Способ диагностики ревматоидного артрита


 


Владельцы патента RU 2554755:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "ФМИЦ им. В.А. Алмазова" Минздрава России) (RU)
Федеральное бюджетное учреждение науки "Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера" (ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера) (RU)

Изобретение относится к области медицины, в частности к ревматологии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики ревматоидного артрита (РА) с остеоартрозом (OA). Для этого проводят забор синовиальной жидкости пациента и определение содержания хемокинов CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10 и CXCL11/ITAC в супернатанте. Диагноз ревматоидного артрита устанавливают, если содержание хотя бы одного из хемокинов превышает пороговое значение, причем пороговые значения для хемокинов составляют соответственно 2625,8 пг/мл для CXCL9/MIG, 3108,2 пг/мл для CXCL9/MIG и 32,4 пг/мл для CXCL11/ITAC. При значениях содержания ниже пороговых для трех хемокинов одновременно констатируют отсутствие ревматоидного артрита и возможное наличие остеоартроза. Использование данного способа позволяет дифференцировать ревматоидный артрит с остеоартрозом путем определения специфичных маркеров в синовиальной жидкости, полученной непосредственно в месте локализации процесса. 2 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, в частности к ревматологии.

Ревматоидный артрит (РА) является одним из наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний. Социальная значимость данного заболевания не вызывает сомнений. Диагностические критерии РА, используемые в настоящее время, были предложены Американской коллегией ревматологов (АКР) в 2010 г. (Aletaha D. et al. 2010. "2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative". Ann. Rheum. Dis. 69 (9): 1580-8. doi:10.1136/ard. 2010.138461. PMID 20699241). Согласно данным рекомендациям, лабораторными критериями для диагностики РА являются ревматоидный фактор (РФ) и антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду (АЦЦП).

Известен способ лабораторного обследования при подозрении на РА, включающий определение скорости оседания эритроцитов, содержания в сыворотке крови С-реактивного белка, электролитов, РФ и АЦЦП (последние - только по мере необходимости); общий анализ мочи; биохимические исследования (печеночные ферменты, креатинин, общий белок), описанный в монографии под ред. Насонова Е.Л., 2008. Ревматология. Клинические рекомендации. - М.: ГЭОТАР-Медиа. Понятно, что большинство вышеуказанных лабораторных показателей не являются специфичными для РА.

Наиболее распространен метод дифференциальной диагностики ревматоидного артрита путем определения в сыворотке крови РФ. Он достаточно прост в исполнении и широко внедрен в практику. Ревматоидный фактор выявляется у 70-90% больных РА. Однако главным недостатком определения данного показателя в сыворотке крови является низкая чувствительность и специфичность на ранней стадии РА. К тому же частота выявления РФ, значения которого превышают пороговое, у здоровых людей среднего возраста составляет около 3%, а у пожилых - 15%. Диагностические уровни РФ часто встречаются при синдроме Шегрена, гранулематозе Вегенера, аутоиммунных поражениях печени, системной красной волчанке (СКВ), криоглобулинемии и реже при многих других аутоиммунных заболеваниях, а также хронических инфекциях, в частности подостром септическом эндокардите, туберкулезе, вирусном гепатите С. Кроме того, существует так называемая серонегативная форма РА, при котором уровень ревматоидного фактора не превышает нормальные значения вне зависимости от длительности заболевания (Conrad К., Roggenbuck D., Reinhold D., Dörner T. Profiling of rheumatoid arthritis associated autoantibodies. Autoimmun. Rev. 2010 9 (6):431-435).

