Способ синтеза фторклозапина и его производных



Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных
Способ синтеза фторклозапина и его производных

 


Владельцы патента RU 2557241:

Общество с ограниченной ответственностью "Валентек" (ООО "Валентек") (RU)

Изобретение способу синтеза фторклозапина и его производных формулы (1), которые могут быть использованы для изготовления лекарственных средств для лечения психических заболеваний или психических расстройств. Способ включает взаимодействие 2,4-дифторо-5-нитро-1-хлорбензола (2) с соединением формулы (3) с получением соединения формулы (4), восстановление соединения формулы (4) с помощью дитионита натрия в подходящем растворителе с получением соединения формулы (5), циклизацию соединения формулы (5) с образованием соединения формулы (6), кристаллизацию из соединения формулы (6) соединения формулы (7), взаимодействие указанного соединения формулы (7) с аминопроизводным соединением формулы (9). Новый способ синтеза позволяет получить соединения общей формулы (1), обладающие повышенной степенью чистоты. 9 з.п. ф-лы, 4 ил., 4 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается способа синтеза фторклозапина и его производных, которые могут быть использованы для изготовления лекарственных средств для лечения психических заболеваний или психических расстройств.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В настоящее время психическое здоровье принадлежит к числу наиболее серьезных проблем, стоящих перед всеми странами, поскольку в тот или иной период жизни такие проблемы возникают, по крайней мере, у каждого четвертого человека. Разработка новых антипсихотических препаратов является крайне важной задачей, стоящей перед современной медициной, поскольку единственный препарат, эффективно устраняющий позитивные и негативные симптомы шизофрении - клозапин - обладает также опасными побочными эффектами, ограничивающими его применение в медицинской практике.

Фторированные аналоги клозапина являются эффективными антипсихотическими препаратами, в которых сравнимая с клозапином высокая эффективность сочетается со относительной безопасностью применения. Получение фторпроизводных клозапина высокой чистоты важно, поскольку даже небольшие количества примесей могут существенно изменить фармакологический эффект и профиль безопасности субстанции.

Из уровня техники известен способ синтеза одного из производных фторклозапина (патент РФ №2441867, МПК C07B 403/04, ООО «Валентек», опубл. 10.02.2012), общая схема которого выглядит следующим образом:

Одной из стадий указанного способа является стадия получения соединения формулы (b). Для этого растворяют 89 г соединения формулы (а) в 1335 мл абсолютного этанола. К смеси прибавляют 112,2 мл концентрированного раствора соляной кислоты, присыпают 206,5 г хлорида олова и нагревают реакционную массу до кипения. Смесь кипятят 12 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, упаривают растворитель на роторно-пленочном испарителе (РПИ). В кубовый остаток прибавляют 1 л воды и подщелачивают водным раствором NaOH до pH 9. Полученную суспензию экстрагируют этилацетатом три раза по 250 мл. Получают продукт в виде светло - желтого или светло - зеленого порошка. Выход 64,9 г, 81% от теоретического.

Однако полученный по известной методике конечный продукт является загрязненным, и содержит не менее 0.15% единичной примеси, предположительно дихлорпроизводного следующей формулы:

Появление примеси может быть отслежено на стадии восстановления хлоридом олова.

Хотя дихлорпроизводное по своей структуре близко к целевому фторхлорпроизводному, известно, что атом хлора по своей природе является более объемным заместителем, поэтому рецепторный профиль соединений может существенно отличаться. Кроме того связь С-Cl более подвержена гидролизу по сравнению со связью С-F, и образование реактивного метаболита дихлорпроизводного более вероятно. Поэтому наличие примеси дихлорпроизводного в конечном продукте крайне нежелательно.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей изобретения является создание нового способа синтеза фторклозапина и его производных высокой степени чистоты, где указанные соединения в совокупности представлены общей формулой (1):

где цикл А представляет собой фенил, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1 атом О, или 1 атом O и 1-2 атома Ν, или 1 атом S, или 1 атом S и 1-2 атома Ν, или 1-3 атома Ν, при этом цикл А опционально замещен 1-3 заместителями R1;

цикл В представляет собой 5-7 членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1 атом О, или 1 атом О и 1-2 атома N, или 1 атом S, или 1 атом S и 1-2 атома N, или 1-3 атома N, при этом цикл В опционально замещен 1-3 заместителями R2; где

R1 представляет собой водород, C1-3 алкил, опционально замещенный 1-3 R3, O-C1-3-алкил, опционально замещенный 1-3 R3, С1-3-алкил-O-С1-3-алкил, опционально замещенный 1-3 R3 или галоген,

R2 представляет собой водород, галоген или C1-3-алкил, опционально замещенный 1-3 R3,

R3 представляет собой галоген или ОН.

Под упомянутом выше термином «галоген» следует понимать фтор, хлор, бром, иод.

Техническим результатом, достигаемым при использовании изобретения, является повышение степени чистоты фторклозапина и его производных, в совокупности представленных указанной выше общей формулой (1), за счет понижения содержания примесей.

