9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло [11.8.0.01, 10.02, 7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионы и способ их получения



9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло [11.8.0.01, 10.02, 7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионы и способ их получения
9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло [11.8.0.01, 10.02, 7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионы и способ их получения
9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло [11.8.0.01, 10.02, 7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионы и способ их получения
9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло [11.8.0.01, 10.02, 7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионы и способ их получения
9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло [11.8.0.01, 10.02, 7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионы и способ их получения

 


Владельцы патента RU 2556998:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)
Общество с ограниченной ответственностью "Лактон" (RU)

Изобретение относится к способу получения 9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло-[11.8.0.01,10.02,7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионов (IIa-г), заключающемуся в том, что 3-ароил-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы (Ia-г) подвергают взаимодействию с 3,4-дигидро-2H-пираном в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов. В общей формуле (I) Ar=Ph (а, г), C6H4Br-4 (б), C6H4OMe-4 (в), R=H (а-в), Cl (г). 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса 6,8,20-триокса-13-азапентацикло[11.8.0.01,10.02,7.014,19]генэйкозана и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Известен структурный аналог заявленных соединений - этил 19-(триметилсилокси)-17-метокси-14,15-диоксо-5,7-диокса-13-азапентацикло-[11.7.0.1,16.02,10.04,8]эйкоза-2,4(8),9,18-тетраен-16-карбоксилат, получаемый при взаимодействии этил 2,3-диоксо-2,3,5,6-тетрагидроазоло[1,2-α]-[1,3]диоксоло[4',5':4,5] бензо[с]азин-1-карбоксилата с 1-метокси-3-(триметилсилокси)-1,3-бутадиеном, проводимом путем выдерживания реагентов при температуре 130°C в течение 3 часов (T.Sano, J.Toda, N.Kashiwaba et al., Heterocycles, 1981, v. 16, №7, p.1151-1156).

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло[11.8.0.01,10.02,7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло[11.8.0.01,10.02,7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароил-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (Ia-г) с 3,4-дигидро-2H-пираном в среде инертных апротонных растворителей по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 110°C, а в качестве растворителя используют абсолютный толуол.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло [11.8.0.01,10.02,7.014,19]-генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критериями «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 9-Фенил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло-[11.8.0.01,10.02,7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трион(IIа).

К раствору 3.0 ммоль 3-бензоил-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iа) в 20 мл абсолютного толуола добавляли раствор 4.5 ммоль 3,4-дигидро-2H-пирана в 5 мл абсолютного толуола, кипятили 30 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 32%, т.пл. 299-300°C (разл., толуол). Соединение (IIа) C23H17NO6.

Найдено, %: C 68.58; H 4.24; N 3.56.

Вычислено, %: C 68.48; H 4.25; N 3.47.

Соединение (IIа) - бледно-желтое кристаллическое вещество, трудно растворимое в ДМСО, ДМФА и в обычных органических растворителях, не растворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIа), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактонной карбонильной группы C21=O в области 1785 см-1, лактамной карбонильной группы C12=O в области 1736 см-1, кетонной карбонильной группы C11=O в области 1714 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIа), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют дублет метановой группы C7H при 5.74 м.д., мультиплет метановой группы С2Н при 2.30 м.д.

Пример 2. 9-(4-Бромфенил)-6,8,20-триокса-13-азапентацикло-[11.8.0.01,10.02,7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трион (IIб).

К раствору 3.0 ммоль 3-(4-бромбензоил)-1H-пирроло[2,1-с]-[1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iб) в 20 мл абсолютного толуола добавляли раствор 4.5 ммоль 3,4-дигидро-2H-пирана в 5 мл абсолютного толуола, кипятили 10 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 20%, т.пл. 274-275°C (разл., толуол). Соединение (IIб) C23H16BrNO6.

Найдено, %: C 57.36; H 3.35; N 2.95; Br 16.69.

Вычислено, %: C 57.28; H 3.34; N 2.90; Br 16.57.

Соединение (IIб) - бледно-желтое кристаллическое вещество, труднорастворимое в ДМСО, ДМФА и в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактонной карбонильной группы С21=O в области 1782 см-1, лактамной карбонильной группы С12=O в области 1738 см-1, кетонной карбонильной группы C11=O в области 1705 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIб), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют дублет метановой группы С7Н при 5.74 м.д., мультиплет метановой группы С2Н при 2.47 м.д.

Пример 3. 9-(4-Метоксифенил)-6,8,20-триокса-13-азапентацикло-[11.8.0.01,10.02,7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трион (IIв).

К раствору 3.0 ммоль 3-(4-метоксибензоил)-1H-пирроло[2,1-с]-[1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iв) в 20 мл абсолютного толуола добавляли раствор 4.5 ммоль 3,4-дигидро-2H-пирана в 5 мл абсолютного толуола, кипятили 30 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 25%, т.пл. 272-274°C (разл., толуол). Соединение (IIв) C24H19NO7.

Найдено, %: C 66.59; H 4.47; N 3.30.

Вычислено, %: C 66.51; H 4.42; N 3.23.

