Способ лечения невропатической боли

Авторы патента:


Способ лечения невропатической боли
Способ лечения невропатической боли

 


Владельцы патента RU 2554494:

НУВО РИСЕРЧ ИНК. (CA)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой состав для контролирования боли, включающий от 4 % масс. до 10 % масс. лидокаина и от 4 % масс. до 10 % масс. тетракаина, от 10 % масс. до 40 % масс. поливинилового спирта, воду и сорбитан моностеарат (Span 60) в качестве эмульгирующего вещества, где массовое отношение воды к поливиниловому спирту составляет более чем 2,5, где состав обеспечивает трансдермальную доставку лидокаина и тетракаина и где доставка прекращается или значительно замедляется при испарении всей воды, и где состав обладает исходной вязкостью от приблизительно 28000 сантипуаз до приблизительно 828000 сантипуаз и демонстрирует повышение вязкости после 3 циклов замораживания/размораживания менее чем в 2 раза по сравнению с исходной вязкостью, цикл замораживания/размораживания определяется помещением состава в температурные условия от -18°С до -22°С на период времени 48 часов и затем размораживание состава при комнатной температуре (приблизительно 25°С) в течение периода времени 48 часов. Изобретение обеспечивает улучшенное долгосрочное хранение композиций. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 2 ил., 7 табл., 9 пр.

 

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной патентной заявки США № 61/142662, поданной 6 января 2009 года, и патентной заявки США № 12/652502, поданной 5 января 2010 года.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Невропатическая боль может быть вызвана различными заболеваниями, такими как вирусные инфекции и диабет. Например, постгерпетическая невралгия, обусловленная герпесной вирусной инфекцией, вызывает от умеренной до резкой боли на поврежденных участках кожи субъекта. Для лечения невропатической боли с разной степенью успешности применяли различные лекарственные средства и составы. Существует потребность в лечении боли этого типа, таким образом, продолжаются исследования быстродействующих способов лечения невропатической боли, имеющих продолжительный эффект.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 представлен график изменения уровня боли на цифровой рейтинговой шкале боли (NPRS) за период в 24 часа.

На фиг. 2 представлен график изменения интенсивности аллодинии на цифровой рейтинговой шкале боли (NPRS) за период в 24 часа.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Перед раскрытием и описанием конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретными способами и материалами, раскрытыми в настоящем документе, которые могут варьировать в определенных пределах. Также следует понимать, что терминология, применяемая в настоящем документе, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения, объем настоящего изобретения ограничен только прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами.

В описании и формуле настоящего изобретения применяют следующую терминологию.

Формы единственного числа включают ссылки на множественное число, за исключением случаев, когда контекст ясно указывает на иное. Таким образом, например, ссылка на "лекарственное средство" включает одну или более подобных композиций.

Термин "кожа" включает кожу человека (здоровую, зараженную, изъязвленную или поврежденную) и слизистые оболочки, которые, как правило, по меньшей мере частично, контактируют с воздухом, такие как губы, генитальные и анальные слизистые, назальные и оральные слизистые.

Как применяют в настоящем документе, термин "по существу" описывает количества или другие величины как степени завершенности. Например, по отношению к выпариванию воды "по существу" означает диапазон от большей части воды до всей воды, содержащейся в начальном составе, подвергнутом выпариванию. Термин "по существу", применяемый ко всему отрезку времени, относится к периоду времени в диапазоне от почти всего отрезка времени до всего отрезка времени (или даже дольше). Термин "по существу" по отношению к композициям, не содержащим растворителей менее летучих, чем вода, указывает, что фактически эти типы растворителей отсутствуют, например, содержание растворителей этого типа находится в диапазоне от следовых количеств до полного отсутствия нелетучих растворителей.

Термин "затвердевающий местный анестезирующий состав" или "затвердевающий состав" относится к составу, который включает местный анестетик, воду и полимер и до нанесения на поверхность кожи находится в полутвердом состоянии. После нанесения тонким слоем (например, толщиной 1 мм) на поверхность кожи и испарения достаточного количества воды из слоя состава затвердевающий местный анестезирующий состав образует твердый слипшийся слой. Примеры полутвердых составов включают кремы, мази, пасты, вязкие лосьоны, гели и т.п. Важно, что затвердевающие составы по настоящему изобретению не содержат защитных слоев и защитных пленок, и разработаны для непосредственного нанесения в полутвердом состоянии на поверхность кожи без необходимости в специальных вспомогательных субстратах (например, защитный слой или защитная пленка) как до, так и после нанесения. Возможность нанесения состава непосредственно на кожу без применения защитного слоя, защитной пленки или другого вспомогательного субстрата повышает способность состава прилипать к участкам кожи субъектов, не готовых к применению традиционных трансдермальных пластырей (т.е. таких, которые включают защитный слой или защитную пленку). Благодаря улучшенному прилипанию к таким поверхностям затвердевающие составы более эффективны для доставки терапевтически эффективных количеств местных анестетиков и, таким образом, предоставляют усиленное облегчение невропатической боли.

Фразы "достаточное количество воды" или "достаточная концентрация воды" относятся к такому количеству или такой концентрации воды, которые при испарении из нанесенного слоя состава обеспечивают переход состава из полутвердого состояния в твердую слипшуюся форму.

Термин "слипшийся слой" или более конкретно "слипшийся мягкий слой" описывает затвердевший слой затвердевающего местного анестезирующего состава после испарения достаточного количества воды (достаточной, чтобы вызвать затвердевание). Слипшийся мягкий слой остается прилипшим к коже и способен поддерживать плотный контакт с кожей субъекта в течение по существу всего времени, необходимого для наложения. Кроме того, "слипшийся твердый слой" может иметь степень прилипания, достаточную для того, чтобы твердый слой оставался неповрежденным при удалении с кожи. Другими словами, слипшийся мягкий слой не включает лосьоны или другие жидкости, которые способны к прилипанию в жидком виде, но включает композиции, которые способны к, по меньшей мере, частичному прилипанию в твердом состоянии. В одном из вариантов осуществления изобретения слипшийся мягкий слой способен к отслаиванию с кожи.

