорметаном с получением чистого продукта.

ПРИМЕР 3N

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение этого Примера получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 3M вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (шир.с, 1H), 8,53 (шир.с, 1H), 8,18 (м, 1H), 8,00 (шир.с, 1H), 7,63 (м, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,12 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,95 (м, 2H), 3,05 (м, 10H), 2,73 (м, 4H), 2,17 (м, 10H), 1,95 (м, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,63 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 4

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 4A

4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Соединение этого Примера получали путем использования 4-амино-N-метилпиперидина вместо 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 4B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение этого Примера получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 4A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (шир.с, 1H), 8,55 (шир.с, 1H), 8,17 (м, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,35 (м, 2H), 7,18 (дд, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,09 (м, 8H), 2,77 (м, 2H), 2,05-2,30 (м, 10H), 1,95 (c, 3H), 1,39 (т, 2H), 1,24 (м, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 5

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 5A

3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Смесь 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (2,18 г), 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина (1,14 г) и триэтиламина (1 г) в тетрагидрофуране (30 мл) перемешивали в течение ночи, нейтрализовали при помощи концентрированной HCl и концентрировали. Остаток суспендировали в этилацетате и осажденные частицы собирали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 5B

метил 4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат

К суспензии промытого гексаном NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл) добавляли 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г) по каплям при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторуксусный ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 5C

метил 2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат

Соединение Примера 5B (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в 2:1 смеси диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4× 200 мл) и смесь фильтровали. Объединенный эфирный раствор концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 5D

(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол

К смеси LiBH4 (13 г), соединения Примера 5C (53,8 г) и простого эфира (400 мл), добавляли метанол (25 мл) медленно через шприц. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакцию гасили 1н раствором HCl при охлаждении льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3× 100 мл). Экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 0-30% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 5E

трет-бутил 4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

Мезилхлорид (7,5 мл) добавляли через шприц к соединению Примера 5D (29,3 г) и триэтиламина (30 мл) в CH2Cl2 (500 мл) при 0°C и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Добавляли N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (25 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 10-20% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 5F

1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин

Соединение Примера 5E (200 мг) и триэтилсилан (1 мл) перемешивали в дихлорметане (15 мл) и трифторуксусной кислоте (15 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, осуществляли поглощение смеси в этилацетат, промывали два раза NaH2PO4 и насыщенным солевым раствором и сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали.

ПРИМЕР 5G

5-бром-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин

К смеси 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (15,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 1M гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (86 мл) и через 10 минут добавляли TIPS-Cl (триизопропилхлорсилан) (18,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром и полученный раствор промывали два раза водой. Экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 10% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 5H

1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол

К смеси соединения Примера 5G (24,3 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при -78°C добавляли 2,5M BuLi (30,3 мл). Через 2 минуты добавляли триметилборат (11,5 мл) и смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали три раза этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт брали для поглощения в тетрагидрофуран (200 мл) при 0°C и добавляли 1M NaOH (69 мл), с последующим добавлением 30% H2O2 (8,43 мл) и раствор перемешивали в течение 1 часа. Добавляли Na2S2O3 (10 г) и pH доводили до 4-5 при помощи концентрированной HCl и твердого NaH2PO4. Раствор экстрагировали два раза этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 5-25% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 5I

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторбензоат

Смесь соединения Примера 5H (8,5 г), метил 2,4-дифторбензоата (7,05 г) и K3PO4 (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и промывали два раза водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 2-50% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 5J

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Смесь соединения Примера 5I (1,55 г), соединения Примера 5F (2,42 г) и HK2PO4 (1,42 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали 3× раствором 1M NaOH и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 10-50% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 5K

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Соединение Примера 5J (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1M NaOH (6 мл) при 50°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaH2PO4 и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали с получением чистого продукта.

ПРИМЕР 5L

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение Примера 5K (3,39 г), соединение Примера 5A (1,87 г), гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимида (2,39 г) и 4-диметиламинопиридин (1,09 г) перемешивали в CH2Cl2 (40 мл) в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и хроматографировали на силикагеле с использованием 25-100% этилацетата/гексан, затем 10% метанола/этилацетат с 1% уксусной кислоты, с получением продукта (1,62 г, 32%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) 11,65 (шир.с, 1H), 8,55 (шир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,33 (д, 2H), 7,08 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,30 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,61 (дд, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,24 (м, 4H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 6

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 6A

4-(4-метилпиперазин-1-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

В 50-мл круглодонную колбу загружали 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид (1 г, 4,23 ммоль), дигидрохлорид 4-метилпиперазин-1-амина (1 г, 5,32 ммоль) и N1,N1,N2,N2-тетраметилэтан-1,2-диамин (3 мл, 20,01 ммоль) в диоксане (10 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 часов. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, соль отфильтровывали через воронку Бюхнера и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт вносили в колонку с силикагелем (Analogix, SF65-200 г) и очищали с использованием для элюирования 0-5% метанола в дихлорметане.

ПРИМЕР 6B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение этого Примера получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 6A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (шир.с, 1H), 9,09 (шир.с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,24 (дд, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,50 (м, 4H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,35 (д, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,04 (м, 4H), 2,89 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,34 (c, 3H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (шир.с, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,05 (м, 4H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 7

2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 7A

этил 2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-фторбензоат

Соединение этого Примера получали путем использования этил 2,4-дифторбензоата вместо метил 2,4-дифторбензоата и использования 4-гидроксикарбазола вместо соединения Примера 3G в Примере 3H.

ПРИМЕР 7B

этил 2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Соединение этого Примера получали путем использования соединения Примера 7A вместо соединения Примера 3H в Примере 3I.

ПРИМЕР 7C

2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Соединение этого Примера получали путем использования соединения Примера 7B вместо соединения Примера 3I в Примере 3J, за исключением того, что в данном примере после завершения реакции добавляли воду и 2н раствор HCl для доведения pH до 2 и HCl соль продукта экстрагировали с использованием CHCl3/CH3OH.

ПРИМЕР 7D

2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Соединение этого Примера получали путем использования соединения Примера 7C вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 4A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G, за исключением того, что в данном примере очистку осуществляли при помощи препаративной ВЭЖХ с использованием C18 колонки, 250×50 мм, 10 мкм, и элюировали с использованием градиента 20-100% CH3CN vs. 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, с получением продукта в виде бистрифторацетатной соли. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,82 (шир.с, 1H), 11,40 (c, 1H), 9,70, 9,40 (оба очень шир.с, всего 2H), 8,40 (д, 1H), 8,10 (шир.д, 1H), 7,90 (шир.д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,38 (м, 3H), 7,22 (м, 2H), 7,07 (м, 4H), 6,78 (дд, 1H), 6,43 (дд, 1H), 6,19 (c, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,80 (м, 2H), 3,60, 3,30, 3,10, 2,80 (все шир.м, всего 11H), 2,20, 2,10, 2,00 (все шир.м, всего 8H), 1,78 (м, 2H), 1,42 (м, 2H), 1,25 (м, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 8

2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 8A

3-нитро-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропиламино)бензолсульфонамид

Соединение этого Примера получали путем использования 3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-амина вместо 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 8B

2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Соединение этого Примера получали путем использования соединения Примера 7C вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 8A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G, за исключением того, что в данном примере очистку осуществляли при помощи препаративной ВЭЖХ с использованием C18 колонки, 250×50 мм, 10 мкм, и элюировали с использованием градиента 20-100% CH3CN vs. 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, с получением продукта в виде бистрифторацетатной соли. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,80 (шир.с, 1H), 11,42 (c, 1H), 9,50, 9,25 (оба очень шир.с, всего 2H), 8,58 (шир.т, 1H), 8,43 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,38 (м, 3H), 7,23 (м, 2H), 7,07 (м, 3H), 6,93 (д, 1H), 6,78 (дд, 1H), 6,44 (дд, 1H), 6,18 (c, 1H), 3,70, 3,60, 3,20, 3,00 (все шир.м, всего 18H), 2,18 (шир.м, 2H), 2,00-180 (модулированный, 8H), 1,42 (м, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 9

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 9A

Транс-трет-бутил 4-морфолиноциклогексилкарбамат

Раствор трет-бутил-4-аминоциклогексилкарбамата (20,32 г, 95 ммоль), бис(2-бромэтил)ового эфира (14,30 мл, 114 ммоль) и триэтиламина (33,0 мл, 237 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл) перемешивали в течение 16 часов при 70°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором карбоната натрия (15% aq.), сушили и концентрировали. Продукт использовали на следующей стадии без очистки.

ПРИМЕР 9B

дигидрохлорид транс-4-морфолиноциклогексанамина

К раствору транс-трет-бутил-4-морфолиноциклогексилкарбамата (19,2 г, 67,5 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли HCl (100 мл, 400 ммоль) (4M в диоксане) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром и твердую соль отфильтровывали и сушили в печи.

ПРИМЕР 9C

Транс-4-(4-морфолиноциклогексиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Раствор дигидрохлорида транс-4-морфолиноциклогексанамина (5 г, 19,44 ммоль), 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (4,32 г, 19,63 ммоль) и триэтиламина (20 мл, 143 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Твердый продукт отфильтровывали, промывали тетрагидрофураном, простым эфиром, дихлорметаном (3×) и сушили в условиях вакуума.

ПРИМЕР 9D

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение этого Примера получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 9C вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,61 (шир.с, 1H), 8,49 (шир.с, 1H), 8,12 (м, 1H), 7,99 (шир.с, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 7,01 (м, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,36 (д, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,60 (м, 4H), 3,04 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,57 (м, 2H), 2,42 (м, 1H), 2,18 (м, 6H), 2,05 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 1,90 (м, 2H), 1,38 (м, 6H), 1,15 (м, 3H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 10

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 10A

4-(2-метоксиэтиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Соединение этого Примера получали путем использования 2-метоксиэтиламина вместо 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 10B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение этого Примера получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 10A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (шир.с, 1H), 8,58-8,49 (м, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (м, 2H), 7,06 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,61-3,51 (м, 4H), 3,31 (c, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (шир.с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 11

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 11A

(S)-3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид и

(R)-3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Соединения этого Примера получали путем использования (тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метанамина вместо 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 11B

(S)-3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Рацемическую смесь Примера 11A разделяли при помощи хиральной SFC на колонке AD (21мм в.д. ×250 мм в длину) с использованием градиента 10-30% 0,1% диэтиламина метанол в CO2 в течение 15 минут (температура печи: 40°C; скорость потока: 40 мл/минута) с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 11C

(R)-3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Рацемическую смесь Примера 11A разделяли при помощи хиральной SFC на колонке AD (21мм в.д. ×250 мм в длину) с использованием градиента 10-30% 0,1% диэтиламина метанол в CO2 в течение 15 минут (температура печи: 40°C; скорость потока: 40 мл/минута) с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 11D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

К смеси соединения Примера 3J (59,8 мг, 0,105 ммоль), соединения Примера 11B (33 мг, 0,105 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (38,4 мг, 0,314 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимида (24,07 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали. Остаток очищали при помощи обращеннофазовой ВЭЖХ на колонке C18 с использованием градиента 40-60% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты в воде с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетатной соли. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H), 11,40 (шир.c, 1H), 8,53-8,58 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,02-7,09 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,79 (дд, 1H), 3,69-3,73 (м, 1H), 3,22-3,37 (м, 3H), 3,16-3,21 (м, 1H), 3,07 (c, 4H), 2,74 (c, 2H), 2,09-2,24 (м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,86-1,93 (м, 1H), 1,79-1,85 (м, 1H), 1,58-1,64 (м, 1H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 1,25-1,34 (м, 1H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 12

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 12A

4-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

(1,4-Диоксан-2-ил)метанол (380 мг, 3,22 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) обрабатывали раствором гидрида натрия (60%) (245 мг, 6,13 ммоль) при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (675 мг, 3,06 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли еще одну порцию гидрида натрия (60%) (245 мг, 6,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и гасили ледяной водой (3 мл). Мутную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растирали в порошок с метанолом с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 12B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 12A вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 11,42 (шир.с, 1H), 8,34 (c, 1H), 8,03 (д, 2H), 7,48-7,55 (м, 3H), 7,41 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,20-4,28 (м, 2H), 3,85-3,91 (м, 1H), 3,82 (дд, 1H), 3,74-3,78 (м, 1H), 3,59-3,69 (м, 2H), 3,41-3,51 (м, 2H), 3,05-3,17 (м, 4H), 2,83 (шир.с, 2H), 2,27 (шир.с, 4H), 2,15 (c, 2H), 1,96 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 13

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 11C вместо соединения Примера 11B. Спектры протонного ЯМР соединения Примера 13 и соединения Примера 11D являются идентичными. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H), 11,40 (шир.с, 1H), 8,53-8,58 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,02-7,09 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,79 (дд, 1H), 3,69-3,73 (м, 1H), 3,22-3,37 (м, 3H), 3,16-3,21 (м, 1H), 3,07 (c, 4H), 2,74 (c, 2H), 2,09-2,24 (м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,86-1,93 (м, 1H), 1,79-1,85 (м, 1H), 1,58-1,64 (м, 1H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 1,25-1,34 (м, 1H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 14

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-(2-нафтилсульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием нафталин-2-сульфонамида (47 мг, 0,227 ммоль) вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,82 (c, 1H), 11,69 (c, 1H), 8,51 (c, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,97 (дд, 2H), 7,82 (дд, 1H), 7,66-7,71 (м, 1H), 7,63 (т, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,47-7,52 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,18 (c, 1H), 3,04 (c, 4H), 2,72 (c, 2H), 2,10-2,20 (м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 15

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 15A

метил 6,6-диметил-4-оксотетрагидро-2H-пиран-3-карбоксилат

К суспензии промытого гексаном NaH (0,72 г, 60% в минеральном масле) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли раствор 2,2-диметилдигидро-2H-пиран-4(3H)-она (2,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Диметилкарбонат (6,31 мл) добавляли по каплям через шприц. Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. LC/MS анализ показал ожидаемый продукт в качестве основного продукта. Смесь подкисляли при помощи 5% HCl и экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 3) и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После упаривания неочищенный продукт загружали в колонку и элюировали 10% раствором этилацетата в гексане с получением продукта.

ПРИМЕР 15B

метил 6,6-диметил-4-(трифторметилсульфонилокси)-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбоксилат

К охлажденной (0°C) перемешиваемой суспензии NaH (0,983 г, 60% в минеральном масле) в простом эфире (50 мл) добавляли соединение Примера 15A (3,2 г). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут перед добавлением Tf2O (4,2 мл). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли простым эфиром (200 мл) и промывали 5% раствором HCl, водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na2SO4 и выпаривания растворителя получали неочищенный продукт, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 15C

метил 4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбоксилат

К раствору соединения Примера 15B (2,88 г), 4-хлорфенилбороновой кислоты (1,88 г) и Pd(Ph3P)4 (0,578 г) в толуоле (40 мл) и этаноле (10 мл) добавляли 2н раствор Na2CO3 (10 мл). Смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли простым эфиром (300 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После выпаривания растворителя остаток загружали в колонку и элюировали раствором 3% этилацетата в гексане с получением продукта.

ПРИМЕР 15D

(4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метанол

К раствору соединения Примера 15C (1,6 г) в простом эфире (20 мл) добавляли LiAlH4 (1,2 г). Смесь перемешивали в течение 4 часов. Смесь подкисляли осторожно при помощи 5% HCl и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3) и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный продукт загружали в колонку и элюировали при помощи 10% этилацетата в гексане с получением продукта.

ПРИМЕР 15E

4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбальдегид

К раствору оксалилхлорида (1,1 г) в дихлорметане (30 мл) при -78°C добавляли диметилсульфоксид (6,12 мл). Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 минут и затем добавляли раствор соединения Примера 15D (1,2 г) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов перед добавлением триэтиламина (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и температуре давали повыситься до комнатной температуры. Смесь разбавляли простым эфиром (300 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Концентрирование растворителя и колоночная очистка (5% этилацетата в гексане) давали продукт.

ПРИМЕР 15F

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат

Смесь соединения Примера 3H (20,5 г) и пиперазина (37,0 г) в диметилсульфоксиде (200 мл) нагревали до 110°C в течение 24 часов и смеси давали охладиться до комнатной температуры. Смесь выливали в воду (1 л), экстрагировали три раза дихлорметаном и объединенные экстракты промывали 2× водой и насыщенным солевым раствором и фильтровали и концентрировали с получением чистого продукта.

ПРИМЕР 15G

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

К раствору соединения Примера 15E (100 мг) и соединения Примера 15F (177 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (154 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали 2% раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na2SO4 смесь фильтровали и растворитель выпаривали в условиях вакуума. Остаток загружали в колонку и элюировали при помощи 30% этилацетата в гексане с получением чистого продукта.

ПРИМЕР 15H

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

К раствору соединения Примера 15G (254 мг) в тетрагидрофуране (4 мл), метаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавляли LiOH H2O (126 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь затем нейтрализовали при помощи 5% HCl и разбавляли этилацетатом (200 мл). После промывки насыщенным солевым раствором смесь сушили над Na2SO4. Фильтрование и выпаривание растворителя давали продукт.

ПРИМЕР 15I

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1G, заменяя соединение Примера 1E соединением Примера 15Н. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (шир.с, 1H), 11,42 (c, 1H), 8,60 (м, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,48-7,54 (м, 3H), 7,38 (д, 2H), 7,12 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (c, 1H), 4,11 (c, 2H), 3,85 (м, 2H), 3,27 (м, 6H), 3,07 (м, 2H), 2,84 (м, 2H), 2,14 (м, 5H), 1,92 (м, 1H), 1,42 (м, 2H), 1,24 (м, 2H), 1,10 (c, 6H).

ПРИМЕР 16

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 16A

4-(2-метоксиэтиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Раствор 4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамида (1,536 г, 5 ммоль), 2-метоксиэтанамина (0,376 г, 5 ммоль) и триэтиламина (1,939 г, 15 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) нагревали при 55°C в течение 3 часов. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили (Na2SO4), фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 16B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение этого Примера получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 16A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (шир.с, 1H), 8,14 (м, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,19 (c, 1H), 7,04 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,51 (м, 4H), 3,28 (c, 3H), 3,06 (м, 4H), 2,75 (м, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 17

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 17A

4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Соединение этого Примера получали путем использования 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина вместо 2-метоксиэтанамина в Примере 16A.

ПРИМЕР 17B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

Соединение этого Примера получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 17A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G., 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,70 (шир.с, 1H), 8,15 (м, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,19 (c, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,25 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,84 (м, 1H), 1,54 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,24 (м, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 18

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 18A

метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-фторбензоат

Смесь 5-гидроксииндола (8,5 г), метил 2,4-дифторбензоата (7,05 г) и K3PO4 (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и промывали два раза водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 2-50% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 18B

метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Смесь соединения Примера 18A (1,7 г), соединения Примера 3E (1,8 г) и HK2PO4 (1,21 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали 3× раствором 1M NaOH и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 10-50% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 18C

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Соединение Примера 18B (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1M NaOH (6 мл) при 50°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaH2PO4 и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали с получением чистого продукта.

ПРИМЕР 18D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, заменяя соединение Примера 3J соединением Примера 18C и заменяя соединение Примера 11B соединением Примера 1F. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,18 (c, 2H), 8,59-8,64 (м, 2H), 7,80 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,39-7,42 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,10 (д,1H), 7,03 (д, 2H), 6,8 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,24-3,32 (м, 4H), 3,03 (c, 3H), 2,73 (c, 2H), 2,12-2,17 (м, 5H), 1,68-1,94 (м, 3H), 1,61 (д, 2H), 1,37 (т, 2H), 1,24-1,27 (м, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 19

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, заменяя соединение Примера 11B соединением Примера 9B и заменяя соединение Примера 3J соединением Примера 18C. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,29 (c, 1H), 9,29 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,37 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,32 (дд, J=9,3, 2,3 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,52-7,57 (м, 2H), 7,39-7,47 (м, 3H), 7,10 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,05-7,08 (м, 2H), 6,90 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=9,0, 2,3 Гц, 1H), 6,59-6,63 (м, 1H), 6,55 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,72-3,78 (м, 4H), 3,33-3,43 (м, 1H), 2,99-3,09 (м, 4H), 2,76 (c, 2H), 2,46-2,54 (м, 4H), 2,16-2,29 (м, 3H), 2,09-2,14 (м, 4H), 2,05 (д, J=11,9 Гц, 2H), 1,97 (д, J=1,8 Гц, 2H), 1,87 (д, J=11,6 Гц, 2H), 1,19-1,42 (м, 6H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 20

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, заменяя соединение Примера 11B соединением Примера 10A и заменяя соединение Примера 3J соединением Примера 18C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (шир.с, 1H) 11,15 (c, 1H) 8,59 (м, 2H) 7,81 (дд, 1H) 7,50 (д, 1H) 7,36 (м, 4H) 7,08 (м, 4H) 6,85 (дд, 1H) 6,65 (дд, 1H) 6,38 (м, 1H) 6,14 (м, 1H) 3,58 (м, 4H) 3,30 (c, 3H) 3,03 (м, 4H) 2,73 (c, 2H) 2,15 (м, 6H) 1,96 (c, 2H) 1,38 (т, 2H) 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 21

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, заменяя соединение Примера 3J соединением Примера 18C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,17 (c, 2H), 8,53-8,65 (м, 2H), 7,80 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38-7,44 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,15 (c, 1H), 7,02-7,09 (м, 3H), 6,82-6,92 (м, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,39 (c, 1H), 6,14 (c, 1H), 3,68-3,82 (м, 2H), 3,22-3,32 (м, 2H), 3,13-3,22 (м, 1H), 3,03 (c, 4H), 2,72 (c, 2H), 2,09-2,23 (м, 6H), 1,78-1,98 (м, 4H), 1,56-1,66 (м, 1H), 1,43-1,51 (м, 1H), 1,37 (т, 2H), 1,22-1,33 (м, 1H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 22

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 11C вместо соединения Примера 11B и с использованием соединения Примера 18C вместо соединения Примера 3J. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,17 (c, 2H), 8,53-8,65 (м, 2H), 7,80 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38-7,44 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,15 (c, 1H), 7,02-7,09 (м, 3H), 6,82-6,92 (м, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,39 (c, 1H), 6,14 (c, 1H), 3,68-3,82 (м, 2H), 3,22-3,32 (м, 2H), 3,13-3,22 (м, 1H), 3,03 (c, 4H), 2,72 (c, 2H), 2,09-2,23 (м, 6H), 1,78-1,98 (м, 4H), 1,56-1,66 (м, 1H), 1,43-1,51 (м, 1H), 1,37 (т, 2H), 1,22-1,33 (м, 1H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 23

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 23A

метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 15F, заменяя соединение Примера 3H соединением Примера 18A.

ПРИМЕР 23B

метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 15G, заменяя соединение Примера 15F соединением Примера 23A.

ПРИМЕР 23C

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 15H, заменяя соединение Примера 15G соединением Примера 23B.

ПРИМЕР 23D

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, заменяя соединение Примера 11B соединением Примера 1F и заменяя соединение Примера 3J соединением Примера 23C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (шир.с, 1H), 11,17 (c, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,13 (м, 2H), 6,86 (дд, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,39 (c, 1H), 6,15 (д, 1H), 4,10 (c, 2H), 3,85 (м, 3H), 3,50 (м, 2H), 3,42 (м, 2H), 3,24 (м, 4H), 3,02 (м, 4H), 2,82 (м, 2H), 2,16 (м, 2H), 1,61 (м, 3H), 1,25 (м, 4H), 1,17 (c, 6H).

ПРИМЕР 24

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 24A

3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

(Тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол (2,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали при помощи 60% NaH (1,377 г). Раствор перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. К этому раствору добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (2,84 г) по порциям. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 2 часов. Смесь выливали в воду, нейтрализовали 10% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования 20-60% этилацетата в гексане.

ПРИМЕР 24B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 24A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 8,33 (c, 1H), 8,00-8,02 (м, 2H), 7,50-7,53 (м, 3H), 7,34-7,36 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,21 (c, 1H), 4,06 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,08 (c, 4H), 2,80 (c, 2H), 2,25 (c, 4H), 2,15 (c, 2H), 1,96 (c, 2H), 1,63-1,66 (м, 2H), 1,52-1,55 (м, 1H), 1,33-1,40 (м, 4H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 25

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 25A

4-((1,4-диоксан-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1F, с использованием (1,4-диоксан-2-ил)метанамина вместо (тетрагидропиран-4-ил)метанамина.

ПРИМЕР 25B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 25A вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (c, 1H), 11,38 (c, 1H), 8,53-8,59 (м, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,46-7,54 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,75-3,86 (м, 3H), 3,58-3,68 (м, 2H), 3,45-3,52 (м, 2H), 3,35-3,43 (м, 2H), 3,07 (c, 4H), 2,75 (c, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 26

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 26A

3-нитро-4-(2,2,2-трифторэтиламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 2,2,2-трифторэтанамина вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 26B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 26A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,48 (c, 1H), 8,40 (м, 2H), 7,90 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,06 (м, 3H), 6,61 (дд, 1H), 6,26 (м, 2H), 4,32 (м, 2H), 3,00 (м, 4H), 2,73 (c, 2H), 2,19 (м, 6H), 1,96 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 27

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 27A

3-нитро-4-(3,3,3-трифторпропиламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 3,3,3-трифторпропан-1-амина вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 27B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 27A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,47 (c, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,29 (м, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,61 (м, 2H), 7,39 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,22 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,75 (д, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,27 (м, 2H), 3,59 (кв., 2H), 3,00 (м, 4H), 2,73 (c, 2H), 2,66 (м, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,96 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (м, 6H).

ПРИМЕР 28

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 28A

(S)-4-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Рацемическую смесь Примера 12A разделяли на SFC хиральной AD колонке с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 28B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 28A вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 2H), 8,35 (c, 1H), 8,03 (д, 2H), 7,48-7,57 (м, 3H), 7,42 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (c, 1H), 4,19-4,30 (м, 2H), 3,85-3,92 (м, 1H), 3,73-3,85 (м, 2H), 3,58-3,70 (м, 2H), 3,40-3,52 (м, 2H), 3,10 (c, 4H), 2,85 (c, 2H), 2,18-2,39 (м, 3H), 2,15 (c, 2H), 1,96 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 29

Цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 29A

Цис-4-((4-метоксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,098 г) и соединение Примера 34A (1 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (0,871 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией, элюировали при помощи 40-55% ацетонитрила в содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты воде в течение 25 минут с получением цис изомера соединения Примера 29A и транс изомера соединения Примера 34B.

ПРИМЕР 29B

Цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 29A вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 11,36 (c, 1H), 8,53-8,63 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,47-7,56 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,00-7,12 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,37 (c, 1H), 3,26 (т, 2H), 3,20 (c, 3H), 3,07 (c, 4H), 2,75 (c, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,81 (дд, 2H), 1,64-1,74 (м, 1H), 1,48 (дд, 2H), 1,23-1,42 (м, 6H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 30

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 30A

(R)-4-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Рацемическую смесь Примера 12A разделяли на SFC хиральной AD колонке с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 30B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 30A вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 2H), 8,35 (c, 1H), 8,03 (д, 2H), 7,48-7,57 (м, 3H), 7,42 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (c, 1H), 4,19-4,30 (м, 2H), 3,85-3,92 (м, 1H), 3,73-3,85 (м, 2H), 3,58-3,70 (м, 2H), 3,40-3,52 (м, 2H), 3,10 (c, 4H), 2,85 (c, 2H), 2,18-2,39 (м, 3H), 2,15 (c, 2H), 1,96 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 31

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1G, заменяя соединение Примера 1E и соединение Примера 1F соединением Примера 15H и соединением Примера 25A, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (c, 1H), 11,46 (м, 1H), 8,54 (м, 2H), 8,45 (м, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,83 (м, 2H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (м, 3H), 7,12 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,11 (c, 2H), 3,79 (м, 4H), 3,51 (м, 6H), 3,05 (м, 4H), 2,17 (м, 3H), 1,17 (c, 6H).

ПРИМЕР 32

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1G, заменяя соединение Примера 1E и соединение Примера 1F соединением Примера 15H и соединением Примера 12A, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,03 (м, 2H), 7,50 (м, 3H), 7,37 (д, 2H), 7,13 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,25 (м, 2H), 4,12 (c, 2H), 3,84 (м, 3H), 3,63 (м, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,86 (м, 2H), 2,24 (м, 6H), 1,20 (м, 6H).

ПРИМЕР 33

Транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1G, заменяя соединение Примера 1E и соединение Примера 1F соединением Примера 15H и соединением Примера 9C, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,63 (c, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,48 (м, 3H), 7,38 (д, 2H), 7,13 (д, 2H), 7,06 (д, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,36 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,11 (c, 2H), 3,63 (м, 5H), 3,05 (м, 4H), 2,83 (c, 2H), 2,64 (м, 4H), 2,17 (м, 6H), 2,05 (м, 2H), 1,91 (c, 2H), 1,43 (м, 6H), 1,17 (м, 6H).

ПРИМЕР 34

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 34A

(4-метоксициклогексил)метанамин

(4-Метоксифенил)метанамин (1 г, 1,29 ммоль) в этаноле (10 мл) обрабатывали при помощи 5% Rh-Al2O3 (99,8 мг, 0,048 ммоль) в атмосфере H2 (500 ф/дюйм2(35,15 кг/см2)) при 50°C в течение 16 часов. Добавляли дополнительное количество 5% Rh-Al2O3 (0,4 г). Полученную смесь перемешивали в атмосфере H2 (500 ф/дюйм2(35,15 кг/см2)) при 60°C в течение 2 часов. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением смеси цис и транс продукта в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 34B

Транс-4-((4-метоксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,098 г) и соединение Примера 34A (1 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (0,871 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией и элюировали при помощи 40-55% ацетонитрила в содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты воде в течение 25 минут.

ПРИМЕР 34C

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 34B вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 11,37 (c, 1H), 8,52-8,62 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,02-7,09 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,21-3,27 (м, 5H), 3,02-3,12 (м, 5H), 2,75 (c, 2H), 2,20 (c, 4H), 2,14 (c, 2H), 1,93-2,04 (м, 4H), 1,79 (д, 2H), 1,55-1,65 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,97-1,12 (м, 4H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 35

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1G, заменяя соединение Примера 1E и соединение Примера 1F соединением Примера 15H и соединением Примера 36C, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (c, 1H), 8,78 (c, 1H), 8,58 (c, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,38 (д, 2H), 7,14 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,37 (дд, 1H), 6,23 (д, 1H), 4,31 (д, 2H), 4,13 (c, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,11 (м, 5H), 2,16 (м, 6H), 1,65 (м, 2H), 1,35 (м, 2H), 1,19 (c, 6H).

ПРИМЕР 36

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 36A

5-Бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (8,2 г) в метаноле (20 мл) охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли 7н раствор NH3 в метаноле (80 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли при низкой температуре и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Твердое вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 20-100% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 36B

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 36A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 24A.

ПРИМЕР 36C

Смесь соединения Примера 36B (0,702 г), дицианоцинка (0,129 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,231 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл) дегазировали, циклически меняя атмосферу вакуум/азот три раза. Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 3 часов. После охлаждения смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования 20%-60% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 36D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 36C вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,56 (c, 1H), 8,66 (c, 1H), 8,44 (c, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,34-7,35 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,32 (c, 1H), 6,24 (c, 1H), 4,26 (д, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,10 (c, 4H), 2,75 (c, 2H), 2,31-2,35 (м, 2H), 2,01-2,05 (м, 1H), 2,15 (c, 2H), 1,96 (c, 2H), 1,63-1,66 (м, 2H), 1,33-1,40 (м, 4H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 37

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 37A

1,6-диоксаспиро[2.5]октан-2-карбонитрил

Смесь тетрагидропиран-4-она (10 мл) и хлорацетонитрила (6,4 мл) в трет-бутаноле (10 мл) перемешивали в течение 10 минут. К этому раствору добавляли раствор трет-бутоксида калия (12,11 г) в 200 мл трет-бутанола при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов, разбавляли водой и гасили медленно 1 н раствором HCl. Растворитель частично удаляли на роторном испарителе. Смесь затем экстрагировали простым эфиром (5× 200 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием 3:7 до 1:1 смеси этилацетат:гексан, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 37B

2-(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-гидроксиацетонитрил

Соединение Примера 37A (11,5 г) в дихлорметане (40 мл) в полипропиленовой бутыли обрабатывали раствором 70% фтористого водорода-пиридин (10,4 мл) по каплям при 0°C. Раствору давали нагреться до комнатной температуры в течение 3 часов и перемешивали еще в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3. Дополнительное количество твердого NaHCO3 использовали осторожно до прекращения выделения пузырьков. Органический слой выделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза (каждый раз по 150 мл). Объединенные органические слои промывали 5% раствором HCl (каждый раз по 50 мл, два раза), насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии.

ПРИМЕР 37C

(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол

Соединение Примера 37B (11,7 г, 74 ммоль) в 2-пропаноле (150 мл) и воде (37,5 мл) охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли NaBH4 (4,20 г, 111 ммоль). Раствор перемешивали и давали нагреться до комнатной температуры в течение 3 часов. Смесь гасили ацетоном и перемешивали еще в течение 1 часа. Прозрачную жидкость отделяли от твердого вещества путем декантирования. Использовали дополнительное количество этилацетата (2× 100 мл) для промывки твердого вещества и смесь декантировали. Объединенные органические растворы концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией с использованием для элюирования 1:1 смеси этилацетат:гексан, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 37D

4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 37C вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 37E

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 37D вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (диметилсульфоксид-d6), 11,64 (c, 2H), 8,33 (c, 1H), 8,00-8,01 (м, 2H), 7,39-7,57 (м, 4H), 7,33 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,54 Гц, 2H), 6,65 (дд, J=9, 1,98 Гц, 1H), 6,37-6,38 (м, 1H), 6,19 (д, J=1,53 Гц, 1H), 4,35 (д, J=20,75 Гц, 2H), 3,74-3,78 (м, 2H), 3,55-3,60 (м, 2H), 3,07 (шир., 4H), 2,80 (шир., 2H), 2,25 (шир., 4H), 2,13 (шир., 2H), 1,81-1,94 (м, 6H), 1,38 (т, J=6,26 Гц, 2H), 0,91 (c, 6H).

ПРИМЕР 38

N-{[3-(аминокарбонил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 38A

3-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 3-циано-4-фторбензолсульфонамида вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 24A.

ПРИМЕР 38B

5-сульфамоил-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензамид

К раствору соединения Примера 38A (0,455 г) в этаноле (3 мл) и тетрагидрофуране (1 мл) добавляли пероксид водорода (30% в воде, 2 мл) с последующим добавлением 1 н водного раствора NaOH (1,024 мл) и нагревали до 35°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в дихлорметан (50 мл) и 1н водный раствор HCl (25 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Осадок, содержащийся в объединенных органических слоях, собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 38C

N-{[3-(аминокарбонил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 38B вместо соединения Примера 1F и использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,79-11,70 (м, 1H), 11,66-11,54 (м, 1H), 9,29-9,08 (м, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,97-7,90 (м, 1H), 7,76-7,72 (м, 1H), 7,62 (c, 1H), 7,54 (c, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,23 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 6,74-6,67 (м, 1H), 6,44 (c, 1H), 6,22 (c, 1H), 4,03 (д, 6H), 3,74-3,52 (м, 4H), 3,33 (c, 4H), 3,11-2,90 (м, 2H), 2,01 (c, 4H), 1,79-1,58 (м, 2H), 1,24 (c, 5H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 39

Цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 39A

Цис-трет-бутил-4-морфолиноциклогексилкарбамат

К раствору морфолина (4,08 г) и трет-бутил 4-оксоциклогексилкарбамата (10 г), перемешиваемому в течение 24 часов при комнатной температуре в изопропоксиде титана (IV) (27,5 мл) добавляли метанол (10 мл) с последующим осторожным добавлением борогидрида натрия (3,55 г). Реакционную смесь гасили раствором вода/NaOH, экстрагировали простым эфиром, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Продукт отделяли от транс изомера и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 50% - 100% ацетона в гексане) с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 39B

цис-4-морфолиноциклогексанамин бис(2,2,2-трифторацетат)

К раствору соединения Примера 39A (2,43 г) в дихлорметане (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт использовали без очистки.

ПРИМЕР 39C

4-(цис-4-морфолиноциклогексиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Раствор соединения Примера 39B (0,40 г), 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (0,478 г) и триэтиламина (2 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 0-30% метанола/дихлорметан) с получением продукта.

ПРИМЕР 39D

Цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 39C вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,07 (c, 1H), 9,30 (д, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,67 (т, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,48-6,55 (м, 2H), 3,65-3,73 (м, 5H), 3,02-3,09 (м, 4H), 2,76 (c, 2H), 2,41-2,48 (м, 4H), 2,25 (т, 2H), 2,09-2,16 (м, 5H), 1,97 (c, 2H), 1,77-1,86 (м, 2H), 1,55-1,63 (м, 6H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 40

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 40A

5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонилхлорида вместо 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида в Примере 36A.

ПРИМЕР 40B

5-хлор-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 40A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 24A.

ПРИМЕР 40C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 40B вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 8,52 (c, 1H), 8,39 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,50 (дд, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,25 (д, 2H), 3,87 (дд, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,10 (очень шир.с, 4H), 2,90 (очень шир.с, 2H), 2,35 (очень шир.с, 4H), 2,17 (шир.м, 2H), 2,05 (м, 1H), 1,96 (c, 2H), 1,64 (д, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,35 (ддд, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 41

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 15H вместо соединения Примера 3J и использования соединения Примера 40B вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,50 (дд, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,14 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,25 (д, 2H), 4,12 (c, 2H), 3,87 (дд, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,10 (очень шир.с, 4H), 2,90 (очень шир.с, 2H), 2,27 (очень шир.с, 4H), 2,17 (шир.м, 2H), 2,05 (м, 1H), 1,96 (c, 2H), 1,64 (д, 2H), 1,35 (ддд, 2H), 0,97 (c, 6H).

ПРИМЕР 42

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 42A

4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид

Смесь 4-фтор-3-(трифторметил)бензолсульфонамида (1,056 г), (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина (0,5 г) и N,N-диизопропилэтиламина (1,68 г) в безводном диметилсульфоксиде (15 мл) нагревали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 42B

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1G, заменяя соединение Примера 1E и соединение Примера 1F соединением Примера 15H и соединением Примера 42A, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,73 (c, 1H), 11,25 (c, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,77 (м, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,37 (д, 2H), 7,13 (д, 2H), 6,88 (д, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,53 (м, 1H), 6,43 (м, 1H), 6,15 (д, 1H), 4,11 (c, 2H), 3,82 (дд, 2H), 3,19 (м, 5H), 3,05 (м, 4H), 2,82 (c, 2H), 2,20 (м, 7H), 1,85 (м, 1H), 1,56 (м, 2H), 1,18 (c, 6H).

ПРИМЕР 43

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1G, заменяя соединение Примера 1E и соединение Примера 1F соединением Примера 15H и соединением Примера 17A, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 11,48 (м, 1H), 8,16 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,92 (дд, 1H), 7,52 (м, 3H), 7,37 (д, 2H), 7,27 (м, 1H), 7,11 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,11 (c, 2H), 3,84 (дд, 2H), 3,25 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 2,84 (м, 2H), 2,23 (м, 5H), 1,84 (м, 1H), 1,55 (м, 2H), 1,25 (м, 3H), 1,18 (c, 6H).

ПРИМЕР 44

Транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 44A

Транс-4-(4-морфолиноциклогексиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 16A, заменяя 2-метоксиэтанамин соединением Примера 9B.

ПРИМЕР 44B

Транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1G, заменяя соединение Примера 1E и соединение Примера 1F соединением Примера 15H и соединением Примера 44A, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,62 (c, 1H), 8,08 (c, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,47 (м, 3H), 7,38 (д, 2H), 7,14 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,55 (м, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,12 (c, 2H), 3,54 (м, 6H), 3,04 (м, 4H), 2,83 (c, 2H), 2,57 (м, 3H), 2,24 (м, 6H), 1,91 (м, 5H), 1,34 (м, 4H), 1,20 (c, 6H).

ПРИМЕР 45

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 45A

4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 16A, заменяя 2-метоксиэтанамин 1-метил-4-аминопиперидином.

ПРИМЕР 45B

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1G, заменяя соединение Примера 1E и соединение Примера 1F соединением Примера 15H и соединением Примера 45A, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,59 (c, 1H), 8,10 (c, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,39 (м, 3H), 7,14 (д, 2H), 7,02 (д, 1H), 6,65 (дд, 2H), 6,36 (дд, 1H), 6,22 (д, 1H), 4,12 (c, 2H), 3,75 (м, 1H), 3,16 (м, 4H), 2,98 (м, 5H), 2,88 (м, 5H), 2,67 (c, 2H), 2,22 (м, 6H), 1,68 (м, 1H), 1,18 (c, 6H).

ПРИМЕР 46

5-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)никотинамид

5-сульфамоил-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)никотинамид

К соединению Примера 36C (0,025 г) в этаноле (1 мл) и тетрагидрофуране (1 мл) добавляли пероксид водорода (30% в воде, 0,5 мл) с последующим добавлением 1M водного раствора гидроксида натрия (0,056 мл) и затем еще 1 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 45°C в течение 2 часов, охлаждали, гасили 1н водным раствором HCl (5 мл) и продукт экстрагировали в дихлорметан (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 46B

5-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)никотинамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 46A вместо соединения Примера 1F и использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,31-10,09 (м, 1H), 9,09 (c, 2H), 8,93-8,81 (м, 1H), 8,28-8,18 (м, 1H), 8,03-7,87 (м, 1H), 7,77-7,68 (м, 1H), 7,59-7,51 (м, 1H), 7,48-7,41 (м, 1H), 6,91 (д, 2H), 6,59-6,48 (м, 2H), 5,97 (c, 2H), 4,50 (д, 2H), 4,08-3,98 (м, 2H), 3,45 (c, 4H), 3,13-2,99 (м, 4H), 2,82-2,68 (м, 2H), 2,19 (c, 4H), 1,86 (c, 5H), 1,61-1,35 (м, 4H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 47

N-({5-бром-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 47A

5-бром-6-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

К (1-метилпиперидин-4-ил)метанолу (0,109 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли гидрид натрия (0,136 г). Через 30 минут добавляли соединение Примера 36A (0,230 г) в виде раствора в тетрагидрофуране (1 мл) и реакционную смесь нагревали до 50°C. Через 4 часа реакционную смесь охлаждали, выливали в воду (10 мл) и дихлорметан (50 мл) и pH доводили до pH~8. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл) и органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 47B

N-({5-бром-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 47A вместо соединения Примера 1F и использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,51 (c, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,44-7,40 (м, 1H), 7,33 (дд, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,61 (д, 1H), 6,31 (дд, 1H), 6,24 (c, 1H), 4,25 (д, 2H), 3,40 (c, 4H), 3,01 (c, 4H), 2,73 (д, J=8,2, 5H), 2,20 (c, 6H), 1,93 (д, 4H), 1,54 (c, 1H), 1,39 (c, 2H), 1,24 (c, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 48

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 48A

4-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (1-метилпиперидин-4-ил)метанола вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 48B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 48A вместо соединения Примера 1F и использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,54 (c, 1H), 8,17 (c, 1H), 7,92 (c, 1H), 7,87-7,77 (м, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,43 (c, 1H), 7,40-7,00 (м, 7H), 6,70-6,56 (м, 1H), 6,31 (c, 1H), 6,24 (c, 1H), 4,05 (c, 2H), 3,46-3,33 (м, 2H), 3,02 (c, 6H), 2,72 (д, 5H), 2,21 (c, 6H), 1,96 (c, 5H), 1,70-1,48 (м, 2H), 1,39 (c, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 49

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 49A

6-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-5-бромпиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (1,4-диоксан-2-ил)метанола вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и использования соединения Примера 36A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 24A.

ПРИМЕР 49B

6-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-5-цианопиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 49A вместо соединения Примера 36B в Примере 36C.

ПРИМЕР 49C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 49B вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,50 (c, 1H), 8,60 (c, 1H), 8,40 (c, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,42 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,28 (c, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,29 (м, 2H), 4,40 (д, 2H), 3,90 (м, 1H), 3,79 (м, 2H), 3,63 (м, 2H), 3,46 (м, 4H), 3,07 (c, 4H), 2,85 (м, 2H), 2,34 (м, 4H), 2,16 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 50

N-{[5-бром-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 49A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,60 (c, 1H), 8,46 (c, 1H), 8,27 (c, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,46 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,36 (дд, 1H), 6,22 (д, 1H), 4,34 (м, 2H), 3,88 (м, 1H), 3,79 (м, 2H), 3,63 (м, 2H), 3,46 (м, 2H), 3,06 (c, 4H), 2,81 (c, 2H), 2,26 (м, 4H), 2,15 (c, 2H), 1,96 (c, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 51

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 51A

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 12A, заменяя (1,4-диоксан-2-ил)метанол (2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанолом.

ПРИМЕР 51B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 51A вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 2H), 8,35 (c, 2H), 8,03 (д, 4H), 7,47-7,58 (м, 6H), 7,31-7,42 (м, 6H), 7,04 (д, 4H), 6,68 (дд, 2H), 6,40 (c, 2H), 6,20 (д, 2H), 3,96-4,09 (м, 2H), 3,54-3,68 (м, 2H), 3,09 (c, 4H), 2,83 (c, 2H), 2,09-2,37 (м, 7H), 1,96 (c, 2H), 1,55-1,69 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,19 (м, 8H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 52

N-({3-хлор-5-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 52A

3-циано-4-фторбензолсульфонамид

3-Циано-4-фторбензол-1-сульфонилхлорид (1,1 г) в 1,4-диоксане (10 мл) при 0°C обрабатывали по каплям 7 M раствором аммиака в метаноле (3,57 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Небольшое количество твердого вещества удаляли фильтрованием и далее не использовали. Фильтрат концентрировали, разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и растирали в порошок с диэтиловым эфиром с получением продукта.

ПРИМЕР 52B

3-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 52A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и использования (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина вместо дигидрохлорида 4-метилпиперазин-1-амина в Примере 6A.

ПРИМЕР 52C

3-хлор-5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Соединение Примера 52B (0,148 г) в ацетонитриле (5 мл) обрабатывали N-хлорсукцинимидом (0,080 г), нагревали при 60°C в течение 3 часов и фильтровали для удаления небольшого количества твердого вещества. Фильтрат концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием 3-15% этилацетата в дихлорметане в качестве элюента. Полученное твердое вещество суспендировали в воде, фильтровали, промывали дополнительным количеством воды и сушили в условиях вакуума с получением продукта.

ПРИМЕР 52D

N-({3-хлор-5-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 52C вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,70 (c, 1H), 11,41 (шир.с, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,89 (c, 2H), 7,61 (м, 1H), 7,53 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,18 (м, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,69 (м, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,18 (дд, 1H), 3,83 (м, 2H), 3,55 (т, 2H), 3,23 (м, 3H), 3,06 (м, 4H), 2,15 (м, 4H), 1,92 (м, 4H), 1,60 (м, 2H), 1,40 (м, 2H), 1,19 (м, 4H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 53

N-({4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 53A

N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 53B

N-({4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

В 5-мл круглодонную колбу загружали соединение Примера 53A (120 мг), 1-ацетилпиперидин-4-амин (28 мг) и триэтиламин (0,064 мл) в диоксане (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и вносили в колонку с силикагелем и очищали с использованием для элюирования 0-5% метанола в дихлорметане. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (шир.с, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,28 (д, 1H), 3,97-3,75 (м, 2H), 3,07 (шир.с, 4H), 2,87-2,70 (м, 4H), 2,29-2,10 (м, 6H), 2,02 (c, 3H), 2,00-1,89 (м, 4H), 1,66-1,54 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 54

N-({2-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 54A

2-хлор-5-фтор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 2-хлор-4,5-дифторбензолсульфонамида вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и использования (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина вместо дигидрохлорида 4-метилпиперазин-1-амина в Примере 6A.

ПРИМЕР 54B

N-({2-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 54A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,76 (c, 1H), 11,31 (c, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,90 (c, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,45 (дд, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,82 (дд, 2H), 3,24 (т, 2H), 3,05 (м, 6H), 2,73 (c, 2H), 2,14 (м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,81 (м, 1H), 1,61 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,17 (м, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 55

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 2A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (шир.с, 1H), 8,75 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,54-7,48 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,08-7,02 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,61 (т, 4H), 3,43 (кв., 2H), 3,29 (м, 2H), 3,06 (шир.с, 4H), 2,73 (шир.с, 2H), 2,47 (шир.с, 4H), 2,18 (м, 6H), 1,95 (шир.с, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 56

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 56A

5-бром-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 37C вместо тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и использования соединения Примера 36A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 24A.

ПРИМЕР 56B

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 56A вместо соединения Примера 36B в Примере 36C.

ПРИМЕР 56C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 56B вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,58 (c, 1H), 8,70 (c, 1H), 8,51 (c, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,35-7,37 (м, 3H), 7,06 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,33 (д, 1H), 6,26 (c, 1H), 4,56 (д, 2H), 3,76-3,80 (c, 2H), 3,56-3,62 (м, 2H), 3,01-3,10 (м, 4H), 2,14-2,18 (м, 2H), 1,96 (c, 2H), 1,80-1,87 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 57

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 57A

5-бром-6-(2-морфолиноэтокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 2-морфолиноэтанола вместо тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и использования соединения Примера 36A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 24A.

ПРИМЕР 57B

5-циано-6-(2-морфолиноэтокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 57A вместо соединения Примера 36A в Примере 36B.

ПРИМЕР 57C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 57B вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,56 (c, 1H), 8,64 (c, 1H), 8,41 (c, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,31 (c, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,31 (д, 1H), 6,27 (д, 1H), 4,59 (т, 2H), 3,59 (c, 4H), 3,08 (c, 4H), 2,89 (c, 2H), 2,65 (c, 4H), 2,16-2,18 (м, 2H), 1,97 (c, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 58

N-[(3-хлор-4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 58A

3-хлор-4-(2-(2-метоксиэтокси)этилтио)бензолсульфонамид

В 25-мл микроволновую пробирку добавляли гидрид натрия (0,6 г) в тетрагидрофуране (10 мл) с получением суспензии. Медленно добавляли 2-(2-метоксиэтокси)этантиол (1 г). После перемешивания в течение 30 минут медленно добавляли 3-хлор-4-фторбензолсульфонамид (1,54 г), растворенный в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревали при 110°C в течение 30 минут в микроволновом реакторе Biotage Initiator. Добавляли воду, продукт экстрагировали простым эфиром (20 мл ×3), сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием для элюирования 0-25% этилацетата в гексане.

ПРИМЕР 58B

3-хлор-4-(2-(2-метоксиэтокси)этилсульфонил)бензолсульфонамид

Соединение Примера 58A (0,15 г) суспендировали в уксусной кислоте (3 мл). Медленно добавляли перуксусную кислоту (0,4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выливали в раствор Na2S2O3 и продукт осаждали. После фильтрования и промывки водой продукт сушили в условиях вакуума.

ПРИМЕР 58C

N-[(3-хлор-4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 58B вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,52 (c, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,84 (м, 2H), 7,68 (м, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,42 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,29 (м, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,62 (дд, 1H), 6,32 (м, 1H), 6,26 (д, 1H), 3,74 (т, 2H), 3,68 (т, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,06 (м, 5H), 3,01 (м, 4H), 2,74 (c, 2H), 2,19 (м, 6H), 1,96 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 59

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 59A

4-(2-(2-метоксиэтокси)этилтио)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида вместо 3-хлор-4-фторбензолсульфонамида в Примере 58A.

ПРИМЕР 59B

4-(2-(2-метоксиэтокси)этилсульфонил)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 59A вместо соединения Примера 58A в Примере 58B.

ПРИМЕР 59C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 59B вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,51 (c, 1H), 8,17 (м, 1H), 7,94 (м, 3H), 7,64 (д, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,28 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,62 (м, 1H), 6,28 (м, 2H), 3,83 (м, 4H), 3,16 (м, 2H), 3,08 (c, 3H), 3,01 (м, 4H), 2,73 (c, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,96 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 60

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 60A

Транс-4-(4-аминоциклогексилокси)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору трет-бутил 4-гидроксициклогексилкарбамата (0,250 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,186 г). После перемешивания в течение 15 минут добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,256 г) в виде раствора в тетрагидрофуране (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 1,5 часов, охлаждали и выливали в смесь дихлорметана (100 мл) и воды (25 мл). Водный слой доводили до pH~4 при помощи 1н водного раствора HCl и органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток загружали на силикагель (GraceResolv 40 г) и элюировали с использованием градиента 0,5% до 7,5% метанола/дихлорметан в течение 30 минут. Полученное твердое вещество обрабатывали при помощи HCl (4,0M в диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 60B

4-(транс-4-морфолиноциклогексилокси)-3-нитробензолсульфонамид

К соединению Примера 60A (0,220 г) и 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (0,177 г) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли триэтиламин (0,338 мл) и реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали и образовавшийся осадок удаляли фильтрованием. Реакционную смесь концентрировали и загружали на силикагель и элюировали с использованием градиента 0,5% до 7,5% метанола/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 60C

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 60B вместо соединения Примера 1F и использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,62 (c, 1H), 8,23 (c, 1H), 7,99 (c, 1H), 7,96-7,88 (м, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,48 (c, 2H), 7,34 (д, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,72-6,58 (м, 1H), 6,37 (c, 1H), 6,21 (c, 1H), 4,69-4,47 (м, 1H), 3,66 (c, 4H), 3,05 (c, 4H), 2,76 (c, 6H), 2,22 (c, 9H), 1,96 (c, 4H), 1,39 (c, 6H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 61

N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 61A

5-бром-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)пиридин-3-сульфонамид

Смесь соединения Примера 36A (1,0 г), соединения Примера 3L (0,95 г) и триэтиламина (3,08 мл) в безводном диоксане (20 мл) нагревали при 110°C в течение ночи. Органический растворитель удаляли в условиях вакуума. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования 2%-8% метанола/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 61B

N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 61A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,59 (c, 1H), 8,35 (c, 1H), 8,00 (c, 2H), 7,55 (д, 1H), 7,46 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,63 (дд, 1H), 6,49 (м, 1H), 6,36 (c, 1H), 6,20 (c, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,94 (д, 2H), 3,28 (м, 6H), 3,01 (c, 4H), 2,72 (c, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,93 (м, 4H), 1,80 (м, 4H), 1,57 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,17 (т, 2H), 0,90 (c, 6H).

ПРИМЕР 62

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-цианоэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 62A

4-(2-цианоэтиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 3-аминопропаннитрила вместо соединения Примера 39B в Примере 39C.

ПРИМЕР 62B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-цианоэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 62A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (501 МГц, пиридин-d5) δ 13,04 (c, 1H), 9,24 (д, 1H), 9,04 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (ддд, 2H), 7,07 (ддд, 2H), 7,02 (д, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,48 (дд, 1H), 3,83 (кв., 2H), 3,07 (д, 4H), 2,98 (т, 2H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (c, 2H), 2,11-2,17 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 63

Цис-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 15H вместо соединения Примера 3J и использования соединения Примера 39C вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (501 МГц, пиридин-d5) δ 13,09 (c, 1H), 9,30 (д, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,68 (дт, 2H), 7,46 (ддд, 2H), 7,12 (ддд, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,51 (дд, 1H), 6,49 (д, 1H), 5,69 (c, 2H), 4,40 (c, 2H), 3,69-3,73 (м, 4H), 3,68 (c, 1H), 2,95-3,02 (м, 4H), 2,84 (c, 2H), 2,40-2,46 (м, 4H), 2,21 (c, 2H), 2,08-2,15 (м, 5H), 1,76-1,84 (м, 2H), 1,55-1,63 (м, 6H), 1,29 (c, 6H).

