Средство для коррекции нарушений в легочной ткани при цитостатическом воздействии

Предложено применение гистохрома (он же эхинохром А или пентагидроксиэтилнафтохинон) в качестве средства, способного предотвращать фиброз легких, развивающийся при воздействии цитостатиков. Технический результат состоит в предотвращении гипертрофии межальвеолярной соединительной ткани в легких на фоне введения блеомицина. Изобретение может быть использовано для фармакологической профилактики и коррекции нарушений в легочной ткани, вызванных введением цитостатиков. 4 ил., 1 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к пульмонологии, онкологии и может быть использовано для фармакологической профилактики и коррекции нарушений в легочной ткани, развивающихся при цитостатической медикаментозной терапии.

Ряд антибиотиков, блеомицин в том числе, обладает выраженным цитостатическим действием и используется в терапии злокачественных опухолей. Но осложнения, вызываемые цитостатиками, резко ограничивают возможности применения этих лекарственных препаратов. Наиболее сильным побочным эффектом является быстро прогрессирующий фиброз легких, приводящий к возникновению дыхательной недостаточности и смерти [Azambuja E., Fleck J.F., Batista R.G., Menna Barreto S.S. Bleomycin lung toxicity: who are the patients with increased risk? // Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. - 2005. - Vol. 18. - P. 363-366]. В связи с этим актуальной является проблема поиска фармакологических препаратов для профилактики и лечения патологических изменений в легких, вызванных цитостатическими агентами.

Для терапии фиброза легких в настоящее время применяют кортикостероиды [Antin-Ozerkis D., Rubinowitz A., Evans J., Homer R.J., Matthay R.A. Interstitial lung disease in the connective tissue diseases // Clin. Chest. Med. - 2012. - Vol. 33, N 1. - P. 123-149.], муколитический препарат с антиоксидантными свойствами N-ацетилцистеин [Demedts M., Behr J., Buhl R., Costabel U., Dekhuijzen R., Jansen H.M. Highdose acetylcysteine in idiopathic pulmonaryfibrosis // N Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 2229-2242.], комплексообразующее соединение D-пеницилламин [Jinnin M., Ihn H., Asano Y, Yamane K, Yazawa N, Tamaki K. Effect of D-penicillamine on pulmonary fibrosis in patients with systemic sclerosis // Ann. Rheum. Dis. - 2003. - Vol. 62, N 10. - Р. 1019-1020], препарат колхицин - из фармакологической группы средств, влияющих на обмен мочевой кислоты [Fiorucci E., Lucantoni G., Paone G. et al. Colchicine, cyclophosphamide and prednisone in the treatment of mild-moderate idiopathic pulmonary fibrosis: comparison of three currently available therapeutic regimens // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2008. - Vol. 12, N 2. - P. 105-111].

Выявлено антифибротическое действие симпатолитика резерпина [Скурихин Е.Г., Хмелевская Е.С., Першина О.В. и др. Механизмы противовоспалительного и антифибротического действия симпатолитика в условиях токсического пневмофиброза // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2012. - N 5. - С. 590-595.], нейролептика галоперидола [Патент RU 2455991, 20.07.2012, Бюл. №20.], иммобилизированной гиалуронидазы [Дыгай A.M., Скурихин Е.Г., Ермакова Н.Н., Резцова A.M., Першина О.В., Хмелевская Е.С., Крупин В.А., Степанова И.Э., Резцова В.М., Артамонов А.В., Бекарев А.А., Мадонов П.Г., Киншт Д.Н. Антифибротические эффекты иммобилизированной гиалуронидазы при повторяющихся травмах альвеолярного эпителия блеомицином // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2013. - № 4. - С. 499-504].

Задачей, решаемой данным изобретением, является расширение арсенала средств, способных предотвращать нарушения в легочной ткани при цитостатическом воздействии.

Технический результат - предотвращение развития фиброза легких и лимфоидной инфильтрации бронхов при цитостатическом воздействии.

Технический результат достигается применением гистохрома в качестве средства многофакторного действия, способного предотвращать развитие фиброза легких и лимфоидной инфильтрации бронхов при введении цитостатиков.