Известен способ диагностики PA с помощью относительно новых маркеров заболевания - АЦЦП и антикератиновых антител (АКА), которые обладают более высокой специфичностью (Kamali et al. Anti-CCP and antikeratin antibodies in rheumatoid arthritis, primary Sjogren′s syndrome, and Wegener′s granulomatosis. Clin Rheumatol. 2005. 24 (6): 673-6; Маслянский А.Л., Лапин СВ., Мазинг А.В., Булгакова Т.В., Лазарева Н.М., Чешуина М.Д., Олейник П.А., Иливанова Е.П., Тотолян А.А., Мазуров В.И. Диагностическая значимость серологических маркеров ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология, 2012, №5 (54). С. 20-24). АЦЦП и АКА определяются в сыворотке при помощи иммуноферментного анализа и непрямой иммунофлуоресценции. Чувствительность и специфичность при РА - 77% и 95% для АЦЦП и 42% и 91% для АКА соответственно. Данный способ позволяет выявить РА, серонегативный по РФ. Однако остается некоторая вероятность обнаружения АЦЦП и АКА при других воспалительных поражениях суставов (2-3%) и при других типах аутоиммунных заболеваний. Кроме того, данный способ является достаточно трудоемким, длительным и дорогим в постановке и используется достаточно ограничено, в отличие, например, от определения РФ.

Наиболее близким по сущности к заявляемому изобретению является способ диагностики РА с использованием синовиальной жидкости (Авторское свидетельство SU 1810829, 1993). Сущность метода состоит в том, что в синовиальной жидкости методом электронного парамагнитного резонанса определяют содержание двухвалентной меди, входящей в состав церулоплазмина, и трехвалентного железа, связанного с трансферрином, и при концентрации Cu+2 - церулоплазмина 1,73×10-5 M и более и уровня Fe3+-трансферрина 7,19 мкмоль/л и менее диагностируют ревматоидный артрит, а при уровне Cu+2 - церулоплазмина 1,64×10-5 M и менее и концентрации Fe3+-трансферрина 11,49 мкмоль/л и более диагностируют деформирующий остеоартроз. Однако в настоящее время данный метод не используется на практике, т.к. требует специализированного оборудования (ЭПР-спектрометр).

Изобретение направлено на разработку способа дифференциальной диагностики РА с остеоартрозом (OA), обладающего достаточной чувствительностью и специфичностью, с использованием синовиальной жидкости в качестве исследуемого биоматериала. Поставленная задача достигается тем, что производится взятие синовиальной жидкости пациента, центрифугирование пробы с отделением супернатанта, с последующим установлением диагноза по содержанию белковых продуктов в супернатанте. Авторами предложено в качестве определяемых белковых продуктов использовать хемокины класса СХС, а именно CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10 и CXCL11/ITAC. Для диагностики ревматоидного артрита необходимо определить значения содержания хемокинов в супернатанте. В результате проведенных исследований были установлены пороговые значения для данных хемокинов, которые составляют, соответственно, 2625,8 пг/мл для CXCL9/MIG, 3108,2 пг/мл для CXCL9/MIG и 32,4 пг/мл для CXCL11/ITAC. При превышении порогового значения хотя бы одним из хемокинов диагностируется РА. Если значения содержания хемокинов в супернатанте ниже пороговых для трех хемокинов одновременно констатируют отсутствие РА и возможное наличие OA. Преимуществами предлагаемого способа по сравнению с традиционными методами являются то, что определение специфичных маркеров проводится в синовиальной жидкости, полученной непосредственно в месте локализации процесса (внутри сустава), а не в сыворотке крови. Для проведения анализа необходимо очень небольшое количество биоматериала (достаточно 100 мкл синовиальной жидкости), при этом достигается высокая диагностическая значимость в дифференциации между лицами с РА и лицами с OA. Риск для пациента от применения данного способа сведен к минимуму, данный способ не влияет на здоровье пациентов и позволяет ускорить, стандартизировать и автоматизировать процесс получения окончательного результата диагностики.

Изобретение реализуется следующим образом.

Пример 1. Выбор порогового значения содержания хемокинов.

