Способ получения производных изосерина



Способ получения производных изосерина
Способ получения производных изосерина
Способ получения производных изосерина
Способ получения производных изосерина
Способ получения производных изосерина
Способ получения производных изосерина
Способ получения производных изосерина
Способ получения производных изосерина
Способ получения производных изосерина
Способ получения производных изосерина
Способ получения производных изосерина
Способ получения производных изосерина

 


Владельцы патента RU 2557546:

ИНДЕНА С.П.А. (IT)

Изобретение относится к способу получения соединений общей формулы 1, в которой R1 представляет собой линейную или разветвленную Cl-C6 алкильную группу, незамещенную или замещенную арильную или гетероарильную группу; R2 представляет собой линейную или разветвленную Cl-C6 алкильную группу, арилалкильную группу; R3 представляет собой Н, Cl-C4 алкильную группу. Способ осуществляют в соответствии с приведенной ниже схемой. Способ включает реакцию силильного эфира енола общей формулы 3, в которой R4 представляет собой Me, Et, а R5 представляет собой Me, Et, и имина общей формулы 4, в которой R1 является линейной или разветвленной алкильной группой Cl-C6, арилалкильной группой, незамещенной или замещенной арильной группой, гетероарильной группой, R2 является линейной или разветвленной алкильной группой Cl-C6 или арилалкильной группой. Далее способ включает алкоголиз или гидролиз полученных промежуточных соединений общей формулы 5 (3R*,5S*,6S*,1'S*) и 6 (3R*,5S*,6S*,1'R*), в которых R1 представляет собой линейную или разветвленную Cl-C6 алкильную группу, арилалкильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, гетероарильную группу; R2 представляет собой линейную или разветвленную Cl-C6 алкильную группу, арилалкильную группу; R4 представляет собой Me или Et, с получением соединений формулы 1. Предлагаемый способ позволяет получать производные изосерина с хорошими выходами и высокой диастереоселективностью без выделения промежуточных соединений. 7 з.п. ф-лы, 22 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Данная заявка относится к "one pot" способу получения производных изосерина с высокой диастереоселективностью.

Уровень техники

α-Гидрокси-β-аминокислоты (изосерины) являются важными целевыми соединениями, т.к. данные аминокислоты входят в состав молекул, представляющих большой биологический интерес, например, новый липопептидный сидерофор, именуемый орникорругатин (ornicorrugatin)[1]; KRI-1314[2] - мощный полипептидный ингибитор ренина человека; амастатин[3] - тетрапептид, обладающий иммунорегуляторной, противоопухолевой и антибактериальной активностью; микрогинин (microginin)[4]; трео-β-бензилоксиаспартат (TBOA)[5], первый непереносимый блокатор всех подтипов EAAT; и чаще всего производные таксана[6].

С точки зрения стерических особенностей биологические требования к упомянутым выше аминокислотам четко определены и обычно активность проявляют трео-изомеры (2R, 3S), которые, таким образом, являются предпочтительными.

Известные синтетические подходы к получению изосериновых соединений посредством образования связи C-2/C-3 основаны на реакции сульфинилимина с литиевым енолятом защищенного α-гидрокси сложного эфира [7a, b] или обычного имина с литиевым енолятом сложного эфира и последующей стадией окисления[7c]. Основными недостатками упомянутых выше реакций являются: в первом случае[7a, b] - использование дорогих сульфинилиминов, синтезировать которые непросто. Во втором случае достигаются только умеренные выходы, а также требуется стадия окисления с использованием дорогого реагента (оксазиридина) для введения α-гидроксильной группы. В соответствии с другим синтетическим подходом [7d] производные простых иминов вводят в реакцию с силилацеталем α-метоксикетена в кислых условиях. Соединения изосерина, функционализированные α-метокси группой, образуются с умеренным выходом и диастереоселективностью. Кроме того, на отдельной стадии необходимо удалить защитную α-метокси группу. Наконец, известна конденсация N-арилиминов с опасными арилдиазоацетатами, используемыми в большом стехиометрическом избытке, и катализируемая дорогим родиевым катализатором[7e]. В зависимости от механизма замещения производные изосерина получаются с различной диастереоселективностью и с умеренными выходами. Основная трудность, которая затрагивает все известные методы синтеза, заключается в получении чистого энантиомера, т.к. во всех методах, за исключением приведенного в ссылке [7d], используется хиральный вспомогательный фрагмент в исходном реагенте(-ах), так что в процессе конденсации образуются четыре диастереомера.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы 1, в которой R1 представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу Cl-C6, незамещенную или замещенную арильную или гетероарильную группу, R2 представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу Cl-C6, арилалкильную группу; R3 представляет собой Н, алкильную группу Cl-C4. Все стереоизомеры включены в формулу 1.

Предпочтительными соединениями формулы 1 являются соединения, в которых R1 представляет собой изо-Bu, арил, тиенил; R2 является PhCH2, н-Bu; а R3 является Н, алкильной группой С14.

Предпочтительны трео-диастереомеры (2R*,3S*) формулы 1.

Способ, описанный в данном изобретении, представлен на схеме 1, где группы R1, R2 и R3 определены выше.