Гистохром (он же эхинохром А или пентагидроксиэтилнафтохинон) входит в Реестр лекарственных средств, разрешенных к применению в Российской Федерации [Большая Российская энциклопедия лекарственных средств, М., 2001, «Ремедиум», том 2, с. 171]. Фармакотерапевтическая группа: антиоксидантное средство.

Гистохром взаимодействует с активными формами кислорода, свободными радикалами, снижает количество продуктов перекисного окисления липидов, является хелатором металлов переменной валентности [Lebedev A.V., Ivanova M.V., Levitsky D.O. Echinochrome, a naturally occurring iron chelator and free radical scavenger in artificial and natural membrane systems // Life Sci. - 2005. - Vol. 76, N 8. - P. 863-875.].

Гистохром обладает мембраностабилизирующим, антигипоксантным и антивоспалительным эффектом, применяется в кардиологии [Патент РФ 2137472, 1999; Приказ Минздрава РФ от 18.03.99 №91 о разрешении медицинского применения лекарственных средств. Приложение №2], офтальмологии [Патент РФ 2248820, 2005; Приказ Минздрава РФ от 18.03.99 №91 о разрешении медицинского применения лекарственных средств. Приложение №2], неврологии [Патент РФ 2266737, 2005]. Предложено применение гистохрома в качестве диуретического средства [Патент РФ 2408367, 10.01.2011, Бюл. №1].

Использование гистохрома в качестве средства многофакторного действия, способного предотвращать нарушения в легочной ткани, вызванные введением цитостатиков, в патентной и научно-медицинской литературе не описано. Новым в предлагаемом изобретении является то, что гистохром может применяться как средство, способное предотвращать нарушения в легочной ткани, вызванные введением цитостатиков. Новым в предлагаемом изобретении является использование гистохрома в день введения цитостатика, а также на 2-, 3-, 4- и 5-е сутки после введения цитостатика.

Применение гистохрома по новому назначению стало возможным благодаря выявленному авторами новому свойству препарата: за счет многофакторного действия предотвращать фиброз легочной ткани, развивающийся при воздействии цитостатиков.

Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в проанализированной патентной и научно-медицинской литературе.

Изобретение может быть использовано для повышения эффективности цитостатической медикаментозной терапии в эксперименте и клинике.

Исходя из вышеизложенного, заявляемое изобретение соответствует критериям патентоспособности изобретения «Новизна», «Изобретательский уровень» и «Промышленная применимость».

Предлагаемое действие гистохрома изучено на экспериментальной модели повреждения легких, вызванного введением цитостатика - противоопухолевого антибиотика блеомицина. Пневмофиброз является побочным эффектом применения блеомицина. Одним из молекулярных механизмом формирования блеомицин-индуцированного фиброза легких считается оксидативный стресс. Блеомицин-индуцированная гиперпродукция активных форм кислорода, свободных радикалов инициирует и поддерживает процессы деструкции в легких и последующее разрастание соединительной ткани [Teke Т., Maden E., Kiyici A. et al. Cigarette smoke and bleomycininduced pulmonary oxidative stress in rats // Exp. Ther. Med. - 2012. - Vol. 4, N 1. - P. 121-124].

Изобретение осуществляют следующим образом.

Экспериментальных животных - неполовозрелых белых крыс - делят на три группы, по 10 особей в каждой группе.

Первая группа или группа «блеомицин + гистохром» - крысы, которым в возрасте 24 суток внутримышечно однократно вводят блеомицин в дозе 3 мг/кг; кроме того, в день введения блеомицина, а также на 2-, 3-, 4- и 5-е сутки после этого животным внутримышечно вводят гистохром в дозе 0,3 мг/кг (в виде препарата «Раствор «Гистохрома» 0,02% для инъекций»).

Вторая группа или группа «блеомицин» - крысы, которым в той же дозе и в том же режиме вводят блеомицин, а также 0,9% раствор NaCl в эквиобъемном количестве и в том же режиме, что и препарат «Раствор «Гистохрома» 0,02% для инъекций».

