Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств



Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств
Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств
Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств
Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств
Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств
Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств
Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств
Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств
Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств
Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств
Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств

Владельцы патента RU 2555361:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (RU)
ООО "Леофорс" (RU)

Изобретение касается фармакологии и медицины. Предложено применение соединения общей формулы 1 или его пространственных изомеров в качестве анальгезирующих средств. Технический результат: соединения обладают высокой активностью, низкой токсичностью, могут быть использованы в медицине. 4 табл., 8 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственным средствам, обладающим анальгезирующим действием.

Известны анальгезирующие средства, являющиеся по фармакологическому действию ненаркотическими анальгетиками, такие как ацетилсалициловая кислота, анальгин и другие [1]. Данные по активности на модели «уксусные корчи» (ED50) и острой токсичности (LD50) известных лекарственных средств приведены в [2] и отражены в таблице 1.

Таблица 1
Токсичность и анальгетическое действие известных препаратов [2]
Препарат ED50, мг/кг LD50, мг/кг
Ацетилсалициловая кислота 155 1600
Анальгин 55 3300
Диклофенак натрия 5 370

Недостатками ацетилсалициловой кислоты являются низкая активность и гастротоксичность; анальгина - возможное угнетение кроветворения, вплоть до полного агранулоцитоза.

Наиболее близким к заявляемому средству по фармакологическому действию - прототипом - является диклофенак натрия [3].

Недостатками диклофенака натрия являются желудочно-кишечные расстройства и гастротоксичность.

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в поиске новых эффективных низкотоксичных лекарственных средств, обладающих анальгезирующей активностью.

Поставленная задача решается путем использования в качестве анальгезирующего средства соединения общей формулы 1, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные,

где R1, R2, R3, могут быть одинаковы или отличаться; и могут быть атомом водорода, алкильной группой, нитрогруппой, галогеном.

Соединение 1а, где R1=R2=R3=Н, было ранее синтезировано взаимодействием изопулегола 2 с тиофен-2-карбальдегидом в присутствии модифицированной монтмориллонитовой глины Н-К10 в условиях микроволнового облучения с выходом 50% [4].

Производные соединения 1а по ароматическому кольцу ранее не были описаны в литературе.

Нами показано, что соединение 1а может быть получено с выходом 78% взаимодействием изопулегола 2 с тиофен-2-карбальдегидом в присутствии коммерчески доступной монтмориллонитовой глины К10, без какой-либо ее предварительной химической модификации, и в отсутствии микроволнового облучения простым выдерживанием реакционной смеси без растворителя в течение 1-2 ч.

Производные соединения 1а по ароматическому кольцу могут быть синтезированы взаимодействием изопулегола 2 с замещенными тиофен-2-карбальдегидами в присутствии глины К10.

Для получения соединений общей формулы 1 в виде различных стереоизомеров, в том числе и в оптически активном виде, можно использовать в качестве исходных веществ различные пространственные изомеры соединения 2, в том числе и обладающие оптической активностью.

Анальгетическая активность соединений общей формулы 1 изучалась на моделях висцеральной боли «уксусные корчи» и термического раздражения «горячая пластинка» на белых беспородных мышах массой 20-22 г в группах по 8 животных при однократном введении в дозах 1÷20 мг/кг.

«Уксусные корчи» воспроизводили путем внутри брюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин.

Тест «горячая пластинка» характеризует термическое раздражение. Животных помещали на медную пластину, Т=54°С. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации».

Обнаружено, что соединения общей формулы 1 в дозе 10 мг/кг обладают высокой анальгетической активностью в тесте «уксусные корчи», причем соединения 1a (R1=R2=R3=H) и 1г (R1=Н, R2=Br, R3=Н) превосходят по эффективности диклофенак натрия, взятый в той же дозе (таблица 2).

Таблица 2
Анальгетическая активность соединений общей формулы 1 в тесте «уксусные корчи» в дозе 10 мг/кг
Соединение Уксусные корчи, количество Уменьшение боли, %a
Контроль Агент
1а R1=R2=R3=Н 9.6±0.9 4.3±1.1 5**
1б R1=R2=Н, R3=Me 10.9±0.5 7.0±0.6 36***
1в R1=Me, R2=R3=Н 10.9±0.5 6.6±0.5 39***
1г R1=Н, R2=Br, R3=Н 9.6±0.9 3.6±1.5 63**
1д R1=Br, R2=R3=Н 9.6±0.9 6.3±1.2 34*
1е R1=NO2, R2=R3=Н 11.1±0.7 7.5±1.2 32*
Диклофенак натрия 10.1±1.9 5.0±1.1 50***
a % уменьшение боли = (tконтроль-tэксп)/tконтроль·100%
* Р<0.05; ** Р<0.01; *** Р<0.001 в сравнении с контролем

Данные по изучению анальгетической активности в тесте «горячая пластинка» представлены в Таблице 3. Достоверную анальгетическую активность в этом тесте проявило соединение 1а (R1=R2=R3=Н).

