Способы лечения синдрома фибромиалгии
Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для лечения синдрома фибромиалгии. Способ лечения синдрома фибромиалгии включает введение терапевтически эффективного количества вещества, имеющего структурную формулу (1), или его фармацевтически приемлемой соли, млекопитающему, нуждающемуся в лечении,
где Rx, R1 и R2 представляют собой водород и х равен 1. Также обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая вещество, имеющее структурную формулу (1), или его фармацевтически приемлемую соль. Использование группы изобретений обеспечивает эффективное лечение синдрома фибромиалгии. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу лечения синдрома фибромиалгии. Конкретнее, настоящее изобретение относится к способу применения производного карбамата отдельно или в сочетании с другими препаратами для лечения синдрома фибромиалгии. Уровень техники
Синдром фибромиалгии представляет собой хроническую болезнь, проявляющуюся в распространенной по всему телу боли, тугоподвижности и болезненности в мышечно-скелетных тканях, включая мышцы, сухожилия и связки (Bennett, 2009). У пациентов с фибромиалгией наблюдаются нарушения сна, хроническая усталость, беспокойство и/или "фибромиалгийный TyMaH"(fibrofog). "Фибромиалгийный туман" включает в себя неспособность сосредоточиться, потерю памяти и депрессию. Фибромиалгия встречается примерно у 2% общей численности населения США с более высокой частотой встречаемости у женщин (3,4%), по сравнению с мужчинами (0,5%) (Mease, 2005; Arnold et al., 2006).
Основным симптомом фибромиалгии является распространенная по всему телу боль, описываемая как возникающая из мышц и суставов (Bennett, 2009). У многих пациентов с фибромиалгией кожа отличается болезненностью (повышенной чувствительностью). Интенсивность боли обычно увеличивается и уменьшается со вспышками, сопровождающими непривычное напряжение, длительное бездействие, травмы мягких тканей, хирургическое вмешательство, плохой сон, холод, длительные автомобильные поездки и стресс. Боль локализуется преимущественно аксиально, но может также испытываться в руках и ногах.
Хроническая усталость представляет собой распространенный симптом у пациентов с фибромиалгией. Хроническая усталость, употребляемая как симптом взаимозаменяема сонливостью, была описана как усталость ума и тела, которая снижает производительность и качество жизни (Bennett, 2009). Лечение антидепрессантами приводит только к умеренному уменьшению хронической усталости, что позволяет предполагать, что причины хронической усталости не ограничиваются депрессией. Увеличение продолжительности укрепляющего сна само по себе не является достаточным для уменьшения хронической усталости.
У пациентов, страдающих фибромиалгией, обычно нарушены фазы сна (Bennett, 2009). Существуют проблемы с засыпанием и поддержанием сна, и пациенты чувствуют усталость, когда они пробуждаются, при этом чрезмерная дневная сонливость приводит к большей несовместимости с дневной деятельностью, чем засыпание и поддержание сна. Болезненность типично отмечается у пациентов с фибромиалгией, которые чувствительны к прикосновению и испытывают боль даже после незначительного контакта (Bennett, 2009). Продолжительность распространенной боли должна составлять, по меньшей мере, три месяца, и болезненность должна наблюдаться в 11 или более из 18 специфических чувствительных точек для того, чтобы состояние могло классифицироваться как фибромиалгия (Mease, 2005; Arnold et al., 2006). Кроме того, у пациентов с фибромиалгией регистрируются трудности с памятью, концентрацией и способностью решать двойные задачи.
Было показано, что фибромиалгия коморбидна с биполярным расстройством, большим депрессивным расстройством, любым тревожным расстройством, любым расстройством, связанным с принятием пищи и любым расстройством, вызванным злоупотреблением психоактивными веществами (Arnold et al, 2006). В основе данных заболеваний могут лежать общие патофизиологические связи, и лечение должно быть выбрано с учетом коморбидных присутствующих признаков.
Хотя этиология фибромиалгии неизвестна, имеются свидетельства, позволяющие предполагать наличие некоторых нарушений в центральной моноаминергической нейротрансмиссии, включая системы серотонина и норадреналина (Verdu et al., 2008). В качестве препаратов для лечения фибромиалгии были изучены трициклические антидепрессанты (ТЦА) и SNRI-препараты. ТЦА, в том числе амитриптилин и циклобезаприн, показали умеренную эффективность с улучшениями в самооценках боли, скованности, хронической усталости, сна и болезненности. Ограниченные и противоречивые результаты были получены для препаратов из группы SRI, включая флуоксетин и циталопрам. Положительные результаты были получены для препаратов из группы SNRI, включая дулоксетин и милнаципран, с более выраженным уменьшением болезненности по сравнению с ТЦА, и данные вещества были специально одобрены для лечения фибромиалгии Управлением США по контролю над качеством медикаментов и продуктов питания (FDA) в 2007 и 2009 годах, соответственно.
Антидепрессанты, используемые для лечения фибромиалгии, вызывают побочные реакции у значительного процента пациентов (Verdu et al., 2008). Было показано, что постепенное введение антидепрессантов улучшает переносимость. ТЦА вызывают сухость во рту, запор и трудности при мочеиспускании и опорожнении кишечника, т.е. эффекты, связанные с антихолинергическими свойствами. Также часто отмечаются седативный эффект, сонливость и ортостатическая гипотензия. Распространенные побочные эффекты препаратов из группы SRI связаны с действием серотонина и включают в себя тошноту, желудочный дискомфорт, рвоту, анорексию, диарею и потливость кожи. Кроме того, существует риск физической зависимости и абстинентного синдрома при резком прекращении лечения антидепрессантами. Дополнительно, антидепрессанты обычно влияют на сексуальную функцию и сексуальное желание. Дулоксетин оценивали на переносимость в пяти клинических исследованиях в течение 6 месяцев, и наиболее распространенные побочные эффекты включали тошноту, головную боль, сухость во рту, бессонницу, усталость, запоры, диарею и головокружение (Choy et al., 2009), причем около 20% больных прекращали лечение в связи с побочными эффектами. Хотя милнаципран в целом переносится хорошо, примерно вдвое больше пациентов в группах лечения прекратили лечение из-за побочных эффектов, включая тошноту, запоры, учащенное сердцебиение и приливы крови, по сравнению с пациентами в группе, получавшей плацебо (Harris & Clauw, 2008).
Противоэпилептические препараты, в том числе габапентин и прегабалин, выписывались пациентам с подтипами нейропатической боли и фибромиалгией (Mease, 2005). Прегабалин был первым препаратом, одобренным для лечения фибромиалгии в 2007 году FDA. Прегабалин продемонстрировал эффективность в нескольких недавних клинических испытаниях фибромиалгии с улучшением оценки боли, качества сна и хронической усталости (Kim et al., 2009). Распространенные побочные эффекты прегабалина включали головокружение, сонливость и увеличение веса. К менее распространенным побочным эффектам относятся трудности с концентрацией и уделением внимания, сухость во рту и нарушение зрения. Прегабалин также является веществом, включенным в перечень V подлежащих контролю веществ FDA, что позволяет предполагать наличие некоторого потенциала для злоупотреблений и проявления абстинентных симптомов. Таким образом, в то время как прегабалин показал снижение боли у некоторых пациентов, все еще сохраняется пространство возможностей для улучшения как эффективности, так и профиля побочных эффектов.
К другим веществам, которые могут быть полезны при лечении фибромиалгии, относятся ингибиторы моноаминоксидазы (например, пирлиндол), 5-НТ3-антагонисты (например, тропизетрон), опиаты, трамадол, миорелаксанты, антагонисты NMDA-рецептора и агонисты дофамина (например, прамипексол) (Mease, 2005). Многие из данных веществ отличаются либо низкой эффективностью и менее широким спектром эффективности по отношению к симптомам либо непереносимыми профилями побочных эффектов, включая наркотическую зависимость.
Раскрытие изобретения
Техническая задача
Соответственно, существует необходимость в лечении синдрома фибромиалгии, что позволит улучшить эффективность в лечении боли, нарушений сна, хронической усталости и других коморбидных заболеваний, в том числе депрессии, а также уменьшить профили побочных эффектов. Решение задачи
Настоящее изобретение относится к способу лечения синдрома фибромиалгии, содержащему введение терапевтически эффективного количества вещества, имеющего структурную формулу (1) или его фармацевтически приемлемой соли:
причем
R выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, галогена, выбранного из F, Cl, Вr и I, алкокси-группы, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, нитрогруппы, гидрокси-группы, трифторметила и тиоалкокси-группы, содержащей от 1 до 3 атомов углерода;
х представляет собой целое число от 1 до 3, при условии, что R могут быть одинаковыми или разными, когда х равен 2 или 3;
R1 и R2 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и они независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, арила, арилалкила, циклоалкила, содержащего от 3 до 7 атомов углерода;
R1 и R2 могут быть объединены, чтобы образовать 5-7-членный гетероцикл, замещенный членом, выбранным из группы, состоящей из водорода, алкильной и арильной групп, причем гетероциклическое производное содержит от 1 до 2 атомов азота и от 0 до 1 атомов кислорода и атомы азота не связаны непосредственно друг с другом или с атомом кислорода.