Поставленная задача и требуемый технический результат достигаются за счет нового способа синтеза соединений указанной выше формулы, который включает:

взаимодействие 2,4-дифторо-5-нитро-1-хлорбензола (2) с соединением общей формулы (3)

в которой цикл А и R1 определены выше, с получением соединения общей формулы (4)

восстановление указанного соединения общей формулы (4) с помощью дитионита натрия в подходящем растворителе с получением соединения общей формулы (5)

циклизацию указанного соединения общей формулы (5) с образованием соединения общей формулы (6)

кристаллизацию из указанного соединения общей формулы (6) соединения общей формулы (7)

в подходящем растворителе;

взаимодействие указанного соединения общей формулы (7) с аминопроизводным соединением общей формулы (9)

в которой цикл В и R2 определены выше, с получением соединения общей формулы (8)

при этом взаимодействие соединения формулы (2) с соединением формулы (3) осуществляют в присутствии KF, нагревая реакционную смесь 5-6 суток при 140-180°С, в основных условиях в полярном апротонном растворителе, где в качестве основания используют NaH, KH, t-BuOK, LiOH или CsCO3, а в качестве растворителя используют диметилформамид, N-метилпирролидон, ДМСО или ТГФ, кроме того взаимодействие соединения формулы (7) с соединением формулы (9) осуществляют в апротонном растворителе, например, ДМСО или толуоле, стадию циклизацию осуществляют в кислых условиях, а на стадии кристаллизации в качестве растворителя используют диэтиловый эфир, метил-терт-бутиловый эфир, диоксан, и на стадии восстановления используют ТГФ, 2-метилтетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фиг. 1 - изображена ЖХ МС продукта восстановления-циклизации (соединения формулы (6′), полученного предложенным способом.

На Фиг. 2 - изображена ЖХ МС соединения А-1.

На Фиг. 3 - изображена ЖХ МС смеси интермедиата 6′ и примеси А-1.

На Фиг. 4 - изображена хроматограмма образца фторклозапина.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ниже с целью пояснения существенных отличий предложенного изобретения представлена общая схема синтеза соединений указанной выше формулы (1).

Соединение указанной выше формулы (4), может быть получено из 2,4-дифторо-5-нитро-1-хлорбензола 2 и соответствующего нитрила (3) в присутствии KF при нагревании реакционной смеси 5-6 суток при 140-180°С.

Альтернативно сочетание соединений формулы (2) и (3) может быть проведено в основных условиях в полярном апротонном растворителе. Подходящие основания включают NaH, КН, t-BuOK, LiOH, CsCO3. В качестве растворителей могут быть использованы диметилформамид, Ν-метилпирролидон, ДМСО, ТГФ. 2,4-дифторо-5-нитро-1-хлорбензол (2) может быть получен из 2,4-дифторо-5-нитро-1-хлорбензола по стандартной методике.

Соединение формулы (5) может быть получено из соединения формулы (4) восстановлением с помощью дитионита натрия, например, в ТГФ. Известный из уровня техники способ получения аналогов соединения формулы (5) включает восстановление нитрогруппы с помощью хлорида олова. Однако ионы хлора способны заместить атом фтора соединений формулы (4) и (5), что приводит к образованию нежелательного побочного продукта - соединения формулы (5b), которое очень сложно отделить от целевого соединения формулы (5). При использовании Na2S2O4 в качестве восстанавливающего агента образование побочного продукта формулы (5b) исключается, и реакция протекает с образованием только соединения формулы (5).

Циклизацию соединения формулы (5) с образованием соединения формулы (6) проводят в кислых условиях. Хлорид формулы (7) кристаллизуют из свободного основания формулы (6) в подходящем растворителе, например, дизтиловом эфире.

Соединение формулы (8) может быть получено из соединения формулы (7) и соответствующего аминопроизводного формулы (9). Реакцию проводят в апротонном растворителе, например, ДМСО или толуоле.

Ниже с целью иллюстрации отдельных аспектов осуществления изобретения приведены примеры осуществления предлагаемого способа, а именно получения фторклозапина (8′) и его производных (9′), (10) и (16). Приведенные ниже примеры не предназначены для того, чтобы каким-либо образом ограничивать объем настоящего изобретения.

Пример. 1. Способ синтеза фторклозапина

1.1. 2,4-дифторо-5-нитро-1-хлоробензол, соединение формулы (2)

К охлажденной до 0°С азотной кислоте (1.5 л) прибавляют по каплям 0.5 л соединения формулы (2а). Смесь перемешивают 15 минут и выливают в 25 л воды, охлажденной до +5°С. Реакционную массу перемешивают 2 минуты и дают отстояться 1 час. Продукт формируется на дне в виде тяжелого масла. Водную фазу декантируют, экстрагируют 1 л CH2Cl2. Экстракт объединяют с продуктом, промывают 4 раза водой до pH 7. Органический слой сушат сульфатом натрия, растворитель удаляют на РПИ. Выход соединения формулы (2) 90-95%.