Способ заключается в реакции приблизительно эквимолекулярных количеств силильного эфира енола общей формулы 3, в которой R4 представляет собой Me, Et, а R5 представляет собой Me, Et и имина общей формулы 4, в которой R1 является линейной или разветвленной алкильной группой Cl-C6, арилалкильной группой, незамещенной или замещенной арильной группой, гетероарильной группой, R2 является линейной или разветвленной алкильной группой Cl-C6 или арилалкильной группой, приводя к промежуточным соединениям общей формулы 5 (3R*,5S*,6S*,1'S*) и 6 (3R*,5S*,6S*,1'R*), в которых R1 является линейной или разветвленной алкильной группой Cl-C6, арилалкильной группой, незамещенной или замещенной арильной группой, гетероарильной группой; R2 является линейной или разветвленной алкильной группой Cl-C6, арилалкильной группой; R4 представляет собой Me или Et. При алкоголизе промежуточные соединения 5 и 6 непосредственно превращаются в производные изосерина общей формулы 1 (2R*,3S*) и 1' (2R*,3R*), в которой R3 является Н, или в производные изосерина общей формулы 1 (2R*,3S*) и 1' (2R*,3R*), в которой R3 является алкильной группой С14.

Реакция конденсации между соединениями 3 и 4 катализируется как протонными кислотами, так и кислотами Льюиса (0,1-1 экв.).

Типичными представителями катализаторов Льюиса являются ZnCl2, CoCl2, InCl3, NbCl5, Eu(OTf)3, PdCl2, SnCl2 и MgBr2. Было показано, что распределение продуктов 5 и 6 реакции, а следовательно, и продуктов 1 (2R*,3S*) и 1' (2R*,3R*), зависит от типа кислоты Льюиса.

Кислоты Льюиса, такие как InCl3, SnCl2 и MgBr2 приводят и к лучшей трео-диастереоселективности (т.е. к увеличению образования предпочтительного диастереомера 1 (2R*,3S*)), и к более высокому выходу продукта реакции. Следовательно, InCl3, SnCl2 и MgBr2 являются предпочтительными.

Реакция может быть осуществлена в широком диапазоне температур, например, от -70°C до 25°C. Лучшие результаты были получены при температуре от -40°C до -30°C. Этот диапазон температур, таким образом, является предпочтительным.

Реакция протекает предпочтительно в полярных апротонных растворителях, например, в диметилформамиде, ацетонитриле, дихлорметане, хлороформе, тетрагидрофуране. Причем ацетонитрил и дихлорметан являются предпочтительными.

При необходимости все продукты реакции могут быть очищены с использованием стандартных процедур.

Алкоголиз осуществляется с использованием подходящего спирта R3OH в присутствии триметилсилилхлорида.

Согласно предпочтительному варианту данного изобретения, приводящему к лучшим результатам с точки зрения выхода и диастереоселективности, реакцию осуществляют как "однореакторную реакцию", что позволяет избежать выделения всех промежуточных соединений и приводит после стадии простой кристаллизации к чистому конечному трео-диастереомеру.

В соответствии с этим способом, сначала в ацетонитриле в присутствии молекулярных сит при комнатной температуре или путем азеотропной отгонки смеси ацетонитрил/вода из альдегида (R1CHO) и амина (R2NH2, предпочтительнее PhCH2NH2) in situ получают имин 4. Температуру реакции понижают до -30°C и добавляют силильное производное 3. Затем добавляют катализатор и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь сразу обрабатывают раствором триметилсилилхлорида в спирте и после кристаллизации выделяют чистый диастереомер 1 (2R*,3S*) (где R3 представляет собой алкильную группу С14).

По желанию способ, описываемый в настоящем изобретении, может непосредственно приводить к энантиомерно чистым соединениям (таким образом, избегая этапа разделения), исходя из энантиомерно чистого соединения 3 (R4=Me, R5=Et).

Соединения 3 получают из соответствующих лактонов 2 в соответствии со схемой 2.

Соединение 2 (R4=Me) является известным соединением, которое может быть получено обычным способом [8c]. Соединения 2 (R4=Et), 3 (R4=Me, R5=Et), 3 (R4=R5=Et) являются новыми соединениями, которые вместе со способами их получения являются также частью настоящего изобретения. Новый лактон 2 (R4=Et) получают в соответствии с очень эффективной "однореакторной" методикой, исходя непосредственно из смеси 2,3-бутандиона, гликолевой кислоты и этилортоформиата в присутствии каталитических количеств H2SO4. Соединения 3 получают с превосходными выходами из соединений 2, используя гексаметилендисилиламид лития (LiHMDS) в ТГФ при -78°C и Et3SiCl в качестве силилирующего реагента (схема 2). Преимуществом является короткое время реакции.

В соответствии с предпочтительным признаком настоящего изобретения, имины 4 получают in situ из соответствующего альдегида и амина, и реакционную смесь немедленно вводят в реакцию с соединениями 3, таким образом, избегая выделения иминов, которое является сложным и понижающим выход реакции по причине того, что имины, как известно, являются достаточно нестабильными соединениями.

Преимущества данного изобретения

Способ, описанный в настоящем изобретении, является лучшим благодаря простоте методики, которая не требует выделения промежуточных соединений и сложной хроматографической очистки соединений.

Мягкие условия необходимы для снятия защиты как с гидроксильной, так и с карбоксильной групп. Это важно, потому что полностью удается избежать риска рацемизации. Хорошие выходы реакций и высокая диастереоселективность являются существенными дополнительными преимуществами.