В другом варианте выполнения изобретения настоящее изобретение относится к способу улучшения симптомов, связанных с синдромом фибромиалгии у субъекта, содержащему стадию введения субъекту, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически эффективного количества вещества формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте выполнения изобретения настоящее изобретение относится к способу смягчения или устранения проявлений синдрома фибромиалгии у субъекта, содержащему стадию введения субъекту, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически эффективного количества вещества формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном варианте выполнения изобретения настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения синдрома фибромиалгии, содержащей терапевтически эффективное количество вещества формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте выполнения изобретения настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для улучшения симптомов, связанных с синдромом фибромиалгии у субъекта, содержащей терапевтически эффективное количество вещества формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте выполнения изобретения настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для смягчения или устранения симптомов синдрома фибромиалгии у субъекта, содержащей терапевтически эффективное количество вещества формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.
Вещество, имеющее структурную формулу (1), представляет собой энантиомер, практически не содержащий других энантиомеров, или энантиомерную смесь, в которой один энантиомер вещества, имеющего структурную формулу (1), преобладает.Один энантиомер преобладает до уровня, равного около 90% или более, предпочтительно около 98% или более.
Энантиомер представляет собой (S)- или (L)-энантиомер, представленный структурной формулой (1а), или (R)- или (D)-энантиомер, представленный структурной формулой (lb):
Предпочтительно, Rx, R1 и R2 все выбраны из водорода и х равно 1, что показает следующая формула:
Варианты выполнения изобретения включают в себя способ применения энантиомера формулы 1, по существу свободного от других энантиомеров, который представляет собой энантиомер формулы lb или энантиомерную смесь, в которой преобладает энантиомер формулы lb. (Примечание: в структурной формуле формулы lb внизу аминогруппа, присоединенная к бета-углероду, направлена в плоскость бумаги. Данный энантиомер представляет собой правовращающий (D)-энантиомер, который имеет абсолютную конфигурацию (R))
Преимущества изобретения
Настоящее изобретение частично основано на открытии того, что фенилалкиламинокарбаматы формулы 1, которые обсуждались выше, обладают новыми и уникальными фармакологическими свойствами. Данные вещества, как было показано на нескольких моделях животных, способны лечить синдром фибромиалгии и модифицировать симптомы, связанные с синдромом фибромиалгии.
Хотя точный механизм действия полностью не понятен, известно, что данные вещества обладают механизмами действия, отличающимися от механизмов действия большинства других известных препаратов для лечения синдрома фибромиалгии. В связи с этим вещества формулы 1 особенно подходят для применения в качестве единственного или дополнительного препарата для лечения фибромиалгии и модификации симптомов, связанных с синдромом фибромиалгии.
Осуществление изобретения
Данные и другие задачи по изобретению будут более понятными из последующего описания изобретения и прилагаемой здесь формулы изобретения.
Настоящее изобретение относится к способу лечения синдрома фибромиалгии, содержащему введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества вещества, имеющего структурную формулу (1), или энантиомеров, диастереомеров, рацематов или их смесей, или гидратов, сольватов и их фармацевтически приемлемых солей и амидов:
причем
R выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, галогена, выбранного из F, Cl, Вr и I, алкокси-группы, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, нитрогруппы, гидрокси-группы, трифторметила, и тиоалкокси-группы, содержащей от 1 до 3 атомов углерода;
х представляет собой целое число от 1 до 3, при условии, что R могут быть одинаковыми или разными, когда х равен 2 или 3;
R1 и R2 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и они независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, арила, арилалкила, циклоалкила, содержащего от 3 до 7 атомов углерода;
R1 и R2 могут быть объединены, чтобы образовать 5-7-членный гетероцикл, замещенный членом, выбранным из группы, состоящей из водорода, алкильной и арильной групп, причем гетероциклическое производное содержит от 1 до 2 атомов азота и от 0 до 1 атомов кислорода и атомы азота не связаны непосредственно друг с другом или с атомом кислорода.
Настоящий способ также включает в себя применение вещества, выбранного из группы, содержащей вещества формулы 1а или lb или их энантиомеры, диастереомеры, рацематы или их смеси или гидраты, сольваты и их фармацевтически приемлемые соли и амиды:
причем Rx, R1 и R2 такие же, как определено выше.
Данный метод также предпочтительно включает в себя применение D - (или правовращающего) энантиомера (абсолютной конфигурации R), выбранного из группы, состоящей из веществ формулы 1 или их энантиомерной смеси. В структурной формуле формулы lb аминогруппа, присоединенная к бета-углероду, направлена в плоскость бумаги. Данный энантиомер представляет собой правовращающий (D)-энантиомер, который имеет абсолютную конфигурацию (R))
Предпочтительно, в структурной формуле 1 Rx, R1 и R2 являются водородом и х равен 1, как представлено следующей структурной формулой:
O-карбамоил-(D)-фенилаланинол также называется (R)-(бeтa-аминобензолпропил)карбамат-гидрохлоридом. В энантиомерных смесях О-карбамоил-(D)-фенилаланинол преобладает в пределах предпочтительно около 90% или более и более предпочтительно около 98% или более.
Вещества формулы 1 могут быть синтезированы способами, известными специалистам в данной области. Некоторые схемы реакций синтеза веществ формулы (1) были описаны в опубликованных патенте США №5705640, патенте США №5756817, патенте США №5955499 и патенте США №6140532. Подробности приведенных выше схем реакций, а также показательные примеры по приготовлению конкретных соединений были описаны в опубликованных патенте США №5705640, патенте США №5756817, патенте США №5955499, патенте США №6140532, все в совокупности включены сюда посредством ссылки.
Соли веществ формулы (1) могут быть получены обработкой вещества кислотой (НХ) в подходящем растворителе или средством, хорошо известным специалистам в данной области.
Из структурной формулы 1 очевидно, что некоторые из веществ по изобретению имеют, по меньшей мере, один и, возможно, больше асимметричных атомов углерода. Предполагается, что настоящее изобретение включает в свой объем стереохимически чистые изомерные формы веществ, а также их рацематы. Стереохимически чистые изомерные формы могут быть получены применением принципов, известных в данной области. Диастереоизомеры могут быть разделены физическими способами разделения, такими как фракционная кристаллизация и хроматографические способы, и энантиомеры могут быть отделены друг от друга селективной кристаллизацией диастереомерных солей с оптически активными кислотами или щелочами или хиральной хроматографией. Чистые стереоизомеры также могут быть получены синтетическим путем из соответствующих стереохимически чистых исходных материалов или с помощью стереоселективных реакций.
В любом из способов приготовления веществ по настоящему изобретению может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы любой из рассмотренных молекул. Такое может быть достигнуто при помощи обычных защитных групп, таких, как группы, описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999. Защитные группы могут быть удалены на подходящей последующей стадии с помощью способов, известных в данной области.
Настоящее изобретение частично основано на открытии того, что фенилалкиламинокарбаматы формулы 1, которые обсуждались выше, обладают новыми и уникальными фармакологическими свойствами. Данные вещества, как было показано на нескольких моделях животных, способны лечить синдром фибромиалгии и модифицировать симптомы, связанные с синдромом фибромиалгии.
Хотя точный механизм действия полностью не понятен, известно, что данные вещества обладают механизмами действия, отличающимися от механизмов действия большинства других известных препаратов для лечения синдрома фибромиалгии. В связи с этим, вещества формулы 1 особенно подходят для применения в качестве единственного или дополнительного препарата для лечения фибромиалгии и влияния на симптомы, связанные с синдромом фибромиалгии.
Таким образом, данные вещества могут безопасно применяться отдельно или в сочетании с другими применяемьми лекарственными препаратами, чтобы обеспечить повышенную эффективность и снижение побочных эффектов, благодаря меньшим дозам каждого препарата, который может быть применен.