ПРИМЕР 64

Транс-N-{[4-({4-[бис(циклопропилметил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 64A

трет-бутил (транс)-4-(бис(циклопропилметил)амино)циклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования циклопропанкарбальдегида вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и использования трет-бутил (транс)-4-аминоциклогексилкарбамата вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 64B

(транс)-N1,N1-бис(циклопропилметил)циклогексан-1,4-диамин дигидрохлорид

К раствору соединения Примера 64A (1,4 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли хлористый водород (10 мл, 4M в диоксане) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром и чистый продукт отфильтровывали.

ПРИМЕР 64C

Транс-4-(4-(бис(циклопропилметил)амино)циклогексиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 64B вместо соединения Примера 39B в Примере 39C.

ПРИМЕР 64D

Транс-N-{[4-({4-[бис(циклопропилметил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 64C вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,06 (c, 1H), 9,30 (д, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,41 (дд, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,67 (д, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 3,36-3,43 (м, 1H), 3,02-3,09 (м, 4H), 2,87-2,94 (м, 1H), 2,77 (c, 2H), 2,47 (д, 4H), 2,25 (т, 2H), 2,11-2,16 (м, 4H), 2,08 (д, 2H), 1,97 (c, 2H), 1,84 (д, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,26-1,35 (м, 4H), 0,90-0,98 (м, 8H), 0,50-0,56 (м, 4H), 0,18-0,23 (м, 4H).

ПРИМЕР 65

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 65A

4-((1-метилпиперидин-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 4-аминометил-1-метилпиперидина вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 65B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 65A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, дихлорметан-d2) δ 9,57 (шир.с, 1H), 8,78 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,90 (м, 2H), 7,64 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,23 (д, 2H), 6,95 (д, 2H), 6,76 (д, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,51 (д, 1H), 6,09 (д, 1H), 3,21 (м, 2H), 3,08 (м, 4H), 3,02 (м, 2H), 2,74 (c, 2H), 2,33 (c, 3H), 2,21-2,17 (м, 6H), 2,16-2,02 (м, 3H), 1,97 (шир.с, 2H), 1,78 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 66

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-3-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 66A

трет-бутил 3-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования трет-бутил 3-(аминометил)морфолин-4-карбоксилата вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 66B

трет-бутил 3-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 66A вместо соединения Примера 1F и использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E в Примере 1F, за исключением того, что продукт очищали на колонке с силикагелем и элюировали при помощи 4% метанола в дихлорметане.

ПРИМЕР 66C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-3-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Раствор соединения Примера 66B в смесь 50% трифторуксусной кислоты и дихлорметана перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Растворители выпаривали и остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием градиента 20-80% ацетонитрила в воде, содержащей 10 мМ ацетата аммония. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,61 (c, 1H), 8,52 (шир.с, 1H), 8,49 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,46 (c, 1H), 7,42 (c, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (м, 3H), 6,65 (дд, 1H), 6,34 (c, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,89 (д, 1H), 3,76 (д, 1H), 3,55-3,46 (м, 2H), 3,40-3,35 (м, 4H), 3,04 (м, 4H), 2,91 (т, 1H), 2,73 (c, 2H), 2,20-2,12 (м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 67

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1G, заменяя соединение Примера 1E и соединение Примера 1F соединением Примера 15H и соединением Примера 6A, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,58 (c, 1H), 9,04 (c, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,49 (м, 4H), 7,38 (д, 2H), 7,14 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,34 (д, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,12 (c, 2H), 3,03 (м, 6H), 2,85 (м, 5H), 2,29 (м, 4H), 2,18 (м, 6H), 1,20 (c, 6H).

ПРИМЕР 68

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 68A

4-морфолинобут-2-ин-1-ол

К раствору морфолин (4,36 г) в толуоле (15 мл) добавляли 4-хлорбут-2-ин-1-ол (2,09 г) в толуоле (5 мл). Раствор перемешивали при 85°C в течение 3 часов. После охлаждения твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат подвергали вакуумной дистилляции с получением чистого указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 68B

4-(4-морфолинобут-2-инилокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 68A вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 68C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 68B вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H), 8,36 (c, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,47-7,53 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 5,15 (c, 2H), 3,52-3,55 (м, 4H), 3,09 (c, 4H), 2,84 (шир.с, 2H), 2,23-2,40 (м, 6H), 2,12-2,18 (м, 2H), 1,96 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 69

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 69A

6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-5-((триизопропилсилил)этинил)пиридин-3-сульфонамид

Соединение Примера 36B (0,176 г), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (0,176 г), иодид меди(I) (0,010 г), N,N-диметилацетамид (2,5 мл) и триэтиламин (0,105 мл) объединяли, продували азотом и перемешивали в течение 2 минут. Добавляли (триизопропилсилил)ацетилен (0,135 мл) и реакционную смесь снова продували азотом, нагревали при 60°C в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием 10-30% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением продукта.

ПРИМЕР 69B

5-этинил-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение Примера 69A (0,205 г) в тетрагидрофуране (3 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали тетрабутиламмонийфторидом (1 M в тетрагидрофуране, 0,906 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Добавляли дополнительное количество тетрабутиламмонийфторида (1 M в тетрагидрофуране, 1,8 мл) и смесь нагревали при 40°C в течение 45 минут. Добавляли твердый тетрабутиламмонийфторид (0,253 г) и продолжали нагревание в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и затем хроматографировали на силикагеле с использованием 0-2% метанола в дихлорметане в качестве элюента с получением продукта.

ПРИМЕР 69C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 69B вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 11,41 (c, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,53 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,56 (c, 1H), 4,24 (д, 2H), 3,87 (дд, 2H), 3,38 (м, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,86 (м, 2H), 2,29 (м, 5H), 2,04 (м, 3H), 1,64 (дд, 2H), 1,34 (м, 4H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 70

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 70A

4-амино-3-цианобензолсульфонамид

3-Циано-4-фторбензол-1-сульфонилхлорид (1,1 г) растворяли в диоксане (4 мл). Раствор охлаждали до 0°C и добавляли 7 мл раствора аммиака (7н в метаноле). После завершения добавления ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После концентрирования реакционной смеси неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией и элюировали с использованием градиента 30-100% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 70B

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-амино-3-цианофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 70A вместо соединения Примера 1F и использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

ПРИМЕР 70C

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-амино-3-карбамоилфенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

К раствору соединения Примера 70B (90 мг) в этаноле (2 мл) добавляли тетрагидрофуран (2 мл), пероксид водорода (30%, 1 мл) и 1M раствор гидроксида натрия (0,48 мл), с последующим дополнительным добавлением 2 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 45°C в течение 30 минут, охлаждали и затем гасили 5% раствором HCl и экстрагировали два раза дихлорметаном. Экстракты объединяли и концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 70D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение Примера 70C (80 мг) объединяли с триметилортоформиатом (2,3 мл) и трифторуксусной кислотой (0,03 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь очищали флэш-хроматографией, элюировали с использованием градиента 3-10% метанола/дихлорметан. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,61 (c, 1H), 11,71 (c, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,24 (c, 1H), 8,17 (дд, 1H), 8,04 (м, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,39 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,70 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,24 (шир.с, 1H), 3,61 (м, 6H), 3,03 (м, 2H), 2,75 (м, 2H), 2,17 (м, 2H), 2,01 (м, 2H), 1,44 (м, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 71

Транс-4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 71A

8-хлорспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбальдегид

К раствору N,N-диметилформамида (2,81 мл) в дихлорметане (40 мл) добавляли по каплям POCl3 (2,78 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и добавляли по каплям спиро[4.5]декан-8-он (3,95 г) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили охлажденным водным раствором ацетата натрия и полученную смесь экстрагировали простым эфиром и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 71B

8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-карбальдегид

К суспензии соединения Примера 71A (3 г) в воде (50 мл) добавляли 4-хлорфенилбороновую кислоту (2,83 г), тетрабутиламмоний(4,87 г), карбонат калия (6,26 г) и ацетат палладия(II) (0,169 г). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 5 часов и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой концентрировали и остаток загружали в колонку с силикагелем и элюировали при помощи 5-20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 71C

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

К раствору соединения Примера 71B (274 мг) в дихлорэтане (3,5 мл) добавляли соединение Примера 15F (387 мг) и триацетоксиборогидрид натрия (317 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли цианоборогидрид натрия (37,6 мг) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили водой и разбавляли дихлорметаном. Смесь промывали большим количеством воды и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 71D

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 3J, с использованием соединения Примера 71C вместо соединения Примера 3I.

ПРИМЕР 71E

Транс-4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 71D и использованием соединения Примера 9C вместо соединения Примера 3J и соединения Примера 11B, соответственно. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,64 (c, 1H), 8,51 (c, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,44-7,53 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,07 (д, 3H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,50-3,70 (м, 5H), 3,04 (c, 4H), 2,55-2,76 (м, 5H), 2,34-2,39 (м, 1H), 2,20 (д, 6H), 2,03 (c, 4H), 1,91 (c, 2H), 1,61 (кв., 4H), 1,51 (т, 2H), 1,36-1,46 (м, 8H).

ПРИМЕР 72

Цис-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 15H и соединения Примера 29A вместо соединения Примера 3J и соединения Примера 11B, соответственно. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 11,45 (c, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,47-7,52 (м, 2H), 7,37 (д, 2H), 7,13 (д, 2H), 7,08 (д, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,35-6,42 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,11 (c, 2H), 3,37 (c, 1H), 3,26 (т, 2H), 3,20 (c, 3H), 3,07 (c, 4H), 2,83 (c, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,81 (дд, 2H), 1,64-1,73 (м, 1H), 1,48 (дд, 2H), 1,23-1,41 (м, 4H), 1,18 (c, 6H).

ПРИМЕР 73

4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 71D и соединения Примера 37D вместо соединения Примера 3J и соединения Примера 11B, соответственно. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H), 8,37 (c, 1H), 7,98-8,11 (м, 2H), 4,38 (д, 2H), 3,74-3,82 (м, 2H), 3,54-3,64 (м, 2H), 3,44 (c, 1H), 3,08 (c, 3H), 2,58-2,89 (м, 2H), 2,13-2,35 (м, 4H), 2,04 (c, 2H), 1,78-1,93 (м, 4H), 1,57-1,65 (м, 4H), 1,52 (т, 2H), 1,36-1,47 (м, 4H).

ПРИМЕР 74

Транс-4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 71D и соединения Примера 34B вместо соединения Примера 3J и соединения Примера 11B, соответственно. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 11,39 (c, 1H), 8,58 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,07 (д, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,25 (т, 2H), 3,22 (c, 3H), 3,06 (c, 5H), 2,71 (c, 2H), 2,21 (c, 6H), 1,94-2,06 (м, 4H), 1,79 (д, 2H), 1,57-1,65 (м, 5H), 1,51 (т, 2H), 1,39 (т, 4H), 0,95-1,11 (м, 4H).

ПРИМЕР 75

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 75A

метил 5,5-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 4,4-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанона вместо 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанона в Примере 3A.

ПРИМЕР 75B

метил 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 75A вместо соединения Примера 3A в Примере 3B.

ПРИМЕР 75C

(2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 75B вместо соединения Примера 3B в Примере 3C.

ПРИМЕР 75D

2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид

К раствору соединения Примера 75C (2,8 г) в дихлорметане (50 мл) добавляли периодинан Dess-Martin (5,68 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляли простым эфиром и промывали 5% раствором NaOH и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией с использованием 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 75E

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали, заменяя 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид соединением Примера 75D и заменяя трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат соединением Примера 15F в Примере 1A.

ПРИМЕР 75F

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 15H, заменяя соединение Примера 15G соединением Примера 75E.

ПРИМЕР 75G

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 75F и использованием соединения Примера 1F вместо соединения Примера 3J и соединения Примера 11B, соответственно. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 11,38 (c, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,31-7,36 (м, 2H), 7,05-7,13 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,22-3,31 (м, 4H), 3,07 (c, 4H), 2,67-2,78 (м, 2H), 2,19 (c, 6H), 1,82-1,98 (м, 3H), 1,56-1,66 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,17-1,33 (м, 3H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 76

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 75F и использованием соединения Примера 36C вместо соединения Примера 3J и соединения Примера 11B, соответственно. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,62 (c, 1H), 8,73 (c, 1H), 8,52 (c, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,45-7,51 (м, 1H), 7,43 (c, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,10 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,35 (дд, 1H), 6,25 (c, 1H), 4,29 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,12 (д, 4H), 2,21 (c, 2H), 2,00-2,11 (м, 1H), 1,95 (c, 2H), 1,64 (дд, 2H), 1,27-1,46 (м, 4H), 0,95 (c, 6H).

ПРИМЕР 77

трет-бутил 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}морфолин-4-карбоксилат

ПРИМЕР 77A

трет-бутил 3-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)морфолин-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 12A, заменяя (1,4-диоксан-2-ил)метанол трет-бутил 3-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилатом.

ПРИМЕР 77B

трет-бутил 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}морфолин-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 77A вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 8,36 (c, 1H), 8,01-8,11 (м, 2H), 7,47-7,61 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,20 (c, 1H), 4,41-4,52 (м, 2H), 4,15-4,28 (м, 1H), 3,59-3,95 (м, 3H), 3,51 (д, 1H), 3,34-3,43 (м, 1H), 3,10 (c, 5H), 2,84 (c, 2H), 2,28 (c, 4H), 2,15 (c, 2H), 1,96 (c, 2H), 1,20-1,45 (м, 12H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 78

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-3-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение Примера 77B (100 мг) в дихлорметане (10 мл) при 0°C обрабатывали трифторуксусной кислотой (5 мл) в течение 20 минут. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке C18 с использованием градиента 35-60% ацетонитрила в содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты воде с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетатной соли. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (10 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,56 (c, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,42-7,46 (м, 1H), 7,31-7,37 (м, 3H), 7,25 (д, 1H), 7,01-7,09 (м, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,29-6,37 (м, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,17-4,31 (м, 2H), 3,90-4,05 (м, 1H), 3,77-3,85 (м, 1H), 3,45-3,59 (м, 4H), 2,94-3,13 (м, 6H), 2,76 (c, 2H), 2,18 (д, 6H), 1,96 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 79

4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 71D и соединения Примера 1F вместо соединения Примера 3J и соединения Примера 11B, соответственно. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 11,38 (c, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,77-7,84 (м, 1H), 7,45-7,56 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04-7,13 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,22-3,31 (м, 4H), 3,07 (c, 4H), 2,71 (c, 2H), 2,21 (c, 6H), 2,03 (c, 2H), 1,81-1,94 (м, 1H), 1,56-1,68 (м, 6H), 1,51 (т, 2H), 1,34-1,45 (м, 4H), 1,20-1,33 (м, 2H).

ПРИМЕР 80

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-амина вместо 1-ацетилпиперидин-4-амина в Примере 53B. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (шир.с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,80 (м, 1H), 3,57 (м, 2H), 3,08 (шир.с, 4H), 2,95 (тд, 2H), 2,92 (c, 3H), 2,85-2,72 (м, 2H), 2,30-2,10 (м, 6H), 2,07-1,93 (м, 4H), 1,70 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 81

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 81A

1,1-Диоксотетрагидро-2H-тиопиран-4-амин

N-Бензил-1,1-диоксотетрагидро-2H-тиопиран-4-амин (2,00 г) добавляли к этанолу (40 мл) в сосуде высокого давления. Добавляли гидроксид палладия на углероде (0,587 г,) и раствор перемешивали под давлением водорода 30 ф/дюйм2(2,109 кг/см2) при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтровали через найлоновую мембрану и растворитель удаляли в условиях вакуума.

ПРИМЕР 81B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 81A вместо 1-ацетилпиперидин-4-амина в Примере 53B. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (шир.с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,52-7,47 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,22-3,00 (м, 8H), 2,79 (шир.с, 2H), 2,31-2,11 (м, 10H), 1,96 (шир.с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 82

N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,60 (шир.с, 1H), 8,38 (шир.с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,46 (т, 1H), 7,39-7,35 (м, 3H), 7,07 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,34 (м, 1H), 6,28 (д, 1H), 3,31 (шир.с, 2H), 3,17 (шир.с, 8H), 2,18 (м, 2H), 1,98 (шир.с, 2H), 1,42 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 83

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 83A

3-Нитро-4-[1-(2,2,2-трифтор-этил)-пиперидин-4-иламино]-бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования гидрохлорида 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-амина вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 6A.

ПРИМЕР 83B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 82A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (шир.с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,52 (дд, 2H), 7,48 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,68 (м, 1H), 3,22 (кв., 2H), 3,07 (шир.с, 4H), 2,90 (м, 2H), 2,75 (шир.с, 2H), 2,29-2,12 (м, 8H), 1,97-1,86 (м, 4H), 1,63 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 84

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 84A

1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ол

Пиперидин-4-ол (7,8 г) и дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (5,0 г) растворяли в изопропоксиде титана(IV) (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли метанол (40 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°C. Затем добавляли NaBH4 (3,8 г) по порциям в течение одного часа. Через 2 часа добавляли 1 н водный раствор NaOH с последующим добавлением этилацетата. После фильтрования через целит слои разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили над Na2SO4. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с использованием дихлорметана, содержащего 5-10% 7н NH3 в метаноле.

ПРИМЕР 84B

5-бром-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 84A вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и использования соединения Примера 36A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 24A.

ПРИМЕР 84C

5-циано-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 84B вместо соединения Примера 36B в Примере 36C.

ПРИМЕР 84D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 84C вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,50 (c, 1H), 8,60 (д, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,42 (дд, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,63 (дд, 1H), 6,28 (м, 1H), 6,24 (д, 1H), 5,30 (шир.с, 1H), 4,50 (д, 2H), 3,95 (дд, 2H), 3,30 (м, 5H), 3,02 (шир.с, 4H), 2,95 (шир.с, 2H), 2,24 (шир.с, 4H), 2,17 (шир.м, 4H), 1,96 (c, 2H), 1,90 (шир.м, 4H), 1,60 (шир.м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 85

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-изопропил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 85A

5-изопропил-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение Примера 36B (0,176 г), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (0,041 г) и ацетат палладия(II) (0,011 г) объединяли в 10-мл высушенной в печи колбе. Добавляли тетрагидрофуран (1 мл) и смесь продували азотом и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут. Добавляли раствор 2-пропилцинкбромида (0,5 M в тетрагидрофуране) (1,5 мл) и перемешивание продолжали в атмосфере азота в течение ночи. Добавляли дополнительное количество 2-2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (0,041 г) и ацетата палладия(II) (0,011 г). Смесь продували азотом и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут. Добавляли раствор 2-пропилцинкбромида (0,5 M в тетрагидрофуране) (1,5 мл) и перемешивание продолжали в атмосфере азота в течение 2,5 дней. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием 0 до 3% метанола в CH2Cl2 в качестве элюента. Полученное вещество снова хроматографировали на силикагеле с использованием 10-40% этилацетата в CH2Cl2 в качестве элюента, растирали в порошок с диэтиловым эфиром и сушили в условиях вакуума при 45°C с получением продукта.

ПРИМЕР 85B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-изопропил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 85A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,70 (c, 1H), 8,49 (м, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,90 (м, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,48 (дд, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,17 (c, 1H), 4,19 (м, 2H), 3,88 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,05 (м, 5H), 2,77 (c, 2H), 2,21 (c, 4H), 2,14 (c, 2H), 2,03 (м, 1H), 1,95 (c, 2H), 1,64 (м, 2H), 1,34 (м, 4H), 1,12 (д, 6H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 86

N-({3-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 86A

3-фтор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 3,4-дифторбензолсульфонамида вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и использования (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина вместо дигидрохлорида 4-метилпиперазин-1-амина в Примере 6A.

ПРИМЕР 86B

3-хлор-5-фтор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 86A вместо соединения Примера 52B в Примере 52C.

ПРИМЕР 86C

N-({3-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 86B вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,72 (c, 1H), 11,20 (c, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,61 (м, 2H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,16 (д, 1H), 6,09 (м, 1H), 3,81 (дд, 2H), 3,25 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 2,76 (c, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,72 (м, 1H), 1,53 (д, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,16 (м, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 87

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 87A

метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-фторбензоат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 5-гидроксииндола вместо соединения Примера 3G в Примере 3H.

ПРИМЕР 87B

метил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 87A вместо соединения Примера 3H в Примере 3I.

ПРИМЕР 87C

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 87B вместо соединения Примера 3I в Примере 3J.

ПРИМЕР 87D

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 87C вместо соединения Примера 1E в Примере 1G, за исключением того, что в данном примере неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с использованием 250×50 мм C18 колонки и использовали для элюирования 20-100% CH3CN vs. 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, с получением продукта в виде трифторацетатной соли. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,40 (шир.с, 1H), 11,17 (c, 1H), 9,50 (очень шир.с, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,36 (м, 5H), 7,10 (c, 1H), 7,08 (д, 1H), 6,83 (дд, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,30 (шир.с, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,70 (шир.с, 1H), 3,30 (м, 6H), 3,20, 2,95, 2,80 (все шир.с, всего 6H), 1,86 (м, 1H), 1,60 (м, 2H), 1,25 (м, 2H).

ПРИМЕР 88

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 87C вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 2A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G, за исключением того, что в данном примере неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с использованием 250×50 мм C18 колонки и с использованием для элюирования 20-100% CH3CN vs. 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, с получением продукта в виде трифторацетатной соли. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,40 (шир.с, 1H), 11,19 (c, 1H), 9,60 (очень шир.с, 1H), 8,69 (т, 1H), 8,60 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,65 (шир.с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,38 (м, 5H), 7,12 (м, 2H), 6,83 (дд, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,38 (шир.с, 1H), 4,00 (м, 2H), 3,80 (шир.с, 1H), 3,40 (м, 4H), 3,30-2,80 (модулированный, 10H), 3,20 (м, 4H), 1,96 (м, 2H).

ПРИМЕР 89

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Соединение этого Примера получали путем использования соединения Примера 87C вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 3M вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,15 (c, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,39-7,31 (м, 4H), 7,12 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,84 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,38 (т, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,94 (м, 2H), 3,84 (м, 1H), 3,02 (м, 8H), 2,79 (м, 3H), 2,72 (c, 2H), 2,20-2,02 (м, 8H), 1,85 (м, 6H), 1,60 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 90

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 87C вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 4A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,08 (c, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,37-7,31 (м, 4H), 7,06-7,00 (м, 4H), 6,79 (дд, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,35 (т, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,73 (м, 1H), 3,05-2,95 (м, 6H), 2,71 (c, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,48 (c, 3H), 2,16 (м, 6H), 2,01 (м, 2H), 1,95 (c, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 91

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 6A вместо соединения Примера 11B и использования соединения Примера 87C вместо соединения Примера 3J в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,14 (c, 1H), 9,18 (c, 1H), 8,53 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,84 (дд, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,00 (м, 4H), 2,90 (м, 4H), 2,71 (c, 2H), 2,33 (c, 3H), 2,15 (м, 6H), 1,94 (c, 2H), 1,37 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 92

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 87C и соединения Примера 12A вместо соединения Примера 3J и соединения Примера 11B, соответственно. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,16 (c, 2H), 8,39 (д, 1H), 8,06 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38-7,43 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,39 (c, 1H), 6,15 (д, 1H), 4,20-4,28 (м, 2H), 3,85-3,91 (м, 1H), 3,82 (дд, 1H), 3,74-3,78 (м, 1H), 3,59-3,69 (м, 2H), 3,40-3,51 (м, 2H), 3,05 (c, 4H), 2,78 (c, 2H), 2,23 (c, 4H), 2,14 (c, 2H), 1,95 (c, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 93

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 87C вместо соединения Примера 3J и использования соединения Примера 16A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,17 (c, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,92 (дд, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,26 (м, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,04 (м, 3H), 6,86 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (c, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,51 (м, 4H), 3,28 (c, 3H), 3,03 (c, 4H), 2,74 (c, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 94

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 87C вместо соединения Примера 3J и использования соединения Примера 17A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (c, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,40 (м, 4H), 7,33 (т, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,07 (м, 3H), 6,86 (дд, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,41 (c, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,25 (м, 6H), 3,00 (м, 2H), 2,74 (c, 2H), 2,54 (м, 2H), 2,18 (c, 2H), 2,01 (c, 2H), 1,83 (м, 1H), 1,54 (м, 2H), 1,45 (т, 2H), 1,23 (м, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 95

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 95A

1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пиперидин-4-амин

Трет-бутил пиперидин-4-илкарбамат (0,212 г), 1,3-дифторпропан-2-он (0,149 г) и триацетоксиборогидрид натрия (0,337 г) перемешивали вместе в дихлорэтане при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакцию гасили водой (10 мл) и экстрагировали в дихлорметан (2×20 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали хлористым водородом (4,0M в диоксане, 1,323 мл) в течение 1 часа с получением указанного в заголовке соединения в виде HCl соли после концентрирования.

ПРИМЕР 95B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение Примера 95A (0,057 г) и соединение Примера 53A (0,162 г) суспендировали в диоксане (3 мл) и нагревали до 105°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, загружали на силикагель (GraceResolv 12 г) и элюировали с использованием градиента от 0,5% до 4% метанола/дихлорметан. Фракции, содержащие продукт, концентрировали и загружали на C18 (SF25-75г Analogix колонка) и элюировали с использованием градиента 30% до 60% ацетонитрила/вода. Продукт распределяли между дихлорметаном (20 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,10 (c, 1H), 8,88 (д, 2H), 8,45 (д, 1H), 8,20 (c, 1H), 8,18-8,09 (м, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,44 (c, 1H), 7,23-7,19 (м, 1H), 6,91 (д, 3H), 6,53 (д, 2H), 5,98 (д, 1H), 4,64 (дд, 4H), 3,68-3,50 (м, 1H), 3,01 (д, 6H), 2,72 (д, 4H), 2,19 (c, 11H), 1,69 (c, 2H), 1,41 (c, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 96

N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 96A

5-хлор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 40A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и использования соединения Примера 37C вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 96B

N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 96A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 8,52 (c, 1H), 8,41 (c, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,22 (c, 1H), 4,50 (д, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,12 (очень шир.с, 4H), 2,93 (очень шир.с, 2H), 2,38 (очень шир.с, 4H), 2,17 (шир.м, 2H), 1,96 (c, 2H), 1,86 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 97

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 97A

трет-бутил 4-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата вместо дигидрохлорид 4-метилпиперазин-1-амина в Примере 6A.

ПРИМЕР 97B

3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид

Трет-бутил 4-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пиперидин-1-карбоксилат растворяли в дихлорметане (3 мл) и обрабатывали 1н раствором HCl в простом эфире (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 97C

4-(1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид гидрохлорид (0,100 г), 1,1-дифтор-2-иодэтан (0,063 мл) и диизопропиламин (0,156 мл) перемешивали вместе в N,N-диметилформамиде (3 мл) и нагревали до 85°C. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток загружали на силикагель (GraceResolve 12 г) и элюировали с использованием градиента от 0,5% метанола/дихлорметан до 3% метанола/дихлорметан в течение 30 минут с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 97D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 97B вместо соединения Примера 1F и использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 11,54-11,27 (м, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,50 (дд, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,15 (дт, 2H), 3,64 (c, 1H), 3,07 (c, 4H), 2,79 (ддд, 6H), 2,41 (т, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,92 (д, 4H), 1,61 (д, 2H), 1,38 (c, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 98

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 53B, заменяя 1-ацетилпиперидин-4-амин 4-амино-1-циклопропилпиперидином. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (c, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,22 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,11 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,92 (м, 2H), 2,74 (c, 2H), 2,23 (м, 7H), 1,93 (м, 5H), 1,77 (м, 1H), 1,55 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H), 0,43 (м, 4H).

ПРИМЕР 99

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-морфолин-4-илциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 53B, заменяя 1-ацетилпиперидин-4-амин 1-(4-морфолино)циклогексанметиламином. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,70 (c, 1H), 9,06 (c, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,34 (м, 3H), 7,19 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,17 (д, 1H), 3,56 (м, 6H), 3,44 (м, 2H), 3,07 (м, 5H), 2,57 (м, 5H), 2,24 (м, 6H), 1,95 (c, 3H), 1,45 (м, 6H), 1,23 (м, 3H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 100

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 100A

Транс-трет-бутил-4-(дициклопропиламино)циклогексилкарбамат

Суспензию транс-трет-бутил-4-аминоциклогексилкарбамата (1 г), молекулярных сит 3Ǻ (1 г), уксусной кислоты (2,67 мл), (1-этоксициклопропокси)триметилсилана (3,74 мл) и цианоборогидрида натрия (0,880 г) в безводном метаноле (10 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Нерастворимые вещества отфильтровывали, полученный раствор подщелачивали при помощи водного раствора NaOH (6 M) до pH 14 и экстрагировали простым эфиром. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель 80 г, 30-100% ацетона/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 100B

(транс)-N1,N1-дициклопропилциклогексан-1,4-диамин бис(2,2,2-трифторацетат)

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 100A вместо соединения Примера 39A в Примере 39B.

ПРИМЕР 100C

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Суспензию соединения Примера 53A (0,14 г), соединения Примера 100B (0,112 г) и http://en.wikipedia.org/wiki/N,N-Diisopropylethylamine(0,310 мл) в диоксане (10 мл) перемешивали в течение 3 дней при 100°C. Продукт концентрировали и очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ(C8, 30% - 100% CH3CN/вода/0,1% трифторуксусной кислоты). 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,07 (c, 1H), 9,28 (д, 1H), 8,41-8,45 (м, 2H), 8,37 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,67 (д, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,01 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,48-6,51 (м, 1H), 3,43 (ддд, 1H), 3,03-3,09 (м, 4H), 2,72-2,79 (м, 3H), 2,22-2,28 (м, 2H), 2,11-2,16 (м, 4H), 2,10 (c, 2H), 2,00-2,05 (м, 2H), 1,97 (c, 2H), 1,89 (c, 1H), 1,86 (c, 3H), 1,62-1,71 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,19-1,29 (м, 2H), 0,93 (c, 6H), 0,48 (д, 8H).

ПРИМЕР 101

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 101A

Этил 2-гидрокси-6,6-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат

В 500-мл высушенную пламенем круглодонную колбу добавляли иодид меди(I) (18 г) в простом эфире (200 мл) с получением суспензии. После охлаждения до -5°C добавляли по каплям метиллитий (120 мл, 1,6M в простом эфире). После перемешивания при -5°C в течение 1 часа добавляли по каплям 3-метилциклогекс-2-енон (5,15 мл) в 15 мл простого эфира и смесь перемешивали при -5°C в течение 1 часа. После охлаждения до -78°C добавляли по каплям гексаметилфосфорамид (60 мл). Добавляли этилкарбоноцианидат (23,74 мл). После перемешивания при -78°C в течение 20 минут смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Смесь выливали в холодную воду и слои разделяли. Водный слой экстрагировали простым эфиром (3× 20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NH4Cl (3× 20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и сушили в условиях вакуума. Неочищенный продукт вносили в колонку с силикагелем и очищали с использованием для элюирования 0-10% этилацетата в гексане.

ПРИМЕР 101B

Этил 6,6-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат

В 500-мл круглодонную колбу добавляли промытый гексаном гидрид натрия (0,5 г) в дихлорметане (100 мл) с получением суспензии. После охлаждения до -5°C добавляли соединение Примера 101A (2,0 г). После перемешивания при -5°C в течение 30 минут смесь охлаждали до -78°C. Добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (2,2 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К смеси медленно добавляли воду, водный слой затем экстрагировали дихлорметаном (2× 20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NH4Cl и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали.

ПРИМЕР 101C

этил 2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат

В 25-мл микроволновую пробирку добавляли соединение Примера 101B (2,9 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (2,2 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,05 г) в 1,2-диметоксиэтане/метаноле (2:1, 10 мл) с получением раствора. Затем добавляли фторид цезия (4 г). Реакционную смесь перемешивали при 150°C при (100W) в микроволновом реакторе Biotage Initiator в течение 30 минут. После удаления растворителей добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (2×). Объединенные органические слои сушили при помощи MgSO4. После фильтрования неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией с использованием для элюирования 50-100% ацетонитрила/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты.

ПРИМЕР 101D

(2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-енил)метанол

В 100-мл круглодонную колбу добавляли алюмогидрид лития (1 г) в простом эфире (20 мл) с получением суспензии. Медленно добавляли соединение Примера 101C (1 г), растворенное в простом эфире (5 мл), через шприц. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После охлаждения до 0°C реакцию гасили водой. Простой эфир (2× 10 мл) использовали для экстрагирования продукта. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием для элюирования 0-15% этилацетата в гексане.

ПРИМЕР 101E

Метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

К 0°C раствору соединения Примера 101D (0,43 г) в дихлорметане (5 мл) добавляли триэтиламин (1 мл). Затем медленно добавляли метансульфонилхлорид (0,134 мл). Через 5 минут добавляли соединение Примера 15F (0,61 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя 0 до 25% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 101F

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

В 5-мл микроволновую пробирку добавляли гидроксид лития гидрат (15 мг) и соединение Примера 101E (45 мг) в диоксане/воде(2:1) (2 мл) с получением суспензии. Смесь нагревали до 130°C в микроволновом реакторе Biotage Initiator в течение 20 минут. После охлаждения и нейтрализации при помощи HCl неочищенный продукт вносили в колонку для препаративной ВЭЖХ и элюировали при помощи 20-80% ацетонитрила/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты.

ПРИМЕР 101G

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 101F вместо соединения Примера 3J и использования соединения Примера 1F вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H), 11,47 (c, 1H), 8,58 (м, 2H), 8,03 (м, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,31 (д, 2H), 7,10 (м, 1H), 7,02 (д, 2H), 6,65 (м, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,15 (м, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,27 (м, 4H), 2,97 (м, 4H), 2,76 (c, 2H), 2,14 (м, 6H), 1,70 (м, 2H), 1,61 (м, 2H), 1,44 (м, 2H), 1,26 (м, 3H), 1,16 (м, 6H).

ПРИМЕР 102

N-({5-бром-6-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 102A

(4-этилморфолин-3-ил)метанол

Морфолин-3-илметанол (500 мг) и иодэтан (666 мг) в N,N-диметилформамиде обрабатывали при помощи K2CO3 (1,1 г) в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 102B

5-бром-6-((4-этилморфолин-3-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 12A, заменяя 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид и (1,4-диоксан-2-ил)метанол 5-бром-6-фторпиридин-3-сульфонамидом и соединением Примера 102A, соответственно.

ПРИМЕР 102C

N-({5-бром-6-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 102B вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,62 (c, 1H), 8,51 (c, 1H), 8,30 (c, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,45-7,50 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (c, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,58 (дд, 1H), 4,39-4,50 (м, 1H), 3,78-3,90 (м, 1H), 3,67-3,77 (м, 1H), 3,50-3,65 (м, 2H), 3,08 (c, 4H), 2,59-3,00 (м, 4H), 2,20-2,39 (м, 2H), 2,15 (c, 2H), 1,96 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,99-1,11 (м, 3H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 103

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 103A

4-((4-этилморфолин-3-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 12A, заменяя (1,4-диоксан-2-ил)метанол соединением Примера 102A.

ПРИМЕР 103B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 103A вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (c, 1H), 8,33 (c, 1H), 7,99-8,06 (м, 2H), 7,47-7,57 (м, 3H), 7,45 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,42 (дд, 1H), 4,23 (дд, 1H), 3,81 (д, 1H), 3,69 (д, 1H), 3,49-3,63 (м, 2H), 3,08 (c, 4H), 2,92 (c, 1H), 2,81 (c, 4H), 2,54 (c, 1H), 2,25 (c, 4H), 2,15 (c, 2H), 1,96 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,00 (т, 3H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 104

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение Примера 78 (20 мг) и дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (10 мг) в дихлорэтане (2 мл) обрабатывали при помощи NaCNBH3 (9,74 мг) в течение ночи. Добавляли дополнительное количество дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (20 мг) и изопроксида титана (IV) (0,05 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали. Остаток очищали при помощи обращеннофазовой ВЭЖХ на колонке C18 с использованием градиента 35-60% ацетонитрила в содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты воде с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетатной соли. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H), 8,35 (c, 1H), 8,04 (c, 2H), 7,44-7,58 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,40 (c, 1H), 6,20 (c, 1H), 4,44 (c, 1H), 4,28 (c, 1H), 3,85 (д, 2H), 3,71 (д, 1H), 3,61 (c, 3H), 3,20-3,29 (м, 2H), 3,08 (c, 5H), 2,54-2,96 (м, 5H), 2,06-2,42 (м, 5H), 1,96 (c, 2H), 1,77 (д, 1H), 1,53-1,66 (м, 1H), 1,29-1,51 (м, 4H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 105

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 105A

(S)-трет-бутил 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (S)-трет-бутил пиперидин-3-илкарбамата вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата и использования дигидро-2H-пиран-4(3H)-она вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A.

ПРИМЕР 105B

(S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-3-амин

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 105A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 105C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 105B вместо 1-ацетилпиперидин-4-амина в Примере 53B. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,68 (шир.с, 1H), 8,54 (шир.с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,77 (м, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,90 (м, 2H), 3,52 (м, 2H), 3,09 (c, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,65 (м, 5H), 1,50 (м, 3H), 1,38 (м, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 106

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 106A

5-Бром-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина вместо соединения Примера 3L в Примере 61A.

ПРИМЕР 106B

5-циано-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 106A вместо соединения Примера 36B в Примере 36C.

ПРИМЕР 106C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 106B вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,62 (c, 1H), 8,55 (c, 1H), 8,14 (c, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,87 (c, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,48 (д, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (м, 1H), 6,37 (c, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,81 (дд, 2H), 3,25 (м, 4H), 3,04 (c, 4H), 2,74 (c, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,87 (м, 1H), 1,53 (м, 2H), 1,37 (т, 2H), 1,18 (м, 2H), 0,91 (c, 6H).

ПРИМЕР 107

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 107A

3-нитро-4-(4-аминотиоморфолин-1,1-диоксид)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 4-аминотиоморфолин-1,1-диоксида вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 107B

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 107A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,64 (c, 1H), 9,58 (c, 1H), 8,50 (c, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,78 (м, 2H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,38 (c, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,48 (м, 4H), 3,23 (м, 4H), 3,05 (c, 4H), 2,73 (д, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 108

N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 108A

4-((4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-амина вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина в Примере 1F.

ПРИМЕР 108B

N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 108A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,55 (c, 1H), 8,45 (c, 2H), 7,95 (д, 1H), 7,75-7,77 (м, 1H), 7,57 (д, 2H), 7,44 (c, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,69 (дд, 1H), 6,33 (д, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,59-3,71 (м, 6H), 3,01 (c, 4H), 2,73 (c, 2H), 2,15-2,19 (м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,71-1,74 (м, 2H), 1,59-1,61 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 109

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 109A

Транс-5-бром-6-(4-морфолиноциклогексилокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 9B вместо соединения Примера 3L в Примере 61A.

ПРИМЕР 109B

Транс-5-циано-6-(4-морфолиноциклогексиламино)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 109A вместо соединения Примера 36B в Примере 36C.

ПРИМЕР 109C

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 109B вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,59 (c, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,13 (c, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,47 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,36 (д, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,65 (м, 4H), 3,28 (м, 4H), 3,03 (м, 4H), 2,73 (м, 4H), 2,16 (м, 6H), 1,90 (м, 6H), 1,40 (м, 6H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 110

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 52B вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,71 (c, 1H), 11,23 (c, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,52 (м, 2H), 7,34 (м, 2H), 7,16 (c, 1H), 7,04 (м, 2H), 6,83 (д, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,43 (дд, 1H), 6,16 (д, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,23 (м, 2H), 3,12 (т, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,82 (м, 1H), 1,58 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,18 (м, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 111

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 111A

бензил (1S,3R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентилкарбамат

(1S,3R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентанкарбоновую кислоту (1,03 г), дифенилфосфорилазид (DPPA, 1,00 мл), триэтиламин (0,929 мл) и бензиловый спирт (0,931 мл) объединяли в толуоле (10 мл) и перемешивали при 100°C в течение 24 часов. Раствор охлаждали и хроматографировали на силикагеле с использованием 10% этилацетата/гексан с получением чистого продукта.

ПРИМЕР 111B

бензил (1S,3R)-3-аминоциклопентилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 111A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 111C

бензил (1S,3R)-3-морфолиноциклопентилкарбамат

Раствор соединения Примера 111B (400 мг), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (0,246 мл) и триэтиламина (0,595 мл) в N,N-диметилформамиде (6 мл) перемешивали при 70°C в течение 24 часов. Раствор охлаждали и выливали в этилацетат (200 мл). Раствор экстрагировали 3× водой, промывали насыщенным солевым раствором, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием 10% метанола/этилацетат с получением чистого продукта.

ПРИМЕР 111D

(1S,3R)-3-морфолиноциклопентанамин

Соединение Примера 111C (300 мг) и этанол (20 мл) добавляли к влажному 20% Pd(OH)2-C (60,0 мг) в 50-мл сосуде высокого давления и перемешивали в течение 8 часов при 30 ф/дюйм2(2,109 кг/см2). Смесь фильтровали через найлоновую мембрану и конденсировали с получением продукта.

ПРИМЕР 111E

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 111D вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (c, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,28 (дд, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,92 (дд, 1H), 6,85 (дд, 1H), 6,33 (c, 1H), 6,22 (c, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,60 (шир.с, 4H), 3,06 (шир.с, 4H), 2,73 (шир.с, 3H), 2,48 (м, 4H), 2,28 (м, 1H), 2,18 (м, 6H), 2,07 (м, 1H), 1,95 (c, 2H), 1,79 (м, 2H), 1,63 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 112

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 112A

трет-бутил (1R,3S)-3-аминоциклопентилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 111A вместо соединения Примера 111C в Примере 111D.

ПРИМЕР 112B

трет-бутил (1R,3S)-3-морфолиноциклопентилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 112A вместо соединения Примера 111B в Примере 111C.

ПРИМЕР 112C

(1R,3S)-3-морфолиноциклопентанамин

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 112B вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 112D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 112C вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (диметилсульфоксид-d6) δ 11,35 (c, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,44 (дд, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,48 (c, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 7,02 (дд, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,61 (шир.с, 4H), 3,06 (шир.с, 4H), 2,73 (шир.с, 3H), 2,50 (м, 4H), 2,28 (м, 1H), 2,18 (м, 6H), 2,06 (м, 1H), 1,95 (c, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,66 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 113

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 113A

трет-бутил 2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования трет-бутил 2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилата вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 113B

трет-бутил 2-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 113A вместо соединения Примера 1F и использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E в Примере 1G, за исключением того, что продукт очищали на колонке с силикагелем и элюировали при помощи 4% метанола в дихлорметане.

ПРИМЕР 113C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 113B вместо соединения Примера 66B в Примере 66C. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,60 (c, 1H), 8,55 (шир.с, 1H), 8,51 (c, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,49-7,46 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,36 (c, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,00 (дд, 1H), 3,91 (м, 1H), 3,70 (т, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 3,32 (м, 1H), 3,16 (д, 1H), 3,05 (м, 4H), 2,98 (тд, 1H), 2,86 (т, 1H), 2,73 (c, 2H), 2,20-2,12 (м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 114

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 114A

3-нитро-4-((тетрагидрофуран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 3-аминометил-тетрагидрофурана вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 114B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 114A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H), 11,42 (шир.с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,53-7,48 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,82-3,79 (м, 1H), 3,71 (т, 1H), 3,62 (дд, 1H), 3,50 (дд, 1H), 3,38 (м, 1H), 3,32 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,76 (c, 2H), 2,58 (м, 1H), 2,25-2,00 (м, 6H), 1,98 (м, 1H), 1,95 (c, 2H), 1,65 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 115

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[цис-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 115A

Цис-трет-бутил 1-(3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали в виде рацемата цис диастереомер путем использования трет-бутил пиперидин-4-илкарбамата вместо пиперидин-4-ола и использования 3-фтордигидро-2H-пиран-4(3H)-она (получен способом, описанным в US2005/0101628A1) вместо дигидро-2H-пиран-4(3H)-она в Примере 84A.

ПРИМЕР 115B

Цис-1-(3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-амин

Соединение Примера 115A (0,29 г) растворяли в CH2Cl2 (9 мл), затем добавляли 4 н раствор HCl в диоксане (4 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли при помощи CH2Cl2 (30 мл), затем добавляли 4 н водный раствор NaOH (5 мл). После встряхивания и разделения слоев водный слой насыщали твердым NaCl и экстрагировали дополнительным количеством CH2Cl2 (10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования амин использовали без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 115C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[цис-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 115B вместо 1-ацетилпиперидин-4-амина в Примере 53B. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,64 (c, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,43 (шир.д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,11 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,92 (д, 1H), 3,95 (м, 2H), 3,70 (очень шир.м, 1H), 3,50, 3,40, 3,30 (все м, всего 5H), 3,05, 3,00 (оба очень шир.м, всего 5H), 2,74 (c, 2H), 2,55 (очень шир.м, 1H), 2,18 (шир.м, 6H), 1,95 (м, 4H), 1,88 (ддд, 1H), 1,63 (очень шир.м, 3H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 116

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 116A

1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)азетидин-3-амин

Трет-бутилазетидин-3-илкарбамат (0,46 г), дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (0,29 г) и триацетоксиборогидрид натрия (0,85 г) перемешивали вместе в дихлорметане (5 мл) в течение ночи. Реакционную смесь выливали в дихлорметан (50 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO3 (25 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 12 г) с элюированием с использованием градиента 0,75% до 7,5% метанола/дихлорметан в течение 20 минут давала Boc-защищенное промежуточное соединение. Обработка при помощи HCl (4,0M в диоксане, 2 мл) и метанола (1 мл) в течение 1 часа давала после концентрирования указанное в заголовке соединение в виде ди-HCl соли.

ПРИМЕР 116B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Суспензию 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-хлор-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (0,180 г), 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)азетидин-3-амина (0,078 г) и триэтиламина (0,159 мл) в диоксане (2 мл) дегазировали азотом в течение 30 чекунд затем герметично закрывали. Реакционную смесь нагревали до 110°C. После перемешивания в течение 16 часов добавляли дополнительное количество триэтиламина (10 эквивалентов в целом) и диметилсульфоксид (1 мл) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 18 часов при 110°C. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×150 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 12 г) и элюирование с использованием градиента 0,75% до 7,5% метанола/дихлорметан (Скорость потока = 36 мл/минут) давала указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,59 (c, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,40 (c, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,77 (c, 1H), 7,47 (дд, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,90-6,78 (м, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,35 (c, 1H), 6,21 (c, 1H), 4,47-4,23 (м, 1H), 3,83 (c, 3H), 3,05 (c, 6H), 2,73 (c, 2H), 2,18 (c, 8H), 1,95 (c, 2H), 1,68 (c, 2H), 1,38 (c, 2H), 1,24 (c, 4H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 117

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 117A

1-(тетрагидрофуран-3-ил)азетидин-3-амин

Трет-бутилазетидин-3-илкарбамат (0,550 г), дигидрофуран-3(2H)-он (0,412 г) и триацетоксиборогидрид натрия (1,015 г) перемешивали вместе в дихлорметане (5 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3 (25 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 12 г) и элюирование с использованием градиента 0,5% до 7,5% метанола/дихлорметан в течение 30 минут давала трет-бутил 1-(тетрагидрофуран-3-ил)азетидин-3-илкарбамат. Полученное вещество обрабатывали при помощи HCl/диоксан в течение 1 часа и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 117B

3-нитро-4-(1-(тетрагидрофуран-3-ил)азетидин-3-иламино)бензолсульфонамид

4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,084 г), 1-(тетрагидрофуран-3-ил)азетидин-3-амин (0,090 г) и триэтиламин (0,266 мл) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали до 60°C. После перемешивания в течение 4 часов реакционную смесь охлаждали, тетрагидрофуран удаляли и остаток распределяли между дихлорметаном (200 мл) и водой (20 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 117C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 117B вместо соединения Примера 1F и использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,39-9,79 (м, 1H), 9,17 (c, 1H), 8,87 (д, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,15 (дд, 2H), 7,94 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,48-7,42 (м, 1H), 7,23 (д, 2H), 6,91 (д, 2H), 6,69 (д, 1H), 6,54 (дд, 2H), 5,99 (д, 1H), 4,29 (д, 1H), 4,01-3,73 (м, 4H), 3,66 (д, 2H), 3,08 (c, 6H), 2,76 (c, 2H), 2,21 (c, 6H), 2,03-1,83 (м, 3H), 1,64 (c, 2H), 1,42 (д, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 118

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 118A

(R)-трет-бутил (1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил)метилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (S)-трет-бутилпирролидин-3-илметилкарбамата вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата и использования дигидро-2H-пиран-4(3H)-она вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A.

ПРИМЕР 118B

(R)-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил)метанамин

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 118A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 118C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 118B вместо 1-ацетилпиперидин-4-амина в Примере 53B. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,57 (c, 1H), 8,59 (шир.с, 1H), 8,45 (шир.с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,95 (м, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,05 (м, 2H), 6,90 (шир.с, 1H), 6,64 (д, 1H), 6,33 (м, 1H), 6,22 (м, 1H), 3,90 (м, 2H), 3,44 (м, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,02 (м, 5H), 2,73 (м, 3H), 2,59 (м, 2H), 2,19 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,64 (м, 1H), 1,50 (м, 2H), 1,39 (м, 2H), 1,23 (м, 1H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 119

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 75F и соединения Примера 37D вместо соединения Примера 3J и соединения Примера 11B, соответственно. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 8,39 (c, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,41-7,59 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,37-6,43 (м, 1H), 6,20 (c, 1H), 4,38 (д, 2H), 3,73-3,82 (м, 2H), 3,54-3,63 (м, 2H), 3,09 (c, 4H), 2,81 (c, 2H), 2,16-2,39 (м, 5H), 1,94 (c, 2H), 1,79-1,93 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 120

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((транс-4-гидроксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид

ПРИМЕР 120A

Транс-4-(аминометил)циклогексанол

Трет-бутил ((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)метилкарбамат (1 г) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (5 мл) при 0°C в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.

ПРИМЕР 120B

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((транс-4-гидроксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид

Смесь соединения Примера 53A (211 мг), соединения Примера 120A (104 мг) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,3 мл) в диметилсульфоксиде (2 мл) нагревали при 150°C в микроволновом синтезаторе Biotage Initiator в течение 1,5 часов и концентрировали. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке C18 с использованием градиента 40-60% ацетонитрила в содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты воде с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетатной соли. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (30 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 11,41 (c, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,53-8,58 (м, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,76-7,83 (м, 1H), 7,47-7,56 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,07-7,11 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,82-4,99 (м, 1H), 4,50 (д, 1H), 3,26-3,31 (м, 2H), 3,23 (т, 1H), 3,07 (c, 4H), 2,76 (c, 2H), 2,10-2,28 (м, 6H), 2,05 (дд, 1H), 1,95 (c, 2H), 1,84 (т, 2H), 1,52-1,76 (м, 2H), 1,41-1,51 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,95-1,25 (м, 4H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 121

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид

ПРИМЕР 121A

(4-метоксициклогексил)метанол

4-Метоксициклогексанкарбоновую кислоту (7 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали при помощи 1 M (в тетрагидрофуране) комплекса боран-тетрагидрофуран (100 мл) в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток растворяли в метаноле (100 мл) и концентрированной HCl (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 121B

4-((4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 12A, заменяя (1,4-диоксан-2-ил)метанол соединением Примера 121A.

ПРИМЕР 121C

4-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Разделение цис и транс смеси соединения Примера 121B при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент: 40-55% ацетонитрила в содержащей 0,1% TFA воде в течение 25 минут) давало указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 121D

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 121C вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 11,39 (c, 1H), 8,34 (c, 1H), 7,96-8,07 (м, 2H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,31-7,42 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,02 (д, 2H), 3,39 (c, 1H), 3,20 (c, 3H), 3,09 (c, 4H), 2,82 (c, 2H), 2,09-2,34 (м, 6H), 1,96 (c, 2H), 1,78-1,86 (м, 3H), 1,54 (дд, 2H), 1,28-1,46 (м, 6H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 122

Цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(циклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 122A

Цис-трет-бутил-4-(циклопропиламино)циклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования трет-бутил 4-оксоциклогексилкарбамата вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и использования циклопропиламина вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 122B

цис-N1-циклопропилциклогексан-1,4-диамин бис(2,2,2-трифторацетат)

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 122A вместо соединения Примера 39A в Примере 39B.

ПРИМЕР 122C

Цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(циклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 122B вместо соединения Примера 100B в Примере 100C. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,06 (c, 1H), 9,28 (д, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,67 (т, 2H), 7,43 (т, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,50 (дд, 1H), 3,56-3,63 (м, 1H), 3,02-3,08 (м, 4H), 2,77 (c, 3H), 2,26 (т, 2H), 2,10-2,16 (м, 4H), 2,06 (ддд, 1H), 1,97 (c, 2H), 1,74-1,82 (м, 2H), 1,61-1,71 (м, 5H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H), 0,39-0,44 (м, 4H).

ПРИМЕР 123

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 123A

Транс-трет-бутил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования транс-трет-бутил-4-аминоциклогексилкарбамата вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата и использования дигидро-2H-пиран-4(3H)-она вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A.

ПРИМЕР 123B

транс-N1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)циклогексан-1,4-диамин бис(2,2,2-трифторацетат)

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 123A вместо соединения Примера 39A в Примере 39B.

ПРИМЕР 123C

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 123B вместо соединения Примера 100B в Примере 10°C. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,01 (c, 1H), 9,28 (д, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,32 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,67-7,69 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,78 (дд, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,48 (дд, 1H), 4,01 (д, 2H), 3,44-3,49 (м, 1H), 3,37-3,43 (м, 2H), 3,01-3,09 (м, 5H), 2,85 (т, 1H), 2,78 (c, 2H), 2,27 (т, 2H), 2,13-2,18 (м, 4H), 2,05 (т, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,93 (д, 2H), 1,52-1,60 (м, 2H), 1,44-1,50 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,25-1,34 (м, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 124

Транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 124A

Транс-4-морфолиноциклогексанол

Транс-4-аминоциклогексанол (0,5 г), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (1,07 г) и триэтиламин (2,42 мл) растворяли в безводном ацетонитриле (20 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение ночи. Органический растворитель удаляли в условиях вакуума. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования 7%-10% метанола в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 124B

Транс-5-бром-6-(4-морфолиноциклогексилокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 124A вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и использования соединения Примера 36A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 24A.

