Способ получения субстанции на основе окисленного декстрана и гидразида изоникотиновой кислоты

Авторы патента:

A61K31/721 - Лекарственные препараты, содержащие органические активные ингредиенты

A61K31/4409 - замещенные только в положении 4, например изониазид, ипрониазид

Владельцы патента RU 2557891:

Акционерное общество "Федеральный научно-производственный центр "Алтай", (АО "ФНПЦ "Алтай") (RU)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения субстанции на основе окисленного декстрана и гидразида изоникотиновой кислоты, включающий получение водного раствора декстрана, окисление декстрана перманганатом калия в кислой среде при нагревании, удаление примесей из раствора путем фильтрования, очистку водного раствора окисленного декстрана от ионов марганца путем пропускания со скоростью 100-600 мл/мин через катионообменную смолу, в качестве которой используют катионит на основе сополимера стирола со статической объемной ёмкостью 1,9 г-экв/см³, добавление порошка гидразида изоникотиновой кислоты и дистиллированной воды или водного раствора гидразида изоникотиновой кислоты. Изобретение обеспечивает упрощение процесса получения субстанции на основе окисленного декстрана и гидразида изоникотиновой кислоты для фармацевтического применения за счет создания условий по минимизации числа стадий и используемых реагентов при исключении использования опасных реагентов и одновременном получении целевого продукта, свободного от ионов марганца. 2 пр.

Изобретение относится к биологической и фармацевтической химии и может быть использовано при разработке и создании новых фармацевтических препаратов, в частности противотуберкулезного действия.

Из уровня техники известен, принятый за прототип, способ получения конъюгата диальдегиддекстрана с изониазидом по евразийскому патенту №011717 (опубл. 28.04.2009 г.), включающий окисление декстрана перманганатом калия в кислой среде при нагревании, удаление примесей путем отделения жидкости от осадка путем фильтрования, внесение гидразида изоникотиновой кислоты, нагрев и выдержку реакционной смеси.

Использование в качестве окислителя перманганата калия имеет ряд преимуществ по сравнению с ранее известными способами окисления декстранов периодатом натрия, но при этом существует и значительный недостаток - наличие ионов марганца в целевом продукте, что не позволит создать эффективный фармацевтический препарат, в частности противотуберкулезный, в связи с провоцирующим влиянием ионов марганца на рост микобактерий туберкулеза (D. Agranoff, K. Sanjeev Metal ion transport and regulation in mycobacterium tuberculosis // Frontiers in Bioscience 9, 2996-3006, September 1, 2004).

Также недостатком данного технического решения является использование при изготовлении конъюгата окисленного декстрана и гидразида изоникотиновой кислоты этилового спирта (легковоспламеняющаяся жидкость - ЛВЖ) в качестве осадителя, что снижает безопасность ведения процесса и увеличивает стоимость производства.

Кроме того, известное техническое решение требует осуществления стадии отделения осадка, его последующей сушки, утилизации или регенерации надосадочной жидкости, что снижает производительность и повышает трудоемкость производства.

В описании изобретения-прототипа указано, что диальдегиддекстран отделяют от осадка диоксида марганца любым известным специалисту методом, например центрифугированием, фильтрованием, декантацией и т.д. Но в прототипе не представлены условия осуществления способа по получению фармацевтически пригодного соединения окисленного декстрана и гидразида изоникотиновой кислоты, в котором отсутствуют ионы марганца.

Задачей настоящего технического решения является разработка экономически привлекательного, с повышенной безопасностью, пригодного к промышленной реализации способа получения субстанции на основе окисленного декстрана и гидразида изоникотиновой кислоты для фармацевтического применения, позволяющего упростить процесс за счет создания условий по минимизации числа стадий и используемых реагентов при исключении использования опасных реагентов и одновременном получении целевого продукта, свободного от ионов марганца.