Один объект настоящего изобретения касается способов лечения субъектов, страдающих от синдрома фибромиалгии, причем способ содержит доставку субъекту терапевтически эффективного количества одного или нескольких производных карбамата по изобретению или их фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемогого носителя, разбавителя или наполнителя.
Другой объект настоящего изобретения также относится к способу уменьшения, предотвращения или устранения симптомов синдрома фибромиалгии, в том числе депрессии, нарушений сна и хронической усталости у субъекта, страдающего от синдрома фибромиалгии, который содержит введение субъекту эффективного количества производных карбамата по изобретению для уменьшения, подавления или устранения упомянутых симптомов.
Определения
Для удобства здесь собраны некоторые термины, применяемые в описании, примеры и прилагаемая формула изобретения.
Следует понимать, что данное изобретение не ограничивается конкретной методикой, протоколами, видами или родами животных, а также описанными реагентами, так как таковые могут варьировать. Также следует понимать, что терминология, применяемая в данном документе, служит только для описания конкретных вариантов выполнения изобретения и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения, которое будет ограничено только прилагаемой формулой изобретения.
Применяемый здесь термин „субъект" относится к животному, предпочтительно млекопитающему и наиболее предпочтительно человеку, как мужчине, так и женщине, который был объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин „терапевтически эффективное количество", применяемый здесь, означает такое количество активного вещества или фармацевтического агента, которое вызывает ожидаемый исследователем, ветеринаром, лечащим врачом или другим клиницистом биологический или лечебный ответ в тканевой системе, животном или человеке, который включает облегчение одного или нескольких признаков или симптомов заболевания или расстройства, подлежащего лечению.
Термин „профилактически эффективное количество" означает такое количество фармацевтического препарата, которое позволит предотвратить или снизить риск возникновения биологического или медицинского события, которое по ожиданию исследователя, ветеринара, лечащего врача или другого клинициста должно быть предотвращено в ткани, системе, животном или человеке.
Термин „фармацевтически приемлемые соли" означает нетоксичные соли веществ, применяемых в данном изобретении, которые обычно получают взаимодействием свободной кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием. Примеры таких солей включают в себя, но не ограничиваются ими, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бром, кальций, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глицептат, глюконат, глутамат, гиколлиларзанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, олеат, оксалат, памаот, пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, калий, салицилат натрий, стеарат, субацетат, subacetate, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид, валерат.Соответственно, термин „пациент, нуждающийся в лечении", применяемый здесь, будет относиться к любому субъекту или пациенту, который в настоящее время имеет или у которого могут развиться любые из вышеперечисленных синдромов или нарушений, в том числе любое нарушение настроения, которые можно лечить антидепрессантами, или любое другое расстройство, при котором присутствующее клиническое состояние пациента или прогноз могут выиграть от введения одного или нескольких веществ формулы (1) отдельно или в сочетании с другим терапевтическим вмешательством, в том числе, но не ограничиваясь им, с другим препаратом.
Термин „лечить" или „лечение", применяемый здесь, относится к любым признакам успеха в предотвращении или улучшении повреждения, патологии или состояния синдрома фибромиалгии и модификации симптомов синдрома фибромиалгии, в том числе любого объективного или субъективного параметра, такого как ослабление; ремиссия; ослабление симптомов или увеличения терпимости пацента к повреждениям, патологии или болезненному состоянию; замедление темпов дегенерации или упадка или ухудшения болезни, уменьшение степени истощения на стадии финального ухудшения; или улучшение физического или психического благополучия субъекта. Лечение или облегчение симптомов может быть основано на объективных или субъективных параметрах, в том числе результатах физического обследования, неврологического обследования и/или психиатрической экспертизы. Соответственно, термин „лечить" или „лечение" включает в себя введение веществ или агентов настоящего изобретения для лечения любой формы синдрома фибромиалгии как у мужчин, так и у женщин. В некоторых случаях лечение веществами по настоящему изобретению будет проводиться в сочетании с другими веществами, чтобы предотвратить, затормозить или остановить прогрессирование синдрома фибромиалгии.
Термин „терапевтический эффект", применяемый здесь, относится к эффективному улучшению или уменьшению симптомов синдрома фибромиалгии. Термин „терапевтически эффективное количество", применяемый здесь, означает достаточное количество одного или более веществ по изобретению для получения терапевтического эффекта, как определено выше, у субъекта или пациента, нуждающегося в таком лечении фибромиалгии.
Термины „субъект" или „пациент" применяются здесь взаимозаменяемо и, будучи примененными здесь, означают любое млекопитающее, в том числе, но не ограничиваясь ими, человеческие существа, в том числе человека как пациента или субъекта, которому могут быть введены композиции по изобретению. Термин млекопитающие включает в себя людей-пациентов, как мужчин, так и женщин, и отличных от человека приматов, а также экспериментальных животных, таких как кролики, крысы и мыши, и других животных.
В данной области известны способы определения терапевтически и профилактически эффективных разовых доз фармацевтической композиции. Например, вещество может быть применено в суточной дозе в диапазоне от около 0,1 мг до 400 мг обычно по схеме от одного до двух раз в день для среднего взрослого человека. Эффективное количество, однако, может варьироваться в зависимости от конкретного применяемого вещества, способа введения, силы препарата, способа введения и развития болезненного состояния. В дополнение, факторы, связанные с конкретным пациентом, проходящим лечение, в том числе возраст пациента, вес, диета и время приема, могут приводить к необходимости корректировки дозы.
Вещество может быть введено субъекту любым обычным путем введения, в том числе, но не ограничиваясь ими, внутривенным, пероральным, подкожным, внутримышечным, внутрикожным и парентеральным. В зависимости от способа введения, вещества формулы (1) могут быть сформулированы в любой форме. Например, формы, подходящие для перорального введения, включают в себя твердые формы, такие как пилюли, желатиновые капсулы, таблетки, каплеты, капсулы (каждая включает в себя составы незамедлительного высвобождения, высвобождения в определенный момент времени и замедленного высвобождения), гранулы и порошки. Формы, подходящие для перорального введения, также включают в себя жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. В дополнение, формы, применимые для парентерального введения, включают в себя стерильные растворы, эмульсии и суспензии.
Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению одно или несколько веществ формулы (1) или их солей в качестве активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтическим носителем согласно общепринятым методикам составления фармацевтических рецептур. Носителями служат необходимые и инертные фармацевтические вспомогательные вещества, включая, но не ограничиваясь ими, связующие вещества, суспендирующие агенты, смазывающие вещества, ароматизаторы, подсластители, консерванты, красители и покрытия. При подготовке композиций в пероральной лекарственной форме могут быть использованы любые обычные фармацевтические носители. Например, подходящие носители и добавки для жидких пероральных препаратов включают в себя воду, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, окрашивающие агенты и т.п.; подходящие носители и добавки для твердых пероральных препаратов включают в себя крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п.. В случае парентерального применения носитель обычно включает стерильную воду, хотя в него могут быть включены и другие ингредиенты, например, для таких целей, как улучшение растворимости или хранимости. Могут быть также приготовлены суспензии для инъекций, и в этом случае могут применяться соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п..
Благодаря легкости при введении, таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительную пероральную стандартную лекарственную форму дозировки, и в таком случае, очевидно, применяют твердые фармацевтические носители. При желании таблетки могут быть покрыты сахаром или энтеросолюбильным покрытием по стандартным методикам. Могут быть приготовлены суппозитории, и в таком случае можно применять в качестве носителя масло какао. Таблетки или пилюли покрывают или иным образом обрабатывают для того, чтобы данная лекарственная форма дозирования могла проявить преимущества продленного действия. Например, таблетки или пилюли могут содержать внутренний и внешний компоненты дозы, при этом последний представляет собой оболочку, покрывающую внутренний компонент. Эти два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для предохранения от разрушения в желудке и позволяет внутреннему компоненту попасть в интактном состоянии в двенадцатиперстную кишку или высвободиться через определенное время. Для создания таких энтеросолюбильных слоев или покрытий могут применяться различные материалы, такие материалы включают в себя большое число полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Активный препарат можно вводить в виде липосомных систем доставки, таких как небольшие однослойные везикулы, крупные однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Активный препарат можно также доставлять с применением в качестве индивидуальных носителей моноклональных антител, с которыми соединены молекулы вещества. Активный препарат также может быть соединен с растворимыми полимерами в качестве носителей направленной доставки фармацевтического препарата. Такие полимеры могут включать в себя поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатками пальмитоила. Дополнительно, активный препарат может быть соединен с классом биоразлагаемых полимеров, применяемых для достижения контролируемого высвобождения фармацевтического средства, например, полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислоты, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями,
полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Предпочтительно, такие композиции представлены в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, дозированные аэрозоли или жидкие спреи, капли, ампулы, автоинжекторные устройства или суппозитории, для орального парентерального, интраназального, подъязычного или ректального введения или для введения путем ингаляции или инсуффляции.