ПРИМЕР 124C

Транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 124B вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 8,56 (м, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,12 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,99 (м, 1H), 3,67 (м, 1H), 3,37 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,89 (м, 1H), 2,71 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,96 (c, 3H), 1,80 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 125

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 125A

4-(((транс)-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Разделение цис и транс смеси соединения Примера 121B при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ давало указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 125B

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 125A вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H), 8,34 (c, 1H), 7,96-8,09 (м, 2H), 7,51 (дд, 3H), 7,32-7,39 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,02 (д, 2H), 3,24 (c, 3H), 3,00-3,15 (м, 5H), 2,83 (c, 2H), 2,09-2,36 (м, 6H), 2,03 (д, 2H), 1,96 (c, 2H), 1,77-1,86 (м, 2H), 1,73 (c, 1H), 1,39 (т, 2H), 1,02-1,17 (м, 4H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 126

трет-бутил 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}-4-фторпиперидин-1-карбоксилат

ПРИМЕР 126A

трет-бутил 4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат

1-Трет-бутил 4-этил 4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилат (1,0 г) в тетрагидрофуране (5 мл) обрабатывали 1,0 н раствором LiAlH4 в ТГФ (2,54 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли по каплям воду (0,6 мл) с последующим добавлением 2 н водного раствора NaOH (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Твердое вещество удаляли фильтрованием через слой Целита и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 126B

трет-бутил 4-фтор-4-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 126A вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 126C

трет-бутил 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}-4-фторпиперидин-1-карбоксилат-ил)окси]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 126B вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 8,36 (c, 2H), 8,02-8,06 (м, 2H), 7,49-7,53 (м, 3H), 7,40 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,36 (д, 2H), 3,83-3,85 (м, 2H), 3,09 (c, 4H), 2,33 (c, 2H), 2,27-2,32 (м, 4H), 2,13-2,16 (м, 2H), 1,96 (c, 2H), 1,83-1,92 (м, 2H), 1,67-1,75 (м, 2H), 1,38-1,41 (м, 11H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 127

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 126C вместо соединения Примера 1A в Примере 1B. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,50 (c, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,90 (д, 2H), 7,80 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,25 (т, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,30 (дд, 1H), 6,26 (д, 1H), 4,28 (д, 2H), 3,10-3,13 (м, 2H), 2,91-3,00 (м, 6H), 2,73 (c, 2H), 1,96-2,02 (м, 4H), 1,77-1,89 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 128

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 128A

трет-бутил 4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата вместо морфолина и использования дигидро-2H-пиран-4(3H)-она вместо трет-бутил 4-оксоциклогексилкарбамата в Примере 39A.

ПРИМЕР 128B

1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин дигидрохлорид

К раствору соединения Примера 128A (3,92 г) в простом эфире добавляли HCl (25 мл, 2M в простом эфире) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Твердый продукт отфильтровывали, сушили и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 128C

Транс-трет-бутил-4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)циклогексилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 128B вместо морфолина в Примере 39A.

ПРИМЕР 128D

транс-4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)циклогексанамин трис(2,2,2-трифторацетат)

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 128C вместо соединения Примера 39A в Примере 39B.

ПРИМЕР 128E

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 128D вместо соединения Примера 100B в Примере 100C. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,07 (c, 1H), 9,28-9,32 (м, 1H), 8,44 (т, 1H), 8,34-8,39 (м, 2H), 8,10-8,14 (м, 1H), 7,66-7,69 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,92 (т, 1H), 6,73-6,77 (м, 1H), 6,52-6,55 (м, 1H), 6,49-6,52 (м, 1H), 3,99-4,06 (м, 2H), 3,29-3,36 (м, 2H), 3,03-3,09 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,62 (c, 8H), 2,24-2,29 (м, 3H), 2,10-2,16 (м, 5H), 2,05 (c, 2H), 1,97 (c, 2H), 1,92 (c, 2H), 1,70 (д, 2H), 1,57 (тд, 2H), 1,34-1,43 (м, 4H), 1,20-1,30 (м, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 129

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 129A

(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пиперидин-4-ил)метанол

Суспензию пиперидин-4-илметанола (0,250 г), триацетоксиборогидрида натрия (0,690 г) и 1,3-дифторпропан-2-она (0,245 г) перемешивали вместе в дихлорметане. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3 (10 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 12 г) и элюирование с использованием градиента 0,75% до 3% метанола/дихлорметан давала указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 129B

4-((1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору (1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пиперидин-4-ил)метанола (0,068 г) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли гидрид натрия (0,056 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,077 г) одной порцией и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном. pH водного слоя доводили до pH~8 и смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 129C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 129B вместо соединения Примера 1F и использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 11,47-10,98 (м, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,03 (д, 2H), 7,50 (дд, 3H), 7,36 (т, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (д, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (c, 1H), 4,62 (дд, 4H), 4,06 (д, 2H), 3,18-2,71 (м, 11H), 2,20 (д, 6H), 1,96 (c, 2H), 1,73 (д, 3H), 1,35 (д, 4H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 130

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 130A

(R)-трет-бутил 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования дигидро-2H-пиран-4(3H)-она вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и использования (R)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 130B

(R)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-амин

Раствор соединения Примера 130A (550 мг) в дихлорметане (25 мл) охлаждали на ледяной бане в атмосфере азота. Добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (8,333 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Продукт получали путем концентрирования и сушки в условиях высокого вакуума.

ПРИМЕР 130C

(R)-3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 130B вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 130D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

К раствору соединения Примера 3J (90 мг), соединения Примера 130C (64,2 мг), триэтиламина (0,077 мл), N,N-диметилпиридин-4-амина (38,5 мг) в смеси дихлорметана (5 мл) и N,N-диметилформамида (0,5 мл) добавляли N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамин, хлористоводородную кислоту (60,4 мг) и смесь перемешивали в течение 18 часов. Смесь концентрировали в условиях высокого вакуума и неочищенное вещество очищали обращенно-фазовой хроматографией с использованием аммонийацетатного буфера/ацетонитрил. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,03 (c, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,65-7,67 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,88 (д, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,98 (д, 2H), 3,35 (т, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,73-2,80 (м, 4H), 2,68-2,72 (м, 1H), 2,36 (кв., 1H), 2,11-2,30 (м, 9H), 1,97 (м, 2H), 1,62-1,71 (м, 3H), 1,48-1,58 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 131

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 131A

трет-бутил (3R)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 2,2-диметилдигидро-2H-пиран-4(3H)-она вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и использования (R)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 131B

(3R)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-амин

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 131A вместо соединения Примера 130A в Примере 130B.

ПРИМЕР 131C

4-((3R)-(1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 131B вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 131D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 131C вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,03 (д, 1H), 9,28 (м, 1H), 8,61 (м, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,89 (м, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,54 (м, 1H), 6,49 (м, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,71-2,82 (м, 5H), 2,37-2,44 (м, 2H), 2,19-2,29 (м, 3H), 2,14 (м, 5H), 1,97 (c, 2H), 1,76 (м, 1H), 1,66 (м, 2H), 1,32-1,49 (м, 4H), 1,28 (д, 3H), 1,20 (c, 3H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 132

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 132A

(S)-трет-бутил 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования дигидро-2H-пиран-4(3H)-она вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и использования (S)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбамата вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 132B

(S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-амин

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 132A вместо соединения Примера 130A в Примере 130B.

ПРИМЕР 132C

(S)-3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 132B вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 132D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 132C вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,04 (м, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,88 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (м, 1H), 6,49 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,98 (д, 2H), 3,36 (т, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,68-2,80 (м, 5H), 2,36 (м, 1H), 2,09-2,29 (м, 9H), 1,97 (c, 2H), 1,62-1,72 (м, 3H), 1,48-1,60 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 133

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 133A

трет-бутил (3S)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 2,2-диметилдигидро-2H-пиран-4(3H)-она вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и использования (S)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбамата вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 133B

(3S)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-амин

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 133A вместо соединения Примера 130A в Примере 130B.

ПРИМЕР 133C

4-(3S)-(1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-иламино)-3-нитро бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 133B вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 133D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 133C вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,03 (д, 1H), 9,28 (м, 1H), 8,61 (м, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,89 (м, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,54 (м, 1H), 6,49 (м, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,71-2,82 (м, 5H), 2,37-2,44 (м, 2H), 2,19-2,29 (м, 3H), 2,14 (м, 5H), 1,97 (c, 2H), 1,76 (м, 1H), 1,66 (м, 2H), 1,33-1,48 (м, 4H), 1,28 (д, 3H), 1,20 (c, 3H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 134

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 134A

4-(морфолин-2-илметиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Раствор соединения Примера 113A (0,8 г) в дихлорметане (10 мл) и трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворители выпаривали и остаток растирали в порошок с диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество растворяли в 5% водном растворе карбоната натрия (20 мл). Раствор концентрировали досуха и полученное твердое вещество растирали в порошок с 10% раствором метанола в дихлорметане несколько раз. Выпаривание органических растворителей давало указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 134B

4-((4-метилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору соединения Примера 134A (158 мг) в безводном N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли карбонат натрия (64 мг) и метилиодид (78 мг). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь упаривали досуха. Неочищенный продукт затем абсорбировали на силикагеле (6 г) и очищали на колонке с силикагелем с использованием для элюирования 10% метанола в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 134C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 134B вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (c, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,87 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,65 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,92 (м, 1H), 3,86 (д, 1H), 3,67 (дт, 1H), 3,49-3,39 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 3,71 (м, 1H), 2,49 (д, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,16 (c, 3H), 2,14 (м, 4H), 2,03 (дт, 1H), 1,97 (c, 2H), 1,90 (т, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 135

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-метоксиэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 135A

4-((4-(2-метоксиэтил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 2-метоксиэтилбромида вместо метилиодида в Примере 134B.

ПРИМЕР 135B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-метоксиэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 35A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,98 (c, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,88 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,93 (м, 1H), 3,87 (д, 1H), 3,70 (дт, 1H), 3,51 (т, 2H), 3,48-3,38 (м, 2H), 3,27 (c, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,95 (д, 1H), 2,77 (c, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,57 (т, 2H), 2,27-2,07 (м, 8H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 136

N-[(4-{[(4-ацетилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 136A

4-((4-ацетилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования уксусного ангидрида вместо метилиодида в Примере 134B.

ПРИМЕР 136B

N-[(4-{[(4-ацетилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 136A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (c, 1H), 9,26 (c, 1H), 8,85 (c, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,65 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (дд, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (c, 1H), 6,48 (c, 1H), 4,73 (дд, 1H), 3,93-3,65 (м, 2H), 3,60-3,40 (м, 4H), 3,12 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,57 (т, 2H), 2,14 (c, 3H), 2,27-2,07 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 137

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[транс-4-(фторметил)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 137A

этил 4-фторбут-2-еноат

Этил 2-фторацетат (21,0 г) в CH2Cl2 (200 мл) при -78°C обрабатывали по каплям в течение 45 минут 1,0 M раствором диизобутилалюминийгидрида в CH2Cl2 (200 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже -70°C. Перемешивание продолжали при -78°C в течение 30 минут и затем добавляли (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (70,0 г) одной порцией. Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Смесь затем гасили метанолом, фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде смеси изомеров (E/Z = 3:1).

ПРИМЕР 137B

Транс-этил 1-бензил-4-(фторметил)пирролидин-3-карбоксилат

Смесь N-бензил-1-метокси-N-((триметилсилил)метил)метанамина (4,5 г) и соединения Примера 137A (2,5 г) в дихлорметане (50 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали по каплям трифторуксусной кислотой (0,15 мл), перемешивали в течение 4 часов при 0°C и нейтрализовали насыщенным водным раствором Na2CO3. Смесь выливали в делительную воронку и слои разделяли. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием 0-20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением цис и транс изомеров продукта. Только транс диастереомеры использовали на следующих стадиях.

ПРИМЕР 137C

Транс-этил 4-(фторметил)пирролидин-3-карбоксилат

Соединение Примера 137B (0,83 г) в этаноле (9 мл) обрабатывали 10% Pd/C (0,208 г) и формиатом аммония (1,97 г), кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 часов, концентрировали, растворяли в дихлорметане, фильтровали через слой целлита с промывкой дихлорметаном и концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 137D

Транс-1-бензил 3-этил 4-(фторметил)пирролидин-1,3-дикарбоксилат

Соединение Примера 137C (0,44 г) в диоксане (4 мл) и воде (4 мл) при 0°C обрабатывали последовательно Na2CO3 (0,89 г) и бензилхлорформиатом (0,48 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов и затем давали медленно нагреться до комнатной температуры в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием 10-25% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением продукта.

ПРИМЕР 137E

Транс-1-(бензилоксикарбонил)-4-(фторметил)пирролидин-3-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 137D вместо соединения Примера 15G в Примере 15Н.

ПРИМЕР 137F

Транс-бензил 3-(фторметил)-4-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат

Соединение Примера 137E (0,563 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°C обрабатывали по каплям 1 M раствором борана в тетрагидрофуране (4 мл), перемешивали в течение 3 часов и затем медленно гасили насыщенным водным раствором NH4Cl. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 137G

Транс-бензил 3-(фторметил)-4-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 137F вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 137H

Транс-4-((4-(фторметил)пирролидин-3-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Соединение Примера 137G (0,232 г) в уксусной кислоте (2,5 мл) обрабатывали бромистоводородной кислотой (33% масс. в уксусной кислоте) (0,875 мл) при температуре окружающей среды, перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Продукт преобразовывали в форму свободного основания с использованием MEGA BE-SCX колонки с 1:1 CH2Cl2/метанол в качестве элюента для бромистоводородной кислоты и уксусной кислоты. Продукт выделяли из колонки с использованием 10% (7 M аммиака в метаноле) в CH2Cl2 в качестве элюента.

ПРИМЕР 137I

Транс-4-((4-(фторметил)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 137H вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата и использования 3-оксетанона вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A.

ПРИМЕР 137J

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[транс-4-(фторметил)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 137I вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,03 (м, 2H), 7,51 (м, 3H), 7,37 (м, 3H), 7,04 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,45 (м, 6H), 4,21 (д, 2H), 3,62 (м, 1H), 3,08 (м, 4H), 2,72 (м, 5H), 2,31 (м, 9H), 1,96 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 138

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 138A

(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил метансульфонат

Смесь соединения Примера 37C (1,4 г), метансульфонилхлорида (1,054 мл), триэтиламина (2,99 мл) и 4-диметиламинопиридина (0,051 г) в CH2Cl2 (20 мл) перемешивали при 0°C в течение 2 часов, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием для элюирования 30% этилацетата в гексане с получением продукта.

ПРИМЕР 138B

2-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион

Смесь соединения Примера 138A (1,8 г) и фталимида калия (2,356 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) нагревали при 150°C в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием для элюирования 30% этилацетата в гексане с получением продукта.

ПРИМЕР 138C

(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамин

Смесь соединения Примера 138B (1,4 г) и гидразина (1,548 мл) в этаноле (40 мл) нагревали при 70°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, суспендировали с CH2Cl2 (200 мл) и твердое вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием для элюирования 100:5:1 этилацетат/метанол/NH4OH с получением продукта.

ПРИМЕР 138D

4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Смесь 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (0,44 г), соединения Примера 138C (0,266 г) и триэтиламина (1,11 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 70°C в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием для элюирования 50% этилацетата в гексане с получением продукта.

ПРИМЕР 138E

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 138D вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,48-7,54 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,24 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,70-3,77 (м, 4H), 3,50-3,55 (м, 2H), 3,07 (c, 4H), 2,76 (c, 2H), 2,14-2,20 (м, 6H), 1,76-1,84 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 139

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 139A

трет-бутил 4-(4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 53B, заменяя 1-ацетилпиперидин-4-амин трет-бутиловым эфиром 4-амино-пиперидин-1-карбоновой кислоты.

ПРИМЕР 139B

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)фенилсульфонил)бензамид

К охлажденному (0°C) раствору соединения Примера 139A (960 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (5 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 3 часов. Затем смесь концентрировали в условиях вакуума и остаток растворяли в дихлорметане (200 мл) и промывали водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na2SO4 смесь фильтровали, и выпаривание растворителя из фильтрата давало указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 139C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

К раствору соединения Примера 139B (120 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и уксусной кислоте (1 мл) добавляли оксетан-3-он (50,8 мг) и MP-цианоборогидрид (2,15 ммоль/г, 150 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток загружали на картридж с силикагелем и элюировали при помощи 5 до 10% 7н NH3 в метаноле в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,62 (c, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,48 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,36 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,54 (т, 2H), 4,43 (т, 2H), 3,66 (м, 1H), 3,44 (м, 3H), 3,04 (м, 5H), 2,73 (c, 2H), 2,61 (м, 2H), 2,12 (м, 11H), 1,61 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (м, 6H).

ПРИМЕР 140

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 139C, заменяя оксетан-3-он циклобутаноном. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,58 (c, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,02 (м, 3H), 6,64 (дд, 1H), 6,33 (м, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,74 (м, 1H), 2,97 (м, 6H), 2,73 (c, 3H), 2,15 (м, 15H), 1,67 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 141

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 139C, заменяя оксетан-3-он 2,2-диметилтетрагидропиран-4-оном. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,60 (c, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,15 (м, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,78 (м, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,47 (м, 3H), 7,34 (м, 3H), 7,05 (м, 3H), 6,65 (м, 2H), 6,35 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,56 (д, 3H), 3,89 (м, 3H), 3,67 (м, 6H), 3,45 (м, 2H), 3,04 (м, 3H), 2,75 (м, 3H), 2,14 (м, 3H), 1,71 (м, 5H), 1,16 (c, 9H).

ПРИМЕР 142

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 142A

(S)-трет-бутил 1-циклопропилпирролидин-3-илкарбамат

(S)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбамат (415 мг), (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (1,8 мл) и молекулярные сита (500 мг) объединяли в метаноле (4,5 мл). Добавляли уксусную кислоту (1,3 мл) с последующим добавлением цианоборогидрида натрия (420 мг). Полученную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. Нерастворимое вещество отфильтровывали и реакционную смесь подщелачивали до pH 14 путем добавления 6M водного раствора NaOH. Раствор экстрагировали три раза диэтиловым эфиром и объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением масла, которое очищали флэш-хроматографией, элюируя сначала при помощи 100% дихлорметана, затем 5% метанола/дихлорметан и 10% метанола/дихлорметан.

ПРИМЕР 142B

(S)-1-циклопропилпирролидин-3-амин

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 142A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 142C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 142B вместо 1-ацетилпиперидин-4-амина в Примере 53B. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,64 (c, 1H), 8,51 (м, 2H), 8,30 (м, 1H), 8,00 (шир.с, 1H), 7,77 (м, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,97 (шир.с, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,36 (м, 1H), 6,21 (м, 1H), 4,19 (м, 1H), 3,00 (м, 5H), 2,74 (м, 3H), 2,64 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,78 (шир.с, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 1,23 (м, 1H), 0,92 (c, 6H), 0,39 (м, 4H).

ПРИМЕР 143

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 139C, заменяя оксетан-3-он 3-оксотетрагидрофураном. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (c, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,21 (м, 1H), 8,02 (м, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (м, 3H), 7,05 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,29 (м, 3H), 3,73 (м, 6H), 3,09 (м, 4H), 2,76 (м, 2H), 2,05 (м, 8H), 1,68 (м, 2H), 1,37 (м, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 144

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 144A

(R)-трет-бутил 1-циклопропилпирролидин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (R)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбамата вместо (S)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбамата в Примере 142A.

ПРИМЕР 144B

(R)-1-циклопропилпирролидин-3-амин

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 144A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 144C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 144B вместо 1-ацетилпиперидин-4-амина в Примере 53B. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (c, 1H), 8,53 (д, 2H), 8,32 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,81 (м, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,21 (м, 1H), 3,00 (м, 5H), 2,74 (м, 3H), 2,64 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,74 (шир.с, 1H), 1,66 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 1,23 (м, 1H), 0,92 (c, 6H), 0,39 (м, 4H).

ПРИМЕР 145

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 145A

(S)-трет-бутил (1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил)метилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (R)-трет-бутилпирролидин-3-илметилкарбамата вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата и использования дигидро-2H-пиран-4(3H)-она вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A.

ПРИМЕР 145B

(S)-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил)метанамин

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 145A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 145C

(S)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 145B вместо 1-ацетилпиперидин-4-амина в Примере 53B. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,58 (c, 1H), 8,61 (шир.с, 1H), 8,46 (c, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,37 (шир.с, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (м, 2H), 6,94 (м, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,34 (м, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,89 (м, 2H), 3,38 (м, 4H), 3,27 (м, 4H), 3,02 (м, 5H), 2,73 (c, 2H), 2,61 (м, 1H), 2,18 (м, 6H), 2,05 (м, 1H), 1,95 (м, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,64 (м, 1H), 1,50 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 146

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 120B, с использованием 3-амино-2,2-диметилпропан-1-ола вместо соединения Примера 120A. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H), 11,35 (c, 1H), 8,96 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 5,10 (т, 1H), 3,29 (д, 1H), 3,24 (д, 1H), 3,07 (c, 4H), 2,75 (c, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (д, 12H).

ПРИМЕР 147

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 147A

трет-бутил (1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил)метилкарбамат

трет-Бутилпиперидин-3-илметилкарбамат(500 мг) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл) и добавляли метансульфонилхлорид (0,181 мл) с последующим добавлением триэтиламина (1,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органический растворитель удаляли в условиях вакуума. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования 0-70% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 147B

(1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил)метанамин

Соединение Примера 147A (400 мг) суспендировали в 4н растворе HCl в диоксане (10 мл) с последующим добавлением безводного метанола (1 мл). Прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Органический растворитель удаляли в условиях вакуума. Твердый остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 147C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение Примера 53A (50 мг), соединение Примера 147B (26 мг) и триэтиламин (0,088 мл) растворяли в безводном диоксане (1мл) и N,N-диметилформамиде (0,2 мл). Реакционный сосуд нагревали в микроволновом реакторе Biotage Initiator при 130°C в течение 25 минут. Растворитель удаляли в условиях вакуума. Остаток очищали при помощи обращено-фазовой ВЭЖХ на колонке C18 с использованием градиента 20-80% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты в воде с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетатной соли. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (c, 1H), 8,56 (м, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,12 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,52 (м, 1H), 3,40 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,84 (c, 3H), 2,75 (м, 2H), 2,75 (м, 4H), 2,58 (м, 1H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (c, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,52 (м, 1H), 1,37 (м, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 148

N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 148A

трет-бутил (1-ацетилпиперидин-3-ил)метилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования ацетилхлорида вместо метансульфонилхлорида в Примере 147A.

ПРИМЕР 148B

1-(3-(аминометил)пиперидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 148A вместо соединения Примера 147A в Примере 147B.

ПРИМЕР 148C

N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 148B вместо соединения Примера 147B в Примере 147C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 8,56 (м, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,12 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,99 (м, 1H), 3,67 (м, 1H), 3,37 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,89 (м, 1H), 2,71 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,96 (c, 3H), 1,80 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 149

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 149A

(R)-трет-бутил 1-(метилсульфонил)пирролидин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (R)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбамата вместо трет-бутилпиперидин-3-илметилкарбамата в Примере 147A.

ПРИМЕР 149B

(R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-амин

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 149A вместо соединения Примера 147A в Примере 147B.

ПРИМЕР 149C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 149B вместо соединения Примера 147B в Примере 147C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (c, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,33 (д, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,41 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,39 (м, 3H), 3,06 (м, 4H), 2,97 (c, 3H), 2,76 (м, 2H), 2,27 (м, 8H), 1,93 (м, 2H), 1,54 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 150

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 150A

Этил 2-гидрокси-3,3-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат

В 500-мл круглодонную колбу добавляли диизопропиламин (3,5 мл) в простом эфире (200 мл). После охлаждения до -30°C медленно добавляли бутиллитий (16 мл) (1,6M в гексане). После перемешивания в течение 30 минут температуру доводили до -5°C. Медленно добавляли 2,2-диметилциклогексанон (3 г). Смесь нагревали до 0°C и перемешивали в течение 1 часа. После охлаждения до -5°C добавляли гексаметилфосфорамид (8 мл) и этилкарбоноцианидат (2,5 мл). После перемешивания при -5°C в течение 20 минут и нагревания до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь выливали в холодную воду и слои разделяли. Водный слой экстрагировали простым эфиром (3× 20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NH4Cl (3× 20 мл). После сушки над Na2SO4 смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием 0-10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 150B

Этил 3,3-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 150A вместо соединения Примера 101A в Примере 101B.

ПРИМЕР 150C

Этил 2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 150B вместо соединения Примера 101B в Примере 101C.

ПРИМЕР 150D

(2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-енил)метанол

В 200-мл круглодонную колбу добавляли соединение Примера 150C (0,97 г) и борогидрид лития (0,47 г) в простом эфире (20 мл) с получением суспензии. Медленно добавляли метанол (2,2 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали и добавляли метанол для гашения реакции. Затем добавляли 1н водный раствор HCl до достижения pH<7 и использовали простой эфир (3× 30 мл) для экстрагирования продукта. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием 0-25% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 150E

2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид

В 100-мл круглодонную колбу добавляли соединение Примера 150D (0,3 г) и периодинан Dess-Martin (0,6 г) в дихлорметане (10 мл) с получением суспензии. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После фильтрования смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2× 20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием 0-25% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 150F

Метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 150E вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и использования соединения Примера 15F вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 150G

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 150F вместо соединения Примера 101E в Примере 101F.

ПРИМЕР 150H

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 150G вместо соединения Примера 3J и использования соединения Примера 1F вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,50 (c, 1H), 8,36 (м, 1H), 8,32 (м, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,40 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,25 (м, 1H), 6,94 (д, 2H), 6,79 (д, 1H), 6,60 (м, 1H), 6,29 (м, 1H), 6,24 (д, 1H), 3,83 (м, 2H), 3,25 (м, 4H), 2,98 (м, 4H), 2,42 (c, 2H), 2,14 (м, 6H), 1,60 (м, 6H), 1,25 (м, 3H), 0,86 (c, 6H).

ПРИМЕР 151

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 151A

1-(1,3-дифторпропан-2-ил)азетидин-3-амин

К раствору трет-бутилазетидин-3-илкарбамата (0,256 г) и 1,3-дифторпропан-2-она (0,154 г) в дихлорметане (2 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,473 г) и реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре. Через 16 часов реакцию гасили насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали в дихлорметан (25 мл). Органический слой сушили и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 12 г) и элюирование с использованием градиента 0,5% до 3,5% метанола/дихлорметан с последующей обработкой HCl (4,0M в диоксане, 3 мл) и метанолом (0,5 мл) в течение 2 часов давали указанное в заголовке соединение после концентрирования.

ПРИМЕР 151B

4-(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)азетидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

К суспензии 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида (0,225 г) и 1-(1,3-дифторпропан-2-ил)азетидин-3-амина (0,193 г) в диоксане (5 мл) добавляли диизопропиламин (0,832 мл). Реакционную смесь обрабатывали ультразвуком и затем нагревали до 100°C. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали и загружали на силикагель (GraceResolv 12 г) и элюировали с использованием градиента 0,5% до 3,5% метанола/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 151C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 151B вместо соединения Примера 1F и использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (c, 1H), 11,54-11,28 (м, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,45 (c, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,48 (д, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,67 (д, 1H), 6,37 (c, 1H), 6,20 (c, 1H), 4,64-4,23 (м, 6H), 3,81 (c, 2H), 3,08 (c, 4H), 2,75 (c, 3H), 2,15 (c, 7H), 1,95 (c, 2H), 1,38 (c, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 152

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 152A

трет-бутил (1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)метилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования трет-бутилпирролидин-3-илметилкарбамата вместо трет-бутилпиперидин-3-илметилкарбамата в Примере 147A.

ПРИМЕР 152B

(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)метанамин

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 152A вместо соединения Примера 147A в Примере 147B.

ПРИМЕР 152C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 152B вместо соединения Примера 147B в Примере 147C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,60 (c, 1H), 8,49 (м, 2H), 7,99 (c, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,47 (c, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (м, 3H), 6,65 (м, 1H), 6,35 (c, 1H), 6,22 (c, 1H), 3,41 (м, 4H), 3,22 (м, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,89 (c, 3H), 2,73 (м, 2H), 2,59 (м, 1H), 2,17 (м, 6H), 2,00 (м, 4H), 1,68 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 153

N-[(4-{[(1-ацетилпирролидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 153A

трет-бутил (1-ацетилпирролидин-3-ил)метилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования трет-бутилпирролидин-3-илметилкарбамата вместо трет-бутилпиперидин-3-илметилкарбамата и использования ацетилхлорида вместо метансульфонилхлорида в Примере 147A.

ПРИМЕР 153B

1-(3-(аминометил)пирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 153A вместо соединения Примера 147A в Примере 147B.

ПРИМЕР 153C

N-[(4-{[(1-ацетилпирролидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 153B вместо соединения Примера 147B в Примере 147C. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (c, 1H), 8,62 (м, 1H), 8,54 (c, 1H), 8,03 (м, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,35 (т, 2H), 7,09 (c, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,20 (c, 1H), 3,56 (м, 1H), 3,42 (м, 4H), 3,43 (м, 4H), 3,23 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,93 (м, 5H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 154

N-[(4-{[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 154A

(R)-трет-бутил 1-ацетилпирролидин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (R)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбамата вместо трет-бутилпиперидин-3-илметилкарбамата и использования ацетилхлорида вместо метансульфонилхлорида в Примере 147A.

ПРИМЕР 154B

(R)-1-(3-аминопирролидин-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 154A вместо соединения Примера 147A в Примере 147B.

ПРИМЕР 154C

N-[(4-{[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 154B вместо соединения Примера 147B в Примере 147. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,61 (c, 1H), 8,50 (c, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,98 (c, 1H), 7,78 (c, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,35 (c, 1H), 6,22 (c, 1H), 4,34 (м, 1H), 3,81 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 3,05 (м, 4H), 2,74 (c, 2H), 2,19 (м, 9H), 1,96 (м, 5H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 155

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 120B с использованием 3-метокси-2,2-диметилпропан-1-амина вместо соединения Примера 120A. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 11,32 (c, 1H), 8,92 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,46-7,55 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,08 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,36-6,42 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,25-3,30 (м, 5H), 3,19 (c, 2H), 3,07 (c, 4H), 2,76 (c, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,96 (c, 6H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 156

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 156A

4-(((1R,3R)-3-гидроксициклопентил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (1R,3R)-3-гидроксициклопентил)метиламина вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 156B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 156A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,05 (c, 1H), 9,29 (c, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,85 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,54 (c, 1H), 6,49 (м, 1H), 4,60 (м, 1H), 3,19 (дд, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,26 (т, 2H), 2,20-2,07 (м, 6H), 2,00 (м, 1H), 1,97 (c, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,56 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 1,34 (м, 1H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 157

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 157A

4-(((1S,3S)-3-гидроксициклопентил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (1S, 3S)-3-гидроксициклопентил)метиламина вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 157B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 157A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,03 (c, 1H), 9,29 (c, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,83 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,55 (c, 1H), 6,49 (м, 1H), 4,60 (м, 1H), 3,19 (дд, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,26 (т, 2H), 2,20-2,07 (м, 6H), 2,00 (м, 1H), 1,97 (c, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,56 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 1,34 (м, 1H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 158

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 158A

4-(((1S,3R)-3-гидроксициклопентил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (1S,3R)-3-гидроксициклопентил)метиламина вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 158B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 158A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,94 (c, 1H), 9,25 (д, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,27 (м, 2H), 7,66 (м, 2H), 7,45 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,77 (дд, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,60 (д, 1H), 6,47 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 3,30 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,78 (c, 2H), 2,27 (м, 3H), 2,19-2,10 (м, 5H), 1,98 (м, 3H), 1,85-1,66 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 159

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 159A

4-(((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (1R,3S)-3-гидроксициклопентил)метиламина вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 159B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 158A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,02 (c, 1H), 9,28 (д, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,82 (дд, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 3,34 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,27 (м, 3H), 2,19-2,10 (м, 5H), 1,97 (м, 3H), 1,85-1,66 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 160

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-2-оксопиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (S)-3-аминопиперидин-2-она вместо 1-ацетилпиперидин-4-амина в Примере 53B. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (шир.с, 1H), 8,88 (д, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,95 (шир.с, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,55-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,41 (м, 1H), 3,22 (м, 2H), 3,09 (шир.с, 4H), 2,78 (шир.с, 2H), 2,35-2,09 (м, 8H), 1,96 (шир.с, 2H), 1,86 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 161

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 161A

трет-бутил 3-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)азетидин-1-карбоксилат

Соединение Примера 82 (305 мг), трет-бутил 3-(аминометил)азетидин-1-карбоксилат (86 мг) и диизопропиламин (0,202 мл) в диоксане (3 мл) нагревали до 110°C. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris, 12 г) и элюирование с использованием градиента 0,5% до 3% метанола/дихлорметан (Скорость потока = 36 мл/минута) давала указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 161B

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-(азетидин-3-илметиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

К раствору соединения Примера 161A (0,257 г) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,211 мл). Через 30 минут добавляли дополнительное количество 0,2 мл трифторуксусной кислоты. Через 3 часа реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 161C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Раствор соединения Примера 161B (0,118 г), триацетоксиборогидрида натрия (0,035 г) и 1,3-дифторпропан-2-она (0,012 г) перемешивали вместе в дихлорметане (1 мл) в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали в дихлорметан (30 мл). Органический слой сушили и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 12 г) и элюирование с использованием градиента 0,5% до 3,5% метанола/дихлорметан в течение 30 минут (Скорость потока = 36 мл/мин) давала указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 11,47-11,21 (м, 1H), 8,85 (c, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,54-7,45 (м, 3H), 7,33 (c, 2H), 7,04 (д, 3H), 6,67 (д, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,43 (дт, 4H), 3,56 (т, 2H), 3,46 (c, 2H), 3,12 (м, 6H), 2,74 (м, 3H), 2,17 (м, 7H), 1,95 (c, 2H), 1,39 (д, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 162

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илазетидин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования оксетан-3-она вместо 1,3-дифторпропан-2-она в Примере 161C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (c, 1H), 11,51-11,03 (м, 1H), 8,81 (c, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,50 (дд, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 3H), 6,67 (д, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,57 (c, 2H), 4,43-4,35 (м, 2H), 3,82 (c, 1H), 3,59 (т, 2H), 3,44 (т, 2H), 3,20 (c, 2H), 3,06 (c, 4H), 2,73 (c, 3H), 2,18 (c, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,39 (д, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 163

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 163A

трет-бутил 4-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования трет-бутил 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата вместо 1-ацетилпиперидин-4-амина в Примере 53B.

ПРИМЕР 163B

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пиперидин-4-илметиламино)фенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 163A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 163C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 163B вместо соединения Примера 161B и использования оксетан-3-она вместо 1,3-дифторпропан-2-она в Примере 161C. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,55 (т, 2H), 4,46 (т, 2H), 3,52 (шир.с, 1H), 3,28 (м, 2H), 3,17 (д, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,82 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (м, 3H), 1,72 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 1,28 (м, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 164

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 163B вместо (S)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбамата в Примере 142A. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,96 (шир.с, 1H), 11,62 (шир.с, 1H), 8,50 (м, 2H), 7,98 (д, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (м, 2H), 6,94 (м, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,34 (м, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,28 (м, 3H), 3,04 (м, 5H), 2,72 (c, 2H), 2,64 (м, 1H), 2,64 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,16 (м, 7H), 1,95 (c, 2H), 1,68 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 1,18 (м, 3H), 0,94 (c, 6H), 0,35 (м, 3H).

ПРИМЕР 165

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-фторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 165A

4-((4-(2-фторэтил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 2-фтор-этилбромида вместо метилиодида в Примере 134B.

ПРИМЕР 165B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-фторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 165A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (c, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,87 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,92 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (дд, 1H), 3,93 (м, 1H), 4,63, 4,51 (дт, 2H), 3,95-3,85 (м, 2H), 3,68 (дт, 1H), 3,43-3,37 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,92 (д, 1H), 2,77 (c, 2H), 2,65 (м, 2H), 2,59 (м, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,17-2,08 (м, 5H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 166

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2,2-дифторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 166A

4-((4-(2,2-дифторэтил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 2,2-дифтор-этилбромида вместо метилиодида в Примере 134B.

ПРИМЕР 166B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2,2-дифторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 166A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,01 (c, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,86 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,93 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 6,31, 6,20, 6,09 (tt, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,85 (д, 1H), 3,67 (дт, 1H), 3,49-3,30 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,84 (д, 1H), 2,82-2,75 (м, 4H), 2,69 (д, 1H), 2,33 (дт, 1H), 2,27-2,20 (м, 3H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 167

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 167A

4-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 173A вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата и использования 3-оксетанона вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A.

ПРИМЕР 167B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 167A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 8,39 (c, 1H), 8,09 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,52 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (c, 1H), 4,57 (т, 2H), 4,48 (м, 2H), 4,38 (д, 2H), 4,02 (м, 1H), 3,63 (м, 2H), 3,08 (м, 4H), 2,74 (м, 4H), 2,17 (м, 6H), 1,88 (м, 6H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 168

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-4,4-дифтор-1-оксетан-3-илпирролидин-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 168A

(S)-метил 4,4-дифторпирролидин-2-карбоксилат

(S)-1-трет-бутил 2-метил 4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилат (0,472 г) в CH2Cl2 (1 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,4 мл), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов и концентрировали. Продукт преобразовывали в форму свободного основания с использованием MEGA BE-SCX колонки с 1:1 CH2Cl2/метанол в качестве элюента для трифторуксусной кислоты. Продукт выделяли из колонки с использованием 5% (7 M аммиака в метаноле) в CH2Cl2 в качестве элюента.

ПРИМЕР 168B

(S)-метил 4,4-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 168A вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата и использования 3-оксетанона вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A.

ПРИМЕР 168C

(S)-(4,4-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-ил)метанол

Соединение Примера 168B (0,180 г) в тетрагидрофуране (3 мл) обрабатывали последовательно раствором хлорида кальция (0,245 г) в этаноле (3 мл) и NaBH4 (0,167 г) и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 7 часов. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием 50% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением продукта.

ПРИМЕР 168D

(S)-4-((4,4-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 168C вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 168E

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-4,4-дифтор-1-оксетан-3-илпирролидин-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 168D вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 8,38 (c, 1H), 8,06 (м, 2H), 7,49 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,21 (c, 1H), 4,54 (м, 3H), 4,43 (т, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,12 (м, 2H), 3,44 (м, 2H), 3,12 (м, 7H), 2,58 (м, 1H), 2,29 (м, 7H), 1,97 (c, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 169

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 169A

трет-бутил 3-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 53B, заменяя 1-ацетилпиперидин-4-амин трет-бутил 3-(аминометил)морфолин-4-карбоксилатом.

ПРИМЕР 169B

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(морфолин-3-илметиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 139B, заменяя соединение Примера 139A соединением Примера 169A.

ПРИМЕР 169C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 139C, заменяя соединение Примера 139B и оксетан-3-он соединением Примера 169B и тетрагидропиран-4-оном, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 8,77 (м, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,52 (м, 3H), 7,34 (м, 2H), 7,03 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,86 (м, 2H), 3,72 (м, 2H), 3,11 (м, 6H), 2,74 (м, 4H), 2,20 (м, 6H), 1,95 (м, 3H), 1,51 (м, 7H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 170

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклобутилморфолин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 139C, заменяя соединение Примера 139B и оксетан-3-он соединением Примера 169B и циклобутаноном. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H), 8,72 (c, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,52 (м, 3H), 7,34 (м, 3H), 7,03 (м, 4H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,47 (м, 3H), 3,10 (м, 6H), 2,72 (м, 6H), 2,25 (м, 8H), 1,95 (м, 4H), 1,56 (м, 3H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 171

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидрофуран-3-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 139C, заменяя соединение Примера 139B и оксетан-3-он соединением Примера 169B и 3-оксотетрагидрофураном, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,64 (c, 1H), 8,66 (c, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,68 (м, 8H), 3,05 (м, 6H), 2,85 (м, 3H), 2,73 (c, 2H), 2,25 (м, 6H), 1,91 (м, 3H), 1,37 (м, 3H), 0,95 (м, 6H).

ПРИМЕР 172

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 163B вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата и использования 1,3-дифторпропан-2-она вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 11,40 (шир.с, 1H), 8,57 (м, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,63 (д, 2H), 4,53 (д, 2H), 3,28 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,89 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,40 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,67 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 1,23 (м, 3H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 173

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 173A

4-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 126B вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 173B

4-((1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

К соединению Примера 173A (0,24 г) в метаноле (3 мл) добавляли 3Å молекулярные сита (0,1 г), затем последовательно добавляли уксусную кислоту (0,31 мл), (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (0,64 мл) и цианоборогидрид натрия (0,148 г). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь загружали в колонку с силикагелем. После сушки колонку элюировали смесью 100:2:0,2 этилацетат/метанол/NH4OH с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 173C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 173B вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (c, 1H), 8,33 (c, 1H), 8,01 (м, 2H), 7,53 (д, 1H), 7,48-7,49 (м, 2H), 7,34-7,38 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,32 (д, 2H), 3,70-3,77 (м, 2H), 3,07 (c, 4H), 2,92 (c, 2H), 2,80 (c, 2H), 2,58 (c, 2H), 2,25 (c, 4H), 2,13-2,16 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H), 0,40-0,49 (м, 4H).

ПРИМЕР 174

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Суспензию соединения Примера 53A (120 мг), (4-метоксифенил)метанамина (31 мг) и основания Хунига (0,159 мл) в диметилсульфоксиде (2 мл) нагревали в течение 2 часов при 150°C в микроволновом реакторе Biotage Initiator. Реакционную смесь разбавляли метанолом (2 мл) и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (C8, 30% - 100% CH3CN/вода/0,1% трифторуксусной кислоты). 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,07 (c, 1H), 9,32 (д, 1H), 9,17 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,28 (дд, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,38 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,97-7,02 (м, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,55 (д, 2H), 3,68 (c, 3H), 3,03-3,09 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,10-2,17 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 175

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[3-(трифторметокси)бензил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (3-трифторметоксифенил)метанамина вместо (4-метоксифенил)метанамина в Примере 174. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,06 (c, 1H), 9,38 (т, 1H), 9,31 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,28 (дд, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,65 (ддд, 2H), 7,41-7,46 (м, 3H), 7,36-7,40 (м, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,88 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,49 (д, 1H), 4,73 (д, 2H), 3,02-3,08 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,22-2,28 (м, 2H), 2,09-2,16 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 176

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-метоксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (3-метоксифенил)метанамина вместо (4-метоксифенил)метанамина в Примере 174. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,06 (c, 1H), 9,27-9,32 (м, 2H), 8,42 (д, 1H), 8,26 (дд, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,64-7,67 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,32 (т, 1H), 7,14 (c, 1H), 7,04-7,09 (м, 3H), 6,88-6,94 (м, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,48-6,50 (м, 1H), 4,64 (д, 2H), 3,68 (c, 3H), 3,03-3,09 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,10-2,18 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 177

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дифторметокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (4-дифторметоксифенил)метанамина вместо (4-метоксифенил)метанамина в Примере 174. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,06 (c, 1H), 9,32 (д, 1H), 9,28 (т, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,28 (дд, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,66 (т, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,58 (c, 1H), 7,44 (c, 2H), 7,26 (c, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,87 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,64 (д, 2H), 3,03-3,10 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,11-2,17 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 178

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 1,4-диокса-спиро[4.5]дец-8-иламина вместо 1-ацетилпиперидин-4-амина в Примере 53B. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (шир.с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,26 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,89 (c, 4H), 3,78 (м, 1H), 3,07 (шир.с, 4H), 2,78 (шир.с, 2H), 2,28-2,11 (м, 6H), 2,00-1,88 (м, 4H), 1,75-1,57 (м, 4H), 1,54-1,35 (м, 4H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 179

Транс-N-[(4-{[4-(ацетиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 179A

трет-бутил транс-4-ацетамидоциклогексилкарбамат

Трет-бутил (транс)-4-аминоциклогексилкарбамат (1,500 г) и триэтиламин (2,93 мл, 2,125 г) добавляли к дихлорметану и перемешивали до полного растворения трет-бутил (транс)-4-аминоциклогексилкарбамата. Медленно добавляли ацетилхлорид (0,577 г) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли и осуществляли поглощение остатка в этилацетат, промывали pH 4 буфером, промывали насыщенным солевым раствором, сушили при помощи безводного сульфата натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума.

ПРИМЕР 179B

N-(транс-4-аминоциклогексил)ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 179A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 179C

Транс-N-[(4-{[4-(ацетиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 179B вместо 1-ацетилпиперидин-4-амина в Примере 53B. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (шир.с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,82-7,76 (м, 2H), 7,53-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,57 (м, 2H), 3,07 (шир.с, 4H), 2,75 (шир.с, 2H), 2,28-2,10 (м, 6H), 2,03-1,94 (м, 4H), 1,83 (д, 2H), 1,80 (c, 3H), 1,55-1,24 (м, 6H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 180

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 180A

(R)-трет-бутил 1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат

К раствору (R)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбамата (500 мг) и 1,1-дифтор-2-иодэтана (618 мг) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (1,403 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение 72 часов. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали на силикагеле с использованием метанола/дихлорметана.

ПРИМЕР 180B

(R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-амин

К раствору соединения Примера 180A (525 мг) в смеси дихлорметана (3 мл) и метанола (4,0 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в диоксане (5,24 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали и осуществляли поглощение неочищенного вещества в дихлорметан и растворитель выпаривали, затем осуществляли поглощение смеси в простой эфир и растворитель выпаривали и затем сушили в условиях высокого вакуума.

ПРИМЕР 180C

(R)-4-(1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 180B вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 180D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 180C вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,02 (м, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,35 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,83 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 6,04-6,29 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,83-2,95 (м, 4H), 2,74-2,82 (м, 3H), 2,47 (м, 1H), 2,09-2,30 (м, 8H), 1,97 (c, 2H), 1,67 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 181

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 181A

(S)-трет-бутил 1-(2-фторэтил)пирролидин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 1-фтор-2-иодэтана вместо 1,1-дифтор-2-иодэтана и использования (S)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбамата вместо (R)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбамата в Примере 180A.

ПРИМЕР 181B

(S)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-амин

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 181A вместо соединения Примера 180A в Примере 180B.

ПРИМЕР 181C

(S)-4-(1-(2-фторэтил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 181B вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 181D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 181C вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (м, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,63-7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,82 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,60 (т, 1H), 4,51 (т, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,84 (м, 1H), 2,66-2,79 (м, 6H), 2,39 (кв., 1H), 2,20-2,29 (м, 3H), 2,15 (м, 5H), 1,97 (c, 2H), 1,66 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 182

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 182A

(S)-трет-бутил 1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (S)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбамата вместо (R)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбамата в Примере 180A.

ПРИМЕР 182B

(S)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-амин

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 182A вместо соединения Примера 180A в Примере 180B.

ПРИМЕР 182C

(S)-4-(1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 182B вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 182D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 182C вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,02 (м, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,35 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,82 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 6,04-6,29 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,83-2,95 (м, 4H), 2,74-2,82 (м, 3H), 2,47 (м, 1H), 2,09-2,30 (м, 8H), 1,97 (c, 2H), 1,67 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 183

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 183A

(R)-трет-бутил 1-(2-фторэтил)пирролидин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 1-фтор-2-иодэтана вместо 1,1-дифтор-2-иодэтана в Примере 180A.

ПРИМЕР 183B

(R)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-амин

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 183A вместо соединения Примера 180A в Примере 180B.

ПРИМЕР 183C

(R)-4-(1-(2-фторэтил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 183B вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 183D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 183C вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (м, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,63-7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,83 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,60 (т, 1H), 4,50 (т, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,84 (м, 1H), 2,66-2,79 (м, 6H), 2,39 (кв., 1H), 2,19-2,28 (м, 3H), 2,14 (м, 5H), 1,97 (c, 2H), 1,66 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 184

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 184A

(S)-трет-бутил 3-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат

К раствору (S)-трет-бутил 3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (0,300 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,238 г). После перемешивания в течение 15 минут добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,295 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 час реакционную смесь распределяли между водой (25 мл) и дихлорметаном (50 мл) и реакцию гасили 1н водным раствором HCl (5,96 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 12 г) и элюирование с использованием градиента 0,2% до 2% метанола/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока = 36 м/минута) давала указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 184B

(S)-3-нитро-4-((1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)метокси)бензолсульфонамид

К (S)-трет-бутил 3-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилату (0,433 г) добавляли хлористый водород (4,0M в диоксане, 1,0 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь концентрировали и распределяли между дихлорметаном (50 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл). Водный слой отделяли и концентрировали. Остаток растирали в порошок с метанолом (100 мл), фильтровали и концентрировали и обрабатывали цианоборогидридом натрия (0,068 г) и циклобутаноном (0,078 г) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (25 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 184C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 184B вместо соединения Примера 1F и использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,64 (c, 1H), 11,45-11,01 (м, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,98 (дд, 2H), 7,60-7,43 (м, 3H), 7,33 (т, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,74-6,59 (м, 1H), 6,37 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,49 (тд, 2H), 4,33 (c, 1H), 4,13 (дд, 2H), 3,79 (c, 2H), 3,44 (дд, 2H), 3,07 (c, 4H), 2,74 (д, 6H), 2,19 (д, 6H), 1,98 (д, 2H), 1,74-1,52 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 185

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (4-гидроксифенил)метанамина вместо (4-метоксифенил)метанамина в Примере 174. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,06 (c, 1H), 11,67 (шир.с, 1H), 9,32 (д, 1H), 9,14 (c, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,28 (дд, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,65-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,37-7,41 (м, 2H), 7,19 (c, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,93 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,54 (д, 2H), 3,02-3,09 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,22-2,29 (м, 2H), 2,10-2,17 (м, 4H), 1,97 (д, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 186

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидроксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (3-гидроксифенил)метанамина вместо (4-метоксифенил)метанамина в Примере 174. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,06 (c, 1H), 11,67 (шир.с, 1H), 9,27-9,32 (м, 2H), 8,43 (д, 1H), 8,20 (дд, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,66 (т, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,33 (т, 1H), 7,25 (c, 1H), 7,13 (дд, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,88 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,64 (д, 2H), 3,02-3,09 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,22-2,28 (м, 2H), 2,09-2,16 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 187

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(дифторметокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (3-дифторметоксифенил)метанамина вместо (4-метоксифенил)метанамина в Примере 174. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,06 (c, 1H), 9,34 (т, 1H), 9,30 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,26 (дд, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,66 (ддд, 2H), 7,40-7,45 (м, 3H), 7,36 (т, 1H), 7,27-7,30 (м, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,87 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,69 (д, 2H), 3,02-3,08 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,09-2,16 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 188

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[цис-3-морфолин-4-илциклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 188A

Цис-метил 3-морфолиноциклопентанкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования метил 3-оксоциклопентанкарбоксилата вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и использования морфолина вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 188B

Цис-3-морфолиноциклопентил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 188A вместо соединения Примера 101C в Примере 101D.

ПРИМЕР 188C

4-((Цис-3-морфолиноциклопентил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 188B вместо (1,4-диоксан-2-ил)метанола в Примере 12A.

ПРИМЕР 188D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[цис-3-морфолин-4-илциклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 188C вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,57 (c, 1H), 8,17 (м, 1H), 7,94 (м, 1H), 7,82 (м, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,34 (м, 3H), 7,16 (м, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,33 (м, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,06 (м, 2H), 3,62 (м, 4H), 3,03 (м, 4H), 2,75 (c, 2H), 2,35 (м, 2H), 2,19 (м, 6H), 2,03 (м, 2H), 1,96 (c, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,51 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 189

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 189A

трет-бутиловый эфир транс-(4-Метансульфониламино-циклогексил)-карбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали путем использования метансульфонилхлорида вместо ацетилхлорида в Примере 179A.

ПРИМЕР 189B

Транс-N-(4-Аминоциклогексил)-метансульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 189A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 189C

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 189B вместо 1-ацетилпиперидин-4-амина в Примере 53B. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (шир.с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,56-7,47 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,56 (м, 1H), 3,17 (м, 1H), 3,07 (шир.с, 4H), 2,93 (c, 3H), 2,75 (шир.с, 2H), 2,28-2,10 (м, 6H), 2,05-1,90 (м, 6H), 1,55-1,32 (м, 6H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 190

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 190A

4-(1-циклопропилпиперидин-4-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 17A, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин 4-амино-1-циклопропилпиперидином.

ПРИМЕР 190B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1G, заменяя соединение Примера 1E и соединение Примера 1F соединением Примера 3J и соединением Примера 190A, соответственно. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (c, 1H), 8,13 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,91 (м, 1H), 7,48 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (м, 2H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,64 (м, 1H), 3,13 (м, 5H), 2,73 (м, 5H), 2,22 (м, 6H), 1,92 (м, 5H), 1,70 (м, 1H), 1,41 (м, 5H), 0,94 (c, 6H), 0,41 (м, 4H).

ПРИМЕР 191

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 191A

3-нитро-4-(пиперидин-4-илметокси)бензолсульфонамид

К раствору трет-бутил 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (0,300 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,223 г). После перемешивания в течение 15 минут добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,276 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 час реакционную смесь распределяли между водой (25 мл) и дихлорметаном (50 мл) и реакционную смесь гасили 1н водным раствором HCl (5,57 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Обработка HCl (4,0M в диоксане, 2 мл) и метанолом (2 мл) в течение 1 часа, с последующим концентрированием, растиранием в порошок с дихлорметаном и фильтрованием давали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 191B

3-нитро-4-((1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

К суспензии 3-нитро-4-(пиперидин-4-илметокси)бензолсульфонамида (0,100 г) и циклобутанона (0,030 г) в метаноле (1 мл) добавляли цианоборогидрид натрия (0,027 г). После перемешивания в течение ночи реакцию гасили насыщенным раствором NaHCO3 (5 мл) и экстрагировали в дихлорметан (2×10 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 191C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 191B вместо соединения Примера 1F и использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,64 (c, 1H), 11,46-10,46 (м, 1H), 8,29 (c, 1H), 8,00 (д, 2H), 7,61-7,41 (м, 3H), 7,35 (д, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (д, 1H), 6,37 (c, 1H), 6,21 (c, 1H), 4,67-4,40 (м, 4H), 4,08 (д, 2H), 3,06 (c, 4H), 2,78 (c, 4H), 2,19 (м, 6H), 1,96 (c, 4H), 1,79 (м, 4H), 1,39 (c, 4H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 192

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 192A

4-((4-фтор-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Смесь соединения Примера 173A (0,4 г), дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (0,179 г), цианоборогидрида натрия (0,112 г) и уксусной кислоты (0,5 мл) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивали в течение ночи. Растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования 100:5:0,5 этилацетат/метанол/NH4OH с получением желаемого продукта.

ПРИМЕР 192B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 192A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,58 (c, 1H), 8,25 (c, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,34-7,37 (м, 3H), 7,26 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,34 (дд, 1H), 6,23 (д, 1H), 4,34 (д, 2H), 3,93 (дд, 2H), 3,03 (c, 6H), 2,76 (c, 4H), 2,09-2,22 (м, 6H), 1,96 (c, 2H), 1,52-1,27 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 193

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 193A

4-((4-фтор-1-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования дигидрофуран-3(2H)-она вместо дигидро-2H-пиран-4(3H)-она в Примере 192A.

ПРИМЕР 193B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 193A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,63 (c, 1H), 8,31 (c, 1H), 7,99-8,00 (м, 2H), 7,54 (д, 1H), 7,46-7,48 (м, 2H), 7,34-7,35 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,34 (д, 2H), 3,76-3,83 (м, 3H), 3,62-3,65 (м, 2H), 3,03 (c, 4H), 2,79 (c, 4H), 2,24 (c, 2H), 2,15 (c, 2H), 1,84-1,99 (м, 8H), 1,52-1,27 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 194

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-фтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 194A

4-((4-фтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Смесь соединения Примера 173A (0,4 г), метансульфонилхлорид (0,113 г) и триэтиламин (0,64 мл) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь загружали в колонку с силикагелем и элюировали смесью 100:1 этилацетат:метанол с получением чистого продукта.