Данный способ приводит к рацемической смеси производных изосерина, которые могут быть разделены с использованием обычных методов. Однако при желании можно легко избежать стадии разделения и при использовании энантиомерно чистой защищенной глицидиловой кислоты [10] непосредственно получить энантиомерно чистые соединения.

Примеры

Предварительно InCl3 был обезвожен нагреванием в вакууме при 200°C в течение 2 ч.

5,6-Диэтокси-5,6-диметил-[1,4]-диоксан-2-он. 2,3-Бутандион (4,6 мл, 46,22 ммоль) и гликолевую кислоту (3,07 г, 40,40 ммоль) растворяют в этилортоформиате (40 мл) и добавляют каталитическое количество H2SO4. Реакционную смесь оставляют при 25°С на 1 ч. Прибавляют насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4 и неочищенную реакционную смесь очищают методом хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 10:1), получая после кристаллизации чистое соединение 2 (R4=Et, 52%). Белое твердое вещество, т.пл. 37°С (CH2Cl2/пентан, 0°С). ИК (NaCl) Vmax 1752 см-1; 1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,32, 4,23 (AB система, J 16,6, 2H), 3,79-3,69 (м, 2H), 3,58 (кв, J 7,2, 2H), 1,53 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,21 (т, J 6,9, 3H), 1,99 (т, J 7,0, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 168,1, 105,2, 97,8, 60,5, 58,8, 57,3, 18,8, 17,9, 15,9, 15,7, 15,3. Масс-спектр (ЭС) m/z 341,4 [M+23]+; Рассчитано для C10H18O5: C, 55,03; H, 8,31; найдено C, 55,12; H, 8,38.

5,6-диметокси-5,6-диметил-[1,4]диоксен-2-илокси)триэтилсилан. Лактон 2 (R4=Me) (3,23 г, 17 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (35 мл) и полученную смесь охлаждают в атмосфере N2 до -78°C. Растворяют Li-ГМДС (4,52 г, 27 ммоль) в ТГФ (10 мл) и затем добавляют по каплям к полученной выше смеси. После добавления реакционную смесь перемешивают в течение еще 10 минут, после чего добавляют триэтилсилилхлорид (4 мл, 26 ммоль). Затем полученному раствору дают нагреться до 25°С и продолжают перемешивание в течение ночи. После чего удаляют ТГФ при пониженном давлении и к остатку добавляют пентан (50 мл). Полученную суспензию фильтруют через целит, а растворитель удаляют в вакууме, получая неочищенное соединение, которое перегоняют в вакууме (120°C, 0,8 мм рт.ст.). Чистое соединение 3 (R4=Me, R5=Et) получают (4,26 г, 82%) в виде бесцветного масла. ИК (NaCl) vmax 1719, 1149, 740 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ 5,52 (с, 1H), 3,37 (с, 1H), 3,22 (с, 1H), 1,45 (с, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,06-0,94 (м, 9H), 0,75-0,67 (м, 6H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 143,9, 104,3, 96,6, 90,4, 49,5, 48,6, 17,6, 17,1, 6,6, 4,8. Масс-спектр (ЭС) m/z 218,9; Рассчитано для C14H28O5Si: C, 55,23; H, 9,27; найдено C, 55,11; H, 9,15.

5,6-Диэтокси-5,6-диметил-[1,4]-диоксин-2-илокси)триэтилсилан. Силильное производное 3 (R4=R5=Et) (4,8 г, 85%) получают в соответствии с вышеописанной синтетической методикой, но к смеси 2 (R4=Et) (3,7 г, 17 ммоль) и триэтилсилилхлорида добавляют основание. Бесцветное масло (130°C, 0,8 мм рт.ст.). ИК (NaCl) vmax 1721, 1149, 744 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ 5,50 (с, 1H), 3,68-3,63 (м, 2H), 3,51 (кв, J 7,0, 2H), 1,46 (с, 3H), 1,40 (с, 3H), 1,22-1,03 (м, 6H), 1,02-0,88 (м, 9H), 0,75-0,63 (м, 4H), 0,55 (кв, J 10,8, 2H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 143,8, 104,3, 100,2, 96,4, 57,4, 56,6, 18,4, 17,9, 15,9, 15,7, 6,6, 4,9. Масс-спектр (ЭС) m/z 355,2 [M+23]+; Рассчитано для C16H32O5Si: C, 57,79; H, 9,70; найдено C, 57,60; H, 9,58.

Получение соединений 5 и 6. Метод А. В атмосфере азота при перемешивании растворяют имин 4 (0,66 ммоль) в сухом MeCN (1,2 мл). Затем реакционную смесь охлаждают до -30°C и одной порцией добавляют безводный InCl3 (73 мг, 0,33 ммоль). После перемешивания при этой температуре в течение 10 мин по каплям добавляют раствор силильного производного 3 (0,66 ммоль) в сухом MeCN (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем обрабатывают насыщенным раствором NaHCO3 (1 мл). Неочищенное вещество экстрагируют этилацетатом (3×5 мл) и органическую фазу промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и в вакууме удаляют растворитель. Неочищенный продукт реакции очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле. Соединения 5/6 (R4=Et) очищают методом картриджной флэш-хроматографии (SiO2; н-гексан/Et2O, 7:2; скорость элюирования: 30 мл/мин). В последних случаях были выделены только изомеры 5. Метод Б. В двугорлой круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой и устройством для ввода азота, растворяют альдегид (бензальдегид: 60 мкл, 0,59 ммоль; изовалериановый альдегид: 63 мкл, 0,59 ммоль) и амин (бензиламин: 79 мкл, 0,59 ммоль) в MeCN (1,5 мл) в присутствии молекулярных сит (60 мг, активированных в вакууме при 200°С в течение 2 ч). По истечении 1 ч реакционную смесь охлаждают до -30°C и одной порцией добавляют безводный InCl3 (65,3 мг, 0,29 ммоль). После перемешивания при этой температуре в течение 10 мин по каплям добавляют раствор силильного эфира енола 3 (R4=Me, R5=Et) (180,2 мг, 0,59 ммоль) в сухом MeCN (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают как описано в методике выше и выделяют соединения 5/6 (R1=Ph, R2=Bn, R4=Me) или 5/6 (R1=Me2CHCH2, R2=Bn, R4=Me) соответственно.