Альтернативно, эти композиции могут быть представлены в форме, подходящей для введения один раз в неделю или один раз в месяц; например, нерастворимая соль активного вещества, такая как деканоатная соль, может быть приспособлена для приготовления депо-препарата для внутримышечной инъекции.
Упомянутые фармацевтические композиции будут содержать на одну стандартную лекарственную форму, такую как, например, таблетка, капсула, порошок, раствор для инъекций, чайная ложка, суппозиторий и т.п., количество активного ингредиента, необходимого для достижения эффективной дозы, как описано выше. Например, фармацевтические композиции по данному изобретению могут содержать на одну стандартную лекарственную форму от около 25 до около 400 мг активного ингредиента. Предпочтительно, диапазон составляет от около 50 до около 200 мг активного ингредиента.
В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения производные карбамата, подходящие для применения в практике по данному изобретению, могут вводиться по отдельности или одновременно, с, по меньшей мере, одним или несколькими другими веществами или лекарственными препаратами. В таких вариантах выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение относится к способам лечения синдрома фибромиалгии и модификации симптомов, связанных с синдромом фибромиалгии у пациента. Способ включает в себя стадию введения пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества одного из производных карбамата, раскрытых здесь, в сочетании с эффективным количеством одного или нескольких других веществ или лекарственных препаратов.
Предусматривается, что заместители и схемы замещения для веществ по настоящему изобретению могут быть выбраны специалистом в данной области таким образом, чтобы получить вещества, которые являются химически стабильными и которые могут быть легко синтезированы способами, известными в данной области, а также изложенными здесь способами.
Настоящее изобретение относится к применению выделенных энантиомеров вещества формулы 1. В одном из предпочтительных вариантов выполнения изобретения фармацевтическая композиция, содержащая выделенный S-энантиомер вещества формулы 1, применяется для лечения синдрома фибромиалгии у субъекта. В другом предпочтительном варианте выполнения изобретения фармацевтическая композиция, содержащая выделенный R-энантиомер вещества формулы 1, применяется для лечения синдрома фибромиалгии у субъекта.
Настоящее изобретение также относится к применению смеси энантиомеров формулы 1. Одна задача данного изобретения относится к одному энантиомеру, который будет преобладать. Энантиомером, преобладающим в смеси, является энантиомер, который присутствует в смеси в большем количестве, чем любой из других энантиомеров, присутствующих в смеси, например, в количестве большем, чем 50%. Одна задача данного изобретения относится к одному энантиомеру, который будет преобладать в пределах 90% или в пределах 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% или 98% или более. В одном предпочтительном варианте выполнения изобретения энантиомер, который преобладает в композиции, содержащей вещество формулы 1, представляет собой S-энантиомер формулы 1.
Настоящее изобретение относится к способам применения энантиомеров и энантиомерных смесей веществ, представленных формулой 1. Энантиомер карбамата формулы 1 содержит хиральный центр на втором алифатическом углероде, соседнем с фенильным циклом. Выделенный энантиомер представляет собой энантиомер, который является по существу свободным от его соответствующего энантиомера. Таким образом, выделенный энантиомер относится к веществу, которое отделено с помощью способов разделения или приготовлено без соответствующего энантиомера. Термин „по существу свободный", применяемый здесь, означает, что доля одного энантиомера значительно превышает долю другого энантиомера. В предпочтительных вариантах выполнения изобретения вещество включает в себя, по меньшей мере, около 90% масс. предпочтительного энантиомера. В других вариантах выполнения изобретения вещество включает в себя, по меньшей мере, около 99% масс. предпочтительного энантиомера. Предпочтительные энантиомеры могут быть выделены из рацемических смесей любым способом, известным специалистам в данной области, в том числе высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ), а также образованием и кристаллизацией хиральных солей, или предпочтительные энантиомеры могут быть получены способами, описанными в настоящем документе.
Производные карбаматов как фармацевтические средства:
Настоящее изобретение относится к рацемическим смесям, энантиомерным смесям и выделенным энантиомерам формулы 1 в качестве фармацевтических средств. Производные карбаматов готовят в качестве фармацевтических средств, чтобы лечить фибромиалгию у субъекта.
В общем, производные карбамата по настоящему изобретению могут быть введены как фармацевтические композиции любым способом, известным в данной области для введения лекарственных препаратов, включая пероральный, буккальный, топикальный, системный (например, трансдермальный, интраназальный или с помощью суппозитория) или парентеральный (например, внутримышечный, подкожный или внутривенная инъекция). Введение веществ непосредственно в нервную систему может включать, например, введение в внутримозговой, внутрижелудочковый,
интрацеребровентрикулярный, интратекальный, интрацистернальный, интраспинальный или периспинальный пути введения с доставкой через внутричерепные или интравертебральные иглы или катетеры с насосными устройствами или без насосных устройств.
Композициям может придаваться форма таблеток, пилюль, капсул, полурастворимых таблеток, порошков, препаратов устойчивого высвобождения, растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров, аэрозолей, или любых других соответствующих композиций и содержать, по меньшей мере, одно вещество данного изобретения в сочетании, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым наполнителем. Подходящие наполнители хорошо известны специалистам в данной области, и информацию о них и способах формулирования композиций можно найти в таких стандартных ссылках, как Alfonso AR: Remington′s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985, раскрытие которых включено сюда посредством отсылки в полном объеме и для всех целей. Подходящие жидкие носители, особенно для растворов для инъекций, включают в себя воду, водный солевой раствор, водный раствор декстрозы и гликоли.
Производные карбамата могут быть предоставлены в виде водных суспензий. Водные суспензии по изобретению могут содержать производное карбамата в смеси с наполнителями, подходящими для изготовления водных суспензий. Такие наполнители могут включать в себя, например, суспендирующий агент, такой как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакант и аравийская камедь, и диспергирующие или увлажняющие агенты, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации окиси этилена со спиртом с длинной алифатической цепью (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации окиси этилена с неполным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и гексита (например, полиоксиэтиленсорбит моноолеат), или продукт конденсации окиси этилена с неполным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и ангидрида гексита (например, полиоксиэтиленсорбитан моноолеат).
Водная суспензия также может содержать один или несколько консервантов, таких как этил- или n-пропил-р-гидроксибензоат, один или несколько окрашивающих агентов, один или несколько ароматизирующих агентов, а также один или несколько подслащивающих агентов, таких как сахароза, аспартам или сахарин. Препараты могут быть приготовлены с учетом осмолярности.
Масляные суспензии для применения в представленных способах могут быть сформулированы суспендированием производного карбамата в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или минеральном масле, таком как жидкий парафин, или их смеси. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для улучшения вкусовых качеств препарата могут быть добавлены подслащивающие агенты, такие как глицерин, сорбит или сахароза. Данные препараты могут консервироваться добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота. В качестве примера масляного носителя для инъекций см. Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть также в виде масляно-водной эмульсии. Масляная фаза может представлять собой растительное масло или минеральное масло, описанные выше, или их смеси.
Подходящие эмульгирующие агенты включают в себя природные смолы, такие как аравийская камедь и трагакант, природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, сложные эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как сорбитан моноолеат, а также продукты конденсации данных неполных эфиров с оксидом этилена, такие как полиоксиэтиленсорбитан моноолеат.Такая эмульсия также может содержать подслащивающие агенты и ароматизирующие агенты, как и в препарате сиропов и эликсиров. Такие препараты также могут содержать мягчитель, консервант или окрашивающий агент.
Выбранное вещество отдельно или в сочетании с другими подходящими компонентами могут быть приготовлено в аэрозольных препаратах (то есть они могут „распыляться" для введения путем ингаляции). Аэрозольные препараты могут быть помещены в приемлемые пропеллянты под давлением, такие как дихлордифторметан, пропан, азот и т.п.. Препараты по настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения, такого как, например, введение внутрисуставным (в суставы), внутривенным, внутримышечным, внутрикожным, внутрибрюшинным и подкожным путями, могут включать в себя водные и неводные изотонические стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, которые делают прапарат изотоническим с кровью предполагаемого реципиента, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие агенты, растворители, загущающие агенты, стабилизаторы и консерванты. К приемлемым носителям и растворителям, которые могут быть применены, относятся вода и раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, стерильные нелетучие масла могут рутинно применяться в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для такой цели может быть применено любое простое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, могут быть также использованы при подготовке инъекции. Данные растворы являются стерильными и обычно не содержат нежелательные вещества.
