Способ синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы



Способ синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы
Способ синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы
Способ синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы
Способ синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы
Способ синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы
Способ синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы
Способ синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы

 


Владельцы патента RU 2556986:

ЭМКЬЮАР ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЛИМИТЕД (IN)

Настоящее изобретение относится к простому и рентабельному способу синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы, такого как этравирин. Способ получения этравирина включает стадии a) конденсации 2,4,6-трихлорпиримидина с 3,5-диметил-4-гидроксибензонитрилом в присутствии основания в инертном растворителе с получением 4-[(2,6-дихлор)-4-пиримидинилокси]-3,5-диметилбензонитрила (соединение формулы (V)); b) превращения соединения формулы (V), в 4-[[6-хлор-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрил (соединение формулы (VI)), конденсацией с 4-аминобензонитрилом с использованием алкоксида в качестве основания; c) необязательно, очистки соединения формулы (VI); d) аммонолиза соединения формулы (VI) с образованием 4-[[6-амино-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрила (соединение формулы (IV)) и e) бромирования соединения формулы (IV), в инертном растворителе с образованием этравирина. Предпочтительно стадию (a) осуществляют в присутствии 1,4-диоксана в качестве инертного растворителя, и N,N-диизопропилэтиламина в качестве основания; стадию (b) осуществляют в присутствии третичного бутоксида калия в качестве основания, с использованием инертного растворителя, выбранного из этанола, 1-метил-2-пирролидона, N,N-диметилформамида, 1,4-диоксана, тетрагидрофурана, диметилсульфоксида, тетралина, сульфолана и ацетонитрила. Преимущественно, инертный растворитель на стадии (b) представляет собой 1-метил-2-пирролидон. Стадию (c) обычно осуществляют с использованием для промывки этилацетата. Стадию (d) осуществляют с использованием водного раствора аммиака в 1,4-диоксане при температуре 120-130°C; стадию (e) осуществляют с использованием свободного галогена (брома). Способ позволяет получать целевые и промежуточные продукты с более высоким выходом. При этом повышение общего выхода целевого продукта достигается за более короткое время.

Типично этравирин синтезируют с использованием 2,4,6-трихлорпиримидина и 3,5-диметил-4-гидроксибензонитрила. Кроме того, раскрываются простые способы конденсации 4-аминобензонитрила с соединением формулы (V), т.е. 4-[(2,6-дихлор)-4-пиримидинилокси]-3,5-диметилбензонитрилом. 7 з.п. ф-лы, 4 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу синтеза ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы. В частности, настоящее изобретение относится к способу синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы, такого как этравирин.

Уровень техники

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI) являются ключевым компонентом высокоактивной антиретровирусной терапии (HAART) из-за их способности нацеливать аллостерический связывающий «карман» на фермент обратную трнаскриптазу, что приводит к развитию широкого спектра активности против мутаций HIV RT. HAART стала стандартом лечения в случае заражения вирусом иимунодефицита человека (ВИЧ) с 1996 и привела в существенному возрастанию выживаемости. Диарилпиримидины представляют собой второе поколение NNRTI и применимы для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов с вирусами, устойчивыми к NNRTI. Этравирин (I), ранее ТМС 125 и химически известный как 4-[[6-амино-5-бром-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрил, представляет собой NNRTI, одобренный в 2008 для применения в сочетании с другими антиретровирусными средствами для подвергавшихся лечению взрослых пациентов с ВИЧ-инфекциями с множественной лекарственной устойчивостью. Этравирин продается во всем мире в виде пероральных таблеток и впервые раскрыт De Corte et al. в US 7037917.

De Corte et al. в US 7037917 предлагают способ получения диарилпиримидиновых производных, согласно которому соединение формулы (II) греют с аммиаком в присутствии инертного растворителя, такого как 1,4-диоксан, в автоклаве при 150°С в течение 4 суток.

Davis et al. в Drug of the Future, 2005, 30(5): 462-468, раскрывают, что промежуточное соединение (II) можно получить двумя различными способами. Первый способ показывает, что 5-бром-2,4,6-трихлорпиримидин вводят во взаимодействие с 4-аминобензонитрилом с помощью диизопропилэтиламина в кипящем диоксане с образованием диариламина, который затем вводят во взаимодействие с 4-гидрокси-3,5-диметилбензонитрилом, и получают промежуточное соединение формулы (II) (схема 1).