Для расчетов пороговых значений использовали значения содержания исследуемых хемокинов в группах с РА и OA. Образцы синовиальной жидкости (не менее 100 мкл) от лиц с подозрением на РА или OA отбираются в стерильный шприц при проведении артроскопических манипуляций (диагностическая или ревизионная артроскопия, артроскопическая синовэктомия), далее переносятся в стерильные пробирки и центрифугируются при 1000 g при +4°С в течение 15 минут. Супернатант отбирается в промаркированную сухую пробирку и может храниться при -80°С до постановки эксперимента. Для определения содержания хемокинов в супернатанте используют технологию мультиплексного иммуноферментного анализа по стандартным методикам согласно инструкциям производителя (Millipore, США). Статистическую обработку проводили в программах GRAPH Pad Prism 6.02 и GMP 11.0. Использовали непараметрические тесты (тест Манна-Уитни), данные были представлены в виде медианы с указанием первого и третьего квартилей (Me [Q25;Q75]. Для оценки диагностической ценности анализируемых биомаркеров был проведен анализ характеристической кривой (receiver-operating-characteristic curve-ROC) при фиксированном значении специфичности (87,5%). Были рассмотрены графические изображения характеристических кривых и определены значения площади под кривой - AUC (Area Under the Curve), а также отношение правдоподобия положительного результата (ОПП), которые определяют значимость теста для диагностики. Результаты анализа показали, что все три биомаркера в отдельности обладают достаточно высокой чувствительностью (78,5-94,7%), что позволяет их использование с диагностической целью. Значения AUC для всех трех хемокинов были более 0,8, что говорит об очень хорошем качестве выбранной модели. Для всех трех хемокинов ОПП было более 6, а это говорит о хорошей диагностической информативности. В результате анализа были получены следующие пороговые значения: для CXCL9/MIG - 4461 пг/мл, для CXCL10/IP-10 - 3893 пг/мл, для CXCL11/ITAC - 31,92 пг/мл.

Пример 2. Диагностика заболевания на основе предлагаемого метода.

Больной З., 51 год.

Диагноз: серонегативный (РФ-, АЦЦП-) ревматоидный артрит, с системными проявлениями, поздняя стадия, активность 3. При поступлении высокая клинико-лабораторная активность течения РА определила показания к интенсификации терапии. В ходе проведения исследований были получены следующие концентрации биомаркеров: для CXCL9/MIG - 18503,822 пг/мл, CXCL10/IP-10 - 9845,156 пг/мл, CXCL11/ITAC - 69,181 пг/мл. Сравниваем полученные значения с пороговыми: по всем трем показателям наблюдается превышение пороговых значений. Заключение: РА, что подтверждает клинический диагноз.

Больная Α., 78 лет.

Диагноз: деформирующий артроз тазобедренных и коленных суставов, 2-3 стадии. Поступила для проведения санационной артроскопии левого коленного сустава. В ходе проведения исследований были получены следующие концентрации биомаркеров: для CXCL9/MIG - 955,375 пг/мл, CXCL10/IP-10 - 1183,208 пг/мл, CXCL11/ITAC - 5,84 пг/мл. Сравниваем полученные значения с пороговыми: ни по одному показателю не наблюдается превышения пороговых значений. Заключение: отсутствие РА, наличие OA, что подтверждает клинический диагноз.

Больной Д., 27 лет.

Диагноз: ревматоидный артрит, серонегативный (РФ-, АЦЦП-), неэрозивный (2 рентгенологическая стадия), с системными проявлениями (ревматоидный васкулит, тромбоцитоз, лихорадка, снижение веса), активность III. В ходе проведения исследований были получены следующие концентрации биомаркеров: для CXCL9/MIG - 15652,58 пг/мл, CXCL10/IP-10 - 508,127 пг/мл, CXCL11/ITAC - 388,352 пг/мл. Сравниваем полученные значения с пороговыми: по двум показателям (CXCL9/MIG и CXCL11/ITAC) наблюдается превышение пороговых значений. Заключение: наличие РА, что подтверждает клинический диагноз.

Больная С, 28 лет.

Диагноз: ревматоидный артрит, серопозитивный (РФ+, АЦЦП+), эрозивный (4 рентгенологическая стадия), ФК1, с системными проявлениями (лихорадка, лимфоаденопатия, снижение веса, анемия), активность 2. В ходе проведения исследований были получены следующие концентрации биомаркеров: для CXCL9/MIG - 6171,923 пг/мл, CXCL10/IP-10 - 6407,466 пг/мл, CXCL11/ITAC - 14,869 пг/мл. Сравниваем полученные значения с пороговыми: по двум показателям (CXCL9/MIG и CXCL10/IP-10) наблюдается превышение пороговых значений. Заключение: наличие РА, что подтверждает клинический диагноз.