Термин "начальное состояние" при описании затвердевающего местного анестезирующего состава относится к состоянию состава до нанесения на поверхность кожи.

Термин "невропатическая боль" относится ко всем типам невропатической боли независимо от ее причины. Примеры конкретных причин невропатической боли, для которой возможно применение способов, описанных в настоящем изобретении, включают диабетические невропатии и невропатии, обусловленные вирусами. Описанное в настоящем документе лечение невропатической боли относится к облегчению или устранению невропатической боли, ассоциированной с невропатией.

Термин "прилегающий", относящийся к локализации на поверхности кожи, особенно при описании локализации невропатической боли, обозначает участок кожи, непосредственно покрывающий (частично или полностью) или непосредственно прилегающий к ткани, в которой наблюдается невропатическая боль.

Как применяют в настоящем документе, множество лекарственных средств для удобства могут быть представлены в общем списке. Однако при интерпретации этих списков каждый конкретный член списка следует определять как отдельный и уникальный член. Таким образом, конкретные члены таких списков не следует интерпретировать как фактически эквивалентные любым другим членам того же списка исключительно на основании их принадлежности к одной группе, если не указанно обратное.

Концентрации, количества и другие численные данные могут быть выражены или представлены в настоящем документе в форме диапазонов. Следует понимать, что такую форму диапазонов применяют исключительно для удобства и краткости и, таким образом, ее следует интерпретировать как включающую не только численные значения, явно указанные как границы диапазона, но также все отдельные числовые значения или поддиапазоны внутри этого диапазона, так, как если бы каждое числовое значение и поддиапазон были бы явно указаны. Например, числовой диапазон "приблизительно от 0,01 до 2,0 мм" следует интерпретировать как включающий не только явно указанные значения от приблизительно 0,01 мм до приблизительно 2,0 мм, но также включающий все отдельные числовые значения и поддиапазоны внутри указанного диапазона. Таким образом, в данный числовой диапазон включены отдельные значения, такие как 0,5, 0,7 и 1,5, и поддиапазоны, такие как от 0,5 до 1,7, от 0,7 до 1,5, и от 1,0 до 1,5 и т.д. Кроме того, так следует интерпретировать все диапазоны независимо от их ширины или описываемых ими параметров. Дополнительно следует отметить, что все процентные соотношения указаны по массе, если не указанно другое.

При описании достижения эффекта такие фразы как "у большинства людей", "у людей", "у большинства пациентов" и "у большинства пациентов-людей" означают достижение клинически значимого эффекта, по меньшей мере, для 70% группы, состоящей из, по меньшей мере, 12 человек или пациентов, тестированных при комнатной температуре.

Также следует отметить, что "местный анестетик" в соответствующих составах может применяться для обеспечения "анестезии" кожи, что согласно медицинскому определению означает предупреждение боли до ее появления, например, предупреждение боли от укола иглой. Настоящее изобретение, однако, относится к способам применения местных анестезирующих составов для обеспечения "анальгезии", что согласно медицинскому определению означает снижение или устранение существующей боли, такой как невропатическая боль.

На этой основе предоставлен способ лечения невропатической боли у субъекта. Способ включает нанесение на поверхность кожи испытывающего невропатическую боль субъекта затвердевающего местного анестезирующего состава и удерживание указанного состава на указанной поверхности кожи в течение периода времени, достаточного для осуществления составом трансдермальной доставки местного анестетика субъекту и для перехода из начального полутвердого состояния в форму слипшегося мягкого слоя после испарения достаточного количества воды из состава. Затвердевающий местный анестезирующий состав в начальном состоянии до нанесения на поверхность кожи может включать местное анестезирующее средство, воду и полимер, и может быть далее по существу лишен любых растворителей, более летучих, чем вода. Затвердевающий местный анестезирующий состав может обеспечивать облегчение указанной невропатической боли в течение приблизительно 45 минут после нанесения на поверхность кожи.

Причины, вызвавшие невропатическую боль, которую лечат способами по настоящему изобретению, могут быть различными. Один пример невропатической боли представляет собой боль, ассоциированную с герпесом или опоясывающим лишаем, которую можно лечить в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения. Другие примеры источников невропатической боли включают боль, ассоциированную с диабетом, боль, ассоциированную с постгерпетической невралгией, и боль, ассоциированную с послеоперационным/посттравматическим состоянием.

Затвердевающие местные анестезирующие составы, применяемые в способах по настоящему изобретению, перед нанесением на поверхность кожи находятся в начальном полутвердом состоянии. Неограничивающие примеры составов в полутвердом состоянии включают кремы, мази, пасты, лосьоны и т.п. После нанесения, затвердевающие местные анестезирующие составы по настоящему изобретению образуют слипшийся мягкий слой после испарения достаточного количества воды. Таким образом, состав вначале находится в полутвердом состоянии и образует слипшийся мягкий слой за относительно короткий период времени (как правило, 10-30 минут). Затвердевающий местный анестезирующий состав может доставлять местный анестетик к коже начиная с момента нанесения на поверхность кожи и до тех пор, пока из состава не испарится значительная часть воды. Таким образом, доставка местного анестезирующего средства продолжается после превращения состава в твердый слой, поскольку, как правило, после затвердевания состава в составе слоя остается значительное количество воды. После испарения по существу всей воды доставка местного анестетика часто прекращается или снижается настолько, что не имеет терапевтического эффекта. В связи с этим, в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения затвердевающий местный анестезирующий состав может включать по меньшей мере приблизительно 15% масс. воды. В другом варианте осуществления затвердевающий местный анестезирующий состав может включать по меньшей мере приблизительно 22% масс. воды. Кроме того, в дополнительном варианте осуществления изобретения затвердевающий местный анестезирующий состав может включать по меньшей мере приблизительно 50% масс. воды.