Схема 1

Второй способ синтеза соединения формулы (II) показывает, что 4-гуанидинобензонитрил циклизуют с диэтилмалонатом с помощью этоксида натрия, и получают 4-(4,6-дигидроксипиримидин-2-иламино)бензонитрил, который после обработки РОСl3 дает соответствующее дихлорпроизводное. Дальнейшее бромирование бромом в присутствии бикарбоната натрия в водном метаноле дает 4-(4-бром-4,6-дихлорпиримидин-2-иламино)бензонитрил, который после конденсации с натриевой солью циано-2,6-диметилфенолята в присутствии N-метилпирролидона и диоксана дает промежуточное соединение формулы (II) (схема 2).

Схема 2

Однако вышеуказанная процедура синтеза диарилпиримидиновых NNRTI страдает от недостатка, которым является очень медленная конверсия соединения формулы II в конечное соединение. Взаимодействие соединения формулы (II) с аммиаком даже в кипящем диоксане требует четверо суток для завершения, и полученный выход не является очень удовлетворительным.

Недавно De Kock et al. в US 2008/0194602 сообщили, что производные диарилпиримидиноксида обладают ингибирующими свойствами на репликацию ВИЧ. Производные диарилпиримидиноксида получают из соответствующих производных диарилпиримидина формулы III с помощью N-окисления третичного азота пиримидинового цикла.

Имеются различные способы, описанные для синтеза производных диарилпиримидина формулы III, которые сведены на схеме 3.

Схема 3

Halogenation - галогенирование

Одним из наиболее предпочтительных способов, описанных для синтеза производных диарилпиримидина формулы III, является галогенирование соединения формулы (IV). Также сообщается, что соединение (IV) получают из 4-аминобензонитрила и цианамида. Такое взаимодействие проводят в воде в присутствии сильной кислоты и получают 4-цианофенилгуанидин, который затем вводят во взаимодействие с алкилмалоновым эфиром в присутствии сильного основания и при повышенной температуре. Затем полученный 4,6-дигидроксипиримидин обрабатывают галогенирующим агентом. Затем производное пиримидина вводят во взаимодействие с 4-замещенным бензонитриллом и затем дополнительно с аммиаком, и получают промежуточные соединения формулы (IV).

Хотя способ, раскрытый в данном случае, относится к синтезу N-оксидных производных, а не конкретно этравирина, этот же способ можно использовать для синтеза этравирина. Однако указанный способ также страдает от такого ограничения, как использование в нем цианамида, который является высокотоксичным соединением.

Таким образом, из описанного выше очевидно, что хотя NNRTI, такие как этравирин, являются главной опорой терапии для лечения ВИЧ-инфекций, однако не сообщается о способах, которые являются безопасными, экономичными и удовлетворительными для коммерческого синтеза таких NNRTI. Следовательно, существует потребность в разработке альтернативного рентабельного и безопасного способа синтеза диарилпиримидиновых NNRTI.

Цели изобретения

Целью настоящего изобретения является простой рентабельный и эффективный способ синтеза диарилпиримидиновых NNRTI.

Другой целью настоящего изобретения является простой рентабельный и эффективный способ синтеза этравирина.

Еще одной целью настоящего изобретения является способ синтеза этравирина с использованием соединения формулы (V), т.е. 4-[(2,6-дихлор)-4-пиримидинилокси]-3,5-диметилбензонитрила.

Еще одной целью настоящего изобретения является способ синтеза соединения формулы (VI) 4-[[6-хлор-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрила из соединения формулы (V), т.е. 4-[(2,6-дихлор)-4-пиримидинилокси]-3,5-диметилбензонитрила.

Раскрытие изобретения

В своих усилиях разработать простой рентабельный способ синтеза этравирина авторы настоящего изобретения обнаружили, что диарилпиримидиновые NNRTI можно получить с использованием недорогого исходного материала, такого как 2,4,6-трихлорпиримидин, и производного гидроксибензонитрила. Затем полученное производное пиримидина обрабатывают подходящими производными аминобензонитрила, и получают промежуточные диарилпиримидины, которые можно легко превратить в диарилпиримидиновые NNRTI, обладающие активностью против ВИЧ.

Авторы настоящего изобретения разработали простой и коммерчески практически осуществимый способ синтеза этравирина. Типичный способ синтеза этравирина включает стадии:

1) конденсации 2,4,6-трихлорпиримидина с 3,5-диметил-4-гидроксибензонитрилом с получением соединения формулы (V);

2) превращения соединения формулы (V) в соединение формулы (VI) конденсацией с 4-аминобензонитрилом;

3) аммонолиза соединения формулы (VI) с образованием соединения формулы (IV); и

4) галогенирования соединения формулы (IV) с образованием этравирина. Настоящее изобретение также относится к новому, простому и эффективному способу конверсии соединения формулы (V) в соединение формулы (VI). Типично, указанный способ включает конденсацию соединения формулы (V) с 4-аминобензонитрилом в подходящем растворителе с образованием соединения формулы (VI).