Соединение (IIв) - бледно-желтое кристаллическое вещество, трудно растворимое в ДМСО, ДМФА и в обычных органических растворителях, не растворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIв), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактонной карбонильной группы С21=O в области 1780 см-1, лактамной карбонильной группы С12=O в области 1737 см-1, кетонной карбонильной группы С11=O в области 1699 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIв), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют дублет метановой группы С7Н при 5.71 м.д., мультиплет метановой группы С2Н при 2.44 м.д.

Пример 4. 9-Фенил-16-хлор-6,8,20-триокса-13-азапентацикло-[11.8.0.01,10.02,7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трион (IIг).

К раствору 3.0 ммоль 3-бензоил-8-хлор-1H-пирроло[2,1-с]-[1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (1 г) в 20 мл абсолютного толуола добавляли раствор 4.5 ммоль 3,4-дигидро-2H-пирана в 5 мл абсолютного толуола, кипятили 15 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 24%, т.пл. 277-278°C(разд., толуол). Соединение (IIг) С23Н16ClO6.

Найдено, %: С 63.15; Н 3.61; N 3.22; Cl 8.15.

Вычислено, %: С 63.09; Н 3.68; N 3.20; Cl 8.10.

Соединение (IIг) - бледно-желтое кристаллическое вещество, трудно растворимое в ДМСО, ДМФА и в обычных органических растворителях, не растворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIг), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактонной карбонильной группы С21=O в области 1785 см-1, лактамной карбонильной группы С12=O в области 1736 см-1, кетонной карбонильной группы С11=O в области 1714 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIг), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют дублет метиновой группы C16Н при 5.73 м.д., мультиплет метиновой группы С17Н2 при 2.54 м.д.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло[11.8.0.01,10.02,7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионы (IIа-г), которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Пример 5. Фармакологическое исследование 9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло[11.8.0.01,10.02,7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионов (IIа-г) на наличие анальгетической активности.

Анальгетическую активность соединения (IIа-г) по отношению к анальгину определяли методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах на беспородных мышах массой 18-22 грамм (Eddy N.B., Leimbarh D.J.-Pharmacol and Exper. Gher. 1953, 385-393). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента (М.Л. Беленький, Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-е изд. - Л., 1963. - с.152). Эффект считали достоверным при p<0,05.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIа, б, г) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Таблица
Анальгетическая активность соединений (IIа, б, г)
№ соединения Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса через
2 часа 2,5 часа
IIа 50, в/б 16,42±2,19
IIб 50, в/б 19,84±2,22
IIг 50, в/б 15,92±1,10
Контроль 2% крахм. слизь 50, в/б 8,95±0,78 10,75±1,63
Метамизол натрия 93 (ЕД50) [2] 16,33±3,02

1. Способ получения 9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло-[11.8.0.01,10.02,7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионов (IIa-г), отличающийся тем, что 3-ароил-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы (Ia-г) подвергают взаимодействию с 3,4-дигидро-2H-пираном в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов:

где Ar=Ph (а, г), C6H4Br-4 (б), С6Н4ОМе-4 (в), R=Н (а-в), Cl (г).

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный толуол.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области химии полициклических конденсированных гетероциклических соединений, более конкретно к 7R-замещенным производным трис[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b:3′,4′-d:3′′,4′′-f]-азепина общей формулы (1), где R - H, NH2 группа, алкильный заместитель: метил, замещенный алкильный заместитель: 2-гидроксиэтил, бензил, фурфурил, тетрагидрофурфурил, гомовератрил.

Изобретение относится к способу получения полимерного конъюгата индолокарбазольного соединения формулы (I), где R1, R2, R3, W1 и W2 представляют собой водород, Х представляет собой метокси-полиэтиленгликоль.

Изобретение относится к конъюгатам дисоразолов и их производных с молекулами, связывающими клетки, такими как пептиды и белки, а также к новым дисоразоловым производным и способам их получения.

Изобретение относится к новым кристаллическим полиморфным формам антибиотика рифаксимина (INN), названным рифаксимином и рифаксимином . .

Изобретение относится к новой кристаллической форме II N-бензоилстауроспорина, способу получения кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина, композициям, содержащим кристаллическую форму II N-бензоилстауроспорина, и к применению кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина в методиках диагностики или медикаментозного лечения теплокровных животных, предпочтительно - людей.

Изобретение относится к региоселективному синтезу получения сложного 42-эфира рапамицина (CCI-779), который включает: (a) ацилирование 31-силилового эфира рапамицина соединением формулы HOOC.CR7R8R 9 или его смешанным ангидридом, где: R7 представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, -(CR 12R13)fOR 10, -CF3, -F или -CO 2R10; R10 представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, трифенилметил, бензил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, хлорэтил или тетрагидропиранил; R8 и R9, взятые вместе, образуют X; X представляет собой 2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-5-ил или 2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-4-ил, где фенил может быть необязательно замещенным; R12 и R13 каждый, независимо, представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, трифторметил или -F; и f=0-6; для образования 42-эфирбороната 31-силилового эфира рапамицина; (b) селективный гидролиз 42-эфирбороната 31-силилового эфира в умеренно кислых условиях для получения 42-эфирбороната рапамицина; и (c) обработку 42-эфирбороната рапамицина диолом для получения сложного 42-эфира рапамицина.