Скорость испарения воды из состава может меняться в зависимости от окружающих условий, а также от толщины слоя затвердевающего местного анестезирующего состава, нанесенного на кожу. В одном из вариантов осуществления изобретения затвердевающий местный анестезирующий состав может формировать слипшийся мягкий слой в течение приблизительно 15 минут при нанесении на кожу слоем толщиной приблизительно 0,5 мм. Если толщина слоя нанесенного состава слишком большая, составу может потребоваться больше времени для затвердевания, что представляет некоторые неудобства для пользователя. Если толщина нанесенного затвердевающего местного анестезирующего состава слишком мала, состав может не оказать желаемого анальгезирующего эффекта в результате того, что вода может слишком быстро испариться из состава. Таким образом, в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения затвердевающий местный анестезирующий состав можно наносить слоем толщиной от 0,1 до 3,0 миллиметров. В другом варианте осуществления изобретения затвердевающий местный анестезирующий состав можно наносить слоем толщиной от 0,2 до 2,0 миллиметров. В еще одном варианте осуществления изобретения затвердевающий местный анестезирующий состав можно наносить слоем толщиной от 0,3 мм до 1,5 мм.

После нанесения затвердевающие местные анестезирующие составы по настоящему изобретению можно оставлять на поверхности кожи как в полутвердом состоянии, так и в форме слипшегося мягкого слоя на различные периоды времени. Для обеспечения затвердевающим местным анестезирующим составом заметного облегчения боли желательно оставлять состав на поверхности кожи субъекта в течение, как правило, по меньшей мере, приблизительно 20 минут, предпочтительно в течение, по меньшей мере, приблизительно 60 минут. В одном из вариантов осуществления затвердевающий местный анестезирующий состав разработан для обеспечения облегчения или устранения невропатической боли в течение приблизительно 45 минут после нанесения на поверхность кожи. Фразы "облегчение невропатической боли", "облегчение боли", "клинически значимое снижение невропатической боли", которые применяют взаимозаменяемо, обозначают среднее снижение боли на 3 или более баллов по сравнению с базовым уровнем на 11-бальной цифровой рейтинговой шкале боли по сравнению с плацебо в тестах, проведенных на, по меньшей мере, 12 субъектах.

Как правило, составы, применяемые в способах по настоящему изобретению, разработаны для удержания их на поверхности кожи субъекта в течение от приблизительно 45 минут до приблизительно 2 часов. В некоторых вариантах осуществления изобретения состав можно оставлять на коже на период времени, превышающий два часа. В одном варианте осуществления затвердевающий местный анестезирующий состав можно оставлять на коже на период времени от приблизительно 20 минут до приблизительно 120 минут, после которого состав можно удалять смыванием, или, как правило, отслаиванием слипшегося мягкого слоя от кожи. Продолжительность анальгезирующего эффекта частично зависит от продолжительности контакта состава с кожей. В одном из вариантов осуществления затвердевающий местный анестезирующий состав может быть разработан для обеспечения облегчения боли в течение, по меньшей мере, 6 часов после, по меньшей мере, 45 минут после нанесения.

Затвердевающие местные анестезирующие составы, применяемые в способах по настоящему изобретению, могут включать ряд местных анестетиков, известных в данной области. Неограничивающие примеры местных анестетиков включают тетракаин, лидокаин, прилокаин, ропивакаин, бупивакаин и их смеси. В одном варианте осуществления общая концентрация местного анестетика может составлять приблизительно от 4% масс. до приблизительно 15% масс. состава. В одном конкретном варианте осуществления затвердевающий местный анестезирующий состав включает тетракаин в количестве приблизительно от 4% масс. до приблизительно 10% масс., или в одном из вариантов осуществления приблизительно от 6% масс. до приблизительно 8% масс. состава. В другом варианте осуществления затвердевающий местный анестезирующий состав может включать лидокаин в количестве приблизительно от 4% масс. до приблизительно 10% масс., или в одном из вариантов осуществления приблизительно от 6% масс. до приблизительно 8% масс. местного анестетического состава. В другом варианте осуществления местное анестезирующее средство в затвердевающем местном анестезирующем составе может представлять собой эвтектическую смесь разнообразных местных анестетиков в форме основания, например, лидокаина и тетракаина (каждый приблизительно от 4% масс. до 10% масс. или приблизительно от 6% масс. до приблизительно 8% масс.). Следует отметить, что все концентрации местного анестетика, приведенные в настоящем описании, представляют собой концентрации по массе, измеренные до нанесения состава на поверхность кожи. После нанесения состава тонким слоем на поверхность кожи вода начинает испаряться и концентрация местного анестетика возрастает. Кроме того, следует отметить, что можно применять любой конкретный местный анестетик или любую комбинацию местных анестетиков, обеспечивающие анальгезирующее действие местного(ых) анестетика(ов) в отношении существующей невропатической боли. Также следует отметить, что эти местные анестетики могут находиться в форме основания, часто при этом являясь более эффективными.

Полимеры, которые можно применять в затвердевающих местных анестезирующих составах по настоящему изобретению, включают в качестве неограничивающих примеров поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, этилцеллюлозу, их смеси и т.п. Полимер или смесь полимеров помогает образованию слипшегося мягкого слоя при испарении воды и/или других растворителей, которые могут входить в состав. Типичные концентрации полимера в затвердевающем местном анестезирующем составе по настоящему изобретению могут варьировать от приблизительно 10% масс. до приблизительно 40% масс. В одном из вариантов осуществления изобретения концентрация полимера может составлять от приблизительно 12% масс. до приблизительно 30% масс.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры иллюстрируют варианты осуществления изобретения, наиболее известные на данный момент. Однако следует понимать, что приведенные ниже примеры представляют собой только примеры или иллюстрации применения принципов настоящего изобретения. Специалисты в данной области могут разрабатывать многочисленные модификации и альтернативные композиции, способы и устройства без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. Прилагаемая формула изобретения предназначена для раскрытия таких модификаций и устройств. Таким образом, хотя настоящее изобретение подробно описано выше, в приведенных ниже примерах предоставлены дополнительные подробности в отношении того, что на данный момент считают наиболее полезными и предпочтительными варианты осуществления изобретения.