1.2. 2-(2-нитро-5-фторо-4-хлорофениламино)

бензонитрил, соединение общей формулы (4)

В 500 мл колбу, снабженную песчаной баней, термопарой и магнитной мешалкой, помещают 115 г соединения формулы (2), 34,5 г KF и 84,2 г соединения формулы (3′). Реакционную массу прогревают при перемешивании при 150-160°С 5-6 суток, контролируя протекание реакции по ЯМР. Реакцию считают завершенной, когда содержание исходного соединения формулы (2) не более 15% по отношению к продукту.

Реакционную смесь охлаждают до 60°С и прибавляют, при перемешивании, 500 мл спирта этилового ректификованного. Смесь охлаждают при перемешивании до 20°С, фильтруют, отжимают. Вещество промывают на фильтре тремя порциями этанола по 150 мл и двумя порциями воды по 200 мл. Выход 87 г, 50% от теоретического.

1.3. 2-(2-амино-5-фторо-4-хлорофениламино)

бензонитрил, соединение общей формулы (5)

48.5 г соединения формулы (4′) растворяют в 670 мл тетрагидрофурана. Затем прибавляют раствор 144,7 г дитионита натрия в 560 мл воды и 45 мл метанола. Реакционную массу выдерживают при перемешивании 1 час. После полного прохождения реакции в реакционную смесь прибавляют раствор 70,5 г бикарбоната натрия в 750 мл воды. Перемешивают 15 минут. Получают продукт в виде светло-серого порошка. Выход 60 г, 65% от теоретического.

1.4. 11-амино-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[b,e][1,4] диазепин, соединение общей формулы (6)

105 г соединения формулы (5′) растворяют в 1 л спирта этилового ректификованного. К смеси прибавляют 68 мл концентрированного водного раствора HCl. Реакционную массу нагревают до кипения при перемешивании и продолжают кипячение 4-5 часов. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и удаляют растворитель на РПИ. В кубовый остаток прибавляют 800 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают 15 мин. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, отжимают и промывают на фильтре 200 мл ацетонитрила. Выход 85 г, 81% от теоретического.

1.5. 11-амино-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина гидрохлорид, соединение общей формулы (7)

К суспензии 64,9 г соединения формулы (6′) в 45С мл диэтилового эфира прибавляют 124 мл 3М HCl в диоксане. Реакционную массу перемешивают 30 мин. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, отжимают и промывают на фильтре двумя порциями по 150 мл диэтилового эфира. Выход 73 г, 98% от теоретического.

1.6. 11-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин, соединение общей формулы (8)

В 2 л плоскодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой и обратным холодильником, растворяют 98 г соединения формулы (7′) в смеси толуол:ДМСО=490:490 мл, прибавляют 291,7 мл метилпиперазина. Прибор продувают аргоном, убирают подачу инертного газа с баллона, (оставляя шар заполненный аргоном) и кипятят 36 ч. Выливают реакционную массу в воду и трижды экстрагируют этилацетатом порциями по 150 мл. Объединенный органический слой промывают тремя порциями воды по 150 мл. Сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель на РПИ.

В кубовый остаток прибавляют 500 мл хлороформа, перемешивают на МПУ 10 мин. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, отжимают на фильтре и промывают 100 мл метанола на фильтре. Продукт формулы (8′) чистят перекристаллизацией из метанола с активированные углем, рассчитывая объем растворителя на 1 г продукта - 15 мл метанола и 10% массы соединения формулы (8′) активированного угля. Выход 59 г 61%.

Пример 2. Синтез 11-(пиперазин-1-ил)-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина

В 2 л плоскодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой и обратным холодильником, растворяют 63 г соединения формулы (7′) в смеси толуол:ДМСО=315:315 мл, прибавляют 145,6 г пиперазина. Прибор продувают аргоном, убирают подачу инертного газа с баллона, (оставляя шар заполненный аргоном) и кипятят реакционную массу 36 ч. ТСХ-контроль (дихлорметан:метанол =20:1).

Смесь охлаждают до комнатной температуры, и выливают в 2 л воды. Экстрагируют тремя порциями по 200 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывают тремя порциями воды по 100 мл. Затем органический слой сушат над сульфатом натрия.

Органическую фазу отфильтровывают через слой силикагеля 10 мм и промывают на фильтре 2 литрами этилацетата. Маточный раствор экстрагируют 4 Μ раствором соляной кислоты в воде. После этого водную фазу промывают тремя порциями этилацетата по 150 мл. Затем, при охлаждении, подщелачивают водную фазу предварительно охлажденным 4 Μ раствором NaOH до pH 10. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, отжимают и промывают на фильтре тремя порциями по 150 мл воды.