Третья группа или группа «интактные» крысы.

Забой крыс всех групп проводят одновременно, по достижении ими возраста 50 суток, декапитацией. Правое легкое фиксируют в жидкости Карнуа, заливают в парафин. Срезы толщиной 6 мкм, окрашенные гематоксилином и эозином, подвергают гистологическому исследованию, а также морфометрии, включающей определение удельного объема просветов альвеол и межальвеолярных перегородок и их соотношения.

Биогенез активных форм кислорода (АФК) в легких исследуют методом хемилюминесценции (ХМЛ). Алгоритм ХМЛ-анализа включает определение: S-sp - светосуммы за 1 минуту спонтанной ХМЛ, величина которой прямо коррелирует с интенсивностью генерации АФК; h - амплитуды быстрой вспышки Fe2+ - индуцированного свечения, отражающей содержание гидроперекисей липидов; Sind-1 - светосуммы за 4 минуты Fe+2 - индуцированного свечения, величина которой зависит от скорости образования перекисных радикалов; S-luc - светосуммы за 1 минуту люцигенин-зависимого свечения, величина которой прямо коррелирует с образованием супероксиданион радикала; S-lum - светосуммы за 1 минуту люминол-зависимой ХМЛ, величина которой прямо зависит от интенсивности образования гидроксил-радикала; H - амплитуды H202 - индуцированного люминол-зависимого свечения, величина которой обратно коррелирует с перекисной резистентностью субстрата; Sind-2 - светосуммы за 2 минуты H202 - индуцированной люминол-зависимой ХМЛ, величина которой обратно коррелирует с активностью антиоксидантной антирадикальной защиты. Интенсивность ХМЛ, измеренную в милливольтах, рассчитывают на 1 г влажной ткани, взятой во время забоя животных, и выражают в относительных единицах. Математическую обработку результатов проводят с применением стандартных методов вариационной статистики. Достоверность различий оценивают с использованием параметрического t-критерия Стьюдента или непараметрического U-критерия Манна-Уитни.

Пример. При изучении гистологических препаратов легких крыс, получавших блеомицин, выявляется выраженное утолщение межальвеолярных перегородок (рис. 1). Межальвеолярные перегородки содержат значительно увеличенное количество фибробластов, макрофагов, лейкоцитов. Гипертрофия межальвеолярной соединительной ткани имеет диффузный характер и наиболее выражена в субплевральной области (рис. 2). При морфометрическом анализе выявляется, что соотношение объемной плотности межальвеолярных перегородок и просветов альвеол у крыс группы «блеомицин» составляет 1,04±0,08, тогда как у интактных животных 0,77±0,096 (P<0,05). В стенках бронхов встречаются очаги лимфоидной инфильтрации, иногда охватывающие большую часть периметра бронхов (рис. 3).

Результаты ХМЛ-анализа (таблица) свидетельствуют, что в легких крыс группы «блеомицин» в сравнении с показателями группы «интактные» достоверно повышены уровни генерации активных форм кислорода (Ssp), в т.ч. супероксид-анион радикалов (Slue), гидроксил-радикалов (Slum) перекисных радикалов (Sind-1) - в 2,5-, 2,6-, 2,5- и 3,0 раза, соответственно. Увеличено содержание гидроперекисей липидов (h) в 2,9 раза. Гиперпродукция активных форм кислорода, свободных радикалов сопровождается ослаблением антиоксидантной антирадикальной защиты и перекисной резистентности, о чем свидетельствует обратная динамика соответствующих ХМЛ-показателей: увеличение Sind-2 в 3,3 раза и H в 3,0 раза. Подобные нарушения в системе «генерация - детоксикация» активных форм кислорода свидетельствуют о наличии тяжелого оксидативного стресса в легких животных, повергнутых воздействию цитостатика блеомицина.

Следовательно, воздействие блеомицина вызывает развитие в легких соединительной ткани (фиброза), лимфоидной инфильтрации бронхов, оксидативного стресса.