Поставленная задача решается способом получения субстанции на основе окисленного декстрана и гидразида изоникотиновой кислоты, включающим окисление декстрана перманганатом калия в кислой среде при нагревании, удаление примесей путем отделения жидкости от осадка путем фильтрования, внесение гидразида изоникотиновой кислоты, нагрев и выдержку реакционной смеси. Особенность заключается в том, что производят очистку водного раствора окисленного декстрана от ионов марганца путем пропускания через катионообменную смолу, после чего к раствору добавляют порошок гидразида изоникотиновой кислоты или его водный раствор.

В частности, в качестве водного раствора гидразида изоникотиновой кислоты используют коммерческий препарат «Изониазид».

Из уровня техники неизвестно техническое решение поставленной задачи, в котором бы имело место предложенное сочетание признаков.

При этом из уровня техники известен прием использования катионообменной среды для различных целей (публикация WO 9920393 международной заявки PCT/EP98/06478, патенты Франции №№2772382, 2840906, патент США №5518628, европейские патенты №№654483, 1218104, патенты Японии №№2752602, 3594650, патенты РФ №№2021284, 2093577, 2098426).

Но все известные разработки решают каждый свою задачу и не направлены на получение фармацевтически пригодной субстанции на основе окисленного декстрана и гидразида изоникотиновой кислоты, свободной от ионов марганца.

Из указанных источников информации только патент РФ №2021284 относится к очистке водного раствора полисахарида (реополиглюкина) с молекулярной массой 35-40 кДа и начальной концентрацией 10,3% масс. Раствор по известному патенту очищают от органических примесей и остатков исходного декстрана, т.е. назначение иное. При этом раствор пропускают последовательно через катионообменную и анионообменную смолы, следовательно, одной катионообменной смолы недостаточно для целей известного технического решения. Используют иную катионообменную среду - сульфокатионит на основе сополимера стирола марки КУ-2-3 со статической объемной емкостью 1,1 г-экв/см³ (в заявляемом техническом решении используют катионит на основе сополимера стирола марки КУ-2-8 со статической объемной емкостью 1,9 г-экв/см³). Выход очищенного реополиглюкина составляет 97,3%, а очищенного от ионов марганца окисленного декстрана - 95,0%.

Таким образом, не подтверждена известность влияния отличительного от прототипа признака на указанный заявителем технический результат.

Преимущественно в качестве исходного продукта используют декстран с молекулярной массой 20-75 кДа в виде 5-15% водного раствора. Для создания кислой среды предпочтительно используют уксусную кислоту в концентрации 5-35% и количестве 0,5-2,0% от исходного объема раствора декстрана, а для окисления декстрана используют 0,5-10,0% водный раствор перманганата калия в количестве от 1-6% от объема раствора декстрана. Окисление декстрана проводят при температуре 80-100°C. Фильтрацию проводят, преимущественно, через мембранный фильтр.

Очистку водного раствора окисленного декстрана от ионов марганца проводят пропусканием через ионообменную смолу, в качестве которой используют катионообменную смолу (катионит на основе сополимера стирола), например, марки КУ-2-8 (ГОСТ 20298-74) или любую другую со схожими характеристиками. Смолу помещают в колонку в количестве, обеспечивающем соотношение смолы и окисленного декстрана 1:1. Пропускание через катионит осуществляют при pH 4,0-6,0, температуре 20-25°C с помощью насоса со скоростью 100-600 мл/мин. Степень очистки от ионов марганца достигает 99,9%, что подтверждено исследованием водного раствора окисленного декстрана на спектрометре iCAP 6000 модели 6300 Duo.

Выход окисленного декстрана при этом составляет 95,0%.

Ведение процесса при скорости пропускания раствора более 600 мл/мин приводит к загрязнению целевой субстанции соединениями марганца, а снижение скорости менее 100 мл/мин приводит к снижению производительности процесса.

Готовую форму субстанции получают путем внесения в раствор окисленного декстрана гидразида изоникотиновой кислоты до конечной концентрации 50-57 мг/л. Для установления химической связи окисленного декстрана и гидразида изоникотиновой кислоты проводят нагревание и выдержку смеси в течение 25-30 мин при температуре 90-95°C.