ПРИМЕР 194B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-фтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 194A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (c, 1H), 8,37 (c, 1H), 8,06 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,49-7,53 (м, 3H), 7,42 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38-6,39 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,40 (д, 2H), 3,51-3,54 (м, 2H), 3,09 (c, 4H), 2,96-3,01 (м, 4H), 2,92 (c, 3H), 2,82 (c, 2H), 2,25-2,34 (м, 4H), 2,13-2,16 (м, 6H), 2,01-2,07 (м, 2H0, 1,99 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 195

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 195A

(R)-трет-бутил 3-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (R)-трет-бутил 3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилата вместо 1-ацетилпиперидин-4-амина в Примере 53B.

ПРИМЕР 195B

(S)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пирролидин-3-илметиламино)фенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 195A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 195C

(R)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 195B вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата и использования оксетан-3-она вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) 11,67 (c, 1H), 8,81 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,35 (м, 2H), 7,04 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,57 (м, 2H), 4,48 (м, 2H), 3,68 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,74 (м, 3H), 2,56 (м, 3H), 2,44 (м, 1H), 2,18 (м, 5H), 1,95 (м, 3H), 1,58 (м, 1H), 1,36 (м, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 196

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 196A

Транс-4-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 12A, заменяя (1,4-диоксан-2-ил)метанол транс-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)метанолом (получен в соответствии с процедурами, описанными в WO 2008/124878).

ПРИМЕР 196B

Транс-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-(((1r,4r)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1G, с использованием соединения Примера 196A вместо соединения Примера 1F и использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E.

ПРИМЕР 196C

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение Примера 196B (150 мг) в дихлорметане (5 мл) и метаноле (2 мл) обрабатывали 10% водным раствором HCl (3 мл) в течение 1 часа и концентрировали. Остаток очищали при помощи обращено-фазовой ВЭЖХ на колонке C18 с использованием градиента 40-60% ацетонитрила в содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты воде с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетатной соли. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (30 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 11,27 (c, 1H), 8,34 (д, 1H), 7,95-8,08 (м, 2H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,32-7,40 (м, 3H), 7,01-7,07 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,54 (д, 1H), 3,96-4,06 (м, 2H), 3,10 (c, 4H), 2,84 (c, 2H), 2,05-2,39 (м, 6H), 1,96 (c, 2H), 1,46-1,93 (м, 5H), 1,39 (т, 2H), 0,98-1,29 (м, 4H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 197

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 197A

3-(4-(аминометил)фенокси)-N,N-диметилпропан-1-амин

4-(3-(Диметиламино)пропокси)бензонитрил (300 мг) в метаноле (20 мл) обрабатывали никелем Ренея (мокрый, 1,5 г) в атмосфере H2 (30 ф/дюйм2(2,109 кг/см2)) в течение 4 часов. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 197B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 120B, с использованием соединения Примера 197A вместо соединения Примера 120A. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,56 (c, 1H), 8,80 (т, 1H), 8,42 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,52-7,61 (м, 2H), 7,41-7,47 (м, 1H), 7,26-7,36 (м, 5H), 7,03-7,08 (м, 2H), 6,89 (д, 2H), 6,73 (д, 1H), 6,61 (дд, 1H), 6,31 (дд, 1H), 6,22 (д, 1H), 4,52 (д, 2H), 3,99 (т, 2H), 2,90-3,05 (м, 7H), 2,72 (c, 2H), 2,61 (c, 6H), 2,09-2,24 (м, 6H), 1,89-2,04 (м, 5H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 198

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 198A

(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)метанамин

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 197A, с использованием 4-(2-морфолиноэтокси)бензонитрила вместо 4-(3-(диметиламино)пропокси)бензонитрила.

ПРИМЕР 198B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 120B, с использованием соединения Примера 198A вместо соединения Примера 120A. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 9,00 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,46-7,54 (м, 3H), 7,27-7,36 (м, 4H), 7,01-7,07 (м, 2H), 6,89-6,95 (м, 3H), 6,66 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,56 (д, 2H), 4,07 (т, 2H), 3,54-3,61 (м, 4H), 3,06 (c, 4H), 2,71-2,78 (м, 4H), 2,07-2,24 (м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 199

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(E)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 199A

4-[((E)-4-Гидрокси-адамантан-1-илметил)-амино]-3-нитро-бензолсульфонамид

4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,5 г) и 5-(аминометил)адамантан-2-ол (0,6 г) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали триэтиламином (1 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали при помощи обращеннофазовой ВЭЖХ, элюируя при помощи 40-60% ацетонитрила в содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты воде, с получением двух изомеров, которые были временно определены как соединение Примера 199A и соединение Примера 199B, соответственно.

ПРИМЕР 199B

4-[((Z)-4-Гидрокси-адамантан-1-илметил)-амино]-3-нитро-бензолсульфонамид

4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,5 г) и 5-(аминометил)адамантан-2-ол (0,6 г) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали триэтиламином (1 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали при помощи обращено-фазовой ВЭЖХ, элюируя при помощи 40-60% ацетонитрила в содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты воде, с получением двух изомеров, которые были временно определены как соединение Примера 199A и соединение Примера 199B, соответственно.

ПРИМЕР 199C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(E)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 199A вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H), 11,40 (c, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,50 (т, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,46-7,54 (м, 3H), 7,31-7,38 (м, 2H), 7,14 (д, 1H), 7,01-7,06 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,61 (д, 1H), 3,63 (д, 1H), 3,02-3,16 (м, 6H), 2,75 (c, 2H), 2,17 (д, 6H), 2,04 (д, 2H), 1,95 (c, 2H), 1,76-1,88 (м, 3H), 1,49-1,61 (м, 6H), 1,38 (т, 2H), 1,29 (д, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 200

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(Z)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 199B вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H), 11,39 (c, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,51 (т, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,46-7,55 (м, 3H), 7,31-7,37 (м, 2H), 7,14 (д, 1H), 7,01-7,06 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,61 (д, 1H), 3,61 (д, 1H), 3,08 (д, 6H), 2,75 (c, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,79-1,99 (м, 7H), 1,55-1,69 (м, 4H), 1,49 (c, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,22 (д, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 201

N-({4-[(1S,4S)-бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 201A

4-((1S,4S)-бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-илметокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 12A, заменяя (1,4-диоксан-2-ил)метанол (1S,4S)-бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-илметанолом.

ПРИМЕР 201B

N-({4-[(1S,4S)-бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 201A вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 8,35 (д, 1H), 7,95-8,10 (м, 2H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,30-7,45 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (д, 1H), 5,92-6,23 (м, 3H), 3,65-4,39 (м, 3H), 3,00-3,22 (м, 4H), 2,76-2,98 (м, 4H), 2,28 (c, 4H), 2,15 (c, 2H), 1,96 (c, 2H), 1,71-1,91 (м, 1H), 1,33-1,47 (м, 3H), 1,20-1,32 (м, 2H), 0,92 (c, 6H), 0,50-0,66 (м, 1H).

ПРИМЕР 202

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метил-5-оксопирролидин-3-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение Примера 82 (140 мг) растворяли в диоксане (3,0 мл) и добавляли гидрохлорид 4-амино-1-метилпирролидин-2-она (30 мг) и триэтиламин (0,100 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 40 часов. Реакционную смесь концентрировали и неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с использованием C18 колонки, 250×50 мм, 10 мкм, и элюировали с использованием градиента 20-100% CH3CN vs. 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, с получением продукта в виде трифторацетатной соли. Соль растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (c, 1H), 8,74 (д, 1H), 8,37 (шир.д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,46 (м, 1H), 3,81 (дд, 1H), 3,38 (дд, 1H), 3,08 (шир.м, 4H), 2,82 (дд, 1H), 2,75 (c, 5H), 2,43 (дд, 1H), 2,21 (шир.м, 4H), 2,16 (шир.т, 2H), 1,95 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 203

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-дигидроксибицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 203A

4-(((1R,4R,5R,6S)-5,6-дигидроксибицикло[2,2,1]гептан-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору соединения Примера 201A (340 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (1 мл) добавляли N-метилморфолин N-оксид (184 мг) и OsO4 (2,5% в 2-метил-2-пропаноле) (1,05 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением двух изомеров, которые были временно определены как соединение Примера 203A и соединение Примера 203B, соответственно.

ПРИМЕР 203B

4-(((1R,4R,5S,6R)-5,6-дигидроксибицикло[2,2,1]гептан-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору соединения Примера 201A (340 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (1 мл) добавляли N-метилморфолин N-оксид (184 мг) и OsO4 (2,5% в 2-метил-2-пропаноле) (1,05 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением двух изомеров, которые были временно определены как соединение Примера 203A и соединение Примера 203B, соответственно.

ПРИМЕР 203C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-дигидроксибицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 203A вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H), 8,33 (c, 1H), 7,97-8,07 (м, 2H), 7,48-7,55 (м, 3H), 7,41 (д, 1H), 7,32-7,37 (м, 2H), 7,02-7,07 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,58 (дд, 2H), 4,07-4,19 (м, 2H), 3,82 (т, 1H), 3,51 (т, 1H), 3,09 (c, 4H), 2,81 (c, 2H), 2,09-2,34 (м, 8H), 2,04-2,09 (м, 2H), 1,93-2,01 (м, 3H), 1,62-1,77 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,11 (д, 1H), 0,92 (c, 6H), 0,67-0,76 (м, 1H).

ПРИМЕР 204

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-дигидроксибицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 203B вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H), 8,33 (c, 1H), 7,98-8,07 (м, 2H), 7,49-7,54 (м, 3H), 7,41 (д, 1H), 7,32-7,36 (м, 2H), 7,02-7,07 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,58 (дд, 2H), 4,13 (дд, 2H), 3,82 (т, 1H), 3,51 (т, 1H), 3,09 (c, 4H), 2,81 (c, 2H), 2,09-2,35 (м, 8H), 2,07 (c, 2H), 1,93-2,02 (м, 3H), 1,61-1,80 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,11 (д, 1H), 0,92 (c, 6H), 0,66-0,78 (м, 1H).

ПРИМЕР 205

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-оксоциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 205A

Метил 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат

К раствору триметилсилилтрифторметансульфоната (0,034 мл) в безводном дихлорметане (5 мл) добавляли 1,2-бис(триметилсилокси)этан (4,55 мл) с последующим добавлением метил 3-оксоциклогексанкарбоксилата (2,9 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при -78°C. Реакционную смесь гасили безводным пиридин (0,5 мл), выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3 и экстрагировали простым эфиром. Эфирный слой сушили над Na2CO3/Na2SO4. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием 5 до 30% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 205B

1,4-диоксаспиро[4.5]декан-7-илметанол

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 205A вместо соединения Примера 101C в Примере 101D.

ПРИМЕР 205C

3-нитро-4-((3-оксоциклогексил)метокси)бензолсульфонамид

В 250-мл круглодонную колбу добавляли гидрид натрия (0,5 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и затем добавляли 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-7-илметанол (0,5 г). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 20 минут добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,65 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре для в течение ночи. Медленно добавляли воду (20 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3× 20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования фильтрата остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией с использованием для элюирования 30-60% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты.

ПРИМЕР 205D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-оксоциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 205C вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,59 (c, 1H), 8,22 (c, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,87 (м, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,20 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,34 (м, 1H), 6,23 (д, 1H), 4,07 (д, 2H), 3,04 (м, 4H), 2,76 (c, 2H), 2,35 (м, 2H), 2,20 (м, 8H), 1,96 (м, 4H), 1,58 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 206

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 206A

2-хлор-5,5-диметилциклогекса-1,3-диенкарбальдегид

В 250-мл круглодонную колбу добавляли N,N-диметилформамид (3,5 мл) в дихлорметане (30 мл) и смесь охлаждали до -10°C. Добавляли по каплям фосфорилтрихлорид (4 мл) и раствор нагревали до комнатной температуры. Затем медленно добавляли 4,4-диметилциклогекс-2-енон (5,5 мл) и смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и гасили при помощи 0°C раствора ацетата натрия (25 г в 50 мл воды). Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (200 мл ×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 206B

2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диенкарбальдегид

В 1-л круглодонную колбу добавляли соединение Примера 206A (6,8 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (6,5 г) и ацетат палладия (II) (0,2 г) в воде (100 мл) с получением суспензии. Добавляли карбонат калия (15 г) и тетрабутиламмонийбромид (10 г). После дегазирования смесь перемешивали при 45°C в течение 4 часов. После охлаждения и фильтрования через воронку с силикагелем использовали диэтиловый эфир (4× 200 мл) для экстрагирования продукта. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием 0-10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 206C

Метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диенил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 206B вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и использования соединения Примера 15F вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 206D

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диенил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 206C вместо соединения Примера 101E в Примере 101F.

ПРИМЕР 206E

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 206D вместо соединения Примера 3J и использования соединения Примера 1F вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,61 (c, 1H), 8,49 (м, 2H), 7,99 (м, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,41 (м, 4H), 7,12 (д, 2H), 6,99 (м, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,35 (м, 1H), 6,23 (д, 1H), 5,74 (д, 1H), 5,58 (д, 1H), 3,84 (м, 2H), 3,26 (м, 4H), 3,06 (м, 4H), 2,88 (c, 2H), 2,24 (м, 6H), 1,61 (м, 2H), 1,26 (м, 3H), 1,00 (c, 6H).

ПРИМЕР 207

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 207A

(R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-амин

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (R)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбамата вместо трет-бутил азетидин-3-илкарбамата в Примере 151A.

ПРИМЕР 207B

(R)-4-(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 207A вместо соединения Примера 151A в Примере 151B.

ПРИМЕР 207C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 207B вместо соединения Примера 1F и использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 11,52-11,24 (м, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,57-7,45 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,06 (т, 3H), 6,67 (д, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,70 (д, 2H), 4,54 (д, 2H), 4,23 (c, 1H), 3,11-2,87 (м, 7H), 2,74 (дд, 4H), 2,35-2,13 (м, 7H), 1,95 (c, 2H), 1,70 (c, 1H), 1,39 (д, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 208

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 208A

2-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-5-иод-3-(трифторметил)пиридин

Смесь соединения Примера 37C (0,537 г), 5-иод-3-(трифторметил)пиридин-2-ола (1,156 г) и трифенилфосфина (1,574 г) в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли (E)-ди-трет-бутилдиазен-1,2-дикарбоксилат (0,921 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования 4:1 смеси гексан/этилацетат с получением желаемого продукта.

ПРИМЕР 208B

6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид

Соединение Примера 207A (1,3 г) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до -42°C на охлаждающей бане CH3CN/сухой лед. К этому раствору добавляли 2,0 M изопропилмагнийхлорид (1,6 мл) по каплям в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -42°C, затем давали нагреться до 0°C в течение 10 минут. Реакционную смесь охлаждали снова до -42°C и смесь барботировали при помощи SO2 в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 30 минут. К этому раствору добавляли сульфурил дихлорид (0,433 г). После нагревания до комнатной температуры добавляли концентрированный NH4OH (10 мл) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования 3:1 смеси гексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 208C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 208B вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,61 (c, 1H), 8,72 (c, 1H), 8,36 (c, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,42-7,47 (м, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,35 (c, 1H), 6,23 (c, 1H), 4,56 (д, 2H), 3,75-3,79 (м, 2H), 3,56-3,61 (м, 2H), 3,09 (c, 4H), 2,32-2,37 (м, 2H), 2,16 (c, 2H), 1,97-1,99 (м, 2H), 1,79-1,86 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 209

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 209A

(S)-трет-бутил (1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)метилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (R)-трет-бутилпирролидин-3-илметилкарбамата вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата и использования 3-оксетанона вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A.

ПРИМЕР 209B

(S)-(1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)метанамин

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 209A вместо (S)-1-трет-бутил 2-метил 4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилата в Примере 168A.

ПРИМЕР 209C

(S)-3-нитро-4-((1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и использования соединения Примера 209B вместо дигидрохлорида 4-метилпиперазин-1-амина в Примере 6A.

ПРИМЕР 209D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 209C вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,05 (c, 1H), 9,30 (д, 1H), 9,02 (т, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,67 (дд, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,82 (д, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,52 (м, 2H), 4,82 (т, 1H), 4,75 (т, 1H), 4,67 (т, 2H), 3,57 (м, 1H), 3,24 (т, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,75 (м, 3H), 2,57 (дд, 1H), 2,45 (c, 1H), 2,36 (т, 1H), 2,26 (c, 2H), 2,18 (м, 5H), 1,93 (м, 3H), 1,56 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 210

Транс-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 210A

(4-метоксициклогексил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 4-метоксициклогексанкарбоновой кислоты вместо 1-трет-бутил 4-этил 4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилата в Примере 126A.

ПРИМЕР 210B

Транс-5-хлор-6-((4-метоксициклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 210A вместо тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и использования соединения Примера 40A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 24A.

ПРИМЕР 210C

Транс-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 210C вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 8,50 (c, 1H), 8,17 (c, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,49-7,54 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, J 1H), 6,39 (c, 1H), 6,21 (c, 1H), 4,20 (д, 2H), 3,23 (c, 3H), 3,06-3,09 (м, 4H), 2,15-2,37 (м, 4H), 1,96-2,03 (м, 4H), 1,74-1,84 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,04-1,13 (м, 4H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 211

Цис-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 211A

Цис-5-хлор-6-((4-метоксициклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде побочного продукта в синтезе соединения Примера 210B.

ПРИМЕР 211B

Цис-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 211A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 8,51 (c, 1H), 8,17 (c, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,49-7,54 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (c, 1H), 6,21 (c, 1H), 4,21 (д, 2H), 3,20 (c, 3H), 3,06 (c, 4H), 2,15-2,37 (м, 4H), 1,96 (c, 2H), 1,80-1,84 (м, 2H), 1,50-1,54 (м, 2H), 1,34-1,44 (м, 6H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 212

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 212A

(S)-трет-бутил 1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (S)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбамата вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата и использования 3-оксетанона вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A.

ПРИМЕР 212B

(S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-амин

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 212A вместо (S)-1-трет-бутил 2-метил 4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилата в Примере 168A.

ПРИМЕР 212C

(S)-3-нитро-4-(1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и использования соединения Примера 212B вместо дигидрохлорида 4-метилпиперазин-1-амина в Примере 6A.

ПРИМЕР 212D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 212C вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,03 (c, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,86 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (дд, 1H), 4,67 (м, 4H), 4,09 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,62 (дд, 1H), 2,28 (м, 4H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,68 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 213

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-(2-метоксиэтокси)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 213A

4-((4-(2-(2-метоксиэтокси)этил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 2-(2'-метоксиэтокси)этилбромида вместо метилиодида в Примере 134B.

ПРИМЕР 213B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-(2-метоксиэтокси)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 213A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,98 (c, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,87 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,96-3,86 (м, 2H), 3,72 (дд, 1H), 3,67-3,61 (м, 4H), 3,51 (т, 2H), 3,48-3,38 (м, 2H), 3,28 (c, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,95 (д, 1H), 2,77 (c, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,60 (т, 2H), 2,30-2,05 (м, 8H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 214

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(цианометил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 214A

4-((4-(цианометил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 2-бромацетонитрила вместо метилиодида в Примере 134B.

ПРИМЕР 214B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(цианометил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 214A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,01 (c, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,86 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,35 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,93 (м, 1H), 3,87 (д, 1H), 3,77 (c, 2H), 3,65 (дт, 1H), 3,51-3,40 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,87 (д, 1H), 2,77 (c, 2H), 2,60 (д, 1H), 2,50 (м, 1H), 2,38 (т, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 215

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 215A

4-((4-(2-(диметиламино)ацетил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования гидрохлорида 2-диметиламиноацетилхлорида вместо метилиодида в Примере 134B.

ПРИМЕР 215B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 215A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (c, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,87 (шир.с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,10 (дд, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (дд, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,54 (c, 1H), 6,48 (c, 1H), 4,55 (дд, 1H), 4,20 (дд, 1H), 3,95-3,76 (м, 2H), 3,60-3,40 (м, 3H), 3,32 (дд, 1H), 3,25-3,12 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,80 (м, 1H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (c, 6H), 2,23 (c, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 216

(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-ил)уксусная кислота

ПРИМЕР 216A

трет-бутил 2-(2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолино)ацетат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования трет-бутил 2-бромацетата вместо метилиодида в Примере 134B.

ПРИМЕР 216B

трет-бутил 2-(2-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)морфолино)ацетат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 216A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D.

ПРИМЕР 216C

(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-ил)уксусная кислота

Указанное в заголовке соединение получали путем обработки соединения Примера 216B 50% раствором трифторуксусной кислоты в дихлорметане. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,97 (c, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,87 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,30 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,69 (т, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,88 (д, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,47 (м, 1H), 4,05-4,00 (м, 1H), 3,91 (д, 1H), 3,79 (дт, 1H), 3,50 (c, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,13 (д, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,88 (д, 1H), 2,78 (c, 2H), 2,57 (дт, 1H), 2,43 (т, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 217

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 217A

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 134A вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата и использования 3-оксетанона вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A.

ПРИМЕР 217B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 217A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (c, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,87 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,64 (м, 4H), 3,93 (м, 1H), 3,89 (д, 1H), 3,68 (дт, 1H), 3,53-3,35 (м, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,72 (д, 1H), 2,44 (д, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,85 (т, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 218

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 218A

4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 134A вместо соединения Примера 173A в Примере 173B.

ПРИМЕР 218B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 218A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (c, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,88 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,88 (д, 1H), 3,84-3,81 (м, 1H), 3,59 (дт, 1H), 3,50-3,40 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,93 (д, 1H), 2,77 (c, 2H), 2,69 (д, 1H), 2,34 (дт, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,21 (т, 1H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,58 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H), 0,45-0,39 (м, 4H).

ПРИМЕР 219

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 219A

5-(метилтио)-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Смесь соединения Примера 36B (0,1 г) и метантиолата натрия (0,04 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10-50% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 219B

5-(метилсульфонил)-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Смесь соединения Примера 219A (0,15 г) и 75% мета-хлорпероксибензойной кислоты (0,217 г) в хлороформе (4 мл) перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10-50% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 219C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 219B вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (c, 1H), 8,81 (c, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,49-7,50 (м, 2H), 7,37 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,36 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,13 (c, 4H), 2,95 (c, 2H), 2,36-2,38 (м, 2H), 2,03-2,16 (м, 4H), 1,97 (c, 3H), 1,66-1,69 (м, 2H), 1,38-1,402 (м, 4H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 220

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 220A

4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

К раствору соединения Примера 37C (0,500 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,596 г). Добавляли дополнительное количество тетрагидрофурана (25 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут, затем добавляли 4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (1,145 г) в виде раствора в тетрагидрофуране (5 мл). После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь распределяли между 1н водным раствором HCl (50 мл) и дихлорметаном (200 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество хроматографировали на силикагеле (Reveleris 80 г) и элюирование с использованием градиента 0,5% до 7,5% метанола/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока = 40 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 220B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 220A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (c, 1H), 8,42 (c, 1H), 8,35-8,22 (м, 1H), 8,01 (c, 1H), 7,49 (д, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (c, 1H), 6,38 (c, 1H), 6,21 (c, 1H), 4,42 (д, 2H), 3,76 (c, 2H), 3,59 (c, 2H), 3,10 (c, 6H), 2,15 (c, 6H), 2,02-1,74 (м, 6H), 1,40 (c, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 221

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 221A

4-((4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 221B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 221A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 8,36 (c, 1H), 8,04-8,06 (м, 2H), 7,50-7,53 (м, 3H), 7,41 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,00 (c, 2H), 3,63-3,67 (м, 2H), 3,53-3,58 (м, 2H), 3,09 (c, 4H), 2,82 (c, 2H), 2,27 (c, 2H), 2,15 (c, 2H), 1,58-1,63 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,30-1,34 (м, 2H), 1,09 (c, 3H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 222

этил 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат

ПРИМЕР 222A

этил 4-(2-нитро-4-сульфамоилфенил)пиперазин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования этилпиперазин-1-карбоксилата вместо 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 222B

этил 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 222A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,52 (шир.с, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,43 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,23 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,29 (м, 2H), 4,07 (кв., 2H), 3,47 (м, 4H), 3,17 (д, 2H), 3,00 (м, 8H), 2,73 (c, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,96 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,20 (т, 3H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 223

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 223A

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 4-(пиперидин-4-ил)морфолина вместо 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 223B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 223A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,53 (шир.с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,58 (м, 2H), 7,43 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,29 (м, 2H), 5,76 (c, 1H), 3,57 (м, 4H), 3,20 (м, 2H), 3,01 (м, 4H), 2,80 (т, 2H), 2,73 (c, 2H), 2,47 (м, 4H), 2,32 (м, 1H), 2,18 (м, 6H), 1,96 (м, 3H), 1,82 (м, 2H), 1,44 (м, 4H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 224

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 224A

(R)-трет-бутил 1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (R)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбамата вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата и использования 3-оксетанона вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A.

ПРИМЕР 224B

(R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-амин

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 224A вместо (S)-1-трет-бутил 2-метил 4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилата в Примере 168A.

ПРИМЕР 224C

(R)-3-нитро-4-(1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида и использования соединения Примера 224B вместо дигидрохлорида 4-метилпиперазин-1-амина в Примере 6A.

ПРИМЕР 224D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 224C вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,03 (c, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,36 (дд, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,86 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (дд, 1H), 4,67 (м, 4H), 3,58 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,68 (м, 2H), 2,61 (м, 1H), 2,28 (м, 4H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (м, 2H), 1,67 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 225

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 225A

(R)-4-(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

К соединению Примера 207A (0,217 г) и 4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамида (0,281 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,559 мл) и реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа и затем нагревали до 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, остаток загружали на силикагель (Reveleris 40 г) и элюировали с использованием градиента 0,75% метанола/дихлорметан до 7,5% метанола/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 225B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 225A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 11,52-11,23 (м, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,53-7,50 (м, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,10-6,97 (м, 4H), 6,67 (д, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,60 (дд, 4H), 4,20 (c, 1H), 3,11-2,63 (м, 12H), 2,19 (д, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,58 (c, 1H), 1,40 (д, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 226

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 226A

трет-бутил 4-(4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору соединения Примера 82 (800 мг) и трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (203 мг) в диоксане (10 мл) добавляли основание Хунига (1 мл). Смесь перемешивали при 120°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и выпаривания растворителя остаток загружали на картридж с силикагелем и элюировали смесью 3% метанола в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 226B

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)фенилсульфонил)бензамид

К раствору соединения Примера 226A (902 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали в условиях вакуума и концентрировали вместе с дихлорметаном два раза с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 226C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

К раствору соединения Примера 226B (79 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и уксусной кислоте (1 мл) добавляли ацетон (54 мг) и MP-цианоборогидрид (150 мг, 2,25 ммоль/г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток загружали на картридж с силикагелем и элюировали при помощи 5 до 10% 7н NH3 в метаноле в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,09 (c, 1H), 8,34 (м, 1H), 7,93 (м, 2H), 7,66 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,89 (м, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,50 (д, 1H), 3,11 (м, 6H), 2,73 (м, 4H), 2,26 (м, 9H), 1,97 (c, 3H), 1,40 (т, 2H), 1,23 (c, 8H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 227

N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 227A

1-трет-бутилпиперидин-4-амин

К раствору 1-трет-бутилпиперидин-4-она (5,0 г) в метаноле (100 мл) и воде (10 мл) добавляли формиат аммония (20,3 г) и 0,5 г Pd/C (10%). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в условиях вакуума и остаток разбавляли этилацетатом (500 мл) и промывали водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na2SO4 и фильтрования растворитель выпаривали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 227B

4-(1-трет-бутилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

К смеси 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (2,2 г) и соединения Примера 227A (1,56 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли основание Хунига (6 мл). Смесь перемешивали в течение 3 дней. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и водой (100 мл) и перемешивали вплоть до исчезновения твердого вещества в растворе. Слои разделяли и органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Объединенные водные слои экстрагировали снова этилацетатом и объединенные органические фазы сушили над Na2SO4. После фильтрования растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 227C

N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 227B вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,51 (c, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,04 (м, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,56 (дд, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,34 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,93 (дд, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,28 (м, 1H), 3,04 (м, 6H), 2,73 (c, 3H), 2,25 (м, 9H), 1,95 (c, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,32 (м, 9H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 228

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 228A

трет-бутил 3-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования трет-бутил 3-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 228B

3-нитро-4-(пиперидин-3-илметиламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 228A вместо соединения Примера 113A в Примере 134A.

ПРИМЕР 228C

4-((1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 228B вместо соединения Примера 134A и использования 2-метоксиэтилбромида вместо метилиодида в Примере 134B.

ПРИМЕР 228D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 228C вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5, 90°C) δ 12,40 (c, 1H), 8,52 (c, 1H), 8,43 (c, 1H), 8,20 (м, 2H), 7,95 (шир.с, 1H), 7,80 (c, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,05 (c, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,59 (c, 1H), 6,47 (c, 1H), 3,65-3,50 (м, 5H), 3,20 (c, 3H), 3,04 (м, 5H), 2,81 (c, 3H), 2,74 (м, 1H), 2,24 (м, 7H), 2,06 (c, 2H), 2,00 (c, 2H), 1,75 (м, 1H), 1,57 (м, 2H), 1,42 (т, 2H), 1,15 (м, 1H), 0,95 (c, 6H).

ПРИМЕР 229

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(цианометил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 229A

4-((1-(цианометил)пиперидин-3-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 228B вместо соединения Примера 134A и использования 2-бромацетонитрила вместо метилиодида в Примере 134B.

ПРИМЕР 229B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(цианометил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 229A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,06 (c, 1H), 9,03 (c, 1H), 8,42 (c, 1H), 8,30 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,08 (м, 3H), 6,99 (д, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,51 (м, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,43 (д, 1H), 3,13 (м, 1H), 3,04 (м, 4H), 2,76 (c, 2H), 2,71-2,65 (м, 3H), 2,52 (м, 1H), 2,25 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,84 (м, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,50 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,07-0,99 (м, 1H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 230

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 230A

4-((4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

К раствору (4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метанола (0,315 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,342 г). После перемешивания в течение 15 минут добавляли 4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (0,658 г) в виде раствора в тетрагидрофуране (2 мл) с последующим добавлением дополнительного количества тетрагидрофурана (5 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь выливали в дихлорметан (50 мл) и воду (25 мл) и pH водного слоя доводили до 8. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученное масло хроматографировали на силикагеле (Reveleris 40 г) и элюирование с использованием градиента 1,0% до 10% 7н NH3 в метаноле/дихлорметане в течение 20 минут, затем поддерживали 10% 7н NH3 в метаноле/дихлорметане в течение 5 минут (скорость потока = 30 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 230B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 230A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,63-11,57 (м, 1H), 8,40-8,36 (м, 1H), 8,28-8,17 (м, 1H), 7,97 (c, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,50-7,32 (м, 5H), 7,05 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,68-6,61 (м, 1H), 6,35 (c, 1H), 6,22 (c, 1H), 4,55-4,40 (м, 2H), 3,06 (c, 8H), 2,79 (c, 4H), 2,06 (д, 13H), 1,39 (c, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 231

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 231A

(R)-5-хлор-6-(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-иламино)пиридин-3-сульфонамид

К соединению Примера 207A (0,051 г) и соединению Примера 40A (0,049 г) в диоксане (5 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,131 мл) и реакционную смесь нагревали до 75°C в течение 1 часа, затем при 85°C в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали, загружали на силикагель (Reveleris 12 г) и элюировали с использованием градиента 0,75% метанола/дихлорметан до 7,5% метанола/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 231B

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 231A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,71 (c, 1H), 11,44-11,11 (м, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,52 (дд, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,19 (c, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (д, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,16 (c, 1H), 4,77-4,39 (м, 5H), 3,19-2,63 (м, 11H), 2,19 (c, 7H), 1,91 (д, 3H), 1,38 (c, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 232

трет-бутил 4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]пиперазин-1-карбоксилат

ПРИМЕР 232A

трет-бутил 4-нитрозопиперазин-1-карбоксилат

В 500-мл круглодонной колбе 6 н водный раствор HCl (30 мл) охлаждали до -10°C и добавляли трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (10 г). Медленно добавляли нитрит натрия (4,5 г), растворенный в 35 мл воды. NaOH (10 г в 20 мл воды) использовали для нейтрализации раствора. Дихлорметан (3× 50 мл) использовали для экстрагирования продукта. После сушки над Na2SO4 и фильтрования раствор концентрировали. Неочищенный продукт вносили в колонку с силикагелем (Analogix, SF65-400 г,) и очищали с использованием для элюирования 0-30% этилацетата в гексане.

ПРИМЕР 232B

трет-бутил 4-аминопиперазин-1-карбоксилат

В 100-мл круглодонную колбу добавляли соединение Примера 232A (0,15 г) и цинк (1 г) в воде/метаноле (1:1, 10 мл) с получением суспензии. Смесь охлаждали до 0°C. Медленно добавляли 12 н водный раствор HCl (2 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. 2н водный раствор NaOH использовали для доведения смеси до щелочного значения pH. Смесь фильтровали и экстрагировали простым эфиром (3× 30 мл). После сушки над Na2SO4, фильтрования и концентрирования, неочищенный продукт вносили в колонку с силикагелем (Analogix, SF15-12g) и очищали с использованием для элюирования 0-25% этилацетата в гексане.

ПРИМЕР 232C

трет-бутил 4-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пиперазин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 232B вместо 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 232D

трет-бутил 4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]пиперазин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 232C вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,47 (шир.с, 1H), 8,86 (c, 1H), 8,34 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,36 (м, 4H), 7,23 (м, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,27 (м, 2H), 2,99 (м, 5H), 2,76 (м, 6H), 2,19 (м, 6H), 1,96 (c, 2H), 1,41 (м, 11H), 1,24 (м, 4H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 233

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-(пентафтор-лямбда~6~-сульфанил)-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 233A

пентафторид 2-(5-бром-2-нитрофенил)серы

К раствору пентафторида 3-бромфенилсеры (2,18 г) в концентрированной H2SO4 (5 мл) добавляли KNO3 (780 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл) и промывали водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na2SO4 и фильтрования растворитель выпаривали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 233B

пентафторид 2-(5-бром-2-аминофенил)серы

Соединение Примера 233A (6,4 г) и тетрагидрофуран (300 мл) добавляли к Ra-Ni, (12,80 г) в 50-мл сосуде высокого давления и смесь перемешивали в течение 2 часов при 30 ф/дюйм2(2,109 кг/см2) и комнатной температуре. Смесь фильтровали через найлоновую мембрану и фильтрат концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 233C

4-бром-2-пентафторсульфанил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)анилин

К раствору соединения Примера 233B (4,4 г) в метаноле (50 мл) добавляли тетрагидро-2H-пиран-4-карбальдегид (1,68 г) и декаборан (1,1 г). Смесь перемешивали и реакцию отслеживали методом тонкослойной хроматографии. К перемешиваемой смеси добавляли дополнительное количество тетрагидро-2H-пиран-4-карбальдегида (500 мг) для доведения реакции до завершения. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума и добавляли этилацетат (500 мл) и насыщенный солевой раствор (200 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4. Фильтрование и выпаривание растворителя и флэш-хроматография (20% этилацетата в гексане) давали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 233D

4-тиоацетокси-2-пентафторсульфанил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)анилин

К раствору соединения Примера 233C (456 мг) и этантиоата калия (197 мг) в диоксане (4 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (27 мг) и Xantphos (33 мг) с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (0,5 мл). Смесь продували аргоном, герметично закрывали и перемешивали в условиях микроволнового облучения в течение 60 минут при 120°C. Смесь растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (100 мл). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и выпаривание растворителя с последующей флэш-хроматографией (20% этилацетата в гексане) давали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 233E

3-пентафторсульфанил-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенилсульфонамид

N-хлорсукцинимид (527 мг) добавляли к смеси 2н водного раствора HCl (1,5 мл) и ацетонитрила (12 мл) и затем охлаждали до 0°C. К смеси добавляли раствор соединения Примера 233D (386 мг) в ацетонитриле (3 мл), и затем смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов и затем разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и выпаривания растворителя остаток растворяли в изопропиловом спирте (20 мл) и охлаждали до 0°C при перемешивании. Затем к смеси добавляли гидроксид аммония (конц. 10 мл). После перемешивания в течение 2 часов смесь концентрировали в условиях вакуума и остаток добавляли в этилацетат (400 мл) и воду (150 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и выпаривания растворителя остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (20% этилацетата в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 233F

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-(пентафтор-лямбда~6~-сульфанил)-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 233E вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,71 (c, 1H), 11,33 (м, 1H), 8,12 (м, 2H), 7,72 (д, 1H), 7,54 (м, 3H), 7,33 (м, 2H), 7,02 (м, 3H), 6,67 (м, 2H), 6,42 (м, 1H), 6,16 (д, 1H), 3,82 (м, 2H), 3,21 (м, 4H), 3,05 (м, 4H), 2,73 (c, 2H), 2,21 (м, 8H), 1,97 (м, 3H), 1,29 (м, 4H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 234

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 234A

4-винилтетрагидро-2H-пиран-4-ол

Дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (8,01 г) в безводном этиловом эфире (50 мл) обрабатывали при помощи 1,0 M винилмагнийбромида (104 мл) в течение 20 минут при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилового эфира три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 234B

4-метокси-4-винилтетрагидро-2H-пиран

К раствору соединения Примера 234A (9,4 г) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли 60% гидрид натрия (5,28 г) при 0°C по порциям. После заверщения добавления раствор нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение трех часов. После охлаждения к полученной суспензии медленно добавляли диметилсульфат (8,41 мл). Раствор нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и гидролизовали охлажденным насыщенным водным раствором NH4Cl. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром несколько раз, затем объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 1-10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 234C

4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-карбальдегид

Соединение Примера 234B (4,3 г) в тетрагидрофуране (200 мл) и воде (67 мл) обрабатывали 4% раствором тетроксида осмия в воде (9,24 мл). К этому раствору добавляли периодат калия (13,91 г) по порциям в течение 2 часов. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляли воду с последующим экстрагированием несколько раз диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 5-20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 234D

(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол

Соединение Примера 234C (1,8 г) в 2-пропаноле (28 мл) и воде (7 мл) охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли борогидрид натрия (0,709 г). Раствор перемешивали и давали нагреться до комнатной температуры в течение 3 часов. Реакцию гасили ацетоном и перемешивали еще в течение 1 часа. Прозрачную жидкость отделяли от твердого вещества путем декантирования. Дополнительное количество этилацетата использовали для промывки твердого вещества и смесь декантировали. Объединенные органические растворы концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:1 этилацетат:гексан, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 234E

4-((4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 234D вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 234F

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 234E вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H), 8,36 (c, 1H), 8,04-8,07 (м, 2H), 7,50-7,53 (м, 3H), 7,45 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,21 (c, 2H), 3,65-3,67 (м, 2H), 3,53-3,56 (м, 2H), 3,19 (c, 3H), 3,10 (c, 4H), 2,86 (c, 2H), 2,30 (c, 4H), 2,15 (c, 2H), 1,96 (c, 2H), 1,61-1,74 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 235

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 235A

(R)-трет-бутил 3-(2-нитро-4-сульфамоилфенокси)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (R)-трет-бутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол в Примере 24A.

ПРИМЕР 235B

(R)-трет-бутил 3-(4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофенокси)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 235A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 235C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

К раствору соединения Примера 235B (0,230 г) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,377 мл). После перемешивания в течение 4 часов реакционную смесь концентрировали, затем растворяли в дихлорметане (3 мл) и обрабатывали 1,3-дифторпропан-2-оном (0,028 г) с последующей обработкой триацетоксиборогидридом натрия (0,078 г). После перемешивания в течение 4 часов реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3 и дихлорметана (5 мл). Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (250 мл) и добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (100 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Растирание в порошок с ацетонитрилом давало указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 8,34 (c, 1H), 8,03 (c, 2H), 7,52 (д, 3H), 7,35 (д, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,75-6,60 (м, 1H), 6,40 (c, 1H), 6,20 (c, 1H), 5,17-5,06 (м, 1H), 4,60 (д, 4H), 2,98 (д, 12H), 2,37-2,02 (м, 6H), 1,96 (c, 3H), 1,39 (c, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 236

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 236A

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пиперазин-1-иламино)фенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 232D вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 236B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 236A вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата и использования оксетан-3-она вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (шир.с, 1H), 9,20 (c, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,53 (м, 4H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,55 (т, 2H), 4,44 (т, 2H), 3,47 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,88 (м, 4H), 2,74 (м, 4H), 2,09 (м, 11H), 1,38 (т, 2H), 0,91 (c, 6H).

ПРИМЕР 237

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 236A вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата и использования дигидро-2H-пиран-4(3H)-она вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,05 (шир.с, 1H), 9,27 (д, 1H), 9,23 (c, 1H), 8,44 (м, 2H), 8,12 (д, 1H), 7,68 (м, 3H), 7,44 (м, 2H), 7,06 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 4,02 (м, 2H), 3,31 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,91 (м, 5H), 2,76 (c, 2H), 2,38 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,65 (м, 2H), 1,39 (м, 7H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 238

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3R)-тетрагидрофуран-3-иламино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 238A

(R)-3-нитро-4-(тетрагидрофуран-3-иламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (R)-тетрагидрофуран-3-амина вместо дигидрохлорида 4-метилпиперазин-1-амина в Примере 6A.

ПРИМЕР 238B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3R)-тетрагидрофуран-3-иламино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 238A вместо соединения Примера 1F и использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,59 (c, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,19 (м, 2H), 7,97 (д, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,46 (т, 1H), 7,34 (м, 2H), 7,05 (м, 2H), 6,96 (д, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,33 (м, 1H), 6,22 (д, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,92 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,76 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,04 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,33 (м, 1H), 2,18 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,88 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 239

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 239A

трет-бутил (4,4-дифторциклогексил)метилкарбамат

Трет-бутил (4-оксоциклогексил)метилкарбамат (5 г) и трифторид диэтиламиносеры (7,45 г) перемешивали в дихлорметане (100 мл) в течение 24 часов. Смесь гасили при помощи pH 7 буфера (100 мл) и выливали в простой эфир (400 мл). Полученный раствор разделяли и органический слой промывали два раза водой и один раз насыщенным солевым раствором и затем концентрировали с получением неочищенного продукта и фторолефинового побочного продукта в соотношении 3:2. Неочищенное вещество брали для поглощения в тетрагидрофуран (70 мл) и воду (30 мл) и добавляли N-метилморфолин-N-оксид (1,75 г) и OsO4 (2,5% масс. раствор в трет-бутаноле) и смесь перемешивали в течение 24 часов. Затем добавляли Na2S2O3 (10 г) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Смесь затем разбавляли простым эфиром (300 мл) и полученный раствор отделяли и промывали два раза водой и один раз насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 5-10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 239B

(4,4-дифторциклогексил)метанамин

Раствор соединения Примера 239A (3 г) в дихлорметане (35 мл), трифторуксусной кислоте (15 мл) и триэтилсилане (1 мл) перемешивали в течение 2 часов. Раствор концентрировали, затем концентрировали из толуола и оставляли в условиях высокого вакуума в течение 24 часов. Осуществляли поглощение этого полутвердого вещества в простой эфир/гексан и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.

ПРИМЕР 239C

4-((4,4-дифторциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 239B вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 239D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 239C вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,40 (c, 1H), 11,61 (шир.с, 1H), 8,53 (м, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,32 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,32 (c, 1H), 6,21 (c, 1H), 3,37 (м, 4H), 3,06 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,18 (м, 4H), 1,97 (м, 4H), 1,81 (м, 4H), 1,38 (м, 2H), 1,20 (м, 4H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 240

N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 240A

4-(1-трет-бутилпиперидин-4-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

К смеси 4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамида (307 мг) и соединения Примера 227A (156 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли основание Хунига (1 мл). Смесь перемешивали в течение 3 дней. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и водой (100 мл) и перемешивали вплоть до исчезновения твердого вещества в растворе. Слои разделяли и органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования объединенные водные слои экстрагировали снова этилацетатом и объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4. После фильтрования растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 240B

N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 240A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,53 (c, 1H), 8,04 (c, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,86 (м, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,44 (д, 1H), 7,33 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,92 (м, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,43 (м, 1H), 6,29 (д, 2H), 3,79 (м, 1H), 3,05 (м, 6H), 2,73 (c, 3H), 2,19 (м, 8H), 1,96 (c, 3H), 1,27 (м, 12H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 241

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 241A

трет-бутил 2-((4-сульфамоил-2-(трифторметилсульфонил)фениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования трет-бутил 2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилата вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина и использования 4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамида вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 1F.

ПРИМЕР 241B

трет-бутил 2-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-(трифторметилсульфонил)фениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 241A вместо соединения Примера 1F и использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E в Примере 1G.

ПРИМЕР 241C

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(морфолин-2-илметиламино)-3-(трифторметилсульфонил)фенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 241B вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 241D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 241C вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата и использования оксетан-3-она вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,92 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,04 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,41 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,54 (т, 2H), 4,43 (м, 2H), 3,85 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,52 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 3,39 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (шир.с, 2H), 2,69 (д, 1H), 2,56 (д, 1H), 2,21 (шир.с, 4H), 2,15 (т, 2H), 1,94 (м, 3H), 1,76 (т, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 242

N-[(5-хлор-6-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 242A

5-хлор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 40A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 138D.

ПРИМЕР 242B

N-[(5-хлор-6-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 242A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,71 (c, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,51-7,53 (м, 2H), 7,40 (c, 1H), 7,33-7,35 (м, 2H), 7,03-7,05 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,16 (д, 1H), 3,77 (д, 1H), 3,69-3,71 (м, 3H), 3,48-3,53 (м, 2H), 3,07 (c, 4H), 2,76 (c, 2H), 2,14-2,20 (м, 6H), ,96 (c, 2H), 1,65-1,76 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 243

N-({5-хлор-6-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 243A

5-хлор-6-(1-циклопропилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 40A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида, использования 1-циклопропилпиперидин-4-амина вместо дигидрохлорида 4-метилпиперазин-1-амина и использования основания Хунига вместо N1,N1,N2,N2-тетраметилэтан-1,2-диамина в Примере 6A.

ПРИМЕР 243B

N-({5-хлор-6-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 243A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,97 (шир.д, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,16 (д, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,03 (шир.м, 6H), 2,73 (c, 2H), 2,42 (шир.м, 2H), 2,18 (шир.м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,80 (м, 3H), 1,62 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,91 (c, 6H), 0,47 (м, 2H), 0,40 (шир.м, 2H).

ПРИМЕР 244

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 244A

(S)-трет-бутил 2-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)морфолин-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (S)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)-морфолин-4-карбоксилата вместо тетрагидро-2H-пиран-4-ил-метанола и использования соединения Примера 40A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 24A.

ПРИМЕР 244B

(S)-5-хлор-6-(морфолин-2-илметокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 244A вместо соединения Примера 113A в Примере 134A.

ПРИМЕР 244C

(S)-5-хлор-6-((4-(цианометил)морфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 244B вместо соединения Примера 134A и использования 2-бромацетонитрила вместо метилиодида в Примере 134B.

ПРИМЕР 244D

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 244C вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,99 (c, 1H), 9,09 (д, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,55 (дд, 1H), 4,43 (дд, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,85 (д, 1H), 3,76 (c, 2H), 3,63 (дт, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,91 (д, 1H), 2,77 (c, 2H), 2,58 (д, 1H), 2,51-2,44 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 245

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 245A

(S)-5-хлор-6-((4-(2-(диметиламино)ацетил)морфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 244B вместо соединения Примера 134A и использования гидрохлорида 2-(диметиламино)ацетилхлорида вместо метилиодида в Примере 134B.

ПРИМЕР 245B

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 245A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (c, 1H), 9,09 (д, 1H), 8,69 (c, 1H), 8,42 (c, 1H), 8,11 (т, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,76 (c, 1H), 6,54 (c, 1H), 6,49 (c, 1H), 4,85-4,46 (м, 3H), 4,45-3,87 (м, 3H), 3,50 (м, 1H), 3,37 (дд, 1H), 3,21 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,86 (т, 1H), 2,77 (c, 2H), 2,27 (м, 8H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 246

N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 246A

(R)-трет-бутил 2-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)морфолин-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (R)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)-морфолин-4-карбоксилата вместо тетрагидро-2H-пиран-4-ил-метанола и использования соединения Примера 40A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 24A.

ПРИМЕР 246B

(R)-5-хлор-6-(морфолин-2-илметокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 246A вместо соединения Примера 113A в Примере 134A.

ПРИМЕР 246C

(R)-5-хлор-6-((4-(цианометил)морфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 246B вместо соединения Примера 134A и использования 2-бромацетонитрила вместо метилиодида в Примере 134B.

ПРИМЕР 246D

N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 246C вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,99 (c, 1H), 9,09 (д, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,55 (дд, 1H), 4,43 (дд, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,85 (д, 1H), 3,76 (c, 2H), 3,63 (дт, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,91 (д, 1H), 2,77 (c, 2H), 2,58 (д, 1H), 2,51-2,44 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 247

N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 247A

(R)-5-хлор-6-((4-(2-(диметиламино)ацетил)морфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 246B вместо соединения Примера 134A и использования гидрохлорида 2-(диметиламино)ацетилхлорида вместо метилиодида в Примере 134B.

ПРИМЕР 247B

N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 247A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (c, 1H), 9,09 (д, 1H), 8,69 (c, 1H), 8,42 (c, 1H), 8,11 (т, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,76 (c, 1H), 6,54 (c, 1H), 6,49 (c, 1H), 4,85-4,46 (м, 3H), 4,45-3,87 (м, 3H), 3,50 (м, 1H), 3,37 (дд, 1H), 3,21 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,86 (т, 1H), 2,77 (c, 2H), 2,27 (м, 8H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 248

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 248A

5-бром-3-фтор-2-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 5-бром-2,3-дифторпиридина вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и использования соединения Примера 37C вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 248B

трет-бутил 5-фтор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-илкарбамат

Соединение Примера 248A (0,308 г), трет-бутилкарбамат (0,141 г), ацетат палладия(II) (0,011 г), Xantphos (0,043 г) и карбонат цезия (0,489 г) объединяли с диоксаном (5,0 мл) в 20-мл сосуде, снабженном магнитной мешалкой. Сосуд продували азотом, закрывали крышкой и перемешивали при 100°C в течение ночи. Добавляли дополнительное количество ацетата палладия(II) (0,011 г), Xantphos (0,043 г) и трет-бутилкарбамата (0,141 г) и продолжали нагревание при 100°C в течение 8 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на силикагеле с использованием 7-25% этилацетата в гексане в качестве элюента.

ПРИМЕР 248C

5-фтор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонилхлорид

При охлаждении льдом тионилхлорид (1,563 мл) добавляли по каплям в течение 20 минут к воде (9 мл). Смесь перемешивали в течение 12 часов с получением SO2-содержащего раствора. Отдельно, соединение Примера 248B (0,295 г) добавляли к смеси 1,4-диоксана (3,2 мл) и концентрированной HCl (8 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 15 минут добавляли по каплям раствор нитрита натрия (0,065 г) в воде (2 мл) и перемешивание продолжали при 0°C в течение 3 часов. К полученному ранее SO2-содержащему раствору последовательно добавляли хлорид меди(I) (0,042 г) и затем свежеполученный раствор диазотированного вещества. Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут и затем экстрагировали этилацетатом (2×125 мл). Объединенные экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на силикагеле с использованием 5% этилацетата в гексане в качестве элюента.

ПРИМЕР 248D

5-фтор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение Примера 248C (0,08 г) в изопропаноле (2 мл) при 0°C обрабатывали гидроксидом аммония (1,697 мл), перемешивали в течение ночи и затем концентрировали досуха. Полученное твердое вещество суспендировали в воде, фильтровали, промывали водой и сушили в условиях высокого вакуума с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 248E

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 248D вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,05 (c, 1H), 9,03 (д, 1H), 8,44 (дд, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,77 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,55 (д, 2H), 3,80 (м, 4H), 3,08 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,88 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 250

N-({5-хлор-6-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 250A

5-хлор-6-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (3-метилоксетан-3-ил)метанола вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и использования соединения Примера 40A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 24A.

ПРИМЕР 250B

N-({5-хлор-6-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 250A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,05 (c, 1H), 9,22 (д, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,66 (т, 2H), 7,43-7,46 (м, 2H), 7,04-7,09 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,45-6,54 (м, 2H), 4,47 (c, 2H), 3,81-3,84 (м, 2H), 3,74 (д, 2H), 3,03-3,11 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,10-2,17 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,16 (c, 3H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 251

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 251A

5-бром-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и использования 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонамида вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 24A.

ПРИМЕР 251B

6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

К суспензии 5-бром-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамида (200 мг) и циклогексена (0,549 мл) в этилацетате (10 мл) добавляли 10% палладий на углероде (57,6 мг). Суспензию перемешивали в течение 60 минут при 120°C. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Продукт очищали обращенно-фазовой флэш-хроматографией (C18, 150г, 10%-100% ацетонитрила/H2O/трифторуксусная кислота 0,1%).

ПРИМЕР 251C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 251B вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,06 (c, 1H), 9,29 (д, 1H), 8,50 (дд, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,66-7,70 (м, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,84 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,50 (д, 2H), 3,81-3,89 (м, 2H), 3,70-3,81 (м, 2H), 3,02-3,12 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,10-2,18 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,77-1,94 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 252

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 252A

трет-бутил (4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 1,3-дифторпропан-2-она вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и использования трет-бутилморфолин-2-илметилкарбамата вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 252B

(4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метанамин

Раствор соединения Примера 252A (538 мг) в диоксане (4 мл) обрабатывали раствором 4,0M HCl в диоксане (1,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума и использовали без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 252C

4-((4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 252B вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 252D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 252C вместо соединения Примера 1F и использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,64 (c, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,33 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,69 (т, 2H), 4,57 (т, 2H), 3,85 (м, 1H), 3,70 (м, 1H), 3,52 (м, 2H), 3,41 (м, 2H), 3,07 (шир.с, 4H), 2,91 (д, 1H), 2,74 (м, 3H), 2,59 (м, 1H), 2,43 (м, 1H), 2,20 (м, 4H), 2,15 (м, 2H), 1,95 (шир.с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 253

N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 253A

трет-бутил 4-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования трет-бутил 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата вместо тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и использования соединения Примера 40A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 24A.

ПРИМЕР 253B

5-хлор-6-(пиперидин-4-илметокси)пиридин-3-сульфонамид дитрифторуксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 253A вместо соединения Примера 39A в Примере 39B.

ПРИМЕР 253C

5-хлор-6-((1-(цианометил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение Примера 253B (0,061 г), 2-хлорацетонитрил (0,017 г), карбонат натрия (0,025 г) и N,N-диметилформамид (1 мл) объединяли в 4-мл сосуде и нагревали при 60°C в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на силикагеле с использованием 2-10% метанола в CH2Cl2 в качестве элюента.