Пример 1 - Затвердевающий местный анестезирующий состав

Затвердевающий местный анестезирующий состав согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения готовили в соответствии с составом смеси, представленным в таблице 1:

Таблица 1
Компонент Массовая доля (% масс./масс.)
Лидокаин, USP (основной) 7
Тетракаин, USP (основной) 7
Двухосновный фосфат кальция, безводный, USP 36
Поливиниловый спирт, USP (молекулярная масса 31000-50000) 12
Медицинский вазелин, USP 10
Сорбитан монопальмитат, NF (Span®40) 2
Метилпарабен, NF 0,05
Пропилпарабен, NF 0,01
Очищенная вода, USP Остаток

Состав образует слипшийся мягкий слой после нанесения.

Пример 2 - Затвердевающий местный анестезирующий состав

Другой затвердевающий местный анестезирующий состав согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения готовили в соответствии с составом смеси, представленным в таблице 2:

Таблица 2
Компонент Массовая доля (% масс./масс.)
Лидокаин, USP (основной) 7
Тетракаин, USP (основной) 7
Кукурузный крахмал 20
Поливиниловый спирт, USP (молекулярная масса 31000-50000) 19,77
Сорбитан монопальмитат, NF (Span®40) 3,3
Метилпарабен, NF 0,08
Пропилпарабен, NF 0,02
Очищенная вода, USP Остаток

Пример 3 - Лечение невропатической боли, обусловленной постгерпетической невропатией

Состав из примера 1 тестировали на 23 людях, страдающих постгерпетической невропатией, в двойном слепом перекрестном исследовании. На кожу испытывающих боль субъектов наносили слой состава толщиной приблизительно в 1 миллиметр. Состав затвердевал, образуя слипшийся мягкий слой, и через 60 мин его удаляли с поверхности кожи. Уровень боли каждого из субъектов записывали посредством визуальной аналоговой шкалы боли. Средний уровень боли в руке, обработанной составом, начинал демонстрировать значительно большее снижение по сравнению с рукой, обработанной плацебо, приблизительно через 30 минут после нанесения состава, и снижение боли в руке, обработанной составом, было приблизительно в 2 раза больше по сравнению с рукой, обработанной плацебо. Снижение боли, вызванное составом, продолжалось после удаления состава и оставалось в 2 раза большим по сравнению с рукой, обработанной плацебо, на протяжении более 9 часов. Уровни боли представлены на фиг. 1. Пациенты также испытывали большее снижение уровня аллодинии в руке, обработанной составом, по сравнению с рукой, обработанной плацебо. Результаты представлены на фиг. 2. Этот пример демонстрирует, что после нанесения состава всего на один час происходит значительное снижение уровня боли и аллодинии, и что этот эффект может сохраняться в течение более чем 9 часов.

Пример 4 - Лечение невропатической боли, обусловленной постгерпетической невропатией

При нанесении состава согласно описанию в примере 3 слоем толщиной 0,3 мм и удерживании его после нанесения на поверхности кожи в течение приблизительно 2 часов происходит испарение по существу воды, присутствующей в составе, и доставка местного анестетика в значительной степени прекращается, однако анальгезирующий эффект сохраняется.

Пример 5 - Измерение вязкости составов

Ниже описан способ измерения вязкости составов по настоящему изобретению.

1. Тестируемые образцы вынимали из холодильника и перед обработкой позволяли им нагреться до комнатной температуры, оставляя их, по меньшей мере, на 1 час. Перед исследованием образцы необходимо нагревать до температуры лаборатории.

2. На весы помещали пустую маленькую кассету (13R) для образца и нажимали на кнопку учета массы тары. После учета массы кассеты ее наполняли образцом приблизительно на 1/3 от общей массы (приблизительно 7 грамм). Несколько секунд постукивали кассетой по твердой поверхности, чтобы удалить захваченный воздух, который может присутствовать на дне. Кассету продолжали наполнять образцом по 1/3 за один раз, при этом постукивали кассетой, чтобы удалить захваченный воздух, пока масса образца не достигала от 20 до 21 грамм (максимум).

3. Посредством центрифуги образец центрифугировали в кассете в течение приблизительно 30 секунд на высокой скорости (приблизительно 4000 об/мин) для удаления любых дополнительных пузырьков воздуха из образца.

4. После центрифугирования добавляли дополнительный образец (приблизительно 1 грамм) для получения итогового образца с массой от 21 до 22 грамм. Записывали массу образца (в граммах).

5. Регулятор температуры на вискозиметре устанавливали на 23±2°С. Образцу в маленькой кассете давали время достигнуть этой температуры. Использовали термометр, погружая его в образец не глубже, чем на 1 мм, вдали от стенок кассеты.

6. После этого образец был готов к тестированию на вискозиметре. Кассету с образцом помещали в держатель для кассеты, выравнивали пазы и закрепляли в держателе. Удаляли задний держатель, закрепляющий кассету с образцом, посредством отвинчивания гайки, расположенной за отсеком стяжной муфты ротора. Выравнивали стяжную муфту ротора со стяжной муфтой вискозиметра и крутили ротор по часовой стрелке. Задний держатель ставили на место, одновременно погружая ротор в середину держателя образца. Необходимо максимально избегать движений образца. Закручивали гайку, поддерживающую задний держатель за стяжной муфтой ротора. Для измерения вязкости ротор должен быть до середины оси погружен в образец. Невыполнение условия погружения ротора до середины оси может привести к ошибкам в измерении вязкости.