При необходимости для получения порошкообразной формы субстанции (для увеличения сроков хранения или изготовления таблетируемых форм) водный раствор может быть высушен, например, путем реализации процессов распылительной сушки или сушки в кипящем слое.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления заявляемого способа.

Пример 1. 10%-ный водный раствор декстрана с молекулярной массой 40 кДа нагревают на кипящей водяной бане до температуры 80°C, прибавляют к нему 5%-ный раствор уксусной кислоты в количестве 2,0% от объема исходного раствора декстрана для получения pH 4,0, смесь перемешивают и прибавляют 2%-ный раствор перманганата калия в количестве 3% от объема исходного раствора декстрана. Реакционную смесь после выпадения коричневато-черного осадка двуокиси марганца фильтруют, например, при помощи нуч-фильтра через мембрану МФАС-ОС-3. После чего водный раствор окисленного декстрана пропускают через катионообменную смолу со скоростью 350 мл/мин при поверхности контакта 4,7 м и температуре раствора 23°C. Затем к очищенному от ионов марганца водному раствору окисленного декстрана добавляют 10% водный раствор коммерческого препарата «Изониазид» в пропорции 1:1 и проводят нагревание и выдержку смеси в течение 25 мин при температуре 95°C. После чего производят розлив готовой субстанции в стеклянную тару.

Пример 2. Вначале процесс ведут аналогично примеру 1. Затем к очищенному от ионов марганца водному раствору окисленного декстрана добавляют порошок гидразида изоникотиновой кислоты в пропорции 10:1 и дистиллированную воду в пропорции 10:9, а затем проводят нагревание и выдержку смеси в течение 30 мин при температуре 90°C. После чего производят розлив готовой субстанции в стеклянную тару.

Таким образом, предложенный способ получения целевого продукта практически реализуем, технологически целесообразен и позволяет удовлетворить существующую потребность в решении поставленной задачи.

Способ получения субстанции на основе окисленного декстрана и гидразида изоникотиновой кислоты, включающий получение водного раствора декстрана, окисление декстрана перманганатом калия в кислой среде при нагревании, удаление примесей из раствора путем фильтрования, внесение гидразида изоникотиновой кислоты, нагрев и выдержку реакционной смеси, отличающийся тем, что после фильтрования производят очистку водного раствора окисленного декстрана от ионов марганца путем пропускания со скоростью 100-600 мл/мин через катионообменную смолу, в качестве которой используют катионит на основе сополимера стирола со статической объемной ёмкостью 1,9 г-экв/см³, после чего к раствору добавляют порошок гидразида изоникотиновой кислоты и дистиллированную воду или водный раствор гидразида изоникотиновой кислоты.

Изобретение относится к области ветеринарии. Изобретение представляет собой способ коррекции иммунобиохимического статуса у коров в предродовом и послеродовом периодах.

Способ лечения и профилактики заболеваний дистального участка конечностей у копытных // 2556677

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения заболеваний конечностей у лошадей, крупного и мелкого рогатого скота и других копытных животных на животноводческих фермах и комплексах.

Способ лечения больных ревматоидным артритом // 2556577

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, и может быть использовано при лечении больных ревматоидным артритом. В качестве лекарственных препаратов назначают метотрексат 15 мг в неделю внутрь, фолиевую кислоту 5 мг в неделю внутрь, мовалис 15 мг в сутки внутрь.

Способ биоинкапсуляции // 2555466

Изобретение относится к области инкапсуляции, в частности к способу получения микрокапсул препаратов группы цефалоспоринов в оболочке из интерферона человеческого лейкоцитарного (β- или α-интерферона).

Препарат для стимуляции обменных процессов и ростовой активности телят // 2554767

Изобретение относится к ветеринарии и может быть использовано в животноводстве для стимуляции обменных процессов, ростовой активности телят. Препарат для стимуляции обменных процессов и ростовой активности телят включает в качестве энергетического стимулятора янтарную кислоту, в качестве активатора янтарной кислоты используют лимонную кислоту, в качестве углеводного компонента свекольную патоку, как стимуляторы системы пищеварения метионин и натрия хлорид.