Таким образом, настоящее изобретение относится к подходящему для крупномасштабного производства простому, экономичному и эффективному способу синтеза диарилпиримидиновых NNRTI.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к практически осуществимому коммерчески способу синтеза этравирина.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к простому способу конверсии соединения формулы (V) в соединение формулы (VI).

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение относится к простому, экономичному и практически осуществимому коммерчески способу получения диарилпиримидиновых NNRTI. В частности, настоящее изобретение относится к новому способу синтеза этравирина. Типично, настоящее изобретение относится к способу синтеза этравирина с использованием соединения формулы (V), т.е. 4-[(2,6-дихлор)-4-пиримидинилокси]-3,5-диметилбензонитрила, и 4-аминобензонитрила, как показано на схеме 4.

Схема 4

Base - основание, aq.ammonia - водн. аммиак, Halogenation - галогенирование.

В вышеуказанной процедуре 2,4,6-трихлорпиримидин вводят во взаимодействие с 3,5-диметил-4-гидроксибензонитрилом, с образованием соединения формулы (V), в инертном растворителе, таком как этанол, N-метил-2-пирролидон, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, тетралин, сульфолан, ацетонитрил и т.п. Взаимодействие предпочтительно осуществляют при температурах образования флегмы и, необязательно, в присутствии основания. Предпочтительно в качестве растворителя используют 1,4-диоксан и в качестве основания N,N-диизопропилэтиламин.

Затем полученное соединение формулы (V) конденсируют с 4-аминобензонитрилом с образованием соединения формулы (VI). Конденсация соединения формулы (V) с 4-аминобензонитрилом является самой критической стадией по настоящему изобретению. Авторы настоящего изобретения нашли, что кислая среда типично неблагоприятна для такого взаимодействия. Когда указанную реакцию конденсации осуществляют в присутствии кислотного катализатора, такого как 1 N НСl, и в инертном растворителе, таком как диметилформамид или N-метилпирролидон, реакция не протекает так гладко, как желательно для получения нужных продуктов. Даже в присутствии неорганических оснований, таких как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, реакции не удаются. Присутствие органических оснований, таких как диэтиламин, пиридин, дибутилмочевина, также не приводит к инициации реакции конденсации.

Однако авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что реакцию конденсации соединения формулы (V) с 4-аминобензонитрилом с образованием соединения формулы (VI) можно осуществить в присутствии алкоксидов, таких как третичный бутоксид калия, третичный бутоксид натрия. Указанную реакцию можно осуществить в присутствии инертного растворителя с использованием алкоксида в качестве основания. Предпочтительно, в качестве растворителя используют N-метилпирролидон, и в качестве основания используют третичный бутоксид калия. Третичный бутоксид калия можно использовать для указанной реакции в количестве до четырех молярных эквивалентов. Предпочтительно, для проведения указанной реакции конденсации используют два молярных эквивалента.

Взаимодействие полученного таким образом соединения формулы (VI) с водным аммиаком в кипящем диоксане дает соединение формулы (IV). Неожиданно обнаружилось, что из-за отсутствия заместителя брома в пиримидиновом цикле в положении 5 указанное взаимодействие проходит до завершения за 10-12 часов вместо 96 часов, как указано в способе известного уровня техники. Предпочтительно для взаимодействия используют 25% водный раствор аммиака. Хотя реакцию осуществляют с использованием диоксана в качестве растворителя и температуры 120-130°С, однако для такого взаимодействия можно использовать другие инертные растворители, указанные в данном описании ранее.

Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение формулы (VI) можно очистить промывкой этилацетатом. Большинство нежелательных примесей и изомеров удаляется промывкой раствора этилацетатом. Типично обработку промывкой этилацетатом проводят при 60-70°С с последующей фильтрацией при комнатной температуре, и получают нужный продукт в чистой форме.

Затем полученное соединение (IV) можно легко превратить в нужный продукт этравирин гелогенированием его свободным галогеном, например, свободным бромом, или используя соединения доноры галогена. Реакцию галогенирования предпочтительно проводят в подходящем инертном растворителе. Предпочтительными растворителями являются метиленхлорид или эфир.