ПРИМЕР 253D

N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 253C вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,04 (c, 1H), 9,14 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,66 (т, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,50 (м, 2H), 4,18 (д, 2H), 3,64 (c, 2H), 3,05 (c, 4H), 2,77 (м, 4H), 2,24 (м, 4H), 2,13 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,69 (м, 3H), 1,41 (м, 4H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 254

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 254A

(R)-трет-бутил 3-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (R)-трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилата вместо 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 254B

(R)-3-нитро-4-(пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 254A вместо соединения Примера 113A в Примере 134A.

ПРИМЕР 254C

(R)-4-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору (R)-3-нитро-4-(пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамида (440 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат натрия (132 мг) и 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этан (0,155 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 18 часов и после водной обработки неочищенный продукт очищали на силикагеле с использованием градиента 2,5-10% метанола в метиленхлориде с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 254D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил-окси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 254C вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,96 (м, 1H), 9,25 (м, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (т, 1H) 7,64 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,82 (д, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,55 (м, 1H), 6,47 (м, 1H), 5,26 (шир.с, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,63 (м, 4H), 3,53 (м, 2H), 3,28 (c, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,89-2,81 (м, 2H), 2,78 (c, 2H), 2,75-2,66 (м, 3H), 2,37 (м, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,24-2,18 (м, 1H), 2,15 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,65 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 255

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-диметилглицил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 255A

(R)-4-(1-(2-(диметиламино)ацетил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 2-(диметиламино)ацетилхлорида, хлористоводородной кислоты вместо 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана в Примере 254C, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов.

ПРИМЕР 255B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-диметилглицил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 255A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,01 (д, 1H), 9,26 (м, 1H), 8,46-8,33 (м, 3H), 8,14 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,01-6,89 (м, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,55 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 5,32 (шир.с, 1H), 4,27-4,14 (м, 1H), 4,05-3,95 (м, 1H), 3,82-3,62 (м, 3H), 3,27-3,15 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,34 (2, 3H), 2,32 (c, 3H), 2,30-2,20 (м, 3H), 2,15 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,87-1,81 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 256

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 256A

трет-бутил 3-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)азетидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования трет-бутил 3-аминоазетидин-1-карбоксилата вместо дигидрохлорида 4-метилпиперазин-1-амина в Примере 6A.

ПРИМЕР 256B

4-(азетидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 256A вместо (S)-1-трет-бутил 2-метил 4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилата в Примере 168A.

ПРИМЕР 256C

3-нитро-4-(1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-иламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 256B вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата и использования 3-оксетанона вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A.

ПРИМЕР 256D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 256C вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,04 (c, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,35 (дд, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,67 (д, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,48 (дд, 1H), 4,66 (т, 2H), 4,58 (м, 2H), 4,23 (м, 1H), 3,71 (м, 3H), 3,12 (дд, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (т, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 257

N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 257A

трет-бутил 4-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 126A вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и использования соединения Примера 40A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 24A.

ПРИМЕР 257B

5-хлор-6-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид дитрифторуксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 257A вместо соединения Примера 39A в Примере 39B.

ПРИМЕР 257C

5-хлор-6-((1-(цианометил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение Примера 257B (0,166 г) в ацетонитриле (3 мл) обрабатывали 2-хлорацетонитрилом (0,027 г) и карбонатом натрия (0,064 г), нагревали при 60°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и хроматографировали на силикагеле с использованием 0 до 3% метанола в CH2Cl2 в качестве элюента. Полученное твердое вещество суспендировали в воде, фильтровали, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили в вакуумной печи при 80°C.

ПРИМЕР 257D

N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 257C вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,05 (c, 1H), 9,12 (д, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,50 (м, 2H), 4,49 (д, 2H), 3,72 (c, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,73 (м, 4H), 2,26 (т, 2H), 2,13 (м, 4H), 2,07 (м, 2H), 1,90 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 258

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 258A

(S)-трет-бутил 2-(тозилоксиметил)морфолин-4-карбоксилат

К раствору (S)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилата (1 г) в дихлорметане (50 мл) добавляли триэтиламин (1,604 мл) и 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (1,097 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 72 часов. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (50 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Слой насыщенного солевого раствора экстрагировали метиленхлоридом (75 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на колонке с силикагелем с использованием для элюирования градиента 15-65% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 258B

(S)-трет-бутил 2-(азидометил)морфолин-4-карбоксилат

Раствор соединения Примера 258A (1,66 г) и азида натрия (0,581 г) в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 4 часов. Смесь охлаждали и концентрировали досуха. Осуществляли поглощение остатка в 5% водный раствор карбоната натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Органический раствор сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества.

ПРИМЕР 258C

(R)-трет-бутил 2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилат

Это соединение получали путем гидрирования соединения Примера 258B при давлении водорода 60 ф/дюйм2(4,219 кг/см2) с использованием 10% палладия на углероде в метаноле в течение 24 часов, затем фильтрования и выпаривания растворителя.

ПРИМЕР 258D

(R)-трет-бутил 2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 258C вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 258E

(S)-4-(морфолин-2-илметиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 258D вместо соединения Примера 113A в Примере 134A.

ПРИМЕР 258F

(R)-4-((4-(2-(диметиламино)ацетил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 258E вместо соединения Примера 134A и использования гидрохлорида 2-(диметиламино)ацетилхлорида вместо метилиодида в Примере 134B.

ПРИМЕР 258G

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 258F вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (c, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,87 (шир.с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,10 (дд, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (дд, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,54 (c, 1H), 6,48 (c, 1H), 4,55 (дд, 1H), 4,20 (дд, 1H), 3,95-3,76 (м, 2H), 3,60-3,40 (м, 3H), 3,32 (дд, 1H), 3,25-3,12 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,80 (м, 1H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (c, 6H), 2,23 (c, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 259

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 259A

(R)-трет-бутил 2-(тозилоксиметил)морфолин-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (R)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилата вместо (S)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилата в Примере 258A.

ПРИМЕР 259B

(R)-трет-бутил 2-(азидометил)морфолин-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 259A вместо соединения Примера 258A в Примере 258B.

ПРИМЕР 259C

(S)-трет-бутил 2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 259B вместо соединения Примера 258B в Примере 258C.

ПРИМЕР 259D

(S)-трет-бутил 2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 259C вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 259E

(R)-4-(морфолин-2-илметиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 259D вместо соединения Примера 113A в Примере 134A.

ПРИМЕР 259F

(S)-4-((4-(2-(диметиламино)ацетил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 259E вместо соединения Примера 134A и использования гидрохлорида 2-(диметиламино)ацетилхлорида вместо метилиодида в Примере 134B.

ПРИМЕР 259G

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 259F вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (c, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,87 (шир.с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,10 (дд, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (дд, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,54 (c, 1H), 6,48 (c, 1H), 4,55 (дд, 1H), 4,20 (дд, 1H), 3,95-3,76 (м, 2H), 3,60-3,40 (м, 3H), 3,32 (дд, 1H), 3,25-3,12 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,80 (м, 1H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (c, 6H), 2,23 (c, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 260

N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 260A

5-хлор-6-((1-(2-(диметиламино)ацетил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение Примера 253B (0,061 г), 2-(диметиламино)ацетилхлорид, хлористоводородную кислоту (0,061 г) и карбонат натрия (0,032 г) объединяли в 4-мл сосуде с N,N-диметилформамидом (2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Добавляли дополнительное количество 2-(диметиламино)ацетилхлорида, хлористоводородной кислоты (0,037 г), карбоната натрия (0,032 г) и N,N-диметилформамида (1 мл) и перемешивание продолжали в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием 0 до 20% метанола в CH2Cl2 в качестве элюента.

ПРИМЕР 260B

N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 260A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 12,91 (c, 1H), 9,16 (д, 1H), 8,75 (д, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,33 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,77 (дд, 1H), 6,60 (д, 1H), 6,45 (д, 1H), 4,81 (д, 1H), 4,15 (м, 3H), 3,24 (м, 2H), 3,04 (м, 4H), 2,89 (м, 1H), 2,79 (c, 2H), 2,53 (м, 1H), 2,29 (м, 6H), 2,26 (м, 2H), 2,18 (м, 4H), 1,98 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,71 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,25 (м, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 261

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 261A

(R)-трет-Бутил 3-(3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 40A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и использования (R)-трет-бутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 261B

(R)-5-Хлор-6-(пирролидин-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 261A вместо трет-бутил (4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метилкарбамата в Примере 252B.

ПРИМЕР 261C

(R)-5-хлор-6-(1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид

Смесь соединения Примера 261B (353 мг), 1,1-дифтор-2-иодэтана (268 мг), карбоната натрия (283 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток загружали на колонку с силикагелем и элюировали с использованием градиента 0,5 до 3% метанола в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 261D

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 261C вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,55 (c, 1H), 8,04 (c, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,33 (м, 1H), 6,24 (д, 1H), 6,25-5,97 (м, 1H), 5,39 (м, 1H), 2,98 (м, 6H), 2,86 (м, 6H), 2,55 (м, 2H), 2,24 (м, 7H), 1,96 (c, 2H), 1,83 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 262

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(цианометил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 262A

(R)-4-(1-(цианометил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 2-бромацетонитрила вместо 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана в Примере 254C.

ПРИМЕР 262B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(цианометил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 262A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,03 (c, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,35 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,67-7,64 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,81 (д, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,54 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 5,15 (шир.с, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,89 (c, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,93-2,86 (м, 2H), 2,80-2,77 (м, 3H), 2,61-2,53 (м, 1H), 2,31-2,21 (м, 3H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,75-1,68 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (м, 6H).

ПРИМЕР 263

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 263A

трет-бутил 1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат

Гидрид натрия (6,63 г, 60% в минеральном масле) добавляли к иодиду триметилсульфоксония (36,5 г) в диметилсульфоксиде (150 мл) и тетрагидрофуране (150 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Добавляли трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (25,4 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду (800 мл) и экстрагировали три раза простым эфиром. Объединенные экстракты промывали три раза водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 263B

трет-бутил 4-(2-(бензилокси)бензил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат

(2-(Бензилокси)фенил)магнийбромид (33,8 мл, 1M) добавляли к раствору соединения Примера 263A (6,0 г) и CuI (1,07 г) в тетрагидрофуране (220 мл) при 0°C в течение 10 минут. Реакцию гасили при помощи pH 7 буфера (20 мл), экстрагировали два раза простым эфиром и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 2-20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 263C

трет-бутил 4-гидрокси-4-(2-гидроксибензил)пиперидин-1-карбоксилат

Соединение Примера 263B (11,5 г) и метанол (120 мл) добавляли к никелю Ренея (1,150 г) в 250-мл SS сосуд высокого давления и перемешивали в течение 1 часа при давлении водорода 30 ф/дюйм2(2,109 кг/см2). Смесь фильтровали через найлоновую мембрану и раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 263D

трет-бутил 4-гидрокси-4-(2-(трифторметилсульфонилокси)бензил)пиперидин-1-карбоксилат

Смесь соединения Примера 263C (4,6 г), N-фенилбис(трифторметансульфонимид) (5,88 г) и основания Хунига (2,88 мл) в дихлорметане (100 мл) перемешивали в течение 24 часов. Смесь концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием 5-50% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 263E

трет-бутил 4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат

Смесь соединения Примера 263D (4,3 г), 4-хлорфенилбороновой кислоты (1,84 г), K3PO4 (2,91 г) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (0,36 г) в 2-метилтетрагидрофуране (50 мл) перемешивали при 70°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и гасили водой (50 мл), экстрагировали два раза простым эфиром и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 5-30% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 263F

трет-бутил 4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксилат

Гидрид натрия (0,36 г, 60% в минеральном масле) добавляли к соединению Примера 263E (4,3 г) в тетрагидрофуране (40 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли гексаметилфосфорамид (5 мл) и CH3I (2,34 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали и гасили водой (50 мл), экстрагировали два раза простым эфиром и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 5-25% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 263G

4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-метоксипиперидин

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 263F вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 263H

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-метоксипиперидин-1-ил)бензоат

Раствор соединения Примера 263G (1,4 г), соединения Примера 3H (1,06 г) и основания Хунига (0,75 мл) в диметилсульфоксиде (20 мл) перемешивали при 120°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали и гасили водой (200 мл), экстрагировали три раза простым эфиром и объединенные экстракты промывали три раза водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 5-50% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 263I

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-метоксипиперидин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 263H вместо соединения Примера 3I в Примере 3J.

ПРИМЕР 263J

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 263I вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 96A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,71 (c, 1H), 11,58 (шир.с, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,28 (м, 5H), 7,11 (дд, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,11 (д, 1H), 4,54 (д, 2H), 3,75 (м, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,20 (м, 2H), 2,97 (c, 3H), 2,81 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 1,89 (м, 2H), 1,83 (м, 2H), 1,36 (м, 2H), 1,09 (м, 2H).

ПРИМЕР 264

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 263I вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,71 (c, 1H), 11,40 (шир.с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,44 (м, 3H), 7,28 (м, 5H), 7,13 (дд, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,11 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,31 (м, 4H), 3,20 (м, 2H), 2,97 (c, 3H), 2,81 (м, 2H), 2,73 (м, 2H), 1,89 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,25 (м, 2H), 1,09 (м, 2H).

ПРИМЕР 265

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 265A

бензил 4-(пиперидин-1-илметилен)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору бензил 4-формилпиперидин-1-карбоксилата (12,5 г) в толуоле (120 мл) добавляли пиперидин (6,46 г). Смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником с использованием ловушки Дина-Старка в течение ночи. Смесь затем концентрировали в условиях вакуума и остаток использовали непосредственно на следующей стадии.

ПРИМЕР 265B

бензил 9-оксо-3-азаспиро[5.5]ундец-7-ен-3-карбоксилат

К раствору соединения Примера 265A (15,88 г) в этаноле (300 мл) добавляли бут-3-енон (3,89 г). Смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Затем к смеси добавляли уксусную кислоту (30 мл) и смесь снова перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Смесь затем концентрировали в условиях вакуума и остаток разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и выпаривания растворителя колоночная очистка давала указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 265C

бензил 9-гидрокси-3-азаспиро[5.5]ундекан-3-карбоксилат

Соединение Примера 265B (21 г) и тетрагидрофуран (160 мл) добавляли к влажной 5% Pt-C (3,15 г) в 250-мл сосуде высокого давления и перемешивали в течение 1 часа при 30 ф/дюйм2(2,109 кг/см2) и комнатной температуре. Смесь фильтровали через найлоновую мембрану и фильтрат концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 265D

бензил 9-оксо-3-азаспиро[5.5]ундекан-3-карбоксилат

К раствору соединения Примера 265C (8,0 г) в дихлорметане (200 мл) добавляли периодинан Dess-Martin (11,2 г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали 2н водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na2SO4 и фильтрования концентрирование растворителя давало неочищенный продукт, который использовали непосредственно в следующей реакции без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 265E

бензил 9-хлор-8-формил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-3-карбоксилат

Оксихлорид фосфора (2,33 мл) добавляли по каплям к охлажденному (0°C) раствору соединения Примера 265D (7,5 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и дихлорметане (30 мл). Смесь затем перемешивали в течение ночи, затем смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водным раствором ацетата натрия, водой (3×) и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования неочищенный продукт использовали непосредственно в следующей реакции без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 265F

бензил 9-(4-хлорфенил)-8-формил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-3-карбоксилат

К смеси 4-хлорфенилбороновой кислоты (5,94 г), соединения Примера 265E (11,01 г), ацетата палладия(II) (142 мг), K2CO3 (13,2 г) и тетрабутиламмонийбромида (10,2 г) добавляли воду (120 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали водой (3×) и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования остаток загружали в колонку и элюировали смесью 5 до 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 265G

бензил 8-((4-(3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(метоксикарбонил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-9-(4-хлорфенил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-3-карбоксилат

К раствору соединения Примера 15F (1,37 г) и соединения Примера 265F (1,65 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,24 г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали 2н водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na2SO4 смесь фильтровали и растворитель выпаривали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 265H

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Соединение Примера 265G (2 г) и тетрагидрофуран (10 мл) добавляли к влажному 20% Pd(OH)2-C (0,400 г) в 50-мл сосуде высокого давления и перемешивали в течение 16 часов при 30 ф/дюйм2(2,109 кг/см2) и комнатной температуре. Смесь фильтровали через найлоновую мембрану и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 265I

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

К раствору соединения Примера 265H (320 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли 1,3-дифторацетон (139 мг) и триацетоксиборогидрид натрия (157 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали 2н водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na2SO4 смесь фильтровали и растворитель выпаривали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 265J

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

К раствору соединения Примера 265I (320 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) и метаноле (2 мл) добавляли LiOH H2O (120 мг) и раствор перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, осторожно нейтрализовали 1н водным раствором HCl и экстрагировали дихлорметаном (3× 50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 265K

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 265J вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,61 (c, 1H), 8,49 (д, 2H), 7,72 (м, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,32 (д, 2H), 7,07 (м, 3H), 6,65 (дд, 1H), 6,35 (д, 1H), 6,20 (м, 1H), 4,66 (м, 2H), 4,50 (м, 2H), 3,84 (м, 2H), 3,04 (м, 5H), 2,70 (м, 6H), 2,23 (м, 6H), 2,00 (м, 4H), 1,35 (м, 12H).

ПРИМЕР 266

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 266A

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

К раствору соединения Примера 265H (320 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли ацетон (143 мг) и триацетоксиборогидрид натрия (157 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали 2н водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na2SO4 смесь фильтровали и растворитель выпаривали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 266B

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 266A вместо соединения Примера 265I в Примере 265J.

ПРИМЕР 266C

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 266B вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,54 (c, 1H), 8,38 (м, 2H), 7,93 (д, 1H), 7,60 (м, 3H), 7,39 (м, 4H), 7,09 (д, 2H), 6,85 (д, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,27 (дд, 2H), 3,84 (м, 3H), 3,08 (м, 8H), 2,71 (c, 3H), 2,15 (м, 8H), 1,71 (м, 9H), 1,24 (м, 11H).

ПРИМЕР 267

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 265J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 40B вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,56 (c, 1H), 8,38 (c, 1H), 8,06 (м, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,38 (м, 5H), 7,07 (м, 3H), 6,64 (дд, 1H), 6,33 (д, 1H), 6,23 (м, 1H), 4,68 (д, 2H), 4,52 (д, 2H), 4,21 (д, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,08 (м, 8H), 2,71 (м, 6H), 2,10 (м, 12H), 1,42 (м, 7H).

ПРИМЕР 268

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 266B вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 40B вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,49 (c, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,94 (дд, 2H), 7,60 (д, 1H), 7,35 (м, 4H), 7,08 (м, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,28 (дд, 2H), 4,18 (д, 2H), 3,85 (м, 2H), 3,05 (м, 7H), 2,71 (c, 3H), 2,25 (м, 6H), 2,02 (м, 2H), 1,63 (м, 8H), 1,30 (м, 9H).

ПРИМЕР 269

N-({5-хлор-6-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 269A

5-хлор-6-((4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение Примера 257B (0,131 г) в N,N-диметилформамиде (3,0 мл) обрабатывали иодметаном (0,043 г) и карбонатом натрия (0,079 г) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. N,N-диметилформамид удаляли в условиях высокого вакуума и концентрат хроматографировали на амин-функционализированном силикагеле с использованием 0 до 2% метанола в CH2Cl2 в качестве элюента.

ПРИМЕР 269B

N-({5-хлор-6-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 269A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,01 (c, 1H), 9,11 (д, 1H), 8,71 (д, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,49 (д, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,68 (м, 2H), 2,38 (м, 2H), 2,26 (м, 5H), 2,14 (т, 4H), 1,97 (м, 6H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 270

N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 270A

5-хлор-6-((1-(2-(диметиламино)ацетил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение Примера 257B (0,131 г), 2-(диметиламино)ацетилхлорид, хлористоводородную кислоту (0,139 г) и карбонат натрия (0,048 г) объединяли в 5-мл сосуде с N,N-диметилформамидом (3,0 мл) и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли дополнительное количество карбоната натрия (0,048 г) с последующим добавлением 2-(диметиламино)ацетилхлорида, хлористоводородной кислоты (0,139 г) и перемешивание продолжали еще в течение одной ночи. Реакционную смесь концентрировали в условиях высокого вакуума, суспендировали в CH2Cl2, фильтровали, концентрировали и хроматографировали на амин-функционализированном силикагеле с использованием 0 до 4% метанола в CH2Cl2 в качестве элюента.

ПРИМЕР 270B

N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 270A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,04 (c, 1H), 9,12 (д, 1H), 8,73 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,66 (д, 1H), 4,52 (дд, 2H), 4,07 (д, 1H), 3,46 (м, 1H), 3,40 (м, 1H), 3,30 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,35 (c, 6H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (м, 4H), 2,05 (м, 2H), 1,97 (c, 2H), 1,81 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 271

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-фторпиперидин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 271A

трет-бутил 4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат

Раствор соединения Примера 263E (2,0 г) и трифторид диэтиламиносеры (1,39 мл) в дихлорметане (40 мл) перемешивали в течение 24 часов. Реакцию гасили водой (30 мл), экстрагировали два раза простым эфиром и объединенные экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 5% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 271B

4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-фторпиперидин

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 271A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 271C

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-фторпиперидин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 271B вместо соединения Примера 263G в Примере 263H.

ПРИМЕР 271D

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-фторпиперидин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 271C вместо соединения Примера 3I в Примере 3J.

ПРИМЕР 271E

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-фторпиперидин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 271D вместо соединения Примера 1E ПРИМЕР 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (c, 1H), 11,46 (шир.с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,52 (м, 3H), 7,44 (д, 2H), 7,28 (м, 5H), 7,14 (м, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,31 (м, 9H), 2,95 (д, 2H), 2,81 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,45 (м, 2H), 1,29 (м, 2H).

ПРИМЕР 272

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-фторпиперидин-1-ил}-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 271D вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 96A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H), 11,64 (шир.с, 1H), 8,58 (м, 1H), 8,25 (м, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,50 (м, 4H), 7,43 (м, 3H), 7,28 (м, 4H), 7,15 (м, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,54 (д, 2H), 4,04 (м, 1H), 3,75 (м, 2H), 3,58 (м, 2H), 2,95 (д, 2H), 2,80 (м, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,28 (м, 2H), 0,85 (м, 2H).

ПРИМЕР 273

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 266B вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 42A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,57 (c, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,77 (c, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,45 (м, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,08 (д, 2H), 6,62 (дд, 2H), 6,35 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,82 (м, 3H), 3,06 (м, 9H), 2,72 (м, 3H), 2,25 (м, 8H), 2,09 (м, 2H), 1,56 (м, 9H), 1,20 (м, 10H).

ПРИМЕР 274

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 274A

(R)-5-хлор-6-(1-(3-фтор-2-(фторметил)пропил)пирролидин-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 1,3-дифторпропан-2-она вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и использования соединения Примера 261B вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 274B

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 274A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,52 (c, 1H), 8,32 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,33 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,63 (дд, 1H), 6,31 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,38 (м, 1H), 4,65 (т, 2H), 4,53 (т, 2H), 3,02 (c, 4H), 2,94 (м, 5H), 2,75 (c, 2H), 2,66 (м, 1H), 2,23 (м, 7H), 1,96 (c, 2H), 1,82 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 275

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илокси)этокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 275A

3-(2-(бензилокси)этокси)тетрагидрофуран

Тетрагидрофуран-3-ол (0,881 г) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали 60% гидридом натрия (0,8 г). Через 10 минут добавляли ((2-бромэтокси)метил)бензол (3,23 г). Раствор перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой отделяли и экстрагировали дополнительным количеством этилацетата два раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования 1:1 смеси этилацетат:гексан с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 275B

2-(тетрагидрофуран-3-илокси)этанол

Соединение Примера 275A (0,85 г) и 5% палладий на углероде (0,1 г) в этаноле (10 мл) обрабатывали при помощи баллона водорода. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 275C

3-нитро-4-(2-(тетрагидрофуран-3-илокси)этокси)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 275B вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 275D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илокси)этокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 275C вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (c, 1H), 8,32 (c, 1H), 8,00-8,02 (м, 2H), 7,49-7,52 (м, 2H), 7,39-7,41 (м, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,33-4,35 (м, 2H), 4,18-4,21 (м, 1H), 3,62-3,67 (м, 4H), 3,09 (c, 4H), 2,83 (c, 2H), 2,26 (c, 2H), 2,15 (c, 2H), 1,96 (c, 2H), 1,85-1,94 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 276

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 276A

транс-4-(аминометил)циклогексанкарбонитрил

К раствору трет-бутил (транс-4-(цианометил)циклогексил)метилкарбамата (500 мг) в дихлорметане (10 мл) медленно добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 часа и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 276B

4-((транс-4-цианоциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Смесь 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (347 мг) и соединения Примера 276A (300 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали триэтиламином (1,4 мл) в течение ночи и концентрировали. Остаток растирали в порошок с этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 276C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 276B вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 11,36 (c, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,01-7,09 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,25 (т, 2H), 3,07 (c, 4H), 2,76 (c, 2H), 2,57-2,68 (м, 1H), 2,17 (д, 6H), 1,92-2,06 (м, 4H), 1,78 (д, 2H), 1,66 (c, 1H), 1,35-1,53 (м, 4H), 0,96-1,10 (м, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 277

N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 277A

метил 4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат

К суспензии промытого гексаном NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл) добавляли 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г) по каплям при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторуксусный ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 277B

метил 2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат

Соединение Примера 277A (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в 2:1 смеси диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4× 200 мл) и смесь фильтровали. Объединенный эфирный раствор концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 277C

(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол

К смеси LiBH4 (13 г), соединения Примера 277B (53,8 г) и простого эфира (400 мл) медленно добавляли метанол (25 мл) через шприц. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакцию гасили 1н раствором HCl при охлаждении льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3× 100 мл). Экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 0-30% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 277D

трет-бутил 4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

Мезилхлорид (7,5 мл) добавляли через шприц к соединению Примера 277C (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CH2Cl2 (500 мл) при 0°C и смесь перемешивали в течение 1 минут. Добавляли N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (25 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали насыщенным солевым раствором, сушили, (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 10-20% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 277E

1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин

Соединение Примера 277D (1 г) перемешивали в дихлорметане (10 мл), трифторуксусной кислоте (10 мл) и триэтилсилане (1 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, осуществляли ее поглощение в смесь дихлорметана (100 мл) и насыщенного водного раствора Na2CO3 (20 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Слои разделяли и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 277F

5-бром-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин

К смеси 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (15,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 1M гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране (86 мл) и через 10 минут добавляли TIPS-Cl (триизопропилхлорсилан) (18,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром и полученный раствор промывали два раза водой. Экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 10% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 277G

1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол

К смеси соединения Примера 277F (24,3 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при -780C добавляли 2,5M BuLi (30,3 мл). Через 2 минуты добавляли триметилборат (11,5 мл) и смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали три раза этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт брали для поглощения в тетрагидрофуран (200 мл) при 0°C и добавляли 1M NaOH (69 мл) с последующим добавлением 30% H2O2 (8,43 мл) и раствор перемешивали в течение 1 часа. Na2S2O3 (10 г) добавляли и pH доводили до 4-5 при помощи концентрированной HCl и твердого NaH2PO4. Раствор экстрагировали два раза этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 5-25% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 277H

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторбензоат

Смесь соединения Примера 277G (8,5 г), метил 2,4-дифторбензоата (7,05 г) и K3PO4 (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и промывали два раза водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 2-50% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 277I

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Смесь соединения Примера 277H (1,55 г), соединения Примера 277E (2,42 г) и HK2PO4 (1,42 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали три раза раствором 1М NaOH и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 10-50% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 277J

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Соединение Примера 277I (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1M NaOH (6 мл) при 50°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaH2PO4 и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали с получением чистого продукта.

ПРИМЕР 277K

5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид

К раствору 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонилхлорида (32,16 г) в изопропиловом спирте (300 мл) при 0°C добавляли 30% водный раствор NH4OH (50,8 мл). После перемешивания в течение ночи растворитель выпаривали до 1/3 исходного объема. Смесь затем распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле. Полученное вещество затем суспендировали в смеси 1:9 этилацетат/гексан, фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 277L

трет-бутил 4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат

1-Трет-бутил 4-этил 4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилат (1,0 г) в тетрагидрофуране (5 мл) обрабатывали 1,0 н раствором LiAlH4 в тетрагидрофуране (2,54 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси по каплям добавляли воду (0,6 мл) с последующим добавлением 2 н водного раствора NaOH (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Твердое вещество удаляли фильтрованием через слой диатомовой земли и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 277M

трет-бутил 4-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат

К раствору соединения Примера 277L (1 г) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 685 мг) и раствор перемешивали в течение 10 минут. Добавляли соединение Примера 227K (1 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Смесь выливали в воду, нейтрализовали при помощи 10% HCl и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования 30% этилацетата в гексане.

ПРИМЕР 277N

5-хлор-6-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид дитрифторуксусной кислоты

Соединение Примера 277M (13 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,363 мл), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, концентрировали и сушили с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 277O

5-хлор-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение Примера 277N (0,088 г) и оксетан-3-он (0,014 г) объединяли в дихлорметане (2,0 мл) и диметилформамиде (1,0 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 минут. Добавляли по порциям триацетоксиборогидрид натрия (0,064 г). Перемешивание продолжали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли дополнительное количество оксетан-3-она (0,014 г) и перемешивание продолжали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, затем добавляли дополнительное количество триацетоксиборогидрида натрия (0,064 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 72 часов при температуре окружающей среды, концентрировали, хроматографировали на силикагеле с использованием 0 до 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента и сушили в вакуумной печи при 80°C с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 277P

N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение Примера 277J (0,063 г), соединение Примера 277O (0,042 г), гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимида (0,032 г) и 4-диметиламинопиридин (0,027 г) объединяли в 4-мл сосуде с дихлорметаном (1,0 мл) и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь непосредственно подвергали хроматографии, без водной обработки, на силикагеле с использованием 0-4% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали, суспендировали в ацетонитриле, концентрировали и сушили в течение ночи в вакуумной печи при 80°C с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,05 (c, 1H), 9,13 (д, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 4,63 (м, 4H), 4,53 (д, 2H), 3,39 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,51 (м, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,18 (м, 2H), 2,13 (м, 4H), 2,06 (т, 2H), 1,97 (c, 2H), 1,89 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 278

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 278A

5-бром-6-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанола вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 36B.

ПРИМЕР 278B

5-циано-6-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 278A вместо соединения Примера 36B в Примере 36C.

ПРИМЕР 278C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 278B вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,60 (c, 1H), 8,70 (c, 1H), 8,48 (c, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,45-7,47 (м, 1H), 7,40 (c, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,34 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 4,47 (д, 2H), 3,80-3,84 (м, 2H), 3,24-3,28 (м, 2H), 3,12 (c, 2H), 2,16 (c, 2H), 1,97 (c, 2H), 1,61-1,71 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 1,21-1,25 (м, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 279

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(3-фурилметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 279A

4-(фуран-3-илметокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования фуран-3-илметанола вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 279B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(3-фурилметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 279A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 8,34 (c, 1H), 8,03-8,06 (м, 2H), 7,83 (c, 1H), 7,69 (т, 1H), 7,51-7,53 (м, 4H), 7,34-7,36 (м, 2H), 7,04-7,06 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,57 (c, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 5,23 (c, 2H), 3,10 (c, 4H), 2,83 (c, 2H), 2,15-2,32 (м, 6H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 280

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 280A

(R)-трет-бутил 3-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 40A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и использования (R)-трет-бутил 3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 280B

(R)-5-хлор-6-(пирролидин-3-илметокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 280A вместо трет-бутил (4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метилкарбамата в Примере 252B.

ПРИМЕР 280C

(R)-5-хлор-6-((1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 1,3-дифторпропан-2-она вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и использования соединения Примера 280B вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 280D

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 280C вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,57 (c, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,33 (дд, 1H), 6,23 (д, 1H), 4,65 (д, 2H), 4,53 (дд, 2H), 2,92 (м, 8H), 2,75 (м, 4H), 2,58 (м, 2H), 2,20 (м, 6H), 1,96 (м, 4H), 1,53 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,89 (c, 6H).

ПРИМЕР 281

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 281A

(R)-5-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 280B вместо соединения Примера 261B в Примере 261C.

ПРИМЕР 281B

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 281A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,59 (c, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,35 (дд, 1H), 6,23 (м, 1H), 6,03 (м, 1H), 3,06 (c, 4H), 2,84 (м, 6H), 2,63 (м, 4H), 2,20 (м, 6H), 1,94 (м, 3H), 1,53 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,91 (c, 6H).

ПРИМЕР 282

N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 282A

5-хлор-6-((1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение Примера 257B (0,088 г) и 1,3-дифторпропан-2-он (0,028 г) объединяли в дихлорметане (2 мл) и N,N-диметилформамиде (0,500 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 минут. Добавляли по порциям триацетоксиборогидрид натрия (0,064 г) и затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли дополнительное количество 1,3-дифторпропан-2-она (0,028 г), затем через 30 минут добавляли дополнительное количество триацетоксиборогидрида натрия (0,064 г). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 часов. Снова добавляли дополнительное количество 1,3-дифторпропан-2-она (0,028 г), затем через 30 минут добавляли дополнительное количество триацетоксиборогидрида натрия (0,064 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли снова дополнительное количество 1,3-дифторпропан-2-она (0,028 г), затем через 30 минут добавляли дополнительное количество триацетоксиборогидрида натрия (0,064 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали в условиях высокого вакуума для удаления N,N-диметилформамида и затем хроматографировали на силикагеле с использованием 0 до 4% метанола в CH2Cl2 в качестве элюента.

ПРИМЕР 282B

N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 282A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,05 (c, 1H), 9,12 (т, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,50 (м, 2H), 4,77 (дд, 1H), 4,65 (дд, 1H), 4,52 (дд, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,93 (т, 1H), 2,80 (м, 5H), 2,52 (м, 1H), 2,26 (т, 2H), 2,13 (м, 4H), 2,04 (м, 2H), 1,97 (c, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,28 (м, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 283

N-({3-хлор-4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 283A

3-хлор-4-((4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

К раствору (4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метанола (0,265 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли гидрид натрия (0,288 г). Через 15 минут добавляли 3-хлор-4-фторбензолсульфонамид (0,377 г) в виде раствора в тетрагидрофуране (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, гасили водой (5 мл), доводили до pH~7 при помощи 1н водного раствора HCl и экстрагировали дихлорметаном (2×25 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) и элюирование с использованием градиента 0,1% до 10% метанола, содержащего 2н NH3/дихлорметан в течение 30 минут давали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 283B

N-({3-хлор-4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 283A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,60 (c, 1H), 10,68-9,84 (м, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,63 (т, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,50-7,38 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 3H), 6,64 (дд, 1H), 6,36 (дд, 1H), 6,22 (c, 1H), 4,23 (д, 2H), 3,03 (c, 6H), 2,71 (м, 4H), 2,07 (м, 12H), 1,38 (c, 3H), 1,24 (c, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 284

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-циано-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 284A

3-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

К раствору (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола (0,258 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,355 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли соединение Примера 52A (0,400 г) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в этилацетат (50 мл) и 1н водный раствор HCl (35 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (35 мл) сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) и элюирование с использованием градиента 10% до 100% этилацетата/гексан в течение 30 минут давали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 284B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-циано-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 284A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 11,60-11,16 (м, 1H), 8,15 (c, 1H), 8,08-8,01 (м, 2H), 7,58-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, J=8,4, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (c, 1H), 4,05 (д, 2H), 3,89 (д, 2H), 3,37 (д, 4H), 3,09 (c, 4H), 2,81 (c, 2H), 2,21 (д, 7H), 1,96 (c, 2H), 1,67 (д, 2H), 1,39 (c, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 285

N-[(5-хлор-6-{[1-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 285A

5-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение Примера 257B (0,263 г), 1,1-дифтор-2-иодэтан (0,23 г) и карбонат натрия (0,254 г) объединяли в 20-мл сосуде с N,N-диметилформамидом (6 мл) и перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в условиях высокого вакуума и затем хроматографировали на силикагеле с использованием 0 до 5% метанола в CH2Cl2 в качестве элюента.

ПРИМЕР 285B

N-[(5-хлор-6-{[1-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 285A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,05 (c, 1H), 9,12 (д, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,43 (м, 2H), 7,06 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,50 (м, 2H), 6,18 (tt, 2H), 4,51 (д, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,80 (м, 6H), 2,60 (тд, 2H), 2,25 (т, 2H), 2,13 (м, 4H), 2,03 (т, 2H), 1,97 (c, 2H), 1,93 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 286

N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 286A

3-хлор-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 37C вместо (4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метанола в Примере 283A.

ПРИМЕР 286B

N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 286A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,71 (c, 1H), 11,56-11,16 (м, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,64-7,45 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,18 (c, 1H), 4,28 (д, 2H), 3,78 (д, 2H), 3,61 (дд, 2H), 3,07 (c, 4H), 2,76 (c, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,87 (дд, 6H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 287

N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 287A

(4,4-дифторциклогексил)метанол

Этил 4,4-дифторциклогексанкарбоксилат (1,0 г, 5,20 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл) добавляли по каплям к алюмогидриду лития (0,24 г) в диэтиловом эфире (15 мл) и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°C и добавляли воду (0,24 мл), с последующим добавлением 5 н водного раствора NaOH (0,24 мл) и воды (0,72 мл). Затем добавляли Na2SO4 и дополнительное количество диэтилового эфира (40 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут, затем фильтровали через целит. После концентрирования остаток разбавляли при помощи CH2Cl2 и добавляли Na2SO4 и смесь фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 287B

5-хлор-6-((4,4-дифторциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 40A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и использования соединения Примера 287A вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 287C

N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 287B вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,63 (c, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,47 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,25 (д, 2H), 3,07 (шир.м, 4H), 2,82 (шир.с, 2H), 2,30 (шир.м, 4H), 2,16 (шир.м, 2H), 2,00, 1,95, 1,85 (все м, всего 9H), 1,40 (т, 2H), 1,37 (м, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 288

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 288A

5-Нитро-3-(трифторметил)пиридин-2-ол

3-(Трифторметил)пиридин-2-ол (2,3 г) добавляли к концентрированной серной кислоте (15 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут. К этому раствору добавляли по каплям дымящую азотную кислоту (6 мл) в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем нагревали при 50°C в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь выливали на лед (200 г) и смесь экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 288B

2-Хлор-5-нитро-3-(трифторметил)пиридин

Смесь соединения Примера 288A (1,69 г), пентахлорида фосфора (2,03 г) и фосфорилтрихлорида (0,97 мл) нагревали при 90°C в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь выливали на лед и экстрагировали этилацетатом три раза. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 288C

6-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-амин

Смесь железа (1,5 г) и хлорида аммония (2,38 г) в воде (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. К полученной суспензии добавляли соединение Примера 288B в метаноле (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество железа (1,8 г) и перемешивали еще в течение 3 часов. Твердое вещество отфильтровывали из реакционной смеси и фильтрат распределяли между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 288D

6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонилхлорид

При охлаждении льдом тионилхлорид (4 мл) добавляли по каплям в течение 20 минут к воде (27 мл). Смесь перемешивали в течение ночи в течение 12 часов с получением SO2-содержащего раствора. Отдельно, соединение Примера 288C (1,14 г) в диоксане (5 мл) добавляли к концентрированной HCl (20 мл) при 0°C. Раствор перемешивали в течение 5 минут. К полученной суспензии/раствору добавляли нитрит натрия (0,44 г) в воде (6 мл) по каплям при 0°C. Раствор перемешивали при 0°C в течение 3 часов. В процессе этого любое образованное твердое вещество дробили стеклянным стержнем, чтобы убедиться, что соединение Примера 288C полностью прореагировало. К SO2-содержащему раствору добавляли хлорид меди(I) (0,115 г). Затем к этому раствору добавляли диазотированное соединение Примера 288C при 0°C. Раствор перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования 5% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 288E

6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид

Раствор соединения Примера 288D (2,03 г) в диоксане (20 мл) охлаждали до 0°C. Добавляли по каплям раствор гидроксида аммония. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель частично удаляли и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования 0-3% метанола в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 288F

трет-бутил 4-фтор-4-((5-сульфамоил-3-(трифторметил)пиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 288E вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и использования соединения Примера 322A вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 288G

6-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 288F вместо трет-бутил (4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метилкарбамата в Примере 252B.

ПРИМЕР 288H

6-((1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 1,3-дифторпропан-2-она вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и использования соединения Примера 288G вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.

ПРИМЕР 288I

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 288H вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,50 (c, 1H), 8,57 (c, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,28 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,29 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,67 (д, 2H), 4,55 (д, 2H), 4,50 (c, 1H), 4,44 (c, 1H), 3,06 (м, 5H), 2,73 (м, 6H), 2,19 (д, 6H), 1,90 (м, 7H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 289

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-хлор-6-[2-(тетрагидрофуран-2-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 289A

5-хлор-6-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)этокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанола вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и использования соединения Примера 40A вместо соединения Примера 36A в Примере 36B.

ПРИМЕР 289B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-хлор-6-[2-(тетрагидрофуран-2-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 289A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (c, 1H), 8,52 (д, 1H), 8,18 (c, 1H), 8,02 (c, 1H), 7,50-7,55 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,39-4,51 (м, 4H), 3,87-3,94 (м, 1H), 3,73-3,78 (м, 1H), 3,57-3,62 (м, 1H), 3,11 (c, 4H), 2,89 (c, 2H), 2,33 (c, 4H), 2,15 (c, 2H), 1,77-2,01 (м, 7H), 1,45-1,54 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 290

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-3-метилпиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 290A

2-хлор-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид

В 250-мл круглодонную колбу добавляли N,N-диметилформамид (3,5 мл) в дихлорметане (30 мл). Смесь охлаждали до -10°C и добавляли по каплям фосфорилтрихлорид (4 мл). Раствор нагревали до комнатной температуры и медленно добавляли 3,3-диметилциклогексанон (5,5 мл). Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь гасили при помощи 0°C раствора ацетата натрия (25 г в 50 мл воды). Водный слой экстрагировали простым эфиром (3×200 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и сушили в условиях вакуума.

ПРИМЕР 290B

2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид

В 1-л круглодонную колбу добавляли соединение Примера 290A (6,8 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (6,5 г) и ацетат палладия(II) (0,2 г) в воде (100 мл) с получением суспензии. Добавляли карбонат калия (15 г) и тетрабутиламмонийбромид (10 г). После дегазирования путем создания вакуума и атмосферы азота смесь перемешивали при 45°C в течение 4 часов. После фильтрования через силикагель использовали диэтиловый эфир (4× 200 мл) для экстрагирования продукта. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием 0-10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 290C

трет-бутил 4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил 3-метилпиперазин-1-карбоксилата (0,256 г) и соединения Примера 290B (0,350 г) в дихлорметане (2 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,406 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили при помощи раствора NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) и элюирование с использованием градиента 0,5% до 2,5% метанола/дихлорметан давали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 290D

1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-2-метилпиперазин

Раствор соединения Примера 290C (0,298 г) и HCl (4,0M в диоксане, 2 мл) перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между дихлорметаном (100 мл) и NaHCO3 (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 290E

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 290D вместо соединения Примера 3E в Примере 3I.

ПРИМЕР 290F

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 290E вместо соединения Примера 15G в Примере 15H.

ПРИМЕР 290G

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-3-метилпиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 290F вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (c, 1H), 11,54-11,30 (м, 1H), 8,62-8,53 (м, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,48 (д, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,06 (т, 3H), 6,68 (д, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,21 (c, 1H), 3,84 (д, 2H), 3,23 (c, 4H), 2,75 (c, 4H), 1,64 (c, 8H), 1,62 (д, 2H), 1,42-1,17 (м, 6H), 0,92 (c, 6H), 0,87 (c, 3H).

ПРИМЕР 291

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(циклопропиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 291A

трет-бутил 2-цианоэтил(циклопропил)карбамат

К раствору 3-(циклопропиламино)пропаннитрила (5,0 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (9,91 г) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина. Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали 5% водным раствором HCl, водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na2SO4 смесь фильтровали и растворитель выпаривали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 291B

трет-бутил 3-аминопропил(циклопропил)карбамат

Соединение Примера 291A (9,75 г) и 7M NH3-метанол (25 мл) добавляли к Ra-Ni 2800, водной суспензии (19,50 г, 332 ммоль) в 250-мл сосуде высокого давления и перемешивали в течение 2 часов при 30 ф/дюйм2(2,109 кг/см2) и комнатной температуре. Смесь фильтровали через найлоновую мембрану и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 291C

трет-бутил циклопропил(3-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пропил)карбамат

К раствору 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида (2,5 г) и соединения Примера 291B (2,26 г) в диоксане (20 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5 мл). Смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na2SO4 смесь фильтровали и растворитель выпаривали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 291D

трет-бутил 3-(4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)пропил(циклопропил)карбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 291C вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 291E

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(циклопропиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

К раствору соединения Примера 291D (2,56 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь концентрировали в условиях вакуума и остаток растворяли в дихлорметане (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и выпаривание растворителя давали неочищенный продукт. Указанное в заголовке соединение получали путем растворения 200 мг неочищенного вещества в диметилсульфоксиде/метаноле (1:1, 10 мл) и загружали на Gilson, C18(100A) 250×121,2 мм (10 микрон), с использованием для элюирования 30% ацетонитрила до 65% ацетонитрила в течение 40 минут. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,54 (c, 1H), 8,43 (м, 2H), 7,94 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,34 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,29 (д, 2H), 3,43 (м, 2H), 2,96 (м, 6H), 2,73 (м, 2H), 2,22 (м, 7H), 1,87 (м, 4H), 1,38 (м, 3H), 0,94 (м, 6H), 0,62 (м, 4H).

ПРИМЕР 292

N-{[5-хлор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 292A

5-хлор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 40A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и использования 2-метоксиэтанола вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 292B

N-{[5-хлор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 292A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,63 (c, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,52 (м, 2H), 3,70 (м, 2H), 3,28 (c, 3H), 3,13 (шир.м, 4H), 2,88 (шир.с, 2H), 2,34 (шир.м, 4H), 2,16 (шир.м, 2H), 1,97 (c, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 293

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-фтор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 293A

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 5-бром-2,3-дифторпиридина вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 24A.

ПРИМЕР 293B

трет-бутил 5-фтор-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 293A вместо соединения Примера 248A в Примере 248B.

ПРИМЕР 293C

5-фтор-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонилхлорид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 293B вместо соединения Примера 248B в Примере 248C.

ПРИМЕР 293D

5-фтор-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 293C вместо соединения Примера 248C в Примере 248D.

ПРИМЕР 293E

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-фтор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 293D вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,07 (c, 1H), 9,05 (д, 1H), 8,44 (дд, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,21 (д, 2H), 3,96 (дд, 2H), 3,31 (тд, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (м, 3H), 1,58 (дд, 2H), 1,38 (м, 4H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 294

N-[(3-хлор-4-{[1-(метоксиацетил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 294A

трет-бутил 4-((2-хлор-4-сульфамоилфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата вместо (4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метанола в Примере 283A.

ПРИМЕР 294B

трет-бутил 4-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-хлорфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 294A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.

ПРИМЕР 294C

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(3-хлор-4-(пиперидин-4-илметокси)фенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

К соединению Примера 294B (0,286 г) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 3 часа реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 294D

N-[(3-хлор-4-{[1-(метоксиацетил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

К соединению Примера 294C (0,75 г) в виде раствора в дихлорметане (1 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,055 мл) с последующим добавлением 2-метоксиацетилхлорида (6 мкл). После перемешивания в течение 10 минут реакционную смесь загружали на силикагель (Reveleris 40 г) и элюировали с использованием градиента 0,5% до 3,5% метанола/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока = 40 мл/минута) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,71 (c, 1H), 11,55-11,24 (м, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,57 (c, 1H), 7,51 (c, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,21 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (д, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,18 (c, 1H), 4,42-4,32 (м, 1H), 4,03 (дд, 4H), 3,86-3,74 (м, 1H), 3,28 (c, 3H), 3,07 (c, 5H), 2,77 (c, 3H), 2,30-1,92 (м, 9H), 1,77 (c, 2H), 1,31 (д, 4H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 295

N-[(3-хлор-4-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 2-(диметиламино)ацетилхлорида вместо 2-метоксиацетилхлорида в Примере 294D. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,58 (c, 1H), 10,35-9,94 (м, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,45 (c, 1H), 7,41-7,29 (м, 3H), 7,05 (д, 3H), 6,63 (д, 1H), 6,37-6,32 (м, 1H), 6,22 (д, 1H), 4,39 (д, 1H), 3,94 (c, 6H), 3,01 (c, 6H), 2,73 (м, 4H), 2,55 (м, 5H), 2,19 (c, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,38 (c, 4H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 296

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил]метил}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 296A

трет-бутил 4-((4,4-диметил-2-оксоциклогексил)метил)пиперидин-1-карбоксилат

3,3-Диметилциклогексанон (5,60 мл) добавляли к бис(триметилсилил)амиду натрия (45,3 мл, 1M в тетрагидрофуране) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли трет-бутил 4-(бромметил)пиперидин-1-карбоксилат (11,1 г) в диметилсульфоксиде (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, выливали в воду (300 мл), экстрагировали три раза простым эфиром и объединенные экстракты промывали три раза водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 5-20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 296B

трет-бутил 4-((2-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-4,4-диметилциклогексил)метил)пиперидин-1-карбоксилат

(4-Хлорфенил)магнийбромид (14,1 мл, 1M в простом эфире) добавляли к соединению Примера 296A (3,25 г) в тетрагидрофуране (40 мл) при -78°C и реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут и затем давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили при помощи pH 7 буфера (20 мл), экстрагировали 2× простым эфиром и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 1-20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 296C

транс-4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил)метил)пиперидин

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 296B вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 296D

Транс-метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил)метил)пиперидин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 296C вместо соединения Примера 263G в Примере 263H.

ПРИМЕР 296E

Транс-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил)метил)пиперидин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 296D вместо соединения Примера 3I в Примере 3J.

ПРИМЕР 296F

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил]метил}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 296E вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 11,36 (шир.с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,52 (м, 3H), 7,27 (д, 2H), 7,16 (д, 2H), 7,09 (м, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,11 (д, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,52 (м, 2H), 3,26 (м, 4H), 2,61 (м, 2H), 2,35 (м, 1H), 1,89 (м, 2H), 1,76 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,38 (м, 4H), 1,25 (м, 6H), 1,12 (м, 2H), 0,95 (м, 2H), 0,94 (c, 3H), 0,88 (c, 3H).

ПРИМЕР 297

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 297A

6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 288E вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 24A.

ПРИМЕР 297B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 297A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,49 (c, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,34 (м, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,28 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,24 (д, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,30 (м, 4H), 3,00 (c, 4H), 2,73 (c, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,97 (м, 2H), 1,61 (дд, 2H), 1,33 (м, 4H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 298

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 298A

6-((транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)-метокси)-5-хлорпиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)метанола вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и использования соединения Примера 40A вместо соединения Примера 36A в Примере 36B.

ПРИМЕР 298B

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 298A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. После завершения реакции растворитель удаляли и остаток обрабатывали при помощи 1:1 трифторуксусная кислота/дихлорметан в течение двух часов. Растворители удаляли и остаток очищали при помощи системы обращенно-фазовой Gilson Prep ВЭЖХ с колонкой Phenomenex prep (Luna, 5 мкм, C18(2), 250×21,20 мм, 5 Å) с использованием для элюирования 20-80% ацетонитрила в воде с 0,1% раствор трифторуксусной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (c, 1H), 8,47 (c, 1H), 8,15 (c, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,48-7,49 (м, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,21 (c, 1H), 4,53 (т, 1H), 4,18 (д, 2H), 3,08 (c, 4H), 2,84 (c, 2H), 2,29 (c, 4H), 2,15 (c, 2H), 1,96 (c, 2H), 1,79-1,83 (м, 5H), 1,39 (т, 2H), 1,08-1,13 (м, 5H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 299

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 299A

3-циано-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 37C вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 284A.

ПРИМЕР 299B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 299A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,72 (c, 1H), 10,24-9,27 (м, 1H), 8,21 (д, 1H), 8,12 (дд, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,63-7,46 (м, 3H), 7,45-7,31 (м, 3H), 7,07 (д, 2H), 6,70 (дд, 1H), 6,42 (c, 1H), 6,23 (c, 1H), 4,38 (д, 2H), 3,91-3,73 (м, 2H), 3,68-3,51 (м, 2H), 3,22-2,96 (м, 10H), 2,31-2,12 (м, 2H), 1,99 (c, 6H), 1,43 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 300

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(транс-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 300A

6-((транс-4-метоксициклогексил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 288E вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и использования соединения Примера 121A вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 300B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(транс-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 300A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,50 (c, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,27 (д, 1H), 7,05 (д, , 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,28 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,20 (д, 2H), 3,23 (c, 3H), 3,03 (м, 5H), 2,73 (c, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,98 (м, 5H), 1,80 (м, 3H), 1,39 (т, 2H), 1,09 (м, 4H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 301

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(цис-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 301A

6-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-5-(трифторметил)-пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 288E вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и использования соединения Примера 121A вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 301B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(цис-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 301A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,49 (м, 1H), 8,54 (м, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,34 (м, 2H), 7,27 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,29 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,20 (д, 2H), 3,37 (м, 2H), 3,19 (c, 3H), 3,00 (c, 4H), 2,73 (c, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,96 (c, 2H), 1,80 (м, 3H), 1,50 (дд, 2H), 1,37 (м, 6H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 302

N-({5-хлор-6-[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 302A

4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин

Соединение Примера 296B (1,0 г) перемешивали в дихлорметане (15 мл) и трифторуксусной кислоте (15 мл) при 35°C в течение 48 часов. Смесь концентрировали, осуществляли ее поглощение в дихлорметан (100 мл) и перемешивали и медленно добавляли насыщенный раствор Na2CO3 (20 мл). Раствор разделяли и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 302B

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 302A вместо соединения Примера 263G в Примере 263H.

ПРИМЕР 302C

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 302B вместо соединения Примера 3I в Примере 3J.

ПРИМЕР 302D

1,1-дифтор-4-метиленциклогексан

Бутиллитий (12,32 мл, 2,5 M раствор в гексане) добавляли к раствору метилтрифенилфосфонийхлорида (9,63 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем добавляли 4,4-дифторциклогексанон (3,76 г) в диоксане (150 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли воду (3 мл) и затем медленно добавляли гексан (150 мл), реакционную смесь фильтровали и раствор использовали на следующей стадии.

ПРИМЕР 302E

4,4-дифтор-1-(гидроксиметил)циклогексанол

К раствору из Примера 302D добавляли воду (75 мл), затем добавляли N-метилморфолин-N-оксид (6,4 мл, 50% раствор в воде) и OsO4 (14,2 г, 2,5% масс. раствор в трет-бутанол) и реакционную смесь перемешивали в течение 96 часов при 50°C. Раствор охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали насыщенным водным раствором Na2S2O3 (100 мл) в течение 30 минут и затем подкисляли при помощи концентрированного водного раствора HCl. Раствор затем экстрагировали три раза этилацетатом и органические слои объединяли, промывали раствором 1М HCl и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенную смесь хроматографировали на силикагеле с использованием 10-100% этилацетата в гексане и затем 5% метанола в этилацетате с получением продукта.

ПРИМЕР 302F

5-хлор-6-((4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение этого Примера получали путем использования соединения Примера 302E вместо тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и использования соединения Примера 40A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 24A.