Таблица 3
Анальгетическая активность соединений общей формулы 1 в тесте «горячая пластинка» в дозе 10 мг/кг
Соединение Горячая пластинка, сек Защита, %a
Контроль Агент
1а R1=R2=R3=Н 9.8±0.8 13.1±1.2 34*
1б R1=R2=Н, R3=Me 18.4±2.1 12.8±1.7 -
1в R1=Me, R2=R3=Н 18.4±2.1 17.4±2.4 -
1г R1=Н, R2=Br, R3=Н 9.8±0.8 13.6±1.7 39
1д R1=Br, R2=R3=Н 9.8±0.8 11.6±1.0 18
1е R1=NO2, R2=R3=Н 12.1±1.3 14.5±1.6 20
Диклофенак натрия 9.6±1.6 15.6±2.4 62**
a % защиты = (tэксп-tконтроль)/tконтроль·100%
* Р<0,05;** Р<0.01; *** Р<0.001 в сравнении с контролем

Для соединения 1а, проявившего высокую активность в обоих тестах, был изучен дозозависимый эффект (Таблица 4). Из полученных данных видно, что соединение 1а сохраняет высокую анальгетическую активность в обоих тестах в дозе 1 мг/кг, не уступая при этом по эффективности препарату сравнения диклофенаку натрия, взятому в дозе 10 мг/кг (Таблицы 2 и 3).

Таблица 4
Анальгетическая активность соединения 1а в тестах «уксусные корчи» и «горячая пластинка» в различных дозах
Доза, мг/кг Уксусные корчи, количество Горячая пластинка, сек
Контроль Агент (уменьшение боли, %)a Контроль Агент (защита, %)b
20 11.0±0.7 8.3±0.5 (25)** 10.7±1.4 16.0±2.6 (50)
10 9.6±0.9 4.3±1.1 (55)** 9.8±0.8 13.1±1.2 (34)*
5 8.4±0.6 4.9±1.0 (42)** 10.4±1.2 16.3±1.6 (57)*
1 8.4±0.6 2.4±0.8 (71)*** 10.4±1.2 16.5±1.9 (59)*
0.5 10.1±0.7 7.4±1.3 (27) 15.8±1.6 20.3±2.2 (28)
a % уменьшение боли = (tконтроль-tэксп)/tконтроль·100%
b % защиты = (tэксп-tконтроль)/tконтроль·100%
* Р<0.05; ** Р<0.01; *** Р<0.001 в сравнении с контролем

Острую токсичность соединения 1а определяли на белых беспородных мышах массой 20-22 г при однократном внутрижелудочном введении по методу Кербера. Показано, что соединение 1а является умереннотоксичным веществом: ЛД50 превышает 1500 мг/кг, а терапевтический индекс (IS50) составляет более 1500. Таким образом, соединение 1а существенно менее токсично, чем диклофенак натрия (ЛД50 370 мг/кг [2]), и значительно превосходит его по широте терапевтического индекса (IS50 диклофенака натрия равен 74 [2]).

Исходя из вышесказанного можно заключить, что соединения общей формулы 1 проявляют высокую анальгетическую активность в тесте висцеральной боли «уксусные корчи». Соединение 1а сочетает высокую анальгетическую активность в тестах «уксусные корчи» и «горячая пластинка» и низкую острую токсичность.

Соединения общей формулы 1, после проведения углубленных фармакологических исследований, могут использоваться как в чистом виде, так и в качестве компонента новых низкотоксичных высокоэффективных анальгезирующих лекарственных форм.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез 4,7-диметил-2-(тиофен-2-ил)октагидро-2H-хромен-4-ола 1а.

К суспензии 1.3 г глины К10 в 5 мл CH2Cl2 прибавили раствор 0.29 г тиофен-2-карбоксальдегида в 3 мл CH2Cl2, затем прибавили раствор 0.400 г изопулегола 2 в 3 мл CH2Cl2. Растворитель отогнали и оставили реакционную смесь при комнатной температуре на 60 минут. Затем добавили 10 мл EtOAc, отфильтровали катализатор и отогнали растворитель. Полученную смесь делили на колонке с 13 г силикагеля, элюент - раствор, содержащий от 0 до 100% этилацетата в гексане. Получили 0.543 г (78%) соединения 1а. Спектр ЯМР 1H соединения 1а соответствует спектру, опубликованному в литературе [4].

Пример 2. Синтез 4,7-диметил-2-(3-метилтиофен-2-ил)октагидро-2H-хромен-4-ола 1б.

Аналогично Примеру 1, взаимодействием 0.300 г изопулегола 2 с 0.25 г 3-метилтиофен-2-карбоксальдегида в присутствии 1.1 г глины К10 в течение 120 минут получили 0.381 г (70%) соединения 1б.