Таким образом, настоящее изобретение относится к эффективному, простому и рентабельному способу синтеза этравирина. Способ типично включает стадии:

1) конденсации 2,4,6-трихлорпиримидина с 3,5-диметил-4-гидроксибензонитрилом в присутствии основания в инертном растворителе с получением соединения формулы (V);

2) превращения соединения формулы (V) в соединение формулы (VI) конденсацией с 4-аминобензонитрилом с использованием алкоксида в качестве основания;

3) необязательно, очистки соединения формулы (VI);

4) аммонолиза соединения формулы (VI) с образованием соединения формулы (IV); и

5) галогенирования соединения формулы (IV) в инертном растворителе с образованием этравирина.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу получения этравирина с использованием соединения формулы (V) и 4-аминобензонитрила.

Настоящее изобретение также относится к простому способу конденсации соединения формулы (V) с 4-аминобензонитрилом.

Принципы, предпочтительные воплощения и типы операций по настоящему изобретению описаны в описании далее. Однако не следует подразумевать, что изобретение, которое предполагается для охраны, ограничивается определенными раскрытыми формами, так как их следует рассматривать как иллюстративные, а не ограничительные. Вариации и изменения могут быть осуществлены специалистами в данной области техники без отхода от сущности изобретения.

Изобретение поясняется далее с помощью последующих пояснительных примеров, однако указанные примеры никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.

Примеры

Пример 1

Синтез 4-[(2,6-дихлор)-4-пиримидинилокси]-3,5-диметилбензонитрила (соединение-V)

2,4,6-Трихлорпиримидин (100 г, 0,545 моль) растворяют в 1,4-диоксане (300 мл), и при перемешивании добавляют 3,5-диметил-4-гидроксибензонитрил (80,1 г, 0,545 моль). Добавление к полученному раствору N,N-диизопропилэтиламина (141,00 г, 1,09 моль) осуществляют в течение 30 минут. Реакционную массу греют при 70°С и перемешивают в течение 2,0 часов. Реакционную массу постепенно охлаждают до 15°С, и полученный продукт фильтруют при 12-15°С с последующей промывкой остатка на фильтре 50 мл 1,4-диоксана. Наконец, остаток на фильтре промывают водой (200 мл), и получают нужный продукт. Температура плавления 208-210°С.

Выход 128 г, выход в %=80%.

Пример 2

Синтез 4-[[6-хлор-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрила (соединение - VI)

Соединение - V (100 г, 0,34 моль) растворяют в N-метилпирролидоне (500 мл), и при перемешивании добавляют 4-аминобензонитрил (40,12 г, 0,34 моль). Реакционную массу охлаждают до 0°С. Добавление к полученному раствору трет-бутоксида калия (76,3 г, 0,68 моль) осуществляют порциями в течение 1,0 часа при 0-10°С. Реакционную массу постепенно, в течение 1-2 часов, приводят к комнатной температуре. Затем реакционную массу постепенно добавляют в холодную воду (2,0 л), поддерживая температуру реакционной массы ниже 20°С. Реакционную массу фильтруют, и остаток на фильтре промывают 200 мл воды. Влажный остаток на фильтре снова разводят в 1,0 л воды при температуре ниже 20°С и фильтруют. Полученный продукт очищают с использованием этилацетата (2×300 мл) при 60-70°С с последующей фильтрацией при 10-15°С.

Выход 50 г.

Пример 3

Синтез 4-[[6-амино-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрила (соединение - IV)

К раствору соединения - VI (100 г, 0,266 моль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляют водный аммиак (25%) (600 мл), и реакционную массу нагревают в автоклаве до 120°С и выдерживают при 120-125°С в течение 10-12 часов. Реакционную массу охлаждают до 50°С и снова нагревают до 70-80°С, при которых постепенно добавляют воду (200 мл). Реакционную массу постепенно охлаждают до 10°С и фильтруют, и получают влажный остаток на фильтре, который сушат, и получают нужный продукт.

Выход 75 г, выход в %=80%.

Пример 4

Синтез этравирина

Соединение - IV (100 г, 0,28 моль) растворяют в метиленхлориде (800 мл) и охлаждают до температуры 0-5°С. При 0-5°С постепенно добавляют жидкий бром (47,2 г, 0,294 моль), растворенный в 200 мл метиленхлорида. Реакционную массу перемешивают при 0-5°С в течение 4 час. К реакционной смеси добавляют холодную воду (800 мл), и доводят рН до 9-10 путем постепенного добавления раствора гидроксида натрия при 0-5°С. При 0-5°С добавляют раствор метабисульфита натрия, и реакционную массу перемешивают при 0-10°С в течение 1 часа, поддерживая рН реакционной массы при 8-9. Реакционную массу фильтруют, и остаток на фильтре промывают 200 мл воды. Влажный продукт сушат при 50-60°С и перекристаллизовывают из ацетона.