Способ диагностики ревматоидного артрита путем исследования синовиальной жидкости, отличающийся тем, что проводят центрифугирование пробы с отделением супернатанта и определение содержания хемокинов CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10 и CXCL11/ITAC в супернатанте, и диагноз ревматоидного артрита устанавливают, если содержание хотя бы одного из хемокинов превышает пороговое значение, причем пороговые значения для хемокинов составляют соответственно 2625,8 пг/мл для CXCL9/MIG, 3108,2 пг/мл для CXCL9/MIG и 32,4 пг/мл для CXCL11/ITAC, и при значениях содержания ниже пороговых для трех хемокинов одновременно констатируют отсутствие ревматоидного артрита и возможное наличие остеоартроза.



 

Похожие патенты:

Изобретение касается способа диагностики ревматоидного артрита, способа определения лечебного эффекта терапевтического агента для лечения ревматоидного артрита и набора для осуществления способов.
Изобретение относится к медицине, а именно к способу дифференциальной диагностики генерализованной формы внутриутробной моно- и микст-цитомегаловирусной инфекции у новорожденных.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии. Предложены варианты гуманизированного анти-CD79b антитела, каждый из которых характеризуется наличием легкой и тяжелой цепи и набором 6 CDR с установленной аминокислотной последовательностью и по меньшей мере одним свободным цистеиновым аминокислотным остатком, выбранным из А118С (по Европейской нумерации) в тяжелой цепи и V205C (по нумерации Кэбат) в легкой цепи.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики высокодифференцированного рака у больных с узловыми формами заболеваний щитовидной железы.
Изобретение относится медицине, а именно к педиатрии, и может быть использовано для прогнозирования частоты развития инфекционных заболеваний у ребенка на первом году жизни.
Изобретение относится к медицине, а именно к репродуктивной иммунологии и гинекологии, и может быть использовано для диагностики иммунологической формы бесплодия у пар с бесплодием неуточненного генеза.
Изобретение относится к области медицины, а именно к гинекологии, и может быть использовано при оценке риска возникновения побочных эффектов на фоне применения гормональной контрацепции - этинилэстрадиол+дроспиренон.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и отоларингологии, и касается способа прогнозирования затяжного течения острого ринофарингита при реактивации хронической цитомегаловирусной инфекции у женщин во втором триместре беременности.
Изобретение относится к медицине, а именно онкологии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития и раннего выявления злокачественных новообразований.

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования риска невынашивания беременности. Способ состоит в выделении ДНК из лейкоцитов периферической крови пациентки и проведении генотипирования.

Группа изобретений относится к медицине и касается способа диагностики нейродегенеративного заболевания у индивидуума, включающего стадии (i) определения одного или нескольких параметров, выбранных из группы, состоящей из 3ab40 или величины вычисленного параметра, выбранного из группы, состоящей из 2ab40+3ab40, 2ab40+3ab40+2ab42+3ab42 и 1ab40+2ab40+1ab42+2ab42; (ii) сравнения величины параметра с эталонной величиной, соответствующей величине указанного параметра в эталонном образце; и (iii) диагностики нейродегенеративного заболевания, в случае, если наблюдается увеличение величины параметра по сравнению с эталонной величиной. Группа изобретений также касается способа детектирования стадии, предшествующей нейродегенеративному заболеванию; способа дифференциации нейродегенеративного заболевания от стадии, предшествующей указанному нейродегенеративному заболеванию. Группа изобретений обеспечивает высокую чувствительность и специфичность способов детектирования. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 12 пр., 14 ил., 12 табл.
Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и может быть использовано для прогнозирования формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела при рождении. Недоношенному ребенку на основании иммуноферментного исследования сыворотки пуповинной и периферической крови определяют концентрацию нейронспецифической енолазы (NSE), концентрацию мозгового нейротрофического фактора (BDNF), концентрацию васкулоэндотелиального фактора (VEGF) в пуповинной крови и концентрацию васкулоэндотелиального фактора (VEGF) в периферической крови на 7-е сутки жизни, вычисляют прогностический индекс (PI) по формуле: PI=-0,007×X1+0,006×X2-0,05×Х3+0,0004×Х4-3,9, где X1 - содержание VEGF в пуповинной крови при рождении (нг/мл); Х2 - содержание VEGF в периферической крови на 7 сутки жизни (нг/мл); Х3 - содержание NSE в пуповинной крови (мкг/л); Х4 - содержание BDNF в пуповинной крови (нг/мл); Const=-3,9. При PI более 0 делают заключение об отсутствии риска формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии, а при PI менее 0 прогнозируют высокий риск развития данной патологии. Изобретение позволяет повысить эффективность прогноза формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела при рождении до 73%. 2 пр.