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3): 0.88-0.97 (m, 1Н, Ha-8); 0.92 (d, J(16, 9a)=6.6 Hz, 3H, H-16); 1.03 (dddd, J(7a, 7e)=J(7a, 8a)=12.8 Hz, J(7a, 6a)=12.1 Hz, J(7a, 8e)=3.3 Hz, 1Н, Ha-7); 1.11 (ddd, J(10a, 10e)=J(10a, 9a)=12.2 Hz, J(10a, 1a)=10.8 Hz, 1Н, Ha-10); 1.28 (d, J(15, 4a)=0.7 Hz, 3H, H-15); 1.31 (ddd, J(6a, 7a)=12.1 Hz, J(6a, 1a)=10.2 Hz, J(6a, 7e)=3.3 Hz, 1Н, Ha-6); 1.40-1.53 (m, 2H, Ha-9, OH); 1.72 (ddddd, J(8e, 8a)=12.9 Hz, J(8e, 7a)=J(8e, 9a)=J(8e, 7e)=3.3 Hz, J(8e, 10e)=2.0 Hz, 1Н, He-8); 1.85 (ddq, J(4a, 4e)=12.7 Hz, J(4a, 3a)=11.7 Hz, J(4a, 15)=0.7 Hz, 1Н, Ha-4); 1.91-1.97 (m, 1Н, He-7); 1.95 (dd, J(4e, 4a)=12.7 Hz, J(4e, 3a)=2.4 Hz, 1Н, He-4); 1.99 (dm, J(10e, 10a)=12.2 Hz, 1Н, He-10); 2.19 (s, 3H, H-17); 3.26 (ddd, J(1a, 10a)=10.8 Hz, J(1a, 6a)=10.2 Hz, J(1a, 10e)=4.3 Hz, 1Н, Ha-1); 4.71 (dd, J(3a, 4a)=11.7 Hz, J(3a, 4e)=2.4 Hz, 1Н, Ha-3); 6.75 (d, J(13, 12)=5.0 Hz, 1Н, H-13); 7.09 (d, J(12, 13)=5.0 Hz, 1Н, H-12). Спектр ЯМР 13С (CDCl3): 77.63 (d, C-1); 71.09 (d, C-3); 49.70 (t, C-4); 70.64 (s, C-5); 51.91 (d, C-6); 22.94 (t, C-7); 34.26 (t, C-9); 41.32 (t, C-10); 138.34 (s, C-11); 122.92 (d, C-12); 129.72 (d, C-13); 133.29 (s, C-14); 21.09 (q, C-15); 22.03 (q, C-16); 13.63 (q, C-17). MC: найдено 280.1488 (M+, (C16H24O2S)+; расч. 280.1492).

Пример 3. Синтез 4,7-диметил-2-(5-метилтиофен-2-ил)октагидро-2H-хромен-4-ола 1в.

Аналогично Примеру 1, взаимодействием 0.300 г изопулегола 2 с 0.25 г 5-метилтиофен-2-карбоксальдегида в присутствии 1.1 г глины К10 в течение 120 минут получили 0.386 г (71%) соединения 1в.

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3): 0.87-0.96 (m, 1Н, Ha-8); 0.92 (d, J(16, 9a)=6.6 Hz, 3H, H-16); 1.02 (dddd, J(7a, 7e)=J(7a, 8a)=12.8 Hz, J(7a, 6a)=12.2 Hz, J(7a, 8e)=3.3 Hz, 1Н, Ha-7); 1.09 (ddd, J(10a, 10e)=J(10a, 9а)-12.3 Hz, J(10a, 1a)=10.8 Hz, 1H, Ha-10); 1.25 (d, J(15, 4a)=0.8 Hz, 3H, H-15); 1.28 (ddd, J(6a, 7a)=12.2 Hz, J(6a, 1a)=10.2 Hz, J(6a, 7e)=3.3 Hz, 1H, Ha-6); 1.39-1.52 (m, 2H, Ha-9, OH); 1.72 (ddddd, J(8e, 8a)=12.8 Hz, J(8e, 7a)=J(8e, 9a)-J(8e, 7e)=3.3 Hz, J(8e, 10e)=2.0 Hz, 1H, He-8); 1.86 (ddq, J(4a, 4e)=12.7 Hz, J(4a, 3a)=11.7 Hz, J(4a, 15)=0.8 Hz, 1H, Ha-4); 1.93 (dddd, J(7e, 7a)=12.8 Hz, J(7e, 6a)=J(7e, 8a)=J(7e, 8e)=3.3 Hz, 1H, He-7); 1.99 (dm, J(10e, 10a)=12.3 Hz, 1H, He-10); 2.01 (dd, J(4e, 4a)=12.7 Hz, J(4e, 3a)=2.2 Hz, 1H, He-4); 2.42 (d, J(17, 13)=1.1 Hz, 3H, H-17); 3.24 (ddd, J(1a, 10a)=10.8 Hz, J(1a, 6a)=10.2 Hz, J(1a, 10e)=4.3 Hz, 1H, Ha-1); 4.59 (dd, J(3a, 4a)=11.7 Hz, J(3a, 4e)=2.2 Hz, 1H, Ha-3); 6.56 (dq, J(13, 14)=3.4 Hz, J(13, 17)=1.1 Hz, 1H, H-13); 6.73 (d, J(14, 13)=3.4 Hz, 1H, H-14). Спектр ЯМР 13С (CDCl3): 77.43 (d, C-1); 72.54 (d, C-3); 49.58 (t, C-4); 70.69 (s, C-5); 51.89 (d, C-6); 22.93 (t, C-7); 34.26 (t, C-8); 31.38 (d, C-9); 41.35 (t, C-10); 142.89 (s, C-11); 139.12 (s, C-12); 124.26 (d, C-13); 123.50 (d, C-14); 21.17 (q, C-15); 22.04 (q, C-16); 15.16 (q, C-17). MC: найдено 280.1491 (М+, (C16H24O2S)+; расч. 280.1492).