Выход 100 г.

Температура плавления 252-254°С.

1. Способ получения этравирина, включающий стадии:
a) конденсации 2,4,6-трихлорпиримидина с 3,5-диметил-4-гидроксибензонитрилом в присутствии основания в инертном растворителе с получением соединения формулы (V), т.е. 4-[(2,6-дихлор)-4-пиримидинилокси]-3,5-диметилбензонитрила;
b) превращения соединения формулы (V), т.е. 4-[(2,6-дихлор)-4-пиримидинилокси]-3,5-диметилбензонитрила, в соединение формулы (VI), т.е. 4-[[6-хлор-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрил, конденсацией с 4-аминобензонитрилом с использованием алкоксида в качестве основания;
c) необязательно, очистки соединения формулы (VI), т.е. 4-[[6-хлор-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрила;
d) аммонолиза соединения формулы (VI), т.е. 4-[[6-хлор-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрила, с образованием соединения формулы (IV), т.е. 4-[[6-амино-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрила; и
e) бромирования соединения формулы (IV), т.е. 4-[[6-амино-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрила, в инертном растворителе с образованием этравирина.

2. Способ получения этравирина по п. 1, где стадию (a) осуществляют в присутствии 1,4-диоксана в качестве инертного растворителя, и N,N-диизопропилэтиламина в качестве основания.

3. Способ получения этравирина по п. 1, где стадию (b) осуществляют в присутствии третичного бутоксида калия в качестве основания.

4. Способ получения этравирина по п. 1, где стадию (b) осуществляют с использованием инертного растворителя, выбранного из этанола, 1-метил-2-пирролидона, N,N-диметилформамида, 1,4-диоксана, тетрагидрофурана, диметилсульфоксида, тетралина, сульфолана и ацетонитрила.

5. Способ получения этравирина по п. 6, где инертный растворитель представляет собой 1-метил-2-пирролидон.

6. Способ получения этравирина по п. 1, где стадию (c) осуществляют с использованием промывки этилацетатом.

7. Способ получения этравирина по п. 1, где стадию (d) осуществляют с использованием водного раствора аммиака в 1,4-диоксане при температуре 120-130°C.

8. Способ получения этравирина по п. 1, где стадию (e) осуществляют с использованием свободного галогена.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению структурной формулы I-b, обладающему ингибирующей активностью в отношении ВТК, TEC, BMX, ITK, ErbB1, ErbB4 и/или JAK3 киназ. В формуле (I-b) кольцо A и кольцо B представляют собой фенил; Ry представляет собой -CN, -CF3, C1-4 алифатическую группу, C1-4галогеналифатическую группу, -OR, -C(O)R или -C(O)N(R)2; каждая группа R независимо представляет собой водород или группу, выбранную из C1-6алифатической группы, возможно содержащей в качестве заместителя галоген, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, -(CH2)0-4N(R°)2, -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°, -(CH2)0-4C(O)R°, -(CH2)0-4S(O)2R°, или 5-6-членного насыщенного или арильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, возможно замещенного группой =O, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4N(R°)2 или -(CH2)0-4OR°; фенила; 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, возможно замещенного группой -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или =O; или 6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1 атом азота; W1 и W2 представляют собой -NR2-; R2 представляет собой водород, C1-6алифатическую группу или -C(O)R; m и p независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4; Rx независимо выбран из -R, -OR, -O(CH2)qOR или галогена, где q=2; Rv независимо выбран из -R или галогена; значения радикалов R1 и R° приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами селективного ингибитора киназной активности EML4-ALK гибридного белка.

Настоящее изобретение относится к новому полиморфу I 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила, то есть полиморфу I ТМС278, характеризующемуся пиками дифракции рентгеновского излучения на порошке в положениях два тэта 9,0°±0,2°, 14,3°±0,2°, 17,1°±0,2° и 24,2°±0,2°.

Изобретение относится к новым соединениям 2,4-пиримидиндиамина формулы I, которые ингибируют дегрануляцию иммунных клеток и могут найти применение в лечении клеточных реакций, опосредованных FcεRI или FcγR1 - рецепторами.