Полученный продукт формулы (8") перекристаллизовывают из толуола (этанола, метилэтилкетона), рассчитывая объем растворителя на 1 г продукта 3 мл растворителя. Выход 45 г, 50% от теоретического.

Пример 3. Синтез 11-(4-(2-(2-гидроксиэтокси)этил) пиперазин-1-ил)-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина

В 2 л плоскодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой и обратным холодильником, растворяют 75 г соединения формулы (7′) в смеси толуол:ДМСО=375:375 мл, прибавляют 413 мл 1-[2-(2-гидроксизтокси) этил]пиперазина. Прибор продувают аргоном, убирают подачу инертного газа с баллона, (оставляя шар заполненный аргоном) и кипятят 36 ч. Выход 48 г 61%.

Пример 4. 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-8-фторо-7-хлоро-10Н-бензо[b]тиено[2,3-е][1,4]диазепин, соединение формулы (16)

4.1. 2-амино-5-метилтиофена-3-карбонитрил, соединение формулы (11)

Сера (S8, 0,9 г), пропионовый альдегид (2 мл) и диметилформамид (6 мл) переносятся в трехгорлую круглодонную колбу, снабженную капельной воронкой и холодильником. Смесь охлаждается до 0°С, и по каплям добавляется триэтиламин (2,3 мл). Образующийся темный раствор нагревается до комнатной температуры в течение 1 часа. Раствор малононитрила (1,71 мл) в ДМФ (3,2 мл) переносится в воронку и добавляется по каплям. Образующаяся коричневая жидкость перемешивается в течение ночи при комнатной температуре.

Выливают реакционную массу в 80 мл воды и льда, образовавшийся оранжевый осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и высушивают в вакууме. Выход 78%.

4.2. 5-метил-2-(2-нитро-5-фторо-4-хлорофенил-амино)тиофена-3-карбонитрил, соединение формулы (12)

К 0.26 г NaH (полученного из 55% суспензии в масле промыванием в гексане) добавляют 1 мл безводного ТГФ. 0,5 г соединения формулы (11) и 0,7 г соединения формулы (2) растворяются в 1,5 мл безводного ТГФ и добавляются к суспензии NaH по каплям, поддерживая температуру ниже 30°С. Реакционная смесь перемешивается в течение ночи в атмосфере азота.

Смесь выливают в 11 мл смеси воды со льдом, нейтрализуют концентрированной HCl, и экстрагируют 36 мл дихлорометана. Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха. Остаток очищается хроматографически на силикагеле (элюент этилацетат:гексан 1:9). Выход 0,68 г, 60%.

4.3. 2-(2-амино-5-фторо-4-хлорофениламино)-5-метилтиофена-3-карбонитрил, соединение формулы (13)

0,52 г соединения формулы (12) растворяют в 6,7 мл тетрагидрофурана. Затем прибавляют раствор 1,45 г дитионита натрия в 5,6 мл воды и 0,4 5 мл метанола. Реакционную массу выдерживают при перемешивании 1 час. После полного прохождения реакции в реакционную смесь прибавляют раствор 0,70 г бикарбоната натрия в 7,5 мл воды. Перемешивают 15 минут. Получают продукт в виде светло-серого порошка. Выход 0.25 г, 53% от теоретического.

4.4. 4-амино-2-метил-8-фторо-7-хлоро-10Н-бензо[b]тиено[2,3-е][1,4]диазепин, соединение формулы (14)

1,13 г соединения формулы (13) растворяют в 10 мл 96% этанола. К смеси прибавляют 0,68 мл концентрированного водного раствора HCl. Реакционную массу нагревают до кипения при перемешивании и продолжают кипячение 4-5 часов. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и удаляют растворитель на РПИ. В кубовый остаток прибавляют 8 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают 15 мин. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, отжимают и промывают на фильтре 2 мл ацетонитрила. Выход 1 г, 89% от теоретического.

4.5. 4-амино-2-метил-8-фторо-7-хлоро-10Н-бензо[b]тиено[2,3-е][1,4]диазепина гидрохлорид, соединение формулы (15)

К суспензии 0,7 г соединения 14 в 4,5 мл дизтилового эфира прибавляют 1,24 мл 3М HCl в диоксане. Реакционную массу перемешивают 30 мин. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, отжимают и промывают на фильтре двумя порциями по 1,5 мл диэтилового эфира. Выход 0,78 г, 98% от теоретического.

4.6. 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-8-фторо-7-хлоро-10Н-бензо[b]тиено[2,3-е][1,4]диазепин, соединение формулы (16)

1,2 соединения 15 растворяют в смеси толуол:ДМСО=4,9:4,9 мл, прибавляют 2,9 мл метилпиперазина. Смесь кипятят в атмосфере инертного газа в течение 36 ч. Выливают реакционную массу в воду и трижды экстрагируют этилацетатом порциями по 1,5 мл. Объединенный органический слой промывают тремя порциями воды по 1,5 мл. Сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель на РПИ. Выход 1,1 г, 77% от теоретического.