Изобретение относится к медицине, а именно, к офтальмологии и предназначено для лечения фармакологической формы синдрома «сухого глаза» (Ф-ССГ). Для лечения Ф-ССГ выявляют анамнез, определяют снижение относительно нормы объема слезопродукции и повышение показателя ксероза глазной поверхности. Переводят пациента на бесконсервантные антиглаукомные гипотензивные препараты. Назначают бесконсервантные слезозаместители. Проводят мультицитокиновое исследование слезной жидкости. При условии увеличения концентраций провоспалительных - интерлейкин-6, интерлейкин-8, интерлейкин-12, Th-1 - интерлейкин-2, интерферон-гамма, и Th-2 - интерлейкин-4, цитокинов не менее чем на 30% относительно возрастной нормы пациента, выявляют хроническое иммунное воспаление глазной поверхности. Проводят транспальпебральный фонофорез с Блефарогелем-1 и фонофорез с 1% гидрокортизоновой мазью на субмастоидальную область с обеих сторон, ежедневно курсом по 8-10 процедур. Использование способа обеспечивает оптимальные условия для диагностики и обоснованной дифференцированной терапии Ф-ССГ, что дает возможность своевременно назначить патогенетически обоснованную терапию и повысить эффективность лечебного воздействия. 1 табл., 2 пр.

Изобретение относится к иммунологии и представляет собой способ определения нейтрализующей активности антител к иммуноглобулину Е, который заключается в связывании исследуемых антител с IgE человека в растворе с последующим инкубированием данного раствора с периферической кровью человека, индукцией дегрануляции клеток и последующим определением доли клеток с высоким уровнем экспрессии поверхностного маркера CD63 (CD63high) в популяции базофилов с фенотипом CD123+HLA-DR-. Изобретение позволяет существенно сократить сроки анализа и снизить его трудоемкость. 2 ил., 2 пр.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использована для определения еx-vivo эффективности лечения рака. Для этого после введения одной или более доз иммуногенной композиции субъекту измеряют уровень активированных Т-лимфоцитов (CD3+ CD69+) в организме. Уровень активированных Т-лимфоцитов (CD3+ CD69+) выше приблизительно 10,4% свидетельствуют о том, что субъект является таким, который демонстрирует успешный клинический выход для лечения, то есть повышение коэффициента выживания. Использование уровня активированных Т-лимфоцитов (CD3+ CD69+) позволяет применять их в качестве биомаркера для мониторинга, модификации или корректировки лечения рака. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 пр., 2 ил.

Изобретение относится к области биотехнологии и иммунологии. Описано антитело, которое специфически связывает денатурированный CD70. Также раскрыт способ диагностики, прогнозирования, профилактики и лечения злокачественных опухолей яичников, поджелудочной железы и других злокачественных опухолей с использованием антител. Предложенная группа изобретений может быть использована в медицине. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 10 ил., 2 табл., 9 пр.