Пример 4. Синтез 4,7-диметил-2-(4-бромтиофен-2-ил)октагидро-2H-хромен-4-ола 1г.

Аналогично Примеру 1, взаимодействием 0.300 г изопулегола 2 с 0.37 г 4-бромтиофен-2-карбоксальдегида в присутствии 1.4 г глины К10 в течение 120 минут получили 0.499 г (74%) соединения 1г.

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3): 0.87-0.96 (m, 1H, На-8); 0.93 (d, J(16, 9а)=6.6 Hz, 3H, Н-16); 1.02 (dddd, J(7a, 7e)=J(7a, 8a)=12.8 Hz, J(7a, 6a)=12.1 Hz, J(7a, 8e)=3.2 Hz, 1H, Ha-7); 1.10 (ddd, J(10a, 10e)=J(10a, 9a)=12.2 Hz, J(10a, 1a)=11.1 Hz, 1H, Ha-10); 1.26 (d, J(15, 4a)=0.7 Hz, 3H, H-15); 1.29 (ddd, J(6a, 7a)=12.1 Hz, J(6a, 1a)=10.1 Hz, J(6a, 7e)=3.2 Hz, 1H, Ha-6); 1.39-1.50 (m, 1H, Ha-9); 1.56 (br. s, OH); 1.72 (dm, J(8e, 8a)=12.8 Hz, другие J<3.5 Hz, 1H, He-8); 1.82 (ddq, J(4a, 4e)=12.7 Hz, J(4a, 3a)=l 1.7 Hz, J(4a, 15)=0.7 Hz, 1H, Ha-4); 1.93 (dddd, J(7e, 7a)=12.8 Hz, J(7e, 6a)=J(7e, 8a)=J(7e, 8e)=3.2 Hz, 1H, He-7); 1.99 (dddd, J(10e, 10a)=12.8 Hz, J(10e, 1a)=4.3 Hz, J(10e, 9a)=3.7 Hz, J(10e, 8e)=2.0 Hz, 1H, He-10); 2.01 (dd, J(4e, 4a)=12.7 Hz, J(4e, 3a)=2.2 Hz, 1H, He-4); 3.26 (ddd, J(1a, 10a)=11.1 Hz, J(1a, 6a)=10.1 Hz, J(1a, 10e)=4.3 Hz, 1H, Ha-1); 4.62 (ddd, J(3a, 4a)=11.7 Hz, J(3a, 4e)=2.2 Hz, J(3a, 14)=0.8 Hz, 1H, Ha-3); 6.86 (dd, J(14, 12)=1.5 Hz, J(14, 3a)=0.8 Hz, 1H, H-14); 7.11 (d, J(12, 14)=1.5 Hz, 1H, H-12). Спектр ЯМР 13С (CDCl3): 77.65 (d, C-1); 72.07 (d, C-3); 49.54 (t, C-4); 70.52 (s, C-5); 51.82 (d, C-6); 22.89 (t, C-7); 34.20 (t, C-8); 31.36 (d, C-9); 41.22 (t, C-10); 146.74 (s, C-11); 121.72 (d, C-12); 108.88 (s, C-13); 126.11 (d, C-14); 21.16 (q, C-15); 22.02 (q, C-16). MC: найдено 344.0442 (M+, (C15H21O2SBr)+; расч. 344.0440).

Пример 5. Синтез 4.7-диметил-2-(5-бромтиофен-2-ил)октагидро-2H-хромен-4-ола 1д.

Аналогично Примеру 1, взаимодействием 0.300 г изопулегола 2 с 0.37 г 5-бромтиофен-2-карбоксальдегида в присутствии 1.4 г глины К10 в течение 120 минут получили 0.512 г (76%) соединения 1д.

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3): 0.87-0.96 (m, 1H, На-8); 0.92 (d, J(16, 9а)=6.6 Hz, 3H, H-16); 1.02 (dddd, J(7a, 7e)=J(7a, 8a)=12.8 Hz, J(7a, 6a)=12.2 Hz, J(7a, 8e)=3.3 Hz, 1H, Ha-7); 1.09 (ddd, J(10a, 10e)=J(10a, 9a)=12.2 Hz, J(10a, 1a)=10.8 Hz, 1H, Ha-10); 1.25 (d, J(15, 4a)=0.8 Hz, 3H, H-15); 1.28 (ddd, J(6a, 7a)=12.2 Hz, J(6a, 1a)=10.2 Hz, J(6a, 7e)=3.3 Hz, 1H, Ha-6); 1.37-1.50 (m, 2H, Ha-9, OH); 1.72 (dm, J(8e, 8a)=12.8 Hz, другие J<3.5 Hz, 1H, He-8); 1.81 (ddq, J(4a, 4e)=12.7 Hz, J(4a, 3a)=11.8 Hz, J(4a, 15)=0.8 Hz, 1H, Ha-4); 1.92 (dddd, J(7e, 7a)=12.8 Hz, J(7e, 6a)=J(7e, 8a)=J(7e, 8e)=3.3 Hz, 1H, He-7); 1.98 (dddd, J(10e, 10a)=12.2 Hz, J(10e, 1a)=4.3 Hz, J(10e, 9a)=3.7 Hz, J(10e, 8e)=2.0 Hz, 1H, He-10); 2.01 (dd, J(4e, 4a)=12.7 Hz, J(4e, 3a)=2.2 Hz, 1H, He-4); 3.24 (ddd, J(1a, 10a)=10.8 Hz, J(1a, 6a)=10.2 Hz, J(1a, 10e)=4.3 Hz, 1H, Ha-1); 4.59 (ddd, J(3a, 4a)=11.8 Hz, J(3a, 4e)=2.2 Hz, J(3a, 14)=0.8 Hz, 1H, Ha-3); 6.68 (dd, J(14, 13)=3.8 Hz, J(14, 3a)=0.8 Hz, 1H, H-14); 6.86 (d, J(13, 14)=3.8 Hz, 1H, H-13). Спектр ЯМР 13С (CDCl3): 77.58 (d, C-1); 72.53 (d, C-3); 49.42 (t, C-4); 70.54 (s, C-5); 51.84 (d, C-6); 22.89 (t, C-7); 34.20 (t, C-8); 31.35 (d, C-9); 41.23 (t, C-10); 147.17 (s, C-11); 111.45 (s, C-12); 129.01 (d, C-13); 123.55 (d, C-14); 21.16 (q, C-15); 22.02 (q, C-16). MC: найдено 344.0442 (M+, (C15H21O2SBr)+; расч. 344.0440).