Ниже приведены данные, подтверждающие повышения чистоты продукта, полученного предложенным способом.

Образец FC №1 был синтезирован по стандартной методике с использованием SnCl2. Анализ образца №1 показал, что содержание единичной примеси не превышает 0,332%, а суммарное содержание примесей -1.248%. Исследование интермедиатов показало, что образование примесей происходит на стадии восстановления SnCl2.

На Фиг. 1 приведена ЖХ МС продукта восстановления-циклизации (соединения формулы (6′)), полученного предложенным способом. Было сделано предположение, что основная примесь, образующаяся на стадии восстановления представляет собой производное дихлордибензодиазепина А-1.

Гипотеза была подтверждена сравнением ЖХ МС спектра продукта восстановления и дихлордибензодиазепина. На Фиг. 2 изображена ЖХ МС соединения А-1. На Фиг. 3 приведена ЖХ МС смеси интермедиата 6′ и примеси А-1.

Образец фторклозапина FC №2 был синтезирован согласно предложенному способу, в котором восстановление проводилось с помощью дитионита натрия. На Фиг. 4 изображена хроматограмма указанного соединения. Площадь пика на Фиг. 4 соответствует количеству примеси. Видно, что содержание основного вещества (пик №8)>99,85%, суммарное содержание примесей в новом образце 0,15%, максимальное содержание единичной примеси 0,047% (пик №6). Таким образом, сравнивая данные для образца FC №1, полученного по прототипу, и данные для образца FC №2, полученного согласно изобретению, видно, что степень чистоты фторклозапина FC №2, полученного способом согласно изобретению, выше, что подтверждает достижение поставленного технического результата.

Предложенное изобретение не ограничено описанными выше вариантами осуществления, а наоборот оно охватывает различные модификации и варианты в рамках сущности и объема предлагаемой формулы изобретения.

1.Способ получения соединения формулы (1):

где цикл А представляет собой фенил, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1 атом О, или 1 атом O и 1-2 атома N, или 1 атом S, или 1 атом S и 1-2 атома N, или 1-3 атома N, при этом цикл А опционально замещен 1-3 заместителями R1;
цикл В представляет собой 5-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1 атом О, или 1 атом О и 1-2 атома N, или 1 атом S, или 1 атом S и 1-2 атома N, или 1-3 атома N, при этом цикл В опционально замещен 1-3 заместителями R2; где
R1 представляет собой водород, C1-3 алкил, опционально замещенный 1-3 R3, O-С1-3-алкил, опционально замещенный 1-3 R3, С1-3-алкил-O-С1-3-алкил, опционально замещенный 1-3 R3, или галоген,
R2 представляет собой водород, галоген или С1-3-алкил, опционально замещенный 1-3 R3,
R3 представляет собой галоген или ОН,
который включает:
взаимодействие 2,4-дифторо-5-нитро-1-хлорбензола (2) с соединением формулы (3)

в которой цикл А и R1 определены выше, с получением соединения формулы (4)

восстановление указанного соединения формулы (4) с помощью дитионита натрия в подходящем растворителе с получением соединения формулы (5)

циклизацию указанного соединения формулы (5) с образованием соединения формулы (6)

кристаллизацию из указанного соединения формулы (6) соединения формулы (7)

в подходящем растворителе;
взаимодействие указанного соединения формулы (7) с аминопроизводным соединением формулы (9)

в которой цикл В и R2 определены выше, с получением соединения формулы (8)

2. Способ по п. 1, в котором взаимодействие соединения формулы (2) с соединением формулы (3) осуществляют в присутствии KF, нагревая реакционную смесь 5-6 суток при 140-180°С.

3. Способ по п. 1, в котором взаимодействие соединения формулы (2) с соединением формулы (3) осуществляют в основных условиях в полярном апротонном растворителе.

4. Способ по п. 3, в котором в качестве основания используют NaH, КН, t-BuOK, LiOH или CsCO3.

5. Способ по п. 3, в котором в качестве растворителя используют диметилформамид, Ν-метилпирролидон, ДМСО или ТГФ.

6. Способ по п. 1, в котором взаимодействие соединения формулы (7) с соединением формулы (9) осуществляют в апротонном растворителе.

7. Способ по п. 6, в котором в качестве растворителя используют ДМСО или толуол.

8. Способ по п. 1, в котором циклизацию осуществляют в кислых условиях.

9. Способ по п. 1, в котором на стадии кристаллизации в качестве растворителя используют диэтиловый эфир, метил-терт-бутиловый эфир, диоксан.