ПРИМЕР 302G

N-({5-хлор-6-[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 302C вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 302F вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (шир.с, 2H), 8,51 (c, 1H), 8,18 (c, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,53 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,69 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,88 (c, 1H), 4,27 (c, 2H), 3,10 (м, 4H), 2,88 (м, 1H), 2,33 (м, 2H), 2,15 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,91 (м, 2H), 1,73 (м, 4H), 1,52 (м, 1H), 1,40 (м, 2H), 1,31 (м, 1H), 0,93 (c, 3H), 0,91 (м, 2H).

ПРИМЕР 303

N-[(3-хлор-4-{[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]-метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 303A

транс-4-(морфолиноциклогексил)метанол

К трет-бутил транс-4-(гидроксиметил)циклогексилкарбамату (0,500 г) добавляли хлористый водород (4,0M в диоксане, 2,2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в ацетонитриле (4 мл) и обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (1,523 мл), затем 1-бром-2-(2-бромэтокси)этаном (0,556 г) и нагревали до 60°C. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали, загружали на силикагель (Reveleris 40 г) и элюировали с использованием градиента 1% до 10% метанола/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока = 40 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 303B

3-хлор-4-(((1r,4r)-4-морфолиноциклогексил)метокси)-бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 303A вместо (4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метанола в Примере 283A.

ПРИМЕР 303C

N-[(3-хлор-4-{[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]метокси}-фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 303B вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (c, 1H), 10,96-10,59 (м, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,69 (c, 1H), 7,50 (дд, 3H), 7,38-7,30 (м, 2H), 7,15-6,99 (м, 3H), 6,65 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,91 (д, 2H), 3,64 (c, 4H), 3,04 (c, 4H), 2,73 (c, 7H), 2,18 (c, 6H), 1,93 (м, 6H), 1,80-1,65 (м, 1H), 1,32 (м, 6H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 304

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(1,3-тиазол-5-илметил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

К раствору соединения Примера 291E (95 мг) в дихлорметане (2 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл) добавляли тиазол-5-карбальдегид (13 мг) с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (35 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и выпаривание растворителя давали неочищенный продукт, который растворяли в диметилсульфоксиде/метаноле (6 мл, 1:1) и загружали на Gilson, C18(100A) 250×121,2 мм(10 микрон) с 30% ацетонитрила до 65% ацетонитрила в течение 40 минут. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 8,95 (c, 1H), 8,57 (м, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,78 (м, 2H), 7,49 (м, 3H), 7,35 (м, 2H), 7,02 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,00 (c, 2H), 3,05 (д, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,18 (м, 7H), 1,95 (c, 2H), 1,79 (м, 3H), 1,37 (м, 3H), 0,92 (c, 6H), 0,45 (м, 4H).

ПРИМЕР 305

N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]-фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 305A

3-хлор-4-((транс-4-гидроксициклогексил)метокси)-бензолсульфонамид

(Транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)метанол (275 мг, получали в соответствии с процедурами, описанными в WO 2008/124878) и 3-хлор-4-фторбензолсульфонамид (259 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали гидридом натрия (180 мг, 60%) в течение ночи. Реакцию гасили водой (1 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Остаток растирали в порошок с водой и метанолом с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 305B

N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]-фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 305A вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,71 (c, 1H), 11,38 (c, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,51-7,55 (м, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,54 (д, 1H), 3,91 (д, 2H), 3,07 (c, 4H), 2,75 (c, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,78-1,90 (м, 4H), 1,63-1,75 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 1,00-1,25 (м, 4H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 306

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-хлор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 306A

3-хлор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 4-фтор-3-хлорбензолсульфонамида вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида, использования (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина вместо дигидрохлорида 4-метилпиперазин-1-амина и использования основания Хунига вместо N1,N1,N2,N2-тетраметилэтан-1,2-диамина в Примере 6A.

ПРИМЕР 306B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-хлор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 306A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,80 (c, 1H), 11,17 (шир.с, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,58 (дд, 1H), 7,53 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,74 (д, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,42 (м, 1H), 6,40 (т, 1H), 6,16 (д, 1H), 3,83 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 3,06 (шир.м, 4H), 2,72 (c, 2H), 2,17 (шир.м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,83 (м, 1H), 1,59 (шир.м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,20 (ддд, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 307

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 307A

4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 4-фтор-3-(трифторметил)бензолсульфонамида вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и использования соединения Примера 37C вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 307B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 307A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,07 (c, 1H), 8,78 (д, 1H), 8,58 (дд, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,06 (м, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 4,21 (д, 2H), 3,87 (м, 2H), 3,78 (тд, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,76 (c, 2H), 2,25 (т, 2H), 2,13 (м, 4H), 1,95 (м, 6H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 308

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(2,2,2-трифторэтил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 308A

4-(3-(циклопропиламино)пропиламино)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору соединения Примера 291C (4,14 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь концентрировали в условиях вакуума и остаток растворяли в дихлорметане (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и выпаривание растворителя давали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 308B

4-(3-(циклопропил(2,2,2-трифторэтил)амино)пропиламино)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору соединения Примера 308A (314 мг) в дихлорметане (6 мл) добавляли 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (255 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (258 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO3, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и выпаривание растворителя давали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 308C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(2,2,2-трифторэтил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 308B вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 11,38 (м, 1H), 8,55 (д, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,05 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,82 (м, 4H), 2,18 (м, 7H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (c, 6H), 0,44 (м, 4H).

ПРИМЕР 309

N-[(3-хлор-4-{[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

К раствору соединения Примера 294B (0,150 г) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь концентрировали и сушили в условиях высокого вакуума. Остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и обрабатывали триацетоксиборогидридом натрия (0,050 г) и оксетан-3-оном (0,017 г) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали в дихлорметан (50 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) и элюирование с использованием градиента 0,5% до 5% метанола/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока = 40 мл/мин) давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,70 (c, 1H), 11,21 (c, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,87 (d1H), 7,75 (дд, 1H), 7,61-7,42 (м, 3H), 7,42-7,26 (м, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,14-6,97 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,51 (дт, 4H), 3,99 (д, 2H), 3,56-3,32 (м, 1H), 3,06 (c, 4H), 2,89-2,68 (м, 4H), 2,16 (д, 6H), 2,01-1,69 (м, 7H), 1,50-1,07 (м, 4H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 310

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,5-дифтор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 310A

3,5-дифтор-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

Соединение Примера 37C (0,423 г) в тетрагидрофуране (30 мл) обрабатывали при помощи NaH (60% дисперсия в масле) (0,480 г), перемешивали в течение 20 минут при температуре окружающей среды, обрабатывали 3,4,5-трифторбензолсульфонамидом (0,633 г) и перемешивали в течение 30 минут. Добавляли N,N-диметилацетамид (15 мл) для улучшения растворимости участвующих в реакции веществ и перемешивание продолжали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли дополнительное количество NaH (60% дисперсия в масле) (0,480 г) и N,N-диметилацетамида (15 мл) и смесь нагревали в течение ночи при 50°C. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и затем распределяли между насыщенным водным раствором NH4Cl и этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на амин-функционализированном силикагеле с использованием 0 до 2% метанола в CH2Cl2 в качестве элюента. Остаток подвергали дальнейшей очистке при помощи обращено-фазовой ВЭЖХ на колонке C18 с использованием градиента 10-70% ацетонитрила/0,1% раствор трифторуксусной кислоты в воде с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 310B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,5-дифтор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 310A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,06 (c, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,11 (м, 2H), 8,08 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,50 (дд, 1H), 4,26 (д, 2H), 3,85 (дд, 1H), 3,83 (дд, 1H), 3,74 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,87 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 311

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 311A

4-(3-(циклопропил(оксетан-3-ил)амино)пропиламино)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору соединения Примера 308A (314 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли оксетан-3-он (72 мг) с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (318 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и выпаривания растворителя получали неочищенное указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 311B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 311A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (c, 1H), 11,37 (c, 1H), 8,68 (c, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,62 (м, 2H), 4,48 (т, 2H), 3,98 (м, 1H), 3,37 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,73 (д, 2H), 2,59 (м, 2H), 2,23 (м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,74 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H), 0,41 (м, 4H).

ПРИМЕР 312

N-[(3-хлор-4-{[1-(1-метил-L-пролил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

К соединению Примера 294B (0,065 г) добавляли хлористый водород (4,0M в диоксане, 0,339 мл) и несколько капель метанола. Через 30 минут реакционную смесь концентрировали и добавляли (S)-1-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,013 г), гидрохлорид N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина (0,026 г), суспендированные в дихлорметане (0,5 мл), с последующим добавлением диизопропилэтиламина (0,036 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь загружали на силикагель (Reveleris 40 г) и элюировали с использованием градиента 1% до 10% метанола (содержащего 1н NH3)/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока = 40 мл/минут) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,51 (c, 1H), 10,00-9,22 (м, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,47 (дд, 1H), 7,44-7,38 (м, 1H), 7,38-7,31 (м, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,12-7,01 (м, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,61 (дд, 1H), 6,31 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,85 (д, 1H), 4,40 (c, 1H), 3,92 (c, 4H), 3,17-2,89 (м, 8H), 2,73 (c, 4H), 2,38 (c, 3H), 2,18 (м, 6H), 1,96 (c, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,57 (c, 2H), 1,39 (c, 2H), 1,22 (м, 2H), 0,96 (м, 6H).

ПРИМЕР 313

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,4-дифтор-5-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 313A

3,4-дифтор-5-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта в Примере 310A.

ПРИМЕР 313B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,4-дифтор-5-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 313A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,05 (c, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,98 (м, 2H), 7,66 (м, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,77 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (дд, 1H), 4,12 (д, 2H), 3,83 (м, 2H), 3,75 (м, 2H), 3,08 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,15 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,82 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 314

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метокси}-пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 314A

(S)-5-хлор-6-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Раствор соединения Примера 244B (250 мг), безводного метанола (6 мл), (1-этоксициклопропокси)триметилсилана (0,474 мл) и уксусной кислоты (0,509 мл) нагревали при 70°C в течение 30 минут. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли цианоборогидрид натрия (112 мг) и смесь перемешивали в течение 18 часов. Добавляли дополнительное количество цианоборогидрида натрия (75 мг) и перемешивание продолжали 18 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между метиленхлоридом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Неочищенный продукт выделяли из высушенного метиленхлоридного слоя и очищали на силикагеле и элюировали с использованием ступенчатого градиента 1, 2,5, 5, 10% метанола в метиленхлориде с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 314B

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 314A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 12,98 (c, 1H), 9,09 (д, 1H), 8,69 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66-7,64 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 5,72 (шир.с, 1H), 4,62-4,57 (м, 1H), 4,51-4,47 (м, 1H), 3,99 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 3,57 (м, 1H), 3,08-3,01 (м, 5H), 2,77 (c, 2H), 2,69 (м, 1H), 2,39-2,24 (м, 4H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,57 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (м, 6H), 0,48-0,3 (м, 4H).

ПРИМЕР 315

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 302C вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,70 (c, 1H), 11,35 (шир.с, 1H), 8,61 (м, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,45-7,57 (м, 3H), 7,33 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,01 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,11 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,53 (м, 2H), 3,27 (м, 4H), 2,63 (м, 2H), 2,04 (м, 2H), 1,91 (c, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,62 (м, 4H), 1,45 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,27 (м, 1H), 1,23 (м, 4H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 316

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 316A

3-хлор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола вместо (4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метанола в Примере 283A.

ПРИМЕР 316B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 302C вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 316A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,77 (c, 1H), 11,35 (шир.с, 1H), 8,06 (м, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,58 (c, 1H), 7,53 (т, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,22 (д, 1H), 7,01 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,11 (д, 1H), 3,99 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,52 (м, 2H), 3,34 (м, 4H), 2,62 (м, 2H), 2,04 (м, 4H), 1,76 (м, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,46 (м, 2H), 1,38 (м, 4H), 0,92 (c, 6H), 0,75 (м, 2H).

ПРИМЕР 317

метил 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-карбоксилат

ПРИМЕР 317A

метил 2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования метилхлорформиата вместо метилиодида в Примере 134B.

ПРИМЕР 317B

метил 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 317A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (c, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,84 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (шир.с, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,29-4,03 (м, 1H), 3,89-3,70 (м, 3H), 3,71 (c, 3H), 3,,55-3,38 (м, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,96 (дт, 1H), 2,86 (дд, 1H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 318

2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид

ПРИМЕР 318A

N-этил-N-метил-2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)-метил)морфолин-4-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования N-метил-N-этилкарбамилхлорида вместо метилиодида в Примере 134B.

ПРИМЕР 318B

2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 318A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (c, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,86 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,33 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,92-3,85 (м, 2H), 3,75 (д, 1H), 3,62 (дт, 1H), 3,55-3,48 (м, 1H), 3,45-3,39 (м, 2H), 3,21 (кв., 2H), 3,07 (м, 4H), 2,99 (дт, 1H), 2,90 (дд, 1H), 2,77 (c, 2H), 2,76 (c, 3H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,06 (т, 3H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 319

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метилсульфонил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 319A

4-((4-(метилсульфонил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования метансульфонилхлорида вместо метилиодида в Примере 134B.

ПРИМЕР 319B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метилсульфонил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 319A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (c, 1H), 9,25 (д, 1H), 8,84 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,92 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,99 (м, 1H ,92-3,88 (м, 2H), 3,64 (м, 2H), 3,56 (м, 1H), 3,50 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 3,04 (c, 3H), 2,95-2,88 (м, 2H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 320

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]-метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклобутил(циклопропил)-амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 320A

4-(3-(циклобутил(циклопропил)амино)пропиламино)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору соединения Примера 308A (314 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли циклобутанон (70 мг) с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (318 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и выпаривания растворителя получали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 320B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклобутил(циклопропил)-амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 320A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (c, 1H), 8,70 (м, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (м, 3H), 6,66 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,37 (кв., 2H), 3,06 (м, 4H), 2,73 (c, 2H), 2,63 (м, 2H), 2,21 (м, 8H), 1,82 (м, 3H), 1,53 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (м, 6H), 0,41 (м, 4H).

ПРИМЕР 321

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]-метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 321A

этил 5,5-дифтор-2-оксоциклогексанкарбоксилат

К раствору диэтил 4,4-дифторгептандиоата (4,3 г) в толуоле (50 мл) добавляли 2-метилпропан-2-олят калия (2,87 г) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасили 1н водным раствором HCl (100 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (150 мл). Эфирный слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) и элюирование с использованием градиента 1% до 5% этилацетата/гексан давали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 321B

этил 5,5-дифтор-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат

К раствору соединения Примера 321A (2,37 г) в дихлорметане (40 мл) при 0°C добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5,02 мл) с последующим добавлением трифторметансульфонового ангидрида (2,33 мл) и реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи реакцию гасили при помощи 10 мл воды, затем 1н водного раствора HCl (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×75 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) и элюирование с использованием градиента 1% до 25% этилацетата/гексан давали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 321C

этил 2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енкарбоксилат

Раствор соединения Примера 321B (3,47 г), 4-хлорфенилбороновой кислоты (1,925 г) и фторида цезия (3,43 г) в 30 мл 1,2-диметоксиэтана и 15 мл этанола дегазировали азотом в течение 5 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,237 г) и реакционную смесь нагревали до 70°C. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром (200 мл) и промывали 1н водным раствором HCl (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) и элюирование с использованием градиента 1% до 8% этилацетата/гексан в течение 40 минут давали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 321D

(2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енил)метанол

К раствору соединения Примера 321C (1,84 г) в диэтиловом эфире (25 мл) при 0°C добавляли алюмогидрид лития (1,0M, 4,28 мл). Реакцию гасили добавлением по каплям воды, затем добавляли 1н водный раствор HCl (50 мл) и реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 321E

2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енкарбальдегид

К раствору соединения Примера 321D (1,38 г) в дихлорметане (25 мл) добавляли периодинан Dess-Martin (2,489 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакцию гасили 1н водным раствором NaOH (75 мл) и продукт экстрагировали в дихлорметан (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (75 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveris 80 г) и элюирование с использованием градиента 1% до 10% этилацетата/гексан в течение 40 минут давали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 321F

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 321E вместо соединения Примера 15E в Примере 15G.

ПРИМЕР 321G

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 321F вместо соединения Примера 15G в Примере 15H.

ПРИМЕР 321H

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 321G вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,74-11,63 (м, 1H), 11,53-11,29 (м, 1H), 8,57 (д, 2H), 8,05 (д, 1H), 7,85-7,77 (м, 1H), 7,49 (д, 3H), 7,38 (д, 2H), 7,16-7,06 (м, 3H), 6,73-6,64 (м, 1H), 6,43-6,36 (м, 1H), 6,21-6,14 (м, 1H), 3,93-3,77 (м, 2H), 3,29 (д, 4H), 3,07 (c, 4H), 2,79-2,57 (м, 4H), 2,45 (дд, 2H), 2,19 (c, 6H), 1,99-1,80 (м, 1H), 1,70-1,54 (м, 2H), 1,38-1,13 (м, 2H).

ПРИМЕР 322

N-[(3-хлор-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 322A

трет-бутил 4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат

1-Трет-бутил 4-этил 4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилат (2 г) брали для поглощения в тетрагидрофуран (20 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0M в диоксане, 5,09 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию гасили водой и водным раствором 1М NaOH и затем перемешивали еще в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракты объединяли и промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 322B

трет-бутил 4-((2-хлор-4-сульфамоилфенокси)метил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 322A вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и использования 3-хлор-4-фторбензолсульфонамида вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 24A.

ПРИМЕР 322C

3-хлор-4-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 322B вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.

ПРИМЕР 322D

3-хлор-4-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

К раствору соединения Примера 322C (830 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) и уксусной кислоте (5 мл) добавляли оксетан-3-он (163 мг) и MP-цианоборогидрид (2,38 ммоль/г, 1,9 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем фильтровали и фильтрат концентрировали в условиях вакуума. Остаток суспендировали в простом эфире и твердый продукт собирали фильтрованием.

ПРИМЕР 322E

N-[(3-хлор-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 322D вместо соединения Примера 1F и использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,71 (c, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,42 (м, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,55 (т, 2H), 4,44 (т, 2H), 4,24 (д, 2H), 3,44 (м, 2H), 3,07 (шир.с, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,59 (м, 2H), 2,14 (м, 7H), 1,95 (м, 4H), 1,78 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 323

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 323A

3-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 4-фтор-3-хлорбензолсульфонамида вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и использования (тетрагидрофуран-3-ил)метанола вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A, за исключением того, что в данном примере использовали диметилформамид вместо тетрагидрофурана и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение двух дней.

ПРИМЕР 323B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 323A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,73 (c, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,51 (дд, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,23 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,42 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,07 (м, 2H), 3,80 (м, 2H), 3,68 (м, 1H) 3,56 (м, 1H), 3,10 (шир.м, 4H), 2,85 (шир.с, 2H), 2,69 (м, 1H), 2,32 (шир.м, 4H), 2,17 (шир.м, 2H), 2,02 (м, 1H), 1,96 (c, 2H), 1,69 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 324

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 324A

4-((транс-4-гидроксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 120A вместо соединения Примера 39B в Примере 39C.

ПРИМЕР 324B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]-метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидроксициклогексил)-метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]-пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 321G вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 324A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 11,41 (c, 1H), 8,65-8,50 (м, 2H), 8,05 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,60-7,44 (м, 3H), 7,41-7,34 (м, 2H), 7,14-7,02 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,17 (д, 1H), 4,50 (д, 1H), 3,23 (т, 2H), 3,06 (c, 4H), 2,70 (d4H), 2,44 (c, 2H), 2,33-1,94 (м, 6H), 1,78 (дд, 4H), 1,51 (д, 2H), 1,23 (c, 2H), 1,16-0,92 (м, 2H).

ПРИМЕР 325

N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(оксетан-3-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 325A

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-(оксетан-3-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования оксетан-3-она вместо 1,3-дифторпропан-2-она в Примере 265G.

ПРИМЕР 325B

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-(оксетан-3-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 325A вместо соединения Примера 15G в Примере 15H.

ПРИМЕР 325C

N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(оксетан-3-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 325B вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 286A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 11,13 (c, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,80-7,70 (м, 1H), 7,59-7,46 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,21 (д, 1H), 7,11-7,03 (м, 2H), 6,66 (д, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,50 (дд, 4H), 4,26 (д, 2H), 3,85-3,69 (м, 2H), 3,61 (д, 3H), 3,05 (c, 4H), 2,69 (c, 2H), 2,37 (c, 4H), 2,17 (c, 6H), 2,04 (c, 2H), 1,87 (д, 4H), 1,49 (д, 6H).

ПРИМЕР 326

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 326A

(R)-4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 258E вместо соединения Примера 173A в Примере 173B.

ПРИМЕР 326B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 326A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (c, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,88 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,88 (д, 1H), 3,84-3,81 (м, 1H), 3,59 (дт, 1H), 3,50-3,40 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,93 (д, 1H), 2,77 (c, 2H), 2,69 (д, 1H), 2,34 (дт, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,21 (т, 1H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,58 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H), 0,45-0,39 (м, 4H).

ПРИМЕР 327

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 327A

(S)-4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 259E вместо соединения Примера 173A в Примере 173B.

ПРИМЕР 327B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 327A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (c, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,88 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,88 (д, 1H), 3,84-3,81 (м, 1H), 3,59 (дт, 1H), 3,50-3,40 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,93 (д, 1H), 2,77 (c, 2H), 2,69 (д, 1H), 2,34 (дт, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,21 (т, 1H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,58 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H), 0,45-0,39 (м, 4H).

ПРИМЕР 328

4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 328A

спиро[2.5]октан-5-он

К раствору 3-этоксициклогекс-2-енона (48,1 мл) в простом эфире (1000 мл) добавляли изопропоксид титана(IV) (110 мл) с последующим добавлением этилмагнийбромида (357 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающей среды и затем гасили водой (500 мл). Органический слой отделяли (декантировали) и водный слой экстрагировали простым эфиром (3×300 мл). Объединенные экстракты частично концентрировали до приблизительно 300 мл. Добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (3,0 г) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Концентрат очищали фракционной дистилляцией (1-я фракция т.кип. 27°C при 23 тор (не содержала продукт), 2-я фракция (продукт) т.кип. 75°C при 8 тор).

ПРИМЕР 328B

5-хлорспиро[2.5]окт-5-ен-6-карбальдегид

N,N-диметилформамид (2,1 мл) в дихлорметане (3,2 мл) при -5°C медленно обрабатывали при помощи POCl3 (2,33 мл), поддерживая температуру бани ниже 0°C. Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Реакционную смесь возвращали на охлаждающую баню и к реакционной смеси медленно добавляли соединение Примера 328A (2,484 г) в дихлорметане (4 мл). Реакционную смесь нагревали при 45°C в течение 15 часов, охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в смесь льда и насыщенного водного раствора ацетата натрия. Когда лед растаял, смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали с использованием в качестве элюентов 0 до 10% CH2Cl2 в гексане, затем 25% CH2Cl2 в гексане и затем 100% CH2Cl2.

ПРИМЕР 328C

5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-карбальдегид

Соединение Примера 328B (2,9 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (2,87 г), ацетат палладия(II) (0,103 г), K2CO3 (5,28 г) и тетрабутиламмонийбромид (4,93 г) объединяли в 100-мл круглодонной колбе с водой (17,0 мл). Колбу продували азотом и перемешивали при 45°C в течение 14 часов. Реакционную смесь распределяли между насыщенным солевым раствором и диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали через слой целита, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием 0 до 2% этилацетата в гексане в качестве элюента.

ПРИМЕР 328D

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 15F вместо трет-бутилпиперазинкарбоксилата и использования соединения Примера 328C вместо 4-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A.

ПРИМЕР 328E

гидрохлорид 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты

Соединение Примера 328D (0,85 г) в смеси тетрагидрофурана (4,8 мл), метанола (2,4 мл) и воды (2,4 мл) обрабатывали при помощи LiOH•H2O (0,184 г) и нагревали в течение ночи при 50°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали для удаления тетрагидрофурана и метанола и подкисляли 1 н водным раствором HCl, вызывая осаждение продукта. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в течение ночи в вакуумной печи при 80°C с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 328F

4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 328E вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,07 (c, 1H), 9,32 (д, 1H), 8,68 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,10 (м, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 3,97 (дд, 2H), 3,30 (тд, 2H), 3,16 (т, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,81 (c, 2H), 2,37 (т, 2H), 2,16 (м, 4H), 2,11 (c, 2H), 1,81 (м, 1H), 1,58 (дд, 2H), 1,45 (т, 2H), 1,32 (кв.д, 2H), 0,38 (c, 4H).

ПРИМЕР 329

N-{[5-хлор-6-({4-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]циклогексил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 329A

этил 4-(циклопропиламино)циклогексанкарбоксилат

К раствору этил 4-оксоциклогексанкарбоксилата (3,4 г) в дихлорметане (30 мл) добавляли циклопропанамин (1,14 г) с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (4,24 г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали 2н раствором NaOH, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и выпаривание растворителя давали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 329B

этил 4-(циклопропил(оксетан-3-ил)амино)циклогексан-карбоксилат

К раствору соединения Примера 329A (1,05 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли оксетан-3-он (0,358 г) с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (1,05 г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали 2н водным раствором NaOH, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и выпаривание растворителя давали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 329C

(4-(циклопропил(оксетан-3-ил)амино)циклогексил)метанол

К раствору соединения Примера 329B (1,2 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли алюмогидрид лития (0,681 г). Смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли по каплям 2н водный раствор NaOH. Смесь затем разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и выпаривание растворителя давали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 329D

5-хлор-6-((4-(циклопропил(оксетан-3-ил)амино)циклогексил)-метокси)пиридин-3-сульфонамид

К раствору соединения Примера 329C (706 мг) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли NaH (60% в минеральном масле, 300 мг). Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем добавляли 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид (706 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в водный раствор NH4Cl и экстрагировали этилацетатом (3× 200 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и выпаривания растворителя остаток загружали на картридж с силикагелем и элюировали при помощи 5 до 10% 7н NH3 в метаноле в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 329E

N-{[5-хлор-6-({4-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]-циклогексил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 329D вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,64 (c, 1H), 8,50 (м, 1H), 8,16 (c, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,21 (c, 1H), 4,70 (м, 2H), 4,43 (т, 3H), 4,19 (м, 2H), 3,12 (м, 4H), 2,84 (м, 2H), 2,19 (м, 6H), 1,96 (c, 3H), 1,77 (м, 3H), 1,38 (м, 7H), 0,93 (c, 6H), 0,44 (м, 4H).

ПРИМЕР 330

4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}-пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]-амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 328E вместо соединения Примера 3J и использования соединения Примера 218A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,01 (c, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,88 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 3,84 (м, 2H), 3,58 (тд, 1H), 3,45 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,93 (д, 1H), 2,81 (c, 2H), 2,69 (д, 1H), 2,35 (м, 3H), 2,19 (м, 5H), 2,11 (c, 2H), 1,58 (м, 1H), 1,45 (т, 2H), 0,42 (м, 8H).

ПРИМЕР 331

N-({3-хлор-4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]фенил}-сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 331A

трет-бутил 2-((2-хлор-4-сульфамоилфенокси)метил)морфолин-4-карбоксилат

К раствору трет-бутил 2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилата (0,478 г) в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,280 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, с последующим добавлением 3-хлор-4-фторбензолсульфонамида (0,419 г). Смесь перемешивали при 40°C в течение ночи. Реакцию гасили водой (10 мл) и смесь доводили до ~pH 7 и экстрагировали этилацетатом. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с использованием для элюирования 60% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 331B

3-хлор-4-(морфолин-2-илметокси)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 331A вместо соединения Примера 113A в Примере 134A.

ПРИМЕР 331C

3-хлор-4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси)-бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 331B вместо соединения Примера 173A в Примере 173B.

ПРИМЕР 331D

N-({3-хлор-4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]фенил}-сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 331C вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,04 (c, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,27 (дд, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,05 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,50 (м, 1H), 4,20 (дд, 1H), 4,10 (дд, 1H), 3,94 (м, 1H), 3,86 (д, 1H), 3,58 (дт, 1H), 3,06 (м, 5H), 2,77 (c, 2H), 2,69 (д, 1H), 2,40-2,20 (м, 4H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,60 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H), 0,41 (м, 4H).

ПРИМЕР 332

N-[(3-хлор-4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 332A

трет-бутил 2-((2-хлор-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат

Раствор 3-хлор-4-фторбензолсульфонамида (1,0 г), трет-бутил 2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилата (1,135 г) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (1,246 мл) в диметилсульфоксиде (15 мл) перемешивали при 115°C в течение 72 часов. Смесь концентрировали и остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием для элюирования 60% этилацетата с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 332B

3-хлор-4-(морфолин-2-илметиламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 332A вместо соединения Примера 113A в Примере 134A.

ПРИМЕР 332C

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 332B вместо соединения Примера 173A в Примере 173B.

ПРИМЕР 332D

N-[(3-хлор-4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 332C вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,05 (c, 1H), 8,45 (м, 2H), 8,21 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,78 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,50 (м, 1H), 6,37 (м, 1H), 3,84 (д, 1H), 3,77 (м, 1H), 3,54 (дт, 1H), 3,35 (м, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,94 (д, 1H), 2,77 (c, 2H), 2,68 (д, 1H), 2,32 (дт, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,18-2,12 (м, 5H), 1,97 (c, 2H), 1,55 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H), 0,41 (м, 4H).

ПРИМЕР 333

2-{[(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид

ПРИМЕР 333A

2-((2-хлор-4-сульфамоилфениламино)метил)-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 332B вместо соединения Примера 134A и использования N-метил-N-этилкарбамилхлорида вместо метилиодида в Примере 134B.

ПРИМЕР 333B

2-{[(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 333A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,05 (c, 1H), 8,46 (c, 1H), 8,45 (c, 1H), 8,20 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,79 (д, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,52 (дд, 1H), 6,49 (д, 1H), 6,43 (м, 1H), 3,83 (д, 2H), 3,73 (д, 1H), 3,59 (дт, 1H), 3,41-3,35 (м, 3H), 3,20 (кв., 2H), 3,05 (м, 4H), 2,95 (т, 1H), 2,84 (дд, 1H), 2,76 (c, 2H), 2,73 (c, 3H), 2,25 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,04 (т, 3H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 334

(2S)-2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)окси]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид

ПРИМЕР 334A

(S)-2-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 244B вместо соединения Примера 134A и использования N-метил-N-этилкарбамилхлорида вместо метилиодида в Примере 134B.

ПРИМЕР 334B

(2S)-2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)окси]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 334A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,98 (c, 1H), 9,08 (д, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,58 (дд, 1H), 4,47 (дд, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,84 (м, 2H), 3,63 (дт, 1H), 3,45 (д, 1H), 3,22 (кв., 2H), 3,07 (м, 4H), 3,05-2,95 (м, 2H), 2,78 (c, 3H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,07 (т, 3H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 335

N-[(5-хлор-6-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 335A

трет-бутил 2-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-иламино)метил)-морфолин-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 40A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и использования трет-бутил 2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилата вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 335B

5-хлор-6-(морфолин-2-илметиламино)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 335A вместо соединения Примера 113A в Примере 134A.

ПРИМЕР 335C

5-хлор-6-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 335B вместо соединения Примера 173A в Примере 173B.

ПРИМЕР 335D

N-[(5-хлор-6-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 335C вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,02 (c, 1H), 9,15 (д, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,80 (т, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,65 (т, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,73 (дд, 1H), 6,52 (м, 1H), 6,49 (д, 1H), 3,92 (м, 1H), 3,84 (м, 2H), 3,70 (м, 1H), 3,54 (дт, 1H), 3,05 (м, 4H), 2,99 (д, 1H), 2,76 (c, 2H), 2,68 (д, 1H), 2,32 (дт, 1H), 2,25 (м, 2H), 2,12 (м, 5H), 1,97 (c, 2H), 1,53 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H), 0,40 (м, 4H).

ПРИМЕР 336

2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид

ПРИМЕР 336A

2-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-иламино)метил)-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 335B вместо соединения Примера 134A и использования N-метил-N-этилкарбамилхлорида вместо метилиодида в Примере 134B.

ПРИМЕР 336B

2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 336A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,03 (c, 1H), 9,14 (д, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,89 (м, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,66 (т, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,51 (м, 1H), 6,48 (д, 1H), 3,96 (м, 1H), 3,90-3,70 (м, 4H), 3,59 (дт, 1H), 3,43 (д, 1H), 3,17 (кв., 2H), 3,05 (м, 4H), 2,95 (дт, 1H), 2,81 (дд, 1H), 2,76 (c, 2H), 2,72 (c, 3H), 2,25 (м, 2H), 2,13 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,03 (т, 3H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 337

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 337A

метил 4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат

К суспензии промытого гексаном NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл) добавляли 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г) по каплям при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторуксусный ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 337B

метил 2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат

Соединение Примера 337A (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в 2:1 смеси диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4× 200 мл) и смесь фильтровали. Объединенный эфирный раствор концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 337C

(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол

К смеси LiBH4 (13 г), соединения Примера 337B (53,8 г) и простого эфира (400 мл) медленно добавляли метанол (25 мл) через шприц. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакцию гасили 1н раствором HCl при охлаждении льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3× 100 мл). Экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 0-30% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 337D

трет-бутил 4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

Мезилхлорид (7,5 мл) добавляли через шприц к соединению Примера 337C (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CH2Cl2 (500 мл) при 0°C и смесь перемешивали в течение 1 минут. Добавляли N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (25 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 10-20% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 337E

1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин

Соединение Примера 337D (1 г) перемешивали в дихлорметане (10 мл), трифторуксусной кислоте (10 мл) и триэтилсилане (1 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, осуществляли поглощение в смесь дихлорметана (100 мл) и насыщенного водного раствора Na2CO3 (20 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Слои разделяли и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 337F

5-бром-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин

К смеси 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (15,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 1M гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (86 мл) и через 10 минут добавляли TIPS-Cl (триизопропилхлорсилан) (18,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром и полученный раствор промывали два раза водой. Экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 10% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 337G

1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол

К смеси соединения Примера 337F (24,3 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при -78°C добавляли 2,5M BuLi (30,3 мл). Через 2 минуты добавляли триметилборат (11,5 мл) и смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали три раза этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт брали для поглощения в тетрагидрофуран (200 мл) при 0°C и добавляли 1M водный раствор NaOH (69 мл) с последующим добавлением 30% водного раствора H2O2 (8,43 мл) и раствор перемешивали в течение 1 часа. Na2S2O3 (10 г) добавляли и pH доводили до 4-5 при помощи концентрированной HCl и твердого NaH2PO4. Раствор экстрагировали два раза этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 5-25% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 337H

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторбензоат

Смесь соединения Примера 337G (8,5 г), метил 2,4-дифторбензоата (7,05 г) и K3PO4 (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и промывали два раза водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 2-50% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 337I

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Смесь соединения Примера 337H (1,55 г), соединения Примера 337E (2,42 г) и HK2PO4 (1,42 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали три раза водным раствором 1М NaOH и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 10-50% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 337J

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Соединение Примера 337I (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1M водном растворе NaOH (6 мл) при 50°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaH2PO4 и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали с получением чистого продукта.

ПРИМЕР 337K

трет-бутил (4-гидрокси-4-метилциклогексил)метилкарбамат

К интенсивно перемешиваемому раствору трет-бутил (4-оксоциклогексил)метилкарбамата (1,7 г) в тетрагидрофуране (40 мл) при -78°C добавляли по каплям раствор 1,6 M метиллития (14,02 мл) в простом эфире. После завершения добавления смесь перемешивали при -78°C в течение 1,2 часов и выливали в охлажденный водный раствор NH4Cl. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл, три раза) и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и загружали на систему очистки Analogix и смесь элюировали при помощи 0-50% этилацетата в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 337L

4-(аминометил)-1-метилциклогексанол

Соединение Примера 337K (1,3 г) в дихлорметане (5 мл) при 0°C обрабатывали при помощи трифторуксусной кислоты (2,1 мл) и нескольких капель воды в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и остаток непосредственно использовали на следующей стадии.

ПРИМЕР 337M

4-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Соединение Примера 337L (732 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,1 г) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали триэтиламином в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией с использованием для элюирования раствора 30% - 50% ацетонитрила в содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты воде с выделением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 337N

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Смесь соединения Примера 337J (3,0 г), соединения Примера 337M (1,98 г), N,N-диметилпиридин-4-амина (1,93 г) и гидрохлорида N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина (1,31 г) в дихлорметане (50 мл) перемешивали в течение ночи и концентрировали. Остаток очищали обращено-фазовой хроматографией, элюировали смесью 40%-70% ацетонитрила в содержащей 0,1% TFA воде. Желаемые фракции концентрировали для удаления ацетонитрила, нейтрализовали при помощи NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали и сушили с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H), 8,52-8,58 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,47-7,52 (м, 2H), 7,30-7,37 (м, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,01-7,06 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,25 (c, 1H), 3,25-3,32 (м, 4H), 3,07 (c, 4H), 2,75 (c, 2H), 2,09-2,24 (м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,50-1,73 (м, 5H), 1,28-1,43 (м, 4H), 1,06-1,18 (м, 5H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 338

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 338A

метил 4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат

К суспензии промытого гексаном NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл) добавляли 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г) по каплям при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторуксусный ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 338B

метил 2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат

Соединение Примера 338A (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в 2:1 смеси диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4× 200 мл) и смесь фильтровали. Объединенный эфирный раствор концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 338C

(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол

К смеси LiBH4 (13 г), соединения Примера 338B (53,8 г) и простого эфира (400 мл) медленно добавляли метанол (25 мл) через шприц. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакцию гасили 1н водным раствором HCl при охлаждении льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3× 100 мл). Экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 0-30% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 338D

трет-бутил 4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

Мезилхлорид (7,5 мл) добавляли через шприц к соединению Примера 338C (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CH2Cl2 (500 мл) при 0°C и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Добавляли N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (25 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали насыщенным солевым раствором, сушили, (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 10-20% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 338E

1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-пиперазин

Соединение Примера 338D (1 г) перемешивали в дихлорметане (10 мл), трифторуксусной кислоте (10 мл) и триэтилсилане (1 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, осуществляли поглощение в смесь дихлорметана (100 мл) и насыщенного водного раствора Na2CO3 (20 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Слои разделяли и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 338F

5-бром-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин

К смеси 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (15,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 1M гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (86 мл) и через 10 минут добавляли TIPS-Cl (триизопропилхлорсилан) (18,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром и полученный раствор промывали два раза водой. Экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 10% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 338G

1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол

К смеси соединения Примера 338F (24,3 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при -78°C добавляли 2,5M BuLi (30,3 мл). Через 2 минуты добавляли триметилборат (11,5 мл) и смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали три раза этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт брали для поглощения в тетрагидрофуран (200 мл) при 0°C и добавляли 1M водный раствор NaOH (69 мл) с последующим добавлением 30% водного раствора H2O2 (8,43 мл) и раствор перемешивали в течение 1 часа. Добавляли Na2S2O3 (10 г) и pH доводили до 4-5 при помощи концентрированной HCl и твердого NaH2PO4. Раствор экстрагировали два раза этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 5-25% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 338H

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторбензоат

Смесь соединения Примера 338G (8,5 г), метил 2,4-дифторбензоата (7,05 г) и K3PO4 (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и промывали два раза водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 2-50% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 338I

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Смесь соединения Примера 338H (1,55 г), соединения Примера 338E (2,42 г) и HK2PO4 (1,42 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали три раза водным раствором 1М NaOH и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 10-50% этилацетата/гексан.

ПРИМЕР 338J

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Соединение Примера 338I (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1M NaOH (6 мл) при 50°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaH2PO4 и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали с получением чистого продукта.

ПРИМЕР 338K

трет-бутил (4-гидрокси-4-метилциклогексил)метилкарбамат

К интенсивно перемешиваемому раствору трет-бутил (4-оксоциклогексил)метилкарбамата (1,7 г) в тетрагидрофуране (40 мл) при -78°C по каплям добавляли раствор 1,6 M метиллития (14,02 мл) в простом эфире. После завершения добавления смесь перемешивали при -78°C в течение 1,2 часов и выливали в охлажденный водный раствор NH4Cl. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл, три раза) и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и загружали на систему очистки Analogix и смесь элюировали при помощи 0-50% этилацетата в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 338L

4-(аминометил)-1-метилциклогексанол

Соединение Примера 338K (1,3 г) в дихлорметане (5 мл) при 0°C обрабатывали при помощи трифторуксусной кислоты (2,1 мл) и нескольких капель воды в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и остаток непосредственно использовали на следующей стадии.

ПРИМЕР 338M

4-((цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Соединение Примера 338L (732 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,1 г) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали триэтиламином в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией с использованием для элюирования раствора 30% - 50% ацетонитрила в содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты воде с выделением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 338N

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Смесь соединения Примера 338J (144 мг), соединения Примера 338M (95 мг), N,N-диметилпиридин-4-амина (123 мг) и гидрохлорида N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина (62,7 мг) в дихлорметане (7 мл) перемешивали в течение ночи и концентрировали. Остаток очищали обращено-фазовой хроматографией, элюировали смесью 40%-70% ацетонитрила в содержащей 0,1% TFA воде. Желаемые фракции концентрировали, нейтрализовали при помощи NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и сушили с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 11,38 (c, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,46-7,52 (м, 2H), 7,30-7,38 (м, 2H), 7,00-7,10 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,95 (c, 1H), 3,25 (т, 4H), 3,07 (c, 4H), 2,75 (c, 2H), 2,10-2,26 (м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,29-1,62 (м, 8H), 1,16-1,30 (м, 2H), 1,08 (c, 3H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 339

N-[(5-хлор-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 339A

(1R,4S)-метил спиро[бицикло[2,2,1]гептан-2,2'-[1,3]диоксолан]-5-карбоксилат

Реакционную смесь 1,4-диоксаспиро[4,4]нон-6-ена (5 г), метилакрилата (10,24 г) и гидрохинона (0,13 г) нагревали при 100°C в ацетонитриле (12 мл) в течение трех дней. После охлаждения растворитель удаляли и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования смеси 4:1 гексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси двух изомеров.

ПРИМЕР 339B

(1R,4S)-спиро[бицикло[2,2,1]гептан-2,2'-[1,3]диоксолан]-5-илметанол

Соединение Примера 339A (1,0 г) в тетрагидрофуране охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли 1,0 н алюмогидрид лития (2,8 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли воду (0,4 мл) с последующим добавлением 2 н водного раствора NaOH (0,2 мл). Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Добавляли толуол и смесь затем подвергали перегонке для удаления любых следовых количеств воды. Указанное в заголовке соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 339C

5-хлор-6-(((1S,2R,4R)-5-оксобицикло[2,2,1]гептан-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 339B вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и использования соединения Примера 40A вместо соединения Примера 36A в Примере 36B. Два стереоизомера в 5 положении выделяли с использованием системы Gilson обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с препаративной колонкой Phenomenex (Luna, 5 мкм, C18(2), 250×21,20 мм, 5 Å) с использованием для элюирования 20-80% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты. Желаемые фракции собирали и растворители удаляли при пониженном давлении при 60°C. В процессе этого было образовано большое количество твердого вещества. Смесь затем распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 339D

5-хлор-6-(((1S,2R,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2,2,1]гептан-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение Примера 339C (0,44 г) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали при помощи 3,0 M метилмагнийбромида (5,3 мл) при 0°C. Раствор перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь затем распределяли между этилацетатом и 0,05 н водным раствором HCl (20 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10-50% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 339E

N-[(5-хлор-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 339D вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (c, 1H), 8,50 (c, 1H), 8,16 (c, 1H), 8,02 (д,1H), 7,49-7,55 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (c, 1H), 4,40-4,48 (м, 2H), 4,31 (c, 1H), 3,09 (c, 4H), 2,83 (c, 2H), 2,15-2,33 (м, 7H), 1,96 (c, 2H), 1,87 (д, 1H), 1,65-1,69 (м, 1H), 1,54-1,56 (м, 2H), 1,36-1,47 (м, 6H), 1,26-1,30 (м, 1H), 1,19 (c, 3H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 340

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 340A

4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (1,4 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амин (1,0 г) и диизопропилэтиламин (5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и выпаривание растворителя давали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 340B

N-(4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-иламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

К раствору соединения Примера 3J (617 мг) и соединения Примера 340A (386 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимида (288 мг) и 4-(диметиламино)пиридин (183 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO3, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и выпаривание растворителя давали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 340C

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(4-оксоциклогексиламино)фенилсульфонил)бензамид

К раствору соединения Примера 340B (386 мг) в ацетоне (10 мл) и воде (5 мл) добавляли моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (50 мг). Смесь перемешивали при 120°C в микроволновом реакторе Biotage Initiator в течение 30 минут. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO3, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и выпаривание растворителя давали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 340D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

К раствору соединения Примера 340C (240 мг) и 3-(циклопропиламино)пропаннитрила (62 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли уксусную кислоту (2 мл) и MP-цианоборогидрид (300 мг, 2,15 ммоль/г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали в условиях вакуума и остаток растворяли в диметилсульфоксиде/метаноле (1:1, 10 мл) и загружали в систему Gilson, C18(100A) 250×121,2 мм (10 микрон), с использованием 30% ацетонитрила до 65% ацетонитрила в течение 40 минут. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (c, 1H), 8,55 (дд, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,11 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,56 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,88 (т, 2H), 2,65 (м, 6H), 2,19 (м, 6H), 2,00 (м, 7H), 1,51 (м, 6H), 0,92 (c, 6H), 0,42 (м, 4H).

ПРИМЕР 341

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 341A

этил 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат

К раствору этил 4-оксоциклогексанкарбоксилата (31,8 г) в толуоле (100 мл) добавляли этиленгликоль (36,5 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,426 г). Двухфазную смесь быстро перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (900 мл) и экстрагировали простым эфиром (900 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования указанное в заголовке соединение получали путем концентрирования в условиях высокого вакуума.

ПРИМЕР 341B

1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илметанол

К суспензии алюмогидрида лития (8,19 г) в тетрагидрофуране (400 мл) добавляли по каплям раствор соединения Примера 341A (37,8 г) в тетрагидрофуране (75 мл). Смесь затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и очень медленно гасили водой (8 мл). Затем добавляли последовательно 4н гидроксид натрия (8 мл), простой эфир (200 мл), воду (24 мл), простой эфир (500 мл) и безводный сульфат натрия (250 г). Полученную смесь быстро перемешивали в течение 2 часов и фильтровали. Указанное в заголовке соединение выделяли путем концентрирования фильтрата.

ПРИМЕР 341C

8-(бензилоксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан

К суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в масле, 8,86 г) в тетрагидрофуране (170 мл) добавляли раствор соединения Примера 341B (30,52 г) в тетрагидрофуране (100 мл). Эту смесь перемешивали в течение 30 минут и добавляли бензилбромид (24 мл). После перемешивания в течение 72 часов реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония (400 мл) и разбавляли простым эфиром (500 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали простым эфиром (2×150 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле с использованием для элюирования ступенчатого градиента 0, 10, 15, 75% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 341D

4-(бензилоксиметил)циклогексанон

К раствору соединения Примера 341C (43,02 г) в диоксане (500 мл) добавляли воду (125 мл) и 2M хлористоводородной кислоты (90 мл). Смесь нагревали при 85°C в течение 18 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным солевым раствором (1500 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (300 мл) и простым эфиром (1000 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле с использованием для элюирования ступенчатого градиента 5-50% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 341E

транс-4-(бензилоксиметил)-1-метилциклогексанол

К 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенолу (83,4 г) в толуоле (1100 мл) добавляли раствор 2,0M (в гексане) триметилалюминия (95 мл) достаточно осторожно для контролирования выделения метана и небольшой экзотермы. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере N2 в течение 75 минут и затем охлаждали до -77°C. Добавляли по каплям раствор соединения Примера 341D (14 г) в толуоле (15 мл), поддерживая температуру ниже -74°C. Затем добавляли по каплям метиллитий (1,6M в диэтиловом эфире, 120 мл), поддерживая температуру ниже -65°C. Полученную смесь перемешивали при -77°C в атмосфере N2 в течение 2 часов. Реакционную смесь затем выливали в 1н водный раствор HCl (1600 мл), промывая колбу толуолом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и объединенные водные слои экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на силикагеле (650 г, сферические частицы) с использованием 2,5 л смеси 80/20 гексан/этилацетат, затем 3,0 л смеси 75/25 гексан/этилацетат и в завершение 4,0 л смеси 70/30 гексан/этилацетат в качестве элюентов с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 341F

Транс-4-(гидроксиметил)-1-метилциклогексанол

Соединение Примера 341E (12,6 г) и этанол (120 мл) добавляли к влажному 20% Pd(OH)2/C (1,260 г) в 500 мл SS сосуде высокого давления. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды при давлении газообразного водорода 30 ф/дюйм2(2,109 кг/см2). Поглощение водорода прекращалось через 5 минут. Смесь фильтровали через найлоновую мембрану, промывая этанолом. Фильтрат концентрировали и затем подвергали азеотропной перегонке с толуолом (100 мл) для удаления оставшегося этанола. Концентрат сушили в условиях высокого вакуума в течение 40 минут с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 341G

5-хлор-6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 40A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и использования соединения Примера 341F вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 341H

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 328E вместо соединения Примера 3J и использования соединения Примера 341G вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,09 (c, 1H), 9,18 (д, 1H), 8,74 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,67 (м, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (дд, 1H), 6,49 (д, 1H), 4,29 (д, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,80 (c, 2H), 2,37 (т, 2H), 2,15 (м, 4H), 2,11 (c, 2H), 1,89 (м, 6H), 1,75 (м, 2H), 1,45 (т, 2H), 1,41 (c, 3H), 1,32 (м, 2H), 0,37 (м, 4H).

ПРИМЕР 342

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 342A

метил 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксилат

В 50-мл сосуд высокого давления помещали метил имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксилат (0,26 г), уксусную кислоту (10 мл) и влажный 5% палладий на углероде (0,052 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 30 ф/дюйм2(2,109 кг/см2) и 50°C. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Осуществляли поглощение остатка в этилацетат. Смесь затем промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10-100% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 342B

(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 342A вместо соединения Примера 339A в Примере 339B.

ПРИМЕР 342C

5-хлор-6-((5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 342B вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и использования соединения Примера 40A вместо соединения Примера 36A в Примере 36B.

ПРИМЕР 342D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 342C вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,54 (c, 1H), 8,36 (c, 1H), 8,06 (c, 1H), 7,93 (c, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,41-7,44 (м, 2H), 7,2-7,36 (м, 4H), 7,05 (д, 2H), 6,63 (дд, 1H), 6,32 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,42-4,51 (м, 1H), 4,37-4,40 (м, 1H), 4,29 (дд, 1H), 3,91 (дд, 1H), 3,03 (c, 4H), 2,90-2,95 (м, 2H), 2,77 (c, 2H), 2,51-2,52 (м, 1H), 2,07-2,23 (м, 7H), 1,96 (c, 2H), 1,76-1,82 (м, 1H), 1,65-1,69 (м, 2H), 1,54-1,56 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 343

N-[(5-хлор-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 343A

5-хлор-6-(((1S,2S,4R)-5-оксобицикло[2,2,1]гептан-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде другого изомера в Примере 339C.

ПРИМЕР 343B

5-хлор-6-(((1S,2S,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2,2,1]гептан-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 343A вместо соединения Примера 339B в Примере 339C.

ПРИМЕР 343C

N-[(5-хлор-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 343B вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 8,51 (c, 1H), 8,17 (c, 1H), 8,03 (c, 1H), 7,49-7,55 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,27 (c, 1H), 4,11-4,19 (м, 2H), 3,11 (c, 4H), 2,87 (c, 2H), 1,96-2,23 (м, 10H), 1,88 (д, 1H), 1,50 (дд, 1H), 1,33-1,44 (м, 2H), 1,13-1,19 (м, 4H), 0,88-0,93 (м, 8H).

ПРИМЕР 344

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 344A

4-((цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Соединение Примера 347A (732 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,2 г) в тетрагидрофуране (40 мл) обрабатывали 60% гидридом натрия (1,6 г) в течение 3 дней. Реакцию гасили водой. Полученную смесь нейтрализовали разбавленным водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией с использованием для элюирования 30-50% CH3CN в содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты воде с получением указанного в заголовке соединения в виде единственного энантиомера.

ПРИМЕР 344B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 344A вместо соединения Примера 1F и использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 8,34 (д, 1H), 8,04 (м, 2H), 7,52 (м, 3H), 7,40 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,02 (д, 2H), 3,96 (c, 1H), 3,10 (шир.с, 4H), 2,85 (м, 2H), 2,29 (м, 3H), 2,15 (т, 2H), 1,96 (шир.с, 2H), 1,68 (м, 1H), 1,55 (м, 4H), 1,42 (м, 4H), 1,27 (м, 2H), 1,10 (c, 3H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 345

N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 328E вместо соединения Примера 3J и использования соединения Примера 277O вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,07 (c, 1H), 9,13 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,68 (т, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 4,64 (д, 4H), 4,53 (д, 2H), 3,39 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,81 (c, 2H), 2,51 (м, 2H), 2,37 (м, 2H), 2,12 (м, 10H), 1,90 (м, 2H), 1,45 (т, 2H), 0,38 (c, 4H).

ПРИМЕР 346

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования гидрохлорида 3,3-дифторпирролидина вместо 3-(циклопропиламино)пропаннитрила в Примере 340D. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H), 11,38 (м, 1H), 8,55 (м, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,83 (м, 1H), 6,68 (м, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,19 (c, 1H), 4,02 (c, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,96 (м, 2H), 2,73 (м, 4H), 2,26 (м, 8H), 1,97 (м, 4H), 1,68 (м, 4H), 1,37 (м, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 347

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 347A

4-(гидроксиметил)-1-метилциклогексанол

4-(Гидроксиметил)циклогексанон (800 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали раствором 3 M метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране (6,24 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 часов и гасили метанолом и водой. Полученную смесь концентрировали и остаток суспендировали в этилацетате. Осажденные частицы отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией, используя для элюирования 0-100% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 347B

5-хлор-6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение Примера 347A (970 мг) и соединение Примера 40A (1,6 г) в N,N-диметилформамиде (8 мл) обрабатывали гидридом натрия (1,8 г, 60%) при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакцию гасили водой. Полученную смесь нейтрализовали разбавленным водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией с использованием для элюирования 30-45% ацетонитрила в содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты воде с выделением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 347C

5-хлор-6-((цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали и выделяли, как описано в Примере 347B.