Пример 6. Синтез 4,7-диметил-2-(5-нитротиофен-2-ил)октагидро-2H-хромен-4-ола 1е.

Аналогично Примеру 1, взаимодействием 0.400 г изопулегола 2 с 0.407 г 5-нитротиофен-2-карбоксальдегида в присутствии 1.6 г глины К10 в течение 60 минут получили 0.400 г (50%) соединения 1е.

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3): 0.86-0.95 (m, 1Н, Ha-8); 0.93 (d, J(16, 9а)=6.6 Hz, 3Н, Н-16); 1.01 (dddd, J(7a, 7e)=J(7a, 8a)=12.8 Hz, J(7a, 6a)=12.1 Hz, J(7a, 8e)=3.4 Hz, 1Н, Ha-7); 1.09 (ddd, J(10a, 10e)=J(10a, 9a)=12.2 Hz, J(10a, 1a)=10.9 Hz, 1Н, Ha-10); 1.26 (d, J(15, 4a)-0.7 Hz, 3Н, H-15); 1.29 (ddd, J(6a, 7a)=12.1 Hz, J(6a, 1a)=10.2 Hz, J(6a, 7e)=3.2 Hz, 1Н, Ha-6); 1.39-1.50 (m, 1Н, Ha-9); 1.72 (dm, J(8e, 8a)=12.8 Hz, другие J<3.5 Hz, 1Н, He-8); 1.75 (ddq, J(4a, 4e)=12.8 Hz, J(4a, 3a)=11.9 Hz, J(4a, 15)=0.7 Hz, 1Н, Ha-4); 1.92 (dddd, J(7e, 7a)=12.8 Hz, J(7e, 6a)=J(7e, 8a)=J(7e, 8e)=3.2 Hz, 1Н, He-7); 1.99 (dddd, J(10e, 10a)=12.2 Hz, J(10e, 1a)=4.3 Hz, J(10e, 9a)=3.7 Hz, J(10e, 8e)=1.9 Hz, 1Н, He-10); 2.04 (dd, J(4e, 4a)=12.8 Hz, J(4e, 3a)=2.2 Hz, 1Н, He-4); 3.27 (ddd, J(1a, l0a)=10.9 Hz, J(1a, 6a)=10.2 Hz, J(1a, 10e)=4.3 Hz, 1Н, Ha-1); 4.65 (ddd, J(3a, 4a)=11.9 Hz, J(3a, 4e)=2.2 Hz, J(3a, 14)=0.9 Hz, 1Н, Ha-3); 6.82 (dd, J(14, 13)=4.2 Hz, J(14, 3a)=0.9 Hz, 1Н, H-14); 7.75 (d, J(13, 14)=4.2 Hz, 1Н, H-13). Спектр ЯМР 13C (CDCl3): 77.81 (d, C-1); 72.38 (d, C-3); 49.42 (t, C-4); 70.25 (s, C-5); 51.68 (d, C-6); 22.78 (t, C-7); 34.09 (t, C-8); 31.25 (d, C-9); 41.04 (t, C-10); 154.79 (s, C-11); 150.56 (s, C-12); 128.17 (d, C-13); 121.75 (d, C-14); 21.01 (q, C-15); 21.95 (q, C-16). MC: найдено 311.1185 (M+, (C15H21O4NS)+; расч. 311.1186).

Пример 7. Исследование анальгетической активности соединений общей формулы 1 в тесте «уксусные корчи».

Эксперимент проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Исследуемые агенты вводили однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели. Контролем являлись животные с введением только уксусной кислоты. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин.

Результаты приведены в таблицах 2 и 4.

Установлено, что соединения общей формулы 1 обладают высокой анальгетической активностью в тесте «уксусные корчи».

Пример 8. Исследование анальгетической активности соединения 1 в тесте «горячая пластинка».