(3R*,5S*,6S*)-3-(1'-N-бензиламино-1'-фенил-метил)-5,6-диметокси-5,6-диметил-[1,4]-диоксан-2-он (5,6: R1=Ph, R2=Bn, R4=Me). Колоночная хроматография: этилацетат/циклогексан, 1:5; Метод А: 65% (4: 1), 5: 52%, 6: 13%. Метод Б: 5: 71%, 6: 16%.

1'S*-5 (R1=Ph, R2=Bn, R4=Me): 108°C (н-пентан/CH2Cl2). ИК (KBr) Vmax 3372, 1744 см-1; lH ЯМР (CDCl3) δ 7,40-7,22 (м, 10H), 4,31, 4,28 (AB система, J 2,9, 2H), 3,60, 3,51 (AM система, J 13,2, 2H), 3,21 (с, 3H), 3,14 (с, 3H), 3,00-2,00 (шир, 1H, обмен), 1,47 (с, 3H), 1,37 (с, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 169,2, 140,8, 139,7, 128,7, 128,6, 128,5, 127,2, 105,1, 98,6, 75,7, 63,6, 51,1, 50,1, 49,5, 18,4, 17,2. Масс-спектр (ЭС) m/z 386,0 [M+1]+; Рассчитано для C22H27NO5: C, 68,55; H, 7,06; N, 3,63; найдено C, 68,43; H, 7,14; N, 3,56.

1'R*-6 (R1=Ph, R2=Bn, R4=Me): бледно-желтое масло.

ИК (NaCl) vmax 3318, 1748 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,41-7,26 (м, 10H), 4,54, 4,30 (AB система, J 2,7, 2H), 3,75, 3,56 (AM система, J 13,2, 2H), 3,33 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 2,76 (уш.с, 1H, обмен), 1,37 (с, 3H), 1,36 (с, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 168,1, 140,5, 138,4, 129,7, 128,7, 128,2, 127,8, 127,4, 105,1, 98,6, 74,7, 63,4, 51,5, 49,6, 49,5, 18,3, 17,2. Масс-спектр (ЭС) m/z 386,2 [M+1]+; Рассчитано для C22H27NO5: C, 68,55; H, 7,06; N, 3,63; найдено C, 68,40; H, 7,15; N, 3,51.

(3R*,5S*,6S*)-3-(1'-N-Бензиламино-3'-метил-бутил)-5,6-диметокси-5,6-диметил-[1,4]-диоксан-2-он (5,6: R1=Me2CHCH2, R2=Bn, R4=Me). Колоночная хроматография: соединения 5 и 6 нестабильны при хроматографировании на силикагеле (этилацетат/циклогексан, 1:5) с невысокой скоростью с целью разделения двух изомеров, и наблюдается существенное уменьшение выхода продукта реакции. По этой причине только основной изомер 5 (R1=Me2CHCH2, R2=Bn, R4=Me) был выделен в чистом виде. Альтернативно, при хроматографировании неочищенной реакционной смеси на нейтральном оксиде алюминия (циклогексан/Et2O, 7:1) с хорошим выходом была получена смесь соединений. Метод A: 74%.

1'S*-5 (R1=Me2CHCH2, R2=Bn, R4=Me): бледно-желтое масло. ИК (NaCl) vmax 3339, 1747 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,37-7,19 (м, 5H), 4,17 (д, J 2,6, 1H), 3,78 (с, 2H), 3,28-3,24 (м, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,24 (с, 3H), 1,90 (уш.с, 1H, обмен), 1,80-1,60 (м, 1H), 1,50-1,38 (м, 2H), 1,46 (с, 3H), 1,37 (с, 3H), 0,91 (д, J 6,6, 3H), 0,86 (д, J 6,3, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 170,1, 141,2, 128,5, 128,3, 126,9, 105,0, 98,3, 72,5, 57,5, 51,8, 50,1, 49,3, 40,8, 25,4, 23,0, 22,98, 18,2, 17,1. Рассчитано для C20H31NO5: C, 65,73; H, 8,55; N, 3,83; найдено C, 65,60; H, 8,70; N, 3,71.

(3R*,5S*,6S*)-3-(1'-N-н-бутил-1'-фенил-метил)-5,6-диметокси-5,6-диметил-[1,4]-диоксан-2-он (5,6: R1=Ph, R2=Me(CH2)3, R4=Me). Колоночная хроматография: этилацетат/циклогексан, 1:5; Метод A: 68% (3,2:1), 5: 52%, 6: 16%.