Изобретение относится к некоторым новым макрогетероциклическим соединениям, которые могут выступать как селективные ингибиторы киназы или двойной киназы. .

Изобретение относится к новым производным К-252а (производным индолокарбазола), которые представлены общей формулой 1, а также к способу улучшения функционирования и/или повышения выживания холинэргического нейрона и способу повышения выживания клетки при риске гибели, поскольку соединения формулы 1 ингибируют продукцию интерлейкина-2 и обладают иммуносупрессивной активностью.

Изобретение относится к новому соединению, а именно диметиловому эфиру 2-[(2-метилфенил)имино]-9-оксо-7-фенил-8-(3-фенил-2-хиноксалинил)-1,6-диоксаспиро[4.4]нон-3,7-диен-3,4-дикарбоновой кислоты формулы (1), обладающему антиноцицептивной активностью, и способу его получения, заключающемуся в трехкомпонентном синтезе 4-(3-фенилхиноксалин-2-ил)-5-фенилфуран-2,3-диона, диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты и o-метилфенилизонитрила.

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой [I], или его фармацевтически приемлемой соли. В указанной формуле каждый символ имеет значения, определенные в формуле изобретения.

Изобретение касается фармакологии и медицины. Предложено применение соединения общей формулы 1 или его пространственных изомеров в качестве анальгезирующих средств.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим свойствами связывания с дельта опиоидными рецепторами. Соединения могут быть использованы при лечении боли, вызванной заболеваниями или состояниями, такими как остеоартрит, ревматоидный артрит, мигрень, ожог, фибромиалгия, цистит, ренит, невропатическая боль, идиопатическая невралгия, зубная боль и др.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для лечения старения кожи. Композиция для лечения признаков старения кожи, повышения секреции цитокина IL-1α, содержащая: ингибитор NF-kB, выбранный из группы, состоящей из замещенных резорцинолов, (Е)-3-(4-метилфенилсульфонил)-2-пропеннитрила, тетрагидрокуркиминоидов, экстрактов древесины павловнии войлочной, а также их комбинаций; и противовоспалительное соединение, которое не является ингибитором NF-kB.

Настоящее изобретение направлено на фармацевтические композиции, содержащие множество микрочастиц с маскированным вкусом, содержащих высокодозовые/низкодозовые лекарственные средства, на лекарственные формы, содержащие такие фармацевтические композиции (такие как перорально распадающиеся таблетки), и на способы изготовления фармацевтических композиций и лекарственных форм.

Изобретение относится к соединению общей формулы I, где R1/R2 независимо друг от друга представляют собой водород, (CR2)о-C3-7 циклоалкил, возможно замещенный низшим алкилом или гидрокси, или представляют собой низший алкил или тетрагидропиранил, и о представляет собой 0 или 1; и R могут быть одинаковыми или различаться и представляют собой водород или низший алкил; или R1 и R2 могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, гетероциклоалкильную группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, 3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ила или 2-аза-бицикло[3.1.0]гекс-2-ила, которые возможно замещены гидрокси; R3 представляет собой S-низший алкил, низший алкил, низший алкокси или С3-7 циклоалкил; R3′ представляет собой водород, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил или низший алкокси; R4 представляет собой низший алкил, замещенный галогеном; X представляет собой -О- или -СН2-; X′ представляет собой -О- или -СН2-; при условии, что один из X или X′ всегда представляет собой -О- и другой представляет собой -СН2-; или фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или соответствующий энантиомер и/или оптический изомер.

Изобретение относится к новым N-содержащим гетероарильным производным формулы I или II или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибиторов киназы JAK, в частности JAK3, и могут найти применение для лечения таких заболеваний, как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим способностью связывания с дельта-опиоидными рецепторами. Соединения могут быть использованы при лечении боли в диапазоне от умеренной до сильной, вызванных заболеваниями или состояниями, такими как остеоартрит, мигрень, ожог, фибромиалгия, цистит, ренит, невропатическая боль, идиопатическая невралгия, зубная боль и др.

Изобретение относится к замещенным фенилмочевинам и фениламидам формулы (If), в которой X означает CR3 или N, где R3 означает Н; C1-10алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный; или CF3; А означает N или CR5b; R1 означает субструктуру (Т1), имеющую формулу, приведенную ниже.
Изобретение относится к области медицины и касается способа лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, характеризующегося тем, что назначают комбинацию из шести противотуберкулезных препаратов в интенсивной фазе химиотерапии и пяти - в фазе продолжения лечения в течение 20 месяцев, где длительность интенсивной фазы составляет минимум 8 месяцев до получения четырех отрицательных посевов с интервалом в один месяц при туберкулезе с широкой лекарственной устойчивостью и до получения двух отрицательных посевов в остальных случаях туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и длительность фазы продолжения лечения составляет 12 месяцев.
Наверх