Опыты проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. Животных помещали на медную пластину Т=54°С. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации», в секундах.

Исследуемые агенты вводились однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели. Контрольным животным вводили соответствующий растворитель. Результаты представлены в таблицах 3 и 4.

Установлено, что соединение 1а обладает высокой анальгетической активностью в тесте «горячая пластинка».

Источники информации

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. М.: Медицина. 2007.

2. Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. Хим.-фарм. журн. 1986. Т.20. №1. С.33-39.

3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис. 2002. З-90.

4. Baishya G., Sarmah В., Hazarika N. Synlett 2013, Vol. 24, P. 1137-1141.

Применение соединения общей формулы 1, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные,

где R1, R2, R3 могут быть одинаковы или отличаться, и могут быть атомом водорода, алкильной группой, нитрогруппой, галогеном, в качестве анальгезирующего средства.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим свойствами связывания с дельта опиоидными рецепторами. Соединения могут быть использованы при лечении боли, вызванной заболеваниями или состояниями, такими как остеоартрит, ревматоидный артрит, мигрень, ожог, фибромиалгия, цистит, ренит, невропатическая боль, идиопатическая невралгия, зубная боль и др.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для лечения старения кожи. Композиция для лечения признаков старения кожи, повышения секреции цитокина IL-1α, содержащая: ингибитор NF-kB, выбранный из группы, состоящей из замещенных резорцинолов, (Е)-3-(4-метилфенилсульфонил)-2-пропеннитрила, тетрагидрокуркиминоидов, экстрактов древесины павловнии войлочной, а также их комбинаций; и противовоспалительное соединение, которое не является ингибитором NF-kB.

Настоящее изобретение направлено на фармацевтические композиции, содержащие множество микрочастиц с маскированным вкусом, содержащих высокодозовые/низкодозовые лекарственные средства, на лекарственные формы, содержащие такие фармацевтические композиции (такие как перорально распадающиеся таблетки), и на способы изготовления фармацевтических композиций и лекарственных форм.

Изобретение относится к соединению общей формулы I, где R1/R2 независимо друг от друга представляют собой водород, (CR2)о-C3-7 циклоалкил, возможно замещенный низшим алкилом или гидрокси, или представляют собой низший алкил или тетрагидропиранил, и о представляет собой 0 или 1; и R могут быть одинаковыми или различаться и представляют собой водород или низший алкил; или R1 и R2 могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, гетероциклоалкильную группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, 3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ила или 2-аза-бицикло[3.1.0]гекс-2-ила, которые возможно замещены гидрокси; R3 представляет собой S-низший алкил, низший алкил, низший алкокси или С3-7 циклоалкил; R3′ представляет собой водород, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил или низший алкокси; R4 представляет собой низший алкил, замещенный галогеном; X представляет собой -О- или -СН2-; X′ представляет собой -О- или -СН2-; при условии, что один из X или X′ всегда представляет собой -О- и другой представляет собой -СН2-; или фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или соответствующий энантиомер и/или оптический изомер.

Изобретение относится к новым N-содержащим гетероарильным производным формулы I или II или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибиторов киназы JAK, в частности JAK3, и могут найти применение для лечения таких заболеваний, как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим способностью связывания с дельта-опиоидными рецепторами. Соединения могут быть использованы при лечении боли в диапазоне от умеренной до сильной, вызванных заболеваниями или состояниями, такими как остеоартрит, мигрень, ожог, фибромиалгия, цистит, ренит, невропатическая боль, идиопатическая невралгия, зубная боль и др.

Изобретение относится к замещенным фенилмочевинам и фениламидам формулы (If), в которой X означает CR3 или N, где R3 означает Н; C1-10алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный; или CF3; А означает N или CR5b; R1 означает субструктуру (Т1), имеющую формулу, приведенную ниже.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора ΙΚΚβ и TNFα. Соединение может найти применение при лечении воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, хроническая обструктивная болезнь легких, астма, рассеянный склероз и воспалительные заболевания кишечника, или раковых заболеваний, таких как множественная миелома, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы и рак яичников, посредством ингибирования ΙΚΚβ.
Изобретение относится химико-фармацевтической промышленности, а именно к настойке из травы, корневищ и корней Echinacea purpurea (L.) Moench, обладающей иммуномодулирующей, иммуностимулирующей, антимикробной, противовоспалительной, противовирусной активностью и к способу ее получения.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам или стереоизомерам. В формуле (I) R1 представляет собой бензимидазолил, необязательно замещенный С1-4алкилом, С1-4алкоксиС1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом, диметиламиноС1-4алкилом или оксогруппой; бензизоксазолил, необязательно замещенный С1-4алкилом или аминогруппой; бензотриазолил, необязательно замещенный С1-4алкилом; дигидробензизотиазол-1,1-дионил; пиримидил; дигидроизохинолинонил, необязательно замещенный оксогруппой; имидазопиридил; индазолил, необязательно замещенный С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом, С1-4алкоксиС1-4алкилом, тетрагидропираниламино, пиперидиниламино, галогеном, трифторметилом или аминогруппой; индолинил, необязательно замещенный С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом, карбоксилатом или оксогруппой; изоиндолинил, необязательно замещенный C1-4алкилом, аминоC1-4алкилом, гидроксиC1-4алкилом, C1-4алкоксиC1-4алкилом или оксогруппой; фенил, необязательно замещенный C1-4алкилом, C1-4алкокси, галогеном, циано, трифторметилом, карбамоилом, метилкарбамоилом, пиперидинилкарбамоилом, метилпиперидинилкарбамоилом, аминоC1-4алкилом, карбоксилом, амино, диалкиламино, имидазолилом, пирролидин-2-оном, триазолилом, морфолинилом, С1-4алкилкарбониламино, C1-4алкоксиC1-4алкокси или гидроксиC1-4алкилом; пиразолопиридил, необязательно замещенный C1-4алкилом; пиридил, необязательно замещенный C1-4алкилом, C1-4алкокси, галогеном, циано, гидрокси, амино, морфолинилом, карбамоилом, моноC1-4алкиламино, диC1-4алкиламино, аминоC1-4алкокси, аминоC1-4алкиламино, гидроксипиперидинилом, гидроксиC1-4алкилом, гидроксиC1-4алкокси, пирролидинилC1-4алкиламино, пирролидинилC1-4алкокси; пирролопиридил, необязательно замещенный оксогруппой; хинолинил, необязательно замещенный амино или гидроксигруппой; или триазолопиридил, замещенный C1-4алкилом.