Изобретение относится к медицине, в частности к области медицинской диагностики, и описывает способ прогноза эффективности биоуправления параметрами вариабельности сердечного ритма с учетом уровня интерлейкина-6 в периферической крови. Способ характеризуется тем, что у людей определяют уровень интерлейкина-6 в сыворотке периферической крови иммуноферментным методом; при его уровне более 5 пг/мл прогнозируют успешность выполнения сеанса биоуправления параметрами вариабельности сердечного ритма в виде увеличения суммарной мощности спектра вариабельности сердечного ритма в сочетании со снижением индекса напряжения регуляторных систем в сравнении с исходными значениями. Предложенный способ позволяет более точно прогнозировать длительность курса проводимых сеансов биоуправления с целью усиления вагусных влияний на ритм сердца. Изобретение может использоваться для проведения профилактики психосоматических расстройств, в основе которых лежит нарушение нервной регуляции функций сердечной деятельности. 1 табл.
Изобретение относится к медицине, а именно к способу прогнозирования спонтанного наступления беременности у женщин с I и II стадией наружного генитального эндометриоза. Сущность изобретения состоит в том, что до лечения в периферической крови женщин с бесплодием, ассоциированным с I и II стадией наружного генитального эндометриоза, определяют относительное количество IL- IL-1β + моноцитов и при значении этого показателя, равном 50,0% или более, в моноцитарном гейте прогнозируют спонтанное наступление беременности в течение года после проведения хирургического лечения эндометриоза. Использование данного способа позволяет с высокой точностью прогнозировать спонтанное наступление беременности у женщин с бесплодием при I и II стадии наружного генитального эндометриоза в течение года после лечебной лапароскопии, что дает возможность выбрать оптимальную тактику ведения пациенток и оценить необходимость назначения им методов вспомогательных репродуктивных технологий. 1 табл., 3 пр.

Изобретение относится к области медицины, в частности гепатологии и инфекционным болезням, и может использоваться для определения стадии фиброзного процесса при мониторинге больных хроническим гепатитом C. Для осуществления способа у больных хроническим гепатитом C с установленной в результате биопсии или другим неинвазивным методом стадией фиброзного процесса 2 раза в год определяют уровни цитокинов сыворотки крови и на их основе рассчитывают интегральный показатель цитокинового профиля (ИПЦП), далее при исходной стадии F0 рост ИПЦП выше -8 свидетельствует о дебюте фиброзных изменений в печени (переход на стадию F1), при исходной стадии F1 падение ИПЦП ниже -10 свидетельствует о переходе на стадию F2, при исходной стадии F2 рост ИПЦП выше -3 свидетельствует о переходе фиброза на стадию F3, при исходной стадии F3 падение ИПЦП ниже -3 свидетельствует о развитии цирроза печени. 3 пр., 1 табл., 5 ил.
Изобретение относится к иммунологии и медицинской диагностике и представляет собой способ иммунохроматографического анализа. В основе способа лежит контакт мембранной тест-полоски с анализируемой жидкой пробой и инициируемое этим контактом движение по мембранам тест-полоски реагентов, которые содержатся в пробе или нанесены на мембрану и в ходе взаимодействий в порах мембраны или на ее поверхности формируют детектируемые иммунные комплексы. Отличительной особенностью предлагаемого способа определения антигенов является то, что на тест-полоску в зоне контакта с тестируемой пробой дополнительно наносится определенное количество специфических антител, которые при движении фронта жидкости взаимодействуют с определяемым антигеном, потенциально содержащимся в пробе, и блокируют определенное количество сайтов связывания. Количество наносимых свободных антител подбирается таким образом, чтобы при низком их содержании в анализируемой пробе, не имеющем диагностического значения, происходило полное блокирования центров связывания, предотвращающее связывание антигена в аналитической зоне тест-полоски и развитие детектируемой окраски в аналитической зоне. Предлагаемый подход позволяет проводить достоверную диагностику на основании результатов определения антигенов заболеваний желудочно-кишечного тракта, исключая получение положительных результатов тестирования для проб с низким содержанием детектируемых антигенов, не свидетельствующем о протекании у лица - источника тестируемой пробы - процесса развития заболевания. 1 табл., 2 пр.
Наверх