Если вещества в достаточной степени растворимы, то они могут быть растворены непосредственно в физиологическом растворе с применением или без применения подходящих органических растворителей, таких как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Дисперсии мелкодисперсных веществ могут быть приготовлены в водном растворе крахмала или карбоксиметилцеллюлозы натрия или в подходящем масле, таком как арахисовое масло. Данные препараты могут быть стерилизованы обычными, хорошо известными способами стерилизации. Препараты могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, необходимые для учета физиологических условий, такие как рН-регулирующие и буферные агенты, агенты регулирования токсичности, такие как ацетат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, лактат натрия и т.п..
Концентрация производного карбамата в таких препаратах может существенно варьировать, и будет выбрана, в первую очередь, на основе объемов жидкости, вязкостей, массы тела, и т.п., в соответствии с выбранным определенным способом введения и потребностями пациента. Для внутривенного введения препарат может быть стерильным инъекционным препаратом, таким как стерильная инъекционная водная или масляная суспензия. Такая суспензия может быть сформулирована в соответствии с уровнем техники, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов, а также суспендирующих агентов. Стерильный инъекционный препарат также может быть стерильным инъекционным раствором или суспензией, разведенной в нетоксичных приемлемых для парентального введения разбавителях или растворителе, таком как раствор 1,3-бутандиола. Препараты могут быть представлены в однодозовых или многодозовых герметичных контейнерах, таких как ампулы и флаконы. Растворы для инъекций и суспензий могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул, таблеток, подобных описанным ранее.
Производное карбамата, подходящее для применения в практике данного изобретения, может вводиться и предпочтительно вводится перорально. Количество вещества по настоящему изобретению в композиции может варьироваться в зависимости от типа композиции, размера единичной дозы, вида наполнителей и других факторов, хорошо известных специалистам в данной области. В общем, окончательная композиция может содержать, например, от 0.000001 процента по весу (% масс.) до 50% масс. производного карбамата, предпочтительно 0,00001% масс. до 25% масс., с остальной частью, представленной наполнителем или наполнителями.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть введены в состав рецептуры с помощью фармацевтически приемлемых носителей, хорошо известных в данной области, в дозировках, подходящих для перорального введения. Такие носители дают возможность составить фармацевтические композиции в форме стандартных дозированных лекарственных форм, таких как таблетки, пилюли, порошки, драже, капсулы, жидкости, леденцы, гели, сиропы, взвеси, суспензии и т.д., подходящих для проглатывания пациентом.
Композиции, подходящие для приема перорально, могут состоять из (а) жидкого раствора, такого как эффективное количество фармацевтической композиции, суспендированной в разбавителях, таких как вода, физиологический раствор или полиэтиленгликоль (ПЭГ) 400, (б) капсул, саше или таблеток, причем каждая содержит определенное количество активного ингредиента, такого как жидкости, твердые вещества, гранулы или желатин; (в) суспензий в соответствующией жидкости и (г) подходящей эмульсии. Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены путем сочетания веществ по настоящему изобретению с твердым наполнителем, необязательным измельчением полученной смеси и обработкой смеси гранул, после добавления, по желанию, подходящих дополнительных веществ для получения таблеток или сердцевин драже. Подходящие твердые наполнители представляют собой углеводы или белковые наполнители и включают в себя, но не ограничиваются ими, сахара, в том числе лактозу, сахарозу, маннит или сорбит, крахмал из кукурузы, пшеницы, риса, картофеля или других растений, целлюлозу, такую как метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза натрия, и камеди, в том числе арабскую камедь и трагакант, а также белки, такие как желатин и коллаген.
При желании могут быть добавлены дезинтегрирующие или растворяющие агенты, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Таблеточные формы могут включать в себя, порознь или в сочетании, лактозу, сахарозу, маннит, сорбит, фосфаты кальция, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, желатин, коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеариновую кислоту и другие наполнители, окрашивающие агенты, наполнители, связующие вещества, разбавители, буферные агенты, увлажняющие агенты, консерванты, ароматизующие агенты, красители, дезинтегрирующие агенты и фармацевтически совместимые носители. Леденцовые формы могут содержать активный ингредиент вкуса, например, сахарозу, а также быть в виде пастилок, содержащих активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и эмульсии камеди, гели и т.п., содержащие, в дополнение к активному ингредиенту, носители, известные в данной области.
Вещества по настоящему изобретению можно также вводить в форме суппозиториев для ректального введения препарата. Данные композиции могут быть получены смешиванием лекарственного препарата с подходящим, не вызывающим раздражение наполнителем, являющимся твердым при обычной температуре, но жидким при ректальных температурах и, следовательно, тающим в прямой кишке с высвобождением лекарства. В качестве подобных материалов служат масло какао и полиэтиленгликоли.
Вещества по настоящему изобретению также могут быть введены интраназальным, внутриглазным, интравагинальным и внутрибрюшным путями, включая свечи, вдувание, порошки и аэрозольные препараты (примеры стероидных ингаляторов, см. Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35: 1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75: 107-111, 1995). Вещества по настоящему изобретению могут быть доставлены трансдермально, топикальным путем, сформулированные как аппликаторные палочки, растворы, суспензии, эмульсии, гели, кремы, мази, пасты, желе, краски, порошки и аэрозоли. Инкапсуляционные материалы могут быть также применены с веществами по настоящему изобретению, а термин „композиция" может включать в себя в себя активный ингредиент в сочетании с инкапсуляционным материалом в качестве формулировки, с другими носителями или без других носителей. Например, вещества по настоящему изобретению могут также доставляться в виде микросфер для медленного высвобождения в организме. В одном из вариантов выполнения изобретения микросферы могут быть введены с помощью внутрикожных инъекций микросфер, содержащих лекарственный препарат (например, мифепристон), которые медленно высвобождают подкожно (см. Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7: 623-645, 1995); как биоразлагаемые и инъекционные гелевые композиции (см., например, Gao, Pharm. Res. 12: 857-863, 1995) или как микросферы для перорального введения (см., например, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49: 669-674, 1997). И трансдермальные и внутрикожные пути обеспечивают постоянную доставку в течение недель или месяцев. Облатки также могут быть использованы в доставке веществ по настоящему изобретению.
В другом варианте выполнения изобретения вещества по настоящему изобретению могут быть доставлены с помощью липосом, которые сливаются с клеточной мембраной или подвергаются эндоцитозу, т.е. с применением лигандов, присоединенных к липосоме, которые связываются с белковыми рецепторами на поверхности клеточной мембраны, приводя к эндоцитозу. С помощью липосом, особенно если поверхность липосом несет лиганды, специфичные для клеток-мишеней, или если липосомы иным образом избирательно направляются к конкретному органу, можно обеспечить фокусную доставку производного карбамата в клетки-мишени in vivo. (См., например, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13: 293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6: 698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp.Pharm. 46: 1576-1587, 1989).
Фармацевтические составы по изобретению могут быть предоставлены в виде соли и могут быть образованы со многими кислотами, включая, но не ограничиваясь ими, соляную, серную, уксусную, молочную, винную, яблочную, янтарную, и т.д. Соли, как правило, являются более растворимыми в водных или других протонных растворителях, чем соответствующие формы свободных оснований. В других случаях предпочтительный препарат может представлять собой лиофилизированный порошок, который может содержать, например, любое или все из следующих: от 1 мМ до 50 мМ гистидина, 0,1%-2% сахарозы, 2%-7% маннита, в диапазоне рН от 4,5 до 5,5, и объединяться с буфером перед применением.