7. После надежного закрепления ротора однократно нажимали кнопку "УСТАНОВИТЬ СКОРОСТЬ" и посредством стрелок устанавливали скорость ротора, равную 4,0 об/мин. Вновь нажимали на кнопку "УСТАНОВИТЬ СКОРОСТЬ". После установления правильной скорости (4,0 об/мин) и появления ротора (7) на экране устанавливали секундомер для обратного отсчета от 2 минут.

8. Одновременно запускали секундомер и нажимали на кнопку "МОТОР ВКЛ/ВЫКЛ" для запуска измерения вязкости. Позволяли показаниям выровняться в течение 2 минут, после чего записывали показания вязкости % величины крутящего момента.

9. Если показания выходили за пределы измерения вискозиметра (% величины крутящего момента >100,0%), то значения вязкости и величины крутящего момента отображались как ЕЕЕЕ. В этом случае выключали мотор, меняли скорость на более низкую и вновь запускали секундомер на 2 минуты. Одновременно включали мотор и секундомер и в течение 2 минут позволяли показаниям выровняться, после чего записывали значения вязкости и величины крутящего момента. Если величина крутящего момента и вязкость по-прежнему находились за пределами измерения прибора (ЕЕЕЕ), продолжали постепенно снижать скорость и перезапускать тестирование образца, пока %Т и значения вязкости не попадали в пределы измерения.

10. По истечении времени выравнивания, составлявшего 2 минуты, записывали % величины крутящего момента и значения вязкости. Нажимали на кнопку выключения мотора. Затем разблокировали и аккуратно удаляли кассету для образца из держателя кассеты. Из вискозиметра удаляли ротор, зажимая стяжную муфту вискозиметра и вращая ротор против часовой стрелки.

11. Удаляли остатки образца с ротора. Оставшийся в кассете образец можно выкидывать в контейнер для отходов.

Пример 6

Вязкость состава в первую очередь влияет на сложность выдавливания состава из тюбика и намазывания его на кожу. Составы с низкой вязкостью проще как извлекать из их емкостей, так и наносить на кожу, однако чрезмерно низкая вязкость может сделать состав непригодным к использованию. При слишком низкой вязкости состав может в избыточном количестве выливаться из тюбика или растекаться по коже.

Получали несколько составов с различной вязкостью, которые демонстрировали различные диапазоны вязкости. Указанные ниже составы получали и оценивали их способность к устойчивости. Состав 1 с вязкостью ~28к сантипуаз легко наносился и распределялся, но был несколько текучим. Составы 2 и 3 демонстрировали немного большую вязкость вместе с пониженной склонностью к растеканию. Еще более вязкие составы 4 и 5, тем не менее, тоже легко выдавливались из тюбика и очень легко распределялись по плоской поверхности. Эти более вязкие составы демонстрировали пониженную склонность к растеканию. Значительно более вязкий состав 6 с вязкостью ~828к требовал больших усилий для выдавливания и распределения, но, тем не менее, оставался пригодным для использования в некоторых областях применения, хотя и менее подходящим для очень чувствительных поверхностей кожи, таких как поверхности кожи с аллодинией.

Состав 1 2 3 4 5 6
Вязкость (сантипуаз) 28460 47800 67800 79500 122500 370500 454500 828500
Ингредиенты
Лидокаин (основной) 7,00% 7,00% 7,00% 7,00% 7,00% 7,00% 7,00% 7,00%
Тетракаин (основной) 7,00% 7,00% 7,00% 7,00% 7,00% 7,00% 7,00% 7,00%
Очищенная вода 52,74% 37,94% 51,87% 39,94% 35,94% 35,94% 25,94% 25,94%
Двухкальциевый фосфат - 24,00% - 18,00% 27,00% 27,00% 36,00% 36,00%
Поливиниловый спирт 21,60% 12,00% 24,00% 14,00% 14,00% 14,00% 12,00% 12,00%
Медицинский вазелин 8,00% 10,00% 8,00% 10,00% 5,00% 5,00% 10,00% 10,00%
Span 40 (Сорбитан монопальмитат) 2,00% 2,00% 2,00% -- -- 4,00% 2,00% 2,00%
Span 60 (Сорбитан моностерат) -- -- -- 4,00% 4,00%
Метилпарабен 0,10% 0,05% 0,10% 0,05% 0,05% 0,05% 0,05% 0,05%
Пропилпарабен 0,03% 0,01% 0,03% 0,01% 0,01% 0,01% 0,01% 0,01%
Всего 100,00% 100,00% 100,00% 100,00% 100,00% 100,00% 100,00% 100,00%

Пример 7

Общее содержание воды в составе важно в первую очередь с точки зрения химической стабильности и времени высыхания. Показано, что в водном растворе тетракаин гидролизуется до 4-бутиламинобензойной кислоты (4-ВАВА) и 2-диметиламиноэтанола (OMAE). Таким образом, продукты деградации в составе необходимо минимизировать для достижения наибольшей эффективности и чистоты состава. Изучение различных составов (см. таблицу ниже) показало, что уровень 4-ВАВА в составе коррелирует с общим содержанием воды в составе. В связи с этим желательно поддерживать уровень 4-ВАВА ниже 3% после 24 месяцев хранения при 5°С (срок годности), например, желательно убедиться, что общее содержание воды остается ниже ~ 50%.