Изобретение относится к новым аминотетралиновым производным формулы (I) и их физиологически переносимым солям. Соединения обладают свойствами ингибиторов транспортера глицина, в частности активности GlyT1, и могут найти применение при лечении неврологических и психиатрических расстройств, таких как деменция, биполярное расстройство, шизофрения и др., или при лечении боли, связанной с дисфункцией глицинергической или глутаматергической нейропередачи.

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А1 представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А1 незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br и CF3; R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5; R2 представляет собой фенил; R3 представляет собой пиразолил или изоксазолил; R4 представляет собой пиперидинил; R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F и Cl; R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; R8 представляет собой фенил; R9 представляет собой оксадиазолил; R10 представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R11 представляет собой C1-C10алкил; Z1 представляет собой фенилен; Z2 представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH3, или пиперазин; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R37B; R37B представляет собой фенил; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой фенил; R40 представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z1 не замещен или замещен группой OR41; R41 представляет собой R42 или R43; R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R43 представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R2, R3, R4, R8, R9, R10, R38, R40, R42 и R43, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, С(О)OR57, F, Cl CF3 и Br; R57 представляет собой R58 или R61; R58 представляет собой фенил; R61 представляет собой C1-C10алкил; и где фенил, представленный группой R58, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl.

Изобретение относится к соединениям формул I, II, III, IV, V, VIII или к их фармацевтически приемлемым солям: (I) (III) (VIII) (II) (IV)(V) где: Z представляет собой , или фенил; D представляет собой или ; X представляет собой N(R9), O, S, S(=O) или S(O)2; каждый Y независимо представляет собой O или S; G представляет собой или ; другие значения радикалов описаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к линейным гетероциклическим производным антрацендиона, содержащим гуанидино(алкиламино)-группы в положениях 2, 4, 11, и соответствующим формуле: а также к их фармакологически приемлемым солям, где Х означает независимо гетероатом, выбранный из О, S, или NH-группы, формирующий пятичленный гетероарен, конденсированный с антрацендионовым ядром по связи 2-3; n - означает независимо число от 2 до 4, равное количеству спейсерных СН2-групп, соединяющих аминогруппы в пери-положениях гетероаренантрацендиона с атомами азота остатков гуанидиногрупп, расположенных в боковых цепях; m - означает независимо число от 2 до 4, равное количеству спейсерных СН2-групп, соединяющих атом азота карбоксамидной группы, расположенной в положении 2 гетероциклического ядра гетероаренантрацендиона, с атомом азота остатка гуанидиногруппы, расположенной в боковой цепи.

Изобретение относится к производным линейных тетрациклических гетероаренантрацендионов, содержащих в боковых цепях остатки галогенацетамидинов и соответствующих формуле: а также к их фармакологически приемлемым солям, где X, Y, Z означают независимо СН- или NH-группы или гетероатомы, выбранные из О, N и S, формирующие пятичленный гетероарен, необязательно замещенный алкилом; Hal независимо означает атом фтора, хлора, брома или йода; m и n означают независимо число от 2 до 4 и равное количеству спейсерных СН2-групп, соединяющих аминогруппы в пери-положениях гетероаренантрацендиона с атомами азота остатков галогенациламидинов, расположенных в боковой цепи; W означает заместители, независимо выбранные из группы: амино, гидрокси, алкокси, фтор; k означает число заместителей W в антрацендионовом фрагменте, независимо равное от 0.