Фармацевтически приемлемые соли относятся к солям, которые являются фармацевтически приемлемыми и обладают желаемыми фармакологическими свойствами. Такие соли включают в себя соли, которые могут быть образованы, если протонированные кислоты, присутствующие в веществах, способны взаимодействовать с неорганическими или органическими основаниями. Подходящие неорганические соли включают в себя соли, которые образуются с щелочными металлами, например, натрием и калием, магнием, кальцием и алюминием. Подходящие органические соли включают в себя соли, образованные с органическими основаниями, такими как аминные основания, например, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин, и т.п.. Фармацевтически приемлемые соли также может содержать соли, полученные добавлением кислоты, которые образуются в результате реакции фрагментов аминов в исходном веществе с неорганическими кислотами (например, соляной и бромистоводородной кислотами) и органическими кислотами (например, уксусной кислотой, лимонной кислотой, малеиновой кислотой, и алкан- и аренсульфокислотами, такими как метансульфокислота и бензолсульфокислота). При наличии двух кислотных групп фармацевтически приемлемые соли могут представлять собой моно-кислоту-моно-соль или ди-соль, и, аналогичным образом, если присутствуют более двух кислотных групп, тогда некоторые или все из таких групп могут образовывать соли. Вещества, названные в настоящем изобретении, могут быть как не в виде соли так и в в виде соли, и наименование таких веществ предназначено для включения как оригинального (не в виде соли) вещества, так и его фармацевтически приемлемых солей. Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые формы солей формулы (1). Может существовать более чем одна кристаллическая форма энантиомера формулы 1, и как таковые, они также включены в настоящее изобретение.
Фармацевтическая композиция по изобретению может необязательно содержать в дополнение к производному карбамата, по меньшей мере, один другой терапевтический агент, применяемый при лечении синдрома фибромиалгии. Например, производные карбаматов формулы 1 могут быть физически объединены с другими лекарствами против фибромиалгии в сочетаниях с фиксированной дозировкой, чтобы упростить их введение. Способы разработки фармацевтических композиций были описаны в многочисленных публикациях, таких как Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Second Edition. Revised and Expanded. Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Volumes 1-2, edited by Avis et al; and Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc, описания которых включены сюда посредством ссылки во всей их полноте и для любых целей. Фармацевтические композиции обычно составляются как стерильные, по существу изотонические и в полном соответствии со всеми правилами Good Manufacturing Practice (GMP) regulations of the U.S. Food and Drug Administration.
Режимы дозирования
Настоящее изобретение относится к способам анти-фибромиалгического воздействия у млекопитающих с применением производных карбаматов. Количество производного карбамата, необходимого для ослабления или лечения синдрома фибромиалгии, определяется как терапевтически или фармацевтически эффективная доза. Порядок дозировки и количества вещества, обеспечивающие эффективность данного применения, т.е. дозировка или режим дозирования, будут зависеть от ряда факторов, в том числе стадии заболевания, физического состояния пациента, возраста и т.п.. При расчете режима дозирования для пациентов способ введения также принимается во внимание. Специалист в данной области будет иметь возможность без лишних экспериментов, принимая во внимание данную область техники и данное описание, определить терапевтически эффективное количество конкретного замещенного производного карбамата для воплощения данного изобретения (см., например, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding; and Pickar, 1999, Dosage Calculations). Терапевтически эффективная доза также представляет собой дозу, при применении которой любые токсичные или вредные побочные эффекы активного агента перевешиваются в клинических условиях терапевтически благоприятными воздействиями. Следует дополнительно отметить, что для каждого конкретного субъекта конкретные режимы дозирования должны оцениваться и подбираться с течением времени соответственно индивидуальным потребностям и профессиональному суждению лиц, осуществляющих введение или контроль за введением веществ.
Композиции или вещества, описанные здесь, могут быть введены в лечебных целях субъекту в одной болюсной доставке, через непрерывную доставку в течение длительного периода времени или в соответствии с протоколом многократного введения (например, протоколом с многократным введением ежечасно, ежедневно или еженедельно). Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть введены, например, один или несколько раз в день, 3 раза в неделю или один раз в неделю. В одном из вариантов выполнения настоящего изобретения, фармацевтические композиции данного изобретения вводят перорально один раз в день или дважды в день. В данном контексте терапевтически эффективная дозировка производных карбаматов может включать в себя многократное введение доз в течение длительного курса лечения, что приведет к клинически значимым результатам в лечении синдрома фибромиалгии. Определение эффективных доз в данном контексте, как правило, базируется на исследованиях на животных моделиях с последующими клиническими испытаниями на человеке с целью определения эффективных доз и протоколов введения, значительно снижающих встречаемость или тяжесть симптомов, на которые направлено воздействие, или улучшающих состояние субъекта. Подходящие модели в этой связи включают в себя, например, мышиную, крысиную, свиную, кошачью, отличных от человека приматов, а также другие принятые в качестве модельных субъектов животные, известные в данной области. Альтернативно, эффективные дозы могут быть определены с помощью моделей in vitro (например, иммунологических и гистологических анализов). При применении таких моделей, как правило, только обычные расчеты и корректировки требуются для определения соответствующей концентрации и дозы введения терапевтически эффективного количества биологически активного агента(ов) (например, количеств, которые являются эффективными интраназально, эффективными трансдермально, эффективными внутривенно, или эффективными внутримышечно, чтобы вызвать желаемый ответ).
В приведенном в качестве примера варианте выполнения настоящего изобретения стандартные дозированные лекарственных формы вещества готовятся для стандартных режимов введения. Таким образом, композицию можно легко разделить на меньшие дозы по указанию врача. Например, единичные дозы могут быть приготовлены в виде расфасованных в пакетики порошков, флаконов или ампул и, предпочтительно, в виде капсул или таблеток.
Активное вещество, присутствующее в данных стандартных лекарственных формах композиции, может присутствовать в количестве, например, от около 10 мг до около одного грамма или более для единичного или многократного ежедневного введения в соответствии с конкретной потребностью пациента. Начав курс лечения с минимальной суточной дозы, составляющей около одного грамма, уровни производного карбамата в крови могут быть использованы для определения того, насколько доза может быть увеличена или уменьшена.
Эффективное введение производных карбаматов по настоящему изобретению может быть введено, например, при пероральной или парентеральной дозе от около 0,01 мг/кг/доза до около 150 мг/кг/доза. Предпочтительно вводить от около 0,1 мг/кг/доза до около 25 мг/кг/доза, более предпочтительно вводить от около 0,2 до около 18 мг/кг/доза. Таким образом, терапевтически эффективное количество активного ингредиента, содержащегося на единицу дозы, как описано здесь, может составлять, например, от около 1 мг/сутки до около 7000 мг/сутки для субъекта, имеющего, например, средний вес, равный 70 кг. Способы по настоящему изобретению также относятся к наборам для применения в лечениии синдрома фибромиалгии. После того, как фармацевтическая композиция, содержащая одно или несколько производных карбаматов по настоящему изобретению, с возможным добавлением одного или нескольких других веществ, дающих терапевтическое преимущество, была сформулирована в соответствующем носителе, она может быть помещена в соответствующий контейнер и маркирована для обеспечения лечения синдрома фибромиалгии. Дополнительно, другой фармацевтический препарат, содержащий, по меньшей мере, один терапевтический агент, применяемый при лечении синдрома фибромиалгии, может быть также помещен в контейнер и маркирован для лечения указанного заболевания. Такая маркировка может включать в себя в себя, например, инструкции относительно количества, частоты и способа применения каждого фармацевтического препарата.
Хотя вышеизложенное изобретение было подробно описано с применением примеров приведенных для для ясности, для специалиста в данной области будет очевидно, что некоторые изменения и модификации допускаются описанием и могут быть осуществлены, не требуя излишних экспериментов в объеме прилагаемой формулы изобретения, которая представлена в качестве иллюстрации, а не ограничения. Последующие примеры приведены для иллюстрации конкретных задач по изобретению и не предназначены для ограничения.
Лучшее понимание настоящего изобретения может быть получено в свете последующих примеров, которые предназначены служить в качестве иллюстрации, но не ограничения данного изобретения.
Примеры
Пример 1
Испытуемое вещество (О-карбамоил-(D)-фенилаланинол), введенное в дозе 30 мг/кг внутрибрюшинно (IP), значительно увеличивало задержку отдергивания лапы от теплового раздражителя у крыс с перевязкой седалищного нерва. Такие данные свидетельствуют о том, что испытуемое вещество проявляет гипералгезивные свойства по отношению к теплу. (Способы)
Молодые взрослые самцы крыс Sprague-Dawley (CD(SD)IGS, 150-200 г) изначально анестезировали изофлураном в O2 с помощью маски, и хирургическое вмешательство проводили в соответствии с способом, описанным Bennett and Xie (1988). Коротко, правые седалищные нервы нетуго перевязывали лигатурой. Все эксперименты проводили в соответствии с нормативами Международной ассоциации по изучению боли.
Поведенческие тесты проводили по меньшей мере, через 14 дней после операции. Испытуемое вещество растворяли в физиологическом растворе и вводили животным внутрибрюшинно в дозе, равной 30 мг/кг, в объеме, составляющем 3 мл/кг массы тела.