Введение гистохрома животным, которым был инъецирован блеомицин, оказывает выраженный эффект на легкие крыс (рис. 4). При обзорном изучении препаратов легких крыс группы «блеомицин + гистохром» не обнаруживается гипертрофии межальвеолярной соединительной ткани. Это подтверждается результатами морфометрии: отношение удельного объема межальвеолярных перегородок к удельному объему просветов альвеол равняется 0,8±0,06, то есть близко к таковому у интактных животных (0,77±0,096) и достоверно меньше, чем у животных группы «блеомицин» (1,04±0,08, Р<0,05). Кроме того, гистохром предотвращает развитие лимфоидной инфильтрации бронхов.

Введение гистохрома корригирует нарушения генерации и детоксикации АФК в легких крыс, получивших инъекцию блеомицина (таблица). Величины всех ХМЛ-параметров, характеризующих выраженность оксидативного стресса, в группе «блеомицин + гистохром» достоверно меньше, чем в группе «блеомицин» в 1,7-2,2 раза.

Таким образом, за счет многофакторного действия гистохром предотвращает развитие важных последствий токсического действия блеомицина на легкие - разрастание межальвеолярной соединительной ткани (фиброз) и лимфоидную инфильтрацию бронхов, в также корригирует оксидативный стресс.

Применение гистохрома в качестве средства, способного предотвращать фиброз легочной ткани, развивающийся при воздействии цитостатиками.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к каплям, обладающим противовирусным и иммуномодулирующим эффектами. Капли, обладающие противовирусным и иммуномодулирующим эффектами, характеризующиеся тем, что они представляют собой настойку на 95%-ном этиловом спирте листьев земляники и плодов, выбранных из ряда: плоды малины обыкновенной, плоды рябины обыкновенной, плоды черники обыкновенной, плоды боярышника кроваво-красного, плоды шиповника майского, при содержании 15-25 мг субстанции в 1 мл настойки.

Изобретение относится к медицине, ветеринарии и предназначено для профилактики и лечения острой лучевой болезни. Животным после облучения в дозах, вызывающих костномозговую форму радиационного поражения, перорально вводят меланин с водорастворимостью не менее 80% и концентрацией парамагнитных центров не менее 8·1017 спин/г, в растворенном виде в дистиллированной воде в эффективной концентрации.
Изобретение относится к области химико-фармацевтической пищевой промышленности, а также к области косметологии. Изобретение представляет композицию, обладающую антиоксидантными свойствами, в форме таблетки, содержащую активное начало на основе никотинамидадениндинуклеотида в восстановленной форме (NADH) и инертные наполнители, отличающуюся тем, что содержит активное начало в составе комплекса, представляющего собой смесь 10 масс.% NADH с 63 масс.% растительных жиров, 17 масс.% пчелиного воска и 10 масс.% хлорофилла, а в качестве инертных наполнителей - микрокристаллическую целлюлозу, Макрогол 6000, интенсивный подсластитель, пищевой ароматизатор.

Изобретения относятся к фармацевтической композиции с антиишемической и антиоксидантной активностью в виде таблеток или капсул и способу ее получения. Композиция содержит 4-((3-оксо-3-этоксипропаноил)амино)бензойную кислоту в количестве от 40 до 80 мас.%, аминосодержащее соединение и фармацевтически приемлемые наполнители.

Предлагаемое изобретение относится к органической химии и медицине. Предлагается применение 5(6)-нитро-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазола формулы (I), ранее известного как средство с бронхолитической и спазмолитической активностью, в качестве средства, ингибирующего перекисное окисление липидов.

Предлагаемое изобретение относится к органической химии и медицине. Предлагается применение 5(6)-нитро-2-хлор-бензимидазола формулы (I) в качестве средства, ингибирующего перекисное окисление липидов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства, обладающего противовоспалительной, мочегонной и антиоксидантной активностью.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано как гепатотропное, липотропное средство в области гастроэнтерологии, а также для лечения атеросклероза сосудов сердца и головного мозга, в неврологии при заболеваниях артерий нижних конечностей (эндартериите).