Изобретение относится к соединению, представленное формулой (I), в которой A1 обозначает бензол или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридина, пиразина, имидазола, тиазола, пиримидина, тиофена, пиридазина, бензоксазина и оксобензоксазина; A2 обозначает бензол, в случае необходимости замещенный фтором, или тиофен; B1 обозначает водород, низший алкил, в случае необходимости замещенный пиперазинилом или морфолино, галогензамещенный низший алкил, низший алкокси, замещенный карбамоилом, ациламино, карбамоил или низший алкилкарбонилокси (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B1 не обозначает ациламино); B2 обозначает водород или функциональную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, выбранную из группы, состоящей из ациламино, пирролидинила, морфолино, пиперидинила, в случае необходимости замещенного ацилом, пиперазинила, в случае необходимости замещенного низшим алкилом или ацилом, пиразолила, диазабицикло[2.2.1]гептила, в случае необходимости замещенного ацилом, и ди-(низший алкил)амино, в случае необходимости замещенного амино или ациламино (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B2 не обозначает ациламино); Y обозначает группу, представленную формулой (II), в которой J обозначает этилен или низший алкинилен; L обозначает связь; M обозначает связь; X обозначает -(CH2)m-, -(CH2)m-O- или -(CH2)m-NR2- (где m означает целое число от 0 до 3, и R2 обозначает водород); D обозначает -NR3-, где R3 обозначает водород; и E обозначает амино, или его фармацевтически приемлемой соли.

Предложена группа изобретений, включающая способ лечения гиперпролиферативного расстройства введением млекопитающему терапевтической комбинации в виде комбинированной композиции или путем чередования, при этом терапевтическая комбинация содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы Ia 4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолина, или формулы Ib (S)-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он, или их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, или их соли и терапевтически эффективное количество химиотерапевтического агента, выбранного из эрлотиниба, доцетаксела, 5-FU, гемцитабина, PD-0325901, цисплатина, карбоплатина, паклитаксела, бевацизумаба, трастузумаба, пертузумаба, темозоломида, тамоксифена, доксорубицина, Akti-1/2, HPPD, рапамицина и лапатиниба; фармацевтическую композицию того же назначения и состава, применение указанной терапевтической комбинации для изготовления лекарства для лечения рака, выбранного из рака молочной железы, цервикального рака, рака толстой кишки, эндометрия, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной железы и предстательной железы, изделие для лечения гиперпролиферативного расстройства, включающее указанную комбинацию и инструкцию и продукт, содержащий указанную комбинацию для раздельного, одновременного или последовательного применения при лечения гиперпролиферативного расстройства.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1), которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и к ORL1-рецептору, к лекарственному средству, содержащему эти соединения, и к их применению для получения лекарственного средства для лечения боли и других заболеваний.

Настоящее изобретение относится к новым производным хиназолина формулы , где каждый из R1, R2 и R5, независимо, представляет собой Н; один из R3 и R4 представляет собой где n - 1 или 2; каждый Ra представляет собой Н, С1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-10алкокси, С1-10алкансульфонил, карбоксигруппу, 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий один или несколько гетероатомов, выбранных из О и N, где атом N может быть замещен C1-10алкилом, фенил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один или несколько гетероатомов, выбранных из N и S, 7-членный бициклический гетероциклоалкил, имеющий 2 атома N; С2-10алкенил; С2-10алкинил; циклоалкил, представляющий собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода; каждый из Rb и Rc, независимо, представляет собой Н или С1-10алкил, необязательно замещенный С1-10алкокси, или Rb и Rc, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют бициклическое кольцо следующей формулы: где каждый из m1, m2, m3 и m4 - 0, 1 или 2; А - СН; В - NR, где R - Н или С1-10алкил; и каждый из Ri, Rii, Riii, Riv, Rv, Rvi, Rvii и Rviii - Н; или 6-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 атома N, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, С1-10алкил, необязательно замещенный С1-10алкокси, С1-10алкил, необязательно замещенный С3-6циклоалкилом; и каждый из Rd и Re, независимо, представляет собой Н, С2-10алкенил; С2-10алкинил; или C1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-10алкилокси, гидрокси, CN, 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий 1 или 2 атома N, необязательно замещенный С1-10алкилом, галогеном или 5-6-членным гетероциклоалкилом, имеющим 1 атом N, фенил, необязательно замещенный галогеном, циклоалкил, представляющий собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода, 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один или 2 атома N; или Rd и Re, вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5-6-членный насыщенный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей C1-10алкил (который необязательно замещен С3-6циклоалкилом, С1-10алкокси, галогеном), 5-членный гетероциклоалкил, имеющий один атом N, галоген, C1-10алкансульфонил, С1-10алкилкарбонил, необязательно замещенный галогеном; или Rd и Re, вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 7-10-членный, насыщенный, бициклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный C1-10алкилом; а другой из R3 и R4 представляет собой Н, галоген или С1-10алкокси; Х представляет собой NRf где Rf представляет собой Н; Y представляет собой фенил, замещенный C2-4 алкинилом; и Z представляет собой N.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к биологически активным веществам, представляющим собой (Z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-R-фенил)-4-оксобут-2-еновые кислоты общей формулы (1-3).

Изобретение относится к медицине и описывает комбинацию каннабиноидов тетрагидроканнабинола (ТГК) и каннабидиола (КБД) в соотношении 1:5 для изготовления лекарственного средства для применения в лечении глиомы, где содержание каннабиноида находится в пределах от 5 до 100 мг от общего содержания каннабиноидов, где лечение глиомы заключается в снижении выживаемости клеток, подавлении клеточного роста или уменьшении объема опухоли.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2015-07-10 2015-07-10T11:45:25
Наверх