Состав 7 8 9 10 11
Содержание воды 29,54% 31,94% 42,82% 48,88% 51,87%
Уровень 4-BABA через 12 месяцев хранения при 5°С 0,75% 0,82% 1,09% 1,42% 1,50%
Предполагаемый уровень 4-BABA через 12 месяцев хранения при 5°С 1,50% 1,64% 2,18% 2,84% 3,00%
Ингредиенты
Лидокаин (основной) 7,00% 7,00% 7,00% 7,00% 7,00%
Тетракаин (основной) 7,00% 7,00% 7,00% 7,00% 7,00%
Очищенная вода 29,54% 31,94% 42,82% 48,88% 51,87%
Двухкальциевый фосфат 32,40% 30,00% - - -
Поливиниловый спирт 12,00% 12,00% 19,77% 27,00% 24,00%
Медицинский вазелин 10,00% 10,00% - 8,00% 8,00%
Span 40 (Сорбитан монопальмитат) 2,00% 2,00% 3,30% 2,00% 2,00%
Метилпарабен 0,05% 0,05% 0,09% 0,10% 0,10%
Пропилпарабен 0,01% 0,01% 0,02% 0,02% 0,03%
Кукурузный крахмал - - 20,00% - -
Всего 100,00% 100,00% 100,00% 100,00% 100,00%

Также следует отметить, что общее содержание воды напрямую влияет на время высыхания состава. Поскольку испарение воды обуславливает превращение состава в затвердевший слой, полагают, что общее содержание воды напрямую влияет на время высыхания. Для оценки влияния содержания воды на время высыхания изучали несколько составов, и представленные ниже результаты показывают, что состав с ~30% воды становился полностью сухим на ощупь приблизительно через 10 минут, тогда как для составов с 40% и 54% воды требовалось приблизительно 30 и 60 минут, соответственно, чтобы стать сухими на ощупь. «Сухой на ощупь» означает, что поверхность слоя состава затвердела достаточно для того, что бы при легком прикосновении пальцем никакое количество состава не отделялось от слоя.

Состав 12 13 14
Содержание воды 31,94% 39,94% 54,27%
Время высыхания Менее 10 минут Между 10 и 30 минутами Между 30 и 60 минутами
Ингредиенты
Лидокаин (основной) 7,00% 7,00% 7,00%
Тетракаин (основной) 7,00% 7,00% 7,00%
Очищенная вода 31,94% 39,94% 54,27%
Двухкальциевый фосфат 30,00% 18,00% -
Поливиниловый спирт 12,00% 14,00% 21,60%
Медицинский вазелин 10,00% 10,00% 8,00%
Span 40 (Сорбитан монопальмитат) 2,00% - 2,00%
Span 60 (Сорбитан моностерат) - 4,00% -
Метилпарабен 0,05% 0,05% 0,10%
Пропилпарабен 0,01% 0,01% 0,03%
Всего 100,00% 100,00% 100,00%

Пример 8

Поскольку составы, описанные в настоящем документе, можно хранить в охлажденном состоянии, влияние очень холодной, замораживающей или циклической (замораживание-размораживание) температур на состав можно применять для его улучшения. Циклы замораживания-размораживания могут вызвать образование сшивок между молекулами ПВС, содержащимися в составах, приводящее к резкому повышению вязкости, которое может затруднять распределение состава по коже. Для оценки влияния многократных циклов "замораживания-размораживания" проводили серию исследований при циклической (замораживание-размораживание) температуре на нескольких составах. Один цикл замораживания-размораживания определяют как подвергание состава замораживанию (т.е. -20°С) в течение 2-3 суток и затем подвергание состава размораживанию (т.е. 25°С) в течение 2-3 суток. Наиболее устойчивые составы демонстрировали меньшее снижение вязкости после подвергания многократным циклам замораживания-размораживания.

Получали несколько составов и подвергали их циклам замораживания-размораживания. Исходную вязкость и вязкость после каждого цикла замораживания-размораживания измеряли способом, описанным в примере 5.

Результаты, полученные при изучении указанных ниже составов, показали, что соотношение воды и ПВС влияет на устойчивость к замораживанию-размораживанию. Как показано в приведенной ниже таблице, составы с соотношением вода:ПВС, большим чем 2,5, демонстрировали менее резко выраженное повышение вязкости после подвергания их многократным циклам замораживания-размораживания.

Состав 15 16 17 18 19
Отношение вода:PVA 2,16 2,46 2,57 2,85 3,16
Ингредиенты
Лидокаин (основной) 7,00% 7,00% 7,00% 7,00% 7,00%
Тетракаин (основной) 7,00% 7,00% 7,00% 7,00% 7,00%
Очищенная вода 25,94% 29,54% 35,94% 39,94% 37,94%
Двухкальциевый фосфат 36,00% 32,40% 27,00% 18,00% 24,00%
Поливиниловый спирт 12,00% 12,00% 14,00% 14,00% 12,00%
Медицинский вазелин 10,00% 10,00% 5,00% 5,00% 10,00%
Span 40 (Сорбитан монопальмитат) 2,00% 2,00% - - 2,00%
Span 60 (Сорбитан моностерат) - - 4,00% 4,00% -
Метилпарабен 0,05% 0,05% 0,05% 0,05% 0,05%
Пропилпарабен 0,01% 0,01% 0,01% 0,01% 0,01%
Всего 100,00% 100,00% 100,00% 100,00% 100,00%
Исходная вязкость 454500 146000 122500 79500 47800
Вязкость после замораживания/размораживания
1 цикл 7200000 436500 170000 94500 29440
2 цикла >8000000 427000 226500 114000 29160
3 цикла >8000000 1150000 210000 146000 33080
4 цикла >8000000 2385000 227500 87000 46400
5 циклов >8000000 3310000 333000 137500 38000
Увеличение вязкости после многократного замораживания-размораживания
1 цикл 16 3 1 1 1
2 цикла >18 3 2 1 1
3 цикла >18 8 2 2 1
4 цикла >18 16 2 1 1
5 циклов >18 23 3 2 1

Пример 9

Получали два затвердевающих местных анестезирующих состава, компоненты которых представлены в приведенной ниже таблице. Составы являются идентичными, за исключением того, что в состав 20 в качестве эмульгирующего вещества входит Span 40 (сорбитан монопальмитат), а в состав 21 входит Span 60 (сорбитан моностеарат). После приблизительно трех месяцев состав 20 демонстрировал заметно большее расслоение, чем состав 21.