Изобретение относится к органической химии, а именно к гетероциклическому соединению - 6-метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион формулы 6-метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион формулы:.
Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции для лечения язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки в форме таблеток, капсул или геля, содержащей лекарственные средства и приемлемую для каждой формы композиции консистентнообразующую основу, где в качестве лекарственных средств содержится: рекомбинантный интерферон, выбранный из группы: рекомбинантный интерферон-альфа, рекомбинантный интерферон-бета, рекомбинантный интерферон-гамма; антисептики; аминокислоты, выбранные из группы: аргинин, гистидин, лизин, цистеин, метионин, глютаминовая кислота; и антиоксиданты, выбранные из группы: бета-каротин, витамин С, витамин Е.
Изобретение относится к медицине и предназначено для индукционной (неоадъювантной) противоопухолевой лекарственной терапии больных с местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения раннего рака молочной железы (РМЖ), включающего выполнение радикальной мастэктомии.

Изобретение относится к инъекционному лекарственному противораковому составу для введения непосредственно в раковые клетки. Состав включает 5-25% (мас./об.) гидроксихлорохина или сульфата гидроксихлорохина, лидокаин в концентрации 1-2% (мас./об.), рибофлавин в концентрации 0.1-0.5% (мас./об.) и физиологический раствор.

Группа изобретений относится к способу получения органических частиц субстрата, связанных с переключаемыми ферромагнитными наночастицами со средним диаметром частиц в интервале от 10 до 1000 нм, к применению таких частиц для гипертермического лечения организма и к медикаменту для гипертермического лечения.

Изобретение относится к соединениям, которые обладают ингибирующей активностью в отношении анти-апоптических Bcl-2 белков. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и к способу лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки.

Изобретение относится к новым N-содержащим гетероарильным производным формулы I или II или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибиторов киназы JAK, в частности JAK3, и могут найти применение для лечения таких заболеваний, как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии. Предложены варианты гуманизированного анти-CD79b антитела, каждый из которых характеризуется наличием легкой и тяжелой цепи и набором 6 CDR с установленной аминокислотной последовательностью и по меньшей мере одним свободным цистеиновым аминокислотным остатком, выбранным из А118С (по Европейской нумерации) в тяжелой цепи и V205C (по нумерации Кэбат) в легкой цепи.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическим соединениям общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, где R1a, R1b, R1c и R1d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена; R2 выбирают из группы, состоящей из фенила, замещенного 1 или 2 атомами галогена; R3 выбирают из группы, состоящей из С1-С5алкила и (С5циклоалкил)С1алкила; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой , где: каждый из R12a, R12b, R12c и R12d представляет собой водород; R13 представляет собой водород; R14 выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-С6алкила; Z выбирают из группы, состоящей из -OR15 и -NR16aR16b; или Z и R14 образуют вместе карбонильную группу; R15 и R16b представляют собой водород; R16a представляет собой -SO2R16c; R16c представляет собой С1алкил; о равно 1 или 2; р равно 1 или 2; X представляет собой NR′; Y представляет собой NR″; R' и R″ представляют собой водород; и представляет собой одинарную или двойную связь.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора ΙΚΚβ и TNFα. Соединение может найти применение при лечении воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, хроническая обструктивная болезнь легких, астма, рассеянный склероз и воспалительные заболевания кишечника, или раковых заболеваний, таких как множественная миелома, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы и рак яичников, посредством ингибирования ΙΚΚβ.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R1 представляет собой метил или этил, R2 представляет собой водород, фтор или метил, R3 представляет собой водород, фтор или метил, каждый R4 представляет собой водород и R5 представляет собой водород, метил.

Изобретение относится к соединению формулы (I), являющемуся пролекарством метилгидрофумарата (МHF). В формулы (I) радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Предложено применение гистохрома в качестве средства, способного предотвращать фиброз легких, развивающийся при воздействии цитостатиков. Технический результат состоит в предотвращении гипертрофии межальвеолярной соединительной ткани в легких на фоне введения блеомицина. Изобретение может быть использовано для фармакологической профилактики и коррекции нарушений в легочной ткани, вызванных введением цитостатиков. 4 ил., 1 табл.

Наверх