10. Способ по п. 1, в котором в качестве растворителя на стадии восстановления используют ТГФ, 2-метилтетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новой холиновой соли 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты, соответствующей формуле (А) и к ее кристаллической форме. . Кристаллическая форма соли (А) имеет характерные пики при углах дифракции (2θ(Å)) 7,1, 11,5, 19,4, 20,3, 21,5, 22,0, 22,6, 23,5 и 26,2 в диаграмме порошковой дифракции рентгеновских лучей; характерные пики значений химических сдвигов (δ(ppm)) 155,8, 149,8, 145,3, 118,0, 113,7, 111,6, 110,3, 98,1, 69,8, 58,7, 57,1 и 55,5 в твердотельном спектре ЯМР 13С и характерные пики значений химических сдвигов (δ(ppm)) -131,6, -145, и -151,8 в спектре ЯМР 19F в твердой фазе, а также эндотермический пик около 213°С в диаграмме дифференциально-термического анализа.

Изобретение относится к соединению структурной формулы (Iva), которое может быть использовано для лечения, предотвращения или проведения лечения неврологического нарушения.

Изобретение относится к 5,5-конденсированным гетероариленовым соединениям IIIB, где U2, V1, V2 и W1 выбраны из О, N, NH, S или CR3a; U1, W2, X1 и X2 представляют собой С или N; R1 и R2 представляет собой водород, -С(О)CH(NR1bR1c)R1a, -С(О)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a или -C(O)OR1a; R3a представляет собой водород или R3; R3 представляет собой галоген или -C(O)OR1a; L1 и L2 являются такими, как указано в формуле изобретения, каждый Z1 и Z2 представляет собой связь или -О-; каждый Rla, R1b и R1c представляет собой водород, C1-6 алкил или C6-14 арил; или Rlb и Rlc вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил; q, r, s, t и u равны 1.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где Y и Z независимо выбраны из группы а) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы а), а другой - из группы b); группа а) представляет собой i) замещенный С6-10арил; ii) С3-8циклоалкил; iii) трифторметил или iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиридинила, изоксазолила, имидазолила, фуразан-3-ила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила, тетразолила и [1,2,3]тиадиазолила; группа b) представляет собой i) С6-10арил; ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, пирролила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензотиенила, бензофуранила, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ила, фуро[2,3-b]пиридинила, пирроло[2,3-b]пиридинила, пирроло [3,2-b]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, хинолинила, хиназолинила, тиенила и бензимидазолила; iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и когда гетероциклильный компонент содержит атом азота, то атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С3-7циклоалкилкарбонила; С3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(С1-4)алкила; С1-6алкилкарбонила; С1-6алкилсульфонила; пиримидинила и пиридинила; при этом С3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(С1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом либо одним или двумя фтор-заместителями; iv) феноксатиинил; vi) флуорен-9-он-2-ил; vii) 9,9-диметил-9Н-флуоренил; viii) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил; ix) ксантен-9-он-3-ил; х) 9-метил-9Н-карбазол-3-ил; xi) 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил; xiii) 3-метил-2-фенил-4-оксохромен-8-ил; или xiv) 1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, необязательно замещенный 1-фенилом, 1-(2,2,2-трифторэтилом), 1-(3,3,3-трифторпропилом) или 1-(4,4-дифторциклогексилом), при этом 1-фенил необязательно замещен одним или двумя фтор-заместителями или трифторметилом; или xv) 4-(3-хлорфенил)-3а,4,5,9b-тетрагидро-3Н-циклопента[с]хинолин-8-ил; R1 представляет собой С6-10арил, С1-3алкил, бензилоксиметил, гидрокси(С1-3)алкил, аминокарбонил, карбокси, трифторметил, спироконденсированный циклопропил, 3-оксо или арил(С1-3)алкил; или когда s равно 2 и R1 представляет собой С1-3алкил, заместители С1-3алкил берут с пиперазинильным кольцом с образованием 3,8-диазабицикло[3.2.1]октаниловой или 2,5-диазабицикло[2.2.2]октаниловой кольцевой системы, и его фармацевтическим композициям.

Изобретение относится к новым соединениям формулы IV, VIII-A и IX, и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении РI3-киназы (фосфоинозитид-3-киназы).

Изобретение относится к соединению формулы (I) в которой, каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, нитро и NR6R7; R3 представляет собой C1-C8алкил; каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из C1-C8алкокси, фенокси и фенил(C1-C8алкилен)окси; каждый из R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C8алкила, C(O)R8 и SO2R8;R8 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C8алкила, галогензамещенного C1-C8-алкила, C1-C8-алкила, замещенного (C1-C8-алкилзамещенный амино), C1-C8-алкила, замещенного пиперидином и C1-C8-алкила, замещенного морфолином, которые могут быть использованы для снижения активности фермента PDE4 или для лечения заболеваний или состояний, опосредованных ферментом PDE4.6 н.и 15 з.п.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I) и к его фармацевтически приемлемой соли и к его энантиомеру, в которой D обозначает пиридил, который замещен 1-2 независимо выбранными группами R38; M обозначает , где * обозначает положение присоединения к D; и † обозначает положение присоединения к Z; Z обозначает -O-; Ar обозначает фенил, который необязательно замещен 0-4 группами R2; и G обозначает ; в которой каждый R38 обозначает -C0-C6-алкил-(замещенный одной группой, включающей гетероцикл, который означает моноциклическую структуру и содержит от 5 до 7 атомов, где 1 или 2 атома независимо выбраны из группы, включающей N, O и S, необязательно замещенный одной или двумя оксогруппами); R2 в каждом случае независимо выбран из -H и галогена; каждый R13 обозначает -H; Q обозначает циклопропил.