Для проверки температурной гипералгезии реакцию на температуру определяли по задержке отдергивания задней лапы, применяя подошвенный тестер (Ugo Basile, Италия), а также модифицированный способ Hargreaves et al. (1988). Крысам разрешали акклиматизироваться в пластиковых корпусах на прозрачной стеклянной пластине, температура которой поддерживалась на уровне комнатной. Источник теплового излучения (интенсивность 90) контролировали таймером и фокусировали на подошвенной поверхности правой задней лапы крыс, нагревая всю не покрытую шерстью кожную поверхность. Отдергивание лапы остановливало как источник тепла, так и таймер. Максимальный порог (cut-off), равный 30 сек, применяли для предотвращения повреждения тканей. Температурную гипералгезию у крыс оценивали до введения препарата (0 ч) и через 1, 4 и 8 часов после введения 30 мг/кг испытываемого вещества. Данные представляли как среднее ± стандартная ошибка среднего (SEM). Значения поведенческих признаков невропатической боли в различные моменты времени после операции сравнивали с таковыми в предоперационном контрольном периоде однофакторным дисперсионным анализом многократных измерений (с последующим тестом множественных сравнений Даннетта). Р - значения менее 0,05 считали значимыми. (Результаты)
Данные по влиянию испытуемого вещества на температурную гипералгезию у крыс с травмой нерва представлены ниже в таблице 1. Испытуемое вещество, введенное внутрибрюшинно крысам, значительно увеличивало задержку отдергивания лапы в ответ на повреждающие термические раздражители по сравнению с задержкой отдергивания лапы в прединъекционный момент времени (0 ч) при дозе, равной 30 мг/кг, IP.
| Таблица 1 | ||||
| Анти-термальные гипералгезивные эффекты (средняя задержка отдергивания лапы в секундах) испытуемого вещества | ||||
| Доза препарата (мг/кг, IP) | Время после инъекции | |||
| 0 час | 1 час | 4 час | 8 час | |
| Испытуемое вещество (30, n=6) | 5.17 | 6.33 | 6.06 | 5.63 |
| 0.27 | ±0.14∗∗(22.3%@) | ±0.21∗ (17.2%) | ±0.16(8.8%) | |
| Данные представлены в виде средней задержки отдергивания лапы (в секундах)±SEM ∗P<0,05, ∗∗P<0,01 против задержки отдергивания лапы (в секундах) при 0 час @% Антагонизм в %: [((Задержка отдергивания лапы (в секундах) в каждый момент времени / Задержка отдергивания лапы ( в секундах) при 0 час)-1)] x 100 |
Пример 2
Эффекты испытуемого вещества (50-150 мг/кг, РО) на различные параметры сна оценивали у 8 страдающих нарколепсией мышей, лишенных клеток, вырабатывающих гипокретин (трансгенных по препорорексин/атаксин-3), и их однопометников дикого типа, и эффекты сравнивали с эффектами модафинила, контрольного вещества, способствующего бодрствованию. Испытуемое вещество показало значительно увеличившиеся приступы бодрствования как у мышей дикого типа, так и у мышей, страдающих нарколепсией, и оно было способно нормализовать сон мышей, страдающих нарколепсией.
(Способы)
Сигналы полиграфа (EEG и EMG) фиксировали при помощи SleepSign (Kissei Comtech), и стадии сна визуально оценивали каждые 10 секунд, различая бодрствование, медленный сон и быстрый сон. Критерии подсчета: бодрствование характеризуется десинхронизацией низкой амплитуды, смешанной частотой (>4 Гц) EEG и высокой активностью EMG. Также может появиться ритмичная альфа волна (8-9 Гц) (с высокими активностями EMG). Медленный сон характеризуется синхронизированными, с высокой амплитудой, низкочастотными волнами (0.25-4 Гц) с пониженной активностью EMG (по сравнению с бодрствованием). Активность EEG во время быстрого сна аналогична таковой во время бодрствования, с десинхронизированными волнами смешанной частоты с низкой амплитудой. Также может появиться ритмичная альфа волна (8-9 Гц) со сниженными активностями EMG. Активность EEG во время быстрого сна снижается еще больше, а во многих случаях полностью отсутствует.Некоторые мышечные судороги могут проявляться в кривой EMG во время быстрого сна.
Три дозы препарата испытуемого вещества (50, 100 и 150 мг/кг перорально) вместе с носителем вводили перорально в ZT2 (через 2 часа после включения света) или ZT14 (через 2 часа после выключения света), и влияние на сон контролировали в течение 6 часов после введения препарата (данные о сне собирали в течение 30 часов после инъекции лекарства, и потом они были доступны для дальнейшего анализа). Дозы для модафинила составляли 50 и 200 мг/кг перорально (плюс носитель), и модафинил также вводили в ZT2 и ZT14.
Если сигналы полиграфа некоторых мышей были недостаточны, чтобы точно оценить стадию сна (особенно плохие EMG), то данные по таким животным исключали из рассмотрения и, по меньшей мере, 5 животных (за исключением самой высокой дозы испытуемого вещества у мышей дикого типа в темное время суток, п=4) включали в анализ данных и количество животных указывали на фигурах.
Эффекты испытуемого вещества и модафинила на длительность бодрствований, фаз медленного сна, быстрого сна (кумулятивные секунды), число эпизодов для каждой стадии сна в течение 6 часов, средние значения продолжительностей периодов бодрствование/сон (в секундах) анализировали у каждого животного и среднее значение каждого параметра рассчитывали в каждом генотипе. Эффекты веществ на длительность бодрствования и сна применимы для оценки действенности в стимулировании бодрствования и количество эпизодов для каждой стадии сна и среднее значение продолжительности периодов бодрствование/сон служат параметрами для оценки фрагментации сна. Амфетамин и модафинил, два основных вещества, стимулирующих бодрствование, применяющиеся в настоящее время для лечения EDS, связанной с различными этиологиями (нарколепсия, идиопатическая гиперсомния и вторичная EDS), как известно, увеличивают время бодрствования и продлевают продолжительность периода бодрствования в нормальных условиях и в условиях EDS.
Анализируя данные таким образом, оценивали терапевтические эффекты испытуемого вещества и эффекты испытуемого вещества, стимулирующие бодрствование, при нарколепсии, и данные эффекты сравнивали с таковыми модафинила. Сравнение эффектов между мышами с недостаточностью гипокретина и мышами дикого типа является очень полезным при определении того, зависит ли способность испытуемого вещества стимулировать бодрствование от наличия гипокретинов, и происходит ли изменение в чувствительности механизмов рецепции испытуемого вещества у мышей, страдающих нарколепсией, из-за дефицита лиганда гипокретина. (Результаты)
Влияние на сон во время периода покоя:
Наблюдали очень сильные эффекты испытуемого вещества, стимулирующие бодрствование, как у мышей дикого типа, так и у гипокретин-дефицитных мышей, страдающих нарколепсией. Эффекты зависели от дозы, и введения доз испытуемого вещества, составляющих 50, 100, 150 мг/кг перорально, вызывали непрерывное бодрствование у большинства мышей дикого типа и мышей, страдающих нарколепсией, до 3, 4 и 5 часов, соответственно. В течение данного периода медленный и быстрый сон были полностью подавлены. После введения испытуемого вещества не наблюдали аномальные фазы EEG, и, по оценкам полиграфического обследования, сон, который происходил после длительного бодрствования, был нормальным.
Напротив, эффекты модафинила, стимулирующие бодрствование, были умеренными, и стимулирующее бодрствование действие дозы модафинила, равной 200 мг/кг, примерно соответствует дозе испытуемого вещества, равной 50 мг/кг. Однако, модафинил не сильно уменьшал быстрый сон после введения 50 мг/кг испытуемого вещества. Дополнительно, испытуемое вещество сильно уменьшало быстрый сон, и это контрастирует с эффектами модафинила.