Композиции перорально распадающихся таблеток, содержащие комбинации высоко- и низкодозовых лекарственных средств // 2554740

Настоящее изобретение направлено на фармацевтические композиции, содержащие множество микрочастиц с маскированным вкусом, содержащих высокодозовые/низкодозовые лекарственные средства, на лекарственные формы, содержащие такие фармацевтические композиции (такие как перорально распадающиеся таблетки), и на способы изготовления фармацевтических композиций и лекарственных форм.

Способ биоинкапсуляции лекарственных препаратов группы цефалоспоринов // 2554277

Изобретение относится к области микрокапсулирования, в частности к способу получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов. Способ характеризуется тем, что в качестве оболочки микрокапсул используется альбумин сывороточный человеческий, при этом к водному раствору альбумина добавляют порошок препарата группы цефалоспоринов в присутствии поверхностно-активного вещества Е472с, соотношение количества препарата группы цефалоспоринов к альбумину при пересчете на сухое вещество составляет от 1:1 до 3:1, полученную смесь перемешивают до полного растворения компонентов и медленно по каплям приливают бутанол в качестве первого осадителя, а затем ацетон в качестве второго осадителя, полученную суспензию микрокапсул фильтруют, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе, процесс получения микрокапсул осуществляется при 25°C.

Способ лечения больных ревматоидным артритом // 2554232

Средства на основе медь (ii) содержащего комплексного соединения дигидрокверцетина, обладающее противовирусной активностью // 2553627

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины. Изобретение представляет применение комплексного соединения ионов Cu2+ с депротонированным (+)-дигидрокверцетином (2,3-дигидро-3,5,7-тригидрокси-2-(3,4-дигидроксифенил)-4Н-1-бензопиран-4-он) с общей формулой ML(Н2О)n, где Μ - медь(II), L - депротонированный (+)-дигидрокверцетин, а именно, комплексного соединения состава CuLH2O, в качестве средств с противовирусной активностью в отношении вирусов гриппа штаммов A/Aichi/2/68 (H3N2) и A/Duck/Potsdam (H5N2).

Способ хирургического лечения исходов тромбозов вен сетчатки // 2553388

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано в офтальмохирургической практике лечения исходов тромбозов вен сетчатки (ТВС).

Комбинированное противотуберкулезное лекарственное средство // 2545731

Комбинированное противотуберкулезное лекарственное средство для применения в сферах фармации и медицины. Средство изготовлено в виде таблетки, содержит изониазид и вещество, снижающее его токсичность, при этом как вещество, снижающее токсичность изониазида, оно содержит тиотриазолин.

Производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида // 2529468

Изобретение относится к соединению формулы (I) где A выбирают из -C(=O)-, -S(=O)2-, и -P(=O)(R5)-, где R5 выбирают из C1-6-алкила, C1-6-алкокси и гидрокси; B выбирают из одинарной связи, -O-, и -C(=O)-NR6-, где R6 выбирают из водорода; D выбирают из одинарной связи, -O- и -NR9, где R7, R8 и R9 независимо выбирают из водорода; m равно целому числу 0-12 и n равно целому числу 0-12, где сумма m+n равна 1-20; p равно целому числу 0-2; R1 выбирают из необязательно замещенного гетероарила, где гетероарил представляет собой ароматическое карбоциклическое кольцо, где один атом углерода замещен гетероатомом; R2 выбирают из водорода, необязательно замещенного C1-12-алкила, при этом заместители выбраны из фенила, морфолина, галогена и пиридина; C3-12-циклоалкила, -[CH2CH2O]1-10-C1-6-алкила); и R3 выбирают из необязательно замещенного C1-12-алкила, при этом заместители выбраны из морфолина, фенила, диалкиламина и C3-12-циклоалкила; C3-12-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном арила; или R2 и R3 вместе с соседними атомами образуют необязательно замещенное алкилкарбонилом или алкилом N-содержащее гетероциклическое или гетероароматическое кольцо;каждый из R4 и R4* независимо представляет собой водород; и их фармацевтически приемлемым солям, а так же к применению этих соединений для лечения заболеваний/состояний, вызванных повышенным уровнем фосфорибозилтрансферазы никотинамида ( ФРТНАМ) .