1'S*-5 (R1=Ph, R2=Me(CH2)3, R4=Me): бледно-желтое масло. ИК (NaCl) vmax 3343, 1755 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,33-7,21 (м, 5H), 4,26, 4,22 (AB система, J 2,7, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,11 (с, 3H), 2,55-2,20 (м, 3H, 1H обмен), 1,55-1,20 (м, 4H), 1,44 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 0,83 (т, J 7,0, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 169,2, 139,9, 128,3, 128,2, 127,3, 104,9, 98,4, 75,5, 63,9, 49,9, 49,3, 46,7, 32,6, 20,5, 18,1, 17,0, 14,2. Масс-спектр (ЭС) m/z 352,1 [M+1]+; Рассчитано для C19H29NO5: C, 64,93; H, 8,32; N, 3,99; найдено C, 64,80; H, 8,47; N, 3,87.

1'R*-6 (R1=Ph, R2=Me(CH2)3, R4=Me): бледно-желтое масло.

ИК (NaCl) Vmax 3323, 1747 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,37-7,24 (м, 5H), 4,53, 4,24 (AB система, J 3,5, 2H), 3,32 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 2,75-2,40 (м, 3H, 1H обмен), 1,60-1,20 (м, 4H), 1,35 (с, 3H), 1,33 (с, 3H), 0,86 (т, J 7,1, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 168,1, 138,4, 129,4, 127,5, 127,4, 104,9, 98,5, 74,0, 63,7, 49,4, 49,3, 47,2, 32,3, 20,6, 18,1, 17,0, 14,2. Масс-спектр (ЭС) m/z 352,1 [M+1]+; Рассчитано для C19H29NO5: C, 64,93; H, 8,32; N, 3,99; найдено C, 64,78; H, 8,43; N, 3,88.

(3R*,5S*,6S*,1'S*)-3-(1'-N-Бензиламино-1'-фенил-метил)-5,6-диметокси-5,6-диметил-[1,4]-диоксан-2-он (5: R1=Ph, R2=Bn, R4=Et). Метод A: 74%; т.пл. 154°C (с разл.), (CH2Cl2/Et2O).

ИК 3344, 1749 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,38-7,17 (м, 10H), 4,30, 4,23 (AB система, J 2,5, 2H), 3,66, 3,43 (AM система, J 13,2, 2H), 3,73-3,19 (м, 4H), 3,00-2,00 (уш, 1H, обмен), 1,49 (с, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,06 (т, J 6,9, 3H), 0,87 (т, J 6,9, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 169,2, 140,5, 139,7, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3, 127,5, 127,0, 105,0, 98,2, 75,5, 63,2, 58,3, 57,3, 50,8, 18,9, 17,7, 15,2, 15,1. Масс-спектр (ЭС) m/z 414,0 [M+1]+; Рассчитано для C24H31NO5: C, 69,71; H, 7,56; N, 3,39; найдено C, 69,58; H, 7,68; N,3,27.

(3R*,5S*,6S*,1'S*)-3-(1'-N-Бензиламино-1'-(3,4-метилендиокси)фенил-метил)-5,6-диэтокси-5,6-диметил-[1,4]-диоксан-2-он (5: R1=Ph, R2=3,4-OCH2O-Ph, R4=Et). 87%; т.пл. 112°C (пентан/CH2Cl2). ИК (NaCl) vmax 3459, 1736 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,26-7,22 (м, 5H), 6,94 (с, 1H), 6,77 (с, 2H), 5,98 (с, 2H), 4,18 (уш.с, 2H), 3,65, 3,42 (AM система, J 13,2, 2H), 3,78-3,20 (м, 4H), 2,55-1,80 (уш, 1H, обмен), 1,49 (с, 3H), 1,40 (с, 3H), 1,09 (т, J 7,0, 3H), 0,88 (т, J 7,0, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 169,0, 147,9, 147,0, 140,5, 133,9, 128,6, 128,3, 127,0, 122,0, 108,6, 108,1, 104,9, 101,1, 98,2, 75,6, 62,9, 58,3, 57,4, 50,6, 18,9, 17,8, 15,2, 15,0. Масс-спектр (ЭС) m/z 458,1 [M+1]+; Рассчитано для C25H31NO7: С, 65,63; H, 6,83; N, 3,06; найдено С, 65,45; H, 7,00; N, 2,96.

Общая методика метанолиза соединений 5 и 6: Соединение 5 (R1=Ph, R2=Bn, R4=Me; R1=Ph, R2=Bn, R4=Et) или 6 (R1=Ph, R2=Bn, R4=Me) (0,225 ммоль) растворяют в течение 10 мин при перемешивании в 0,5 М растворе триметилсилилхлорида в MeOH (1,0 мл, 0,5 ммоль) при 25°C. После удаления растворителя остаток кристаллизуют, что приводит к чистому соединению 1 или 1' (R1=Ph, R2=Bn) [1: 97% из соединения 5 (R1=Ph, R2=Bn, R4=Me); 1: 95% из соединения 5 (R1=Ph, R2=Bn, R4=Et), 1': 80% из соединения 6 (R1=Ph, R2=Bn, R4=Me).