Влияние на сон во время активного периода:
Тот же эксперимент повторяли введением веществ во время активного периода. Во время активного периода мыши, страдающие нарколепсией, проводили больше времени во сне, чем мыши дикого типа. Животные дикого типа обычно оставались бодрствующими почти три часа после введения носителя. Подобно эффектам, наблюдавшимся во время светового периода, испытуемое вещество увеличивало бодрствование в зависимости от дозы как у мышей дикого типа, так и мышей, страдающих нарколепсией. Стимулирующие бодрствование эффекты у мышей дикого типа были, однако, слабыми во время темнового периода, что обусловлено высоким исходным уровнем бодрствования, так что наблюдаемые эффекты были слабыми. В противоположность этому, гораздо более выраженные эффекты, стимулирующие бодрствование, наблюдали у мышей, страдающих нарколепсией, и длительность бодрствования у таких мышей после введения испытуемого вещества в дозе, равной 100 и 150 мг/кг, достигала уровня мышей дикого типа, давая основание предполагать, что данное вещество нормализует количество периодов сон/бодрствование у мышей, страдающих нарколепсией. Аналогичным образом, испытуемое вещество сокращало продолжительность медленного и быстрого сна у мышей, страдающих нарколепсией, и длительность периодов медленного и быстрого сна также уменьшалась до уровней мышей дикого типа. Подобные, но гораздо более слабые эффекты отмечались после введения модафинила таким мышам. Несмотря на то, что модафинил увеличивает в зависимости от дозы бодрствование у мышей, страдающих нарколепсией, высокая доза модафинила (200 мг/кг) не удлиняла периоды бодрствования до уровня, соответствующего исходным уровням у мышей дикого типа.
Пример 3
Действенность испытуемого вещества проверяли с помощью теста принудительного плавания, животная модел депрессии, как на мышах, так и на крысах. После перорального введения разовых доз испытуемого вещества средняя длительность неподвижности сокращалась с ED50, равной 16,6 мг/кг, у мышей и ED50, равной 18,5 мг/кг, у крыс.Действие испытуемого вещества было еще более выраженным при многократном дозировании у мышей с ED50, равной 5,5 мг/кг, перорально. Приведенные данные позволяют предположить, что испытуемое вещество проявляет антидепрессантные свойства.
(Способы)
Для данных экспериментах были взяты самцы мышей линии CD-1 (16-24 г) и самцы крыс линии Вистар (90-125 г). Испытуемое вещество (в дозе, равной 10, 15 и 30 мг/кг) растворяли в физиологическом растворе (0,9%) и вводили перорально в объеме 1 мл/100 г массы тела.
Мышей и крыс помещали в стеклянные цилиндры (стаканы объемом 1000 мл, высота 14 см, диаметр 11,5 см) и (стаканы объемом 4000 мл, высота 24,5 см, диаметр 18,0 см), соответственно, содержащих воду (25°С) до высоты, равной 9,0 см, для мышей и до высоты, равной 19.0 см, для крыс. Каждую мышь или крысу помещали в стеклянный цилиндр и им давали плавать в течение 2 минут, после чего их наблюдали в течение 4 минут на признаки неподвижности. Неподвижность определяли как отсутствие движения, такое как плавание в воде с небольшим движением или совсем без движения задних ног. Продолжительность неподвижности фиксировали секундомером и регистрировали. В некоторых экспериментах мышам и крысам давали плавать в течение 6 или 10 минут, соответственно, за один день до принудительного плавательного эксперимента. В тесте с разовой дозой мышам или крысам давали испытуемое вещество или 0,9% NaCl и их помещали в стеклянные цилиндры через 1 час или 4 часа после обработки, соответственно. В экспериментах с многократной дозой мышам вводили дозу два раза в день в течение 3 дней и давали дополнительную дозу на 4-й день. В дополнение, мышей помещали в стеклянные цилиндры, содержащие воду при 25°С и давали плавать в течение шести минут на 3-й день. Статистический анализ выполняли с применением компьютерной программы на основе пробит-анализа. Статистическую значимость определяли при помощи t-теста Стьюдента, при значении Р<0,05. (Результаты)
Испытуемое вещество введенное мышам в разовой дозе, сокращало среднюю продолжительность неподвижности в зависимости от дозы, при дозах, равных 10, 15 и 30 мг/кг, перорально. Испытуемое вещество в дозе, равной 10 мг/кг, сокращало среднюю продолжительность неподвижности до 101 сек, по сравнению со значением, равным 131 сек, в контроле. Дозы, равные 15 и 30 мг/кг, вызывали значительные сокращения среднего времени неподвижности от 154 сек до 80 сек и от 132 сек до 30 сек, соответственно.
Значение ED50 (снижение среднего времени неподвижности на 50%) для испытуемого вещества составляло 16,6 мг/кг.
Испытуемое вещество после многократного дозирования мышам сокращало среднюю продолжительность неподвижности в зависимости от дозы при дозах, равных 3, 5 и 8 мг/кг, перорально. При дозе испытуемого вещества, равной 3 мг/кг, средняя продолжительность неподвижности сокращалась до 63 сек от 85 сек в контроле. Дозы, равные 5 и 8 мг/кг, приводили к значительному уменьшению среднего времени неподвижности от 136 сек до 73 сек и от 114 сек до 39 сек, соответственно. Значение ED50 для испытуемого вещества составляло 5,5 мг/кг, перорально.
Испытуемое вещество, введенное крысам в дозе, равной 30 мг/кг, значительно уменьшало среднюю продолжительность неподвижности от 38 сек до 9 сек, через 4 часа после введения. Дозы испытуемого вещества, равные 10 и 15 мг/кг, также уменьшали продолжительность неподвижности от 74 сек до 62 сек и от 65 сек до 39 сек, соответственно, но данные различия не были статистически значимыми. Знаение ED50 составляло 18,5 мг/кг, перорально, что аналогично значению ED50 у мышей, приведенному выше.
Приведенные ссылки
Все ссылки в настоящем документе включены сюда посредством отсылки в полном объеме и для всех целей в той же степени, как если бы каждая индивидуальная публикация или патент или заявка на патент была специально и индивидуально указана, чтобы быть включенной посредством отсылки в полном объеме для всех целей. Обсуждение ссылок в настоящем документе предназначено только для обобщения утверждений, сделанных их авторами, без признания того, что любая ссылка представляет собой предшествующий уровень в данной области техники. Заявители оставляют за собой право оспорить точность и актуальность приведенных ссылок.
Настоящее изобретение не ограничено с точки зрения конкретных вариантов выполнения изобретения, описанных в данной заявке, которые предназначены в качестве единичных иллюстраций отдельных задач по изобретению. Многие модификации и изменения настоящего изобретения могут быть сделаны без отступления от его сущности и объема, как это будет очевидно для специалиста в данной области. Функционально эквивалентные способы и аппаратура в объеме изобретения, дополнительные к перечисленным здесь, будут очевидны специалистам в данной области из предшествующего описания. Имеется намерение охватить такие модификации и изменения объемом прилагаемой формулы изобретения. Настоящее изобретение должно быть ограничено только в соответствии с условиями прилагаемой формулы изобретения, наряду с полным объемом эквивалентов, на которые такая формула изобретения имеет право.
1. Способ лечения синдрома фибромиалгии, содержащий введение терапевтически эффективного количества вещества, имеющего структурную формулу (1), или его фармацевтически приемлемой соли, млекопитающему, нуждающемуся в лечении
причем Rx, R1 и R2 представляют собой водород и х равен 1.
2. Способ по п. 1, в котором вещество, имеющее структурную формулу (1), представляет собой энантиомер, который не содержит других энантиомеров, или энантиомерную смесь, в которой преобладает один энантиомер вещества, имеющего структурную формулу (1), в пределах около 90% или более.
3. Способ по п. 2, в котором преобладает один энантиомер в пределах около 98% или более.
4. Способ по п. 2, в котором энантиомер представляет собой (S) или (L)-энантиомер, как представлено структурной формулой (1а):
5. Способ по п. 4, в котором преобладает один энантиомер в пределах около 90% или более.
6. Способ по п. 5, в котором преобладает один энантиомер в пределах около 98% или более.
7. Способ по п. 2, в котором энантиомер представляет собой (R)- или (D)-энантиомер, как представлено структурной формулой (1b):
8. Способ по п. 7, в котором преобладает один энантиомер в пределах около 90% или более.
9. Способ по п. 8, в котором преобладает один энантиомер в пределах около 98% или более.
10. Способ по п. 7, в котором энантиомер представляет собой (R)-(бета-амино-бензолпропил)карбамат.
11. Способ по п. 10, в котором энантиомер (R)-(бета-амино-бензолпропил)карбамата преобладает в пределах около 90% или более.
12. Способ по п. 11, в котором энантиомер (R)-(бета-амино-бензолпропил)карбамата преобладает в пределах около 98% или более.
13. Фармацевтическая композиция для лечения синдрома фибромиалгии, включающего введение терапевтически эффективного количества вещества, имеющего структурную формулу (1), или его фармацевтически приемлемой соли, млекопитающему, страдающему от фибромиалгии:
причем
Rx, R1 и R2 представляют собой водород и х равен 1.