Изобретение относится к улучшенному способу получения соединений формулы 6 Соединения формулы 6, являются промежуточными продуктами для получения дигидротиено[3,2-d]пиримидинов, обладающих действием на сердечно-сосудистую систему, седативным действием, или могут быть использованы при лечении воспалительных заболеваний суставов, кожи, глаз или заболеваний периферической или центральной нервной системы, респираторных или желудочно-кишечных нарушений.

Изобретение относится к соединению со структурой формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой цианогруппу. Изобретение также относится к способу получения указанного соединения и к фармацевтической композиции против агрегации тромбоцитов на основе этого соединения.

Изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, где соединение имеет формулу I-а, в которой R1 и R3 отсутствуют, m представляет собой целое число от 1 до 2, n представляет собой целое число от 1 до 3, A представляет собой , B представляет собой или , где X2 представляет собой O или S, R4a отсутствует, R4b выбирают из группы, состоящей из: , , , , и ; Rk выбирают из C1-6алкила и C1-6галогеналкила, L и E являются такими, как указано в п.1 формулы изобретения; или соединение является таким, как указано в b) п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой [I], или его фармацевтически приемлемой соли. В указанной формуле каждый символ имеет значения, определенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора ΙΚΚβ и TNFα. Соединение может найти применение при лечении воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, хроническая обструктивная болезнь легких, астма, рассеянный склероз и воспалительные заболевания кишечника, или раковых заболеваний, таких как множественная миелома, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы и рак яичников, посредством ингибирования ΙΚΚβ.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антагонистической активностью в отношении P2X3- и/или P2X2/3-рецептора.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), приведенной ниже, или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 означает Н, С1-8алкил морфолинил, галоС1-8алкиламино, С1-8алкилоксадиазолил, гидроксил, галопирролидинил, азетидинил, С1-8алкиламино, амино, циано С1-8алкиламино, галофенилС1-8алкиламино или цианоС3-8циклоалкиламино; R2, R3, R4, R5 и R6 независимо означают Н, С1-8алкил, галоС1-8алкил, гидроксиС1-8алкил, С1-8алкокси, галоС1-8алкилокси, галоген, гидроксил, цианопиразинилокси, пиразолил, С1-8алкилпиразолил, имидазолил, бензимидазолил, 6-оксо-6Н-пиридазинил, С1-8алкил-6-оксо-6Н-пиридазинил, пиперазинил, N-С1-8алкилпиперазинил, пиперидинил, дифторпирролидинил, фенилимидазолил, оксо-пирролидинил, оксо-оксазолидинил, морфолинил, оксо-морфолинил, оксо-пиридинил, 2-оксо-2H-пиразинил, дифторпиперидинил, галоС1-8алкилпиперидинил, пиперидинилС1-8алкокси, оксетанилокси, С1-8алкилпиразолил, галопиридинил, С1-8алкилпиридинил, С3-8циклоалкил, С3-8 циклоалкилС1-8алкил, галофенил, С1-8алкилкарбониламино-С3-8-циклоалкил-С1-8алкил, галоС1-8алкилпиперазинил, С1-8алкиламино, С1-8алкокси-С1-8алкилпиперазинил, С3-8циклоалкилпиперазинил, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил, С1-8алкилимидазолил, азетидинил, С3-8циклоалкилпиперазинил, С1-8алкилимидазолил, С1-8алкокси С1-8алкокси, имидазо[4,5-с]пиридинил, С1-8алкилпиперазинил, гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразинил, галоазетидинил, пиримидинил и С2-8алкенилокси; А1 означает-CH2-, карбонил, -С(O)O- или отсутствует; А2 означает N, CR7; А3 означает N, CR8; А4 означает N, CR9; R7 означает H, С1-8алкил, галоС1-8алкил, галоген, гидроксил, галоС1-8алкиламинокарбонил; галофенилС1-8алкиламинокарбонил, фенил-С3-8-циклоалкиламинокарбонил, галоС1-8алкилфенилС1-8алкиламинокарбонил, галофенилС3-8 циклоалкиламинокарбонил, галофенилС3-8циклоалкилС1-8алкиламинокарбонил; R8 означает H, С1-8алкил, галоС1-8алкил, галоген или гидроксил; или R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-8циклоалкил или замещенный пирролидин, где замещенный пирролидин представляет собой пирролидин, N-замещенный галоС1-8алкилом или формилом; R9 означает H, С1-8алкил, галоС1-8алкил, галоген или нитро; или R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-8циклоалкил; или его фармацевтически приемлемая соль , Соединения ингибируют фермент катепсин, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях.