"One pot" получение производных метил-3-(амино)-2-гидрокси-пропионата 1/1' Метод C: реакцию между 4 (R1=Ph, R2=Bn) и 3 (R4=R5=Et) проводят в соответствии с общей методикой. 1H ЯМР анализ неочищенной реакционной смеси показал наличие диастереомера 5 (R1=Ph, R2=Bn, R4=Et), и только следовых количеств диастереомера 6 (R1=Ph, R2=Bn, R4=Et) (ВЭЖХ: «Ascentis SI» 150x4.6 мм, 3 мкм, 0,8 мл/мин, λ=210 нм, н-гексан /изо-PrOH, 98:2; 92:8). В соответствии с вышеописанной методикой, неочищенную реакционную смесь обрабатывают MeOH/TMSCl и после кристаллизации выделяют производные метилового эфира 1 (R1=Ph, R2=Bn, R3=Me) (60%). Дополнительную порцию соединения 1 (R1=Ph, R2=Bn, R3=Me; 10%) выделяют после очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 4:1). Метод D: В атмосфере азота в присутствии молекулярных сит (60 мг, активированные в вакууме при 200°С в течение 2 ч) растворяют подходящие альдегид (0,59 ммоль) и бензиламин (79 мкл, 0,59 ммоль) в MeCN (1,5 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. Альтернативно, получают имин 4 в MeCN, после чего отгоняют азеотропную смесь MeCN/H2O. Добавляют MeCN (2 мл), смесь перемешивают в течение 10 мин, растворитель упаривают. Эту процедуру повторяют еще и, в конце, добавляют MeCN (1,5 мл). Реакционную смесь охлаждают до -30°C и добавляют соединение 3 (R4=R5=Et) (0,59 ммоль) и катализатор (InCl3 или MgBr2, 0,29 ммоль), перемешивание продолжают в течение 1 часа. Нечищеную реакционную смесь обрабатывают MeOH/TMSCl в соответствии с вышеописанной методикой метанолиза и после кристаллизации или после колоночной флэш-хроматографии на силикагеле выделяют производные метилового эфира 1.

Метил-3-(бензиламино)-2-гидрокси-3-фенил-пропионат: диастереомерный избыток (d.e.) 83% (колоночная хроматография: этилацетат/циклогексан, 1:4). (2R*,3S*): 74% т.пл. 107°C (н-пентан/Et2O), (107-108°C)[9]. 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,41-7,22 (м, 10H), 4,26, 3,95 (AX система, J 4,1, 2H), 3,77, 3,49 (AM система, J 13,2, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,00-2,00 (уш, 2H, обмен), (2R*,3R*): 10%. Т.пл. 99°C (н-пентан/CH2Cl2), (98-99°C)[9]. 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,38-7,22 (м, 10H), 4,54, 4,06 (AX система, J 4,0, 2H), 3,78, 3,61 (AM система, J 12,8, 2H), 3,60 (с, 3H), 3,00-2,00 (уш, 2H, обмен).

Метил-3-(бензиламино)-2-гидрокси-3-(4-нитрофенил)-пропионат: диастереомерный избыток (d.e.) 83% (колоночная хроматография: этилацетат/циклогексан, 1:3). (2R*,3S*): 74%. Т.пл. 147-149°C (н-гексан/CH2Cl2). ИК (KBr) vmax 3491, 1729 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,23, 7,53 (AA'XX' система, J 8,8, 4H), 7,38-7,10 (м, 5H), 4,25, 4,06 (AM система, J 3,3, 2H), 3,76, 3,43 (AM система, J 13,5, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,20-2,00 (уш.с, 2H, обмен). 13C ЯМР (CDCl3) δ 173,4, 147,9, 147,6, 139,6, 128,9, 128,5, 128,3, 127,4, 123,9, 74,6, 62,9, 52,8, 50,8. Масс-спектр (ЭС, катионы) m/z 353,1.

Метил-3-(бензиламино)-2-гидрокси-3-(4-метоксифенил)-пропионат: диастереомерный избыток (d.e.) 83%. Колоночная хроматография (этилацетат/циклогексан, 1:3). (2R*,3S*): 72%. ИК (KBr) vmax 3491, 1733 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,40-7,18 (м, 7H), 6,90 (д, J 8,8, 2H), 4,22, 3,89 (AM система, J 4,1, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,75, 3,47 (AM система, J 13,2, 2H), 3,70 (с, 3H), 2,80-1,90 (уш.с, 2H, обмен).

Метил-3-(бензиламино)-2-гидрокси-3-(4-хлорфенил)-пропионат: диастереомерный избыток (d.e.) 82%. Колоночная хроматография (этилацетат/циклогексан, 1:4). (2R*,3S*): 73%. Т.пл. 106-108°C (н-гексан/CH2Cl2). ИК (KBr) vmax 3491, 1729 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,40-7,10 (м, 9H), 4,21, 3,91 (AM система, J 3,6, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,75, 3,45 (AM система, J 14,5, 2H), 3,70 (с, 3H), 2,80-1,90 (уш.с, 2H, обмен).