ПРИМЕР 347D

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 347B вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,17-4,34 (м, 3H), 3,11 (c, 4H), 2,89 (c, 2H), 2,24-2,42 (м, 4H), 2,15 (c, 2H), 1,96 (c, 2H), 1,66-1,82 (м, 3H), 1,55 (д, 2H), 1,31-1,44 (м, 4H), 1,12-1,27 (м, 2H), 1,10 (c, 3H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 348

N-({5-хлор-6-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 347C вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,21 (д, 2H), 3,95 (c, 1H), 3,11 (c, 4H), 2,89 (c, 2H), 2,33 (д, 4H), 2,15 (c, 2H), 1,96 (c, 2H), 1,63-1,77 (м, 1H), 1,48-1,60 (м, 4H), 1,35-1,48 (м, 4H), 1,20-1,33 (м, 2H), 1,09 (c, 3H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 349

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2,2-дифторциклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования гидрохлорида 2,2-дифторциклопропанамина вместо 3-(циклопропиламино)пропаннитрила в Примере 340D. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,60 (c, 1H), 8,47 (м, 2H), 8,12 (м, 1H), 7,98 (м, 1H), 7,72 (м, 2H), 7,47 (м, 3H), 7,34 (м, 3H), 7,05 (м, 3H), 6,65 (дд, 1H), 6,35 (м, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,54 (м, 2H), 3,08 (м, 4H), 2,74 (м, 4H), 2,25 (м, 4H), 2,01 (м, 4H), 1,38 (м, 4H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 350

N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 350A

этил спиро[бензо[d][1,3]диоксол-2,1'-циклогексан]-4'-карбоксилат

К раствору этил 4-оксоциклогексанкарбоксилата (22,75 г) и пирокатехола (14,75 г) в толуоле (200 мл) добавляли каталитическое количество моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты и смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником, используя ловушку Дина-Старка, в течение ночи. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром (600 мл) и промывали водным раствором NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na2SO4 смесь фильтровали и растворитель выпаривали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 350B

этил 4'-фторспиро[бензо[d][1,3]диоксол-2,1'-циклогексан]-4'-карбоксилат

Раствор соединения Примера 350A (5,25 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли по каплям к раствору диизопропиламида лития (12 мл, 2,0M в тетрагидрофуране/гептане/этилбензоле) при 0°C. Раствор перемешивали при 0°C в течение 30 минут и затем переносили через канюлю в предварительно охлажденный (0°C) перемешиваемый раствор N-фторбензолсульфонимида (7,89 г) в безводном тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и затем при 20°C в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в водный раствор NH4Cl и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и выпаривание растворителя давали неочищенный продукт.

ПРИМЕР 350C

(4'-фторспиро[бензо[d][1,3]диоксол-2,1'-циклогексан]-4'-ил)метанол

К раствору соединения Примера 350B (23 г) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли алюмогидрид лития (3,11 г). Смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли по каплям 2н водный раствор NaOH. Смесь затем разбавляли этилацетатом (600 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и выпаривание растворителя давали неочищенный продукт, который загружали на 600 г Analogics колонку и элюировали при помощи 10% до 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 350D

5-хлор-6-((4'-фторспиро[бензо[d][1,3]диоксол-2,1'-циклогексан]-4'-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

К раствору соединения Примера 350C (89 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли NaH (65% в минеральном масле, 36 мг). Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем добавляли 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид (85 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в водный раствор NH4Cl и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и выпаривания растворителя остаток загружали на картридж с силикагелем и элюировали при помощи 30% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 350E

5-хлор-6-((1-фтор-4-оксоциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

К раствору соединения Примера 350D (1,6 г) и п-толуолсульфоната пиридиния (1,2 г) в ацетоне (10 мл) добавляли воду (2 мл) и смесь перемешивали в условиях микроволнового облучения при 100°C в течение 10 минут. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO3, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и выпаривание растворителя давали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 350F

5-хлор-6-((цис-1-фтор-4-гидроксициклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

К раствору соединения Примера 350E (336 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли NaBH4 (75 мг). Смесь перемешивали в течение 45 минут. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали 2н водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na2SO4 смесь фильтровали и растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта.

ПРИМЕР 350G

N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 350F вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,63 (c, 1H), 8,48 (c, 1H), 8,18 (c, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,62 (д, 1H), 4,47 (c, 1H), 4,40 (c, 1H), 3,46 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,88 (м, 1H), 2,25 (м, 6H), 1,99 (м, 4H), 1,58 (м, 8H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 351

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(2-оксаспиро[3,5]нон-7-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 351A

диэтил 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8,8-дикарбоксилат

В 500-мл круглодонную колбу загружали диизопропиламин (16 мл) и тетрагидрофуран (311 мл). Раствор охлаждали до -78°C в атмосфере N2 и добавляли n-BuLi (2,5 M в гексане, 44,8 мл)). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°C и добавляли этил 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (20 г) в виде раствора в тетрагидрофуране (~10 мл). Раствор перемешивали при -78°C в течение 1 часа и добавляли этилхлорформиат (9 мл) в чистом виде. После перемешивания при -78°C в течение 10 минут реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и разбавляли диэтиловым эфиром. Слои разделяли, водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0-65% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 351B

1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8,8-диилдиметанол

В 1-л круглодонную колбу добавляли соединение Примера 351A (26,6 г) и тетрагидрофуран (310 мл) с получением бесцветного раствора. Раствор охлаждали до 0°C и добавляли через шприц алюмогидрид лития (2M в тетрагидрофуране, 62 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь снова охлаждали до 0°C и медленно гасили при помощи 4,7 мл воды, 4,7 мл 10% водного раствора NaOH и 14 мл воды. Смесь оставляли для перемешивания вплоть до образования солей и затем фильтровали через воронку Бюхнера с силикагелем Supelco 90 мм. Фильтрат концентрировали на роторном испарителе и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0-80% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 351C

2,8,11-триокса-диспиро[3.2.4]тридекан

В 1-л круглодонную колбу добавляли соединение Примера 351B (13 г) в тетрагидрофуране (321 мл). Раствор охлаждали до -78°C в атмосфере N2 и добавляли по каплям через шприц n-BuLi (25,7 мл). После завершения добавления смесь перемешивали в течение 30 минут и добавляли через капельную воронку раствор 4-толуолсульфонилхлорида в тетрагидрофуране (12,25 г). Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение ночи и постепенного нагрева до комнатной температуры. Реакционную смесь охлаждали до -78°C и добавляли n-BuLi (25,7 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и разбавляли диэтиловым эфиром. Слои разделяли, водные слои экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0-20% ацетона/гексан).

ПРИМЕР 351D

2-оксаспиро[3,5]нонан-7-он

В 500-мл круглодонную колбу добавляли соединение Примера 351C (11 г) в 80% водном растворе уксусной кислоты (200 мл). Реакционную смесь нагревали до 65°C и перемешивали примерно в течение 4 часов. Основное количество уксусной кислоты и воды удаляли на роторном испарителе и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0-65% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 351E

7-метилен-2-оксаспиро[3,5]нонан

В 250-мл круглодонную колбу добавляли иодид метилтрифенилфосфония (4,33 г) в тетрагидрофуране (35,7 мл) с получением суспензии. Суспензию охлаждали до -15°C. Добавляли по каплям n-BuLi (2,5 M в гексане, 4,28 мл) и смесь перемешивали при -15°C в течение 40 минут и добавляли соединение Примера 351D (1 г) в виде раствора в тетрагидрофуране (~5 мл). Смесь перемешивали при -15°C примерно в течение 15 минут и нагревали до комнатной температуры. Через 1,5 часа реакция завершалась, и ее гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и смесь разбавляли диэтиловым эфиром. Слои разделяли и водный слой экстрагировали (2×) диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали хроматографией с нормальной фазой (Analogix, колонка с силикагелем Grace 80 г, 0-50% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 351F

2-оксаспиро[3,5]нонан-7-илметанол

В 25-мл круглодонную колбу добавляли соединение Примера 351E (568 мг) и соединение Примера 351F в тетрагидрофуране (4,11 мл) с получением бесцветного раствора. Добавляли 9-борабицикло[3,3,1]нонан (0,5 M в тетрагидрофуране, 24,7 мл) и реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли этанол (11 мл) с последующим добавлением водного раствора NaOH (5M, 4,11 мл) и затем добавляли пероксид водорода (2,1 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 2 часов. Смесь концентрировали на роторном испарителе и разбавляли водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×) и объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 80 г Grace, 0-70% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 351G

4-(2-оксаспиро[3,5]нонан-7-илметокси)-3-нитробензолсульфонамид

Соединение Примера 351G получали, используя соединение Примера 351F вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 351H

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-(2-оксаспиро[3,5]нонан-7-илметокси)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 351G вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H) 8,34 (c, 1H) 8,03 (д, 2H) 7,45-7,57 (м, 3H) 7,30-7,40 (м, 3H) 7,04 (д, 2H) 6,67 (дд, 1H) 6,39 (дд, 1H) 6,17-6,23 (м, 1H) 4,29 (c, 2H) 4,20 (c, 2H) 4,00 (д, 2H) 3,08 (c, 4H) 2,73-2,90 (м, 2H) 2,72 (c, 1H) 2,01-2,32 (м, 6H) 1,96 (c, 2H) 1,64-1,78 (м, 4H) 1,33-1,50 (м, 6H) 0,96-1,15 (м, 2H) 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 352

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 352A

4-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 341F вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 352B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 352A вместо соединения Примера 1F и использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (c, 1H), 8,31 (шир.с, 1H), 8,01 (м, 2H), 7,49 (м, 3H), 7,33 (м, 3H), 7,03 (м, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,27 (c, 1H), 4,05 (д, 2H), 3,40 (м, 2H), 3,17 (c, 1H), 3,07 (м, 3H), 2,79 (м, 1H), 2,24 (м, 3H), 2,14 (м, 2H), 1,94 (м, 2H), 1,71 (м, 3H), 1,52 (м, 2H), 1,38 (м, 4H), 1,22 (м, 2H), 1,09 (c, 3H), 0,91 (c, 6H).

ПРИМЕР 353

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 353A

1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8,8-диилбис(метилен) бис(4-метилбензолсульфонат)

В 500-мл круглодонную колбу добавляли соединение Примера 351B (10 г) и дихлорметан (165 мл) с получением бесцветного раствора. Добавляли триэтиламин (24,1 мл) и толуол-2-сульфонилхлорид (19,8 г) с последующим добавлением 4-диметиламинопиридина (0,604 г). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl с последующим разбавлением водой и дополнительным количеством дихлорметана. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×) и объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0-55% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 353B

8,8-бис(фторметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан

В 500-мл круглодонную колбу добавляли соединение Примера 353A (20 г). Добавляли тетра-н-бутиламмонийфторид (1M в тетрагидрофуране, 200 мл) и полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 6 дней. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водой (3×). Органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0-30% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 353C

4,4-бис(фторметил)циклогексанон

В 250-мл круглодонную колбу добавляли соединение Примера 353B (1,1 г) и 80% водный раствор уксусной кислоты (50 мл). Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 3 часов, охлаждали и концентрировали на роторном испарителе для удаления основного количества уксусной кислоты и воды. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0-50% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 353D

2-хлор-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-енкарбальдегид

В 100-мл грушевидную колбу добавляли N,N-диметилформамид (498 мкл) и дихлорметан (8,9 мл) с получением бесцветного раствора. Раствор охлаждали до 0°C и добавляли по каплям POCl3 (550 мкл) и затем смесь нагревали до комнатной температуры в течение 30 минут. В это время в 100-мл грушевидную колбу добавляли соединение Примера 353C (870 мг, 5,36 ммоль) в дихлорметане (8941 мкл) с получением бесцветного раствора. Затем шприц заполняли реагентом Вилсмейера и добавляли по каплям к раствору 4,4-бис(фторметил)циклогексанона (870 мг) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3 и лед, нагревали до комнатной температуры и экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл). Органические слои объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix (0-60% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 353E

2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-енкарбальдегид

В 20-мл сосуд добавляли соединение Примера 353D (460 мг), 4-хлорфенилбороновую кислоту (414 мг), карбонат калия (762 мг), тетрабутиламмонийбромид (711 мг), ацетат палладия(II) (14,85 мг) и воду (2450 мкл) с получением суспензии, которую дегазировали при помощи N2 в течение 2 минут. Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение ночи, охлаждали и выливали на Supelco силикагель в воронку Бюхнера, промывая этилацетатом несколько раз. Фильтрат концентрировали на роторном испарителе и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0-60% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 353F

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

В 20-мл сосуд добавляли соединение Примера 353E (240 мг), соединение Примера 15F (297 мг) и дихлорметан (4,2 мл). Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (268 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь загружали непосредственно на силикагель и очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0-80% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 353G

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 353F вместо соединения Примера 15G в Примере 15H.

ПРИМЕР 353H

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

Соединение Примера 353H получали, заменяя соединение Примера 3J соединением Примера 353G и заменяя соединение Примера 11B соединением Примера 1F в Примере 11D. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H) 11,44 (c, 1H) 8,48-8,70 (м, 1H) 8,05 (д, 2H) 7,81 (дд, 1H) 7,46-7,59 (м, 3H) 7,35 (д, 2H) 7,12 (д, 2H) 6,68 (дд, 1H) 6,40 (дд, 1H) 6,16 (д, 1H) 4,39-4,49 (м, 2H) 4,23-4,35 (м, 2H) 3,85 (дд, J=11,87, 2,71 Гц, 2H) 3,20-3,30 (м, 4H) 2,98-3,10 (м, 4H) 2,66-2,77 (м, 2H) 2,11-2,30 (м, 6H) 2,02-2,12 (м, 3H) 1,99 (c, 1H) 1,82-1,97 (м, 1H) 1,54-1,67 (м, 4H) 1,20-1,34 (м, 2H).

ПРИМЕР 354

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 354A

трет-бутил 2-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)морфолин-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования трет-бутил 2-(гидроксиметил)-морфолин-4-карбоксилата вместо тетрагидро-2H-пиран-4-ил-метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 354B

4-(морфолин-2-илметокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 354A вместо соединения Примера 113A в Примере 134A.

ПРИМЕР 354C

4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 354B вместо соединения Примера 173A в Примере 173B.

ПРИМЕР 354D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 354C вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,98 (c, 1H), 9,06 (д, 1H), 8,50 (дд, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,66 (т, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,31 (дд, 1H), 4,22 (дд, 1H), 3,92 (м, 1H), 3,83 (д, 1H), 3,56 (дт, 1H), 3,07 (м, 5H), 2,77 (c, 2H), 2,68 (д, 1H), 2,35 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,59 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H), 0,40 (м, 4H).

ПРИМЕР 355

N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 355A

5-хлор-6-((транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

К охлажденному (0°C) раствору соединения Примера 350E (1,2 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли по каплям раствор метилмагнийбромида (5 мл, 3,0M в простом эфире). При добавлении реакционная смесь отверждалась. К смеси добавляли дополнительное количество тетрагидрофурана (10 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Смесь выливали в водный раствор NH4Cl и экстрагировали этилацетатом (3× 150 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в диметилсульфоксиде/метаноле (20 мл, 1:1) и загружали в систему Gilson, C18(100A) 250×121,2 мм (10 микрон), с использованием от 30% ацетонитрила до 65% ацетонитрила в течение 40 минут для разделения двух изомеров и выделения указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 355B

N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 355A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,63 (c, 1H), 8,47 (c, 1H), 8,17 (c, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,22 (д, 1H), 4,49 (c, 1H), 4,42 (c, 1H), 4,15 (c, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,84 (м, 1H), 2,25 (м, 6H), 1,96 (c, 3H), 1,83 (м, 4H), 1,44 (м, 6H), 1,14 (c, 3H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 356

N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 356A

5-хлор-6-((цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 355A.

ПРИМЕР 356B

N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 356A вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (c, 1H), 8,52 (c, 1H), 8,20 (c, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,55 (c, 1H), 4,48 (c, 1H), 4,34 (c, 1H), 3,08 (м, 4H), 2,89 (д, 2H), 2,27 (м, 5H), 1,93 (м, 4H), 1,66 (м, 4H), 1,43 (м, 4H), 1,11 (c, 3H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 357

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-циано-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 357A

этил 4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-карбоксилат

К 1-трет-бутил 4-этил 4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилату (1,000 г) добавляли HCl (4,0M в диоксане, 4,54 мл). Через 1 час реакционную смесь концентрировали и сушили в условиях высокого вакуума. Полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане (5 мл) и обрабатывали триацетоксиборогидридом натрия (1,155 г) и оксетан-3-оном (0,262 г) и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл) и смесь экстрагировали в дихлорметан (2×25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 80 г) и элюирование с использованием градиента 0,5% до 3,75% метанола/дихлорметан в течение 40 минут (скорость потока = 30 мл/мин) давали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 357B

(4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метанол

К раствору соединения Примера 357A (0,59 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли алюмогидрид лития (1,80 мл) при 0°C. Реакционную смесь удаляли из ледяной бани и давали нагреться до комнатной температуры. Реакцию гасили добавлением по каплям 0,6 мл воды с последующим добавлением 0,2 мл 2н водного раствора NaOH. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом (50 мл). Смесь и остаток загружали на силикагель (Reveleris 40 г) и элюировали с использованием градиента 0,75% до 7,5% метанола/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока = 40 мл/минут) с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 357C

3-циано-4-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 357B вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 284A.

ПРИМЕР 357D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-циано-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 357C вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 11,49-11,14 (м, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,03 (д, 2H), 7,51 (дд, 3H), 7,43-7,26 (м, 3H), 7,12-6,96 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,55 (т, 2H), 4,45 (т, 2H), 4,34 (д, 2H), 3,49 (c, 1H), 3,09 (c, 8H), 2,39-1,66 (м, 14H), 1,39 (c, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 358

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 358A

бензил (4-этил-4-гидроксициклогексил)метилкарбамат

К интенсивно перемешиваемому раствору бензил (4-оксоциклогексил)метилкарбамата (1 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°C медленно добавляли раствор 1 M этилмагнийбромида (11,48 мл, 11,48 ммоль) в простом эфире. После завершения добавления смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов и нагревали до 0°C и перемешивали на ледяной бане в течение 30 минут. Реакцию гасили охлажденным водным раствором NH4Cl. Осажденные частицы отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и загружали на систему очистки Analogix и элюировали смесью 0-50% этилацетата в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 358B

4-(аминометил)-1-этилциклогексанол

Смесь соединения Примера 358A (500 мг) и 10% Pd/C (100 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) перемешивали в атмосфере H2 в течение 3 часов. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 358C

4-((транс-4-этил-4-гидроксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Соединение Примера 358B (270 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (417 мг) в тетрагидрофуране обрабатывали триэтиламином (0,8 мл) в течение ночи. Реакцию гасили водой. Полученную смесь нейтрализовали разбавленным водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией с использованием для элюирования 40-55% ацетонитрила в содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты воде с выделением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 358D

4-((цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали и выделяли, как описано в Примере 358C.

ПРИМЕР 358E

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 358C вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 11,35 (c, 1H), 8,56 (д, 2H), 8,05 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,45-7,57 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,00-7,10 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,98 (c, 1H), 3,24-3,31 (м, 4H), 3,07 (c, 4H), 2,75 (c, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,54-1,73 (м, 5H), 1,35-1,47 (м, 4H), 1,20-1,32 (м, 2H), 1,03-1,18 (м, 2H), 0,92 (c, 6H), 0,81 (т, 3H).

ПРИМЕР 359

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 358D вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 11,34 (c, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,47-7,52 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,01-7,10 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,77 (c, 1H), 3,26 (т, 2H), 3,07 (c, 4H), 2,76 (c, 2H), 2,10-2,26 (м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,46-1,61 (м, 5H), 1,28-1,46 (м, 6H), 1,12-1,24 (м, 2H), 0,92 (c, 6H), 0,82 (т, 3H).

ПРИМЕР 360

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 360A

этил 8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат

В 500-мл круглодонную колбу добавляли диизопропиламин (7,98 мл) в тетрагидрофуране (233 мл) с получением бесцветного раствора. Смесь охлаждали до -78°C в атмосфере N2 и добавляли n-BuLi (2,5 M в гексане, 22,40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут и добавляли этил 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (10 г). Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 1,5 часов и затем добавляли CH3I (4,38 мл). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры в течение ночи при перемешивании. Добавляли воду и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0-50% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 360B

(8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)метанол

В 500-мл круглодонную колбу добавляли алюмогидрид лития (1,772 г) в тетрагидрофуране (234 мл) с получением суспензии. Эту суспензию охлаждали до 0°C и добавляли этил 8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (10,66 г) через капельную воронку. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем снова охлаждали до 0°C. Избыток алюмогидрида лития медленно гасили при помощи 1,8 мл воды, 1,8 мл водного раствора NaOH (5н) и 5,6 мл воды. Суспензию перемешивали до тех пор, пока соли не становились белыми, и затем фильтровали через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали на роторном испарителе и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0-75% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 360C

8-(метоксиметил)-8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан

В 250-мл круглодонную колбу добавляли NaH (0,902 г) и тетрагидрофуран (37,6 мл) с получением суспензии. Добавляли соединение Примера 360B в виде раствора в тетрагидрофуране при комнатной температуре. Суспензию перемешивали в течение 30 минут и затем добавляли CH3I (0,611 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 в течение ночи, осторожно гасили насыщенным солевым раствором и разбавляли водой и простым эфиром. Водный слой экстрагировали простым эфиром (2×) и объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (Analogix, 0-60% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 360D

4-(метоксиметил)-4-метилциклогексанон

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 360C вместо соединения Примера 353B в Примере 353C.

ПРИМЕР 360E

2-хлор-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енкарбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 360D вместо соединения Примера 353C в Примере 353D.

ПРИМЕР 360F

2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енкарбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 360E вместо соединения Примера 353D в Примере 353E.

ПРИМЕР 360G

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 360F вместо соединения Примера 353E в Примере 353F.

ПРИМЕР 360H

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 360G вместо соединения Примера 15G в Примере 15H.

ПРИМЕР 360I

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение Примера 3J соединением Примера 360H и заменяя соединение Примера 11B соединением Примера 1F в Примере 11D. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H) 11,43 (c, 1H) 8,45-8,72 (м, 2H) 8,04 (д,1H) 7,80 (дд,1H) 7,44-7,61 (м, 3H) 7,34 (д, 2H) 6,99-7,20 (м, 3H) 6,68 (дд, 1H) 6,39 (дд, 1H) 6,18 (д, 1H) 3,85 (дд, 2H) 3,25-3,30 (м, 4H) 3,24 (c, 3H) 3,02-3,17 (м, 6H) 2,72 (дд, 2H) 2,18 (c, 5H) 2,03-2,13 (м, 2H) 1,81-1,93 (м, 2H) 1,57-1,67 (м, 2H) 1,47-1,56 (м, 1H) 1,17-1,41 (м, 3H) 0,91 (c, 3H).

ПРИМЕР 361

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 361A

(S)-3-нитро-4-((4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 259E вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата и использования 3-оксетанона вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A.

ПРИМЕР 361B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 361A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,00 (c, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,87 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,35 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,96 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,64 (м, 4H), 3,93 (м, 1H), 3,89 (д, 1H), 3,68 (дт, 1H), 3,53-3,35 (м, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,72 (д, 1H), 2,44 (д, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,85 (т, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 362

N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 362A

3-хлор-4-(((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)-бензолсульфонамид

К раствору соединения Примера 34lF (300 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (416 мг) по порциям. Полученную суспензию перемешивали в течение 15 минут. Добавляли 3-хлор-4-фторбензолсульфонамид (425 мг) и перемешивание продолжали в течение 72 часов. Реакцию гасили водой и pH доводили до ~7. Смесь разбавляли насыщенным солевым раствором (75 мл) и экстрагировали метиленхлоридом. Неочищенный продукт выделяли из высушенного метиленхлоридного слоя путем концентрирования и очищали на силикагеле, элюируя с использованием ступенчатого градиента 10, 25, 50% этилацетата в метиленхлориде, с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 362B

N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 362A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,07 (м, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,31 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,69-7,67 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,97 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (м, 2H), 5,34 (шир.с, 2H), 3,82 (д, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,13 (м, 4H), 1,97-1,85 (м, 7H), 1,82-1,73 (м, 2H), 1,44-1,32 (м, 7H), 0,94 (м, 6H).

ПРИМЕР 363

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)-амино]-1-фторциклогексил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 363A

4-((4'-фторспиро[бензо[d][1,3]диоксол-2,1'-циклогексан]-4'-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору соединения Примера 350C (495 мг) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли NaH (65% в минеральном масле, 320 мг). Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (457 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в водный раствор NH4Cl и экстрагировали этилацетатом (300 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и выпаривания растворителя остаток загружали на картридж с силикагелем и элюировали смесью 30% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 363B

4-((1-фтор-4-оксоциклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору соединения Примера 363A (860 мг) в этаноле (30 мл) добавляли концентрированную HCl (10 мл) и смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Смесь нейтрализовали при помощи твердого Na2CO3 и экстрагировали дихлорметаном (300 мл), промывали водным раствором NaHCO3, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и выпаривание растворителя давали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 363C

4-((4-((2-цианоэтил)(циклопропил)амино)-1-фторциклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору соединения Примера 363B (200 мг) в дихлорметане (6 мл) добавляли 3-(циклопропиламино)пропаннитрил (64 мг) с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (184 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (400 мл) и промывали 2н водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na2SO4 смесь фильтровали, и выпаривание растворителя давало указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 363D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)-амино]-1-фторциклогексил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 363C вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (c, 1H), 8,35 (c, 1H), 8,02 (д, 2H), 7,51 (м, 3H), 7,40 (м, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,20 (c, 1H), 4,27 (д, 2H), 3,13 (м, 4H), 2,88 (м, 3H), 2,67 (м, 4H), 2,09 (м, 10H), 1,49 (м, 9H), 0,93 (c, 6H), 0,45 (м, 4H).

ПРИМЕР 364

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 364A

6-амино-5-нитропиридин-3-сульфоновая кислота

6-Аминопиридин-3-сульфоновую кислоту (20 г) в концентрированной H2SO4 (80 мл) нагревали при 50°C вплоть до полного растворения смеси. К этому раствору добавляли дымящую HNO3 медленно в течение 20 минут, чтобы внутренняя температура не превышала 55°C. После заверщения добавления реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 1 часа. После охлаждения смеси до комнатной температуры смесь выливали в 150 г льда. Смесь перемешивали еще в течение часа. Колбу охлаждали до 0°C и хранили при 0°C еще в течение 2 часов. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали охлажденной смесью 1:1 вода/этанол (20 мл), затем диэтиловым эфиром (10 мл). Твердое вещество сушили в вакуумной печи в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 364B

6-гидрокси-5-нитропиридин-3-сульфоновая кислота

Соединение Примера 364A (4,0 г) в водном растворе HCl (37%, 12 мл) и воде (50 мл) обрабатывали путем добавления по каплям нитрита натрия (1,19 г) в воде (8 мл) при 0°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Воду отгоняли с получением сухого остатка. Остаток охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли раствор 1:1 этанол/вода (20 мл). Полученную суспензию охлаждали до 0°C и хранили при 0°C в течение 1 часа. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 364C

6-хлор-5-нитропиридин-3-сульфонилхлорид

Смесь соединения Примера 364B (2,6 г), PCl5 (5,91 г) и POCl3 (10 мл) нагревали при 120°C в течение 4 часов. Исходная суспензия превращалась в прозрачный раствор. Избыток POCl3 отгоняли. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем остаток выливали в 50 г колотого льда. Твердое вещество экстрагировали в этилацетат. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 364D

6-хлор-5-нитропиридин-3-сульфонамид

Соединение Примера 364C в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до -10°C. К этому раствору добавляли концентрированный гидроксид аммония (0,82 мл) по каплям. Раствор перемешивали при -10°C в течение 10 минут. Растворитель удаляли под давлением при комнатной температуре. Остаток распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 5-50% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 364E

5-нитро-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 364D вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и использования (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина вместо (4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина в Примере 138D.

ПРИМЕР 364F

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 364E вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,63 (c, 1H), 8,93 (c, 1H), 8,73 (д, 1H), 8,69 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,47-7,48 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,35 (дд, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,51 (т, 2H), 3,21-3,27 (м, 2H), 3,10 (c, 4H), 2,83 (c, 2H), 1,90-2,27 (м, 12H), 1,58 (дд, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,18-1,28 (м, 2H), 0,88-0,93 (м, 8H).

ПРИМЕР 365

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-оксаспиро[3,5]нон-7-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 365A

7-(азидометил)-2-оксаспиро[3,5]нонан

В 250-мл круглодонную колбу добавляли соединение Примера 351F (350 мг) в тетрагидрофуране (75,0 мл) с получением бесцветного раствора. Раствор охлаждали до 0°C, добавляли трифенилфосфин (2,94 г), диизопропилазодикарбоксилат (2,18 мл) и дифенилфосфоразидат (2,32 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Смесь концентрировали и очищали остаток колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0-20% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 365B

2-оксаспиро[3,5]нонан-7-илметанамин

В 50-мл круглодонную колбу добавляли 10% палладий на углероде (58,7 мг). Колбу продували при помощи N2 и добавляли соединение Примера 365A (400 мг) в виде раствора в метаноле (10,5 мл). Колбу затем продували несколько раз при помощи H2 (через баллон) и нагревали до 45°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 365C

4-(2-оксаспиро[3,5]нонан-7-илметиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 365B вместо 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1F.

ПРИМЕР 365D

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-(2-оксаспиро[3,5]нонан-7-илметиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 365C вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H) 11,25-11,49 (м, 1H) 8,48-8,66 (м, 2H) 8,03 (д, 1H) 7,79 (дд, 1H) 7,41-7,61 (м, 3H) 7,27-7,40 (м, 2H) 7,05 (т, 3H) 6,67 (дд, 1H) 6,39 (дд, 1H) 6,18 (д, 1H) 4,29 (c, 2H) 4,19 (c, 2H) 3,17-3,27 (м, 2H) 2,99-3,14 (м, 4H) 2,69-2,79 (м, 2H) 2,09-2,28 (м, 6H) 2,04 (д, 2H) 1,95 (c, 2H) 1,66 (д, 2H) 1,49-1,61 (м, 1H) 1,29-1,45 (м, 4H) 0,93-1,05 (м, 2H) 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 366

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циано-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 366A

трет-бутил (4-циано-4-метилциклогексил)метилкарбамат

К охлажденному (-78°C) раствору трет-бутил (4-цианоциклогексил)метилкарбамата (500 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли диизопропиламид лития (2,0 мл, 2M в гептане). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут перед добавлением CH3I (1 мл). Смесь затем перемешивали и давали нагреться до комнатной температуры. Реакцию гасили водным раствором NH4Cl и смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и выпаривание растворителя и хроматография на силикагеле (40% этилацетата в гексане) неочищенного вещества давали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 366B

4-(аминометил)-1-метилциклогексанкарбонитрил

К раствору соединения Примера 366A (480 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Смесь перемешивали в течение 3 часов. Смесь затем концентрировали в условиях вакуума и использовали непосредственно в следующей реакции без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 366C

4-((4-циано-4-метилциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (362 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли соединение Примера 366B (250 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и выпаривание растворителя давали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 366D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циано-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 366C вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (c, 1H), 11,37 (м, 1H), 8,59 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (c, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,75 (м, 2H), 2,17 (м, 7H), 1,76 (м, 9H), 1,32 (м, 9H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 367

{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)амино}метилпивалат

Соединение этого Примера получали путем использования хлорметилпивалата вместо хлорметилбутирата в Примере 368. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,72 (c, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,22 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,55 (м, 3H), 7,36 (м, 3H), 7,03 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,41 (м, 1H), 6,17 (д, 1H), 5,83 (c, 2H), 4,40 (д, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,08 (шир.м, 4H), 2,73 (шир.с, 2H), 2,18 (шир.м, 6H), 1,96 (c, 2H), 1,84 (м, 4H), 1,39 (м, 2H), 1,00 (c, 9H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 368

{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)амино}метилбутират

Соединение Примера 37E (500 мг) растворяли в ацетонитриле (3,7 мл) и добавляли хлорметилбутират (77 мг) и основание Хунига (73 мг). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение одного дня. После охлаждения и разбавления диметилсульфоксидом (4 мл) реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с использованием 250×50 мм C18 колонки и с использованием для элюирования 20-100% CH3CN vs. 0,1% раствор трифторуксусной кислоты в воде, с получением продукта в виде трифторацетатной соли. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,72 (c, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,22 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,55 (м, 3H), 7,36 (м, 3H), 7,03 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,41 (м, 1H), 6,17 (д, 1H), 5,83 (c, 2H), 4,40 (д, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,08 (шир.м, 4H), 2,73 (шир.с, 2H), 2,18 (м, 8H), 1,96 (c, 2H), 1,84 (м, 4H), 1,39 (м, 4H), 0,92 (c, 6H), 0,75 (т, 3H).

ПРИМЕР 369

4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}(2H8)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 369A

метил 4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)пиперазин-1-ил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоат

В 40-мл сосуд добавляли соединение Примера 3H (1,55 г) и пиперазин-d8 (2,040 г) в диметилсульфоксиде (13 мл). Раствор нагревали до 85°C в течение 2,5 часов и затем давали охладиться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь переносили в 120-мл колбу и охлаждали до 5-10°C. Добавляли дихлорметан (30 мл), затем добавляли воду (10 мл) через шприц в течение 5 минут, поддерживая температуру не выше 15°C. Слои разделяли и органический слой промывали водой (4× 10-15 мл) для доведения pH водного слоя до 8-9. Органический слой фильтровали через Na2SO4 и промывали дихлорметаном (5 мл) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 369B

метил 4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}(2H8)пиперазин-1-ил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоат

В 100-мл круглодонную колбу добавляли соединение Примера 369A (3,4 г), соединение Примера 290B (1,321 г) и дихлорметан (3 мл) при комнатной температуре. В отдельную 50-мл 3-горлую круглодонную колбу добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,330 г) и дихлорметан (12 мл) с получением суспензии. После охлаждения 50-мл круглодонной колбы до 18-20°C добавляли раствор пиперазиновый аддукт/альдегид через шприц в течение 5 минут. Триацетоксиборогидрид постепенно растворялся с образованием прозрачного раствора через ~5 минут. Еще через 10 минут раствор становился мутным. Через 16 часов реакционную смесь охлаждали до 5-10°C. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (12 мл) в течение 5 минут, поддерживая температуру не выше 10°C. Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и 10% раствором NaCl (12 мл) и затем фильтровали через Na2SO4 и промывали дихлорметаном (4 мл). Раствор концентрировали на роторном испарителе и затем концентрировали с метанолом (40 мл). Полученный раствор охлаждали до 5-10°C и продукт осаждали. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем фильтровали и промывали метанолом (5 мл) и продукт сушили на воздухе.

ПРИМЕР 369C

4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}(2H8)пиперазин-1-ил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 369B вместо соединения Примера 15G в Примере 15H.

ПРИМЕР 369D

4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}(2H8)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

К смеси соединения Примера 369C (2,0 г), соединения Примера 1F (1,1 г) и N,N-диметилпиридин-4-амина (0,7 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимида (0,8 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили при помощи N,N-диметилэтан-1,2-диамина (0,6 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь экстрагировали 20% водным раствором уксусной кислоты и промывали 5% водным раствором NaCl. Добавляли метанол (2 мл) и этилацетат (18 мл) и и осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,71 (c, 1H), 11,37 (шир.с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,31-7,34 (м, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,01-7,03 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,21-3,30 (м, 4H), 3,00-3,10 (c, 4H), 2,75 (c, 2H), 2,05-2,24 (м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,80-1,93 (м, 1H), 1,55-1,64 (м, 2H), 1,37 (т, 2H), 1,18-1,31 (м, 2H), 0,90 (c, 6H).

ПРИМЕР 370

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-6-ил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 370A

5-амино-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид

Смесь соединения Примера 364E (0,16 г) и 5% палладия на углероде (0,025 г) в этаноле (5 мл) обрабатывали при помощи баллона водорода. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 370B

3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-6-сульфонамид

Соединение Примера 370A (0,085 г) в воде (10 мл) обрабатывали при помощи концентрированной H2SO4 (0,5 мл). Раствор охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли NaNO2 (0,023 г) в воде (1 мл) по каплям. Раствор перемешивали в течение 1 часа при 0°C. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 370C

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-6-илсульфонил)бензамид

Соединение этого Примера получали путем использования соединения Примера 370B вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,60 (c, 1H), 9,11 (c, 1H), 8,92 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,45-7,46 (м, 1H), 7,42 (c, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,32 (c, 1H), 6,22 (c, 1H), 4,63 (д, 2H), 3,80 (дд, 2H), 3,21-3,30 (м, 2H), 3,16 (c, 4H), 2,83 (c, 2H), 2,19-2,29 (м, 6H), 1,97 (c, 2H), 1,33-1,41 (м, 6H), 0,93 (c, 2H).

ПРИМЕР 371

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 371A

6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метиламино)-5-нитропиридин-3-сульфонамид

Соединение этого Примера получали путем использования соединения Примера 364D вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и использования соединения Примера 376B вместо соединения Примера 138C в Примере 138D. Указанное в заголовке соединение выделяли с использованием систем Gilson обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и препаративной колонки Phenomenex (Luna, 5 мкм, C18(2), 250×21,20 мм, 5 Å), используя для элюирования 20-80% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA.

ПРИМЕР 371B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 371A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,63 (c, 1H), 11,53-10,99 (м, 1H), 8,91 (c, 1H), 8,71 (дд, 2H), 8,01 (д, 1H), 7,61-7,44 (м, 3H), 7,44-7,28 (м, 2H), 7,12-6,97 (м, 2H), 6,76-6,61 (м, 1H), 6,36 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,92 (c, 1H), 3,48 (т, 2H), 3,10 (c, 4H), 2,83 (c, 2H), 2,24 (дд, 6H), 1,96 (c, 2H), 1,37 (ддд, 11H), 1,07 (c, 3H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 372

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-циано-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 372A

этил 4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-карбоксилат

К 1-трет-бутил 4-этил 4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилату (1,00 г) добавляли HCl (4,0M в диоксане, 4,54 мл). Через 1 час реакционную смесь концентрировали и сушили в условиях высокого вакуума. Полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане (5 мл) и обрабатывали триацетоксиборогидридом натрия (1,155 г) и оксетан-3-оном (0,262 г) и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл) и смесь экстрагировали в дихлорметан (2×25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 80 г) и элюирование с использованием градиента 0,5% до 3,75% метанола/дихлорметан в течение 40 минут (скорость потока = 30 мл/минута) давали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 372B

(4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метанол

К раствору соединения Примера 372A (0,59 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли алюмогидрид лития (1,80 мл) при 0°C. Реакционную смесь удаляли из ледяной бани и давали нагреться до комнатной температуры. Реакцию гасили путем добавления по каплям 0,6 мл воды с последующим добавлением 0,2 мл 2н водного раствора NaOH. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и промывали этилацетатом (50 мл). Органические слои концентрировали и загружали на силикагель (Reveleris 40 г), элюируя с использованием градиента 0,75% до 7,5% метанола/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока = 40 мл/минут), с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 372C

5-бром-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение этого Примера получали путем использования соединения Примера 372B вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и использования соединения Примера 36A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 24A.

ПРИМЕР 372D

5-циано-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение этого Примера получали путем использования соединения Примера 372C вместо соединения Примера 36B в Примере 36C.

ПРИМЕР 372E

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(5-циано-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 372D вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,58 (c, 1H), 8,71 (c, 1H), 8,52 (c, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,48-7,30 (м, 4H), 7,06 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,37-6,22 (м, 2H), 4,65-4,40 (м, 6H), 3,58 (c, 1H), 3,12 (c, 6H), 2,84-2,59 (м, 4H), 2,17 (c, 6H), 1,96 (д, 6H), 1,41 (c, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 373

N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)морфолин-4-карбоксамид

ПРИМЕР 373A

морфолин-4-карбоксамид

Раствор морфолин-4-карбонилхлорида (2,0 г) в метаноле (10 мл) и 7 н NH3 в метаноле (5 мл) перемешивали при 45°C в течение ночи. Смесь концентрировали с получением твердого вещества, которое сушили в условиях вакуума.

ПРИМЕР 373B

N-(2-нитро-4-сульфамоилфенил)морфолин-4-карбоксамид

Соединение этого Примера получали путем использования соединения Примера 373A вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 373C

N-(4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофенил)морфолин-4-карбоксамид

Соединение этого Примера получали путем использования соединения Примера 373B вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,02 (c, 1H), 10,41 (c, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,81 (д, 1H), 8,50 (дд, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,65 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,67 (м, 4H), 3,58 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 374

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 374A

(4,4-диэтоксициклогексил)метанол

Этил 4,4-диэтоксициклогексанкарбоксилат (6,67 г), синтезированный в соответствии с описанной в литературе процедурой (European Journal of Organic Chemistry, 2008, 5, 895) в тетрагидрофуране (60 мл) обрабатывали раствором 2 M алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (14,5 мл) при 0°C в течение 1 часа. Медленно добавляли воду (3 мл) для гашения реакции. Осажденные частицы отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтрат сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 374B

1,1-диэтокси-4-(метоксиметил)циклогексан

Соединение Примера 374A (665 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали при помощи NaH (394 мг) в течение 30 минут и затем медленно добавляли CH3I (0,267 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи и реакцию гасили при помощи нескольких капель воды. Смесь концентрировали и остаток суспендировали в воде и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией и элюировали смесью 0-15% этилацетата в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 374C

4-(метоксиметил)циклогексанон

Соединение Примера 374B (2,2 г) в смеси воды (3 мл) и уксусной кислоты (12 мл) нагревали при 65°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали. Остаток смешивали с водой и насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 374D

4-(метоксиметил)циклогексанкарбонитрил

К охлажденному (-10°C) раствору соединения Примера 374C (1,18 г) и толуолсульфонилметилизоцианида (2,268 г) в диметоксиэтане (3 мл) и абсолютном этаноле (0,1 мл) добавляли (небольшими порциями) трет-бутоксид калия (2,235 г). Реакционную смесь продолжали перемешивать при <5°C в течение 30 минут, нагревали до комнатной температуры, нагревали при 35°C в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в воде-насыщенном солевом растворе и экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый слой очищали флэш-хроматографией и элюировали при помощи 5% этилацетата в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 374E

(4-(метоксиметил)циклогексил)метанамин

К раствору соединения Примера 374D (460 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) медленно добавляли раствор 2M алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (2,252 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и охлаждали. Добавляли 2 мл 2M водного раствора NaOH и воду (5 мл). Твердое вещество отфильтровывали и промывали простым эфиром. Фильтрат концентрировали. Остаток смешивали дихлорметаном (50 мл) и полученную смесь сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 374F

4-((4-(метоксиметил)циклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Соединение Примера 374E (450 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (693 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток суспендировали в смеси CH3CN, метанола и воды. Осажденные частицы собирали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 374G

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((4-(метоксиметил)циклогексил)метиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 374F вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 11,40 (c, 1H), 8,53-8,61 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,77-7,82 (м, 1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,02-7,09 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,18-3,27 (м, 5H), 3,04-3,14 (м, 5H), 2,75 (c, 2H), 2,11-2,24 (м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,69-1,84 (м, 3H), 1,33-1,63 (м, 7H), 0,84-1,05 (м, 9H).

ПРИМЕР 375

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 375A

метил 1-(тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат

Смесь метилпиперидин-4-карбоксилата (2,045 г), 2-бромтиазола (1,64 г) и Cs2CO3 (5,86 г) в диметилформамиде (15 мл) нагревали при 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 375B

(1-(тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метанол

Соединение этого Примера получали путем использования соединения Примера 375A вместо соединения Примера 339A в Примере 339B.

ПРИМЕР 375C

5-хлор-6-((1-(тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение этого Примера получали путем использования соединения Примера 375B вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и использования соединения Примера 40A вместо соединения Примера 36A в Примере 36B.

ПРИМЕР 375D

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(5-хлор-6-((1-(тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

Соединение этого Примера получали путем использования соединения Примера 375C вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (c, 1H), 8,49 (c, 1H), 8,17 (c, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,48-7,49 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,14 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,80 (д, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,28 (д, 2H), 3,92 (д, 2H), 2,98-3,10 (м, 6H), 2,86 (c, 2H), 2,30 (м, 4H), 2,03-2,15 (м, 3H), 1,96 (c, 2H), 1,96 (c, 2H), 1,82-1,86 (м, 2H), 1,33-1,44 (м, 4H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 376

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 376A

трет-бутил (4-гидрокси-4-метилциклогексил)метилкарбамат

Раствор трет-бутил (4-оксоциклогексил)метилкарбамата (1,00 г) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и охлаждали до -78°C. Добавляли по каплям метилмагнийбромид (4,40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при -78°C, затем давали нагреться до 0°C и перемешивали в течение 30 минут. Полученную суспензию гасили водой (10 мл), разбавляли простым эфиром (50 мл), промывали хлоридом аммония (25 мл), промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 80 г) с элюированием с использованием градиента 5% до 50% этилацетата/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока = 60 мл/мин) давала указанное в заголовке соединение в виде ~2:1 смеси цис и транс изомеров.

ПРИМЕР 376B

4-(аминометил)-1-метилциклогексанол

К раствору соединения Примера 376A (0,75 г) в дихлорметане (3 мл) добавляли несколько капель воды с последующим добавлением трифторуксусной кислоты (1,19 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 часов добавляли дополнительное количество трифторуксусной кислоты (0,5 мл). Еще через 4 часа реакционную смесь концентрировали и сушили в условиях высокого вакуума. Полученное маслянистое твердое вещество растирали в порошок с диэтиловым эфиром с обработкой ультразвуком. Фильтрование и промывка диэтиловым эфиром давали указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты и смеси цис и транс изомеров.

ПРИМЕР 376C

6-((цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метиламино)-5-нитропиридин-3-сульфонамид

Соединение этого Примера получали путем использования соединения Примера 364D вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и использования соединения Примера 376B вместо (4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина в Примере 138D. Указанное в заголовке соединение выделяли с использованием системы Gilson обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с препаративной колонкой Phenomenex (Luna, 5 мкм, C18(2), 250×21,20 мм, 5 Å), элюируя при помощи 20-80% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA.

ПРИМЕР 376D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение этого Примера получали путем использования соединения Примера 376C вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,64 (c, 1H), 8,91 (c, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,36 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,93 (c, 1H), 3,48 (т, 2H), 3,10 (c, 4H), 2,83 (c, 2H), 2,15-2,33 (м, 6H), 1,96 (c, 1H), 1,34-1,59 (м, 9H), 1,17-1,24 (м, 2H), 1,07 (c, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 377

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 378D вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 337D вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,07 (c, 1H), 9,31 (д, 1H), 8,68 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,92 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,50 (дд, 1H), 3,20 (м, 5H), 3,06 (т, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,57 (д, 1H), 2,49 (м, 1H), 2,17 (м, 6H), 1,86 (м, 5H), 1,69 (м, 4H), 1,40 (c, 3H), 1,23 (м, 5H).

ПРИМЕР 378

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 378A

2-хлор-5-метокси-5-метилциклогекс-1-енкарбальдегид

Диметилформамид (1,298 мл) в дихлорметане (2,0 мл) при -10°C обрабатывали при помощи POCl3 (1,426 мл), по каплям, с получением бесцветного раствора. Смесь перемешивали в течение 5 минут и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Раствор охлаждали до -10°C, обрабатывали по каплям раствором 4-метокси-4-метилциклогексанона (1,74 г) в дихлорметане (2,5 мл) и перемешивали в течение 4 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали на смесь льда и 25% водного раствора ацетата натрия. После того, как лед растаял, реакционную смесь выливали в делительную воронку и экстрагировали диэтиловым эфиром (4×125 мл). Диэтилэфирные экстракты промывали раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на силикагеле с использованием 0 до 5% этилацетата в гексане в качестве элюента.

ПРИМЕР 378B

2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-енкарбальдегид

Соединение Примера 378A (1,55 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (1,542 г), PdOAc2 (0,055 г), K2CO3 (2,84 г) и тетрабутиламмонийбромид (2,65 г) объединяли в 50-мл круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой. Добавляли воду (9,13 мл). Сосуд продували азотом, закрывали крышкой и перемешивали при 45°C в течение 14 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между насыщенным солевым раствором и диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали через слой целита, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием 5 до 20% этилацетата в гексане в качестве элюента.

ПРИМЕР 378C

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 378B вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и использования соединения Примера 15F вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A, за исключением того, что к реакционной смеси добавляли небольшое количество DMSO.

ПРИМЕР 378D

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 378C вместо соединения Примера 15G в Примере 15H.

ПРИМЕР 378E

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 378D вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,07 (c, 1H), 9,31 (д, 1H), 8,68 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,50 (дд, 1H), 3,97 (дд, 2H), 3,30 (тд, 2H), 3,21 (c, 3H), 3,15 (м, 2H), 3,06 (т, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,57 (д, 1H), 2,50 (м, 1H), 2,16 (м, 6H), 1,81 (м, 2H), 1,63 (м, 1H), 1,57 (дд, 2H), 1,32 (м, 2H), 1,21 (c, 3H).

ПРИМЕР 379

метил транс-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}циклогексанкарбоксилат

ПРИМЕР 379A

транс-метил 4-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)-циклогексанкарбоксилат

К 4-фтор-3-нитробензолсульфонамиду (0,265 г) и гидрохлориду транс-метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,526 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь загружали на силикагель (Reveleris 40 г) и элюировали с использованием градиента 0,5% до 3,5% метанола/дихлорметан в течение 30 минут с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 379B

метил транс-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}циклогексанкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 379A вместо соединения Примера 1F и использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E в Примере 1G. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H), 11,37 (c, 1H), 8,57 (дд, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,50 (c, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,58 (c, 3H), 3,25 (т, 2H), 3,07 (c, 4H), 2,75 (c, 2H), 2,36-2,09 (м, 7H), 1,95 (c, 6H), 1,63 (c, 1H), 1,46-1,19 (м, 4H), 1,15-0,95 (м, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 380

транс-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}-циклогексанкарбоновая кислота

К раствору соединения Примера 379B (0,162 г) в тетрагидрофуране (2 мл) и метаноле (0,5 мл) добавляли 1,0 M водный раствор LiOH (0,596 мл) и реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли дихлорметаном (30 мл) и водой (5 мл) и гасили водным раствором HCl (1,0 M, 0,6 мл). Водный слой разбавляли насыщенным раствором NH4Cl (5 мл) и удаляли. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) и элюирование с использованием градиента 0,5% до 5% метанола/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока = 40 мл/минута) давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,00 (c, 1H), 11,68 (c, 1H), 11,38 (c, 1H), 8,55 (д, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,59-7,43 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,05 (т, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,25 (c, 2H), 3,07 (c, 4H), 2,75 (c, 2H), 2,17 (д, 7H), 1,95 (c, 6H), 1,62 (c, 1H), 1,38 (c, 4H), 1,03 (дд, 2H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 381

N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксамид

ПРИМЕР 381A

4-цианопиперидин-1-карбоксамид

Круглодонную колбу, содержащую фосген (20% масс. в толуоле, 3,16 мл) и дихлорметан (10 мл), охлаждали на ледяной бане. Добавляли по каплям через шприц раствор N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (1,385 мл) и пиперидин-4-карбонитрила (0,441 г) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и затем концентрировали досуха. Остаток растворяли в метаноле (10 мл) и 2 мл раствора 7н NH3 в метаноле. Смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Смесь концентрировали и остаточное твердое вещество смешивали с насыщенным солевым раствором (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (8×25 мл). Органический раствор сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на колонке с силикагелем с использованием для элюирования 5% и 10% метанола в CH2Cl2 с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 381B

4-циано-N-(2-нитро-4-сульфамоилфенил)пиперидин-1-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 381A вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 381C

N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 381B вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,02 (c, 1H), 10,46 (c, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,67 (д, 1H), 8,50 (дд, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,65 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,53 (c, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,80 (м, 2H), 3,46 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,99 (м, 1h), 2,77 (c, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,79 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 382

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[цис-4-(метоксиметил)-циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 382A

4-((цис-4-(метоксиметил)циклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали посредством SFC хирального разделения соединения Примера 374F. Разделение осуществляли на системе Berger SFC с использованием градиента 10-50% метанола в CO2 в течение 20 минут и колонки Chiral Pak AD-H 21×250 мм.

ПРИМЕР 382B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[цис-4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 382A вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H), 11,39 (c, 1H), 8,47-8,61 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,00-7,11 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,22-3,26 (м, 5H), 3,07 (c, 4H), 2,75 (c, 2H), 2,10-2,24 (м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,67-1,87 (м, 2H), 1,33-1,54 (м, 10H), 0,92 (c, 6H).

ПРИМЕР 383

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[транс-4-(метоксиметил)-циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 383A

4-((транс-4-(метоксиметил)циклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали посредством SFC хирального разделения соединения Примера 374F. Разделение осуществляли на системе Berger SFC с использованием градиента 10-50% метанола в CO2 в течение 20 минут и колонки Chiral Pak AD-H 21×250 мм.

ПРИМЕР 383B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]-метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[транс-4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 11D, с использованием соединения Примера 383A вместо соединения Примера 11B. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 11,38 (c, 1H), 8,51-8,64 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,46-7,58 (м, 3H), 7,32-7,38 (м, 2H), 7,00-7,10 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,22-3,28 (м, 2H), 3,21 (c, 3H), 3,12 (д, 2H), 3,07 (c, 4H), 2,75 (c, 2H), 2,10-2,25 (м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,76 (т, 4H), 1,45-1,63 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,85-1,05 (м, 10H).

ПРИМЕР 384

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-бензотриазол-5-ил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 384A

3-амино-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 1F вместо соединения Примера 364E в Примере 370A.

ПРИМЕР 384B

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 384A вместо соединения Примера 370A в Примере 370B.

ПРИМЕР 384C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-бензотриазол-5-ил]сульфонил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 384B вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 8,59 (c, 1H), 7,97-8,04 (м, 3H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,17 (д, 1H), 4,66 (д, 2H), 3,79-3,82 (м, 2H), 3,19-3,23 (м, 2H), 3,16 (c, 4H), 2,76 (c, 2H), 2,14-2,20 (м, 8H), 1,95 (c, 2H), 1,31-1,40 (м, 6H), 0,92 (c, 2H).

ПРИМЕР 385

N-({5-хлор-6-[(2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-8-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 385A

1-(аминометил)-4-(бензилоксиметил)циклогексанол

Суспензию соединения Примера 341D (5 г), иодида цинка (0,183 г) и безводного простого эфира (50 мл) охлаждали на ледяной бане и добавляли по каплям триметилсиланкарбонитрил (3,45 мл). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение 45 минут. Реакционную смесь добавляли по каплям через шприц к суспензии алюмогидрида лития (2,78 г) в простом эфире (75 мл) и реакционную смесь затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и гасили очень медленно путем осторожного добавления воды (2,8 мл), поддерживая температуру ниже 5°C. Добавляли простой эфир (100 мл) с последующим добавлением 4 н водного раствора гидроксида натрия (2,8 мл) и воды (8,4 мл). Смесь далее разбавляли простым эфиром (150 мл) и добавляли безводный сульфат натрия (70 г). Полученную суспензию перемешивали в течение 18 часов и фильтровали. Твердые вещества промывали простым эфиром (4×150 мл). Объединенные органические слои сушили при помощи Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 385B

8-(бензилоксиметил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

Смесь соединения Примера 385A (475 мг) и гидроксида калия (641 мг) в толуоле (10 мл) и воде (25 мл) охлаждали на ледяной бане и добавляли по каплям фосген (20% в толуоле, 2,178 мл), поддерживая температуру ниже 3°C. Реакционную смесь быстро перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов, нагревая ее при этом до температуры окружающей среды. Реакционную смесь распределяли между насыщенным солевым раствором (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 385C

8-(гидроксиметил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

Раствор соединения Примера 385B (500 мг) в этаноле добавляли к влажному 20% гидроксиду палладия на углероде (2500 мг) в 50-мл сосуде высокого давления. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов под давлением водорода 30 ф/дюйм2(2,109 кг/см2). Смесь фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 385D

5-хлор-6-((2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-8-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

К раствору соединения Примера 385C (325 мг, 1,755 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (16 мл) и N,N-диметилформамида (8 мл) добавляли гидрид натрия (281 мг, 7,02 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид (389 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 42 часов. Реакцию гасили водой (5 мл) и концентрировали. Остаток разбавляли 75% насыщенным солевым раствором (200 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (3×200 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле и элюировали при помощи ступенчатого градиента 1, 5 и 10% метанола в метиленхлориде с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 385E

N-({5-хлор-6-[(2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-8-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 385D вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,07 (м, 1H), 9,16 (д, 1H), 8,74 (м, 1H), 8,58 (c, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,67 (д, 2H), 7,45 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 5,17 (шир.с, 1H), 4,19 (м, 2H), 3,41 (c, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 2,01-1,88 (м, 4H), 1,84-1,68 (м, 5H), 1,39 (м, 2H), 1,13 (м, 2H), 0,94 (м, 6H).