Изобретение относится к химическому соединению формулы I, где R=бензил и к противотуберкулёзному лекарственному средству, представляющему собой композицию производного имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина формулы I, где R=бензил, изопропил или фенил и известного противотуберкулёзного препарата пиразинамида при мольном соотношении компонентов 1:1.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, приведенной ниже, или его фармацевтически приемлемым солям. Соединения эффективны для ингибирования репликации вируса гепатита С ("HCV").

Изобретение относится к соединениям формулы (I): где А представляет собой CRaRb или -CH2-CH2-; R1 представляет собой водород или алкил; R2 представляет собой водород или алкил; R3 представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, замещенный арил, 1H-пиразолил или замещенный 1Н-пиразолил, где замещенный арил представляет собой арил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена и галогеналкила, и где замещенный 1Н-пиразолил представляет собой 1Н-пиразолил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из алкила и арила; Ra представляет собой водород или метил; Rb представляет собой водород или метил; или Ra и Rb вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил или циклопентил; при условии, что когда Ra и Rb оба представляют собой водород или оба представляют собой метил одновременно, тогда R3 представляет собой (1-метилциклопропил)метил, которые обладают ингибирующим действием в отношении 11b-HSD1.

Изобретение относится к применению 2-R1-4-R2-6-полинитрометил-1,3,5-триазинов общей формулы: где n=0, X=NO2, Cl, Br, R1=R2=OR3, OAr (R3=CH3, С2Н5, СН2(СН2)6СН3, CH2CH2Cl, Ar=мета-С6Н4СН3), R1=OR3, OAr, R2=N(C2H5)2; n=1, X=Cl, R1=OR3, R2=NH(CH2)2NH2, N(CH2CH2)2NCH3 в качестве соединений, обладающих антибактериальной активностью.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где X1 обозначает N и X2, X3 и X4 обозначают CR5; или X1 и X2 обозначают N и X3 и X4 обозначают CR5; или X1, X2 и X4 обозначают CR5, и X3 обозначает N; или X1, X2, X3 и X4 обозначают CR5; R1 обозначает (a) гетероарильный радикал, выбранный из группы, включающей пиридинил, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил, указанный гетероарил необязательно содержит в качестве заместителей галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-гидроксиалкил, C1-C3-алкокси-C1-C3-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, или (b) гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей 2-оксотетрагидропиримидин-1-ил, 2,6-диоксотетрагидропиримидин-1-ил, 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил и 2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-ил; R2 обозначает водород или C1-C6-алкоксигруппу; R3 обозначает (a) фенил, (b) пиридин, где указанный фенил или указанный пиридин независимо необязательно содержат 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, (CH2)nNRcRd, или (с) NRaRb, (d) водород, (e) галоген; Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, независимо замещенный группой (CH2)nNReRf; Rc и Rd независимо обозначают водород, SO2R8, где R8 обозначает C1-C6-алкил; Re и Rf независимо обозначают водород, SO2R8, где R8 обозначает C1-C6-алкил; R4 обозначает CF3, CH2CF3 или CR4aR4bR4c, где (i) R4a, R4b и R4c независимо выбраны из группы, включающей C1-C3-алкил, CD3; или (ii) взятые вместе R4a и R4b образуют C2-C4-алкилен и R4c обозначает цианогруппу или C1-C2-фторалкил; R5 в каждом случае независимо обозначает водород, галоген, C1-C6-алкоксигруппу или C1-C6-алкил; n в каждом случае независимо равно 0-3.

Изобретение относится к органической химии, а именно к смеси E- и Z-изомеров (4-бромфенил)этилиденгидразида 2-[6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацил-3-ил]уксусной кислоты в мольном соотношении 3,5:1 общей формулы: .

Изобретение относится к новым кристаллическим формам 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина формулы (I) в виде соли, выбранной из гидрохлорида, (L)-тартрата и малеата. Соединения обладают сильным анальгезирующим действием и могут найти применение в терапии при лечении боли при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит, остеартрит, патологиях воспалительных заболеваний, заболеваниях желудочно-кишечного тракта и др. Каждая кристаллическая форма соли охарактеризована спектром порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD). Кристаллическая форма гидрохлорида также охарактеризована точкой плавления с разложением при приблизительно 240°C. Кристаллическая форма (L)-тартрата и кристаллическая форма малеата также характеризуются термограммами ДСК и спектрами ПФ-ИК. Кристаллическая форма малеата дополнительно характеризуется триклинной системой с параметрами кристаллической ячейки a=8,9412 (5) Å, b=9,8081 (5) Å, c=10,5922 (6) Å, α: 90,517° (4), β=101,969° (5), γ=99,132° (4), V=896,34 (8) Å3, пространственной группой P-1. Соли обладают улучшенной растворимостью, биодоступностью и стабильностью. 3 н.п. ф-лы, 66 ил., 19 табл., 65 пр.
Наверх