Метил-3-(бензиламино)-2-гидрокси-5-метил-гексаноат: диастереомерный избыток (d.e.) 87% (колоночная хроматография: Et2O/н-гексан, 1:4). (2R*,3S*): 68%. Т.пл. 89-90°C. ИК (NaCl) vmax 3467, 1739 см-1; lH ЯМР (CDCl3) δ 7,40-7,20 (м, 5H), 4,05 (д, J 2,2, 2H), 3,80-3,60 (2H, перекрыв.), 3,73 (с, 3H), 3,03 (дт, J 7,0, 1,8, 1H), 2,50-2,05 (уш, 2H, обмен), 1,80-1,60 (м, 1H), 1,50-1,20 (м, 2H), 0,92 (д, J 1,8, 3H), 0,86 (д, J 1,8, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 175,3, 140,5, 128,5, 128,4, 127,3, 72,0, 57,4, 52,3, 52,0, 41,6, 25,3, 23,0, 22,7. Масс-спектр (ЭС, катионы) m/z 266,1.

Метил-3-(бензиламино)-2-гидрокси-3-тиофенил-пропионат: диастереомерный избыток (d.e.) 79% (колоночная хроматография: этилацетат/циклогексан, 1:4). (2R*,3S*): 73%. Масло. ИК (NaCl) vmax 3467, 1739 см-1; lH ЯМР (CDCl3) δ 7,38-7,20 (м, 6H), 7,03-6,95 (м, 2H), 4,33, 4,22 (AB система, J 3,7, 2H), 3,83, 3,55 (AM система, J 13,5, 2H), 3,74 (с, 3H), 3,00-2,00 (уш, 2H, обмен); 13C ЯМР (CDCl3) δ 173,6, 143,6, 140,0, 128,5, 128,4, 127,3, 126,6, 126,0, 125,3, 75,2, 59,2, 52,7, 50,8. Масс-спектр (ЭС, катионы) m/z 314,1.

Список литературы

1. Способ получения соединений общей формулы 1
,
в которой R1 представляет собой линейную или разветвленную Cl-C6 алкильную группу, незамещенную или замещенную арильную или гетероарильную группу; R2 представляет собой линейную или разветвленную Cl-C6 алкильную группу, арилалкильную группу; R3 представляет собой Н, Cl-C4 алкильную группу;
включающий:
- реакцию силильного эфира енола общей формулы 3, в которой R4 представляет собой Me, Et, а R5 представляет собой Me, Et, и имина общей формулы 4, в которой R1 является линейной или разветвленной алкильной группой Cl-C6, арилалкильной группой, незамещенной или замещенной арильной группой, гетероарильной группой, R2 является линейной или разветвленной алкильной группой Cl-C6 или арилалкильной группой;
- алкоголиз или гидролиз полученных промежуточных соединений общей формулы 5 (3R*,5S*,6S*,1'S*) и 6 (3R*,5S*,6S*,1'R*), в которых R1 представляет собой линейную или разветвленную Cl-C6 алкильную группу, арилалкильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, гетероарильную группу; R2 представляет собой линейную или разветвленную Cl-C6 алкильную группу, арилалкильную группу; R4 представляет собой Me или Et
.

2. Способ по п.1, в котором реакция конденсации соединений 3 и 4 катализируется протонной кислотой или кислотой Льюиса.

3. Способ по п.2, в котором реакция конденсации катализируется кислотой Льюиса, выбранной из InCl3, SnCl2 и MgBr2.

4. Способ по п.2, в котором температура реакции конденсации находится в интервале от -40°C до -30°C.

5. Способ по п.2, в котором реакцию конденсации осуществляют в полярных апротонных растворителях, выбранных из диметилформамида, ацетонитрила, дихлорметана, хлороформа, тетрагидрофурана; предпочтительно из ацетонитрила и дихлорметана.

6. Способ по п.1, в котором алкоголиз осуществляют с использованием спирта R3OH в присутствии триметилсилилхлорида.

7. Способ по п.1, который осуществляют в режиме «one pot» без выделения промежуточных соединений и кристаллизацией получают чистые конечные трео-диастереомеры.

8. Способ по п.7, включающий:
- получение in situ имина 4 из альдегида (R1CHO) и амина (R2NH2, предпочтительнее PhCH2NH2) в ацетонитриле в присутствии молекулярных сит при комнатной температуре или путем отгонки азеотропной смеси ацетонитрил/вода;
- добавление силильного производного 3 при -30°C с последующим добавлением катализатора;
- обработку неочищенной реакционной смеси раствором триметилсилилхлорида в спирте и выделение после кристаллизации чистого диастереомера 1 (2R*,3S*) (где R3 представляет собой С14 алкильную группу).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, в которой R1 и R2 являются одинаковыми или разными и выбраны из алкильной или алкенильной углеводородной цепи, значения группы R3, которая отщепляется липазой, определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новому кристаллу фосфата 5-аминолевулиновой кислоты, который в рентгеновской порошковой дифрактометрии в качестве углов дифракции 2 демонстрирует наличие характеристических пиков 7,9°±0,2°, 15,8°±0,2°, 18,9°±0,2°, 20,7°±0,2°, 21,1°±0,2°, 21,4°±0,2°, 22,9°±0,2°, 33,1°±0,2° и 34,8°±0,2° с использованием CuKa излучения.

Изобретение относится к способу получения литиевой соли оксиглицина формулы NH2-CH(OLi)-COOLi, которая может быть использована в ветеринарии и животноводстве для предотвращения развития стрессовых реакций в организме животных.