Способ лечения больных туберкулезом легких с сопутствующими неспецифическими бронхитами // 2526121

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для лечения больных туберкулезом легких с сопутствующими неспецифическими бронхитами.

Лекарственное средство для лечения туберкулеза // 2523792

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается лекарственного средства для лечения туберкулеза, включающего активное вещество - изониазид и фармацевтический носитель - тиозоль гель при содержании изониазида 5,7-54,5 мас.% и тиозоль геля 45,5-94,3 мас.%.

Производное роданина и средство для профилактики опухолевых заболеваний // 2521390

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается средства для профилактики опухолевых заболеваний, представляющего собой производные роданина общей формулы (1).

Способ лечения больных хроническими формами туберкулеза легких // 2519140

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и касается лечения больных хроническими формами туберкулеза легких. Для этого в дополнении к общепринятой противотуберкулезной терапии в интенсивную фазу курса лечения включают препарат тиотриазолин перорально по 100 мг 2 раза в день, ежедневно в течение 45 дней.

1,2-дизамещенные гетероциклические соединения // 2506260

Описаны 1,2-дизамещенные гетероциклические соединения формулы (I), где значения НЕТ, X, Y и Z представлены в описании, которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы 10. Также описаны фармацевтическая композиция и способы лечения расстройств центральной нервной системы (ЦНС) и других расстройств, которые могут влиять на функцию ЦНС.

Кристаллическая форма 4-[2-(2-фторфеноксиметил)фенил]пиперидинового соединения // 2503662

Изобретение относится к кристаллическому гидрохлориду 4-[2-(2,4,6-трифторфеноксиметил)фенил]пиперидина, характеризующемуся профилем порошковой рентгеновской дифракции, содержащим дифракционные пики при следующих значениях 2θ: 4,44±0,20, 10,22±0,20, 17,16±0,20 и 21,78±0,20.

Противотуберкулезное лекарственное средство // 2498803

Изобретение относится к противотуберкулезным лекарственным средствам для перорального применения. Данное средство выполнено в форме гранулы с кишечнорастворимым покрытием и содержит: пара-аминосалицилат натрия - 500 до 900 мг; изониазид от 19 до 26 мг; масло растительное гидрогенизированное - 1,1-1,5 мг; кросповидон - 22-31 мг; дисульфит натрия - 4-12 мг; метилцеллюлоза - 11-19 мг, при этом плотность гранулы варьирует от 0,9 до 1,05 г/мл, толщина кишечно-растворимого покрытия составляет 0,2-0,3 мм, размер частиц изониазида в 2-3 раза превышает размер частиц пара-аминосалицилата, размер частиц кросповидона в 2-3 раза превышает размер частиц пара-аминосалицилата натрия и дисульфита натрия.

Комбинированная терапия туберкулеза // 2484819

Кристаллогидрат 4-аминопиридина, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ лечения и/или профилактики на её основе // 2580837

Изобретение относится к кристаллогидрату 4-аминопиридина (C5H6N2), охарактеризованному посредством порошковой рентгенограммы, имеющей дифракционные максимумы пиков при значениях 2θ, составляющих 12,523°, 13,761°, 22,525°, 24,383°, 25,455°, 30,632°, 34,050° (λ=1.5406 Å), а также к способу получения кристаллогидрата 4-аминопиридина, фармацевтической композиции, содержащей кристаллогидрат 4-аминопиридина, и применению ее для лечения рассеянного склероза. Технический результат заключается в получении кристаллического гидрата 4-аминопиридина, обладающего улучшенными фармакологическими свойствами, например улучшенной биодоступностью, меньшей токсичностью. 4 н.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.