Состав 20 21
Ингредиенты
Лидокаин (основной) 7,00% 7,00%
Тетракаин (основной) 7,00% 7,00%
Очищенная вода 35,94% 35,94%
Двухкальциевый фосфат 27,00% 27,00%
Поливиниловый спирт 14,00% 14,00%
Медицинский вазелин 5,00% 5,00%
Span 40 (Сорбитан монопальмитат) 4,00% -
Span 60 (Сорбитан моностерат) - 4,00%
Метилпарабен 0,05% 0,05%
Пропилпарабен 0,01% 0,01%
Всего 100,00% 100,00%
Исходная вязкость 132000 122500
Соотношение вода:ПВС 2,57 2,57

Хотя изобретение описано с указанием конкретных предпочтительных вариантов осуществления, специалистам в данной области следует понимать, что различные модификации, изменения, пропуски и замены могут быть сделаны без отступления от сущности изобретения. Таким образом, изобретение ограничено только объемом прилагаемой формулы изобретения.

1. Состав для контролирования боли, включающий:
от 4 % масс. до 10 % масс. лидокаина и от 4 % масс. до 10 % масс. тетракаина, от 10 % масс. до 40 % масс. поливинилового спирта, воду и сорбитан моностеарат (Span 60) в качестве эмульгирующего вещества, где массовое отношение воды к поливиниловому спирту составляет более чем 2,5, где состав обеспечивает трансдермальную доставку лидокаина и тетракаина и где доставка прекращается или значительно замедляется при испарении всей воды, и где состав обладает исходной вязкостью от приблизительно 28000 сантипуаз до приблизительно 828000 сантипуаз и демонстрирует повышение вязкости после 3 циклов замораживания/размораживания менее чем в 2 раза по сравнению с исходной вязкостью, цикл замораживания/размораживания определяется помещением состава в температурные условия от -18°С до -22°С на период времени 48 часов и затем размораживание состава при комнатной температуре (приблизительно 25°С) в течение периода времени 48 часов.

2. Состав по п. 1, содержащий приблизительно от 30 % масс. до приблизительно 54 % масс. воды.

3. Состав по п. 1, содержащий по меньшей мере 12 % масс. поливинилового спирта от общей массы состава.

4. Состав по п. 1, обеспечивающий клинически значимое снижение уровня невропатической боли в течение приблизительно 45 минут после нанесения композиции на поверхность кожи субъекта.

5. Состав по п. 1, дополнительно включающий вазелин.

6. Состав по п. 1, дополнительно включающий одно или более формулирующих веществ, выбранных из дикальция фосфата, парабена и их смесей.

7. Состав по п. 1, где лидокаин и тетракаин находятся в форме эвтектической смеси.

8. Состав по п. 1, где лидокаин и тетракаин присутствуют вместе в количестве от 4 % масс. до приблизительно 15 % масс. в расчете от общей массы композиции и где поливиниловый спирт составляет от приблизительно 12 % масс. до приблизительно 30 % масс. от общей массы композиции.

9. Применение затвердевающего местного анестетического состава по п. 1, где указанный состав вводят следующим образом:
нанесение слоя затвердевающего местного анестезирующего состава на поверхность кожи человека, испытывающего невропатическую боль, указанный затвердевающий местный анестезирующий состав включает местное анестезирующее средство, воду и полимер, и до нанесения на указанную поверхность кожи находится в полутвердом состоянии; и
удержание указанного слоя указанного состава на указанном участке кожи в течение периода времени, достаточного для того, чтобы позволить указанному слою указанного состава трансдермально доставить местный анестетик субъекту и сформировать слипшийся мягкий слой после испарения достаточного количества воды из указанного слоя указанного состава,
где затвердевающий местный анестезирующий состав продолжает доставлять местное анестезирующее средство субъекту до тех пор, пока, по существу, вся вода, присутствующая в составе, не испарится, и доставка местного анестезирующего

средства не прекратится или не снизится значительно, и где затвердевающий местный анестезирующий состав обеспечивает облегчение указанной невропатической боли в течение приблизительно 45 минут после нанесения на поверхность кожи.

10. Применение по п. 9, где поверхность кожи находится непосредственно над участком невропатической боли.

11. Применение по п. 9, где введение дополнительно включает стадию удаления затвердевающей местного анестезирующего состава после формирования им указанного слипшегося мягкого слоя посредством отслаивания слипшегося мягкого слоя с кожи через от 20 до 120 минут после нанесения.

12. Применение по п. 9, где затвердевающий местный анестезирующий состав наносят на указанную поверхность кожи слоем толщиной от 0,1 до 3,0 миллиметров.

13. Применение по п. 9, где местное анестезирующее средство включает эвтектическую смесь лидокаина и тетракаина.

14. Применение по п. 9, где затвердевающий местный анестезирующий состав сформирован для обеспечения облегчения боли по меньшей мере в течение 9 часов после удаления с поверхности кожи затвердевающего местного анестезирующего состава через по меньшей мере 45 минут после нанесения на поверхность кожи.

15. Применение по п. 9, где затвердевающий местный анестезирующий состав содержит по меньшей мере приблизительно 15% масс. воды до нанесения на указанную поверхность кожи.

16. Применение по п. 9, где лидокаин и тетракаин каждый представлен в форме основания.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для обезболивания офтальмохирургических вмешательств при онкологических заболеваниях глаза, проводимых с использованием радиоизотопного бета-аппликатора.

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и хирургии, и может быть использовано при необходимости обезболивания и профилактики воспалительных осложнений в послеоперационном периоде у пациентов, которым выполнена срединная стернотомия.

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, и может быть использовано при проведении спинальной анестезии у беременных с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией.