Изобретение относится к солям присоединения кислоты сложного эфира 5-аминолевулиновой кислоты (сложного эфира 5-АЛК) с кислотой, представляющей собой производное сульфоновой кислоты, выбранное из С1-С4алкансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, замещенной С1-4алкилом, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты и (+)-камфор-10-сульфоновой кислоты, или азотную кислоту, где сложный эфир 5-АЛК представляет собой соединение формулы R2 2N-CH2COCH2-CH2 CO-OR1 (R1 означает неразветвленную или разветвленную C1-6-алкильную группу, которая возможно может быть прервана одной или двумя группами -О- и которая возможно замещена фенилом, который сам возможно замещен неразветвленной или разветвленной C1-6-алкильной группой; R2 - атом водорода).
Изобретение относится к способу получения алкиловых эфиров 5-аминолевулиновой (5-амино-4-оксопентановой) кислоты в виде их гидрохлоридов общей формулы HCl×H2NCH 2COCH2CH2CO2R, где R - первичный или вторичный алкильный радикал C1-С 6.

Изобретение относится к соединениям, предназначенным для применения в фотохимиотерапии или диагностике, причем указанные соединения представляют собой замещенные арилом алкиловые эфиры 5-аминолевулиновой кислоты, их производные или фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к новым N-[алкилфеноксиполи(этиленокси)карбонилметил] аммоний хлоридам общей формулы (1), которые могут быть использованы для улучшения реологических свойств нефтяных дисперсий в нефтяной и нефтехимической промышленности, где при R - алкилC8-C10, R1= R2= -CH2CH2ОН, R3 представляет собой группу формулы (2), в которой R4= алкилC15-C25, где n - средняя степень оксиэтилирования, равная 10; при R = алкилC8-C10, R1=CH2CH2ОН, R2=R3 и представляют собой группу формулы (2), где R4 = алкилC15-C25, n - средняя степень оксиэтилирования, равная 10; при R = алкилC8-C10, R1=R2=H, R3 = алкилC10-C16, n - средняя степень оксиэтилирования, равная 6; обладающие свойствами присадок, регулирующих вязкоупругие свойства ассоциированных мультикомпонентных нефтяных систем.

Изобретение относится к способу получения (S)-прегабалина формулы I, используемого в терапии ряда нейропатических заболеваний. Способ заключается в энантиоселективном присоединении диэтилмалоната к 4-метил-1-нитропентену-1 с последующим восстановлением и кислотным гидролизом продукта присоединения в соответствии с приведенной схемой.

Изобретение относится к способу энантиоселективного аллильного аминирования производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот с получением энантиомерно обогащенных производных, описываемых формулами II, III, VII и VIII.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы или его соли, где R1 и R1' независимо являются водородом или защитной группой для аминогруппы, a R2 - карбоксильной или сложноэфирной группой.

Изобретение относится к способу получения энантиомерного избытка асимметрически алкинилированных сложных -аминоэфиров формулы в которой R1 и R2 независимо обозначают C1-7-алкил, необязательно замещенный фенилом или триметилсилилом, или С3-5-циклоалкил; Y обозначает Н или защитную группу атома азота.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения соединения формулы I где R1 представляет арил, гетероарил, замещенный арил или замещенный гетероарил, и R2 представляет водород, алкил или аралкил, или его соли, включающий взаимодействие соединения формулы II где R1 является таким, как описано выше, и R2' представляет алкил или аралкил, с соединением формулы III где R5 представляет водород или алкокси, в условиях пониженного давления, при температуре кипения реакционного раствора (от 40 до 65С) в инертном растворителе с азеотропной отгонкой воды, полученное соединение IV обрабатывают с газообразным водородом в присутствии палладиевого катализатора до получения соединения V которое при взаимодействии с кислотой дают соединение формулы I;или путем взаимодействия соединения IV с газообразным водородом в присутствии палладиевого катализатора и переводом полученного соединения V обработкой кислотой в целевой продукт;промежуточным продуктам для синтеза соединений I, новым соединениям общих формул IV и V.

Изобретение относится к разработке способа получения оптически активного эфира эритро- 3-амино-2-оксимасляной кислоты, представляющего собой важный интермедиатный продукт фармацевтических реагентов, в частности ингибитора протеазы ВИЧ.

Изобретение относится к новым соединениям, являющимся аналогами -аминомасляной кислоты (GАВА), которые могут найти применение в качестве средств противоприпадочной терапии от расстройств центральной нервной системы.

Изобретение относится к аминокислотам , в частности к получению гидрохлоридов (-)- /3-арил-у -аминомасляных кислот общей формулы: HCI-HaN-CHa-CHfAr)СН2-С (0)-ОН, где Аг СбН5, 4 - СНзСеН4, 4 - СНзОСбН4 или 3-(NH2 НС)-СбН4- обладающих противосудорожной активностью, транквилизирующими и седативными свойствами , что может быть использовано в медицине .

Изобретение относится к области органической химии и электрохимии, конкретно к способу стереоселективного α-гидроксиалкилирования глицина путем введения его в виде основания Шиффа в координационную сферу комплекса Ni(II) с хиральным лигандом ((S)-2N-(N′-бензилпролил)аминобензофеноном), после чего осуществляют взаимодействие с реагентом. При этом в качестве реагента и растворителя используют алифатический спирт и проводят one-pot электрохимический процесс путем гальваностатического электролиза вышеуказанной смеси в присутствии КОН. Целевые продукты выделяют известными методами. Предлагаемый способ позволяет технологично и удобно получать целевые оптически активные β-гидрокси-α-аминокислоты с использованием более дешевых и доступных реагентов. 1 з.п. ф-лы, 8 пр.
Наверх