Изобретение относится к новым производным 4-аминопиримидина, обладающим антагонистической активностью в отношении рецептора H4. .

Изобретение относится к новым производным пиримидина общей формулы (I-а) и его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают способностью стимулировать аксональный рост в сочетании со способностью стимулировать ангиогенез и могут быть использованы при лечении поражения спинного мозга, поражения центральной нервной системы в результате травмы головы, ишемического инсульта, ишемического заболевания сердца, периферического окклюзионного поражения артерий, мультиинфарктной деменции, цереброваскулярной деменции или старческого слабоумия.

Изобретение относится к новым фармацевтически приемлемым солям, содержащим фармацевтически приемлемый амин, выбранный из этилендиамина, пиперазина, бензатина или холина, и {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусную кислоту.

Изобретение относится к новым кристаллическим формам I, II и аморфной форме {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим свойствами связывания с дельта опиоидными рецепторами. Соединения могут быть использованы при лечении боли, вызванной заболеваниями или состояниями, такими как остеоартрит, ревматоидный артрит, мигрень, ожог, фибромиалгия, цистит, ренит, невропатическая боль, идиопатическая невралгия, зубная боль и др.

Изобретение относится к новому противоопухолевому средству, представляющему собой 2-изобутил-4,6-диметил-5-оксипиримидин общей формулы I, указанной ниже. Средство может быть использовано для адъювантной противоопухолевой иммунотерапии.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора ММР12, способу их получения, промежуточному соединению формулы (III), фармацевтической композиции, способу ее изготовления, применению соединений формулы (I) и вариантам способов лечения с использованием соединений формулы (I).

Изобретение относится к новым замещенным производным пиримидинкарбоксилатов, обладающим гербицидной активностью, а также к их приемлемым с точки зрения сельского хозяйства производным группы карбоновой кислоты, которые представляют собой эфиры и соли.

Изобретение относится к новому соединению, представленному общей формулой (I), где значения заместителей RX, R3, R4, Х и А определены в формуле изобретения, ингибирующему тирозинкиназу рецептора EGF и тирозинкиназу HER2, а так же, к применению соединения формулы (I) и фармацевтической композиции, содержащей это соединение или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к производным 4-аминокарбонилпиримидина формулы (I) и их применению в качестве антагонистов P2Y12 рецептора для лечения и/или профилактики заболеваний или болезненных состояний периферических сосудов, а также сосудов, снабжающих внутренние органы, сосудов печени и почек, при лечении и/или профилактике сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний и состояний, связанных с агрегацией тромбоцитов, включая тромбоз у человека и млекопитающих.

Изобретение относится к способу модулирования CRTh2-рецепторной активности с использованием соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, где W представляет собой О, S(O)n (где n равен 0, 1 или 2), NR15, CR1OR 2 или CR1R2; X представляет собой водород, галоген или C1-6алкил, который может быть замещен одним или более чем одним атомом галогена; Y представляет собой водород, галоген; Z представляет собой фенил, пиридил, пиримидил или хинолил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, нитро, SO2R9, SO2NR10R 11, CONR10R11, NHSO2R или C1-3алкила, замещенного одним или более чем одним атомом галогена; R1 и R2 независимо представляют собой атом водород или C1-6алкильную группу; R 9 представляет собойC1-6алкил; R10 и R11 независимо представляют собой водород или C1-6алкил, R15 представляет собой атом водорода или C1-С6-алкил.

Изобретение относится к новым пиримидинам общей формулы (I), обладающим свойствами ингибитора CDK-киназы. .

Настоящее изобретение относится к новым производным фенилэтинила формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям возможно в виде рацемической смеси, или ей соответствующему энантиомеру, и/или оптическому изомеру, и/или стереоизомеру. Соединения обладают свойствами позитивных аллостерических модуляторов (РАМ) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 5 (mGluR5) и могут быть использованы при лечении шизофрении или когнитивных расстройств. В формуле (I) R1 представляет собой водород, галоген, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном; R2 представляет собой водород, низший алкил, =O, низший алкокси, фенил, гидрокси или низший алкил, замещенный гидрокси; X представляет собой N, CF или СН; L представляет собой -NR3-, -NHC(R3)2-, -O-, -OC(R3)2-, -CR4R4'-; R3 представляет собой водород или низший алкил; R4/R4' независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил; цик представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила или бицикло[2.2.1]гепт-1-ила; n представляет собой 1, 2 или 3. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 1 табл., 44 пр.
Наверх