Изобретение относится к фармацевтической композиции с каппа-опиоидной агонистической активностью, проявляющей анальгетический эффект. Фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего начала дигидрохлорид 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-α]бензимидазола, а в качестве вспомогательных веществ наполнители, связывающие, скользящие и пленочные покрытия, в указанных в формуле изобретения количествах.
Изобретение относится к чрескожно всасывающемуся препарату, имеющему основу и адгезивный слой, который помещен на основу и который содержит адгезивный агент и лекарственный компонент.
Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам в виде геля для обработки и смазки катетеров при обследовании и лечении мочеполовой системы. Лекарственное средство содержит гипромеллозу, борную кислоту и консистентнообразующую основу и дополнительно содержит анестезин или лидокаин в качестве анестетика в количестве 0,00001-0,5 г.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии и анестезиологии, и может быть использовано при проведении переднекамерной анестезии и расширения зрачка при операциях на переднем сегменте глаза в эксперименте.
Изобретение относится к ветеринарии и может быть использовано при проведении лечебно-диагностических манипуляций у собак и пушных зверей. Для этого осуществляют интрамезовариальную блокаду яичниковых и краниальных маточных нервов путем проведения лапаротомии и введения в мезоварий 0,5-1% раствора новокаина или лидокаина.

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использовано при лечении почечной колики и орхоэпидидимита. Для этого пациента укладывают в положение лежа на боку на сторону, противоположную месту блокады.

Изобретение относится к области медицины и ветеринарии и может быть использовано для индукции и поддержания анестезии. Предложена водная композиция для анестезии, которая содержит пропофол в качестве активно-действующего вещества, ПЭГ-660-12-гидроксистеарат в качестве солюбилизатора, бензиловый спирт, или хлорэтон, или парабены в качестве консерванта, токоферол и аргинин или глицин при определенном содержании компонентов, мас.%.

Изобретение относится к медицине, а именно к комбустиологии, и может быть использовано в процессе лечения ожоговых ран III а и III б степени. Для этого применяют культивированные дермальные аллофибробласты на 5-8 пассаже с концентрацией 250000 клеток/мл в составе композиции, включающей в качестве носителя гидроксиэтилцеллюлозу натросол и нативный коллаген.
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической композиции, обладающей ГАМК-ергической активностью, содержащей 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановую кислоту, никотиноил гамма-аминомаслянную кислоту, кальциевую соль гомопантотеновой кислоты, тиамин хлорид (витамин В1), рибофлавин (витамин В2), пиридоксин (витамин В6), никотиновую кислоту (витамин В3), никотинамид (витамин В3*), кальция пантотенат (витамин В5), фолиевую кислоту (витамин В9), цианкобаламин (витамин В12) и в качестве вспомогательных веществ тальк, стеарат кальция, стеарат магния, гранулят крахмально-сахарный, или микрокристаллическую целлюлозу, или лактозу, где витамин В1 присутствует в виде двойного гранулята с поливинилпирролидоном и крахмально-сахарным клейстером.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает пероральную лекарственную форму, выполненную в виде таблетки, содержащую дезлоратадин в количестве от 3 до 15%, технологические добавки и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой (I), где R1 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или C3-8 циклоалкильную группу; а R2 представляет собой атом водорода или метоксильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват; и карбонат щелочноземельного металла, где содержание соединения, представленного формулой (I), или его соли, или сольвата составляет от 0,25 до 50 масс.
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает твердую лекарственную форму гиполипидемического действия, содержащую розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 3 до 15%, технологические добавки и фармацевтически приемлемый наполнитель, включающий целлюлозу микрокристаллическую, лактозы моногидрат, поливинилпирролидон и кроскармеллозу натрия.
Группа изобретений относится к медицине и касается фармацевтической композиции для лечения заболеваний суставов и костных тканей, содержащей комбинацию активных веществ состоящих из соли глюкозамина сульфата, соли хондроитина сульфат натрия, ибупрофена в качестве нестероидного противовоспалительного средства, вспомогательных веществ из числа наполнителей и технологических добавок, где дополнительно в состав вспомогательных веществ включены витамины и кальцийсодержащий агент-наполнитель.
Изобретение относится к способу инкапсуляции фенбендазола. Указанный способ характеризуется тем, что фенбендазол растворяют в диоксане, диметилсульфоксиде или диметилформамиде, затем диспергируют в смесь натрий карбоксиметилцеллюлозы и четыреххлористого углерода в присутствии препарата Е472с, приливают метилкарбинол и воду, полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают и сушат.
Изобретение относится к способу инкапсуляции фенбендазола. Указанный способ характеризуется тем, что фенбендазол растворяют в диоксане или диметилсульфоксиде или диметилформамиде, затем диспергируют в смесь натрий карбоксиметилцеллюлозы и толуола в присутствии препарата Е472с, приливают метилкарбинол и дистиллированную воду, полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают и сушат.
Изобретение относится к способу инкапсуляции фенбендазола. Указанный способ характеризуется тем, что фенбендазол растворяют в диоксане или диметилсульфоксиде или диметилформамиде, затем диспергируют в смесь натрий карбоксиметилцеллюлозы и диэтилового эфира в присутствии препарата E472с, приливают метилкарбинол и дистиллированную воду, полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают и сушат.
Изобретение относится к препарату с противовоспалительным, бактерицидным, фунгицидным и миотоническим действием. Указанный препарат включает 7,0 - 9,0 мас.% высушенной густой фракции продукта сухой возгонки лещины, 0,025 - 0,033 мас.% анаприлина гидрохлорида, 36,0 - 38,0 мас.% натрия гидрокарбоната, 24,5 - 25,5 мас.% борной кислоты, 12,0 - 16,0 мас.% фталевой кислоты, 5,5 - 7,5 мас.% натрия карбоксиметилцеллюлозы, 0,8 - 1,0 мас.% додецилсульфата натрия, 0,45 - 0,55 мас.% стеарата кальция и 5,5 - 10,8 мас.% глюкозы.
Изобретение относится к способу получения микрокапсул метрибузина. Указанный способ характеризуется тем, что к водному раствору поливинилового спирта прибавляют метрибузин и препарат Е472с в качестве эмульгатора, полученную смесь перемешивают до растворения компонентов реакционной смеси и после образования прозрачного раствора медленно по каплям приливают этилацетат в качестве первого осадителя и изопропанол в качестве второго осадителя, полученную суспензию микрокапсул оставляют на 1 минуту, затем отфильтровывают, промывают изопропанолом и сушат.
Наверх