ПРИМЕР 386

N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксамид

ПРИМЕР 386A

4-метоксипиперидин-1-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 4-метокси-пиперидина вместо пиперидин-4-карбонитрила в Примере 381A.

ПРИМЕР 386B

4-метокси-N-(2-нитро-4-сульфамоилфенил)пиперидин-1-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 386A вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 386C

N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 386B вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,03 (c, 1H), 10,47 (c, 1H), 9,28 (д, 1H), 8,79 (д, 1H), 8,48 (дд, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,65 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,53 (c, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,82 (м, 2H), 3,38 (м, 2H), 3,36 (м, 1H), 3,23 (c, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,61 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 387

N-({5-хлор-6-[(2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-5-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 387A

этил 3-бром-4-оксоциклогексанкарбоксилат

Этил 4-оксоциклогексанкарбоксилат (3,0 г) в дихлорметане (20 мл) обрабатывали добавлением по каплям брома (2,82 г) в дихлорметане (10 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли и продукт использовали без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 387B

этил 2-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-6-карбоксилат

Смесь соединения Примера 387A (4,4 г) и этантиоамида (1,33 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревали при 140°C в течение 20 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на диоксиде кремния с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 387C

(2-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-6-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 387B вместо соединения Примера 339A в Примере 339B.

ПРИМЕР 387D

5-хлор-6-((2-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-6-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 40A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида и использования соединения Примера 387C вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 24A.

ПРИМЕР 387E

N-({5-хлор-6-[(2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-5-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 387D вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (c, 1H), 8,50 (c, 1H), 8,10 (c, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,48-7,49 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (дд, Гц, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,39 (дд, Гц, 2H), 3,11 (c, 4H), 2,89-2,93 (м, 2H), 2,65-2,77 (м, 2H), 2,56 (c, 3H), 2,32-2,36 (м, 4H), 2,15 (c, 2H), 2,02-2,05 (м, 1H), 1,95 (c, 2H), 1,60-1,63 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (c, 2H).

ПРИМЕР 388

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 388A

5-бром-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 36A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 1F.

ПРИМЕР 388B

(E)-5-(2-этоксивинил)-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид

Смесь соединения Примера 388A (0,65 г), (E)-2-(2-этоксивинил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,735 г), ацетата палладия (0,013 г), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (0,057 г) и фосфата калия (0,788 г) в CH3CN (9 мл) и воде (6 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на диоксиде кремния с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 388C

1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]-пиридин-5-сульфонамид

Соединение Примера 388B (0,57 г) в уксусной кислоте (15 мл) нагревали при 90°C в течение 2 часов. Растворитель удаляли и остаток растворяли в этилацетате. Смесь промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали смесью 1:1 этилацетата и гексана и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 388D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]сульфонил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 388C вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,72 (c, 1H), 8,74 (д, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,52-7,53 (м, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,66 (д, 1H), 6,64 (д, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,15 (д, 1H), 4,19 (д, 2H), 3,79 (дд, 2H), 3,18-3,23 (м, 2H), 3,06 (c, 4H), 2,73 (c, 2H), 2,13-2,17 (м, 6H), 1,94 (c, 2H), 1,25-1,39 (м, 6H), 0,92 (c, 2H).

ПРИМЕР 389

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 389A

3-хлор-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-сульфонамид

Смесь соединения Примера 388C (0,15 г) и N-хлорсукцинимида (0,081 г) в CH3CN (8 мл) нагревали при 90°C в течение 16 часов. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на диоксиде кремния с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 389B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 389A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H), 8,80 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 8,02 (c, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,48-7,51 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,15 (д, 1H), 4,18 (д, 2H), 3,80 (дд, 2H), 3,20-3,22 (м, 2H), 3,06 (c, 4H), 2,76 (c, 2H), 2,14-2,21 (м, 6H), 1,95 (c, 2H), 1,23-1,39 (м, 6H), 0,92 (c, 2H).

ПРИМЕР 390

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4-(метоксиметил)-4-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 390A

метил 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат

Метил 3-оксоциклогексанкарбоксилат (930 мг) и п-толуолсульфонат пиридиния (299 мг) объединяли в толуоле (29,8 мл) с получением бесцветного раствора. Добавляли этиленгликоль (0,996 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником с использованием ловушки Дина-Старка в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли триэтиламин и затем смесь концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix 0-40% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 390B

метил 7-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 390A вместо этил 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата в Примере 360A.

ПРИМЕР 390C

(7-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-7-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 390B вместо этил 8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата в Примере 360B.

ПРИМЕР 390D

7-(метоксиметил)-7-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 390C вместо соединения Примера 360B в Примере 360C.

ПРИМЕР 390E

3-(метоксиметил)-3-метилциклогексанон

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 390D вместо соединения Примера 353B в Примере 353C.

ПРИМЕР 390F

2-хлор-4-(метоксиметил)-4-метилциклогекс-1-енкарбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 390E вместо соединения Примера 353C в Примере 353D.

ПРИМЕР 390G

2-(4-хлорфенил)-4-(метоксиметил)-4-метилциклогекс-1-енкарбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 390F вместо соединения Примера 353D в Примере 353E.

ПРИМЕР 390H

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4-(метоксиметил)-4-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 390G вместо соединения Примера 353E в Примере 353F.

ПРИМЕР 390I

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4-(метоксиметил)-4-метилциклогекс-1-енил)метил)-пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 390H вместо соединения Примера 15G в Примере 15H.

ПРИМЕР 390J

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4-(метоксиметил)-4-метилциклогекс-1-енил)метил)-пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение Примера 3J соединением Примера 390I и заменяя соединение Примера 11B соединением Примера 1F в Примере 11D. В этом примере неочищенный продукт очищали с использованием колоночной флэш-хроматографии с нормальной фазой (Analogix, 0,4-4% метанола в дихлорметане). 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H) 11,22-11,49 (м, 1H) 8,60 (т, 1H) 8,56 (д,1H) 8,04 (д, 1H) 7,80 (дд, 1H) 7,53 (д, 1H) 7,49-7,52 (м, 1H) 7,48 (c, 1H) 7,34 (д, 1H) 7,11 (д, 1H) 7,04 (д, 2H) 6,68 (дд, 1H) 6,37-6,41 (м, 1H) 6,19 (д, 1H) 3,80-3,90 (м, 2H) 3,24-3,30 (м, 4H) 3,22-3,25 (м, 3H) 3,04-3,14 (м, 6H) 2,70-2,79 (м, 2H) 2,04-2,29 (м, 7H) 1,77-1,94 (м, 2H) 1,56-1,67 (м, 2H) 1,45-1,56 (м, 1H) 1,30-1,42 (м, 1H) 1,17-1,30 (м, 2H) 0,91 (c, 3H).

ПРИМЕР 391

N-[(4-{[4,4-бис(гидроксиметил)циклогексил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 391A

метил 4-(гидроксиметил)циклогексанкарбоксилат

К охлажденному (0°C) раствору 4-(гидроксиметил)циклогексанкарбоновой кислоты (40 г) в метаноле (632 мл) добавляли тионилхлорид (22,15 мл) по каплям через капельную воронку. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 часа, концентрировали на роторном испарителе и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0-100% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 391B

метил 4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-циклогексанкарбоксилат

К раствору соединения Примера 391A (43,6 г) и триэтиламина (42,3 мл) в дихлорметане (633 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (38,1 г) и 4-диметиламинопиридин (3,09 г) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl и слои разделяли. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0-40% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 391C

диметил 4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)циклогексан-1,1-дикарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 391B вместо этил 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата и использования метилхлорформиата вместо этилхлорформиата в Примере 351A.

ПРИМЕР 391D

(4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)циклогексан-1,1-диил)диметанол

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 391C вместо соединения Примера 351A в Примере 351B.

ПРИМЕР 391E

(3,3-диметил-2,4-диоксаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метанол

К раствору соединения Примера 391D (1 г) и 2,2-диметоксипропана (1,276 мл) в N,N-диметилформамиде (6,93 мл) добавляли моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (1,451 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре, добавляли триэтиламин и раствор концентрировали на роторном испарителе. Остаток выдерживали в условиях высокого вакуума в течение ночи для удаления N,N-диметилформамида. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix - 0-100% гексана/этилацетат).

ПРИМЕР 391F

4-((3,3-диметил-2,4-диоксаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 391E вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 24A.

ПРИМЕР 391G

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((3,3-диметил-2,4-диоксаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 3J вместо соединения Примера 1E и использования соединения Примера 391F вместо соединения Примера 1F в Примере 1G. В этом примере неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0,4-4% метанола в дихлорметане).

ПРИМЕР 391H

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-((4,4-бис(гидроксиметил)циклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

К раствору соединения Примера 391G (680 мг) в дихлорметане (3514 мкл) добавляли моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (535 мг) и реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 3 часов. Добавляли триэтиламин (490 мкл) и реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix 0,5-5% дихлорметан/метанол). 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (c, 1H) 8,35 (c, 1H) 8,03 (д, 2H) 7,46-7,58 (м, 3H) 7,29-7,42 (м, 3H) 7,04 (д, 2H) 6,68 (дд, 1H) 6,39 (д, 1H) 6,20 (c, 1H) 4,19-4,35 (м, 2H) 4,05 (д, 2H) 3,37 (д, 2H) 3,17 (д, 2H) 3,09 (шир.с, 4H) 2,10-2,31 (м, 6H) 1,96 (шир.с, 2H) 1,62-1,75 (м, 1H) 1,46-1,62 (м, 4H) 1,39 (т, 2H) 1,05-1,32 (м, 4H) 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 392

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксамид

ПРИМЕР 392A

3-хлор-4-изоцианатобензолсульфонамид

В круглодонную колбу, содержащую раствор фосгена (1,573 мл) в дихлорметане (5 мл), добавляли 4-амино-3-хлорбензолсульфонамид (0,206 г) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,521 мл). Полученный прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и далее сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 392B

N-(2-хлор-4-сульфамоилфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксамид

К раствору соединения Примера 392A в безводном тетрагидрофуране (6 мл) добавляли 4-метоксипиперидин (451 мг). Смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали, смешивали с метанолом (20 мл) и силикагелем (6 г) и концентрировали. Полученное вещество очищали на колонке с силикагелем и элюировали смесью 10% метанола в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 392C

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 392B вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,03 (c, 1H), 8,58 (c, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,28 (м, 2H), 8,08 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,65 (т, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,72 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 3,87 (м, 2H), 3,34 (м, 3H), 3,24 (c, 3H), 3,05 (м, 4H), 2,76 (c, 2H), 2,25 (т, 2H), 2,13 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,81 (м, 2H), 1,60 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 393

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксамид

ПРИМЕР 393A

N-(2-хлор-4-сульфамоилфенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования пиперидин-4-карбонитрила вместо 4-метокси-пиперидина в Примере 392B.

ПРИМЕР 393B

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 393A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,98 (c, 1H), 8,55 (c, 1H), 8,46 (м, 3H), 8,28 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,65 (т, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,72 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 3,84 (м, 2H), 3,43 (м, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,94 (м, 1H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,86-1,73 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (c, 6H).

ПРИМЕР 394

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоксамид

ПРИМЕР 394A

N-(2-хлор-4-сульфамоилфенил)-4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 4-гидрокси-4-метилпиперидина вместо 4-метокси-пиперидина в Примере 392B.

ПРИМЕР 394B

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 394A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,01 (c, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,28 (дд, 1H), 8,19 (c, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,65 (т, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,73 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,50 (дд, 1H), 4,05 (м, 2H), 3,68 (м, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,79 (м, 2H), 1,69 (дт, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,36 (c, 3H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 395

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксамид

ПРИМЕР 395A

N-(2-хлор-4-сульфамоилфенил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 4-метоксиметилпиперидина вместо 4-метокси-пиперидина в Примере 392B.

ПРИМЕР 395B

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 395A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,02 (c, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,28 (дд, 1H), 8,16 (c, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,65 (т, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,73 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 4,28 (шир.д, 2H), 3,23 (c, 3H), 3,12 (д, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,84 (дт, 2H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,13 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,79-1,65 (м, 3H), 1,39 (т, 2H), 1,25 (м, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 396

N-[(5-хлор-6-{[(5r,8r)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-8-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 396A

Транс-8-(бензилоксиметил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

Смесь соединения Примера 385A (5,56 г) и гидроксида калия (7,51 г) в толуоле (120 мл) и воде (300 мл) охлаждали на ледяной бане и добавляли по каплям фосген (20% в толуоле, 25,5 мл), поддерживая температуру ниже 3°C. Реакционную смесь быстро перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов, нагревая ее при этом до температуры окружающей среды. Реакционную смесь распределяли между насыщенным солевым раствором (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле и элюировали с использованием ступенчатого градиента 50, 75, 100% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 396B

транс-8-(гидроксиметил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 396A вместо соединения Примера 385B в Примере 385C.

ПРИМЕР 396C

5-хлор-6-((транс-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-8-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 396B вместо соединения Примера 385C в Примере 385D.

ПРИМЕР 396D

N-[(5-хлор-6-{[транс-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-8-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 396C вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,05 (м, 1H), 9,16 (д, 1H), 8,74 (м, 1H), 8,58 (c, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,67 (м, 2H), 7,45 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 5,21 (шир.с, 1H), 4,19 (д, 2H), 3,41 (c, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,92 (д, 2H), 1,84-1,68 (м, 5H), 1,39 (м, 2H), 1,13 (м, 2H), 0,93 (м, 6H).

ПРИМЕР 397

N-[(5-хлор-6-{[(5s,8s)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-8-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 397A

Цис-8-(бензилоксиметил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

Смесь соединения Примера 385A (5,56 г) и гидроксида калия (7,51 г) в толуоле (120 мл) и воде (300 мл) охлаждали на ледяной бане и добавляли по каплям фосген (20% в толуоле, 25,5 мл), поддерживая температуру ниже 3°C. Реакционную смесь быстро перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов, нагревая ее при этом до температуры окружающей среды. Реакционную смесь распределяли между насыщенным солевым раствором (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле и элюировали с использованием ступенчатого градиента 50, 75, 100% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 397B

Цис-8-(гидроксиметил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 397A вместо соединения Примера 385B в Примере 385C.

ПРИМЕР 397C

5-хлор-6-((цис-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-8-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 397B вместо соединения Примера 385C в Примере 385D.

ПРИМЕР 397D

N-[(5-хлор-6-{[цис-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-8-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 397C вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,06 (м, 1H), 9,15 (д, 1H), 8,72 (м, 1H), 8,50 (c, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,67 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 5,36 (шир.с, 1H), 4,21 (д, 2H), 3,25 (c, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,13 (м, 4H), 2,02-1,96 (м, 4H), 1,86-1,77 (м, 1H), 1,76-1,71 (м, 2H), 1,64-1,52 (м, 2H), 1,39 (м, 4H), 0,94 (м, 6H).

ПРИМЕР 398

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-карбоксамид

ПРИМЕР 398A

N-(2-хлор-4-сульфамоилфенил)-4-морфолинопиперидин-1-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования 4-(пиперидин-4-ил)морфолина вместо 4-метокси-пиперидина в Примере 392B.

ПРИМЕР 398B

N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 398A вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,02 (c, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,28 (м, 2H), 8,10 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,66 (т, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,72 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 4,28-4,24 (м, 2H), 3,71 (м, 4H), 3,05 (м, 4H), 2,92 (дт, 2H), 2,76 (c, 2H), 2,44 (м, 4H), 2,30-2,24 (м, 3H), 2,13 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,75 (м, 2H), 1,48 (кв.д, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (c, 6H).

ПРИМЕР 399

N-[(5-хлор-6-{[транс-4-гидрокси-4-(метоксиметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 399A

(((4-метиленциклогексил)метокси)метил)бензол

Смесь метилтрифенилфосфонийбромида (12,27 г) и безводном тетрагидрофуране (60,0 мл) охлаждали до -78°C. Добавляли по каплям суспензию трет-бутоксида калия (4,37 г) в тетрагидрофуране (60,0 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем в течение 1 часа при нагревании реакционной смеси до температуры окружающей среды. Реакционную смесь охлаждали до -40°C и добавляли по каплям раствор соединения Примера 341D (5 г,) в тетрагидрофуране (35 мл). После перемешивания в течение 18 часов при температуре окружающей среды реакцию гасили осторожным добавлением 33% насыщенного солевого раствора (150 мл) и разбавляли простым эфиром (150 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали простым эфиром (2×75 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле и элюировали с использованием ступенчатого градиента 0, 10, 15, 25% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 399B

4-(бензилоксиметил)-1-(гидроксиметил)циклогексанол

К раствору соединения Примера 399A (4,77 г) и гидрата 4-метилморфолин 4-оксида (3,28 г) в смеси тетрагидрофурана (90 мл) и воды (13,50 мл) добавляли калий диоксидодиоксоосмий дигидрат (0,325 г) и полученную суспензию быстро перемешивали в течение 18 часов. Добавляли сульфит натрия (12,51 г) и воду (90 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле и элюировали с использованием ступенчатого градиента 50, 100% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 399C

Транс-4-(бензилоксиметил)-1-(метоксиметил)циклогексанол

К раствору соединения Примера 399B (1 г) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) добавляли гидрид натрия (0,192 г) и суспензию перемешивали в течение 20 минут. Добавляли иодметан (0,274 мл) и перемешивание продолжали в течение 72 часов. Реакцию гасили насыщенным солевым раствором (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле и элюировали с использованием ступенчатого градиента 25, 50% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 399D

Транс-4-(гидроксиметил)-1-(метоксиметил)циклогексанол

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 399C вместо соединения Примера 385B в Примере 385C.

ПРИМЕР 399E

5-хлор-6-((транс-4-гидрокси-4-метоксиметил)циклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 399D вместо соединения Примера 385C в Примере 385D.

ПРИМЕР 399F

N-[(5-хлор-6-{[транс-4-гидрокси-4-(метоксиметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 399E вместо соединения Примера 130C в Примере 130D. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,06 (м, 1H), 9,16 (д, 1H), 8,75 (м, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 5,51 (шир.с, 2H), 4,31 (д, 2H), 3,51 (c, 2H), 3,37 (c, 3H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,15-2,07 (м, 6H), 1,99-1,91 (м, 5H), 1,71-1,63 (м, 2H), 1,39 (м, 4H), 0,93 (м, 6H).

ПРИМЕР 400

N-[(5-хлор-6-{[цис-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)циклогексил]-метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 400A

Цис-8-(бензилоксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксаспиро[4.5]декан

Раствор соединения Примера 399B (1250 мг), гидрата 4-метилбензолсульфоновой кислоты (95 мг) и 2,2-диметоксипропана (624 мг) в ацетоне (100 мл) перемешивали в течение 18 часов. Реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и полученную суспензию концентрировали. Водный остаток разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (75 мл) и водой (125 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле и элюировали с использованием градиента 0-20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 400B

(цис-2,2-диметил-1,3-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 400A вместо соединения Примера 385B в Примере 385C.

ПРИМЕР 40°C

5-хлор-6-((цис-2,2-диметил-1,3-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 400B вместо соединения Примера 385C в Примере 385D.

ПРИМЕР 400D

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(5-хлор-6-((цис-2,2-диметил-1,3-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперизин-1-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 400C вместо соединения Примера 130C в Примере 130D.

ПРИМЕР 400E

N-[(5-хлор-6-{[цис-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

К раствору соединения Примера 400D (123 мг) в диоксане (2,0 мл) добавляли воду (0,25 мл) и 2M раствор хлористоводородной кислоты (0,261 мл). Смесь нагревали при 85°C в течение 18 часов. После охлаждения реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (60 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией и элюировали с использованием градиента ацетонитрила в аммонийацетатном буфере с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,02 (м, 1H), 9,14 (д, 1H), 8,71 (м, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,50 (м, 2H), 5,32 (шир.с, 3H), 4,31 (д, 2H), 3,82 (c, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,22-2,11 (м, 5H), 2,05 (д, 2H), 1,97 (c, 2H), 1,94-1,82 (м, 4H), 1,71-1,61 (м, 2H), 1,39 (м, 2H), 0,93 (м, 6H).

ПРИМЕР 401

N-[(5-хлор-6-{[транс-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 401A

Транс-8-(бензилоксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксаспиро[4.5]декан

Раствор соединения Примера 399B (1250 мг), гидрата 4-метилбензолсульфоновой кислоты (95 мг) и 2,2-диметоксипропана (624 мг) в ацетоне (100 мл) перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и полученную суспензию концентрировали. Водный остаток разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (75 мл) и водой (125 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле и элюировали с использованием градиента 0-20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 401B

(транс-2,2-диметил-1,3-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 401A вместо соединения Примера 385B в Примере 385C.

ПРИМЕР 401C

5-хлор-6-((транс-2,2-диметил-1,3-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 401B вместо соединения Примера 385C в Примере 385D.

ПРИМЕР 401D

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(5-хлор-6-((транс-2,2-диметил-1,3-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперизин-1-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 401C вместо соединения Примера 130C в Примере 130D.

ПРИМЕР 401E

N-[(5-хлор-6-{[транс-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 401D вместо соединения Примера 400D в Примере 400E. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,02 (м, 1H), 9,14 (д, 1H), 8,71 (м, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,50 (м, 2H), 5,31 (шир.с, 3H), 4,31 (д, 2H), 3,95 (c, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,28-2,18 (м, 4H), 2,13 (м, 4H), 2,02-1,91 (м, 5H), 1,79-1,70 (м, 2H), 1,49-1,36 (м, 4H), 0,93 (м, 6H).

ПРИМЕР 402

N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 378D вместо соединения Примера 3J и использования соединения Примера 277A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 13,04 (c, 1H), 9,12 (д, 1H), 8,72 (м, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,67 (м, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,09 (д, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 4,64 (м, 4H), 4,53 (д, 2H), 3,39 (м, 1H), 3,22 (c, 3H), 3,06 (т, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,52 (м, 4H), 2,13 (м, 10H), 1,90 (м, 3H), 1,64 (м, 1H), 1,21 (c, 3H).

ПРИМЕР 403

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 403A

2-хлорциклогекс-1-енкарбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования циклогексанона вместо соединения Примера 353C в Примере 353D.

ПРИМЕР 403B

2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-енкарбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 403A вместо соединения Примера 353D в Примере 353E.

ПРИМЕР 403C

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 403B вместо соединения Примера 353E в Примере 353F.

ПРИМЕР 403D

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 403C вместо соединения Примера 15G в Примере 15H.

ПРИМЕР 403E

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение Примера 3J соединением Примера 403D и заменяя соединение Примера 11B соединением Примера 1F в Примере 11D. В этом примере неочищенный продукт очищали с использованием колоночной флэш-хроматографии с нормальной фазой (Analogix, 0,4-4% метанола в дихлорметане). 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (c, 1H) 8,52-8,64 (м, 2H) 8,04 (д, 1H) 7,80 (дд, 1H) 7,54 (д, 1H) 7,45-7,53 (м, 2H) 7,29-7,38 (м, 2H) 7,12 (c, 1H) 7,04-7,11 (м, 2H) 6,68 (дд, 1H) 6,39 (дд, 1H) 6,17 (д, 1H) 3,85 (дд, 2H) 3,19-3,30 (м, 5H) 3,01-3,11 (м, 4H) 2,67-2,78 (м, 2H) 2,07-2,31 (м, 8H) 1,79-1,96 (м, 1H) 1,53-1,70 (м, 6H) 1,14-1,34 (м, 2H).

ПРИМЕР 404

4-(4-хлорфенил)-1-метил-3-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)фенил}пиперазин-1-ил)метил]циклогекс-3-ен-1-карбоновая кислота

ПРИМЕР 404A

трет-бутил 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования трет-бутил 4-оксоциклогексанкарбоксилата вместо метил 3-оксоциклогексанкарбоксилата в Примере 390A. В этом примере реакционную смесь кипятили с обратным холодильником с использованием ловушки Дина-Старка в течение 8 часов.

ПРИМЕР 404B

трет-бутил 8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 404A вместо этил 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата в Примере 360A.

ПРИМЕР 404C

трет-бутил 1-метил-4-оксоциклогексанкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 404B вместо соединения Примера 353B в Примере 353C.

ПРИМЕР 404D

трет-бутил 4-хлор-3-формил-1-метилциклогекс-3-енкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 404C вместо соединения Примера 353C в Примере 353D.

ПРИМЕР 404E

трет-бутил 4-(4-хлорфенил)-3-формил-1-метилциклогекс-3-енкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 404D вместо соединения Примера 353D в Примере 353E.

ПРИМЕР 404F

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((5-(трет-бутоксикарбонил)-2-(4-хлорфенил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 404E вместо соединения Примера 353E в Примере 353F.

ПРИМЕР 404G

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((5-(трет-бутоксикарбонил)-2-(4-хлорфенил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 404F вместо соединения Примера 15G в Примере 15H.

ПРИМЕР 404H

трет-бутил 3-((4-(3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-4-(4-хлорфенил)-1-метилциклогекс-3-енкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, заменяя соединение Примера 3J соединением Примера 404G и заменяя соединение Примера 11B соединением Примера 1F в Примере 11D. В этом примере неочищенный продукт очищали с использованием колоночной флэш-хроматографии с нормальной фазой (Analogix, 0,4-4% метанола в дихлорметане).

ПРИМЕР 404I

3-((4-(3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-4-(4-хлорфенил)-1-метилциклогекс-3-енкарбоновая кислота

Осуществляли поглощение соединения Примера 404H (236 мг) в дихлорметан (824 мкл) и добавляли трифторуксусную кислоту (82 мкл). Реакционную смесь перемешивали до тех пор, пока анализ LC/MS не показал полное поглощение исходного вещества (~1 час). Добавляли избыточное количество триэтиламина и летучие вещества удаляли на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, 0,5-5% метанола в дихлорметане). 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,20-12,53 (м, 1H) 11,70 (c, 1H) 8,51-8,67 (м, 2H) 8,04 (д, 1H) 7,81 (дд, 1H) 7,46-7,64 (м, 3H) 7,38 (д, 2H) 7,13 (д, 1H) 7,05 (д, 2H) 6,71 (д, 1H) 6,40 (дд, 1H) 6,23 (c, 1H) 3,85 (дд, 2H) 3,22-3,43 (м, 7H) 2,97-3,19 (м, 6H) 2,55-2,74 (м, 2H) 2,27 (дд, 2H) 1,78-2,11 (м, 3H) 1,61 (д, 3H) 1,21-1,37 (м, 5H).

ПРИМЕР 405

N-[(5-хлор-6-{[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 405A

5-хлор-6-((1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Натрийцианоборогидридную смолу (1,334 г) добавляли к смеси соединения Примера 253B (0,534 г) в тетрагидрофуране (11,72 мл) и уксусной кислоте (3,91 мл). Добавляли оксетан-3-он (0,108 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 46 часов. Добавляли дополнительное количество оксетан-3-она (0,108 г) и перемешивание продолжали еще в течение 2,5 дней. Реакционную смесь оставляли без перемешивания в течение 16 недель и затем фильтровали для удаления смолы. Смолу промывали метанолом и тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировали, осуществляли его поглощение в дихлорметан, промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Концентрат суспендировали в метаноле и фильтровали. Твердое вещество затем суспендировали в CH3CN и фильтровали. Твердое вещество собирали и сушили в вакуумной печи при 80°C с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 405B

N-[(5-хлор-6-{[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали путем использования соединения Примера 405A вместо соединения Примера 11B в Примере 11D. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,07 (c, 1H), 9,16 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,67 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 4,62 (м, 4H), 4,23 (д, 2H), 3,31 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (c, 2H), 2,65 (д, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,13 (м, 4H), 1,97 (c, 2H), 1,76 (м, 3H), 1,66 (м, 2H), 1,42 (м, 4H), 0,93 (c, 6H).

1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, включающей:
метил транс-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}циклогексанкарбоксилат;
транс-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}циклогексанкарбоновую кислоту;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[цис-4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[транс-4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-бензотриазол-5-ил]сульфонил}бензамид;
N-({5-хлор-6-[(2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-8-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксамид;
N-({5-хлор-6-[(2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазолил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]сульфонил}-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4-(метоксиметил)-4-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-{[4,4-бис(гидроксиметил)циклогексил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксамид;
N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксамид;
N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоксамид;
N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксамид;
N-[(5-хлор-6-{[(5r,8r)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-8-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[(5s,8s)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-8-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)-4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
N-[(5-хлор-6-{[транс-4-гидрокси-4-(метоксиметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[цис-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[транс-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2 -(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси) бензамид;
4-(4-хлорфенил)-1-метил-3-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)фенил}пиперазин-1-ил)метил]циклогекс-3-ен-1-карбоновую кислоту;
N-[(5-хлор-6-{[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид.

2. N-[(5-хлор-6-{[транс-4-гидрокси-4-(метоксиметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Фармацевтическая композиция для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки, опосредованных активностью анти-апоптических Bcl-2 белков, при этом указанная композиция включает эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 или 2.

4. Способ лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки, опосредованных активностью анти-апоптических Bcl-2 белков у пациента, при этом указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или 2.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым N-содержащим гетероарильным производным формулы I или II или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибиторов киназы JAK, в частности JAK3, и могут найти применение для лечения таких заболеваний, как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

Настоящее изобретение относится к производным этинила формулы I где X представляет собой N или C-R1; Y представляет собой N или C-R2; Z представляет собой СН или N; R4 представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 атома азота, возможно замещенное 1-2 группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси или NRR'; R1 представляет собой водород, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший циклоалкил или представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из O и N; R2 представляет собой водород, CN; R и R' независимо друг от друга представляют собой водород; или их фармацевтически приемлемым солям или кислотно-аддитивным солям.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам или стереоизомерам. В формуле (I) R1 представляет собой бензимидазолил, необязательно замещенный С1-4алкилом, С1-4алкоксиС1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом, диметиламиноС1-4алкилом или оксогруппой; бензизоксазолил, необязательно замещенный С1-4алкилом или аминогруппой; бензотриазолил, необязательно замещенный С1-4алкилом; дигидробензизотиазол-1,1-дионил; пиримидил; дигидроизохинолинонил, необязательно замещенный оксогруппой; имидазопиридил; индазолил, необязательно замещенный С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом, С1-4алкоксиС1-4алкилом, тетрагидропираниламино, пиперидиниламино, галогеном, трифторметилом или аминогруппой; индолинил, необязательно замещенный С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом, карбоксилатом или оксогруппой; изоиндолинил, необязательно замещенный C1-4алкилом, аминоC1-4алкилом, гидроксиC1-4алкилом, C1-4алкоксиC1-4алкилом или оксогруппой; фенил, необязательно замещенный C1-4алкилом, C1-4алкокси, галогеном, циано, трифторметилом, карбамоилом, метилкарбамоилом, пиперидинилкарбамоилом, метилпиперидинилкарбамоилом, аминоC1-4алкилом, карбоксилом, амино, диалкиламино, имидазолилом, пирролидин-2-оном, триазолилом, морфолинилом, С1-4алкилкарбониламино, C1-4алкоксиC1-4алкокси или гидроксиC1-4алкилом; пиразолопиридил, необязательно замещенный C1-4алкилом; пиридил, необязательно замещенный C1-4алкилом, C1-4алкокси, галогеном, циано, гидрокси, амино, морфолинилом, карбамоилом, моноC1-4алкиламино, диC1-4алкиламино, аминоC1-4алкокси, аминоC1-4алкиламино, гидроксипиперидинилом, гидроксиC1-4алкилом, гидроксиC1-4алкокси, пирролидинилC1-4алкиламино, пирролидинилC1-4алкокси; пирролопиридил, необязательно замещенный оксогруппой; хинолинил, необязательно замещенный амино или гидроксигруппой; или триазолопиридил, замещенный C1-4алкилом.
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям формулы (1) и/или к их фармацевтически приемлемым солям, где А1 представляет СН; А4 и А5 независимо представляют собой СR2 или N; А2 и А3 совместно с кольцом В представляют собой 5-членный гетероарил или гетероцикл, причем указанный 5-членный гетероарил или гетероцикл выбран из где t представляет собой 1 или 2; и R3 независимо выбран из Н, С1-С6 алкила, С6-арила, С3-С6-членного циклоалкила, C(O)NRcRd, -ORb, гетероарила, представляющего собой пиридин, и гетероцикла, представляющего собой пиперидин и тетрагидропиран; и каждый из вышеуказанных алкила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероцикла может быть замещен одной группой, независимо выбранной из С1-С6 алкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из -CONMe2, С3-членного циклоалкила, -CN, -ОМе, -пиридина, тетрагидропирана, -СО-морфолина, -СО-пирролидина, (3-метил)оксетана; -ОН; -C(O)Ra; -CN; -C(O)NRcRd; -NRcRd; -ORb; -S(O)nRe; галогена; и замещенного одной группой -СОМе гетероцикла, представляющего собой пиперидин; при условии, что когда А4 представляет собой CR2, А2 и А3 совместно с кольцом В выбраны из структуры (3), (5) или (6); представляет собой одинарную связь или двойную связь; R1 представляет собой гетероарил, представляющий собой 6-членное или 9-10-членное ароматическое моно- или бициклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, возможно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из С1алкила, С2алкинила, -NRcRd, -NRcS(O)nRe, -ORb, галогена, галогеналкила; R2 независимо выбран из Н; каждый Ra, Rb, Rc, Rd, и Re независимо выбран из Н; С1-С4алкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из -ОН, -ОМе, -CN, -NH2, -NMe2, С3-циклоалкила; С2-С3алкенила; С3алкинила; С6арила, возможно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из фтора или метильной группы; С3-членного циклоалкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из -ОН и -CN; галогеналкила; гетероарила, представляющего собой пиридин; и замещенного одной метильной группой гетероцикла, представляющего собой пиперидин, или Rc и Rd совместно с атомом (атомами), к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, представляющее собой пирролидин или морфолин; и в каждом случае n независимо равен 2.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I), или его таутомеру, или фармацевтически приемлемой соли, где каждый из Ζ1 и Ζ2: N и CR, где по меньшей мере, один из Ζ1 и Ζ2 представляет собой CR, а каждый R: Н, C1-C4 алкил и -N(R3)(R3); W: -O-, -N(C1-C4) алкил и -C(R6)(R6) -, а каждый R6: Н и C1-C4 алкил, или два R6, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием =O, R1: фенил и гетероцикл, который представляет собой насыщенное или ненасыщенное 5-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из атомов N, S и О, или 8-12-членное бициклическое кольцо, каждый цикл которого выбран из насыщенного, ненасыщенного и ароматического цикла, содержащее 1-2 атома азота, где R1 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, =O, фторзамещенного C1-C2 алкила, -O-R3, -(C1-C4 алкил)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3) и -С(О)-N(R3)(R3), R2: фенил и гетероцикл, который представляет собой ненасыщенное 5-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из атомов N и О, или представляет собой дигидробензофуранил, где R2 необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, -C≡N, С1-С4 алкила, С1-С2 фторзамещенного алкила, -O-R3, -(C1-C4 алкил)-N(R3)(R3) и -N(R3)(R3); каждый R3: -С1-С4 алкил; или два R3 взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-8-членного насыщенного гетероцикла, необязательно содержащего один дополнительный гетероатом, выбранный из N и О, где в случае, когда R3 представляет собой алкил, данный алкил необязательно замещен двумя -ОН группами, а когда два R3 взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны с образованием 4-8-членного насыщенного гетероцикла, данный насыщенный гетероцикл необязательно замещен по любому атому углерода фтором; и замещен по любому способному к замещению атому азота водородом; p равен 1, 2 или 3; X2 выбирают из -С(=O)-♣, -С(=O)-O-♣, -C(=O)-NH-♣, -S(=O)2-NH-♣ и -С(=O)-NH-CR4R5-♣, где: ♣ представляет собой место, по которому X2 связан с R1; а каждый R4 и R5 представляет собой водород.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов 1-4 с общей структурной формулой: где 1 - R=CH3, 2 - R=CH2CH3, 3 - R=CH2CF3, 4 - R=CH(CH3)2, отличающийся тем, что 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин смешивают с метилпропиолатом и метанолом, или этанолом, или 2,2,2-трифторэтанолом, или изопропанолом и перемешивают при температуре +50°C, остаток, полученный после окончания реакции и удаления реагентов, кристаллизуют в эфире.

Изобретение относится к дигидроазоловым соединениям формулы (I), где R1 означает C1-C6алкил или C1-C6галоалкил; X означает фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими из галогенов, C1-C12алкилов, C3-C10циклоалкилов, C1-C12галоалкилов, C2-C12алкенилов, C2-C12галоалкенилов, C2-C12алкинилов или C2-C12галоалкинилов; A1 означает кислород, и A2 означает CR7R8; G означает G-1 или G-2; B1, B2, B3, B4 и B5 независимо означают N или C-R9; Y означает Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8 или Y-9 (как представлено в формуле изобретения); R2, R3 независимо означают водород, C1-C12алкил, C1-C12галоалкил, тио-C1-C12алкил, C1-C12алкилтио-C1-C12алкил, гидрокси-C1-C12алкил, C1-C12алкокси-C1-C12алкил, C2-C12алкенил, C2-C12галоалкенил, C2-C12алкинил, C2-C12галоалкинил, C3-C10циклоалкил; R4 независимо означает водород, C1-C12алкил, C1-C12галоалкил, тио-C1-C12алкил, C1-C12алкилтио-C1-C12алкил, гидрокси-C1-C12алкил, C1-C12алкокси-C1-C12алкил, C2-C12алкенил, C2-C12галоалкенил, C2-C12алкинил, C2-C12галоалкинил или C3-C10циклоалкил; R7 и R8 независимо означают водород, C1-C12алкил или C1-C12галоалкил; R9 означает водород, галоген, C1-C12алкил, C1-C12галоалкил, C2-C12алкенил, C2-C12галоалкенил, C2-C12алкинил или C2-C12галоалкинил; R10, R11, R12 и R13 каждый независимо означает водород, C1-C12алкил или C1-C12галоалкил; либо R10 вместе с R11 образуют =O, =S или =NR2; или R12 вместе с R13 образуют =O, =S или =NR2; n=1-4.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или к его таутомерной форме, или к его фармацевтически приемлемой соли, где 1-2 из X1, Х2, Х3, Х4 Х5, X6 выбран из N, и другие представляют собой С; X7 выбран из N или СН; каждый из X8, X9, X10 и Х11 независимо выбран из N или СН при условии, что фрагмент может одновременно содержать один или два атома азота; R1, R2, R3 и R4 выбраны из Н, 6-членного арила, CF3, галогена; R5, R6 R7 представляют собой C1-алкил при условии, что Х9, X10 или Х11 в этом случае соответственно равен С; ″А″ может представлять собой простую связь или мостиковый этиновый фрагмент; Y может представлять собой простую связь или независимо выбран из метиленового или этиленового мостиковых фрагментов; фрагмент Z независимо выбран из незамещенного или замещенного по атому азота гетероциклоалкила или является незамещенным или замещенным циклоалкилом при условии, что N (азот) равно С (углерод): , где R9 выбран из СН2ОН, CON(R15 R16), где R15, R16 могут независимо представлять собой Н, C1-алкил, Het представляет собой N, n=1, n1=3; R8 выбран из Н, C1-6-алкила, C1-алкилкарбонила, производных арилуксусной кислоты общего строения: метилгетероарилов общего строения: производных алкилсульфонилов общего строения: где R14=Alk, причем Alk представляет собой С1-алкил, или к 2-метиламино-1-{3-[6-(6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиридин-2-илметил]-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил}-этанона дигидрохлориду, или к 6-(6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-1′,4′,5′,6′-тетрагидро-2′Н-[2,3′]бипиридинил-3′-карбоновой кислоты дигидрохлориду, или к 6-(6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-1′,4′,5′,6′-тетрагидро-2′Н-[2,3′]бипиридинил-3′-карбоновой кислоты диметиламина дигидрохлориду.

Изобретение относится к способу получения (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, включающему: i) раскрытие эпоксидного цикла Соединения 3 с помощью метиламина с получением Соединения 4, ii) разделение Соединения 4 с помощью хиральной кислоты, выбранной из L-(-)-яблочной кислоты и L-(-)-пироглутаминовой кислоты с получением Соединения 5А или 5В, или iii) защиту вторичного амина Соединения 5А или 5В трет-бутоксикарбонильной защитной группой с получением соединения 6 iv) метилирование свободной гидроксильной группы Соединения 6 метилирующим агентом, v) снятие защиты с аминогрупп с помощью моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты с получением Соединения 8 и vi) взаимодействие Соединения 8 с Соединением 10 с дальнейшим получением (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным пиразолопиридина формулы (I), а также к его таутомерам, геометрическим изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, где G1 представляет собой Н; G2 представляет собой -CHR1R2; R1 и R2 независимо друг от друга выбирают из Н; С1С6-алкокси-С1С6-алкила; C1-С6-алкила; необязательно замещенного фенила; необязательно замещенного фенил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного морфолин-С1-С6-алкила; или -CHR1R2 вместе образуют кольцо, выбираемое из необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила и замещенного пиперидина; G3 выбирают из необязательно замещенного С1С6-алкокси-С1-С6-алкила; C1-С6-алкила; замещенного фенила; замещенного фенил-С1С6-алкила; G4 выбирают из замещенного ацил-С1С6-алкила, где ацил предсталяет собой группу -CO-R и R означает Н или морфолин; необязательно замещенного C1-С6-алкила; необязательно замещенного фенила или индена; замещенного фенил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного пиридин- или фуранил-С1С6-алкила; морфолин- или пиперидин-С1-С6-алкила; G5 представляет собой Н; где термин «замещенный» обозначает группы, замещенные от 1 до 5 заместителями, выбираемыми из группы, которая включает ″C1-С6-алкил,″ ″морфолин″, ″C1-С6-алкилфенил″, ″ди-С1-С6-алкиламино″, ″ациламино″, который означает группу NRCOR′, где R представляет Н и R′ представляет C1-С6-алкил, ″фенил″, ″фтор-замещенный фенил″, ″C1-С6-алкокси″, ″C1-С6-алкоксикарбонил″, ″галоген″.

Изобретение относится к способу получения карборанильных производных 5,10,15,20-тетрафенилпорфирина формулы I, I где R представляет о-карборан или м-карборан, которые получают при взаимодействии меркаптокарборана с 5,10,15,20-тетра(n-трифторметансульфонилметилоксифенил)порфирином в условиях палладиевого катализа при кипячении в безводном толуоле при перемешивании в атмосфере инертного газа при комнатной температуре: последовательно добавляют диизопропилэтиламин (DIPEA), соответствующий меркаптокарборан, 1,1′-бис(дифенил-фосфино)ферроцен (dppf) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd2(dba)3), после чего реакционную смесь кипятят в атмосфере Ar в течение нескольких часов, готовые продукты выделяют известными методами; 5,10,15,20-тетра(n-трифторметансульфонилметилоксифенил)порфирин получают при взаимодействии 5,10,15,20-тетрагидроксипорфирина с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в среде хлористого метилена в атмосфере инертного газа.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где Y и Z независимо выбраны из группы а) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы а), а другой - из группы b); группа а) представляет собой i) замещенный С6-10арил; ii) С3-8циклоалкил; iii) трифторметил или iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиридинила, изоксазолила, имидазолила, фуразан-3-ила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила, тетразолила и [1,2,3]тиадиазолила; группа b) представляет собой i) С6-10арил; ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, пирролила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензотиенила, бензофуранила, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ила, фуро[2,3-b]пиридинила, пирроло[2,3-b]пиридинила, пирроло [3,2-b]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, хинолинила, хиназолинила, тиенила и бензимидазолила; iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и когда гетероциклильный компонент содержит атом азота, то атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С3-7циклоалкилкарбонила; С3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(С1-4)алкила; С1-6алкилкарбонила; С1-6алкилсульфонила; пиримидинила и пиридинила; при этом С3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(С1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом либо одним или двумя фтор-заместителями; iv) феноксатиинил; vi) флуорен-9-он-2-ил; vii) 9,9-диметил-9Н-флуоренил; viii) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил; ix) ксантен-9-он-3-ил; х) 9-метил-9Н-карбазол-3-ил; xi) 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил; xiii) 3-метил-2-фенил-4-оксохромен-8-ил; или xiv) 1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, необязательно замещенный 1-фенилом, 1-(2,2,2-трифторэтилом), 1-(3,3,3-трифторпропилом) или 1-(4,4-дифторциклогексилом), при этом 1-фенил необязательно замещен одним или двумя фтор-заместителями или трифторметилом; или xv) 4-(3-хлорфенил)-3а,4,5,9b-тетрагидро-3Н-циклопента[с]хинолин-8-ил; R1 представляет собой С6-10арил, С1-3алкил, бензилоксиметил, гидрокси(С1-3)алкил, аминокарбонил, карбокси, трифторметил, спироконденсированный циклопропил, 3-оксо или арил(С1-3)алкил; или когда s равно 2 и R1 представляет собой С1-3алкил, заместители С1-3алкил берут с пиперазинильным кольцом с образованием 3,8-диазабицикло[3.2.1]октаниловой или 2,5-диазабицикло[2.2.2]октаниловой кольцевой системы, и его фармацевтическим композициям.

Изобретение относится к соединению формулы (1-I): где: D и Z каждый независимо отсутствует или представляет собой возможно замещенную линейную алифатическую группу, содержащую от нуля до восьми атомов углерода, где «алифатическая» относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе, а «возможно замещенная» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более атомов водорода заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -N3, -CN, -NH2, -NH-С1-С12-алкила, -NH-С2-С8-алкенила, -NH-C2-C8-алкинила, -NH-С3-С12-циклоалкила, -диалкиламино, -О-С1-С12-алкила, -NHC(O)-C1-C12-алкила, -NHC(O)-С2-С8-алкенила, -NHC(O)-С2-С8-алкинила, -NHC(O)-С3-С12-циклоалкила; А и Е каждый независимо отсутствует или представляет собой циклическую группу, при этом указанная циклическая группа независимо выбрана из группы, состоящей из арила или гетероарила, каждый из которых является возможно замещенным; причем «арил» относится к фенилу, нафтилу, тетрагидронафтилу, инданилу или иденилу; причем «гетероарил» относится к пиридинилу, пиразинилу, пиримидинилу, пирролилу, пиразолилу, имидазолилу, тиазолилу, оксазолилу, изоксазолилу, тиадиазолилу, оксадиазолилу, тиофенилу, фуранилу, хинолинилу, изохинолинилу, бензимидазолилу, бензоксазолилу или хиноксалинилу; причем «возможно замещенный» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более атомов водорода заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -N3, -CN, -NH2, -NH-C1-C12-алкила, -NH-С2-С8-алкенила, -NH-С2-С8-алкинила, -NH-С3-С12-циклоалкила, -диалкиламино, -О-С1-С12-алкила, -NHC(O)-C1-C12-алкила, -NHC(O)-С2-С8-алкенила, -NHC(O)-C2-C8-алкинила, -NHC(O)-C3-C12-циклоалкила; Т отсутствует или представляет собой возможно замещенную алифатическую группу, содержащую от 1 до 24 атомов углерода; причем «алифатическая» относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе; причем «возможно замещенная» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более атомов водорода заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -N3, -CN, -NH2, -NH-С1-С12-алкила, -NH-С2-С8-алкенила, -NH-C2-C8-алкинила, -NH-С3-С12-циклоалкила, -диалкиламино, -O-С1-С12-алкила, -NHC(O)-С1-С12-алкила, -NHC(O)-С2-С8-алкенила, -NHC(O)-C2-C8-алкинила, -NHC(O)-С3-С12-циклоалкила; где от одного до четырех из A, D, Е, Т и Z отсутствуют; кольцо В выбрано из имидазолила, пиразолила, 1,3,4-триазолила, и 1,3,4-оксадиазолила, и кольцо В связано с J через атом С и связано с одним из Z, Е, Т, А и D через атом С; R1 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, возможно замещенного С1-С4алкила, -O-R11, -NRaRb, -C(O)R11, -CO2R11 и -C(O)NRaRb; R11 в каждом случае независимо представляет собой водород или возможно замещенный C1-С8алкил; Ra и Rb в каждом случае каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-С8алкила и С2-С8алкенила; u независимо равен 1, 2 или 3; Q и J представляют собой R6 выбран из группы, состоящей из -C(O)-R12, -C(O)-C(O)-R12, -S(O)2-R12, и -C(S)-R12; R12 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -O-R11, -NRaRb, и -R13; и причем R13 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из: водорода, C1-С8алкила, С2-С8алкенила, С2-С8алкинила, С3-С8циклоалкила и С3-С8циклоалкенила, каждый из которых является возможно замещенным, причем «возможно замещенный» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более водородных атомов заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -N3, -CN, -NH2, -NH-С1-С12-алкила, -NH-С2-С8-алкенила, -NH-С2-С8-алкинила, -NH-C3-C12-циклоалкила, -диалкиламино, -О-С1-С12-алкила, -NHC(O)-С1-С12-алкила, -NHC(O)-C2-C8-алкенила, -NHC(O)-С2-С8-алкинила, -NHC(O)-С3-С12-циклоалкила., которые ингибируют РНК-содержащий вирус, в частности вирус гепатита С (ВГС).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным пиразина формулы I, а также к его энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из группы, состоящей из ii) пиридинила, необязательно имеющего один заместитель, выбранный из группы, состоящей из C1-4алкокси и циано; и iii) пиримидин-5-ила; или R1 необязательно представляет собой метоксиметил, когда Y представляет собой этинил; Y представляет собой этинил или связь; R2 представляет собой фенил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, индолил или пиридинил, замещенный метилом, при этом фенил имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-4алкила, C1-4алкокси, фтора, хлора, циано, цианометила, дифторметокси, трифторметокси и гидрокси; или R2 представляет собой фенил, имеющий один C1-4алкилкарбониламино или 1Н-имидазол-1-ильный заместитель; X представляет собой O или CH2; L отсутствует, a R3 представляет собой 4-аминоциклогексил, или L представляет собой метилен, а R3 выбран из группы, состоящей из i) пирролидин-2-ила; ii) 1-аминоэт-1-ила; и iii) 1-аминоциклопент-1-ила; или R3 объединен в один цикл с L атомом азота, к которому присоединен L, с образованием пиперазинила.

Настоящее изобретение относится к конкретным соединениям или к их терапевтически приемлемой соли, приведенным в формуле изобретения и представляющим производные сульфонилбензамида.

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим приведенную ниже общую формулу III, где: Q представляет собой C(Y3) или N; R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3; R1 представляет собой гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами, гидроксиС1-6алкилами, оксогруппами или галогенС1-6алкилами; R2 представляет собой -С(=O), -О, -C(R2′)2, -C(R2′)2С(=O), -C(R2′)2C(=O)NR2′, C(R2′)2 N(R2′)C(=O), -C(=NH), -C(R2′)2NR2′ или -S(=O)2; каждый R2′ независимо представляет собой H или С1-6алкил; R3 представляет собой Н или R4; R4 представляет собой C1-6алкил, C1-6алкоксигруппу, аминогруппу, С1-6алкиламиногруппу, ди(С1-6алкил)аминогруппу, гетероциклоалкил, С1-10алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкилС1-10алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами, C1-6алкиламиногруппами, ди(С1-6алкил)аминогруппами, гидроксигруппами, гидроксиС1-6алкилами, С1-6алкоксигруппами, оксогруппами или галогенС1-6алкилами; X представляет собой СН; X′ представляет собой СН; и остальные символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным бис-бензимидазола формулы I и к его возможным стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям и сольватам, где R и R' независимо выбраны из -CR1R2R3, фенила, замещенного 1 заместителем, выбранным из галогена; и тетрагидрофуранила, где R1 выбран из С1-4алкила, необязательно замещенного метокси, гидроксилом или диметиламино; С3-6циклоалкила; фенила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4алкокси, трифторметокси, или 2 заместителя на соседних атомах кольца образуют 1,3-диоксолановую группу; бензила, замещенного галогеном или метокси; пиридинила; индолила; пиридинилметила и индолилметила; R2 выбран из водорода, гидроксила, ди-С1-4алкиламино, (С3-6циклоалкил) (С1-4алкил)амино, С1-4алкилкарбониламино, фениламино, С1-4алкилоксикарбониламино, (С1-4алкилоксикарбонил)(С1-4алкил)амино, С1-4алкиламинокарбониламино, тетрагидро-2-оксо-1(2Н)-пиримидинила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, 3,3-дифторпиперидин-1-ила, морфолин-1-ила, 7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ила и имидазол-1-ила; и R3 представляет собой водород или С1-4алкил или CR2R3 вместе образуют карбонил; или CR1R3 образует циклопропильную группу.

Настоящее изобретение относится к препарату, ингибирующему рост микробов, включающему ариламидное соединение в качестве активного соединения и клептозу или каптизол.

Изобретение относится к органической химии, а именно к гетероциклическому соединению - 6-метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион формулы 6-метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион формулы:.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическим соединениям общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, или сольватам, или их стереоизомерам, где R и R*, каждый независимо, представляет собой -CR1R2R3, C1-4алкиламино, бензиламино, C6-10ариламино, гетероС4-7циклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из O; где R1 выбирают из C1-4алкила; фенила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-4алкила, C1-4алкокси, трифторметокси или 2 заместителей у соседних атомов кольца, образующих 1,3-диоксолановую группу; бензила, необязательно замещенного галогеном или метокси; фенилсульфонилметила; C3-5гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N и O; C3-5гетероарилметила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и C3-6циклоалкила; R2 выбирают из водорода, гидроксила, ди-C1-4алкиламино, C1-4алкилкарбониламино, C1-4алкилоксикарбониламино, C1-4алкиламинокарбониламино, пиперидин-1-ила или имидазол-1-ила; R3 представляет собой водород или, альтернативно, R2 и R3 вместе образуют оксогруппу; или R1 и R3 вместе образуют циклопропил; при условии, что если один из R или R* представляет собой - CH(C6H5)N(CH3)2, тогда другой не может представлять собой - CH(C6H5)NHC(=O)OCH3; и если R и R* являются одинаковыми, тогда R1 отличен от фенила, когда R2 представляет собой гидроксил, ацетиламино, метоксикарбониламино или трет-бутоксикарбониламино, и R3 представляет собой водород; и R1 отличается от C1-4алкила, когда R2 представляет собой C1-4алкилоксикарбониламино, и R3 представляет собой водород.

Изобретение относится к новым N-содержащим гетероарильным производным формулы I или II или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибиторов киназы JAK, в частности JAK3, и могут найти применение для лечения таких заболеваний, как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).
Наверх